بوپرنورفین Hcl

• قرص های زیر زبانی بوپرنورفین را به صورت زیر زبانی به صورت تک دوز روزانه مصرف کنید. (2.1)
• تجویز نالوکسان را در زمان شروع یا تمدید قرص‌های زیرزبانی بوپرنورفین قویاً در نظر بگیرید، زیرا بیمارانی که برای اختلال مصرف مواد افیونی تحت درمان قرار می‌گیرند، پتانسیل عود دارند و آنها را در معرض خطر مصرف بیش از حد مواد مخدر قرار می‌دهند (2.2).
• برای جلوگیری از تسریع ترک، القای قرص های زیرزبانی بوپرنورفین باید زمانی انجام شود که نشانه های عینی و واضح ترک مشهود باشد. (2.3)
• فیلم زیر زبانی بوپرنورفین و نالوکسان یا قرص های زیر زبانی بوپرنورفین و نالوکسان معمولاً پس از دو روز از تیتراسیون قرص زیرزبانی بوپرنورفین شروع می شود. (2.4)
• قرص های زیر زبانی بوپرنورفین را طبق اطلاعات کامل تجویز تجویز کنید. (2.3، 2.4، 2.5)
• قرص زیر زبانی بوپرنورفین باید به طور کامل تجویز شود. قرص های زیر زبانی بوپرنورفین را نبرید، نجوید یا قورت ندهید. (2.5)
• هنگام قطع درمان، برای جلوگیری از علائم و نشانه های ترک، به تدریج کاهش دهید. (2.9)

2.1 دستورالعمل های مهم دوز و تجویز قرص های زیر زبانی بوپرنورفین به صورت زیرزبانی به صورت تک دوز روزانه تجویز می شوند. قرص زیرزبانی بوپرنورفین حاوی نالوکسان نیست و فقط برای استفاده در زمان القاء ترجیح داده می شود. پس از القا، فیلم زیر زبانی بوپرنورفین و نالوکسان یا قرص های زیرزبانی بوپرنورفین و نالوکسان به دلیل وجود نالوکسان در مواردی که استفاده بالینی شامل تجویز بدون نظارت باشد ترجیح داده می شود. استفاده از قرص های زیرزبانی بوپرنورفین برای تجویز بدون نظارت باید محدود به بیمارانی باشد که نمی توانند فیلم زیر زبانی بوپرنورفین و نالوکسان یا قرص های زیر زبانی بوپرنورفین و نالوکسان را تحمل کنند. به عنوان مثال، آن دسته از بیمارانی که نشان داده شده است که به نالوکسان حساس هستند. دارو باید با توجه به دفعات ویزیت تجویز شود. ارائه چندین بار پر کردن مجدد در اوایل درمان یا بدون مراجعه مناسب برای پیگیری بیمار توصیه نمی شود.

2.2 دسترسی بیمار به نالوکسان برای درمان اضطراری مصرف بیش از حد مواد افیونی در مورد در دسترس بودن نالوکسان برای درمان اورژانسی مصرف بیش از حد مواد افیونی با بیمار و مراقب صحبت کنید. از آنجایی که بیماران تحت درمان برای اختلال مصرف مواد افیونی پتانسیل عود بیماری را دارند و آنها را در معرض خطر مصرف بیش از حد مواد افیونی قرار می دهد، تجویز نالوکسان را برای درمان اورژانسی مصرف بیش از حد مواد افیونی، چه هنگام شروع و چه در تجدید درمان با قرص های زیرزبانی بوپرنورفین، قویاً در نظر بگیرید. همچنین اگر بیمار اعضای خانواده (از جمله کودکان) یا سایر تماس های نزدیک در معرض خطر مصرف تصادفی یا مصرف بیش از حد مواد افیونی است، نالوکسان را تجویز کنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]. به بیماران و مراقبان توصیه کنید که نالوکسان ممکن است در صورت مصرف بیش از حد شناخته شده یا مشکوک با خود قرص زیرزبانی بوپرنورفین نیز تجویز شود. دوزهای بالاتر از حد معمول و تجویز مکرر نالوکسان ممکن است به دلیل طولانی بودن اثر قرص های زیرزبانی بوپرنورفین و میل ترکیبی آن با گیرنده مو-اپیوئیدی لازم باشد [به مصرف بیش از حد (10) مراجعه کنید]. بیماران و مراقبان را در مورد گزینه های خود برای دریافت نالوکسان که طبق الزامات یا دستورالعمل های دولتی تجویز و توزیع نالوکسان مجاز است (به عنوان مثال، با نسخه، مستقیماً از داروساز، یا به عنوان بخشی از یک برنامه مبتنی بر جامعه) آگاه کنید [به اطلاعات مشاوره بیمار مراجعه کنید (17)].

2.3 القاء قبل از القا، باید نوع وابستگی به مواد افیونی (مثلاً محصولات افیونی با اثر طولانی یا کوتاه مدت)، زمان از آخرین مصرف مواد افیونی، و درجه یا سطح وابستگی به مواد افیونی مورد توجه قرار گیرد. بیماران وابسته به هروئین یا سایر محصولات افیونی کوتاه اثر: در شروع درمان، اولین دوز قرص زیرزبانی بوپرنورفین باید تنها زمانی تجویز شود که علائم عینی و واضح قطع متوسط ​​​​تریاک ظاهر شود و حداقل 4 ساعت پس از آخرین بار مصرف دارو توسط بیمار انجام شود. توصیه می شود که دوز درمانی کافی، با تیتراسیون اثربخشی بالینی، باید در سریع ترین زمان ممکن به دست آید. دوز در روز اول درمان ممکن است در افزایش 2 تا 4 میلی گرم در صورت ترجیح داده شود. در برخی از مطالعات، القای تدریجی طی چند روز منجر به نرخ بالای ترک تحصیل در بیماران بوپرنورفین در طول دوره القاء شد. در یک مطالعه یک ماهه، بیماران 8 میلی گرم قرص زیرزبانی بوپرنورفین در روز اول و 16 میلی گرم قرص زیرزبانی بوپرنورفین در روز دوم دریافت کردند. از روز 3 به بعد، بیماران یا بوپرنورفین و قرص زیرزبانی نالوکسان یا قرص های زیر زبانی بوپرنورفین را با همان دوز بوپرنورفین بر اساس درمان اختصاص داده شده دریافت کردند. القاء در مطالعات محلول بوپرنورفین بسته به دوز مورد نظر طی 3-4 روز انجام شد. بیماران وابسته به متادون یا سایر محصولات افیونی طولانی اثر: بیماران وابسته به متادون یا سایر فرآورده های افیونی طولانی اثر ممکن است نسبت به بیمارانی که از محصولات افیونی کوتاه اثر استفاده می کنند در معرض ترک سریع و طولانی مدت در طول القاء باشند. بنابراین، اولین دوز قرص زیرزبانی بوپرنورفین تنها زمانی باید تجویز شود که علائم عینی و واضح قطع متوسط ​​​​تریاک ظاهر شود، و معمولاً کمتر از 24 ساعت پس از آخرین استفاده بیمار از یک فرآورده تریاک با اثر طولانی نیست. تجربه کنترل شده کمی در مورد انتقال بیماران تحت درمان با متادون به بوپرنورفین وجود دارد. شواهد موجود نشان می‌دهد که علائم و نشانه‌های ترک در طول القای بوپرنورفین ممکن است. در بیمارانی که دوزهای بالاتر متادون (بیش از 30 میلی گرم) و زمانی که اولین دوز بوپرنورفین اندکی پس از آخرین دوز متادون تجویز می شود، قطع مصرف احتمال بیشتری دارد.

2.4 تعمیر و نگهداری

• قرص های زیر زبانی بوپرنورفین و نالوکسان برای درمان نگهدارنده ترجیح داده می شوند.
• در مواردی که از قرص‌های زیرزبانی بوپرنورفین برای نگهداری در بیمارانی استفاده می‌شود که نمی‌توانند حضور نالوکسان را تحمل کنند، دوز قرص‌های زیرزبانی بوپرنورفین باید به تدریج با افزایش/کاهش 2 میلی‌گرم یا 4 میلی‌گرم بوپرنورفین به سطحی تنظیم شود که بیمار را در درمان نگه دارد و علائم ترک مواد مخدر را سرکوب کند.
• پس از القای درمان و تثبیت، دوز نگهدارنده قرص زیرزبانی بوپرنورفین به طور کلی در محدوده 4 تا 24 میلی گرم بوپرنورفین در روز بسته به بیمار جداگانه است. دوز هدف توصیه شده برای قرص های زیر زبانی بوپرنورفین 16 میلی گرم به عنوان یک دوز روزانه است. دوزهای بالاتر از 24 میلی گرم هیچ مزیت بالینی را نشان نداده است.
• هنگام تعیین مقدار نسخه برای تجویز بدون نظارت، سطح ثبات بیمار، امنیت وضعیت خانه او و سایر عواملی را که احتمالاً بر توانایی مدیریت منابع داروهای مصرفی در خانه تأثیر می گذارد، در نظر بگیرید.
• حداکثر مدت زمان توصیه شده برای درمان نگهدارنده وجود ندارد. بیماران ممکن است به طور نامحدود به درمان نیاز داشته باشند و تا زمانی که بیماران سودمند هستند و استفاده از قرص های زیر زبانی بوپرنورفین به اهداف درمانی مورد نظر کمک می کند، باید ادامه یابد.

2.5 روش مصرف قرص های زیر زبانی بوپرنورفین باید به طور کامل تجویز شوند. قرص های زیر زبانی بوپرنورفین را نبرید، نجوید یا قورت ندهید. به بیماران توصیه کنید تا زمانی که قرص کاملا حل نشده چیزی نخورند و ننوشند. قرص های زیر زبانی بوپرنورفین باید زیر زبان گذاشته شود تا زمانی که حل شود. برای دوزهایی که نیاز به استفاده بیش از دو قرص دارند، به بیماران توصیه می‌شود که یا همه قرص‌ها را یکجا قرار دهند یا به طور متناوب (اگر نمی‌توانند به راحتی در بیش از دو قرص قرار بگیرند)، دو قرص را در یک زمان زیر زبان قرار دهند. در هر صورت، بیماران باید قرص ها را زیر زبان نگه دارند تا زمانی که حل شوند. بلع قرص باعث کاهش فراهمی زیستی دارو می شود. برای اطمینان از ثبات در فراهمی زیستی، بیماران باید با استفاده مداوم از فرآورده، روش دوز مشابهی را دنبال کنند. روش صحیح تجویز باید به بیمار نشان داده شود. به بیماران توصیه کنید پس از حل شدن کامل محصول در مخاط دهان، موارد زیر را انجام دهند: یک جرعه آب بنوشند، به آرامی اطراف دندان ها و لثه ها بچرخانند و قورت دهند. به بیماران توصیه کنید که حداقل یک ساعت پس از مصرف قرص زیرزبانی بوپرنورفین قبل از مسواک زدن صبر کنند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.13)، تجربه پس از بازاریابی (6.2)، اطلاعات برای بیماران (17)، و راهنمای دارو مراجعه کنید].

