بوپرنورفین و نالوکسون

• قرص های زیر زبانی بوپرنورفین و نالوکسان را به صورت زیر زبانی به صورت تک دوز روزانه تجویز کنید. (2.1)
• توصیه یا تجویز یک داروی معکوس کننده مصرف بیش از حد مواد افیونی (مانند نالوکسان، نالمفن) را در زمان شروع یا تمدید قرص های زیرزبانی بوپرنورفین و نالوکسان قویاً در نظر بگیرید زیرا بیماران تحت درمان برای اختلال مصرف مواد افیونی پتانسیل عود دارند و در معرض خطر مصرف بیش از حد مواد افیونی هستند. (2.2)
• برای جلوگیری از تسریع ترک، القای قرص های زیرزبانی بوپرنورفین باید زمانی انجام شود که نشانه های عینی و واضح ترک مشهود باشد. پس از القا، دوزهای قرص های زیرزبانی بوپرنورفین و نالوکسان باید به تدریج به سطحی تنظیم شود که بیمار را در درمان نگه دارد و علائم و نشانه های ترک مواد افیونی را سرکوب کند. (2.3)
• دوز نگهدارنده بوپرنورفین و قرص های زیرزبانی نالوکسان معمولاً در محدوده 4 میلی گرم در 1 میلی گرم تا 24 میلی گرم در 6 میلی گرم در روز است و باید بر اساس پاسخ بالینی باشد. (2.3)
• قرص های زیرزبانی بوپرنورفین و نالوکسان را طبق اطلاعات کامل تجویز تجویز کنید. (2.3، 2.4)
• هنگام قطع درمان، برای جلوگیری از علائم و نشانه های ترک، به تدریج کاهش دهید. (2.7)

2.1 اطلاعات مهم درباره دوز و تجویز قرص های زیر زبانی بوپرنورفین و نالوکسان به صورت زیر زبانی به صورت تک دوز روزانه تجویز می شوند. قرص های زیر زبانی بوپرنورفین و نالوکسان باید در بیمارانی که در ابتدا از قرص های زیر زبانی بوپرنورفین القا شده اند استفاده شود. دارو باید با توجه به دفعات ویزیت تجویز شود. ارائه چندین بار پر کردن مجدد در اوایل درمان یا بدون مراجعه مناسب برای پیگیری بیمار توصیه نمی شود.

2.2 دسترسی بیمار به یک داروی معکوس کننده مصرف بیش از حد مواد افیونی برای درمان اضطراری مصرف بیش از حد مواد افیونی، بیماران و مراقبان را در مورد عوامل معکوس کننده مصرف بیش از حد مواد افیونی (مانند نالوکسان، نالمفن) آگاه کنید و در مورد اهمیت دسترسی به یک عامل معکوس کننده مصرف بیش از حد مواد افیونی صحبت کنید. از آنجایی که بیماران تحت درمان برای اختلال مصرف مواد افیونی پتانسیل عود دارند و آنها را در معرض خطر مصرف بیش از حد مواد افیونی قرار می دهد، توصیه یا تجویز یک داروی معکوس کننده بیش از حد را برای درمان اورژانسی مصرف بیش از حد مواد افیونی، چه در شروع و چه در تجدید درمان با قرص های زیرزبانی بوپرنورفین و نالوکسان، قویاً در نظر بگیرید. همچنین توصیه یا تجویز چنین عاملی را در صورتی که بیمار اعضای خانواده (از جمله کودکان) یا سایر تماس های نزدیک در معرض خطر بلع تصادفی یا مصرف بیش از حد مواد افیونی داشته باشد، در نظر بگیرید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]. در مورد گزینه های بدست آوردن یک داروی معکوس کننده مصرف بیش از حد مواد افیونی (به عنوان مثال، نسخه، بدون نسخه، یا به عنوان بخشی از یک برنامه مبتنی بر جامعه) بحث کنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]. تفاوت های مهمی بین عوامل معکوس کننده مصرف بیش از حد مواد افیونی وجود دارد، مانند مسیر تجویز، قدرت محصول، محدوده سنی تایید شده بیمار و فارماکوکینتیک. قبل از توصیه یا تجویز چنین عاملی، همانطور که در برچسب تایید شده برای آن محصولات ذکر شده است، با این تفاوت ها آشنا باشید. به بیماران و مراقبان توصیه کنید که داروهای معکوس کننده مصرف بیش از حد مواد افیونی مانند نالوکسان یا نالمفن نیز ممکن است برای مصرف بیش از حد شناخته شده یا مشکوک با بوپرنورفین و خود قرص های زیرزبانی نالوکسان تجویز شوند. دوزهای بالاتر از حد معمول و تجویز مکرر یک عامل معکوس کننده بیش از حد مواد افیونی ممکن است به دلیل طولانی بودن اثر قرص های زیرزبانی بوپرنورفین و نالوکسان و تمایل آن به گیرنده مو-افیونی ضروری باشد [به مقدار بیش از حد (10) مراجعه کنید].

2.3 نگهداری دوز قرص های زیرزبانی بوپرنورفین و نالوکسان باید به تدریج با افزایش/کاهش 2 میلی گرم در 0.5 میلی گرم یا 4 میلی گرم در 1 میلی گرم بوپرنورفین/نالوکسان به سطحی تنظیم شود که بیمار را در درمان نگه دارد و علائم و نشانه های ترک مواد افیونی را سرکوب کند. پس از القای درمان به دوز توصیه شده 16 میلی گرم/4 میلی گرم بوپرنورفین/نالوکسان، دوز باید بیشتر بر اساس هر بیمار و پاسخ بالینی تنظیم شود. دوز نگهدارنده بوپرنورفین و قرص های زیرزبانی نالوکسان به طور کلی در محدوده 4 میلی گرم/1 میلی گرم بوپرنورفین/نالوکسان تا 24 میلی گرم/6 میلی گرم بوپرنورفین/نالوکسان در روز است. دوزهای بالاتر از 24 میلی گرم/6 میلی گرم در روز در کارآزمایی های بالینی تصادفی بررسی نشده است، اما ممکن است برای برخی از بیماران مناسب باشد. هنگام تعیین مقدار نسخه برای تجویز بدون نظارت، سطح ثبات بیمار، امنیت وضعیت خانه او و سایر عواملی را که احتمالاً بر توانایی مدیریت منابع داروهای مصرفی در خانه تأثیر می گذارد، در نظر بگیرید. حداکثر مدت زمان توصیه شده برای درمان نگهدارنده وجود ندارد. بیماران ممکن است به طور نامحدود به درمان نیاز داشته باشند و باید تا زمانی که بیماران سود می‌برند ادامه دهند و استفاده از قرص‌های زیرزبانی بوپرنورفین و نالوکسان به اهداف درمانی مورد نظر کمک می‌کند.

2.4 روش مصرف قرص های زیر زبانی بوپرنورفین و نالوکسان باید به طور کامل تجویز شوند. قرص های زیرزبانی بوپرنورفین و نالوکسان را بریده، نجوید یا قورت ندهید. به بیماران توصیه کنید تا زمانی که قرص کاملا حل نشده چیزی نخورند و ننوشند. قرص زیر زبانی بوپرنورفین و نالوکسان باید زیر زبان گذاشته شود تا زمانی که حل شود. برای دوزهایی که نیاز به استفاده بیش از دو قرص دارند، به بیماران توصیه می‌شود که یا همه قرص‌ها را یکجا قرار دهند یا به طور متناوب (اگر نمی‌توانند به راحتی در بیش از دو قرص قرار بگیرند)، دو قرص را در یک زمان زیر زبان قرار دهند. در هر صورت، بیماران باید قرص ها را زیر زبان نگه دارند تا زمانی که حل شوند. بلع قرص باعث کاهش فراهمی زیستی دارو می شود. برای اطمینان از ثبات در فراهمی زیستی، بیماران باید همان روش دوز را با استفاده مداوم از محصول دنبال کنند. روش صحیح تجویز باید به بیمار نشان داده شود. به بیماران توصیه کنید پس از حل شدن کامل محصول در مخاط دهان، موارد زیر را انجام دهند: یک جرعه آب بنوشند، به آرامی اطراف دندان ها و لثه ها بچرخانند و قورت دهند. به بیماران توصیه کنید که حداقل یک ساعت پس از مصرف قرص های زیرزبانی بوپرنورفین و نالوکسان قبل از مسواک زدن صبر کنند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.13)، تجربه پس از بازاریابی (6.2)، اطلاعات برای بیماران (17)، و راهنمای دارو مراجعه کنید].

2.5 نظارت بالینی درمان باید با تجویز تحت نظارت آغاز شود و تا زمانی که ثبات بالینی بیمار اجازه می دهد به تجویز بدون نظارت پیش برود. قرص های زیر زبانی بوپرنورفین و نالوکسان در معرض انحراف و سوء استفاده قرار می گیرند. هنگام تعیین مقدار نسخه برای تجویز بدون نظارت، سطح ثبات بیمار، امنیت وضعیت خانه او و سایر عواملی را که احتمالاً بر توانایی مدیریت منابع داروهای مصرفی در خانه تأثیر می گذارد، در نظر بگیرید. در حالت ایده آل، بیماران باید در فواصل زمانی معقول (مثلاً حداقل هفته ای در طول ماه اول درمان) بر اساس شرایط فردی بیمار ویزیت شوند. دارو باید با توجه به دفعات ویزیت تجویز شود. ارائه مجدد پر کردن های متعدد در اوایل درمان یا بدون بازدیدهای مناسب برای پیگیری بیمار توصیه نمی شود. ارزیابی دوره ای برای تعیین انطباق با رژیم دوز، اثربخشی برنامه درمانی و پیشرفت کلی بیمار ضروری است. هنگامی که دوز ثابتی به دست آمد و ارزیابی بیمار (مثلاً غربالگری داروی ادرار) مصرف غیرقانونی مواد مخدر را نشان نداد، ممکن است بازدیدهای پیگیری کمتر مناسب باشد. یک برنامه ویزیت ماهیانه یک بار ممکن است برای بیمارانی که دوز ثابتی از دارو مصرف می کنند و در حال پیشرفت به سمت اهداف درمانی خود هستند، منطقی باشد. ادامه یا اصلاح دارودرمانی باید بر اساس ارزیابی ارائه دهنده مراقبت های بهداشتی از نتایج و اهداف درمانی مانند: فقدان سمیت دارویی فقدان اثرات نامطلوب پزشکی یا رفتاری برخورد مسئولانه با داروها توسط بیمار پیروی بیمار از تمام عناصر برنامه درمانی (شامل فعالیت های بهبود محور، روان درمانی و/یا سایر روش های روانی-اجتماعی) پرهیز از مصرف مواد مخدر غیرقانونی (از جمله اهداف مشکل ساز الکل و/یا مصرف الکل) در صورت عدم دستیابی، ارائه دهنده مراقبت های بهداشتی باید مناسب بودن ادامه درمان فعلی را مجددا ارزیابی کند.

2.6 بیماران ناپایدار ارائه دهندگان مراقبت های بهداشتی باید تصمیم بگیرند که چه زمانی نمی توانند به طور مناسب مدیریت بیشتری برای بیماران خاص ارائه دهند. به عنوان مثال، برخی از بیماران ممکن است سوء استفاده کنند یا به داروهای مختلف وابسته باشند، یا به مداخلات روانی اجتماعی واکنش نشان ندهند، به طوری که ارائه دهنده مراقبت های بهداشتی احساس نمی کند که تخصص لازم برای مدیریت بیمار را دارد. در چنین مواردی، ارائه دهنده مراقبت های بهداشتی ممکن است بخواهد ارزیابی کند که آیا بیمار را به یک متخصص یا محیط درمان رفتاری فشرده تر ارجاع دهد. تصمیمات باید بر اساس برنامه درمانی ایجاد شده و مورد توافق با بیمار در ابتدای درمان باشد. بیمارانی که به سوء استفاده، سوء استفاده، یا منحرف کردن محصولات بوپرنورفین یا سایر مواد افیونی ادامه می دهند، باید تحت درمان شدیدتر و ساختارمندتری قرار گیرند یا به آنها ارجاع داده شود.

2.7 قطع درمان تصمیم به قطع درمان با بوپرنورفین و قرص های زیرزبانی نالوکسان پس از یک دوره نگهداری باید به عنوان بخشی از یک برنامه درمانی جامع گرفته شود. به بیماران در مورد احتمال بازگشت مجدد به مصرف مواد غیرقانونی پس از قطع درمان آگونیست اپیوئیدی/آگونیست جزئی با کمک دارو توصیه کنید. برای کاهش بروز علائم و نشانه های ترک، بیماران را کوچک کنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.7) مراجعه کنید].

2.8 تعویض بین فیلم زیرزبانی بوپرنورفین و نالوکسان و قرص های زیرزبانی بوپرنورفین و نالوکسان بیمارانی که بین بوپرنورفین و قرص زیرزبانی نالوکسان و فیلم زیرزبانی بوپرنورفین و نالوکسان تعویض می شوند باید با همان دوز داروی قبلی شروع شود. با این حال، تنظیم دوز ممکن است هنگام تعویض بین محصولات ضروری باشد. به دلیل فراهمی زیستی نسبی بالقوه بیشتر فیلم زیرزبانی بوپرنورفین و نالوکسان در مقایسه با قرص‌های زیرزبانی بوپرنورفین و نالوکسان، بیمارانی که از قرص‌های زیرزبانی بوپرنورفین و نالوکسان به فیلم زیرزبانی بوپرنورفین و نالوکسان تغییر می‌کنند باید از نظر مصرف بیش از حد دارو تحت نظر باشند. کسانی که از فیلم زیر زبانی بوپرنورفین و نالوکسان به قرص های زیرزبانی بوپرنورفین و نالوکسان تغییر می کنند باید از نظر قطع مصرف یا سایر نشانه های کاهش دوز تحت نظر قرار گیرند. در مطالعات بالینی، فارماکوکینتیک فیلم زیرزبانی بوپرنورفین و نالوکسان مشابه قدرت دوز مربوطه بوپرنورفین و قرص‌های زیرزبانی نالوکسان بود، اگرچه همه دوزها و ترکیب‌های دوز معیارهای هم ارزی زیستی را نداشتند.

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی اعتیاد، سوء استفاده و سوء استفاده: بوپرنورفین را می توان به روشی مشابه سایر مواد افیونی مورد سوء استفاده قرار داد. نظارت بالینی متناسب با سطح ثبات بیمار ضروری است. بیماران را از نظر شرایطی که حاکی از انحراف یا پیشرفت وابستگی به مواد افیونی و رفتارهای اعتیاد آور است، بررسی کنید. پر کردن های چندگانه نباید در اوایل درمان یا بدون ویزیت های پیگیری مناسب بیمار تجویز شود. (5.1) افسردگی تنفسی: افسردگی و مرگ تنفسی تهدید کننده زندگی در ارتباط با مصرف بوپرنورفین رخ داده است. به بیماران در مورد خطر بالقوه مصرف خودسرانه بنزودیازپین ها یا سایر داروهای مضعف CNS در حین درمان با قرص های زیرزبانی بوپرنورفین و نالوکسان هشدار دهید. (5.2، 5.3) قرار گرفتن در معرض ناخواسته کودکان: قرص های زیر زبانی بوپرنورفین و نالوکسان را به طور ایمن و دور از دید و دسترس کودکان نگهداری کنید. بوپرنورفین می تواند باعث افسردگی شدید و احتمالا کشنده تنفسی در کودکان شود. (5.4) سندرم محرومیت از مواد افیونی نوزادان: سندرم محرومیت نوزادان از مواد افیونی (NOWS) یک پیامد مورد انتظار و قابل درمان استفاده طولانی مدت از مواد افیونی در دوران بارداری است. (5.5) نارسایی آدرنال: در صورت تشخیص، با جایگزینی فیزیولوژیک کورتیکواستروئیدها درمان کنید و بیمار را از مواد افیونی جدا کنید. (5.6) خطر ترک مواد افیونی با قطع ناگهانی: اگر درمان به طور موقت قطع یا قطع شد، بیماران را از نظر قطع کنترل کنید و به طور مناسب درمان کنید. (5.7) خطر هپاتیت، رویدادهای کبدی: آزمایشات عملکرد کبد را قبل از شروع و در طول درمان بررسی کنید و رویدادهای کبدی مشکوک را ارزیابی کنید. ( 5.8 ) بارش علائم و نشانه های ترک مواد افیونی : سندرم محرومیت از مواد افیونی احتمالاً با استفاده نادرست از قرص‌های زیرزبانی بوپرنورفین و نالوکسان توسط افرادی که از نظر فیزیکی به آگونیست‌های کامل مواد افیونی وابسته هستند یا با تجویز زیرزبانی قبل از کاهش اثرات آگونیستی سایر مواد افیونی رخ می‌دهد. ( 5.10 ) خطر مصرف بیش از حد در بیماران کم مصرف مواد مخدر: قرص های زیر زبانی بوپرنورفین و نالوکسان به عنوان مسکن مناسب نیستند. مرگ و میر افراد ساده لوح مواد افیونی که دوز زیرزبانی 2 میلی گرم دریافت کرده اند گزارش شده است. (5.11)

5.1 اعتیاد، سوء استفاده و استفاده نادرست قرص های زیرزبانی بوپرنورفین و نالوکسان حاوی بوپرنورفین، یک ماده کنترل شده در برنامه III است که می تواند به شیوه ای مشابه سایر مواد افیونی، قانونی یا غیرقانونی مورد سوء استفاده قرار گیرد. بوپرنورفین را با اقدامات احتیاطی مناسب برای به حداقل رساندن خطر سوء استفاده، سوء استفاده یا انحراف، و اطمینان از محافظت مناسب در برابر سرقت، از جمله در خانه، تجویز و توزیع کنید. نظارت بالینی متناسب با سطح ثبات بیمار ضروری است. پر کردن مجدد چندگانه نباید در اوایل درمان یا بدون بازدیدهای مناسب برای پیگیری بیمار تجویز شود [به سوء مصرف و وابستگی به مواد مخدر (9.2) مراجعه کنید].

