بوپرنورفین هیدروکلراید

بلبوکا باید فقط توسط متخصصان مراقبت های بهداشتی تجویز شود که در مورد استفاده از مواد افیونی طولانی رهش/طولانی اثر و نحوه کاهش خطرات مرتبط با آن آگاهی دارند. (2.1) از کمترین دوز مؤثر برای کوتاه ترین مدت زمان مطابق با اهداف درمانی فردی بیمار استفاده کنید. برای بیمارانی که دوزهای پایین‌تر در آنها مؤثر نیست و مزایای مورد انتظار استفاده از دوز بالاتر از مواد افیونی به وضوح بر خطرات اساسی آن برتری دارد، برای بیمارانی که دوزهای پایین‌تر در آنها مؤثر است، توصیه کنید (2.1، 5). عوامل خطر برای اعتیاد، سوء استفاده و سوء استفاده (2.1، 5.1) دپرسیون تنفسی می تواند در هر زمانی در طول درمان با مواد افیونی رخ دهد، به ویژه هنگامی که شروع و دوز بعدی با بلبوکا افزایش می یابد. این خطر را هنگام انتخاب دوز اولیه و هنگام تنظیم دوز در نظر بگیرید. (2.1، 5.2). در مورد عوامل معکوس کننده مصرف بیش از حد مواد افیونی و گزینه های دریافت آنها با بیمار و/یا مراقب، هم در هنگام شروع و هم در تجدید درمان با بلبوکا، به خصوص اگر بیمار دارای عوامل خطر اضافی برای مصرف بیش از حد یا تماس های نزدیک در معرض خطر مواجهه و مصرف بیش از حد باشد، بحث کنید. (2.2، 5.1، 5.2، 5.3) فیلم باکال BELBUCA فقط برای استفاده دهانی باکال است و باید یک بار در روز یا هر 12 ساعت بر روی مخاط باکال اعمال شود. (2.1) بیمارانی که تحمل مواد مخدر ندارند: قبل از افزایش دوز به 150 میکروگرم در هر 12 ساعت، درمان را با 75 میکروگرم بلبوکا یک بار در روز یا هر 12 ساعت یکبار، در صورت تحمل، به مدت حداقل 4 روز شروع کنید. (2.3) تبدیل از سایر مسکن‌های مخدر به BELBUCA: قبل از شروع درمان با BELBUCA، دوز روزانه مواد مخدر را به 30 میلی‌گرم معادل سولفات مورفین خوراکی (MSE) کاهش دهید. (2.3) برای بیمارانی که کمتر از 30 میلی گرم MSE خوراکی مصرف می کنند، درمان را با 75 میکروگرم یک بار در روز یا هر 12 ساعت شروع کنید. (2.3) برای بیمارانی که بین 30 میلی‌گرم تا 89 میلی‌گرم MSE خوراکی مصرف می‌کنند، درمان را با 150 میکروگرم بلبوکا هر 12 ساعت پس از کاهش درد شروع کنید. (2.3) برای بیمارانی که بین 90 میلی گرم تا 160 میلی گرم MSE خوراکی مصرف می کنند، درمان را با 300 میکروگرم بلبوکا هر 12 ساعت پس از کاهش درد شروع کنید. (2.3) برای بیمارانی که بیش از 160 میلی گرم MSE خوراکی مصرف می کنند، مسکن جایگزین را در نظر بگیرید. (2.3) دوزهای 600 میکروگرم، 750 میکروگرم و 900 میکروگرم BELBUCA فقط برای استفاده پس از تیتراسیون از دوزهای پایین تر BELBUCA هستند. (2.3) بیماران با نارسایی شدید کبدی: دوز شروع و افزایشی را به نصف بیماران با عملکرد طبیعی کبد کاهش دهید. (2.6، 5.19، 8.6) بیماران مبتلا به موکوزیت دهان: دوز شروع و افزایشی را به نصف بیماران بدون موکوزیت کاهش دهید. (2.7، 5.20) به‌طور دوره‌ای بیماران دریافت‌کننده بلبوکا را مجدداً ارزیابی کنید تا نیاز مستمر به مسکن‌های مخدر برای حفظ کنترل درد، علائم یا نشانه‌های واکنش‌های نامطلوب، و ایجاد اعتیاد، سوء استفاده یا سوء استفاده را ارزیابی کنید. (2.4) BELBUCA را در بیماران وابسته به جسمی به سرعت کاهش ندهید یا به طور ناگهانی آن را قطع نکنید زیرا کاهش سریع یا قطع ناگهانی مسکن های مخدر منجر به علائم جدی ترک، درد کنترل نشده و خودکشی شده است. ( 2.5 , 5.17 )