2.6 نظارت بالینی درمان باید با تجویز تحت نظارت آغاز شود و تا زمانی که ثبات بالینی بیمار اجازه می دهد به تجویز بدون نظارت پیش رود. استفاده از قرص‌های زیرزبانی بوپرنورفین برای تجویز بدون نظارت باید به بیمارانی محدود شود که بوپرنورفین و نالوکسان را تحمل نمی‌کنند، به‌عنوان مثال آن دسته از بیمارانی که حساسیت بیش از حد شناخته شده به نالوکسان دارند. بوپرنورفین و نالوکسان و بوپرنورفین هر دو در معرض انحراف و سوء استفاده هستند. هنگام تعیین مقدار نسخه برای تجویز بدون نظارت، سطح ثبات بیمار، امنیت وضعیت خانه او و سایر عواملی را که احتمالاً بر توانایی بیمار در مدیریت داروهای مصرفی در خانه تأثیر می گذارد، در نظر بگیرید. در حالت ایده‌آل، بیماران باید در فواصل زمانی معقول (مثلاً حداقل هر هفته در طول ماه اول درمان) بر اساس شرایط فردی بیمار ویزیت شوند. دارو باید با توجه به دفعات ویزیت تجویز شود. ارائه چندین بار پر کردن مجدد در اوایل درمان یا بدون مراجعه مناسب برای پیگیری بیمار توصیه نمی شود. ارزیابی دوره ای برای تعیین انطباق با رژیم دوز، اثربخشی برنامه درمانی و پیشرفت کلی بیمار ضروری است. هنگامی که دوز ثابتی به دست آمد و ارزیابی بیمار (مثلاً غربالگری داروی ادرار) مصرف غیرقانونی مواد مخدر را نشان نداد، ممکن است بازدیدهای پیگیری کمتر مناسب باشد. یک برنامه ویزیت ماهیانه یک بار ممکن است برای بیمارانی که دوز ثابتی از دارو مصرف می کنند و در حال پیشرفت به سمت اهداف درمانی خود هستند، منطقی باشد. ادامه یا اصلاح دارودرمانی باید بر اساس ارزیابی ارائه‌دهنده مراقبت‌های بهداشتی از نتایج و اهداف درمان باشد، مانند: 1. عدم وجود سمیت دارویی. 2. عدم وجود عوارض جانبی پزشکی یا رفتاری. 3. برخورد مسئولانه با داروها توسط بیمار. 4. انطباق بیمار با تمام عناصر برنامه درمانی (از جمله فعالیت های بهبود محور، روان درمانی و/یا سایر روش های روانی- اجتماعی). 5. پرهیز از مصرف مواد مخدر غیرقانونی (از جمله مصرف مشکل ساز الکل و/یا بنزودیازپین). اگر اهداف درمان محقق نشد، ارائه‌دهنده مراقبت‌های بهداشتی باید مناسب بودن ادامه درمان فعلی را مجدداً ارزیابی کند.

2.7 بیماران مبتلا به نارسایی شدید کبدی کاهش دوز افزایشی شروع و تیتراسیون را به نصف در نظر بگیرید و علائم و نشانه های مسمومیت یا مصرف بیش از حد ناشی از افزایش سطح بوپرنورفین را کنترل کنید.

2.8 بیماران ناپایدار ارائه دهندگان مراقبت های بهداشتی باید تصمیم بگیرند که چه زمانی نمی توانند به طور مناسب مدیریت بیشتری برای بیماران خاص ارائه دهند. به عنوان مثال، برخی از بیماران ممکن است سوء استفاده کنند یا به داروهای مختلف وابسته باشند، یا به مداخلات روانی اجتماعی واکنش نشان ندهند، به طوری که ارائه دهنده مراقبت های بهداشتی احساس نمی کند که تخصص لازم برای مدیریت بیمار را دارد. در چنین مواردی، ارائه دهنده مراقبت های بهداشتی ممکن است بخواهد ارزیابی کند که آیا بیمار را به یک متخصص یا محیط درمان رفتاری فشرده تر ارجاع دهد. تصمیمات باید بر اساس برنامه درمانی ایجاد شده و مورد توافق با بیمار در ابتدای درمان باشد. بیمارانی که به سوء استفاده، سوء استفاده، یا منحرف کردن محصولات بوپرنورفین یا سایر مواد افیونی ادامه می دهند، باید تحت درمان شدیدتر و ساختارمندتری قرار گیرند یا به آنها ارجاع داده شود.

2.9 قطع درمان تصمیم به قطع درمان با بوپرنورفین و نالوکسان یا قرص های زیر زبانی بوپرنورفین پس از یک دوره نگهداری باید به عنوان بخشی از یک برنامه درمانی جامع اتخاذ شود. به بیماران در مورد احتمال بازگشت مجدد به مصرف مواد غیرقانونی پس از قطع درمان آگونیست اپیوئیدی/آگونیست جزئی با کمک دارو توصیه کنید. برای کاهش بروز علائم و نشانه های ترک، بیماران را کوچک کنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.7) مراجعه کنید].

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی

• اعتیاد، سوء استفاده و سوء استفاده: بوپرنورفین را می توان به روشی مشابه سایر مواد افیونی مورد سوء استفاده قرار داد. بیماران را از نظر شرایطی که حاکی از انحراف یا پیشرفت وابستگی به مواد افیونی و رفتارهای اعتیاد آور است، بررسی کنید. پر کردن های متعدد نباید در اوایل درمان یا بدون ویزیت های مناسب پیگیری بیمار تجویز شود. (5.1)
• افسردگی تنفسی: افسردگی و مرگ تنفسی تهدید کننده زندگی در ارتباط با مصرف بوپرنورفین رخ داده است. به بیماران در مورد خطر احتمالی مصرف خودسرانه بنزودیازپین ها یا سایر داروهای مضعف CNS در حین درمان با قرص های زیرزبانی بوپرنورفین هشدار دهید. ( 5.2 , 5.3 )
• قرار گرفتن در معرض ناخواسته کودکان: قرص های زیر زبانی بوپرنورفین را به طور ایمن و دور از دید و دسترس کودکان نگهداری کنید. بوپرنورفین می تواند باعث افسردگی شدید و احتمالا کشنده تنفسی در کودکان شود. (5.4)
• سندرم محرومیت از مواد افیونی نوزادان: سندرم محرومیت از مواد افیونی نوزادان (NOWS) یک پیامد مورد انتظار و قابل درمان استفاده طولانی مدت از مواد افیونی در دوران بارداری است. (5.5)
• نارسایی آدرنال: در صورت تشخیص، با جایگزینی فیزیولوژیک کورتیکواستروئیدها درمان کنید و بیمار را از مواد افیونی جدا کنید. (5.6)
• خطر ترک مواد افیونی با قطع ناگهانی دارو: اگر درمان به طور موقت قطع یا قطع شد، بیماران را از نظر قطع کنترل کنید و به طور مناسب درمان کنید. (5.7)
• خطر ابتلا به هپاتیت، رویدادهای کبدی: آزمایشات عملکرد کبد را قبل از شروع و در طول درمان بررسی کنید و رویدادهای مشکوک کبدی را ارزیابی کنید. (5.8)
• تشدید علائم و نشانه‌های ترک مواد افیونی: احتمالاً با استفاده نادرست از قرص‌های زیرزبانی بوپرنورفین به صورت تزریقی توسط افرادی که از نظر فیزیکی به آگونیست‌های کامل مواد افیونی وابسته هستند، یا با تجویز زیرزبانی قبل از کاهش اثرات آگونیستی سایر مواد افیونی، سندرم محرومیت از مواد افیونی رخ می‌دهد. (5.10)
• خطر مصرف بیش از حد در بیماران فاقد مواد مخدر: قرص های زیر زبانی بوپرنورفین به عنوان مسکن مناسب نیستند. مرگ و میر افراد ساده لوح مواد افیونی گزارش شده است که دوز زیرزبانی 2 میلی گرم بوپرنورفین دریافت کرده اند. (5.11)

5.1 اعتیاد، سوء استفاده و سوء مصرف قرص های زیرزبانی بوپرنورفین حاوی بوپرنورفین، یک ماده کنترل شده در جدول III است که می تواند به شیوه ای مشابه سایر مواد افیونی، قانونی یا غیرقانونی مورد سوء استفاده قرار گیرد. بوپرنورفین را با اقدامات احتیاطی مناسب برای به حداقل رساندن خطر سوء استفاده، سوء استفاده یا انحراف، و اطمینان از محافظت مناسب در برابر سرقت، از جمله در خانه، تجویز و توزیع کنید. نظارت بالینی متناسب با سطح ثبات بیمار ضروری است. پر کردن های چندگانه نباید در اوایل درمان یا بدون ویزیت های پیگیری مناسب بیمار تجویز شود [به سوء مصرف و وابستگی به مواد مخدر (9.2) مراجعه کنید].

5.2 خطر افسردگي تهديد كننده حيات و سيستم عصبي مركزي بوپرنورفين با افسردگي تنفسي و مرگ تهديد كننده حيات مرتبط است. بسیاری، اما نه همه، گزارش‌های پس از بازاریابی در مورد کما و مرگ شامل استفاده نادرست از طریق تزریق خودسرانه یا همراه با مصرف همزمان بنزودیازپین‌ها یا سایر داروهای مضعف CNS از جمله الکل بود. به بیماران در مورد خطر بالقوه مصرف خودسرانه بنزودیازپین ها یا سایر داروهای مضعف CNS در حین درمان با قرص های زیرزبانی بوپرنورفین هشدار دهید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3)، تداخلات دارویی (7) مراجعه کنید. از قرص‌های زیرزبانی بوپرنورفین با احتیاط در بیماران مبتلا به اختلال عملکرد تنفسی (مانند بیماری مزمن انسدادی ریه، کورپولمونال، کاهش ذخیره تنفسی، هیپوکسی، هایپرکاپنی یا افسردگی تنفسی از قبل موجود) استفاده کنید. به بیماران و مراقبان در مورد نحوه تشخیص افسردگی تنفسی آموزش دهید و بر اهمیت تماس با 911 یا دریافت فوری کمک های پزشکی فوری در صورت مصرف بیش از حد شناخته شده یا مشکوک تأکید کنید [به اطلاعات مشاوره بیمار مراجعه کنید (17)]. مواد افیونی می توانند باعث اختلالات تنفسی مرتبط با خواب از جمله آپنه مرکزی خواب (CSA) و هیپوکسمی مرتبط با خواب شوند. مصرف مواد افیونی خطر ابتلا به CSA را به صورت وابسته به دوز افزایش می دهد. در بیمارانی که با CSA مراجعه می‌کنند، کاهش دوز مواد افیونی را با استفاده از بهترین روش‌ها برای کاهش اپیوئیدها در نظر بگیرید [به دوز و نحوه تجویز (2.9) مراجعه کنید. دسترسی بیمار به نالوکسان برای درمان اضطراری مصرف بیش از حد مواد افیونی در مورد در دسترس بودن نالوکسان برای درمان اورژانسی مصرف بیش از حد مواد افیونی با بیمار و مراقب صحبت کنید. از آنجایی که بیماران تحت درمان برای اختلال مصرف مواد افیونی پتانسیل عود بیماری را دارند و آنها را در معرض خطر مصرف بیش از حد مواد افیونی قرار می دهد، تجویز نالوکسان را برای درمان اورژانسی مصرف بیش از حد مواد افیونی، چه هنگام شروع و چه در تجدید درمان با قرص های زیرزبانی بوپرنورفین، قویاً در نظر بگیرید. همچنین در صورتی که بیمار اعضای خانواده (از جمله کودکان) یا سایر تماس های نزدیک در معرض خطر بلع تصادفی یا مصرف بیش از حد مواد افیونی است، نالوکسان را تجویز کند [دوز و نحوه تجویز (2.2) را ببینید]. به بیماران و مراقبان توصیه کنید که نالوکسان ممکن است در صورت مصرف بیش از حد شناخته شده یا مشکوک با خود قرص زیرزبانی بوپرنورفین نیز تجویز شود. دوزهای بالاتر از حد معمول و تجویز مکرر نالوکسان ممکن است به دلیل طولانی بودن اثر قرص های زیرزبانی بوپرنورفین و میل ترکیبی آن با گیرنده مو-اپیوئیدی لازم باشد [به مصرف بیش از حد (10) مراجعه کنید]. بیماران و مراقبان را در مورد گزینه های خود برای دریافت نالوکسان که طبق الزامات یا دستورالعمل های دولتی تجویز و تجویز نالوکسان مجاز است (مثلاً با نسخه، مستقیماً از داروساز، یا به عنوان بخشی از یک برنامه مبتنی بر جامعه) مطلع کنید. به بیماران و مراقبان در مورد نحوه تشخیص افسردگی تنفسی و در صورت تجویز نالوکسان، نحوه درمان با نالوکسان آموزش دهید. بر اهمیت تماس با 911 یا دریافت کمک پزشکی اورژانسی تاکید کنید، حتی اگر نالوکسان تجویز شود [به اطلاعات مشاوره بیمار مراجعه کنید (17)].