5.2 افسردگی تهدید کننده حیات و سیستم عصبی مرکزی (CNS) افسردگی بوپرنورفین با افسردگی و مرگ تنفسی تهدید کننده زندگی مرتبط است. بسیاری، اما نه همه، گزارش‌های پس از بازاریابی در مورد کما و مرگ شامل استفاده نادرست از طریق تزریق خودسرانه یا همراه با مصرف همزمان بوپرنورفین و بنزودیازپین‌ها یا سایر داروهای مضعف CNS از جمله الکل بود. به بیماران در مورد خطر بالقوه مصرف خودسرانه بنزودیازپین ها یا سایر داروهای مضعف CNS در هنگام درمان با بوپرنورفین و قرص های زیرزبانی نالوکسان هشدار دهید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3)، تداخلات دارویی (7) مراجعه کنید]. از قرص‌های زیرزبانی بوپرنورفین و نالوکسان با احتیاط در بیماران مبتلا به اختلال عملکرد تنفسی (مانند بیماری مزمن انسدادی ریه، کورپولمونال، کاهش ذخیره تنفسی، هیپوکسی، هیپرکاپنی یا افسردگی تنفسی از قبل موجود) استفاده کنید. به بیماران و مراقبان در مورد نحوه تشخیص افسردگی تنفسی آموزش دهید و بر اهمیت تماس با 911 یا دریافت فوری کمک پزشکی در صورت مصرف بیش از حد شناخته شده یا مشکوک تاکید کنید [به اطلاعات مشاوره بیمار مراجعه کنید (17)]. مواد افیونی می توانند باعث اختلالات تنفسی مرتبط با خواب از جمله آپنه مرکزی خواب (CSA) و هیپوکسمی مرتبط با خواب شوند. مصرف مواد افیونی خطر ابتلا به CSA را به صورت وابسته به دوز افزایش می دهد. در بیمارانی که با CSA مراجعه می کنند، کاهش دوز مواد افیونی را با استفاده از بهترین شیوه ها برای کاهش اپیوئیدها در نظر بگیرید [به دوز و نحوه تجویز (2.7) مراجعه کنید]. دسترسی بیمار به داروی معکوس کننده مصرف بیش از حد مواد افیونی برای درمان اضطراری مصرف بیش از حد مواد افیونی، بیماران و مراقبان را در مورد عوامل معکوس کننده مصرف بیش از حد مواد افیونی (مانند نالوکسان، نالمفن) آگاه کنید و در مورد اهمیت دسترسی به داروی معکوس کننده مصرف بیش از حد مواد افیونی صحبت کنید. از آنجایی که بیماران تحت درمان برای اختلال مصرف مواد افیونی پتانسیل عود دارند و آنها را در معرض خطر مصرف بیش از حد مواد افیونی قرار می دهند، توصیه یا تجویز یک داروی معکوس کننده مصرف بیش از حد مواد افیونی را برای درمان اورژانسی مصرف بیش از حد مواد افیونی، چه هنگام شروع و چه در تجدید درمان با قرص های زیرزبانی بوپرنورفین و نالوکسان، به شدت مد نظر قرار دهید. همچنین توصیه یا تجویز چنین عاملی را در صورتی که بیمار اعضای خانواده (از جمله کودکان) یا سایر تماس های نزدیک در معرض خطر بلع تصادفی یا مصرف بیش از حد مواد افیونی دارد را در نظر بگیرید [دوز و نحوه تجویز (2.2) را ببینید]. در مورد گزینه های بدست آوردن یک داروی معکوس کننده مصرف بیش از حد مواد افیونی (به عنوان مثال، نسخه، بدون نسخه، یا به عنوان بخشی از یک برنامه مبتنی بر جامعه) بحث کنید. تفاوت های مهمی بین عوامل معکوس کننده مصرف بیش از حد مواد افیونی وجود دارد، مانند مسیر تجویز، قدرت محصول، محدوده سنی تایید شده بیمار و فارماکوکینتیک. قبل از توصیه یا تجویز چنین عاملی، همانطور که در برچسب تایید شده برای آن محصولات ذکر شده است، با این تفاوت ها آشنا باشید. به بیماران و مراقبان توصیه کنید که یک داروی معکوس کننده مصرف بیش از حد مواد افیونی مانند نالوکسان یا نالمفن نیز ممکن است برای مصرف بیش از حد شناخته شده یا مشکوک با بوپرنورفین و خود قرص های زیرزبانی نالوکسان تجویز شود. دوزهای بالاتر از حد معمول و تجویز مکرر یک عامل معکوس کننده بیش از حد مواد افیونی ممکن است به دلیل طولانی بودن اثر قرص های زیرزبانی بوپرنورفین و نالوکسان و تمایل آن به گیرنده مو-افیونی ضروری باشد [به مقدار بیش از حد (10) مراجعه کنید]. به بیماران و مراقبان در مورد نحوه تشخیص افسردگی تنفسی و نحوه استفاده از یک عامل معکوس کننده مصرف بیش از حد مواد افیونی برای درمان اورژانسی مصرف بیش از حد مواد افیونی آموزش دهید. بر اهمیت تماس با 911 یا دریافت کمک پزشکی اورژانسی تاکید کنید، حتی اگر یک داروی معکوس کننده مصرف بیش از حد مواد افیونی تجویز شود.

5.3 خطرات ناشی از مصرف همزمان با بنزودیازپین ها یا سایر داروهای مضعف CNS مصرف همزمان بوپرنورفین و بنزودیازپین ها و/یا سایر داروهای مضعف CNS (مانند الکل، آرام بخش ها/ خواب آورهای غیر بنزودیازپین، داروهای ضد اضطراب، آرام بخش ها، آرام بخش ها، داروهای شل کننده عضلانی، آرام بخش ها، آرام بخش ها، آرام بخش های عضلانی. [گاباپنتین یا پره گابالین] و سایر مواد افیونی) خطر عوارض جانبی را افزایش می دهد. از جمله مصرف بیش از حد، افسردگی تنفسی و مرگ. درمان اختلال مصرف مواد افیونی به کمک دارو، با این حال، نباید به طور قاطعانه از بیمارانی که این داروها را مصرف می کنند انکار کرد. منع یا ایجاد موانع برای درمان می‌تواند به تنهایی به دلیل اختلال مصرف مواد افیونی، خطر ناخوشی و مرگ و میر بیشتری را به همراه داشته باشد. به عنوان بخشی معمول از جهت گیری برای درمان بوپرنورفین، به بیماران در مورد خطرات مصرف همزمان بنزودیازپین ها، آرام بخش ها، مسکن های مخدر و الکل آموزش دهید. استراتژی هایی برای مدیریت استفاده از بنزودیازپین های تجویز شده یا غیرقانونی یا سایر داروهای مضعف CNS در شروع درمان بوپرنورفین، یا اگر در طول درمان به عنوان یک نگرانی ظاهر شود، ایجاد کنید. ممکن است نیاز به تنظیم رویه های القاء و نظارت اضافی باشد. هیچ مدرکی برای حمایت از محدودیت های دوز یا درپوش های خودسرانه بوپرنورفین به عنوان یک استراتژی برای مقابله با استفاده از بنزودیازپین در بیماران تحت درمان با بوپرنورفین وجود ندارد. با این حال، اگر بیمار در زمان مصرف بوپرنورفین آرام بخش است، در صورت لزوم، دوز بوپرنورفین را به تأخیر بیندازید یا حذف کنید. در اغلب موارد مصرف همزمان، قطع بنزودیازپین ها یا سایر داروهای مضعف CNS ترجیح داده می شود. در برخی موارد، نظارت در سطح بالاتر مراقبت از مخروط ممکن است مناسب باشد. در برخی دیگر، قطع تدریجی بیمار از بنزودیازپین تجویز شده یا سایر داروهای مضعف CNS یا کاهش به کمترین دوز موثر ممکن است مناسب باشد. برای بیماران تحت درمان با بوپرنورفین، بنزودیازپین ها درمان انتخابی برای اضطراب یا بی خوابی نیستند. قبل از تجویز همزمان بنزودیازپین ها، اطمینان حاصل کنید که بیماران به درستی تشخیص داده شده اند و داروهای جایگزین و درمان های غیر دارویی را برای رفع اضطراب یا بی خوابی در نظر بگیرید. اطمینان حاصل کنید که سایر ارائه دهندگان مراقبت های بهداشتی که بنزودیازپین ها یا سایر داروهای مضعف CNS را تجویز می کنند از درمان با بوپرنورفین بیمار آگاه هستند و مراقبت ها را برای به حداقل رساندن خطرات مرتبط با مصرف همزمان هماهنگ می کنند. اگر مصرف همزمان ضروری است، توصیه یا تجویز یک داروی معکوس دوز بیش از حد مواد افیونی را در نظر بگیرید، همانطور که برای همه بیماران تحت درمان با بوپرنورفین برای اختلال مصرف مواد مخدر توصیه می شود [به دوز و نحوه تجویز (2.2)، هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2)، مصرف بیش از حد (10) مراجعه کنید. علاوه بر این، اقداماتی را برای تأیید اینکه بیماران داروهای خود را طبق تجویز مصرف می‌کنند و داروهای غیرقانونی را منحرف نمی‌کنند یا مکمل مصرف نمی‌کنند، انجام دهید. غربالگری سم شناسی باید برای بنزودیازپین های تجویز شده و غیرقانونی آزمایش شود [به تداخلات دارویی (7) مراجعه کنید].

5.4 قرار گرفتن در معرض ناخواسته کودکان بوپرنورفین می تواند باعث افسردگی شدید و احتمالا کشنده تنفسی در کودکانی شود که به طور تصادفی در معرض آن قرار می گیرند. داروهای حاوی بوپرنورفین را به طور ایمن و دور از دید و دسترس کودکان نگهداری کنید و هر گونه داروی استفاده نشده را به طور مناسب از بین ببرید [به اطلاعات مشاوره بیمار مراجعه کنید (17)].

5.5 سندرم ترک مواد افیونی نوزادان سندرم محرومیت از مواد افیونی نوزادان (NOWS) یک پیامد مورد انتظار و قابل درمان استفاده طولانی مدت از مواد افیونی در دوران بارداری است، خواه از نظر پزشکی مجاز باشد یا غیرقانونی. برخلاف سندرم محرومیت از مواد افیونی در بزرگسالان، NOWS در صورت عدم شناسایی و درمان در نوزاد ممکن است تهدید کننده زندگی باشد. متخصصان مراقبت های بهداشتی باید نوزادان را از نظر علائم NOWS مشاهده کنند و بر اساس آن مدیریت کنند [به استفاده در جمعیت های خاص (8.1) مراجعه کنید]. به زنان باردار دریافت کننده درمان اعتیاد به مواد افیونی با قرص های زیرزبانی بوپرنورفین و نالوکسان در مورد خطر ابتلا به سندرم محرومیت از مواد افیونی نوزادی توصیه کنید و اطمینان حاصل کنید که درمان مناسب در دسترس خواهد بود [به استفاده در جمعیت های خاص (8.1) مراجعه کنید]. این خطر باید با خطر اعتیاد درمان نشده به مواد افیونی که اغلب منجر به ادامه یا عود مصرف غیرقانونی مواد افیونی می شود و با پیامدهای بد بارداری همراه است، متعادل شود. بنابراین، تجویز کنندگان باید در مورد اهمیت و مزایای مدیریت اعتیاد به مواد افیونی در طول بارداری صحبت کنند.

5.6 نارسایی آدرنال مواردی از نارسایی غدد فوق کلیوی با مصرف مواد افیونی گزارش شده است که اغلب پس از مصرف بیش از یک ماه می باشد. تظاهر نارسایی آدرنال ممکن است شامل علائم و نشانه های غیر اختصاصی از جمله تهوع، استفراغ، بی اشتهایی، خستگی، ضعف، سرگیجه و فشار خون پایین باشد. در صورت مشکوک بودن به نارسایی آدرنال، در اسرع وقت با آزمایش های تشخیصی، تشخیص را تایید کنید. اگر نارسایی آدرنال تشخیص داده شد، با دوزهای جایگزین فیزیولوژیک کورتیکواستروئیدها درمان کنید. بیمار را از مواد افیونی جدا کنید تا عملکرد آدرنال بهبود یابد و درمان کورتیکواستروئید را تا بهبود عملکرد آدرنال ادامه دهید. سایر مواد افیونی ممکن است آزمایش شوند زیرا برخی موارد استفاده از یک مخدر دیگر را بدون عود نارسایی آدرنال گزارش کرده اند. اطلاعات موجود هیچ گونه افیونی خاصی را که بیشتر با نارسایی آدرنال مرتبط است شناسایی نمی کند.

5.7 خطر ترک مواد افیونی با قطع ناگهانی بوپرنورفین یک آگونیست نسبی در گیرنده مو مواد افیونی است و تجویز مزمن باعث ایجاد وابستگی فیزیکی از نوع اپیوئیدی می شود که با علائم و نشانه های ترک در صورت قطع ناگهانی یا کاهش سریع آن مشخص می شود. سندرم ترک معمولاً خفیف‌تر از آن است که با آگونیست‌های کامل دیده می‌شود و ممکن است با تأخیر شروع شود [به سوء مصرف و وابستگی به مواد مخدر (9.3) مراجعه کنید]. هنگام قطع مصرف قرص های زیرزبانی بوپرنورفین و نالوکسان، به تدریج دوز را کاهش دهید [دوز و نحوه تجویز (2.7) را ببینید].

5.8 خطر هپاتیت، رویدادهای کبدی مواردی از هپاتیت سیتولیتیک و هپاتیت همراه با یرقان در افرادی که بوپرنورفین دریافت می کنند در کارآزمایی های بالینی و از طریق گزارش عوارض جانبی پس از بازاریابی مشاهده شده است. طیف ناهنجاری ها از افزایش گذرا بدون علامت در ترانس آمینازهای کبدی تا گزارش موارد مرگ، نارسایی کبدی، نکروز کبدی، سندرم کبدی و انسفالوپاتی کبدی متغیر است. در بسیاری از موارد، وجود ناهنجاری های قبلی آنزیم کبدی، عفونت با هپاتیت B یا ویروس هپاتیت C، استفاده همزمان از سایر داروهای بالقوه سمیت کبدی، و مصرف مداوم مواد تزریقی ممکن است نقش مسبب یا کمک کننده داشته باشد. در موارد دیگر، اطلاعات کافی برای تعیین علت ناهنجاری در دسترس نبود. قطع بوپرنورفین در برخی موارد منجر به بهبود هپاتیت حاد شده است. با این حال، در موارد دیگر هیچ کاهش دوز لازم بود. این احتمال وجود دارد که بوپرنورفین در برخی موارد نقش مسبب یا کمک کننده در ایجاد ناهنجاری کبدی داشته باشد. تست های عملکرد کبد، قبل از شروع درمان برای ایجاد یک خط پایه توصیه می شود. نظارت دوره ای بر عملکرد کبد در طول درمان نیز توصیه می شود. در صورت مشکوک شدن به یک رویداد کبدی، ارزیابی بیولوژیکی و علت شناسی توصیه می شود. بسته به مورد، ممکن است لازم باشد قرص های زیرزبانی بوپرنورفین و نالوکسان با دقت قطع شوند تا از علائم و نشانه های ترک و بازگشت بیمار به مصرف غیرقانونی مواد مخدر جلوگیری شود و نظارت دقیق بر بیمار باید آغاز شود.

5.9 واکنش های حساسیت مفرط مواردی از حساسیت مفرط به محصولات حاوی بوپرنورفین و نالوکسان هم در کارآزمایی های بالینی و هم در تجربه پس از بازاریابی گزارش شده است. مواردی از اسپاسم برونش، ادم آنژیونورتیک و شوک آنافیلاکتیک گزارش شده است. شایع ترین علائم و نشانه ها شامل بثورات، کهیر و خارش است. سابقه حساسیت به بوپرنورفین یا نالوکسان منع مصرف قرص های زیر زبانی بوپرنورفین و نالوکسان است.

5.10 رسوب علائم و نشانه های ترک مواد افیونی از آنجا که حاوی نالوکسان است، قرص های زیر زبانی بوپرنورفین و نالوکسان در صورت استفاده نادرست از طریق تزریق وریدی توسط افراد وابسته به آگونیست های کامل مواد افیونی مانند هروئین، مورفین یا متات، به احتمال زیاد علائم و نشانه های ترک مشخص و شدید ایجاد می کنند. به دلیل خاصیت آگونیستی جزئی بوپرنورفین، قرص‌های زیرزبانی بوپرنورفین و نالوکسان ممکن است علائم و نشانه‌های ترک مواد افیونی را در چنین افرادی ایجاد کنند، اگر قبل از فروکش کردن اثرات آگونیستی مواد افیونی به صورت زیرزبانی تجویز شوند.

5.11 خطر مصرف بیش از حد در بیماران غیرافیونی مرگ و میر افراد ساده لوح گزارش شده است که دوز 2 میلی گرم بوپرنورفین را به عنوان یک قرص زیر زبانی برای بی دردی دریافت کرده اند. قرص های زیر زبانی بوپرنورفین و نالوکسان به عنوان مسکن مناسب نیستند.

5.12 استفاده در بیماران با اختلال عملکرد کبدی فرآورده های بوپرنورفین/نالوکسان در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کبدی توصیه نمی شود و ممکن است برای بیماران با نارسایی متوسط ​​کبدی مناسب نباشد. دوزهای بوپرنورفین و نالوکسان در این محصول ترکیبی با دوز ثابت را نمی توان به صورت جداگانه تیتر کرد و نارسایی کبدی منجر به کاهش کلیرانس نالوکسان به میزان بسیار بیشتری نسبت به بوپرنورفین می شود. بنابراین، بیماران مبتلا به نارسایی شدید کبدی نسبت به بیماران با عملکرد طبیعی کبد در معرض سطوح بالاتری از نالوکسان قرار خواهند گرفت. این ممکن است منجر به افزایش خطر ترک سریع در شروع درمان (القاء) شود و ممکن است با اثربخشی بوپرنورفین در طول درمان تداخل داشته باشد. در بیماران با نارسایی متوسط ​​کبدی، کاهش افتراقی کلیرانس نالوکسون در مقایسه با کلیرانس بوپرنورفین به اندازه افراد مبتلا به نارسایی شدید کبدی نیست. با این حال، محصولات بوپرنورفین/نالوکسان برای شروع درمان (القاء) در بیماران مبتلا به نارسایی متوسط ​​کبدی به دلیل افزایش خطر قطع سریع، توصیه نمی شود. فرآورده‌های بوپرنورفین/نالوکسان ممکن است با احتیاط برای درمان نگهدارنده در بیماران مبتلا به نارسایی متوسط ​​کبدی که درمان را با فرآورده بوپرنورفین بدون نالوکسان آغاز کرده‌اند، استفاده شود. با این حال، بیماران باید به دقت تحت نظر قرار گیرند و احتمال تداخل نالوکسان با اثربخشی بوپرنورفین مورد توجه قرار گیرد [به استفاده در جمعیت های خاص (8.6) مراجعه کنید].