2.1 دستورالعمل های مهم دوز و تجویز BELBUCA باید فقط توسط متخصصان مراقبت های بهداشتی تجویز شود که در مورد استفاده از مواد افیونی طولانی رهش/طولانی اثر و نحوه کاهش خطرات مرتبط با آن آگاهی دارند. از کمترین دوز مؤثر برای کوتاه ترین مدت زمان مطابق با اهداف درمانی فردی بیمار استفاده کنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5) مراجعه کنید]. از آنجایی که با افزایش دوز مواد افیونی، خطر مصرف بیش از حد افزایش می‌یابد، تیتراسیون به دوزهای بالاتر بلبوکا برای بیمارانی که دوزهای پایین‌تر در آنها به اندازه کافی مؤثر نیستند و مزایای مورد انتظار استفاده از دوز بالاتر مواد افیونی در آنها به وضوح بیشتر از خطرات قابل توجه است، رزرو کنید. رژیم دوز را برای هر بیمار جداگانه شروع کنید، با در نظر گرفتن علت زمینه‌ای بیمار و شدت درد، درمان و پاسخ ضد درد قبلی، و عوامل خطر اعتیاد، سوء استفاده و سوء استفاده [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]. دپرسیون تنفسی می تواند در هر زمانی در طول درمان با مواد افیونی رخ دهد، به ویژه هنگامی که شروع و دوز بعدی با بلبوکا افزایش می یابد. این خطر را هنگام انتخاب دوز اولیه و هنگام تنظیم دوز در نظر بگیرید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]. فیلم باکال BELBUCA فقط برای استفاده دهانی باکال است و باید یک بار در روز یا هر 12 ساعت بر روی مخاط باکال اعمال شود. به بیماران دستور دهید در صورت شکستن مهر و موم کیسه یا بریدگی، آسیب دیدگی یا تغییر لایه باکال به هر طریقی از بلبوکا استفاده نکنند و از استفاده از بلبوکا در نواحی دهان دارای هر گونه زخم یا ضایعه باز خودداری کنند.

2.2 دسترسی بیمار به یک داروی معکوس کننده مصرف بیش از حد مواد افیونی برای درمان اضطراری مصرف بیش از حد مواد افیونی، بیماران و مراقبان را در مورد عوامل معکوس کننده مصرف بیش از حد مواد افیونی (مانند نالوکسان، نالمفن) آگاه کنید. در مورد اهمیت دسترسی به یک عامل معکوس کننده مصرف بیش از حد مواد افیونی بحث کنید، به خصوص اگر بیمار دارای عوامل خطر برای مصرف بیش از حد اوردوز باشد (مانند مصرف همزمان داروهای مضعف CNS، سابقه اختلال مصرف مواد افیونی یا مصرف بیش از حد مواد مخدر) یا اگر اعضای خانواده (از جمله کودکان) یا سایر تماس های نزدیک در معرض خطر مصرف بیش از حد یا مصرف تصادفی مواد افیونی باشند. وجود عوامل خطر برای مصرف بیش از حد نباید از مدیریت درد در هیچ بیمار جلوگیری کند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1، 5.2، 5.3) مراجعه کنید]. در مورد گزینه های بدست آوردن یک داروی معکوس کننده مصرف بیش از حد مواد افیونی (به عنوان مثال، نسخه، بدون نسخه، یا به عنوان بخشی از یک برنامه مبتنی بر جامعه) بحث کنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]. تفاوت های مهمی بین عوامل معکوس کننده مصرف بیش از حد مواد افیونی وجود دارد، مانند مسیر تجویز، قدرت محصول، محدوده سنی تایید شده بیمار و فارماکوکینتیک. قبل از توصیه یا تجویز چنین عاملی، همانطور که در برچسب تایید شده برای آن محصولات ذکر شده است، با این تفاوت ها آشنا باشید.