5.3 مدیریت خطرات ناشی از مصرف همزمان بنزودیازپین ها یا سایر داروهای مضعف CNS مصرف همزمان بوپرنورفین و بنزودیازپین ها یا سایر داروهای مضعف CNS خطر عوارض جانبی از جمله مصرف بیش از حد و مرگ را افزایش می دهد. درمان اختلال مصرف مواد افیونی به کمک دارو، با این حال، نباید به طور قاطعانه از بیمارانی که این داروها را مصرف می کنند، رد کرد. منع یا ایجاد موانع برای درمان می‌تواند به تنهایی به دلیل اختلال مصرف مواد افیونی، خطر ناخوشی و مرگ و میر بیشتری را به همراه داشته باشد. به عنوان بخشی معمول از جهت گیری برای درمان بوپرنورفین، به بیماران در مورد خطرات مصرف همزمان بنزودیازپین ها، آرام بخش ها، مسکن های مخدر و الکل آموزش دهید. استراتژی هایی برای مدیریت استفاده از بنزودیازپین های تجویز شده یا غیرقانونی یا سایر داروهای مضعف CNS در شروع درمان بوپرنورفین، یا اگر در طول درمان به عنوان یک نگرانی ظاهر شود، ایجاد کنید. ممکن است نیاز به تنظیم رویه های القاء و نظارت اضافی باشد. هیچ مدرکی برای حمایت از محدودیت های دوز یا درپوش های خودسرانه بوپرنورفین به عنوان یک استراتژی برای مقابله با استفاده از بنزودیازپین در بیماران تحت درمان با بوپرنورفین وجود ندارد. با این حال، اگر بیمار در زمان مصرف بوپرنورفین آرام بخش است، در صورت لزوم، دوز بوپرنورفین را به تأخیر بیندازید یا حذف کنید. در اغلب موارد مصرف همزمان، قطع بنزودیازپین ها یا سایر داروهای مضعف CNS ترجیح داده می شود. در برخی موارد، نظارت در سطح بالاتر مراقبت از مخروط ممکن است مناسب باشد. در برخی دیگر، قطع تدریجی بیمار از بنزودیازپین تجویز شده یا سایر داروهای مضعف CNS یا کاهش به کمترین دوز موثر ممکن است مناسب باشد. برای بیماران تحت درمان با بوپرنورفین، بنزودیازپین ها درمان انتخابی برای اضطراب یا بی خوابی نیستند. قبل از تجویز همزمان بنزودیازپین ها، اطمینان حاصل کنید که بیماران به درستی تشخیص داده شده اند و داروهای جایگزین و درمان های غیر دارویی را برای رفع اضطراب یا بی خوابی در نظر بگیرید. اطمینان حاصل کنید که سایر ارائه دهندگان مراقبت های بهداشتی که بنزودیازپین ها یا سایر داروهای مضعف CNS را تجویز می کنند از درمان با بوپرنورفین بیمار آگاه هستند و مراقبت ها را برای به حداقل رساندن خطرات مرتبط با مصرف همزمان هماهنگ می کنند. اگر مصرف همزمان ضروری است، به شدت تجویز نالوکسان را برای درمان اورژانسی مصرف بیش از حد مواد افیونی در نظر بگیرید، همانطور که برای همه بیمارانی که در درمان اختلال مصرف مواد افیونی تحت درمان بوپرنورفین هستند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید] توصیه می شود. علاوه بر این، اقداماتی را برای تأیید اینکه بیماران داروهای خود را طبق تجویز مصرف می‌کنند و داروهای غیرقانونی را منحرف نمی‌کنند یا مکمل مصرف نمی‌کنند، انجام دهید. غربالگری سم شناسی باید برای بنزودیازپین های تجویز شده و غیرقانونی آزمایش شود [به تداخلات دارویی (7) مراجعه کنید].

5.4 قرار گرفتن در معرض ناخواسته کودکان بوپرنورفین می تواند باعث افسردگی شدید و احتمالا کشنده تنفسی در کودکانی شود که به طور تصادفی در معرض آن قرار می گیرند. داروهای حاوی بوپرنورفین را به طور ایمن دور از دید و دسترس کودکان نگهداری کنید و هر گونه داروی استفاده نشده را به طور مناسب از بین ببرید [به مشاوره بیمار مراجعه کنید (17)].

5.5 سندرم ترک مواد افیونی نوزادان سندرم محرومیت از مواد افیونی نوزادان (NOWS) یک پیامد مورد انتظار و قابل درمان استفاده طولانی مدت از مواد افیونی در دوران بارداری است، خواه از نظر پزشکی مجاز باشد یا غیرقانونی. برخلاف سندرم محرومیت از مواد افیونی در بزرگسالان، NOWS در صورت عدم شناسایی و درمان در نوزاد ممکن است تهدید کننده زندگی باشد. متخصصان مراقبت های بهداشتی باید نوزادان را از نظر علائم NOWS مشاهده کنند و بر اساس آن مدیریت کنند [به استفاده در جمعیت های خاص (8.1) مراجعه کنید]. به زنان باردار دریافت کننده درمان اعتیاد به مواد افیونی با قرص های زیرزبانی بوپرنورفین در مورد خطر سندرم محرومیت از مواد افیونی نوزادان توصیه کنید و اطمینان حاصل کنید که درمان مناسب در دسترس خواهد بود [به مصرف در جمعیت های خاص (8.1) مراجعه کنید]. این خطر باید با خطر اعتیاد درمان نشده به مواد افیونی که اغلب منجر به ادامه یا عود مصرف غیرقانونی مواد افیونی می شود و با پیامدهای بد بارداری همراه است، متعادل شود. بنابراین، تجویز کنندگان باید در مورد اهمیت و مزایای مدیریت اعتیاد به مواد افیونی در طول بارداری صحبت کنند.

5.6 نارسایی آدرنال مواردی از نارسایی غدد فوق کلیوی با مصرف مواد افیونی گزارش شده است که اغلب پس از مصرف بیش از یک ماه می باشد. تظاهر نارسایی آدرنال ممکن است شامل علائم و نشانه های غیر اختصاصی از جمله تهوع، استفراغ، بی اشتهایی، خستگی، ضعف، سرگیجه و فشار خون پایین باشد. در صورت مشکوک بودن به نارسایی آدرنال، در اسرع وقت با آزمایش های تشخیصی، تشخیص را تایید کنید. اگر نارسایی آدرنال تشخیص داده شد، با دوزهای جایگزین فیزیولوژیک کورتیکواستروئیدها درمان کنید. بیمار را از مواد افیونی جدا کنید تا عملکرد آدرنال بهبود یابد و درمان کورتیکواستروئید را تا بهبود عملکرد آدرنال ادامه دهید. سایر مواد افیونی ممکن است آزمایش شوند زیرا برخی موارد استفاده از یک مخدر دیگر را بدون عود نارسایی آدرنال گزارش کرده اند. اطلاعات موجود هیچ گونه افیونی خاصی را که بیشتر با نارسایی آدرنال مرتبط است شناسایی نمی کند.

5.7 خطر ترک مواد افیونی با قطع ناگهانی بوپرنورفین یک آگونیست نسبی در گیرنده مو مواد افیونی است و تجویز مزمن باعث ایجاد وابستگی فیزیکی از نوع اوپیوئیدی می شود که با علائم و نشانه های ترک در صورت قطع ناگهانی یا کاهش سریع آن مشخص می شود. سندرم ترک معمولاً خفیف‌تر از آن است که با آگونیست‌های کامل دیده می‌شود و ممکن است با تأخیر شروع شود [به سوء مصرف و وابستگی به مواد مخدر مراجعه کنید (9.3)]. هنگام قطع مصرف قرص های زیرزبانی بوپرنورفین، به تدریج دوز را کاهش دهید [دوز و نحوه تجویز (2.9) را ببینید].

5.8 خطر هپاتیت، رویدادهای کبدی مواردی از هپاتیت سیتولیتیک و هپاتیت همراه با یرقان در افرادی که بوپرنورفین دریافت می کنند در کارآزمایی های بالینی و از طریق گزارش عوارض جانبی پس از بازاریابی مشاهده شده است. طیف ناهنجاری ها از افزایش گذرا بدون علامت در ترانس آمینازهای کبدی تا گزارش موارد مرگ، نارسایی کبدی، نکروز کبدی، سندرم کبدی و انسفالوپاتی کبدی متغیر است. در بسیاری از موارد، وجود ناهنجاری های قبلی آنزیم کبدی، عفونت با هپاتیت B یا ویروس هپاتیت C، استفاده همزمان از سایر داروهای بالقوه سمیت کبدی، و مصرف مداوم مواد تزریقی ممکن است نقش مسبب یا کمک کننده داشته باشد. در موارد دیگر، اطلاعات کافی برای تعیین علت ناهنجاری در دسترس نبود. قطع بوپرنورفین در برخی موارد منجر به بهبود هپاتیت حاد شده است. با این حال، در موارد دیگر هیچ کاهش دوز لازم بود. این احتمال وجود دارد که بوپرنورفین در برخی موارد نقش مسبب یا کمک کننده در ایجاد ناهنجاری کبدی داشته باشد. تست های عملکرد کبد، قبل از شروع درمان برای ایجاد یک خط پایه توصیه می شود. نظارت دوره ای بر عملکرد کبد در طول درمان نیز توصیه می شود. در صورت مشکوک شدن به یک رویداد کبدی، ارزیابی بیولوژیکی و علت شناسی توصیه می شود. بسته به مورد، ممکن است لازم باشد قرص های زیرزبانی بوپرنورفین با دقت قطع شود تا از علائم و نشانه های ترک و بازگشت بیمار به مصرف غیرقانونی مواد مخدر جلوگیری شود، و نظارت دقیق بر بیمار باید آغاز شود.

5.9 واکنش های حساسیت مفرط مواردی از حساسیت مفرط به محصولات بوپرنورفین هم در کارآزمایی های بالینی و هم در تجربه پس از بازاریابی گزارش شده است. مواردی از اسپاسم برونش، ادم آنژیونورتیک و شوک آنافیلاکتیک گزارش شده است. شایع ترین علائم و نشانه ها شامل بثورات، کهیر و خارش است. سابقه حساسیت به بوپرنورفین منع مصرف قرص زیرزبانی بوپرنورفین است.

5.10 رسوب علائم و نشانه های ترک مواد افیونی به دلیل خاصیت آگونیستی جزئی بوپرنورفین، قرص های زیرزبانی بوپرنورفین ممکن است علائم و نشانه های ترک مواد افیونی را در افرادی که از نظر فیزیکی به آگونیست های کامل مواد افیونی وابسته هستند، ایجاد کند، در صورتی که به صورت زیرزبانی یا وریدی اپیوئیدها قبل از سایر داروها، اثرات زیر زبانی داشته باشند.

5.11 خطر مصرف بیش از حد در بیماران غیرافیونی مرگ و میر افراد ساده لوح گزارش شده است که دوز 2 میلی گرم بوپرنورفین را به عنوان یک قرص زیر زبانی برای بی دردی دریافت کرده اند. قرص های زیر زبانی بوپرنورفین به عنوان مسکن مناسب نیستند.

5.12 استفاده در بیماران مبتلا به اختلال عملکرد کبدی در یک مطالعه فارماکوکینتیک، سطوح پلاسمایی بوپرنورفین بالاتر و نیمه عمر در افراد با نارسایی متوسط ​​و شدید کبدی طولانی تر بود، اما در افراد با نارسایی کبدی خفیف نه. برای بیماران مبتلا به نارسایی شدید کبدی، تنظیم دوز توصیه می شود و بیماران با نارسایی متوسط ​​یا شدید کبدی باید از نظر علائم و نشانه های مسمومیت یا مصرف بیش از حد ناشی از افزایش سطوح بوپرنورفین تحت نظر قرار گیرند [دوز و نحوه تجویز (2.7)، استفاده در جمعیت های خاص (8.6)] را ببینید.