5.13 عوارض جانبی دندان مواردی از پوسیدگی دندان، برخی از موارد شدید (به عنوان مثال، شکستگی دندان، از دست دادن دندان)، به دنبال استفاده از محصولات حاوی بوپرنورفین از طریق مخاط گزارش شده است. رویدادهای گزارش شده شامل حفره، پوسیدگی دندان، آبسه/عفونت دندان، پوسیدگی شایع، فرسایش دندان، افتادن مواد پر شده و در برخی موارد، از دست دادن کامل دندان است. درمان این رویدادها شامل کشیدن دندان، کانال ریشه، جراحی دندان، و همچنین سایر روش‌های ترمیمی (مانند پر کردن، روکش، ایمپلنت، پروتز) بود. موارد متعددی در افراد بدون سابقه قبلی مشکلات دندانی گزارش شد. بیماران را به خدمات دندانپزشکی ارجاع دهید و آنها را تشویق کنید که در حین مصرف قرص های زیرزبانی بوپرنورفین و نالوکسان معاینه منظم دندانپزشکی داشته باشند. به بیماران آموزش دهید که به دنبال مراقبت های دندانی و استراتژی هایی برای حفظ یا بهبود سلامت دهان و دندان در حین درمان با محصولات حاوی بوپرنورفین از طریق مخاط باشند. استراتژی ها شامل شستشوی ملایم دندان ها و لثه ها با آب و سپس بلع بعد از حل شدن کامل قرص های زیرزبانی بوپرنورفین و نالوکسان در مخاط دهان است، اما محدود به آن نیست. به بیماران توصیه کنید که حداقل یک ساعت پس از مصرف قرص های زیرزبانی بوپرنورفین و نالوکسان قبل از مسواک زدن صبر کنند [به دوز و نحوه تجویز (2.4)، اطلاعات برای بیماران (17)، راهنمای دارویی مراجعه کنید.

5.14 طولانی شدن QTc مطالعات QT کامل با محصولات بوپرنورفین، طولانی شدن QT ≤15 میلی ثانیه را نشان داده است. به نظر نمی رسد این اثر طولانی شدن QTc توسط کانال های hERG واسطه شود. بر اساس این دو یافته، زمانی که بوپرنورفین به تنهایی در بیماران بدون فاکتورهای خطر استفاده شود، بعید به نظر می رسد که پرو آریتمی باشد. خطر ترکیب بوپرنورفین با سایر عوامل طولانی کننده QT شناخته شده نیست. این مشاهدات را در تصمیم گیری های بالینی هنگام تجویز قرص های زیرزبانی بوپرنورفین و نالوکسان برای بیماران مبتلا به عوامل خطر مانند هیپوکالمی، برادی کاردی، تبدیل اخیر ناشی از فیبریلاسیون دهلیزی، نارسایی احتقانی قلب، درمان دیژیتال، طولانی شدن QT پایه، سندرم طولانی QT تحت بالینی، یا هیپومنیزیمی شدید در نظر بگیرید.

5.15 اختلال در توانایی رانندگی یا کار با ماشین آلات قرص‌های زیرزبانی بوپرنورفین و نالوکسان ممکن است توانایی‌های ذهنی یا جسمی مورد نیاز برای انجام کارهای بالقوه خطرناک مانند رانندگی ماشین یا کار با ماشین‌آلات، به‌ویژه در هنگام القای درمان و تنظیم دوز را مختل کنند. به بیماران در مورد رانندگی یا کار با ماشین آلات خطرناک احتیاط کنید تا زمانی که به طور منطقی مطمئن شوند که درمان با قرص های زیرزبانی بوپرنورفین و نالوکسان بر توانایی او برای شرکت در چنین فعالیت هایی تأثیر منفی نمی گذارد.

5.16 هیپوتانسیون ارتواستاتیک مانند سایر مواد افیونی، قرص های زیرزبانی بوپرنورفین و نالوکسان ممکن است در بیماران سرپایی افت فشار خون ارتواستاتیک ایجاد کند.

5.17 افزایش فشار مایع مغزی نخاعی بوپرنورفین، مانند سایر مواد افیونی، ممکن است فشار مایع مغزی نخاعی را افزایش دهد و در بیماران مبتلا به آسیب سر، ضایعات داخل جمجمه، و سایر شرایطی که ممکن است فشار مغزی نخاعی افزایش یابد، باید با احتیاط استفاده شود. بوپرنورفین می تواند باعث ایجاد میوز و تغییراتی در سطح هوشیاری شود که ممکن است در ارزیابی بیمار اختلال ایجاد کند.

5.18 افزایش فشار داخل کولدوک نشان داده شده است که بوپرنورفین مانند سایر مواد افیونی فشار داخل کولدوک را افزایش می دهد، بنابراین باید با احتیاط در بیماران مبتلا به اختلال عملکرد مجاری صفراوی تجویز شود.

5.19 اثرات در شرایط حاد شکمی مانند سایر مواد افیونی، بوپرنورفین ممکن است تشخیص یا سیر بالینی بیماران مبتلا به شرایط حاد شکمی را مخفی کند.

جدول 3 شامل تداخلات دارویی مهم بالینی با بوپرنورفین و قرص های زیرزبانی نالوکسان جدول 3. تداخلات دارویی مهم بالینی با بوپرنورفین و قرص های زیرزبانی نالوکسون بنزودیازپین ها و سایر داروهای مضعف سیستم عصبی مرکزی (CNS) تأثیر بالینی: به دلیل اثرات افزایشی فارماکولوژیک، مصرف همزمان بنزودیازپین ها یا سایر داروهای مضعف CNS، از جمله الکل، می تواند خطر افت فشار خون، افسردگی تنفسی، آرامبخشی عمیق، کما و مرگ را افزایش دهد. مداخله: قطع بنزودیازپین ها یا سایر داروهای مضعف CNS در اکثر موارد مصرف همزمان ترجیح داده می شود. در برخی موارد، نظارت در سطح بالاتر مراقبت از مخروط ممکن است مناسب باشد. در برخی دیگر، قطع تدریجی بیمار از بنزودیازپین تجویز شده یا سایر داروهای مضعف CNS یا کاهش به کمترین دوز موثر ممکن است مناسب باشد. قبل از تجویز همزمان بنزودیازپین ها برای اضطراب یا بی خوابی، اطمینان حاصل کنید که بیماران به درستی تشخیص داده شده اند و داروهای جایگزین و درمان های غیر دارویی را در نظر بگیرید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2، 5.3) مراجعه کنید]. اگر مصرف همزمان ضروری است، توصیه یا تجویز یک داروی معکوس کننده بیش از حد مواد افیونی را به شدت مد نظر قرار دهید، همانطور که برای همه بیمارانی که تحت درمان با بوپرنورفین برای اختلال مصرف مواد مخدر هستند توصیه می شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]. مثال ها: بنزودیازپین ها و سایر آرام بخش ها/ خواب آورها، ضد اضطراب ها، آرام بخش ها، شل کننده های عضلانی، بیهوش کننده های عمومی، داروهای ضد روان پریشی، گاباپنتینوئیدها (گاباپنتین یا پره گابالین)، سایر مواد افیونی، الکل مهارکننده های تأثیر بالینی CYP3A4: مصرف همزمان بوپرنورفین و مهارکننده‌های CYP3A4 می‌تواند غلظت پلاسمایی بوپرنورفین را افزایش دهد و در نتیجه اثرات مواد افیونی را افزایش یا طولانی‌تر کند، به‌ویژه زمانی که یک مهارکننده پس از دوز پایدار بوپرنورفین و قرص‌های زیرزبانی نالوکسان اضافه شود. پس از قطع یک مهارکننده CYP3A4، با کاهش اثرات مهارکننده، غلظت بوپرنورفین در پلاسما کاهش می‌یابد [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید] که به طور بالقوه منجر به کاهش اثربخشی مواد افیونی یا سندرم ترک در بیمارانی می‌شود که وابستگی فیزیکی به بوپرنورفین پیدا کرده‌اند. مداخله: در صورت لزوم مصرف همزمان، کاهش دوز قرص‌های زیرزبانی بوپرنورفین و نالوکسان را تا زمانی که اثرات دارویی پایدار حاصل شود، در نظر بگیرید. بیماران را از نظر دپرسیون تنفسی و آرامبخشی در فواصل زمانی مکرر تحت نظر بگیرید. اگر یک مهارکننده CYP3A4 قطع شد، دوز قرص‌های زیرزبانی بوپرنورفین و نالوکسان را تا رسیدن به اثرات پایدار دارو افزایش دهید. علائم ترک مواد افیونی را کنترل کنید. مثال‌ها: آنتی‌بیوتیک‌های ماکرولید (مانند اریترومایسین)، عوامل ضد قارچ آزول (مانند کتوکونازول)، مهارکننده‌های پروتئاز (مانند ریتوناویر) تأثیر بالینی القاء کننده‌های CYP3A4: استفاده همزمان از بوپرنورفین و القاکننده‌های CYP3A4 می‌تواند غلظت پلاسمایی بوپرنورفین را کاهش دهد [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید] که به طور بالقوه منجر به کاهش اثربخشی یا شروع سندرم ترک در بیمارانی می‌شود که وابستگی فیزیکی به بوپرنورفین ایجاد کرده‌اند. پس از قطع یک القاء کننده CYP3A4، با کاهش اثرات القاکننده، غلظت بوپرنورفین در پلاسما افزایش می یابد [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]، که می تواند هم اثرات درمانی و هم عوارض جانبی را افزایش داده یا طولانی کند و ممکن است باعث افسردگی جدی تنفسی شود. مداخله: در صورت لزوم مصرف همزمان، افزایش دوز قرص زیرزبانی بوپرنورفین و نالوکسان را تا زمانی که اثرات دارویی پایدار حاصل شود، در نظر بگیرید. علائم ترک مواد افیونی را کنترل کنید. اگر القا کننده CYP3A4 قطع شد، دوز قرص زیرزبانی بوپرنورفین و نالوکسان را کاهش دهید و علائم افسردگی تنفسی را کنترل کنید. مثال ها: ریفامپین، کاربامازپین، فنی توئین ضد رتروویروس‌ها: مهارکننده‌های ترانس کریپتاز معکوس غیر نوکلئوزیدی (NNRTIs) تأثیر بالینی: مهارکننده‌های ترانس کریپتاز معکوس غیر نوکلئوزیدی (NNRTIs) عمدتاً توسط CYP3A4 متابولیزه می‌شوند. Efavirenz، nevirapine و etravirine القا کننده های شناخته شده CYP3A هستند، در حالی که دلاویردین یک مهار کننده CYP3A است. تداخلات فارماکوکینتیکی قابل توجهی بین NNRTIها (مانند افاویرنز و دلاویردین) و بوپرنورفین در مطالعات بالینی نشان داده شده است، اما این تداخلات فارماکوکینتیکی هیچ گونه اثر فارماکودینامیکی قابل توجهی نداشته است. مداخله: بیمارانی که تحت درمان مزمن با بوپرنورفین و قرص زیرزبانی نالوکسان هستند، اگر NNRTI به رژیم درمانی آنها اضافه شود، باید دوز آنها را کنترل کنند. مثال‌ها: efavirenz، nevirapine، etravirine، delavirdine ضد رتروویروس‌ها: مهارکننده‌های پروتئاز (PIs) تأثیر بالینی: مطالعات نشان داده اند که برخی از مهارکننده های پروتئاز ضد رتروویروسی (PIs) با فعالیت مهاری CYP3A4 (نلفیناویر، لوپیناویر/ریتوناویر، ریتوناویر) تأثیر کمی بر فارماکوکینتیک بوپرنورفین دارند و اثرات فارماکودینامیک قابل توجهی ندارند. سایر PIها با فعالیت مهاری CYP3A4 (اتازاناویر و آتازاناویر/ریتوناویر) منجر به افزایش سطوح بوپرنورفین و نوربوپرنورفین شدند و بیماران در یک مطالعه افزایش آرامبخشی را گزارش کردند. علائم بیش از حد مواد افیونی در گزارش‌های پس از بازاریابی بیمارانی که بوپرنورفین و آتازاناویر را با و بدون ریتوناویر همزمان دریافت کرده‌اند، مشاهده شده است. مداخله: بیمارانی را که از قرص‌های زیرزبانی بوپرنورفین و نالوکسان و آتازاناویر با و بدون ریتوناویر استفاده می‌کنند، تحت نظر بگیرید و در صورت لزوم، دوز بوپرنورفین و قرص‌های زیرزبانی نالوکسان را کاهش دهید. نمونه‌ها: آتازاناویر، ریتوناویر ضد رتروویروس‌ها: مهارکننده‌های نوکلئوزیدی رونوشت معکوس (NRTIs) تأثیر بالینی: به نظر نمی رسد که مهارکننده های نوکلئوزیدی رونوشت معکوس (NRTIs) مسیر آنزیم P450 را القاء یا مهار کنند، بنابراین هیچ تعاملی با بوپرنورفین انتظار نمی رود. مداخله: هیچ داروی سروتونرژیک اثر بالینی: مصرف همزمان مواد افیونی با سایر داروهایی که بر سیستم انتقال دهنده عصبی سروتونرژیک تأثیر می گذارند منجر به سندرم سروتونین شده است. مداخله: در صورت لزوم استفاده همزمان، بیمار را به دقت تحت نظر قرار دهید، به ویژه در زمان شروع درمان و تنظیم دوز. در صورت مشکوک بودن به سندرم سروتونین، مصرف قرص زیرزبانی بوپرنورفین و نالوکسان را قطع کنید. مثال ها: مهارکننده‌های انتخابی بازجذب سروتونین، مهارکننده‌های بازجذب سروتونین و نوراپی‌نفرین، داروهای ضد افسردگی سه حلقه‌ای (TCAs)، تریپتان‌ها، آنتاگونیست‌های گیرنده 5-HT3، داروهایی که بر سیستم انتقال‌دهنده عصبی سروتونین تأثیر می‌گذارند (مانند میرتازاپین، ترازودون، عضله‌پری‌سیکلون‌ها، ترامادول‌ها)، برخی از عضله‌ها، تراماسیکون‌ها. متاکسالون)، مهارکننده های مونوآمین اکسیداز (MAO) (آنهایی که برای درمان روانپزشکی در نظر گرفته شده اند. اختلالات و همچنین سایر اختلالات، مانند لینزولید و متیلن بلو داخل وریدی). مهارکننده های مونوآمین اکسیداز (MAOIs) تأثیر بالینی: تداخلات MAOI با مواد افیونی ممکن است به صورت سندرم سروتونین یا سمیت مواد افیونی (مانند افسردگی تنفسی، کما) ظاهر شود. مداخله: استفاده از قرص‌های زیرزبانی بوپرنورفین و نالوکسان برای بیمارانی که MAOI مصرف می‌کنند یا ظرف 14 روز پس از قطع این درمان توصیه نمی‌شود. به عنوان مثال: فنلزین، ترانیل سیپرومین، شل کننده های عضلانی لینزولید تأثیر بالینی: بوپرنورفین ممکن است عملکرد مسدود کننده عصبی-عضلانی شل کننده های عضله اسکلتی را افزایش دهد و درجه ای از افسردگی تنفسی را افزایش دهد. مداخله: بیمارانی که شل‌کننده‌های عضلانی و قرص‌های زیرزبانی بوپرنورفین و نالوکسان دریافت می‌کنند از نظر علائم افسردگی تنفسی که ممکن است بیشتر از حد انتظار باشد را تحت نظر بگیرید و در صورت لزوم دوز بوپرنورفین و قرص‌های زیرزبانی نالوکسان و/یا شل‌کننده عضلانی را کاهش دهید. با توجه به خطر ابتلا به افسردگی تنفسی با استفاده همزمان از شل‌کننده‌های عضلانی اسکلتی و مواد افیونی، توصیه یا تجویز یک داروی معکوس‌کننده مصرف بیش از حد مواد افیونی را به شدت مدنظر قرار دهید، همانطور که برای همه بیمارانی که برای اختلال مصرف مواد افیونی تحت درمان با بوپرنورفین هستند توصیه می‌شود [به دوز و نحوه تجویز (2.2)، هشدارها، 5.3 و Precaut مراجعه کنید. مثال ها: اثر بالینی دیورتیک‌های سیکلوبنزاپرین، متاکسالون: اپیوئیدها می‌توانند اثربخشی دیورتیک‌ها را با القای ترشح هورمون ضد ادرار کاهش دهند. مداخله: بیماران را از نظر علائم کاهش ادرار و/یا اثرات بر فشار خون تحت نظر بگیرید و در صورت نیاز دوز دیورتیک را افزایش دهید. اثرات بالینی داروهای آنتی کولینرژیک: مصرف همزمان داروهای آنتی کولینرژیک ممکن است خطر احتباس ادرار و/یا یبوست شدید را افزایش دهد که ممکن است منجر به ایلئوس فلج شود. مداخله: هنگام استفاده همزمان از قرص های زیرزبانی بوپرنورفین و نالوکسان با داروهای آنتی کولینرژیک، بیماران را از نظر علائم احتباس ادرار یا کاهش تحرک معده تحت نظر بگیرید. بنزودیازپین ها: در تجویز قرص‌های زیرزبانی بوپرنورفین و نالوکسان برای بیمارانی که بنزودیازپین‌ها یا سایر داروهای مضعف CNS دریافت می‌کنند احتیاط کنید و به بیماران در مورد مصرف همزمان خودسرانه/سوء استفاده هشدار دهید. (7) مهارکننده‌ها و القاکننده‌های CYP3A4: بیمارانی را که شروع به یا پایان دادن به مهارکننده‌ها یا القاکننده‌های CYP3A4 می‌کنند را از نظر مصرف بیش از حد یا کمتر از دوز بالقوه تحت نظر بگیرید. (7) ضد رتروویروس ها: بیمارانی که تحت درمان مزمن بوپرنورفین هستند، در صورتی که NNRTI به رژیم درمانی آنها اضافه شود، باید دوز آنها را کنترل کنند. بیمارانی که بوپرنورفین و آتازاناویر را با و بدون ریتوناویر مصرف می کنند را تحت نظر بگیرید و در صورت لزوم دوز بوپرنورفین را کاهش دهید. (7) داروهای سروتونرژیک: مصرف همزمان ممکن است منجر به سندرم سروتونین شود. در صورت مشکوک بودن به سندرم سروتونین، مصرف قرص زیرزبانی بوپرنورفین و نالوکسان را قطع کنید. (7)

عوارض جانبی جدی زیر در جای دیگری در برچسب توضیح داده شده است: اعتیاد، سوء استفاده و سوء استفاده [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید] افسردگی تنفسی و CNS [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2، 5.3)] سندرم ترک مواد افیونی نوزادان [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5)] 5.6)] ترک مواد افیونی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.7، 5.10) مراجعه کنید]] هپاتیت، رویدادهای کبدی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.8)] واکنش‌های حساسیت مفرط [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.9) مراجعه کنید] فشار خون پایین ارتواستاتیک [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.16)] افزایش فشار مایع مغزی نخاعی [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی در Elchoure. [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.18)] عوارض جانبی که معمولاً با تجویز بوپرنورفین/نالوکسان مشاهده می شود خوراکی است. کم هوشی، گلوسودینیا، اریتم مخاط دهان، سردرد، تهوع، استفراغ، هیپرهیدروزیس، یبوست، علائم و نشانه های ترک، بی خوابی، درد و ادم محیطی. (6) برای گزارش واکنش‌های نامطلوب مشکوک، با Lannett Company، Inc. به شماره 1-844-834-0530، FDA به شماره 1-800-FDA-1088، یا www.fda.gov/medwatch تماس بگیرید.