2.3 دوز اولیه بی خطرتر است که دوز 24 ساعته بوپرنورفین خوراکی بیمار را دست کم بگیرید و داروی نجات (به عنوان مثال، مواد افیونی با رهش فوری) را بیش از تخمین زدن دوز 24 ساعته بوپرنورفین و مدیریت واکنش نامطلوب ناشی از مصرف بیش از حد مصرف کنید. در حالی که جداول مفید معادل های اپیوئیدی به آسانی در دسترس هستند، تنوع بین بیماران در قدرت داروهای مخدر و فرمول های اپیوئیدی وجود دارد. پس از تبدیل بیماران به BELBUCA، مرتباً بیماران را از نظر علائم و نشانه‌های ترک مواد افیونی و نشانه‌های بیش از حد آرام‌بخشی/سمیت مجدد ارزیابی کنید. استفاده از بلبوکا در بیمارانی که تحمل مواد افیونی ندارند درمان را در بیمارانی که تحمل مواد افیونی ندارند با یک فیلم 75 میکروگرم یک بار در روز یا در صورت تحمل هر 12 ساعت (به جدول 1 مراجعه کنید) به مدت حداقل 4 روز شروع کنید، سپس دوز را به 150 میکروگرم هر 12 ساعت افزایش دهید. تیتراسیون فردی تا دوزی که بی‌دردی کافی را فراهم می‌کند و واکنش‌های جانبی را به حداقل می‌رساند، باید با افزایش 150 میکروگرم هر 12 ساعت و نه بیشتر از هر 4 روز انجام شود. دوزهای تا 450 میکروگرم هر 12 ساعت در بیمارانی که تحمل مواد مخدر را نداشتند در کارآزمایی‌های بالینی مورد مطالعه قرار گرفت [به مطالعات بالینی (14) مراجعه کنید. استفاده از دوزهای اولیه بالاتر در بیمارانی که تحمل مواد افیونی ندارند ممکن است باعث افسردگی کشنده تنفسی شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]. تبدیل سایر مسکن‌های اپیوئیدی به BELBUCA هنگامی که درمان با BELBUCA شروع می‌شود، تمام مسکن‌های مخدر دیگر به غیر از آن‌هایی که بر اساس نیاز برای درد ناگهانی استفاده می‌شوند را قطع کنید. این احتمال وجود دارد که بوپرنورفین در بیمارانی که قبلاً از مواد افیونی استفاده می‌کردند، قطع مصرف را تسریع کند. برای کاهش خطر ترک مواد افیونی، قبل از شروع BELBUCA، بیماران را به حداکثر 30 میلی گرم معادل خوراکی سولفات مورفین (MSE) در روز کاهش دهید. پس از کاهش درد، دوز شروع را بر اساس دوز روزانه تریاک بیمار قبل از کاهش درد، همانطور که در جدول 1 توضیح داده شده است، قرار دهید. بیماران ممکن است به مسکن های کوتاه اثر اضافی در طول دوره باریک و در طول تیتراسیون نیاز داشته باشند. BELBUCA ممکن است برای بیمارانی که به بیش از 160 میلی گرم MSE خوراکی در روز نیاز دارند، مسکن کافی ارائه نکند. استفاده از یک مسکن جایگزین را در نظر بگیرید. تنوع بین بیماران در قدرت نسبی داروهای مخدر و فرمولاسیون مواد افیونی وجود دارد. بنابراین، هنگام تعیین دوز کل روزانه بلبوکا، یک رویکرد محافظه کارانه توصیه می شود. در یک کارآزمایی بالینی BELBUCA با دوره تیتراسیون برچسب باز، بیماران با استفاده از جدول 1 به عنوان راهنمای دوز اولیه BELBUCA از مواد افیونی قبلی خود به BELBUCA تبدیل شدند. جدول 1: دوز اولیه BELBUCA بر اساس مواد مخدر قبلی بیان شده به عنوان معادل های خوراکی مورفین سولفات دوز روزانه قبلی مسکن مخدر قبل از کاهش تا 30 میلی گرم خوراکی MSE دوز اولیه BELBUCA کمتر از 30 mg خوراکی MSE BELBUCA MSE BELBUCA 75 میلی گرم Mcg MSE BELBUCA 75 میلی گرم Mcg 39 میلی گرم یک بار در روز یا هر 10 میلی گرم هر 1 بار در روز. 150 میکروگرم هر 12 ساعت 90 میلی گرم تا 160 میلی گرم MSE BELBUCA خوراکی 300 میکروگرم هر 12 ساعت بیشتر از 160 میلی گرم MSE خوراکی را در نظر بگیرید دوزهای جایگزین مسکن BELBUCA 600 میکروگرم، 750 میکروگرم و 900 میکروگرم فقط برای استفاده پس از تیتراسیون از دوزهای پایین بلبوکا است. تیتراسیون فردی باید با افزایش 150 میکروگرم هر 12 ساعت و نه بیشتر از هر 4 روز انجام شود. تبدیل از متادون به BELBUCA ارزیابی منظم هنگام تبدیل از متادون به سایر آگونیست های مخدر از جمله BELBUCA از اهمیت ویژه ای برخوردار است. نسبت بین متادون و سایر آگونیست های اپیوئیدی ممکن است به طور گسترده ای به عنوان تابعی از قرار گرفتن در معرض دوز قبلی متفاوت باشد. متادون نیمه عمر طولانی دارد و می تواند در پلاسما انباشته شود.