5.13 عوارض جانبی دندان مواردی از پوسیدگی دندان، برخی از موارد شدید (به عنوان مثال، شکستگی دندان، از دست دادن دندان)، به دنبال استفاده از محصولات حاوی بوپرنورفین از طریق مخاط گزارش شده است. رویدادهای گزارش شده شامل حفره، پوسیدگی دندان، آبسه/عفونت دندان، پوسیدگی شایع، فرسایش دندان، افتادن مواد پر شده و در برخی موارد، از دست دادن کامل دندان است. درمان این رویدادها شامل کشیدن دندان، کانال ریشه، جراحی دندان، و همچنین سایر روش‌های ترمیمی (مانند پر کردن، روکش، ایمپلنت، پروتز) بود. موارد متعددی در افراد بدون سابقه قبلی مشکلات دندانی گزارش شد. بیماران را به خدمات مراقبت های دندانی ارجاع دهید و آنها را تشویق کنید که در حین مصرف قرص های زیرزبانی بوپرنورفین، معاینات منظم دندانپزشکی داشته باشند. به بیماران آموزش دهید که به دنبال مراقبت های دندانی و استراتژی هایی برای حفظ یا بهبود سلامت دهان و دندان در حین درمان با محصولات حاوی بوپرنورفین از طریق مخاط باشند. راهبردها شامل شستشوی ملایم دندان‌ها و لثه‌ها با آب و سپس بلع بعد از حل شدن کامل قرص‌های زیرزبانی بوپرنورفین در مخاط دهان است، اما محدود به آن نیست. به بیماران توصیه کنید که حداقل یک ساعت پس از مصرف قرص زیرزبانی بوپرنورفین قبل از مسواک زدن صبر کنند [به دوز و نحوه تجویز (2.5)، اطلاعات برای بیماران (17)، راهنمای دارو مراجعه کنید].

5.14 طولانی شدن QTc مطالعات QT کامل با محصولات بوپرنورفین، طولانی شدن QT ≤15 میلی ثانیه را نشان داده است. به نظر نمی رسد این اثر طولانی شدن QTc توسط کانال های hERG واسطه شود. بر اساس این دو یافته، زمانی که بوپرنورفین به تنهایی در بیماران بدون فاکتورهای خطر استفاده شود، بعید به نظر می رسد که پرو آریتمی باشد. خطر ترکیب بوپرنورفین با سایر عوامل طولانی کننده QT شناخته شده نیست. این مشاهدات را در تصمیم گیری های بالینی هنگام تجویز قرص های زیرزبانی بوپرنورفین برای بیماران مبتلا به عوامل خطر مانند هیپوکالمی، برادی کاردی، تبدیل اخیر ناشی از فیبریلاسیون دهلیزی، نارسایی احتقانی قلب، درمان دیژیتال، طولانی شدن QT پایه، سندرم تحت بالینی طولانی QT، یا هیپومنیزیمی شدید در نظر بگیرید.

5.15 اختلال در توانایی رانندگی یا کار با ماشین‌آلات قرص‌های زیرزبانی بوپرنورفین ممکن است توانایی‌های ذهنی یا فیزیکی مورد نیاز برای انجام کارهای بالقوه خطرناک مانند رانندگی ماشین یا کار با ماشین‌آلات، به‌ویژه در هنگام القای درمان و تنظیم دوز را مختل کنند. به بیماران در مورد رانندگی یا کار با ماشین آلات خطرناک احتیاط کنید تا زمانی که به طور منطقی مطمئن شوند که درمان با بوپرنورفین بر توانایی او برای شرکت در چنین فعالیت هایی تأثیر منفی نمی گذارد.

5.16 هیپوتانسیون ارتواستاتیک مانند سایر مواد افیونی، قرص زیرزبانی بوپرنورفین ممکن است باعث افت فشار خون ارتواستاتیک در بیماران سرپایی شود.

5.17 افزایش فشار مایع مغزی نخاعی بوپرنورفین، مانند سایر مواد افیونی، ممکن است فشار مایع مغزی نخاعی را افزایش دهد و در بیماران مبتلا به آسیب سر، ضایعات داخل جمجمه و سایر شرایطی که ممکن است فشار مغزی نخاعی افزایش یابد، باید با احتیاط استفاده شود. بوپرنورفین می تواند باعث ایجاد میوز و تغییراتی در سطح هوشیاری شود که ممکن است در ارزیابی بیمار اختلال ایجاد کند.

5.18 افزایش فشار داخل کولدوک نشان داده شده است که بوپرنورفین مانند سایر مواد افیونی فشار داخل کولدوک را افزایش می دهد، بنابراین باید با احتیاط در بیماران مبتلا به اختلال عملکرد مجاری صفراوی تجویز شود.

5.19 اثرات در شرایط حاد شکمی مانند سایر مواد افیونی، بوپرنورفین ممکن است تشخیص یا سیر بالینی بیماران مبتلا به شرایط حاد شکمی را مخفی کند.

Table 3 includes clinically significant drug interactions with Buprenorphine Sublingual Tablets. Table 3. Clinically Significant Drug Interactions Benzodiazepines or other Central Nervous System (CNS) Depressants Clinical Impact: Due to additive pharmacologic effects, the concomitant use of benzodiazepines or other CNS depressants, including alcohol, increases the risk of respiratory depression, profound sedation, coma, and death. Intervention: Cessation of benzodiazepines or other CNS depressants is preferred in most cases of concomitant use. In some cases, monitoring in a higher level of care for taper may be appropriate. In others, gradually tapering a patient off of a prescribed benzodiazepine or CNS depressant or decreasing to the lowest effective dose may be appropriate. Before co-prescribing benzodiazepines for anxiety or insomnia, ensure that patients are appropriately diagnosed and consider alternative medications and non-pharmacologic treatments [see Warnings and Precautions ( 5.2 , 5.3 )]. If concomitant use is warranted, strongly consider prescribing naloxone for the emergency treatment of opioid overdose, as is recommended for all patients in treatment for opioid use disorder [see Warnings and Precautions ( 5.2 )]. Examples: Alcohol, benzodiazepines and other sedatives/hypnotics, anxiolytics, tranquilizers, muscle relaxants, general anesthetics, antipsychotics, and other opioids. Inhibitors of CYP3A4 Clinical Impact: The concomitant use of buprenorphine and CYP3A4 inhibitors can increase the plasma concentration of buprenorphine, resulting in increased or prolonged opioid effects, particularly when an inhibitor is added after a stable dose of Buprenorphine Sublingual Tablets is achieved. After stopping a CYP3A4 inhibitor, as the effects of the inhibitor decline, the buprenorphine plasma concentration will decrease [see Clinical Pharmacology ( 12.3 )], potentially resulting in decreased opioid efficacy or a withdrawal syndrome in patients who had developed physical dependence to buprenorphine. Intervention: If concomitant use is necessary, consider dosage reduction of Buprenorphine Sublingual Tablets until stable drug effects are achieved. Monitor patients for respiratory depression and sedation at frequent intervals. If a CYP3A4 inhibitor is discontinued, consider increasing the Buprenorphine Sublingual Tablets dosage until stable drug effects are achieved. Monitor for signs of opioid withdrawal. Examples: Macrolide antibiotics (e.g., erythromycin), azole-antifungal agents (e.g. ketoconazole), protease inhibitors (e.g., ritonavir) CYP3A4 Inducers Clinical Impact: The concomitant use of buprenorphine and CYP3A4 inducers can decrease the plasma concentration of buprenorphine [see Clinical Pharmacology ( 12.3 )], potentially resulting in decreased efficacy or onset of a withdrawal syndrome in patients who have developed physical dependence to buprenorphine. After stopping a CYP3A4 inducer, as the effects of the inducer decline, the buprenorphine plasma concentration will increase [see Clinical Pharmacology ( 12.3 )], which could increase or prolong both therapeutic effects and adverse reactions and may cause serious respiratory depression. Intervention: If concomitant use is necessary, consider increasing the Buprenorphine Sublingual Tablets dosage until stable drug effects are achieved. Monitor for signs of opioid withdrawal. If a CYP3A4 inducer is discontinued, consider Buprenorphine Sublingual Tablets dosage reduction and monitor for signs of respiratory depression. Examples: Rifampin, carbamazepine, phenytoin Antiretrovirals: Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors (NNRTIs) Clinical Impact: Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors (NNRTIs) are metabolized principally by CYP3A4. Efavirenz, nevirapine, and etravirine are known CYP3A inducers, whereas delavirdine is a CYP3A inhibitor. Significant pharmacokinetic interactions between NNRTIs (e.g., efavirenz and delavirdine) and buprenorphine have been shown in clinical studies, but these pharmacokinetic interactions did not result in any significant pharmacodynamic effects. Intervention: Patients who are on chronic Buprenorphine Sublingual Tablets treatment should have their dose monitored if NNRTIs are added to their treatment regimen. Examples: efavirenz, nevirapine, etravirine, delavirdine Antiretrovirals: Protease inhibitors (PIs) Clinical Impact: Studies have shown some antiretroviral protease inhibitors (PIs) with CYP3A4 inhibitory activity (nelfinavir, lopinavir/ritonavir, ritonavir) have little effect on buprenorphine pharmacokinetic and no significant pharmacodynamic effects. Other PIs with CYP3A4 inhibitory activity (atazanavir and atazanavir/ritonavir) resulted in elevated levels of buprenorphine and norbuprenorphine, and patients in one study reported increased sedation. Symptoms of opioid excess have been found in post-marketing reports of patients receiving buprenorphine and atazanavir with and without ritonavir concomitantly. Intervention: Monitor patients taking Buprenorphine Sublingual Tablets and atazanavir with and without ritonavir, and reduce dose of Buprenorphine Sublingual Tablets if warranted. Examples: atazanavir, ritonavir Antiretrovirals: Nucleoside reverse transcriptase inhibitors (NRTIs) Clinical Impact: Nucleoside reverse transcriptase inhibitors (NRTIs) do not appear to induce or inhibit the P450 enzyme pathway, thus no interactions with buprenorphine are expected. Intervention: None Serotonergic Drugs Clinical Impact: The concomitant use of opioids with other drugs that affect the serotonergic neurotransmitter system has resulted in serotonin syndrome. Intervention: If concomitant use is warranted, carefully observe the patient, particularly during treatment initiation and dose adjustment. Discontinue Buprenorphine Sublingual Tablets if serotonin syndrome is suspected. Examples: Selective serotonin reuptake inhibitors (SSRIs), serotonin and norepinephrine reuptake inhibitors (SNRIs), tricyclic antidepressants (TCAs), triptans, 5-HT3 receptor antagonists, drugs that affect the serotonin neurotransmitter system (e.g., mirtazapine, trazodone, tramadol), certain muscle relaxants (i.e., cyclobenzaprine, metaxalone), monoamine oxidase (MAO) inhibitors (those intended to treat psychiatric disorders and also others, such as linezolid and intravenous methylene blue). Monoamine Oxidase Inhibitors (MAOIs) Clinical Impact: MAOI interactions with opioids may manifest as serotonin syndrome or opioid toxicity (e.g., respiratory depression, coma). Intervention: The use of Buprenorphine Sublingual Tablets is not recommended for patients taking MAOIs or within 14 days of stopping such treatment. Examples: phenelzine, tranylcypromine, linezolid Muscle Relaxants Clinical Impact: Buprenorphine may enhance the neuromuscular blocking action of skeletal muscle relaxants and produce an increased degree of respiratory depression. Intervention: Monitor patients receiving muscle relaxants and Buprenorphine Sublingual Tablets for signs of respiratory depression that may be greater than otherwise expected and decrease the dosage of Buprenorphine Sublingual Tablets and/or the muscle relaxant as necessary. Due to the risk of respiratory depression with concomitant use of skeletal muscle relaxants and opioids, strongly consider prescribing naloxone for the emergency treatment of opioid overdose [see Dosage and Administration ( 2.2 ), Warnings and Precautions ( 5.2 , 5.3 )]. Diuretics Clinical Impact: Opioids can reduce the efficacy of diuretics by inducing the release of antidiuretic hormone. Intervention: Monitor patients for signs of diminished diuresis and/or effects on blood pressure and increase the dosage of the diuretic as needed. Anticholinergic Drugs Clinical Impact: The concomitant use of anticholinergic drugs may increase the risk of urinary retention and/or severe constipation, which may lead to paralytic ileus. Intervention: Monitor patients for signs of urinary retention or reduced gastric motility when Buprenorphine Sublingual Tablets are used concomitantly with anticholinergic drugs.