6.1 تجربه کارآزمایی‌های بالینی از آنجایی که کارآزمایی‌های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ‌های واکنش نامطلوب مشاهده‌شده در کارآزمایی‌های بالینی یک دارو را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های آزمایش‌های بالینی داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است نرخ‌های مشاهده شده در عمل را منعکس نکند. ایمنی قرص های زیرزبانی بوپرنورفین و نالوکسان در 497 فرد وابسته به مواد افیونی مورد بررسی قرار گرفت. ارزیابی آینده‌نگر قرص‌های زیرزبانی بوپرنورفین و نالوکسان توسط کارآزمایی‌های بالینی با استفاده از قرص‌های زیرزبانی بوپرنورفین و سایر کارآزمایی‌ها با استفاده از محلول‌های زیرزبانی بوپرنورفین پشتیبانی شد. در مجموع، داده های ایمنی از 3214 فرد وابسته به مواد افیونی در معرض بوپرنورفین در دوزهایی در محدوده مورد استفاده در درمان اعتیاد به مواد افیونی در دسترس بود. تفاوت‌های کمی در نمایه عوارض جانبی بین قرص‌های زیرزبانی بوپرنورفین و نالوکسان و قرص‌های زیرزبانی بوپرنورفین یا بوپرنورفین تجویز شده به عنوان محلول زیرزبانی مشاهده شد. عوارض جانبی زیر در حداقل 5 درصد بیماران در یک مطالعه 4 هفته ای گزارش شده است (جدول 1). جدول 1. عوارض جانبی ≥ 5% توسط سیستم بدن و گروه درمانی در یک مطالعه 4 هفته‌ای N (%) N (%) سیستم بدن / عارضه جانبی (اصطلاحات COSTART) قرص زیر زبانی بوپرنورفین و نالوکسون 16 میلی‌گرم در روز N=107 دارونما N=107 بدن به‌طور کامل 6.5%) (7.5%) 8 (7.5%) سردرد 39 (36.4%) 24 (22.4%) عفونت 6 (5.6%) 7 (6.5%) درد 24 (22.4%) 20 (18.7%) درد شکم 12 (11.2%) 7 (6.5%) کمردرد 4 (3.7%) 12 (11.2%) سندرم ترک 27 (25.2%) 40 (37.4%) اتساع عروق سیستم قلبی عروقی 10 (9.3%) 7 (6.5%) یبوست سیستم گوارش 13 (12.1%) 3 (2.8%) 1.5% اسهال 16 (15.0%) 12 (11.2%) استفراغ 8 (7.5%) 5 (4.7%) بی خوابی سیستم عصبی 15 (14.0%) 17 (15.9%) رینیت سیستم تنفسی 5 (4.7%) 14 (13.1%) پوست و زائده‌ها 5 (110%) تعریق (10.3٪) مشخصات عوارض جانبی بوپرنورفین نیز در مطالعه با دوز کنترل شده محلول بوپرنورفین، در طیف وسیعی از دوزها در چهار ماه درمان مشخص شد. جدول 2 عوارض جانبی گزارش شده توسط حداقل 5 درصد از افراد در هر گروه دوز در مطالعه با دوز کنترل شده را نشان می دهد. جدول 2. عوارض جانبی (≥ 5%) توسط سیستم بدن و گروه درمانی در یک سیستم بدن مطالعه 16 هفته ای / عارضه جانبی (اصطلاحات COSTART) دوز بوپرنورفین* بسیار کم* (N=184) کم* (N=180) متوسط* (N=186) زیاد* (N=181) کل (N=181) (%) آبسه کامل بدن 9 (5%) 2 (1%) 3 (2%) 2 (1%) 16 (2%) استنی 26 (14%) 28 (16%) 26 (14%) 24 (13%) 104 (14%) لرز 11 (6%) 12 (7%) 9 (5%) 10 (6%) 42 (6%) تب 7 (4%) 2 (1%) 2 (1%) 10 (6%) 21 (3%) سندرم آنفولانزا 4 (2%) 13 (7%) 19 (10%) 8 (4%) 44 (6%) سردرد 51 (28%) 62 (34%) 54 (32%) 32 (34%) 54 عفونت 32 (17%) 39 (22%) 38 (20%) 40 (22%) 149 (20%) آسیب تصادفی 5 (3%) 10 (6%) 5 (3%) 5 (3%) 25 (3%) درد 47 (26%) 37 (21%) 49 (22%) 49 (22%) (10%) 29 (16%) 28 (15%) 27 (15%) 102 (14%) برداشت سندرم 45 (24%) 40 (22%) 41 (22%) 36 (20%) 162 (22%) یبوست دستگاه گوارش 10 (5%) 23 (13%) 23 (12%) 26 (14%) 82 (11%) 26 (14%) 82 (11%) اسهال 19 (10%) (4%) (4%) (4%) (4%) (4%) سوء هاضمه 6 (3%) 10 (6%) 4 (2%) 4 (2%) 24 (3%) تهوع 12 (7%) 22 (12%) 23 (12%) 18 (10%) 75 (10%) استفراغ 8 (4%) 6 (3%) 10 (5%) 14 (8%) 2% Nxier 38 (13%) 20 (11%) 25 (14%) 91 (12%) افسردگی 24 (13%) 16 (9%) 25 (13%) 18 (10%) 83 (11%) سرگیجه 4 (2%) 9 (5%) 7 (4%) 11 (6%) 31 (4%) بی خوابی 42 (23%) 50 (28%) 43 (23%) N 51 (28%) 51 (28%) 11 (6%) 10 (5%) 13 (7%) 46 (6%) خواب آلودگی 5 (3%) 13 (7%) 9 (5%) 11 (6%) 38 (5%) سیستم تنفسی افزایش سرفه 5 (3%) 11 (6%) 6 (3%) 4 (2%) 26 (4%) (4%) (4%) (4%) (4%) (4%) (4%) (3%) 28 (4%) رینیت 27 (15%) 16 (9%) 15 (8%) 21 (12%) 79 (11%) پوست و ضمائم عرق 23 (13%) 21 (12%) 20 (11%) 23 (13%) 87 (12%) آبریزش چشم حواس خاص 13 (7%) 9 (5%) 6 (3%) 6 (3%) 34 (5%) *Subling. دوزهای موجود در این جدول لزوماً به شکل قرص قابل تحویل نیستند، اما برای مقاصد مقایسه: دوز «بسیار کم» (محلول 1 میلی گرم) کمتر از دوز قرص 2 میلی گرم است «دوز پایین» (محلول 4 میلی گرم) تقریباً دوز قرص 6 میلی گرم است. دوز متوسط (محلول 8 میلی گرم) تقریباً دوز قرص 12 میلی گرم است. در طول استفاده پس از تایید بوپرنورفین/نالوکسان شناسایی شد. از آنجایی که این واکنش ها به طور داوطلبانه از جمعیتی با اندازه نامشخص گزارش می شوند، همیشه نمی توان به طور قابل اعتماد فراوانی آنها را تخمین زد یا یک رابطه علّی با قرار گرفتن در معرض دارو ایجاد کرد. شایع ترین عارضه جانبی گزارش شده پس از بازاریابی که در کارآزمایی های بالینی مشاهده نشد، ادم محیطی بود. سندرم سروتونین: مواردی از سندرم سروتونین، یک وضعیت بالقوه تهدید کننده زندگی، در طول مصرف همزمان مواد افیونی با داروهای سروتونرژیک گزارش شده است. نارسایی آدرنال: مواردی از نارسایی غدد فوق کلیوی با مصرف مواد افیونی گزارش شده است که اغلب پس از مصرف بیش از یک ماه می باشد. آنافیلاکسی: آنافیلاکسی با ترکیبات موجود در قرص زیرزبانی بوپرنورفین و نالوکسان گزارش شده است. کمبود آندروژن: مواردی از کمبود آندروژن با استفاده مزمن از مواد افیونی رخ داده است [به فارماکولوژی بالینی (12.2) مراجعه کنید]. واکنش های موضعی: پوسیدگی دندان (از جمله پوسیدگی، شکستگی دندان، و از دست دادن دندان)، گلوسودینیا، گلوسیت، اریتم مخاطی دهان، هیپواستزی دهان و استوماتیت. هیپوگلیسمی: مواردی از هیپوگلیسمی در بیماران مصرف کننده مواد افیونی گزارش شده است. بیشتر گزارش ها در بیمارانی بود که حداقل یک عامل خطر مستعد کننده (مثلاً دیابت) داشتند. اختلال عملکرد مری ناشی از مواد افیونی (OIED): مواردی از OIED در بیمارانی که مواد افیونی مصرف می کنند گزارش شده است و ممکن است در بیمارانی که دوزهای بالاتری از مواد افیونی مصرف می کنند و/یا در بیمارانی که مدت طولانی تر از اوپیوئید مصرف می کنند بیشتر رخ دهد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید].

شیردهی: بوپرنورفین وارد شیر مادر می شود. (8.2) بیماران سالمند: از نظر آرام‌بخشی و افسردگی تنفسی نظارت کنید. (8.5) نارسایی متوسط ​​و شدید کبدی: فرآورده های بوپرنورفین/نالوکسان در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کبدی توصیه نمی شود و ممکن است برای بیماران با نارسایی متوسط ​​کبدی مناسب نباشد. (8.6)

8.1 خلاصه خطر بارداری داده‌های مربوط به استفاده از بوپرنورفین، یکی از مواد فعال در قرص‌های زیرزبانی بوپرنورفین و نالوکسان، در بارداری، محدود است. با این حال، این داده ها افزایش خطر ناهنجاری های عمده را به طور خاص به دلیل قرار گرفتن در معرض بوپرنورفین نشان نمی دهد. داده‌های محدودی از کارآزمایی‌های بالینی تصادفی‌شده در زنانی که بوپرنورفین مصرف می‌کنند وجود دارد که به‌طور مناسب برای ارزیابی خطر ناهنجاری‌های بزرگ طراحی نشده‌اند [به داده‌ها مراجعه کنید]. مطالعات مشاهده‌ای ناهنجاری‌های مادرزادی را در حاملگی‌های در معرض بوپرنورفین گزارش کرده‌اند، اما همچنین برای ارزیابی خطر ناهنجاری‌های مادرزادی به‌ویژه به دلیل قرار گرفتن در معرض بوپرنورفین طراحی نشده‌اند [به داده‌ها مراجعه کنید]. اطلاعات بسیار محدود در مورد قرار گرفتن در معرض نالوکسان زیر زبانی در بارداری برای ارزیابی خطر مرتبط با دارو کافی نیست. مطالعات تولید مثل و رشد در موش‌ها و خرگوش‌ها عوارض جانبی را در دوزهای بالینی مرتبط و بالاتر شناسایی کردند. مرگ جنینی در هر دو موش و خرگوش مشاهده شد که بوپرنورفین در طول دوره اندامزایی در دوزهای تقریباً 6 و 0.3 برابر، دوز زیرزبانی انسان 16 میلی گرم در روز بوپرنورفین تجویز شده بود. مطالعات رشد قبل و بعد از تولد در موش ها افزایش مرگ و میر نوزادان را 0.3 برابر و بالاتر و دیستوشی را تقریباً 3 برابر دوز زیر زبانی انسان 16 میلی گرم در روز بوپرنورفین نشان داد. هنگامی که بوپرنورفین در طول اندام زایی با دامنه ای از دوز معادل یا بیشتر از دوز زیرزبانی انسان 16 میلی گرم در روز بوپرنورفین تجویز شد، هیچ اثر تراتوژنیک واضحی مشاهده نشد. با این حال، افزایش ناهنجاری‌های اسکلتی در موش‌ها و خرگوش‌هایی که بوپرنورفین روزانه در طول اندام‌زایی در دوزهای تقریباً 0.6 برابر و تقریباً برابر با دوز زیرزبانی انسان 16 میلی‌گرم در روز بوپرنورفین تجویز می‌شدند، مشاهده شد. در چند مطالعه، برخی رویدادها مانند آسفالوس و امفالوسل نیز مشاهده شد، اما این یافته‌ها به وضوح به درمان مرتبط نبودند [به داده‌ها مراجعه کنید]. بر اساس داده های حیوانی، زنان باردار را در مورد خطرات احتمالی برای جنین توصیه کنید. خطرات پیش‌زمینه تخمینی سقط جنین با نقایص مادرزادی برای جمعیت مشخص شده ناشناخته است. همه حاملگی ها دارای خطر پس زمینه نقص مادرزادی، از دست دادن یا سایر پیامدهای نامطلوب هستند. در جمعیت عمومی ایالات متحده، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2-4٪ و 15-20٪ است. ملاحظات بالینی خطر مادر و جنین و جنین مرتبط با بیماری اعتیاد درمان نشده به مواد افیونی در بارداری با پیامدهای نامطلوب مامایی مانند وزن کم هنگام تولد، زایمان زودرس و مرگ جنین همراه است. علاوه بر این، اعتیاد درمان نشده به مواد افیونی اغلب منجر به ادامه یا عود مصرف غیرقانونی مواد افیونی می شود. تنظیم دوز در دوران بارداری و دوره پس از زایمان، تنظیم دوز بوپرنورفین، مانند استفاده از دوزهای بالاتر، ممکن است در طول بارداری مورد نیاز باشد، حتی اگر بیمار قبل از بارداری دوز ثابتی داشته باشد. دوز مصرفی باید بر اساس پاسخ فردی باشد و علائم و نشانه‌های ترک باید به دقت کنترل شود و در صورت لزوم دوز تنظیم شود. عوارض جانبی جنین/نوزادی سندرم محرومیت از مواد افیونی نوزادان ممکن است در نوزادان مادرانی که تحت درمان با بوپرنورفین و قرص های زیرزبانی نالوکسان هستند، رخ دهد. سندرم محرومیت از مواد افیونی نوزادان به صورت تحریک پذیری، بیش فعالی و الگوی خواب غیرطبیعی، گریه بلند، لرزش، استفراغ، اسهال، و/یا عدم افزایش وزن ظاهر می شود. علائم ترک نوزادی معمولا در روزهای اول پس از تولد رخ می دهد. مدت و شدت سندرم ترک مواد افیونی نوزادان ممکن است متفاوت باشد. نوزادان را از نظر علائم سندرم ترک مواد افیونی نوزادان مشاهده کنید و بر اساس آن درمان کنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5) مراجعه کنید]. زایمان یا زایمان زنان وابسته به مواد افیونی تحت درمان نگهدارنده بوپرنورفین ممکن است به بی دردی اضافی در طول زایمان نیاز داشته باشند. مواد افیونی از جفت عبور می کنند و ممکن است باعث ایجاد افسردگی تنفسی و اثرات روانی - فیزیولوژیکی در نوزادان شوند. یک عامل معکوس کننده مصرف بیش از حد مواد افیونی، مانند نالوکسان یا نالمفن، باید برای معکوس کردن افسردگی تنفسی ناشی از مواد افیونی در نوزاد در دسترس باشد. مطالعات داده های انسانی داده ها برای ارزیابی پیامدهای نوزادی در زنان در معرض بوپرنورفین در دوران بارداری انجام شده است. داده‌های محدود از کارآزمایی‌ها، مطالعات مشاهده‌ای، سری‌های موردی، و گزارش‌های موردی در مورد استفاده از بوپرنورفین در بارداری، نشان‌دهنده افزایش خطر ناهنجاری‌های اصلی به‌ویژه به دلیل بوپرنورفین نیست. عوامل متعددی ممکن است تفسیر تحقیقات فرزندان زنانی که در دوران بارداری بوپرنورفین مصرف می‌کنند را پیچیده کند، از جمله استفاده مادر از داروهای غیرقانونی، مراجعه دیرهنگام برای مراقبت‌های دوران بارداری، عفونت، تبعیت نامناسب، تغذیه نامناسب و شرایط روانی-اجتماعی. تفسیر داده ها به دلیل فقدان اطلاعات در مورد زنان باردار وابسته به مواد افیونی درمان نشده، که مناسب ترین گروه برای مقایسه هستند، پیچیده تر می شود. در عوض، زنانی که در شکل دیگری از درمان با داروهای مخدر استفاده می‌کنند، یا زنان در جمعیت عمومی معمولاً به عنوان گروه مقایسه استفاده می‌شوند. با این حال، زنان در این گروه‌های مقایسه ممکن است با زنانی که محصولات حاوی بوپرنورفین تجویز می‌کنند، با توجه به عوامل مادری که ممکن است منجر به پیامدهای بارداری ضعیف شود، متفاوت باشند. در یک کارآزمایی چند مرکزی، دوسوکور، تصادفی و کنترل شده [درمان مواد افیونی مادر: Human Experimental Research (MOTHER)] که اساساً برای ارزیابی اثرات ترک مواد افیونی نوزادان طراحی شده بود، زنان باردار وابسته به مواد افیونی به طور تصادفی تحت درمان بوپرنورفین (n=86) یا متادون (n=89) قرار گرفتند، با میانگین سن حاملگی 18.7 هفته در هر دو گروه. در مجموع 28 نفر از 86 زن در گروه بوپرنورفین (33%) و 16 نفر از 89 زن در گروه متادون (18%) درمان را قبل از پایان بارداری قطع کردند. در میان زنانی که تا زمان زایمان تحت درمان بودند، تفاوتی بین گروه‌های تحت درمان با بوپرنورفین و تحت درمان با متادون در تعداد نوزادانی که نیاز به درمان NOWS داشتند یا در اوج شدت NOWS وجود نداشت. نوزادانی که در معرض بوپرنورفین قرار گرفتند به مورفین کمتری (میانگین دوز کل، 1.1 میلی‌گرم در مقابل 10.4 میلی‌گرم)، بستری کوتاه‌تر در بیمارستان (10.0 روز در مقابل 17.5 روز) و مدت درمان کوتاه‌تر برای NOWS (4.1 روز در مقابل 9.9 روز) در مقایسه با گروه در معرض متادون نیاز داشتند. هیچ تفاوتی بین گروه‌ها در سایر پیامدهای اولیه (دور سر نوزاد،) یا پیامدهای ثانویه (وزن و قد هنگام تولد، زایمان زودرس، سن حاملگی در هنگام زایمان، و امتیاز آپگار 1 دقیقه و 5 دقیقه)، یا در میزان عوارض جانبی مادر یا نوزاد وجود نداشت. نتایج در میان مادرانی که درمان را قبل از زایمان قطع کرده و ممکن است به مصرف غیرقانونی مواد افیونی بازگشته باشند، مشخص نیست. به دلیل عدم تعادل در نرخ های قطع بین گروه های بوپرنورفین و متادون، تفسیر یافته های مطالعه دشوار است. داده‌های حیوانی حاشیه‌های مواجهه فهرست‌شده در زیر بر اساس مقایسه سطح بدن (mg/m2) با دوز زیرزبانی 16 میلی‌گرم بوپرنورفین انسان از طریق قرص‌های زیرزبانی بوپرنورفین و نالوکسان است. اثرات بر رشد جنین-جنین در موش‌های Sprague-Dawley و خرگوش‌های سفید روسی پس از تجویز خوراکی (1:1) و داخل عضلانی (IM) (3:2) مخلوط‌های بوپرنورفین و نالوکسان در طول دوره اندام‌زایی مورد مطالعه قرار گرفت. پس از تجویز خوراکی به موش، هیچ اثر تراتوژنی در دوزهای بوپرنورفین تا 250 میلی گرم بر کیلوگرم در روز (قرار گرفتن در معرض تخمینی 150 برابر دوز زیر زبانی انسان 16 میلی گرم) در حضور سمیت مادری (مرگ و میر) مشاهده نشد. پس از تجویز خوراکی به خرگوش، هیچ اثر تراتوژنی در دوزهای بوپرنورفین تا 40 میلی گرم بر کیلوگرم در روز (قرار گرفتن در معرض تخمینی 50 برابر، دوز زیر زبانی انسان 16 میلی گرم) در غیاب سمیت واضح مادر مشاهده نشد. هیچ اثر تراتوژن قطعی مرتبط با دارو در موش‌ها و خرگوش‌ها در دوزهای IM تا 30 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز مشاهده نشد (قرار گرفتن در معرض تقریباً 20 بار و 35 برابر، به ترتیب، دوز زیرزبانی انسان 16 میلی‌گرم). سمیت مادری منجر به مرگ و میر در این مطالعات در هر دو موش و خرگوش مشاهده شد. آسفالوس در یک جنین خرگوش از گروه با دوز کم و امفالوسل در دو جنین خرگوش از همان بستر در گروه دوز متوسط ​​مشاهده شد. هیچ یافته ای در جنین های گروه با دوز بالا مشاهده نشد. سمیت مادری در گروه با دوز بالا مشاهده شد، اما در دوزهای پایین‌تر که یافته‌ها مشاهده شد، مشاهده نشد. پس از تجویز خوراکی بوپرنورفین به موش‌ها، تلفات مرتبط با دوز پس از لانه‌گزینی، که با افزایش تعداد تحلیل‌های اولیه همراه با کاهش تعداد جنین‌ها مشهود است، در دوزهای 10 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز یا بیشتر مشاهده شد (تقریباً 6 برابر دوز زیرزبانی انسان). در خرگوش، افزایش تلفات پس از لانه گزینی در دوز خوراکی mg/kg/day 40 رخ داد. پس از تجویز IM در موش و خرگوش، تلفات پس از لانه گزینی، همانطور که با کاهش در جنین زنده و افزایش در تحلیل مشهود است، با mg/kg/day 30 رخ داد. بوپرنورفین در موش‌ها یا خرگوش‌ها پس از دوزهای IM یا زیر جلدی (SC) تا 5 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز تراتوژن نبود (قرار گرفتن در معرض تخمینی به ترتیب تقریباً 3 و 6 برابر بود، دوز زیرزبانی انسان 16 میلی‌گرم)، پس از دوزهای IV تا 0.8 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز و تقریباً برابر با 0 برابر قرار گرفتن در معرض انسان در هر کیلوگرم بود. دوز زیر زبانی 16 میلی گرم)، یا پس از دوزهای خوراکی تا 160 میلی گرم بر کیلوگرم در روز در موش‌ها (قرار گرفتن در معرض تخمین زده شده تقریباً 95 برابر دوز زیرزبانی انسان 16 میلی‌گرم بود) و mg/kg/day 25 در خرگوش‌ها (قرار گرفتن در معرض تخمینی تقریباً 30 برابر دوز زیرزبانی انسان 16 میلی‌گرم بود). افزایش قابل توجهی در ناهنجاری‌های اسکلتی (مانند مهره‌های اضافی قفسه سینه یا دنده‌های سینه‌ای-کمر) در موش‌ها پس از تجویز SC 1 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز و بالاتر مشاهده شد (قرار گرفتن در معرض تخمین زده شده تقریباً 0.6 برابر دوز زیرزبانی انسان 16 میلی‌گرم در روز بود)، اما تا 60 میلی‌گرم در روز مشاهده نشد. افزایش ناهنجاری‌های اسکلتی در خرگوش‌ها پس از تجویز IM 5 میلی‌گرم/کیلوگرم در روز (قرارگیری تخمین زده شده تقریباً 6 برابر دوز زیرزبانی انسان 16 میلی‌گرم بود) در غیاب سمیت مادری یا تجویز خوراکی 1 میلی‌گرم/کیلوگرم در روز یا بیشتر (میزان قرار گرفتن در معرض تخمین زده شده تقریباً برابر با میزان زیرزبانی انسان بود). در خرگوش‌ها، بوپرنورفین در دوزهای خوراکی 1 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز یا بیشتر، تلفات آماری قابل‌توجهی را قبل از لانه گزینی ایجاد کرد و تلفات پس از لانه‌گزینی در دوزهای IV 0.2 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز یا بیشتر از نظر آماری معنی‌دار بود (قرار گرفتن در معرض تقریباً 0.3 برابر دوز زیر زبانی انسان). در این مطالعه هیچ سمیت مادری در دوزهایی که باعث از دست دادن پس از لانه گزینی می شود، مشاهده نشد. دیستوشی در موش‌های باردار تحت درمان عضلانی بوپرنورفین از روز 14 بارداری تا روز 21 شیردهی با دوز 5 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز (تقریباً 3 برابر دوز زیرزبانی 16 میلی‌گرم انسان) مشاهده شد. باروری و مطالعات رشد قبل و بعد از تولد با بوپرنورفین در موش‌ها افزایش مرگ و میر نوزادان را پس از دوزهای خوراکی 0.8 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز و بالاتر (تقریباً 0.5 برابر دوز زیرزبانی انسان 16 میلی‌گرم)، پس از دوزهای تزریقی 0.5 میلی‌گرم/کیلوگرم در روز و بیش از 6 برابر دوز روزانه 0.5 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز و بالاتر نشان داد. میلی گرم)، و پس از دوزهای SC 0.1 mg/kg/day و بالاتر (تقریباً 0.06 برابر دوز زیر زبانی انسان 16 میلی گرم). کمبود آشکار تولید شیر در طول این مطالعات احتمالاً به کاهش شاخص‌های زنده‌مانی و شیردهی توله‌س کمک کرده است. تأخیر در وقوع رفلکس راست و پاسخ غافلگیرانه در موش‌های صحرایی با دوز خوراکی 80 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز (تقریباً 50 برابر دوز زیرزبانی 16 میلی‌گرم انسان) مشاهده شد.