2.4 تیتراسیون و حفظ درمان، بلبوکا را به صورت جداگانه به دوزی که بی دردی کافی ارائه می دهد و عوارض جانبی را به حداقل می رساند، تیتر کنید. بیماران دریافت کننده بلبوکا را برای ارزیابی حفظ کنترل درد، علائم و نشانه های ترک مواد افیونی و سایر واکنش های نامطلوب و همچنین برای ارزیابی مجدد برای ایجاد اعتیاد، سوء استفاده یا سوء استفاده مجدد مورد ارزیابی قرار دهید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1، 5.17) مراجعه کنید]. ارتباط مکرر بین تجویز کننده، سایر اعضای تیم مراقبت های بهداشتی، بیمار، و مراقب/خانواده در طول دوره های تغییر نیازهای مسکن، از جمله تیتراسیون اولیه، مهم است. در طول استفاده طولانی مدت از درمان با مواد افیونی، به طور دوره ای نیاز مداوم به مسکن های مخدر را ارزیابی کنید. بیمارانی که درد ناگهانی را تجربه می‌کنند ممکن است نیاز به تنظیم دوز بلبوکا داشته باشند یا ممکن است به داروی نجات با دوز مناسب مسکن با رهش فوری نیاز داشته باشند. اگر سطح درد پس از تثبیت دوز افزایش یافت، قبل از افزایش دوز بلبوکا، سعی کنید منبع افزایش درد را شناسایی کنید. اگر پس از افزایش دوز، عوارض جانبی غیرقابل قبول مرتبط با مواد افیونی مشاهده شد (از جمله افزایش درد پس از افزایش دوز)، دوز را کاهش دهید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5) مراجعه کنید]. دوز را برای به دست آوردن تعادل مناسب بین مدیریت درد و عوارض جانبی مرتبط با مواد افیونی تنظیم کنید. حداقل فاصله تیتراسیون بلبوکا 4 روز است، بر اساس مشخصات فارماکوکینتیک و زمان رسیدن به سطوح پلاسمایی حالت پایدار [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. تیتراسیون فردی باید با افزایش بیش از 150 میکروگرم در هر 12 ساعت انجام شود. حداکثر دوز BELBUCA 900 میکروگرم هر 12 ساعت است. به دلیل احتمال طولانی شدن فاصله QTc از دوز BELBUCA 900 میکروگرم هر 12 ساعت تجاوز نکنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.15)، عوارض جانبی (6.1)، فارماکولوژی بالینی (12.2) مراجعه کنید. اگر درد با BELBUCA 900 میکروگرم به اندازه کافی کنترل نشد، یک مسکن جایگزین در نظر بگیرید.