• Benzodiazepines : Use caution in prescribing Buprenorphine Sublingual Tablets for patients receiving benzodiazepines or other CNS depressants and warn patients against concomitant self-administration/misuse. ( 7 )
• CYP3A4 Inhibitors and Inducers : Monitor patients starting or ending CYP3A4 inhibitors or inducers for potential over- or under- dosing. ( 7 )
• Antiretrovirals: Patients who are on chronic buprenorphine treatment should have their dose monitored if NNRTIs are added to their treatment regimen. Monitor patients taking buprenorphine and atazanavir with and without ritonavir, and reduce dose of buprenorphine if warranted. ( 7 )
• Serotonergic Drugs : Concomitant use may result in serotonin syndrome. Discontinue Buprenorphine Sublingual Tablets if serotonin syndrome is suspected. ( 7 )

The following serious adverse reactions are described elsewhere in the labeling:

• Addiction, Abuse, and Misuse [ see Warnings and Precautions ( 5.1 ) ]
• Respiratory and CNS Depression [ see Warnings and Precautions ( 5.2 , 5.3 ) ]
• Neonatal Opioid Withdrawal Syndrome [ see Warnings and Precautions ( 5.5 ) ]
• Adrenal Insufficiency [ see Warnings and Precautions ( 5.6 ) ]
• Opioid Withdrawal [ see Warnings and Precautions ( 5.7 , 5.10 ) ]
• Hepatitis, Hepatic Events [ see Warnings and Precautions ( 5.8 ) ]
• Hypersensitivity Reactions [ see Warnings and Precautions ( 5.9 ) ]
• Orthostatic Hypotension [ see Warnings and Precautions ( 5.16 ) ]
• Elevation of Cerebrospinal Fluid Pressure [ see Warnings and Precautions ( 5.17 ) ]
• Elevation of Intracholedochal Pressure [ see Warnings and Precautions ( 5.18 ) ] Adverse events commonly observed with administration of buprenorphine are oral hypoesthesia, glossodynia, oral mucosal erythema, headache, nausea, vomiting, hyperhidrosis, constipation, signs and symptoms of withdrawal, insomnia, pain, and peripheral edema. ( 6 ) To report SUSPECTED ADVERSE REACTIONS, contact Hikma Pharmaceuticals USA Inc. at 1-800-962-8364 or FDA at 1-800-FDA-1088 or www.fda.gov/medwatch.

6.1 Clinical Trials Experience Because clinical trials are conducted under widely varying conditions, adverse reaction rates observed in the clinical trials of a drug cannot be directly compared to rates in the clinical trials of another drug and may not reflect the rates observed in practice. The safety of Buprenorphine Sublingual Tablets was supported by clinical trials using buprenorphine sublingual tablets, buprenorphine and naloxone sublingual tablets and other trials using buprenorphine sublingual solutions. In total, safety data were available from 3214 opioid-dependent subjects exposed to buprenorphine at doses in the range used in treatment of opioid addiction. Few differences in adverse event profile were noted between buprenorphine sublingual tablets or buprenorphine administered as a sublingual solution. The following adverse events were reported to occur by at least 5% of patients in a 4-week study (Table 1). Table 1. Adverse Events ≥5% by Body System and Treatment Group in a 4-week Study N (%) N (%) Body System / Adverse Event (COSTART Terminology) Buprenorphine Sublingual Tablets 16mg/day N=103 Placebo N=107 Body as a Whole Asthenia 5 (4.9%) 7 (6.5%) Chills 8 (7.8%) 8 (7.5%) Headache 30 (29.1%) 24 (22.4%) Infection 12 (11.7%) 7 (6.5%) Pain 19 (18.4%) 20 (18.7%) Pain Abdomen 12 (11.7%) 7 (6.5%) Pain Back 8 (7.8%) 12 (11.2%) Withdrawal Syndrome 19 (18.4%) 40 (37.4%) Cardiovascular System Vasodilation 4 (3.9%) 7 (6.5%) Digestive System Constipation 8 (7.8%) 3 (2.8%) Diarrhea 5 (4.9%) 16 (15.0%) Nausea 14 (13.6%) 12 (11.2%) Vomiting 8 (7.8%) 5 (4.7%) Nervous System Insomnia 22 (21.4%) 17 (15.9%) Respiratory System Rhinitis 10 (9.7%) 14 (13.1%) Skin and Appendages Sweating 13 (12.6%) 11 (10.3%) The adverse event profile of buprenorphine was also characterized in the dose-controlled study of buprenorphine solution, over a range of doses in four months of treatment. Table 2 shows adverse events reported by at least 5% of subjects in any dose group in the dose-controlled study. Table 2. Adverse Events (≥5%) by Body System and Treatment Group in a 16-week Study Body System /Adverse Event (COSTART Terminology) Buprenorphine Dose Sublingual solution. Doses in this table cannot necessarily be delivered in tablet form, but for comparison purposes: "Very low" dose (1 mg solution) would be less than a tablet dose of 2 mg "Low" dose (4 mg solution) approximates a 6 mg tablet dose "Moderate" dose (8 mg solution) approximates a 12 mg tablet dose "High" dose (16 mg solution) approximates a 24 mg tablet dose Very Low (N=184) Low (N=180) Moderate (N=186) High (N=181) Total (N=731) N (%) N (%) N (%) N (%) N (%) Body as a Whole Abscess 9 (5%) 2 (1%) 3 (2%) 2 (1%) 16 (2%) Asthenia 26 (14%) 28 (16%) 26 (14%) 24 (13%) 104 (14%) Chills 11 (6%) 12 (7%) 9 (5%) 10 (6%) 42 (6%) Fever 7 (4%) 2 (1%) 2 (1%) 10 (6%) 21 (3%) Flu Syndrome 4 (2%) 13 (7%) 19 (10%) 8 (4%) 44 (6%) Headache 51 (28%) 62 (34%) 54 (29%) 53 (29%) 220 (30%) Infection 32 (17%) 39 (22%) 38 (20%) 40 (22%) 149 (20%) Injury Accidental 5 (3%) 10 (6%) 5 (3%) 5 (3%) 25 (3%) Pain 47 (26%) 37 (21%) 49 (26%) 44 (24%) 177 (24%) Pain Back 18 (10%) 29 (16%) 28 (15%) 27 (15%) 102 (14%) Withdrawal Syndrome 45 (24%) 40 (22%) 41 (22%) 36 (20%) 162 (22%) Digestive System Constipation 10 (5%) 23 (13%) 23 (12%) 26 (14%) 82 (11%) Diarrhea 19 (10%) 8 (4%) 9 (5%) 4 (2%) 40 (5%) Dyspepsia 6 (3%) 10 (6%) 4 (2%) 4 (2%) 24 (3%) Nausea 12 (7%) 22 (12%) 23 (12%) 18 (10%) 75 (10%) Vomiting 8 (4%) 6 (3%) 10 (5%) 14 (8%) 38 (5%) Nervous System Anxiety 22 (12%) 24 (13%) 20 (11%) 25 (14%) 91 (12%) Depression 24 (13%) 16 (9%) 25 (13%) 18 (10%) 83 (11%) Dizziness 4 (2%) 9 (5%) 7 (4%) 11 (6%) 31 (4%) Insomnia 42 (23%) 50 (28%) 43 (23%) 51 (28%) 186 (25%) Nervousness 12 (7%) 11 (6%) 10 (5%) 13 (7%) 46 (6%) Somnolence 5 (3%) 13 (7%) 9 (5%) 11 (6%) 38 (5%) Respiratory System Cough Increase 5 (3%) 11 (6%) 6 (3%) 4 (2%) 26 (4%) Pharyngitis 6 (3%) 7 (4%) 6 (3%) 9 (5%) 28 (4%) Rhinitis 27 (15%) 16 (9%) 15 (8%) 21 (12%) 79 (11%) Skin and Appendages Sweat 23 (13%) 21 (12%) 20 (11%) 23 (13%) 87 (12%) Special Senses Runny Eyes 13 (7%) 9 (5%) 6 (3%) 6 (3%) 34 (5%)

6.2 Postmarketing Experience The following adverse reactions have been identified during post approval use of buprenorphine. Because these reactions are reported voluntarily from a population of uncertain size, it is not always possible to reliably estimate their frequency or establish a causal relationship to drug exposure. The most frequently reported postmarketing adverse events with buprenorphine not observed in clinical trials, excluding drug exposure during pregnancy, was drug misuse or abuse. Serotonin Syndrome: Cases of serotonin syndrome, a potentially life-threatening condition, have been reported during concomitant use of opioids with serotonergic drugs. Adrenal Insufficiency: Cases of adrenal insufficiency have been reported with opioid use, more often following greater than one month of use. Anaphylaxis : Anaphylaxis has been reported with ingredients contained in Buprenorphine Sublingual Tablets. Androgen Deficiency: Cases of androgen deficiency have occurred with chronic use of opioids [see Clinical Pharmacology ( 12.2 )]. Local Reactions: Dental decay (including caries, tooth fracture, and tooth loss), glossodynia, glossitis, oral mucosal erythema, oral hypoesthesia, and stomatitis. Hypoglycemia: Cases of hypoglycemia have been reported in patients taking opioids. Most reports were in patients with at least one predisposing risk factor (e.g., diabetes).