8.2 خلاصه خطر شیردهی بر اساس دو مطالعه بر روی 13 زن شیرده که تحت درمان با بوپرنورفین قرار داشتند، بوپرنورفین و متابولیت آن نوربوپرنورفین در سطوح پایینی در شیر انسان وجود داشت و داده‌های موجود واکنش‌های نامطلوبی را در نوزادان شیرده نشان نداده است. هیچ اطلاعاتی در مورد محصول ترکیبی بوپرنورفین/نالوکسان در شیردهی وجود ندارد، اما جذب خوراکی نالوکسان محدود است. فواید رشدی و سلامتی تغذیه با شیر مادر باید همراه با نیاز بالینی مادر به قرص‌های زیرزبانی بوپرنورفین و نالوکسان و هرگونه عوارض جانبی احتمالی بر روی کودک شیرده از دارو یا بیماری زمینه‌ای مادر در نظر گرفته شود. ملاحظات بالینی به زنان شیردهی که محصولات بوپرنورفین مصرف می کنند توصیه کنید تا نوزاد را از نظر افزایش خواب آلودگی و مشکلات تنفسی زیر نظر بگیرند. داده‌های دو مطالعه (N=13) روی نوزادان شیردهی که مادرانشان در دوزهای زیرزبانی بوپرنورفین از 2.4 تا 24 میلی‌گرم در روز نگه داشته شده‌اند، مطابقت داشت و نشان می‌دهد که نوزادان در معرض کمتر از 1٪ از دوز روزانه مادر قرار داشتند. در مطالعه‌ای بر روی شش زن شیرده که دوز متوسط بوپرنورفین زیرزبانی 0.29 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز را 5 تا 8 روز پس از زایمان مصرف می‌کردند، شیر مادر دوز متوسط نوزادان را 0.42 میکروگرم بر کیلوگرم در روز بوپرنورفین و 0.33 میکروگرم بر کیلوگرم در روز معادل 2% و 0.2% نوربو نوربو ارائه کرد. به ترتیب، دوز تنظیم شده با وزن مادر (دوز نسبی/کیلوگرم (%) نوربوپرنورفین از این فرض که بوپرنورفین و نوربوپرنورفین برابر هستند). داده های مطالعه ای روی هفت زن شیرده که دوز متوسط ​​7 میلی گرم در روز بوپرنورفین زیرزبانی را به طور متوسط ​​1.12 ماه پس از زایمان مصرف می کردند، نشان داد که میانگین غلظت شیر ​​(C میانگین) بوپرنورفین و نوربوپرنورفین به ترتیب 3.65 میکروگرم در لیتر و 1.94 میکروگرم در لیتر بود. بر اساس داده‌های مطالعه، و با فرض مصرف شیر 150 میلی‌لیتر/کیلوگرم در روز، شیرخواری که به طور انحصاری با شیر مادر تغذیه می‌شود، میانگین دوز مطلق نوزاد (AID) 0.55 میکروگرم بر کیلوگرم در روز بوپرنورفین و 0.29 میکروگرم بر کیلوگرم در روز نوربوپرنورفین (8 درصد نسبتاً 3 درصد) یا منی را دریافت می‌کند. به ترتیب 0.18٪ از دوز تنظیم شده با وزن مادر.

8.3 ناباروری بالقوه باروری در زنان و مردان استفاده مزمن از مواد افیونی ممکن است باعث کاهش باروری در زنان و مردان بالقوه باروری شود. مشخص نیست که آیا این اثرات روی باروری برگشت پذیر هستند [به واکنش های نامطلوب (6.2)، فارماکولوژی بالینی (12.2)، سم شناسی غیر بالینی (13.1) مراجعه کنید].

8.4 استفاده در کودکان ایمنی و اثربخشی قرص های زیرزبانی بوپرنورفین و نالوکسان در بیماران اطفال ثابت نشده است. این محصول برای درمان سندرم پرهیز نوزادی در نوزادان مناسب نیست، زیرا حاوی نالوکسان، آنتاگونیست مواد افیونی است.

8.5 استفاده در سالمندان مطالعات بالینی قرص های زیرزبانی بوپرنورفین و نالوکسان یا قرص های زیرزبانی بوپرنورفین تعداد کافی از افراد 65 سال و بالاتر را برای تعیین اینکه آیا آنها متفاوت از افراد جوانتر پاسخ می دهند را شامل نمی شود. سایر تجربیات بالینی گزارش شده، تفاوت‌هایی را در پاسخ‌ها بین بیماران مسن و جوان‌تر شناسایی نکرده‌اند. با توجه به کاهش احتمالی عملکرد کبدی، کلیوی یا قلبی و بیماری های همزمان یا سایر درمان های دارویی در بیماران سالمند، تصمیم به تجویز قرص های زیرزبانی بوپرنورفین و نالوکسان باید با احتیاط در افراد بالای 65 سال گرفته شود و این بیماران باید از نظر علائم و نشانه های مسمومیت یا مصرف بیش از حد تحت نظر باشند.

8.6 نارسایی کبدی اثر نارسایی کبدی بر فارماکوکینتیک بوپرنورفین و نالوکسان در یک مطالعه فارماکوکینتیک ارزیابی شده است. هر دو دارو به طور گسترده در کبد متابولیزه می شوند. در حالی که هیچ تغییر بالینی قابل توجهی در افراد با نارسایی خفیف کبدی مشاهده نشده است. نشان داده شده است که سطوح پلاسما بالاتر و مقادیر نیمه عمر برای بوپرنورفین و نالوکسان در افراد دارای نارسایی متوسط ​​و شدید کبدی طولانی تر است. شدت اثرات روی نالوکسان بیشتر از بوپرنورفین در افراد دارای اختلال متوسط ​​و شدید است. تفاوت در میزان تأثیرات روی نالوکسان و بوپرنورفین در افراد با نارسایی شدید کبدی بیشتر از افراد با نارسایی کبدی متوسط ​​است و بنابراین تأثیر بالینی این اثرات احتمالاً در بیماران با نارسایی شدید کبدی بیشتر از بیماران با نارسایی کبدی متوسط ​​است. محصولات بوپرنورفین/نالوکسون در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کبدی باید اجتناب شود و ممکن است برای بیماران با نارسایی متوسط ​​کبدی مناسب نباشد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.12) و فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید].

8.7 نارسایی کلیوی هیچ تفاوتی در فارماکوکینتیک بوپرنورفین بین 9 بیمار وابسته به دیالیز و 6 بیمار عادی پس از تجویز IV 0.3 میلی گرم بوپرنورفین مشاهده نشد. اثرات نارسایی کلیه بر فارماکوکینتیک نالوکسون ناشناخته است.