• Lactation: Buprenorphine passes into mother’s milk. ( 8.2 )
• Geriatric Patients: Monitor for sedation or respiratory depression. ( 8.5 )
• Severe Hepatic Impairment: Consider reducing the starting and titration incremental dose by half and monitor for signs and symptoms of toxicity or overdose. ( 8.6 )

8.1 Pregnancy Risk Summary: The data on use of buprenorphine, the active ingredient in Buprenorphine Sublingual Tablets, in pregnancy, are limited; however, these data do not indicate an increased risk of major malformations specifically due to buprenorphine exposure. There are limited data from randomized clinical trials in women maintained on buprenorphine that were not designed appropriately to assess the risk of major malformations [see Data]. Observational studies have reported on congenital malformations among buprenorphine-exposed pregnancies, but were also not designed appropriately to assess the risk of congenital malformations specifically due to buprenorphine exposure [see Data]. Reproductive and developmental studies in rats and rabbits identified adverse events at clinically relevant and higher doses. Embryofetal death was observed in both rats and rabbits administered buprenorphine during the period of organogenesis at doses approximately 6 and 0.3 times, respectively, the human sublingual dose of 16 mg/day of buprenorphine. Pre- and post-natal development studies in rats demonstrated increased neonatal deaths at 0.3 times and above and dystocia at approximately 3 times the human sublingual dose of 16 mg/day of buprenorphine. No clear teratogenic effects were seen when buprenorphine was administered during organogenesis with a range of doses equivalent to or greater than the human sublingual dose of 16 mg/day of buprenorphine. However, increases in skeletal abnormalities were noted in rats and rabbits administered buprenorphine daily during organogenesis at doses approximately 0.6 times and approximately equal to the human sublingual dose of 16 mg/day of buprenorphine, respectively. In a few studies, some events such as acephalus and omphalocele were also observed but these findings were not clearly treatment-related [see Data] . Based on animal data, advise pregnant women of the potential risk to a fetus. The estimated background risks of major birth defects and miscarriage for the indicated population are unknown. All pregnancies have a background risk of birth defect, loss, or other adverse outcomes. In the U.S. general population, the estimated background risk of major birth defects and miscarriage in clinically recognized pregnancies is 2-4% and 15-20%, respectively. Clinical Considerations: Disease-associated maternal and embryo-fetal risk : Untreated opioid addiction in pregnancy is associated with adverse obstetrical outcomes such as low birth weight, preterm birth, and fetal death. In addition, untreated opioid addiction often results in continued or relapsing illicit opioid use. Dose adjustment during pregnancy and the postpartum period: Dosage adjustments of buprenorphine may be required during pregnancy, even if the patient was maintained on a stable dose prior to pregnancy. Withdrawal signs and symptoms should be monitored closely and the dose adjusted as necessary. Fetal/neonatal adverse reactions : Neonatal opioid withdrawal syndrome may occur in newborn infants of mothers who are receiving treatment with Buprenorphine Sublingual Tablets. Neonatal opioid withdrawal syndrome presents as irritability, hyperactivity and abnormal sleep pattern, high pitched cry, tremor, vomiting, diarrhea, and/or failure to gain weight. Signs of neonatal withdrawal usually occur in the first days after birth. The duration and severity of neonatal opioid withdrawal syndrome may vary. Observe newborns for signs of neonatal opioid withdrawal syndrome and manage accordingly [see Warnings and Precautions ( 5.5 )] . Labor or delivery : Opioid-dependent women on buprenorphine maintenance therapy may require additional analgesia during labor. Data: Human Data : Studies have been conducted to evaluate neonatal outcomes in women exposed to buprenorphine during pregnancy. Limited data from trials, observational studies, case series, and case reports on buprenorphine use in pregnancy do not indicate an increased risk of major malformations specifically due to buprenorphine. Several factors may complicate the interpretation of investigations of the children of women who take buprenorphine during pregnancy, including maternal use of illicit drugs, late presentation for prenatal care, infection, poor compliance, poor nutrition, and psychosocial circumstances. Interpretation of data is complicated further by the lack of information on untreated opioid-dependent pregnant women, who would be the most appropriate group for comparison. Rather, women on another form of opioid medication-assisted treatment, or women in the general population are generally used as the comparison group. However, women in these comparison groups may be different from women prescribed buprenorphine-containing products with respect to maternal factors that may lead to poor pregnancy outcomes. In a multicenter, double-blind, randomized, controlled trial [Maternal Opioid Treatment: Human Experimental Research (MOTHER)] designed primarily to assess neonatal opioid withdrawal effects, opioid-dependent pregnant women were randomized to buprenorphine (n=86) or methadone (n=89) treatment, with enrollment at an average gestational age of 18.7 weeks in both groups. A total of 28 of the 86 women in the buprenorphine group (33%) and 16 of the 89 women in the methadone group (18%) discontinued treatment before the end of pregnancy. Among women who remained in treatment until delivery, there was no difference between buprenorphine-treated and methadone-treated groups in the number of neonates requiring NOWS treatment or in the peak severity of NOWS. Buprenorphine-exposed neonates required less morphine (mean total dose, 1.1 mg vs. 10.4 mg), had shorter hospital stays (10.0 days vs. 17.5 days), and shorter duration of treatment for NOWS (4.1 days vs. 9.9 days) compared to the methadone-exposed group. There were no differences between groups in other primary outcomes (neonatal head circumference,) or secondary outcomes (weight and length at birth, preterm birth, gestational age at delivery, and 1-minute and 5-minute Apgar scores), or in the rates of maternal or neonatal adverse events. The outcomes among mothers who discontinued treatment before delivery and may have relapsed to illicit opioid use are not known. Because of the imbalance in discontinuation rates between the buprenorphine and methadone groups, the study findings are difficult to interpret. Animal Data : The exposure margins listed below are based on body surface area comparisons (mg/m 2 ) to the human sublingual dose of 16 mg buprenorphine via Buprenorphine Sublingual Tablets. No definitive drug-related teratogenic effects were observed in rats and rabbits at IM doses up to 30 mg/kg/day (estimated exposure approximately 20 times and 35 times, respectively, the human sublingual dose of 16 mg). Maternal toxicity resulting in mortality was noted in these studies in both rats and rabbits. Acephalus was observed in one rabbit fetus from the low-dose group and omphalocele was observed in two rabbit fetuses from the same litter in the mid-dose group; no findings were observed in fetuses from the high-dose group. Maternal toxicity was seen in the high-dose group but not at the lower doses where the findings were observed. Following oral administration of buprenorphine to rats, dose-related post-implantation losses, evidenced by increases in the numbers of early resorptions with consequent reductions in the numbers of fetuses, were observed at doses of 10 mg/kg/day or greater (estimated exposure approximately 6 times the human sublingual dose of 16 mg). In the rabbit, increased post-implantation losses occurred at an oral dose of 40 mg/kg/day. Following IM administration in the rat and the rabbit, post-implantation losses, as evidenced by decreases in live fetuses and increases in resorptions, occurred at 30 mg/kg/day. Buprenorphine was not teratogenic in rats or rabbits after IM or subcutaneous (SC) doses up to 5 mg/kg/day (estimated exposure was approximately 3 and 6 times, respectively, the human sublingual dose of 16 mg), after IV doses up to 0.8 mg/kg/day (estimated exposure was approximately 0.5 times and equal to, respectively, the human sublingual dose of 16 mg), or after oral doses up to 160 mg/kg/day in rats (estimated exposure was approximately 95 times the human sublingual dose of 16 mg) and 25 mg/kg/day in rabbits (estimated exposure was approximately 30 times the human sublingual dose of 16 mg). Significant increases in skeletal abnormalities (e.g., extra thoracic vertebra or thoraco-lumbar ribs) were noted in rats after SC administration of 1 mg/kg/day and up (estimated exposure was approximately 0.6 times the human sublingual dose of 16 mg), but were not observed at oral doses up to 160 mg/kg/day. Increases in skeletal abnormalities in rabbits after IM administration of 5 mg/kg/day (estimated exposure was approximately 6 times the human sublingual dose of 16 mg) in the absence of maternal toxicity or oral administration of 1 mg/kg/day or greater (estimated exposure was approximately equal to the human sublingual dose of 16 mg) were not statistically significant. In rabbits, buprenorphine produced statistically significant pre-implantation losses at oral doses of 1 mg/kg/day or greater and post-implantation losses that were statistically significant at IV doses of 0.2 mg/kg/day or greater (estimated exposure approximately 0.3 times the human sublingual dose of 16 mg). No maternal toxicity was noted at doses causing post-implantation loss in this study. Dystocia was noted in pregnant rats treated intramuscularly with buprenorphine from Gestation Day 14 through Lactation Day 21 at 5 mg/kg/day (approximately 3 times the human sublingual dose of 16 mg). Fertility, and pre- and post-natal development studies with buprenorphine in rats indicated increases in neonatal mortality after oral doses of 0.8 mg/kg/day and up (approximately 0.5 times the human sublingual dose of 16 mg), after IM doses of 0.5 mg/kg/day and up (approximately 0.3 times the human sublingual dose of 16 mg), and after SC doses of 0.1 mg/kg/day and up (approximately 0.06 times the human sublingual dose of 16 mg). An apparent lack of milk production during these studies likely contributed to the decreased pup viability and lactation indices. Delays in the occurrence of righting reflex and startle response were noted in rat pups at an oral dose of 80 mg/kg/day (approximately 50 times the human sublingual dose of 16 mg).

8.2 Lactation Risk Summary: Based on two studies in 13 lactating women maintained on buprenorphine treatment, buprenorphine and its metabolite norbuprenorphine were present in low levels in human milk and available data have not shown adverse reactions in breastfed infants. The developmental and health benefits of breastfeeding should be considered along with the mother’s clinical need for Buprenorphine Sublingual Tablets and any potential adverse effects on the breastfed child from the drug or from the underlying maternal condition. Clinical Considerations: Advise breastfeeding women taking buprenorphine products to monitor the infant for increased drowsiness and breathing difficulties. Data: Data were consistent from two studies (N=13) of breastfeeding infants whose mothers were maintained on sublingual doses of buprenorphine ranging from 2.4 to 24 mg/day, showing that the infants were exposed to less than 1% of the maternal daily dose. In a study of six lactating women who were taking a median sublingual buprenorphine dose of 0.29 mg/kg/day 5 to 8 days after delivery, breast milk provided a median infant dose of 0.42 mcg/kg/day of buprenorphine and 0.33 mcg/kg/day of norbuprenorphine, equal to 0.2% and 0.12%, respectively, of the maternal weight-adjusted dose (relative dose/kg (%) of norbuprenorphine was calculated from the assumption that buprenorphine and norbuprenorphine are equipotent). Data from a study of seven lactating women who were taking a median sublingual buprenorphine dose of 7 mg/day an average of 1.12 months after delivery indicated that the mean milk concentrations (C avg ) of buprenorphine and norbuprenorphine were 3.65 mcg/L and 1.94 mcg/L respectively. Based on the study data, and assuming milk consumption of 150 mL/kg/day, an exclusively breastfed infant would receive an estimated mean absolute infant dose (AID) of 0.55 mcg/kg/day of buprenorphine and 0.29 mcg/kg/day of norbuprenorphine, or a mean relative infant dose (RID) of 0.38% and 0.18%, respectively, of the maternal weight-adjusted dose.

8.3 Females and Males of Reproductive Potential Infertility : Chronic use of opioids may cause reduced fertility in females and males of reproductive potential. It is not known whether these effects on fertility are reversible [see Adverse Reactions ( 6.2 ), Clinical Pharmacology ( 12.2 ), Nonclinical Toxicology ( 13.1 )].

8.4 Pediatric Use The safety and effectiveness of Buprenorphine Sublingual Tablets have not been established in pediatric patients.

8.5 Geriatric Use Clinical studies of buprenorphine sublingual tablets, buprenorphine and naloxone sublingual film, or buprenorphine and naloxone sublingual tablets did not include sufficient numbers of subjects aged 65 and over to determine whether they responded differently than younger subjects. Other reported clinical experience has not identified differences in responses between the elderly and younger patients. Due to possible decreased hepatic, renal, or cardiac function and of concomitant disease or other drug therapy in geriatric patients, the decision to prescribe Buprenorphine Sublingual Tablets should be made cautiously in individuals 65 years of age or older and these patients should be monitored for signs and symptoms of toxicity or overdose.

8.6 Hepatic Impairment The effects of hepatic impairment on the pharmacokinetics of buprenorphine were evaluated in a pharmacokinetic study. Buprenorphine is extensively metabolized in the liver and buprenorphine plasma levels were found to be higher and the half-life was found to be longer in subjects with moderate and severe hepatic impairment, but not in subjects with mild hepatic impairment. For patients with severe hepatic impairment, a dose adjustment is recommended, and patients with moderate or severe hepatic impairment should be monitored for signs and symptoms of toxicity or overdose caused by increased levels of buprenorphine [see Dosage and Administration ( 2.7 ), Warnings and Precautions ( 5.12 ), Clinical Pharmacology ( 12.3 )].

8.7 Renal Impairment No differences in buprenorphine pharmacokinetics were observed between 9 dialysis-dependent and 6 normal patients following IV administration of 0.3 mg buprenorphine.

Risk Summary: The data on use of buprenorphine, the active ingredient in Buprenorphine Sublingual Tablets, in pregnancy, are limited; however, these data do not indicate an increased risk of major malformations specifically due to buprenorphine exposure. There are limited data from randomized clinical trials in women maintained on buprenorphine that were not designed appropriately to assess the risk of major malformations [see Data]. Observational studies have reported on congenital malformations among buprenorphine-exposed pregnancies, but were also not designed appropriately to assess the risk of congenital malformations specifically due to buprenorphine exposure [see Data]. Reproductive and developmental studies in rats and rabbits identified adverse events at clinically relevant and higher doses. Embryofetal death was observed in both rats and rabbits administered buprenorphine during the period of organogenesis at doses approximately 6 and 0.3 times, respectively, the human sublingual dose of 16 mg/day of buprenorphine. Pre- and post-natal development studies in rats demonstrated increased neonatal deaths at 0.3 times and above and dystocia at approximately 3 times the human sublingual dose of 16 mg/day of buprenorphine. No clear teratogenic effects were seen when buprenorphine was administered during organogenesis with a range of doses equivalent to or greater than the human sublingual dose of 16 mg/day of buprenorphine. However, increases in skeletal abnormalities were noted in rats and rabbits administered buprenorphine daily during organogenesis at doses approximately 0.6 times and approximately equal to the human sublingual dose of 16 mg/day of buprenorphine, respectively. In a few studies, some events such as acephalus and omphalocele were also observed but these findings were not clearly treatment-related [see Data] . Based on animal data, advise pregnant women of the potential risk to a fetus. The estimated background risks of major birth defects and miscarriage for the indicated population are unknown. All pregnancies have a background risk of birth defect, loss, or other adverse outcomes. In the U.S. general population, the estimated background risk of major birth defects and miscarriage in clinically recognized pregnancies is 2-4% and 15-20%, respectively. Clinical Considerations: Disease-associated maternal and embryo-fetal risk : Untreated opioid addiction in pregnancy is associated with adverse obstetrical outcomes such as low birth weight, preterm birth, and fetal death. In addition, untreated opioid addiction often results in continued or relapsing illicit opioid use. Dose adjustment during pregnancy and the postpartum period: Dosage adjustments of buprenorphine may be required during pregnancy, even if the patient was maintained on a stable dose prior to pregnancy. Withdrawal signs and symptoms should be monitored closely and the dose adjusted as necessary. Fetal/neonatal adverse reactions : Neonatal opioid withdrawal syndrome may occur in newborn infants of mothers who are receiving treatment with Buprenorphine Sublingual Tablets. Neonatal opioid withdrawal syndrome presents as irritability, hyperactivity and abnormal sleep pattern, high pitched cry, tremor, vomiting, diarrhea, and/or failure to gain weight. Signs of neonatal withdrawal usually occur in the first days after birth. The duration and severity of neonatal opioid withdrawal syndrome may vary. Observe newborns for signs of neonatal opioid withdrawal syndrome and manage accordingly [see Warnings and Precautions ( 5.5 )] . Labor or delivery : Opioid-dependent women on buprenorphine maintenance therapy may require additional analgesia during labor. Data: Human Data : Studies have been conducted to evaluate neonatal outcomes in women exposed to buprenorphine during pregnancy. Limited data from trials, observational studies, case series, and case reports on buprenorphine use in pregnancy do not indicate an increased risk of major malformations specifically due to buprenorphine. Several factors may complicate the interpretation of investigations of the children of women who take buprenorphine during pregnancy, including maternal use of illicit drugs, late presentation for prenatal care, infection, poor compliance, poor nutrition, and psychosocial circumstances. Interpretation of data is complicated further by the lack of information on untreated opioid-dependent pregnant women, who would be the most appropriate group for comparison. Rather, women on another form of opioid medication-assisted treatment, or women in the general population are generally used as the comparison group. However, women in these comparison groups may be different from women prescribed buprenorphine-containing products with respect to maternal factors that may lead to poor pregnancy outcomes. In a multicenter, double-blind, randomized, controlled trial [Maternal Opioid Treatment: Human Experimental Research (MOTHER)] designed primarily to assess neonatal opioid withdrawal effects, opioid-dependent pregnant women were randomized to buprenorphine (n=86) or methadone (n=89) treatment, with enrollment at an average gestational age of 18.7 weeks in both groups. A total of 28 of the 86 women in the buprenorphine group (33%) and 16 of the 89 women in the methadone group (18%) discontinued treatment before the end of pregnancy. Among women who remained in treatment until delivery, there was no difference between buprenorphine-treated and methadone-treated groups in the number of neonates requiring NOWS treatment or in the peak severity of NOWS. Buprenorphine-exposed neonates required less morphine (mean total dose, 1.1 mg vs. 10.4 mg), had shorter hospital stays (10.0 days vs. 17.5 days), and shorter duration of treatment for NOWS (4.1 days vs. 9.9 days) compared to the methadone-exposed group. There were no differences between groups in other primary outcomes (neonatal head circumference,) or secondary outcomes (weight and length at birth, preterm birth, gestational age at delivery, and 1-minute and 5-minute Apgar scores), or in the rates of maternal or neonatal adverse events. The outcomes among mothers who discontinued treatment before delivery and may have relapsed to illicit opioid use are not known. Because of the imbalance in discontinuation rates between the buprenorphine and methadone groups, the study findings are difficult to interpret. Animal Data : The exposure margins listed below are based on body surface area comparisons (mg/m 2 ) to the human sublingual dose of 16 mg buprenorphine via Buprenorphine Sublingual Tablets. No definitive drug-related teratogenic effects were observed in rats and rabbits at IM doses up to 30 mg/kg/day (estimated exposure approximately 20 times and 35 times, respectively, the human sublingual dose of 16 mg). Maternal toxicity resulting in mortality was noted in these studies in both rats and rabbits. Acephalus was observed in one rabbit fetus from the low-dose group and omphalocele was observed in two rabbit fetuses from the same litter in the mid-dose group; no findings were observed in fetuses from the high-dose group. Maternal toxicity was seen in the high-dose group but not at the lower doses where the findings were observed. Following oral administration of buprenorphine to rats, dose-related post-implantation losses, evidenced by increases in the numbers of early resorptions with consequent reductions in the numbers of fetuses, were observed at doses of 10 mg/kg/day or greater (estimated exposure approximately 6 times the human sublingual dose of 16 mg). In the rabbit, increased post-implantation losses occurred at an oral dose of 40 mg/kg/day. Following IM administration in the rat and the rabbit, post-implantation losses, as evidenced by decreases in live fetuses and increases in resorptions, occurred at 30 mg/kg/day. Buprenorphine was not teratogenic in rats or rabbits after IM or subcutaneous (SC) doses up to 5 mg/kg/day (estimated exposure was approximately 3 and 6 times, respectively, the human sublingual dose of 16 mg), after IV doses up to 0.8 mg/kg/day (estimated exposure was approximately 0.5 times and equal to, respectively, the human sublingual dose of 16 mg), or after oral doses up to 160 mg/kg/day in rats (estimated exposure was approximately 95 times the human sublingual dose of 16 mg) and 25 mg/kg/day in rabbits (estimated exposure was approximately 30 times the human sublingual dose of 16 mg). Significant increases in skeletal abnormalities (e.g., extra thoracic vertebra or thoraco-lumbar ribs) were noted in rats after SC administration of 1 mg/kg/day and up (estimated exposure was approximately 0.6 times the human sublingual dose of 16 mg), but were not observed at oral doses up to 160 mg/kg/day. Increases in skeletal abnormalities in rabbits after IM administration of 5 mg/kg/day (estimated exposure was approximately 6 times the human sublingual dose of 16 mg) in the absence of maternal toxicity or oral administration of 1 mg/kg/day or greater (estimated exposure was approximately equal to the human sublingual dose of 16 mg) were not statistically significant. In rabbits, buprenorphine produced statistically significant pre-implantation losses at oral doses of 1 mg/kg/day or greater and post-implantation losses that were statistically significant at IV doses of 0.2 mg/kg/day or greater (estimated exposure approximately 0.3 times the human sublingual dose of 16 mg). No maternal toxicity was noted at doses causing post-implantation loss in this study. Dystocia was noted in pregnant rats treated intramuscularly with buprenorphine from Gestation Day 14 through Lactation Day 21 at 5 mg/kg/day (approximately 3 times the human sublingual dose of 16 mg). Fertility, and pre- and post-natal development studies with buprenorphine in rats indicated increases in neonatal mortality after oral doses of 0.8 mg/kg/day and up (approximately 0.5 times the human sublingual dose of 16 mg), after IM doses of 0.5 mg/kg/day and up (approximately 0.3 times the human sublingual dose of 16 mg), and after SC doses of 0.1 mg/kg/day and up (approximately 0.06 times the human sublingual dose of 16 mg). An apparent lack of milk production during these studies likely contributed to the decreased pup viability and lactation indices. Delays in the occurrence of righting reflex and startle response were noted in rat pups at an oral dose of 80 mg/kg/day (approximately 50 times the human sublingual dose of 16 mg).

12.1 Mechanism of Action Buprenorphine Sublingual Tablets contain buprenorphine, a partial agonist at the mu-opioid receptor and an antagonist at the kappa-opioid receptor.

12.2 Pharmacodynamics Subjective Effects: Comparisons of buprenorphine to full opioid agonists such as methadone and hydromorphone suggest that sublingual buprenorphine produces typical opioid agonist effects which are limited by a ceiling effect. Opioid agonist ceiling-effects were also observed in a double-blind, parallel group, dose-ranging comparison of single doses of buprenorphine sublingual solution (1, 2, 4, 8, 16, or 32 mg), placebo and a full agonist control at various doses. The treatments were given in ascending dose order at intervals of at least one week to 16 opioid-experienced subjects who were not physically dependent. Both active drugs produced typical opioid agonist effects. For all measures for which the drugs produced an effect, buprenorphine produced a dose-related response. However, in each case, there was a dose that produced no further effect. In contrast, the highest dose of the full agonist control always produced the greatest effects. Agonist objective rating scores remained elevated for the higher doses of buprenorphine (8 to 32 mg) longer than for the lower doses and did not return to baseline until 48 hours after drug administration. The onset of effects appeared more rapidly with buprenorphine than with the full agonist control, with most doses nearing peak effect after 100 minutes for buprenorphine compared to 150 minutes for the full agonist control. Physiologic Effects: Buprenorphine in IV (2, 4, 8, 12 and 16 mg) and sublingual (12 mg) doses have been administered to opioid-experienced subjects who were not physically dependent to examine cardiovascular, respiratory and subjective effects at doses comparable to those used for treatment of opioid dependence. Compared to placebo, there were no statistically significant differences among any of the treatment conditions for blood pressure, heart rate, respiratory rate, O 2 saturation, or skin temperature across time. Systolic BP was higher in the 8 mg group than placebo (3-hour AUC values). Minimum and maximum effects were similar across all treatments. Subjects remained responsive to low voice and responded to computer prompts. Some subjects showed irritability, but no other changes were observed. The respiratory effects of sublingual buprenorphine were compared with the effects of methadone in a double-blind, parallel group, dose ranging comparison of single doses of buprenorphine sublingual solution (1, 2, 4, 8, 16, or 32 mg) and oral methadone (15, 30, 45, or 60 mg) in non-dependent, opioid-experienced volunteers. In this study, hypoventilation not requiring medical intervention was reported more frequently after buprenorphine doses of 4 mg and higher than after methadone. Both drugs decreased O 2 saturation to the same degree. Effects on the Endocrine System: Opioids inhibit the secretion of adrenocorticotropic hormone (ACTH), cortisol, and luteinizing hormone (LH) in humans [see Adverse Reactions ( 6.2 )]. They also stimulate prolactin, growth hormone (GH) secretion, and pancreatic secretion of insulin and glucagon. Chronic use of opioids may influence the hypothalamic-pituitary-gonadal axis, leading to androgen deficiency that may manifest as low libido, impotence, erectile dysfunction, amenorrhea, or infertility. The causal role of opioids in the clinical syndrome of hypogonadism is unknown because the various medical, physical, lifestyle, and psychological stressors that may influence gonadal hormone levels have not been adequately controlled for in studies conducted to date. Patients presenting with symptoms of androgen deficiency should undergo laboratory evaluation. Cardiac Electrophysiology Thorough QT studies with buprenorphine products have demonstrated QT prolongation ≤15 msec.