خلاصه خطر داده‌های مربوط به استفاده از بوپرنورفین، یکی از مواد فعال در قرص‌های زیرزبانی بوپرنورفین و نالوکسان در بارداری، محدود است. با این حال، این داده ها افزایش خطر ناهنجاری های عمده را به طور خاص به دلیل قرار گرفتن در معرض بوپرنورفین نشان نمی دهد. داده‌های محدودی از کارآزمایی‌های بالینی تصادفی‌شده در زنانی که بوپرنورفین مصرف می‌کنند وجود دارد که به‌طور مناسب برای ارزیابی خطر ناهنجاری‌های بزرگ طراحی نشده‌اند [به داده‌ها مراجعه کنید]. مطالعات مشاهده‌ای ناهنجاری‌های مادرزادی را در حاملگی‌های در معرض بوپرنورفین گزارش کرده‌اند، اما همچنین برای ارزیابی خطر ناهنجاری‌های مادرزادی به‌ویژه به دلیل قرار گرفتن در معرض بوپرنورفین طراحی نشده‌اند [به داده‌ها مراجعه کنید]. اطلاعات بسیار محدود در مورد قرار گرفتن در معرض نالوکسان زیر زبانی در بارداری برای ارزیابی خطر مرتبط با دارو کافی نیست. مطالعات تولید مثل و رشد در موش‌ها و خرگوش‌ها عوارض جانبی را در دوزهای بالینی مرتبط و بالاتر شناسایی کردند. مرگ جنینی در هر دو موش و خرگوش مشاهده شد که بوپرنورفین در طول دوره اندامزایی در دوزهای تقریباً 6 و 0.3 برابر، دوز زیرزبانی انسان 16 میلی گرم در روز بوپرنورفین تجویز شده بود. مطالعات رشد قبل و بعد از تولد در موش ها افزایش مرگ و میر نوزادان را 0.3 برابر و بالاتر و دیستوشی را تقریباً 3 برابر دوز زیر زبانی انسان 16 میلی گرم در روز بوپرنورفین نشان داد. هنگامی که بوپرنورفین در طول اندام زایی با دامنه ای از دوز معادل یا بیشتر از دوز زیرزبانی انسان 16 میلی گرم در روز بوپرنورفین تجویز شد، هیچ اثر تراتوژنیک واضحی مشاهده نشد. با این حال، افزایش ناهنجاری‌های اسکلتی در موش‌ها و خرگوش‌هایی که بوپرنورفین روزانه در طول اندام‌زایی در دوزهای تقریباً 0.6 برابر و تقریباً برابر با دوز زیرزبانی انسان 16 میلی‌گرم در روز بوپرنورفین تجویز می‌شدند، مشاهده شد. در چند مطالعه، برخی رویدادها مانند آسفالوس و امفالوسل نیز مشاهده شد، اما این یافته‌ها به وضوح به درمان مرتبط نبودند [به داده‌ها مراجعه کنید]. بر اساس داده های حیوانی، زنان باردار را در مورد خطرات احتمالی برای جنین توصیه کنید. خطرات پیش‌زمینه تخمینی سقط جنین با نقایص مادرزادی برای جمعیت مشخص شده ناشناخته است. همه حاملگی ها دارای خطر پس زمینه نقص مادرزادی، از دست دادن یا سایر پیامدهای نامطلوب هستند. در جمعیت عمومی ایالات متحده، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2-4٪ و 15-20٪ است. ملاحظات بالینی خطر مادر و جنین و جنین مرتبط با بیماری اعتیاد درمان نشده به مواد افیونی در بارداری با پیامدهای نامطلوب مامایی مانند وزن کم هنگام تولد، زایمان زودرس و مرگ جنین همراه است. علاوه بر این، اعتیاد درمان نشده به مواد افیونی اغلب منجر به ادامه یا عود مصرف غیرقانونی مواد افیونی می شود. تنظیم دوز در دوران بارداری و دوره پس از زایمان، تنظیم دوز بوپرنورفین، مانند استفاده از دوزهای بالاتر، ممکن است در طول بارداری مورد نیاز باشد، حتی اگر بیمار قبل از بارداری دوز ثابتی داشته باشد. دوز مصرفی باید بر اساس پاسخ فردی باشد و علائم و نشانه‌های ترک باید به دقت کنترل شود و در صورت لزوم دوز تنظیم شود. عوارض جانبی جنین/نوزادی سندرم محرومیت از مواد افیونی نوزادان ممکن است در نوزادان مادرانی که تحت درمان با بوپرنورفین و قرص های زیرزبانی نالوکسان هستند، رخ دهد. سندرم محرومیت از مواد افیونی نوزادان به صورت تحریک پذیری، بیش فعالی و الگوی خواب غیرطبیعی، گریه بلند، لرزش، استفراغ، اسهال، و/یا عدم افزایش وزن ظاهر می شود. علائم ترک نوزادی معمولا در روزهای اول پس از تولد رخ می دهد. مدت و شدت سندرم ترک مواد افیونی نوزادان ممکن است متفاوت باشد. نوزادان را از نظر علائم سندرم ترک مواد افیونی نوزادان مشاهده کنید و بر اساس آن درمان کنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5) مراجعه کنید]. زایمان یا زایمان زنان وابسته به مواد افیونی تحت درمان نگهدارنده بوپرنورفین ممکن است به بی دردی اضافی در طول زایمان نیاز داشته باشند. مواد افیونی از جفت عبور می کنند و ممکن است باعث ایجاد افسردگی تنفسی و اثرات روانی-فیزیولوژیکی در نوزادان شوند. یک عامل معکوس کننده مصرف بیش از حد مواد افیونی، مانند نالوکسان یا نالمفن، باید برای معکوس کردن افسردگی تنفسی ناشی از مواد افیونی در نوزاد در دسترس باشد. مطالعات داده های انسانی داده ها برای ارزیابی پیامدهای نوزادی در زنان در معرض بوپرنورفین در دوران بارداری انجام شده است. داده‌های محدود از کارآزمایی‌ها، مطالعات مشاهده‌ای، سری‌های موردی، و گزارش‌های موردی در مورد استفاده از بوپرنورفین در بارداری، نشان‌دهنده افزایش خطر ناهنجاری‌های اصلی به‌ویژه به دلیل بوپرنورفین نیست. عوامل متعددی ممکن است تفسیر تحقیقات فرزندان زنانی که در دوران بارداری بوپرنورفین مصرف می‌کنند را پیچیده کند، از جمله استفاده مادر از داروهای غیرقانونی، مراجعه دیرهنگام برای مراقبت‌های دوران بارداری، عفونت، تبعیت نامناسب، تغذیه نامناسب و شرایط روانی-اجتماعی. تفسیر داده ها به دلیل فقدان اطلاعات در مورد زنان باردار وابسته به مواد افیونی درمان نشده، که مناسب ترین گروه برای مقایسه هستند، پیچیده تر می شود. در عوض، زنانی که در شکل دیگری از درمان با داروهای مخدر استفاده می‌کنند، یا زنان در جمعیت عمومی معمولاً به عنوان گروه مقایسه استفاده می‌شوند. با این حال، زنان در این گروه‌های مقایسه ممکن است با زنانی که محصولات حاوی بوپرنورفین تجویز می‌کنند، با توجه به عوامل مادری که ممکن است منجر به پیامدهای بارداری ضعیف شود، متفاوت باشند. در یک کارآزمایی چند مرکزی، دوسوکور، تصادفی و کنترل شده [درمان مواد افیونی مادر: Human Experimental Research (MOTHER)] که اساساً برای ارزیابی اثرات ترک مواد افیونی نوزادان طراحی شده بود، زنان باردار وابسته به مواد افیونی به طور تصادفی تحت درمان بوپرنورفین (n=86) یا متادون (n=89) قرار گرفتند، با میانگین سن حاملگی 18.7 هفته در هر دو گروه. در مجموع 28 نفر از 86 زن در گروه بوپرنورفین (33%) و 16 نفر از 89 زن در گروه متادون (18%) درمان را قبل از پایان بارداری قطع کردند. در میان زنانی که تا زمان زایمان تحت درمان بودند، تفاوتی بین گروه‌های تحت درمان با بوپرنورفین و تحت درمان با متادون در تعداد نوزادانی که نیاز به درمان NOWS داشتند یا در اوج شدت NOWS وجود نداشت. نوزادانی که در معرض بوپرنورفین قرار گرفتند به مورفین کمتری (میانگین دوز کل، 1.1 میلی‌گرم در مقابل 10.4 میلی‌گرم)، بستری کوتاه‌تر در بیمارستان (10.0 روز در مقابل 17.5 روز) و مدت درمان کوتاه‌تر برای NOWS (4.1 روز در مقابل 9.9 روز) در مقایسه با گروه در معرض متادون نیاز داشتند. هیچ تفاوتی بین گروه‌ها در سایر پیامدهای اولیه (دور سر نوزاد،) یا پیامدهای ثانویه (وزن و قد هنگام تولد، زایمان زودرس، سن حاملگی در هنگام زایمان، و امتیاز آپگار 1 دقیقه و 5 دقیقه)، یا در میزان عوارض جانبی مادر یا نوزاد وجود نداشت. نتایج در میان مادرانی که درمان را قبل از زایمان قطع کرده و ممکن است به مصرف غیرقانونی مواد افیونی بازگشته باشند، مشخص نیست. به دلیل عدم تعادل در نرخ های قطع بین گروه های بوپرنورفین و متادون، تفسیر یافته های مطالعه دشوار است. داده‌های حیوانی حاشیه‌های مواجهه فهرست‌شده در زیر بر اساس مقایسه سطح بدن (mg/m2) با دوز زیرزبانی 16 میلی‌گرم بوپرنورفین انسان از طریق قرص‌های زیرزبانی بوپرنورفین و نالوکسان است. اثرات بر رشد جنین-جنین در موش‌های Sprague-Dawley و خرگوش‌های سفید روسی پس از تجویز خوراکی (1:1) و داخل عضلانی (IM) (3:2) مخلوط‌های بوپرنورفین و نالوکسان در طول دوره اندام‌زایی مورد مطالعه قرار گرفت. پس از تجویز خوراکی به موش، هیچ اثر تراتوژنی در دوزهای بوپرنورفین تا 250 میلی گرم بر کیلوگرم در روز (قرار گرفتن در معرض تخمینی 150 برابر دوز زیر زبانی انسان 16 میلی گرم) در حضور سمیت مادری (مرگ و میر) مشاهده نشد. پس از تجویز خوراکی به خرگوش، هیچ اثر تراتوژنی در دوزهای بوپرنورفین تا 40 میلی گرم بر کیلوگرم در روز (قرار گرفتن در معرض تخمینی 50 برابر، دوز زیر زبانی انسان 16 میلی گرم) در غیاب سمیت واضح مادر مشاهده نشد. هیچ اثر تراتوژن قطعی مرتبط با دارو در موش‌ها و خرگوش‌ها در دوزهای IM تا 30 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز مشاهده نشد (قرار گرفتن در معرض تقریباً 20 بار و 35 برابر، به ترتیب، دوز زیرزبانی انسان 16 میلی‌گرم). سمیت مادری منجر به مرگ و میر در این مطالعات در هر دو موش و خرگوش مشاهده شد. آسفالوس در یک جنین خرگوش از گروه با دوز کم و امفالوسل در دو جنین خرگوش از همان بستر در گروه دوز متوسط ​​مشاهده شد. هیچ یافته ای در جنین های گروه با دوز بالا مشاهده نشد. سمیت مادری در گروه با دوز بالا مشاهده شد، اما در دوزهای پایین‌تر که یافته‌ها مشاهده شد، مشاهده نشد. پس از تجویز خوراکی بوپرنورفین به موش‌ها، تلفات مرتبط با دوز پس از لانه‌گزینی، که با افزایش تعداد تحلیل‌های اولیه همراه با کاهش تعداد جنین‌ها مشهود است، در دوزهای 10 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز یا بیشتر مشاهده شد (تقریباً 6 برابر دوز زیرزبانی انسان). در خرگوش، افزایش تلفات پس از لانه گزینی در دوز خوراکی mg/kg/day 40 رخ داد. پس از تجویز IM در موش و خرگوش، تلفات پس از لانه گزینی، همانطور که با کاهش در جنین زنده و افزایش در تحلیل مشهود است، با mg/kg/day 30 رخ داد. بوپرنورفین در موش‌ها یا خرگوش‌ها پس از دوزهای IM یا زیر جلدی (SC) تا 5 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز تراتوژن نبود (قرار گرفتن در معرض تخمینی به ترتیب تقریباً 3 و 6 برابر بود، دوز زیرزبانی انسان 16 میلی‌گرم)، پس از دوزهای IV تا 0.8 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز و تقریباً برابر با 0 برابر قرار گرفتن در معرض انسان در هر کیلوگرم بود. دوز زیر زبانی 16 میلی گرم)، یا پس از دوزهای خوراکی تا 160 میلی گرم بر کیلوگرم در روز در موش‌ها (قرار گرفتن در معرض تخمین زده شده تقریباً 95 برابر دوز زیرزبانی انسان 16 میلی‌گرم بود) و mg/kg/day 25 در خرگوش‌ها (قرار گرفتن در معرض تخمینی تقریباً 30 برابر دوز زیرزبانی انسان 16 میلی‌گرم بود). افزایش قابل توجهی در ناهنجاری‌های اسکلتی (مانند مهره‌های اضافی قفسه سینه یا دنده‌های سینه‌ای-کمر) در موش‌ها پس از تجویز SC 1 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز و بالاتر مشاهده شد (قرار گرفتن در معرض تخمین زده شده تقریباً 0.6 برابر دوز زیرزبانی انسان 16 میلی‌گرم در روز بود)، اما تا 60 میلی‌گرم در روز مشاهده نشد. افزایش ناهنجاری‌های اسکلتی در خرگوش‌ها پس از تجویز IM 5 میلی‌گرم/کیلوگرم در روز (قرارگیری تخمین زده شده تقریباً 6 برابر دوز زیرزبانی انسان 16 میلی‌گرم بود) در غیاب سمیت مادری یا تجویز خوراکی 1 میلی‌گرم/کیلوگرم در روز یا بیشتر (میزان قرار گرفتن در معرض تخمین زده شده تقریباً برابر با میزان زیرزبانی انسان بود). در خرگوش‌ها، بوپرنورفین در دوزهای خوراکی 1 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز یا بیشتر، تلفات آماری قابل‌توجهی را قبل از لانه گزینی ایجاد کرد و تلفات پس از لانه‌گزینی در دوزهای IV 0.2 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز یا بیشتر از نظر آماری معنی‌دار بود (قرار گرفتن در معرض تقریباً 0.3 برابر دوز زیر زبانی انسان). در این مطالعه هیچ سمیت مادری در دوزهایی که باعث از دست دادن پس از لانه گزینی می شود، مشاهده نشد. دیستوشی در موش‌های باردار تحت درمان عضلانی بوپرنورفین از روز 14 بارداری تا روز 21 شیردهی با دوز 5 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز (تقریباً 3 برابر دوز زیرزبانی 16 میلی‌گرم انسان) مشاهده شد. باروری و مطالعات رشد قبل و بعد از تولد با بوپرنورفین در موش‌ها افزایش مرگ و میر نوزادان را پس از دوزهای خوراکی 0.8 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز و بالاتر (تقریباً 0.5 برابر دوز زیرزبانی انسان 16 میلی‌گرم)، پس از دوزهای تزریقی 0.5 میلی‌گرم/کیلوگرم در روز و بیش از 6 برابر دوز روزانه 0.5 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز و بالاتر نشان داد. میلی گرم)، و پس از دوزهای SC 0.1 mg/kg/day و بالاتر (تقریباً 0.06 برابر دوز زیر زبانی انسان 16 میلی گرم). کمبود آشکار تولید شیر در طول این مطالعات احتمالاً به کاهش شاخص‌های زنده‌مانی و شیردهی توله‌س کمک کرده است. تأخیر در وقوع رفلکس راست و پاسخ غافلگیرانه در موش‌های صحرایی با دوز خوراکی 80 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز (تقریباً 50 برابر دوز زیرزبانی 16 میلی‌گرم انسان) مشاهده شد.

12.1 مکانیسم اثر قرص های زیر زبانی بوپرنورفین و نالوکسان حاوی بوپرنورفین و نالوکسان هستند. بوپرنورفین یک آگونیست جزئی در گیرنده مو-افیونی و یک آنتاگونیست در گیرنده کاپا-افیونی است. نالوکسان یک آنتاگونیست مواد افیونی است و علائم و نشانه های ترک مواد افیونی را در افرادی که از نظر فیزیکی به آگونیست های کامل مواد افیونی وابسته هستند، در صورت تجویز تزریقی ایجاد می کند.

12.2 اثرات ذهنی فارماکودینامیک مقایسه بوپرنورفین با آگونیست های کامل اوپیوئیدی مانند متادون و هیدرومورفون نشان می دهد که بوپرنورفین زیرزبانی اثرات آگونیست مواد افیونی معمولی را ایجاد می کند که توسط یک اثر سقفی محدود می شود. در افراد تجربه شده با مواد افیونی که از نظر جسمی وابسته نبودند، دوزهای حاد زیر زبانی قرص بوپرنورفین/نالوکسان اثرات آگونیست مواد افیونی ایجاد کرد که به حداکثر بین دوزهای 8 میلی گرم/2 میلی گرم و 16 میلی گرم/4 میلی گرم بوپرنورفین/نالوکسان رسید. اثرات سقف آگونیست مواد افیونی نیز در یک مقایسه دوسوکور، گروه موازی، با محدوده دوز دوزهای تک محلول زیرزبانی بوپرنورفین (1، 2، 4، 8، 16، یا 32 میلی گرم)، دارونما و کنترل آگونیست کامل در دوزهای مختلف مشاهده شد. درمان‌ها به ترتیب دوز افزایشی در فواصل حداقل یک هفته‌ای به 16 فرد مبتلا به مواد افیونی که وابستگی فیزیکی نداشتند داده شد. هر دو داروی فعال اثرات آگونیست مواد افیونی معمولی ایجاد کردند. برای تمام اقداماتی که داروها برای آنها اثر داشتند، بوپرنورفین یک پاسخ وابسته به دوز ایجاد کرد. با این حال، در هر مورد، دوزی وجود داشت که هیچ اثر دیگری نداشت. در مقابل، بالاترین دوز کنترل کامل آگونیست همیشه بیشترین اثرات را ایجاد می کند. نمرات درجه بندی هدف آگونیست برای دوزهای بالاتر بوپرنورفین (8 تا 32 میلی گرم) طولانی تر از دوزهای پایین تر باقی ماند و تا 48 ساعت پس از تجویز دارو به حالت اولیه بازنگشت. شروع اثرات با بوپرنورفین سریعتر از کنترل آگونیست کامل ظاهر شد، با اکثر دوزها پس از 100 دقیقه برای بوپرنورفین در مقایسه با 150 دقیقه برای کنترل آگونیست کامل، به اوج اثر نزدیک می‌شوند. اثرات فیزیولوژیکی بوپرنورفین در دوزهای IV (2، 4، 8، 12 و 16 میلی‌گرم) و زیرزبانی (12 میلی‌گرم) برای افراد دارای تجربه مصرف مواد افیونی که وابستگی فیزیکی برای بررسی اثرات قلبی عروقی، تنفسی و ذهنی در دوزهای مشابه با دوزهای مورد استفاده برای درمان وابستگی به مواد مخدر نداشتند، تجویز شده است. در مقایسه با دارونما، هیچ تفاوت آماری معنی داری بین هیچ یک از شرایط درمانی برای فشار خون، ضربان قلب، تعداد تنفس، اشباع O 2 یا دمای پوست در طول زمان وجود نداشت. فشار خون سیستولیک در گروه 8 میلی گرم بیشتر از دارونما (مقادیر AUC 3 ساعته) بود. حداقل و حداکثر اثرات در تمام تیمارها مشابه بود. آزمودنی ها به صدای کم پاسخ می دهند و به درخواست های رایانه پاسخ می دهند. برخی از افراد تحریک پذیری نشان دادند، اما هیچ تغییر دیگری مشاهده نشد. اثرات تنفسی بوپرنورفین زیرزبانی با اثرات متادون در یک مقایسه دوسوکور، گروه موازی، با محدوده دوز، دوزهای تک محلول بوپرنورفین (1، 2، 4، 8، 16، یا 32 میلی‌گرم) و متادون خوراکی (15، 30، 6، 15، 30، 6 و 15 میلی‌گرم) مقایسه شد. داوطلبان با تجربه مواد افیونی در این مطالعه، هیپوونتیلاسیون بدون نیاز به مداخله پزشکی پس از دوزهای 4 میلی گرمی بوپرنورفین و بیشتر از متادون بیشتر گزارش شد. هر دو دارو اشباع O 2 را به همان درجه کاهش دادند. اثر نالوکسان اثرات فیزیولوژیکی و ذهنی پس از تجویز حاد زیر زبانی قرص بوپرنورفین و قرص بوپرنورفین/نالوکسان در سطوح دوز معادل بوپرنورفین مشابه بود. نالوکسان هیچ اثر بالینی قابل توجهی در هنگام تجویز از راه زیرزبانی نداشت، اگرچه سطح خونی دارو قابل اندازه گیری بود. بوپرنورفین/نالوکسان، هنگامی که به صورت زیرزبانی در گروهی وابسته به مواد افیونی تجویز می‌شد، به عنوان آگونیست مواد افیونی شناخته می‌شد، در حالی که هنگامی که به صورت داخل عضلانی تجویز می‌شد، ترکیبات بوپرنورفین با نالوکسان اثرات آنتاگونیستی مشابه با نالوکسان ایجاد می‌کرد. این یافته نشان می‌دهد که نالوکسان موجود در قرص‌های بوپرنورفین/نالوکسان ممکن است از تزریق قرص بوپرنورفین/نالوکسان توسط افراد مبتلا به هروئین قابل‌توجه فعال یا سایر وابستگی کامل به موی افیونی جلوگیری کند. با این حال، پزشکان باید توجه داشته باشند که برخی از افراد وابسته به مواد افیونی، به ویژه آنهایی که سطح پایینی از وابستگی فیزیکی کامل به مواد افیونی دارند یا کسانی که وابستگی فیزیکی آنها به مواد افیونی عمدتاً به بوپرنورفین است، از ترکیبات بوپرنورفین/نالوکسان به صورت داخل وریدی یا داخل بینی سوء استفاده می کنند. در بیماران تحت درمان با متادون و افراد وابسته به هروئین، تجویز IV ترکیبات بوپرنورفین/نالوکسان علائم و نشانه های ترک مواد افیونی را تسریع کرد و به عنوان ناخوشایند و ناخوشایند تلقی شد. در افراد تثبیت شده با مورفین، ترکیبات داخل وریدی بوپرنورفین با نالوکسان باعث ایجاد آنتاگونیست مواد افیونی و علائم و نشانه های ترک شد که وابسته به نسبت بودند. شدیدترین علائم و نشانه های ترک با نسبت 2: 1 و 4: 1 تولید شد، با نسبت 8: 1 شدت کمتری داشت. اثرات روی سیستم غدد درون ریز مواد افیونی ترشح هورمون آدرنوکورتیکوتروپیک (ACTH)، کورتیزول و هورمون لوتئینیزه کننده (LH) را در انسان مهار می کنند [به واکنش های نامطلوب (6.2) مراجعه کنید]. آنها همچنین پرولاکتین، ترشح هورمون رشد (GH) و ترشح پانکراس انسولین و گلوکاگون را تحریک می کنند. استفاده مزمن از مواد افیونی ممکن است بر محور هیپوتالاموس-هیپوفیز-گناد تأثیر بگذارد و منجر به کمبود آندروژن شود که ممکن است به صورت کاهش میل جنسی، ناتوانی جنسی، اختلال نعوظ، آمنوره یا ناباروری ظاهر شود. نقش علّی مواد افیونی در سندرم بالینی هیپوگنادیسم ناشناخته است زیرا استرس‌های مختلف پزشکی، فیزیکی، سبک زندگی و روان‌شناختی که ممکن است بر سطوح هورمون غدد جنسی تأثیر بگذارند، در مطالعات انجام‌شده تا به امروز به اندازه کافی کنترل نشده‌اند. بیمارانی که با علائم کمبود آندروژن مراجعه می کنند باید تحت ارزیابی آزمایشگاهی قرار گیرند. الکتروفیزیولوژی قلب مطالعات QT کامل با محصولات بوپرنورفین، طولانی شدن QT ≤ 15 میلی ثانیه را نشان داده است.

12.3 فارماکوکینتیک جذب سطوح پلاسمایی بوپرنورفین و نالوکسان با دوز زیر زبانی بوپرنورفین و قرص های زیر زبانی نالوکسان افزایش یافت (جدول 4). تنوع زیادی بین بیماران در جذب زیرزبانی بوپرنورفین و نالوکسان وجود داشت، اما در افراد این تنوع کم بود. هر دو Cmax و AUC بوپرنورفین به صورت خطی با افزایش دوز (در محدوده 4 میلی گرم تا 16 میلی گرم) افزایش یافتند، اگرچه این افزایش مستقیماً متناسب با دوز نبود. نالوکسان بر فارماکوکینتیک بوپرنورفین و هر دو قرص زیرزبانی بوپرنورفین و نالوکسان تأثیری نداشت. در سه دوز نالوکسان 1، 2 و 4 میلی‌گرم، سطوح بالاتر از حد کمیت (0.05 نانوگرم در میلی‌لیتر) در هفت نفر از هشت نفر بیش از 2 ساعت تشخیص داده نشد. در یک فرد، در دوز 4 میلی گرم، آخرین غلظت قابل اندازه گیری در 8 ساعت بود. در هر آزمودنی (برای اکثر افراد)، در سراسر دوزها روندی به سمت افزایش غلظت نالوکسان با افزایش دوز وجود داشت. میانگین اوج سطوح نالوکسون از 0.11 تا 0.28 نانوگرم در میلی لیتر در محدوده دوز 1-4 میلی گرم بود. جدول 4. پارامترهای فارماکوکینتیک (میانگین ± انحراف معیار) بوپرنورفین، نوربوپرنورفین و نالوکسان پس از تجویز بوپرنورفین و قرص های زیرزبانی نالوکسون پارامتر PK دوز قرص زیرزبانی بوپرنورفین و نالوکسان (mg) 2 mg/0.5 ± mg/0.5 mg 8 mg/2 C max 0.8 mg 0.323 2.58 ± 1.10 T max (ساعت)* 1.50 (0.75-3.00) 1.50 (0.50-3.03) AUC inf (ng.hr/mL) 7.651 ± 2.650 25.31 ± 9.50 t 1/2 (ساعت) 15.04 ± 30.75 31.94 ± 15.27 نوربوپرنورفین C max (ng/mL) 0.293 ± 0.129 1.35 ± 0.977 T max (hr) * 1.25 (0.50) (0.5-1.8-0.5) AUC inf (ng.hr/mL) 13.59 ± 4.887 52.84 ± 31.15 t 1/2 (ساعت) 45.84 ± 15.85 44.76 ± 28.74 Naloxone C max (pg/mL ± 3.7 ± 1.3 1.5 1.3 max) (ساعت)* 0.75 (0.30-1.50) 0.75 (0.50-1.25) AUC inf (pg.hr/mL) 124.2 ± 52.49 374.6 ± 132.8 t 1/2 (ساعت) 5.15 ± 5.62. 3.99 *T max به عنوان مقدار متوسط ​​با توزیع محدوده گزارش شده است. نالوکسون تقریباً 45٪ پروتئین، عمدتاً به آلبومین متصل است. متابولیسم حذف بوپرنورفین هم دچار N-dealkylation به نورbuprenorphine و هم گلوکورونیداسیون می شود. مسیر N-dealkylation در درجه اول توسط CYP3A4 واسطه می شود. نوربوپرنورفین، متابولیت اصلی، می تواند بیشتر تحت گلوکورونیداسیون قرار گیرد. نوربوپرنورفین در شرایط آزمایشگاهی به گیرنده های مواد افیونی متصل می شود. با این حال، مشخص نیست که آیا نوربوپرنورفین در اثر کلی قرص های زیر زبانی بوپرنورفین و نالوکسان نقش دارد یا خیر. نالوکسان تحت گلوکورونیداسیون مستقیم به نالوکسون-3-گلوکورونید و همچنین N-dealkylation و کاهش گروه 6-oxo قرار می گیرد. دفع یک مطالعه تعادل توده بوپرنورفین نشان داد که برچسب رادیواکتیو در ادرار (30%) و مدفوع (69%) جمع‌آوری شده تا 11 روز پس از دوز بهبودی کامل پیدا کرد. تقریباً تمام دوز از نظر بوپرنورفین، نوربوپرنورفین و دو متابولیت ناشناس بوپرنورفین در نظر گرفته شد. در ادرار، بیشتر بوپرنورفین و نوربوپرنورفین کونژوگه بود (بوپرنورفین، 1٪ آزاد و 9.4٪ کونژوگه؛ نوربوپرنورفین، 2.7٪ آزاد و 11٪ کونژوگه). در مدفوع، تقریباً تمام بوپرنورفین و نوربوپرنورفین آزاد بودند (بوپرنورفین، 33٪ آزاد و 5٪ کونژوگه؛ نوربوپرنورفین، 21٪ آزاد و 2٪ کونژوگه). زمانی که بوپرنورفین و قرص های زیرزبانی نالوکسان به صورت زیرزبانی تجویز می شوند، نیمه عمر بوپرنورفین بین 24 تا 42 ساعت و نیمه عمر نالوکسان از 2 تا 12 ساعت متغیر است. مطالعات تداخلات دارویی مهارکننده‌ها و محرک‌های CYP3A4 بوپرنورفین به عنوان یک مهارکننده CYP2D6 و CYP3A4 و متابولیت اصلی آن، نوربوپرنورفین، در مطالعات آزمایشگاهی با استفاده از میکروزوهای کبد انسان، یک مهارکننده متوسط ​​CYP2D6 است. با این حال، انتظار نمی‌رود که غلظت‌های نسبتاً پایین پلاسمایی بوپرنورفین و نوربوپرنورفین ناشی از دوزهای درمانی، نگرانی‌های قابل توجهی را در مورد تداخل دارویی ایجاد کند [به تداخلات دارویی (7) مراجعه کنید]. جمعیت های خاص نارسایی کبدی در یک مطالعه فارماکوکینتیک، وضعیت بوپرنورفین و نالوکسان پس از تجویز یک قرص زیرزبانی 2.0/0.5 میلی گرمی بوپرنورفین و نالوکسان در افراد دارای درجات مختلف نارسایی کبدی که با معیارهای Child-Pugh نشان داده شده است، تعیین شد. وضعیت بوپرنورفین و نالوکسان در بیماران مبتلا به نارسایی کبدی با وضعیت در افراد با عملکرد طبیعی کبد مقایسه شد. در افراد با نارسایی خفیف کبدی، تغییرات در مقادیر میانگین Cmax، AUC 0-آخرین و نیمه عمر هر دو بوپرنورفین و نالوکسان از نظر بالینی معنی دار نبود. در بیماران با نارسایی خفیف کبدی نیازی به تنظیم دوز نیست. برای افراد با نارسایی متوسط ​​و شدید کبدی، میانگین Cmax، AUC 0 آخرین و مقادیر نیمه عمر بوپرنورفین و نالوکسان افزایش یافت. اثرات روی نالوکسان بیشتر از بوپرنورفین است (جدول 5). جدول 5. تغییرات در پارامترهای فارماکوکینتیک در افراد با نارسایی متوسط و شدید کبدی نارسایی کبدی پارامترهای PK افزایش در بوپرنورفین نسبت به افراد سالم افزایش نالوکسون نسبت به افراد سالم C max متوسط 8% 170% AUC 0-آخرین 2183% 65% C max شدید 72% 1030% AUC 0-آخرین 181% 1302% نیمه عمر 57% 122% تفاوت در اندازه اثرات روی نالوکسان و بوپرنورفین در افراد دارای نارسایی شدید کبدی بیشتر از افراد با نارسایی متوسط ​​کبدی است [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.12)، استفاده در جمعیت های خاص (8.6) مراجعه کنید]. عفونت HCV در افراد مبتلا به عفونت HCV اما بدون نشانه ای از اختلال کبدی، تغییرات در مقادیر میانگین C max، AUC 0-آخرین و نیمه عمر بوپرنورفین و نالوکسان در مقایسه با افراد سالم بدون عفونت HCV از نظر بالینی معنی دار نبود.

اثرات ذهنی مقایسه بوپرنورفین با آگونیست های کامل اوپیوئیدی مانند متادون و هیدرومورفون نشان می دهد که بوپرنورفین زیرزبانی اثرات آگونیست مواد افیونی معمولی را ایجاد می کند که توسط یک اثر سقفی محدود می شود. در افراد تجربه شده با مواد افیونی که از نظر جسمی وابسته نبودند، دوزهای حاد زیر زبانی قرص بوپرنورفین/نالوکسان اثرات آگونیست مواد افیونی ایجاد کرد که به حداکثر بین دوزهای 8 میلی گرم/2 میلی گرم و 16 میلی گرم/4 میلی گرم بوپرنورفین/نالوکسان رسید. اثرات سقف آگونیست مواد افیونی نیز در یک مقایسه دوسوکور، گروه موازی، با محدوده دوز دوزهای تک محلول زیرزبانی بوپرنورفین (1، 2، 4، 8، 16، یا 32 میلی گرم)، دارونما و کنترل آگونیست کامل در دوزهای مختلف مشاهده شد. درمان‌ها به ترتیب دوز افزایشی در فواصل حداقل یک هفته‌ای به 16 فرد مبتلا به مواد افیونی که وابستگی فیزیکی نداشتند داده شد. هر دو داروی فعال اثرات آگونیست مواد افیونی معمولی ایجاد کردند. برای تمام اقداماتی که داروها برای آنها اثر داشتند، بوپرنورفین یک پاسخ وابسته به دوز ایجاد کرد. با این حال، در هر مورد، دوزی وجود داشت که هیچ اثر دیگری نداشت. در مقابل، بالاترین دوز کنترل کامل آگونیست همیشه بیشترین اثرات را ایجاد می کند. نمرات درجه بندی هدف آگونیست برای دوزهای بالاتر بوپرنورفین (8 تا 32 میلی گرم) طولانی تر از دوزهای پایین تر باقی ماند و تا 48 ساعت پس از تجویز دارو به حالت اولیه بازنگشت. شروع اثرات با بوپرنورفین سریعتر از کنترل آگونیست کامل ظاهر شد، با اکثر دوزها پس از 100 دقیقه برای بوپرنورفین در مقایسه با 150 دقیقه برای کنترل آگونیست کامل، به اوج اثر نزدیک می‌شوند. اثرات فیزیولوژیکی بوپرنورفین در دوزهای IV (2، 4، 8، 12 و 16 میلی‌گرم) و زیرزبانی (12 میلی‌گرم) برای افراد دارای تجربه مصرف مواد افیونی که وابستگی فیزیکی برای بررسی اثرات قلبی عروقی، تنفسی و ذهنی در دوزهای مشابه با دوزهای مورد استفاده برای درمان وابستگی به مواد مخدر نداشتند، تجویز شده است. در مقایسه با دارونما، هیچ تفاوت آماری معنی داری بین هیچ یک از شرایط درمانی برای فشار خون، ضربان قلب، تعداد تنفس، اشباع O 2 یا دمای پوست در طول زمان وجود نداشت. فشار خون سیستولیک در گروه 8 میلی گرم بیشتر از دارونما (مقادیر AUC 3 ساعته) بود. حداقل و حداکثر اثرات در تمام تیمارها مشابه بود. آزمودنی ها به صدای کم پاسخ می دهند و به درخواست های رایانه پاسخ می دهند. برخی از افراد تحریک پذیری نشان دادند، اما هیچ تغییر دیگری مشاهده نشد. اثرات تنفسی بوپرنورفین زیرزبانی با اثرات متادون در یک مقایسه دوسوکور، گروه موازی، با محدوده دوز، دوزهای تک محلول بوپرنورفین (1، 2، 4، 8، 16، یا 32 میلی‌گرم) و متادون خوراکی (15، 30، 6، 15، 30، 6 و 15 میلی‌گرم) مقایسه شد. داوطلبان با تجربه مواد افیونی در این مطالعه، هیپوونتیلاسیون بدون نیاز به مداخله پزشکی پس از دوزهای 4 میلی گرمی بوپرنورفین و بیشتر از متادون بیشتر گزارش شد. هر دو دارو اشباع O 2 را به همان درجه کاهش دادند. اثر نالوکسان اثرات فیزیولوژیکی و ذهنی پس از تجویز حاد زیر زبانی قرص بوپرنورفین و قرص بوپرنورفین/نالوکسان در سطوح دوز معادل بوپرنورفین مشابه بود. نالوکسان هیچ اثر بالینی قابل توجهی در هنگام تجویز از راه زیرزبانی نداشت، اگرچه سطح خونی دارو قابل اندازه گیری بود. بوپرنورفین/نالوکسان، هنگامی که به صورت زیرزبانی در گروهی وابسته به مواد افیونی تجویز می‌شد، به عنوان آگونیست مواد افیونی شناخته می‌شد، در حالی که هنگامی که به صورت داخل عضلانی تجویز می‌شد، ترکیبات بوپرنورفین با نالوکسان اثرات آنتاگونیستی مشابه با نالوکسان ایجاد می‌کرد. این یافته نشان می‌دهد که نالوکسان موجود در قرص‌های بوپرنورفین/نالوکسان ممکن است از تزریق قرص بوپرنورفین/نالوکسان توسط افراد مبتلا به هروئین قابل‌توجه فعال یا سایر وابستگی کامل به موی افیونی جلوگیری کند. با این حال، پزشکان باید توجه داشته باشند که برخی از افراد وابسته به مواد افیونی، به ویژه آنهایی که سطح پایینی از وابستگی فیزیکی کامل به مواد افیونی دارند یا کسانی که وابستگی فیزیکی آنها به مواد افیونی عمدتاً به بوپرنورفین است، از ترکیبات بوپرنورفین/نالوکسان به صورت داخل وریدی یا داخل بینی سوء استفاده می کنند. در بیماران تحت درمان با متادون و افراد وابسته به هروئین، تجویز IV ترکیبات بوپرنورفین/نالوکسان علائم و نشانه های ترک مواد افیونی را تسریع کرد و به عنوان ناخوشایند و ناخوشایند تلقی شد. در افراد تثبیت شده با مورفین، ترکیبات داخل وریدی بوپرنورفین با نالوکسان باعث ایجاد آنتاگونیست مواد افیونی و علائم و نشانه های ترک شد که وابسته به نسبت بودند. شدیدترین علائم و نشانه های ترک با نسبت 2: 1 و 4: 1 تولید شد، با نسبت 8: 1 شدت کمتری داشت. اثرات روی سیستم غدد درون ریز مواد افیونی ترشح هورمون آدرنوکورتیکوتروپیک (ACTH)، کورتیزول و هورمون لوتئینیزه کننده (LH) را در انسان مهار می کنند [به واکنش های نامطلوب (6.2) مراجعه کنید]. آنها همچنین پرولاکتین، ترشح هورمون رشد (GH) و ترشح پانکراس انسولین و گلوکاگون را تحریک می کنند. استفاده مزمن از مواد افیونی ممکن است بر محور هیپوتالاموس-هیپوفیز-گناد تأثیر بگذارد و منجر به کمبود آندروژن شود که ممکن است به صورت کاهش میل جنسی، ناتوانی جنسی، اختلال نعوظ، آمنوره یا ناباروری ظاهر شود. نقش علّی مواد افیونی در سندرم بالینی هیپوگنادیسم ناشناخته است زیرا استرس‌های مختلف پزشکی، فیزیکی، سبک زندگی و روان‌شناختی که ممکن است بر سطوح هورمون غدد جنسی تأثیر بگذارند، در مطالعات انجام‌شده تا به امروز به اندازه کافی کنترل نشده‌اند. بیمارانی که با علائم کمبود آندروژن مراجعه می کنند باید تحت ارزیابی آزمایشگاهی قرار گیرند. الکتروفیزیولوژی قلب مطالعات QT کامل با محصولات بوپرنورفین، طولانی شدن QT ≤ 15 میلی ثانیه را نشان داده است.