12.3 Pharmacokinetics Absorption: Plasma levels of buprenorphine increased with the sublingual dose of Buprenorphine Sublingual Tablets (Table 4). There was wide inter-patient variability in the sublingual absorption of buprenorphine, but within subjects the variability was low. Both C max and AUC of buprenorphine increased in a linear fashion with the increase in dose (in the range of 4 mg to 16 mg), although the increase was not directly dose-proportional. Table 4. Pharmacokinetic Parameters of Buprenorphine and Norbuprenorphine after the sublingual administration of Buprenorphine Sublingual Tablets Dose Analyte Mean SD C max (ng/mL) T max (h) AUC inf (h

• ng/mL) t 1/2 (h) 2 mg Buprenorphine Mean SD 1.25 0.584 1.84 0.62 10.93 3.945 31.66 12.66 Norbuprenorphine Mean SD 0.301 0.127 2.36 2.75 12.39 4.526 39.28 20.85 8 mg Buprenorphine Mean SD 2.88 1.14 1.28 0.46 28.39 10.22 35.01 14.7 Norbuprenorphine Mean SD 1.38 0.752 1.75 2.11 50.18 22.61 44.33 19.27 16 mg Buprenorphine Mean SD 4.70 2.16 1.42 0.50 47.09 20.03 36.51 13.99 Norbuprenorphine Mean SD 2.65 1.62 1.52 1.34 92.31 34.74 40.35 12.07 Distribution: Buprenorphine is approximately 96% protein bound, primarily to alpha and beta globulin. Elimination: Metabolism: Buprenorphine undergoes both N-dealkylation to norbuprenorphine and glucuronidation. The N-dealkylation pathway is mediated primarily by CYP3A4. Norbuprenorphine, the major metabolite, can further undergo glucuronidation. Norbuprenorphine has been found to bind opioid receptors in vitro ; however, it is not known whether norbuprenorphine contributes to the overall effect of Buprenorphine Sublingual Tablets. Excretion: A mass balance study of buprenorphine showed complete recovery of radiolabel in urine (30%) and feces (69%) collected up to 11 days after dosing. Almost all of the dose was accounted for in terms of buprenorphine, norbuprenorphine, and two unidentified buprenorphine metabolites. In urine, most of buprenorphine and norbuprenorphine was conjugated (buprenorphine, 1% free and 9.4% conjugated; norbuprenorphine, 2.7% free and 11% conjugated). In feces, almost all of the buprenorphine and norbuprenorphine were free (buprenorphine, 33% free and 5% conjugated; norbuprenorphine, 21% free and 2% conjugated). When Buprenorphine Sublingual Tablets are administered sublingually, buprenorphine has a mean elimination half-life from plasma ranging from 31 to 35 hours. Drug Interactions Studies: CYP3A4 Inhibitors and Inducers : Buprenorphine has been found to be a CYP2D6 and CYP3A4 inhibitor and its major metabolite, norbuprenorphine has been found to be a moderate CYP2D6 inhibitor in in vitro studies employing human liver microsomes. However, the relatively low plasma concentrations of buprenorphine and norbuprenorphine resulting from therapeutic doses are not expected to raise significant drug-drug interaction concerns [see Drug Interactions ( 7 )] . Specific Populations: Hepatic Impairment : In a pharmacokinetic study, the disposition of buprenorphine was determined after administering a 2.0 mg/0.5 mg buprenorphine and naloxone sublingual tablet in subjects with varied degrees of hepatic impairment as indicated by Child-Pugh criteria. The disposition of buprenorphine in patients with hepatic impairment was compared to disposition in subjects with normal hepatic function. In subjects with mild hepatic impairment, the changes in mean C max , AUC 0-last , and half-life values of buprenorphine were not clinically significant. For subjects with moderate and severe hepatic impairment, mean C max , AUC 0-last , and half-life values of buprenorphine were increased (Table 5) [see Warnings and Precautions ( 5.12 ), Use in Specific Populations ( 8.6 )]. Table 5. Changes in Buprenorphine Pharmacokinetic Parameters in Subjects with Moderate and Severe Hepatic Impairment Hepatic Impairment PK Parameters Increase in buprenorphine compared to healthy subjects Moderate C max 8% AUC 0-last 64% Half-life 35% Severe C max 72% AUC 0-last 181% Half-life 57% HCV Infection: In subjects with HCV infection but no sign of hepatic impairment, the changes in the mean C max , AUC 0-last , and half-life values of buprenorphine were not clinically significant in comparison to healthy subjects without HCV infection.

17 PATIENT COUNSELING INFORMATION Advise patients to read the FDA-approved patient labeling (Medication Guide). Storage and Disposal Because of the risks associated with accidental ingestion, misuse, and abuse, advise patients to store Buprenorphine Sublingual Tablets securely, out of sight and reach of children, and in a location not accessible by others, including visitors to the home [see Warnings and Precautions ( 5.1 , 5.4 ), Abuse ( 9.2 )] . Inform patients that leaving Buprenorphine Sublingual Tablets unsecured can pose a deadly risk to others in the home. Advise patients and caregivers that when medicines are no longer needed, they should be disposed of promptly. Expired, unwanted, or unused Buprenorphine Sublingual Tablets should be disposed of by flushing the unused medication down the toilet, if a drug take-back option is not readily available. Inform patients that they can visit www.fda.gov/drugdisposal for a complete list of medicines recommended for disposal by flushing, as well as additional information on disposal of unused medicines. Safe Use Before initiating treatment with Buprenorphine Sublingual Tablets, explain the points listed below to caregivers and patients. Instruct patients to read the Medication Guide each time Buprenorphine Sublingual Tablets are dispensed because new information may be available.

• Inform patients and caregivers that potentially fatal additive effects may occur if Buprenorphine Sublingual Tablets are used with benzodiazepines or other CNS depressants, including alcohol. Counsel patients that such medications should not be used concomitantly unless supervised by a health care provider [see Warnings and Precautions ( 5.2 , 5.3 ), Drug Interactions ( 7 )].
• Educate patients and caregivers on how to recognize respiratory depression and emphasize the importance of calling 911 or getting emergency medical help right away in the event of a known or suspected overdose [see Warnings and Precautions ( 5.2 )].
• Patient Access to Naloxone for the Emergency Treatment of Opioid Overdose Because patients being treated for opioid use disorder are at risk for relapse, discuss the importance of having access to naloxone with the patient and caregiver. Also discuss the importance of having access to naloxone if there are household members (including children) or other close contacts at risk for accidental ingestion or opioid overdose. Inform patients and caregivers of the options for obtaining naloxone as permitted by individual state naloxone dispensing and prescribing requirements or guidelines (e.g., by prescription, directly from a pharmacist, or as part of a community-based program). Educate patients and caregivers on how to recognize the signs and symptoms of an opioid overdose. Explain to patients and caregivers that naloxone’s effects are temporary, and that they must call 911 or get emergency medical help right away in all cases of known or suspected opioid overdose, even if naloxone is administered. Repeat administration may be necessary, particularly for overdose involving Buprenorphine Sublingual Tablets, because naloxone is often not effective at the doses available for patient access [Dosage and Administration ( 2.2 ), Warnings and Precautions ( 5.2 ), Overdosage ( 10 )]. If naloxone is prescribed, also advise patients and caregivers: o How to treat with naloxone in the event of an opioid overdose o To tell family and friends about their naloxone and to keep it in a place where family and friends can easily access it in an emergency o To read the Patient Information (or other educational material) that will come with their naloxone. Emphasize the importance of doing this before an opioid emergency happens, so the patient and caregiver will know what to do.
• Advise patients that Buprenorphine Sublingual Tablets contain an opioid that can be a target for people who abuse prescription medications or street drugs, to keep their tablets in a safe place, and to protect them from theft.
• Instruct patients to keep Buprenorphine Sublingual Tablets in a secure place, out of the sight and reach of children. Accidental or deliberate ingestion by a child may cause respiratory depression that can result in death. Advise patients to seek medical attention immediately if a child is exposed to Buprenorphine Sublingual Tablets.
• Inform patients that opioids could cause a rare but potentially life-threatening condition resulting from concomitant administration of serotonergic drugs. Warn patients of the symptoms of serotonin syndrome and to seek medical attention right away if symptoms develop. Instruct patients to inform their healthcare providers if they are taking, or plan to take serotonergic medications [see Drug Interactions ( 7 )].
• Inform patients that opioids could cause adrenal insufficiency, a potentially life-threatening condition. Adrenal insufficiency may present with non-specific symptoms and signs such as nausea, vomiting, anorexia, fatigue, weakness, dizziness, and low blood pressure. Advise patients to seek medical attention if they experience a constellation of these symptoms [see Warnings and Precautions ( 5.6 )].
• Advise patients to never give Buprenorphine Sublingual Tablets to anyone else, even if he or she has the same signs and symptoms. It may cause harm or death.
• Advise patients that selling or giving away this medication is against the law.
• Advise patients that, after Buprenorphine Sublingual Tablets have completely dissolved in the oral mucosa, to take a sip of water, swish it gently around their teeth and gums, and swallow. Advise patients to wait for at least one hour after taking Buprenorphine Sublingual Tablets before brushing teeth [see Warnings and Precautions ( 5.13 )] .
• Refer patients to dental care services and encourage them to have regular dental checkups while taking Buprenorphine Sublingual Tablets. Instruct patients to inform their dentist that they have started therapy on Buprenorphine Sublingual Tablets [see Warnings and Precautions ( 5.13 )] .
• Caution patients that Buprenorphine Sublingual Tablets may impair the mental or physical abilities required for the performance of potentially dangerous tasks such as driving or operating hazardous machinery. Caution should be taken especially during drug induction and dose adjustment and until individuals are reasonably certain that buprenorphine therapy does not adversely affect their ability to engage in such activities [see Warnings and Precautions ( 5.15 )].
• Advise patients not to change the dosage of Buprenorphine Sublingual Tablets without consulting their healthcare providers.
• Advise patients that if they miss a dose of Buprenorphine Sublingual Tablets they should take it as soon as they remember. If it is almost time for the next dose, they should skip the missed dose and take the next dose at the regular time.
• Advise patients to take Buprenorphine Sublingual Tablets once a day.
• Inform patients that Buprenorphine Sublingual Tablets can cause drug dependence and that withdrawal signs and symptoms may occur when the medication is discontinued.
• Advise patients seeking to discontinue treatment with buprenorphine for opioid dependence to work closely with their healthcare providers on a tapering schedule and inform them of the potential to relapse to illicit drug use associated with discontinuation of opioid agonist/partial agonist medication-assisted treatment.
• Advise patients that, like other opioids, Buprenorphine Sublingual Tablets may produce orthostatic hypotension in ambulatory individuals [see Warnings and Precautions ( 5.16 )].
• Advise patients to inform their healthcare providers if any other prescription medications, over-the-counter medications, or herbal preparations are prescribed or currently being used [see Drug Interactions ( 7 )].
• Advise women that if they are pregnant while being treated with Buprenorphine Sublingual Tablets, the baby may have signs of withdrawal at birth and that withdrawal is treatable [see Warnings and Precautions ( 5.5 ), Use in Specific Populations ( 8.1 )].
• Advise women who are breastfeeding to monitor the infant for drowsiness and difficulty breathing [see Specific Populations ( 8.2 )].
• Inform patients that chronic use of opioids may cause reduced fertility. It is not known whether these effects on fertility are reversible [see Females and Males of Reproductive Potential ( 8.3 )].
• Advise patients to inform their family members that, in the event of emergency, the treating healthcare providers or emergency room staff should be informed that the patient is physically dependent on an opioid and that the patient is being treated with Buprenorphine Sublingual Tablets. Distributed by: Hikma Pharmaceuticals USA Inc. Berkeley Heights, NJ 07922 C50000231/13 Revised September 2023