جذب سطوح پلاسمایی بوپرنورفین و نالوکسان با دوز زیرزبانی بوپرنورفین و قرص های زیر زبانی نالوکسان افزایش یافت (جدول 4). تنوع زیادی بین بیماران در جذب زیرزبانی بوپرنورفین و نالوکسان وجود داشت، اما در افراد این تنوع کم بود. هر دو Cmax و AUC بوپرنورفین به صورت خطی با افزایش دوز (در محدوده 4 میلی گرم تا 16 میلی گرم) افزایش یافتند، اگرچه این افزایش مستقیماً متناسب با دوز نبود. نالوکسان بر فارماکوکینتیک بوپرنورفین و هر دو قرص زیرزبانی بوپرنورفین و نالوکسان تأثیری نداشت. در سه دوز نالوکسان 1، 2 و 4 میلی‌گرم، سطوح بالاتر از حد کمیت (0.05 نانوگرم در میلی‌لیتر) در هفت نفر از هشت نفر بیش از 2 ساعت تشخیص داده نشد. در یک فرد، در دوز 4 میلی گرم، آخرین غلظت قابل اندازه گیری در 8 ساعت بود. در هر آزمودنی (برای اکثر افراد)، در سراسر دوزها روندی به سمت افزایش غلظت نالوکسان با افزایش دوز وجود داشت. میانگین اوج سطوح نالوکسون از 0.11 تا 0.28 نانوگرم در میلی لیتر در محدوده دوز 1-4 میلی گرم بود. جدول 4. پارامترهای فارماکوکینتیک (میانگین ± انحراف معیار) بوپرنورفین، نوربوپرنورفین و نالوکسان پس از تجویز بوپرنورفین و قرص های زیرزبانی نالوکسون پارامتر PK دوز قرص زیرزبانی بوپرنورفین و نالوکسان (mg) 2 mg/0.5 ± mg/0.5 mg 8 mg/2 C max 0.8 mg 0.323 2.58 ± 1.10 T max (ساعت)* 1.50 (0.75-3.00) 1.50 (0.50-3.03) AUC inf (ng.hr/mL) 7.651 ± 2.650 25.31 ± 9.50 t 1/2 (ساعت) 15.04 ± 30.75 31.94 ± 15.27 نوربوپرنورفین C max (ng/mL) 0.293 ± 0.129 1.35 ± 0.977 T max (hr) * 1.25 (0.50) (0.5-1.8-0.5) AUC inf (ng.hr/mL) 13.59 ± 4.887 52.84 ± 31.15 t 1/2 (ساعت) 45.84 ± 15.85 44.76 ± 28.74 Naloxone C max (pg/mL ± 3.7 ± 1.3 1.5 1.3 max) (ساعت)* 0.75 (0.30-1.50) 0.75 (0.50-1.25) AUC inf (pg.hr/mL) 124.2 ± 52.49 374.6 ± 132.8 t 1/2 (ساعت) 5.15 ± 5.62. 3.99 *T max به عنوان مقدار متوسط ​​با توزیع محدوده گزارش شده است. نالوکسون تقریباً 45٪ پروتئین، عمدتاً به آلبومین متصل است. متابولیسم حذف بوپرنورفین هم دچار N-dealkylation به نورbuprenorphine و هم گلوکورونیداسیون می شود. مسیر N-dealkylation در درجه اول توسط CYP3A4 واسطه می شود. نوربوپرنورفین، متابولیت اصلی، می تواند بیشتر تحت گلوکورونیداسیون قرار گیرد. نوربوپرنورفین در شرایط آزمایشگاهی به گیرنده های مواد افیونی متصل می شود. با این حال، مشخص نیست که آیا نوربوپرنورفین در اثر کلی قرص های زیر زبانی بوپرنورفین و نالوکسان نقش دارد یا خیر. نالوکسان تحت گلوکورونیداسیون مستقیم به نالوکسون-3-گلوکورونید و همچنین N-dealkylation و کاهش گروه 6-oxo قرار می گیرد. دفع یک مطالعه تعادل توده بوپرنورفین نشان داد که برچسب رادیواکتیو در ادرار (30%) و مدفوع (69%) جمع‌آوری شده تا 11 روز پس از دوز بهبودی کامل پیدا کرد. تقریباً تمام دوز از نظر بوپرنورفین، نوربوپرنورفین و دو متابولیت ناشناس بوپرنورفین در نظر گرفته شد. در ادرار، بیشتر بوپرنورفین و نوربوپرنورفین کونژوگه بود (بوپرنورفین، 1٪ آزاد و 9.4٪ کونژوگه؛ نوربوپرنورفین، 2.7٪ آزاد و 11٪ کونژوگه). در مدفوع، تقریباً تمام بوپرنورفین و نوربوپرنورفین آزاد بودند (بوپرنورفین، 33٪ آزاد و 5٪ کونژوگه؛ نوربوپرنورفین، 21٪ آزاد و 2٪ کونژوگه). زمانی که بوپرنورفین و قرص های زیرزبانی نالوکسان به صورت زیرزبانی تجویز می شوند، نیمه عمر بوپرنورفین بین 24 تا 42 ساعت و نیمه عمر نالوکسان از 2 تا 12 ساعت متغیر است. مطالعات تداخلات دارویی مهارکننده‌ها و محرک‌های CYP3A4 بوپرنورفین به عنوان یک مهارکننده CYP2D6 و CYP3A4 و متابولیت اصلی آن، نوربوپرنورفین، در مطالعات آزمایشگاهی با استفاده از میکروزوهای کبد انسان، یک مهارکننده متوسط ​​CYP2D6 است. با این حال، انتظار نمی‌رود که غلظت‌های نسبتاً پایین پلاسمایی بوپرنورفین و نوربوپرنورفین ناشی از دوزهای درمانی، نگرانی‌های قابل توجهی را در مورد تداخل دارویی ایجاد کند [به تداخلات دارویی (7) مراجعه کنید]. جمعیت های خاص نارسایی کبدی در یک مطالعه فارماکوکینتیک، وضعیت بوپرنورفین و نالوکسان پس از تجویز یک قرص زیرزبانی 2.0/0.5 میلی گرمی بوپرنورفین و نالوکسان در افراد دارای درجات مختلف نارسایی کبدی که با معیارهای Child-Pugh نشان داده شده است، تعیین شد. وضعیت بوپرنورفین و نالوکسان در بیماران مبتلا به نارسایی کبدی با وضعیت در افراد با عملکرد طبیعی کبد مقایسه شد. در افراد با نارسایی خفیف کبدی، تغییرات در مقادیر میانگین Cmax، AUC 0-آخرین و نیمه عمر هر دو بوپرنورفین و نالوکسان از نظر بالینی معنی دار نبود. در بیماران با نارسایی خفیف کبدی نیازی به تنظیم دوز نیست. برای افراد با نارسایی متوسط ​​و شدید کبدی، میانگین Cmax، AUC 0 آخرین و مقادیر نیمه عمر بوپرنورفین و نالوکسان افزایش یافت. اثرات روی نالوکسان بیشتر از بوپرنورفین است (جدول 5). جدول 5. تغییرات در پارامترهای فارماکوکینتیک در افراد با نارسایی متوسط و شدید کبدی نارسایی کبدی پارامترهای PK افزایش در بوپرنورفین نسبت به افراد سالم افزایش نالوکسون نسبت به افراد سالم C max متوسط 8% 170% AUC 0-آخرین 2183% 65% C max شدید 72% 1030% AUC 0-آخرین 181% 1302% نیمه عمر 57% 122% تفاوت در اندازه اثرات روی نالوکسان و بوپرنورفین در افراد دارای نارسایی شدید کبدی بیشتر از افراد با نارسایی متوسط ​​کبدی است [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.12)، استفاده در جمعیت های خاص (8.6) مراجعه کنید]. عفونت HCV در افراد مبتلا به عفونت HCV اما بدون نشانه ای از اختلال کبدی، تغییرات در مقادیر میانگین C max، AUC 0-آخرین و نیمه عمر بوپرنورفین و نالوکسان در مقایسه با افراد سالم بدون عفونت HCV از نظر بالینی معنی دار نبود.

17 اطلاعات مشاوره بیمار به بیماران توصیه کنید برچسب های بیمار مورد تایید FDA (راهنمای دارو) را مطالعه کنند. ذخیره سازی و دفع به دلیل خطرات مرتبط با بلع تصادفی، استفاده نادرست و سوء استفاده، به بیماران توصیه کنید که قرص های زیرزبانی بوپرنورفین و نالوکسان را به طور ایمن، دور از دید و دسترس کودکان و در مکانی غیرقابل دسترس دیگران، از جمله بازدیدکنندگان از خانه [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی ( 5.1، 9، Druguse ) ( . . به بیماران اطلاع دهید که بدون ایمن نگه داشتن قرص های زیرزبانی بوپرنورفین و نالوکسان می تواند خطر مرگباری را برای دیگران در خانه ایجاد کند. به بیماران و مراقبین توصیه کنید که وقتی دیگر به داروها نیازی نیست، باید فورا دور ریخته شوند. قرص‌های زیرزبانی بوپرنورفین و نالوکسان منقضی، ناخواسته یا استفاده نشده باید با ریختن داروی مصرف‌نشده در توالت دور ریخته شوند، در صورتی که گزینه پس‌گیری دارو به راحتی در دسترس نباشد. به بیماران اطلاع دهید که می توانند برای دریافت لیست کامل داروهای توصیه شده برای دفع با شستشو و همچنین اطلاعات اضافی در مورد دفع داروهای استفاده نشده، به www.fda.gov/drugdisposal مراجعه کنند. استفاده ایمن قبل از شروع درمان با قرص های زیرزبانی بوپرنورفین و نالوکسان، نکات ذکر شده در زیر را برای مراقبان و بیماران توضیح دهید. به بیماران آموزش دهید که هر بار که قرص های زیرزبانی بوپرنورفین و نالوکسان مصرف می کنند، راهنمای دارویی را مطالعه کنند زیرا ممکن است اطلاعات جدیدی در دسترس باشد. قرص های زیر زبانی بوپرنورفین و نالوکسان باید به طور کامل تجویز شوند. به بیماران توصیه کنید که قرص های زیر زبانی بوپرنورفین و نالوکسان را نجوند، نجوند یا نبلعند. به بیماران و مراقبین اطلاع دهید که اگر قرص های زیرزبانی بوپرنورفین و نالوکسان همراه با بنزودیازپین ها یا سایر داروهای مضعف CNS (مانند الکل، آرام بخش/ خواب آور غیر بنزودیازپین، مسکن ها، آرام بخش ها، شل کننده های عضلانی، ضد بیهوش کننده های گاباپن تینوئیدی، داروهای آرام بخش، آرام بخش های عضلانی، ضد بیهوشی های گاباپنتینوئیدی، داروهای آرام بخش غیر بنزودیازپینی، داروهای بی حس کننده عمومی گاباپن تینوئیدی یا داروهای ضد بیهوشی عمومی گاباپن تینوئیدی) به بیماران و مراقبان خود اطلاع دهید. pregabalin]، و سایر مواد افیونی)، و نه از اینها به طور همزمان استفاده کنید مگر اینکه توسط یک ارائه دهنده مراقبت های بهداشتی نظارت شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2، 5.3)، تداخلات دارویی (7) مراجعه کنید. به بیماران و مراقبان در مورد چگونگی تشخیص افسردگی تنفسی آموزش دهید و بر اهمیت تماس با 911 یا دریافت فوری کمک پزشکی در صورت مصرف بیش از حد شناخته شده یا مشکوک تاکید کنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]. دسترسی بیمار به داروی معکوس کننده مصرف بیش از حد مواد افیونی برای درمان اضطراری مصرف بیش از حد مواد افیونی، بیماران و مراقبان را در مورد عوامل معکوس کننده مصرف بیش از حد مواد افیونی (مانند نالوکسان، نالمفن) آگاه کنید و در مورد اهمیت دسترسی به داروی معکوس کننده مصرف بیش از حد مواد افیونی صحبت کنید. از آنجا که بیماران تحت درمان برای اختلال مصرف مواد افیونی در معرض خطر عود هستند، اهمیت دسترسی به یک عامل معکوس کننده مصرف بیش از حد مواد افیونی را مورد بحث قرار دهید. همچنین در مورد اهمیت دسترسی به یک عامل معکوس کننده مصرف بیش از حد مواد افیونی در صورت وجود اعضای خانواده (از جمله کودکان) یا سایر تماس های نزدیک در معرض خطر بلع تصادفی یا مصرف بیش از حد مواد افیونی صحبت کنید. با بیمار در مورد گزینه های دریافت داروی معکوس کننده مصرف بیش از حد مواد افیونی (مانند نسخه، بدون نسخه (برخی محصولات)، یا به عنوان بخشی از یک برنامه مبتنی بر جامعه صحبت کنید [به دوز و تجویز (2.2)، هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]. تفاوت های مهمی بین عوامل معکوس کننده مصرف بیش از حد مواد افیونی وجود دارد. قبل از توصیه یا تجویز چنین عاملی، همانطور که در برچسب تایید شده برای آن محصولات ذکر شده است، با این تفاوت ها آشنا باشید. به بیماران و مراقبان در مورد نحوه تشخیص علائم و نشانه های مصرف بیش از حد مواد افیونی آموزش دهید. به بیماران و مراقبان توضیح دهید که اثرات عوامل معکوس کننده مصرف بیش از حد مواد افیونی مانند نالوکسان و نالمفن موقتی است و آنها باید فوراً با 911 تماس بگیرند یا در همه موارد مشکوک به مصرف بیش از حد مخدر شناخته شده یا مشکوک، فوراً با 911 تماس بگیرند، حتی اگر داروی معکوس کننده مصرف بیش از حد مواد افیونی تجویز شود. تجویز مکرر ممکن است ضروری باشد، به ویژه برای مصرف بیش از حد قرص های زیرزبانی بوپرنورفین و نالوکسان [دوز و تجویز (2.2)، هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3)، مصرف بیش از حد (10)]. توصیه به بیماران و مراقبان: نحوه درمان با یک عامل معکوس کننده مصرف بیش از حد مواد افیونی در صورت مصرف بیش از حد مواد افیونی. برای اطلاع دادن به خانواده و دوستان در مورد عامل معکوس کننده مصرف بیش از حد مواد افیونی، و نگهداری آن در مکانی که خانواده و دوستان بتوانند به راحتی در مواقع اضطراری به آن دسترسی داشته باشند. برای خواندن اطلاعات بیمار (یا سایر مطالب آموزشی) که همراه با عامل معکوس کننده مصرف بیش از حد مواد افیونی ارائه می شود. بر اهمیت انجام این کار قبل از وقوع یک اورژانس اپیوئیدی تاکید کنید، بنابراین بیمار و مراقب خود بدانند چه کاری باید انجام دهند. به بیماران توصیه کنید که قرص‌های زیرزبانی بوپرنورفین و نالوکسان حاوی مواد افیونی هستند که می‌تواند هدف افرادی باشد که از داروهای تجویزی یا داروهای خیابانی سوء استفاده می‌کنند تا قرص‌های خود را در مکانی امن نگه دارند و از آنها در برابر سرقت محافظت کنند. به بیماران آموزش دهید که قرص های زیرزبانی بوپرنورفین و نالوکسان را در مکانی امن و دور از دید و دسترس کودکان قرار دهند. بلع تصادفی یا عمدی کودک ممکن است باعث افسردگی تنفسی شود که می تواند منجر به مرگ شود. به بیماران توصیه کنید در صورت مواجهه کودک با قرص های زیرزبانی بوپرنورفین و نالوکسان فوراً به پزشک مراجعه کنند. به بیماران اطلاع دهید که اپیوئیدها می توانند باعث ایجاد یک وضعیت نادر اما بالقوه تهدید کننده زندگی ناشی از مصرف همزمان داروهای سروتونرژیک شوند. به بیماران در مورد علائم سندرم سروتونین هشدار دهید و در صورت بروز علائم فوراً به پزشک مراجعه کنند. به بیماران آموزش دهید که در صورت مصرف یا برنامه ریزی برای مصرف داروهای سروتونرژیک به ارائه دهندگان مراقبت های بهداشتی خود اطلاع دهند [به تداخلات دارویی (7) مراجعه کنید]. به بیماران اطلاع دهید که مواد افیونی می توانند باعث نارسایی غدد فوق کلیوی شوند که یک وضعیت بالقوه تهدید کننده زندگی است. نارسایی آدرنال ممکن است با علائم و نشانه های غیر اختصاصی مانند تهوع، استفراغ، بی اشتهایی، خستگی، ضعف، سرگیجه و فشار خون پایین ظاهر شود. به بیماران توصیه کنید در صورت تجربه مجموعه ای از این علائم، به دنبال مراقبت پزشکی باشند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.6) مراجعه کنید]. به بیماران توصیه کنید هرگز قرص زیرزبانی بوپرنورفین و نالوکسان را به دیگران ندهید، حتی اگر علائم و نشانه های مشابهی داشته باشد. ممکن است باعث آسیب یا مرگ شود. به بیماران توصیه کنید که فروش یا دادن این دارو خلاف قانون است. به بیماران توصیه کنید که پس از حل شدن کامل قرص های زیرزبانی بوپرنورفین و نالوکسان در مخاط دهان، یک جرعه آب بنوشند و به آرامی اطراف دندان ها و لثه های خود بچرخانند و قورت دهند. به بیماران توصیه کنید که حداقل یک ساعت پس از مصرف قرص های زیرزبانی بوپرنورفین و نالوکسان قبل از مسواک زدن صبر کنند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.13) مراجعه کنید]. بیماران را به خدمات دندانپزشکی ارجاع دهید و آنها را تشویق کنید که در حین مصرف قرص های زیرزبانی بوپرنورفین و نالوکسان معاینه منظم دندانپزشکی داشته باشند. به بیماران آموزش دهید که به دندانپزشک خود اطلاع دهند که درمان با قرص های زیرزبانی بوپرنورفین و نالوکسان را آغاز کرده اند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.13) مراجعه کنید]. به بیماران احتیاط کنید که قرص‌های زیرزبانی بوپرنورفین و نالوکسان ممکن است توانایی‌های ذهنی یا فیزیکی مورد نیاز برای انجام کارهای بالقوه خطرناک مانند رانندگی یا کار با ماشین‌آلات را مختل کنند. به ویژه در هنگام القای دارو و تنظیم دوز و تا زمانی که افراد به طور منطقی مطمئن شوند که درمان با بوپرنورفین تأثیر نامطلوبی بر توانایی آنها در انجام چنین فعالیت هایی ندارد، باید احتیاط کرد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.15) مراجعه کنید]. به بیماران توصیه کنید که دوز قرص های زیرزبانی بوپرنورفین و نالوکسان را بدون مشورت با پزشک خود تغییر ندهند. به بیماران توصیه کنید که اگر یک دوز از قرص های زیرزبانی بوپرنورفین و نالوکسان را فراموش کردند، به محض یادآوری آن را مصرف کنند. اگر تقریباً زمان نوبت بعدی فرا رسیده است، باید دوز فراموش شده را نادیده بگیرند و نوبت بعدی را در زمان معمول مصرف کنند. به بیماران توصیه کنید که قرص های زیر زبانی بوپرنورفین و نالوکسان را یک بار در روز مصرف کنند. به بیماران اطلاع دهید که قرص‌های زیرزبانی بوپرنورفین و نالوکسان می‌توانند باعث وابستگی به دارو شوند و علائم و نشانه‌های ترک ممکن است در صورت قطع دارو بروز کنند. به بیمارانی که به دنبال قطع درمان با بوپرنورفین برای وابستگی به مواد افیونی هستند توصیه کنید که از نزدیک با ارائه‌دهنده مراقبت‌های بهداشتی خود بر اساس یک برنامه کاهش‌یافته همکاری کنند و آنها را از احتمال بازگشت مجدد به مصرف غیرقانونی مواد مخدر مرتبط با قطع درمان با کمک دارو آگونیست / آگونیست نسبی آگاه کنند. به بیماران توصیه کنید که مانند سایر مواد افیونی، قرص های زیرزبانی بوپرنورفین و نالوکسان ممکن است باعث کاهش فشار خون ارتواستاتیک در افراد سرپایی شوند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.16) مراجعه کنید]. به بیماران توصیه کنید در صورت تجویز یا استفاده از داروهای دیگر با نسخه، داروهای بدون نسخه، یا داروهای گیاهی که در حال حاضر از آنها استفاده می شود، به ارائه دهنده مراقبت های بهداشتی خود اطلاع دهند [به تداخلات دارویی (7) مراجعه کنید]. به زنان توصیه کنید که اگر در حین درمان با قرص‌های زیرزبانی بوپرنورفین و نالوکسان باردار هستند، ممکن است کودک در بدو تولد علائم ترک داشته باشد و این ترک قابل درمان است [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5)، استفاده در جمعیت‌های خاص (8.1) مراجعه کنید. به زنانی که شیر می‌دهند توصیه کنید که نوزاد را از نظر خواب‌آلودگی و مشکل تنفسی زیر نظر بگیرند [به استفاده در جمعیت‌های خاص (8.2) مراجعه کنید]. به بیماران اطلاع دهید که مصرف مزمن مواد افیونی ممکن است باعث کاهش باروری شود. مشخص نیست که آیا این اثرات بر باروری قابل برگشت هستند [به استفاده در جمعیت های خاص (8.3) مراجعه کنید]. به بیماران توصیه کنید که به اعضای خانواده خود اطلاع دهند که در مواقع اضطراری، باید به پزشک معالج یا کارکنان اورژانس اطلاع داده شود که بیمار از نظر جسمی به مواد افیونی وابسته است و بیمار با قرص های زیرزبانی بوپرنورفین و نالوکسان درمان می شود. توزیع شده توسط: Lannett Company, Inc. فیلادلفیا، PA 19136 همه نام‌های تجاری علائم تجاری صاحبان مربوطه هستند. CIA77588S Rev. 01/2026