2.5 کاهش بی خطر یا قطع BELBUCA در بیمارانی که ممکن است از نظر فیزیکی به مواد افیونی وابسته باشند، BELBUCA را به سرعت کاهش یا به طور ناگهانی قطع نکنید. کاهش سریع یا قطع ناگهانی مسکن های مخدر در بیمارانی که از نظر جسمی به مواد افیونی وابسته هستند منجر به علائم جدی ترک، درد کنترل نشده و خودکشی شده است. کاهش سریع یا قطع ناگهانی مصرف نیز با تلاش‌هایی برای یافتن منابع دیگر مسکن‌های افیونی مرتبط است که ممکن است با جستجوی مواد مخدر برای سوء مصرف اشتباه گرفته شود. بیماران همچنین ممکن است سعی کنند درد یا علائم ترک خود را با مواد افیونی غیرقانونی مانند هروئین و سایر مواد درمان کنند. هنگامی که تصمیمی برای کاهش دوز یا قطع درمان در یک بیمار وابسته به مواد افیونی که بلبوکا مصرف می کند، گرفته می شود، عوامل مختلفی باید در نظر گرفته شود، از جمله کل دوز روزانه تریاک (از جمله بلبوکا) که بیمار مصرف کرده است، مدت زمان درمان، نوع درد تحت درمان، و ویژگی های فیزیکی و روانی بیمار. حصول اطمینان از مراقبت مداوم از بیمار و توافق بر سر برنامه و برنامه پیگیری مناسب به طوری که اهداف و انتظارات بیمار و ارائه دهنده روشن و واقع بینانه باشد، مهم است. هنگامی که داروهای ضد درد اپیوئیدی به دلیل مشکوک به اختلال مصرف مواد قطع می شوند، بیمار را ارزیابی و درمان کنید یا برای ارزیابی و درمان اختلال مصرف مواد مراجعه کنید. درمان باید شامل رویکردهای مبتنی بر شواهد، مانند درمان اختلال مصرف مواد افیونی به کمک دارو باشد. بیماران پیچیده با درد همراه و اختلالات مصرف مواد ممکن است از ارجاع به متخصص سود ببرند. هیچ برنامه استانداردی برای کاهش مواد افیونی وجود ندارد که برای همه بیماران مناسب باشد. عملکرد بالینی خوب یک برنامه خاص بیمار را برای کاهش تدریجی دوز مواد افیونی دیکته می کند. برای بیماران مبتلا به بلبوکا که از نظر فیزیکی وابسته به مواد افیونی هستند، کاهش را با یک افزایش کوچک به اندازه کافی (به عنوان مثال، بیش از 10٪ تا 25٪ از کل دوز روزانه) برای جلوگیری از علائم ترک شروع کنید، و با فاصله هر 2 تا 4 هفته، دوز را کاهش دهید. بیمارانی که برای دوره های کوتاه تری از مواد افیونی استفاده کرده اند ممکن است کاهش سریع تری را تحمل کنند. ممکن است لازم باشد که دوزهای قوت کمتری به بیمار داده شود تا یک کاهش موفقیت آمیز انجام شود. برای مدیریت درد و علائم ترک، در صورت بروز، بیمار را مرتباً ارزیابی کنید. علائم رایج ترک شامل بی قراری، اشک ریزش، رینوره، خمیازه کشیدن، تعریق، لرز، میالژی و میدریازیس است. علائم و نشانه های دیگری نیز ممکن است ایجاد شود، از جمله تحریک پذیری، اضطراب، کمردرد، درد مفاصل، ضعف، گرفتگی شکم، بی خوابی، حالت تهوع، بی اشتهایی، استفراغ، اسهال، یا افزایش فشار خون، تعداد تنفس یا ضربان قلب. در صورت بروز علائم ترک، ممکن است لازم باشد که تاپر را برای مدتی مکث کنید یا دوز ضددرد اپیوئیدی را به دوز قبلی افزایش دهید و سپس با کاهش آهسته‌تری ادامه دهید. علاوه بر این، بیماران را از نظر هرگونه تغییر در خلق و خو، ظهور افکار خودکشی یا استفاده از مواد دیگر ارزیابی کنید. هنگام مدیریت بیمارانی که مسکن های مخدر مصرف می کنند، به ویژه آنهایی که برای مدت طولانی و/یا با دوزهای بالا برای درد مزمن تحت درمان قرار گرفته اند، اطمینان حاصل کنید که یک رویکرد چندوجهی برای مدیریت درد، از جمله حمایت از سلامت روان (در صورت نیاز)، قبل از شروع کاهش درد ضددرد اپیوئیدی وجود دارد. یک رویکرد چندوجهی برای مدیریت درد ممکن است درمان درد مزمن را بهینه کند و همچنین به کاهش موفقیت آمیز ضددرد اپیوئیدی کمک کند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.17)، سوء مصرف و وابستگی به مواد مخدر (9.3) مراجعه کنید].

2.6 تغییر دوز در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کبدی در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کبدی (به عنوان مثال Child-Pugh C)، دوز شروع را کاهش دهید و دوز تیتراسیون را به نصف بیماران با عملکرد طبیعی کبد، از 150 میکروگرم به 75 میکروگرم کاهش دهید. (8.6)، فارماکولوژی بالینی (12.3) ].

2.7 تغییر دوز در بیماران مبتلا به موکوزیت دهان در بیماران مبتلا به موکوزیت شناخته شده یا مشکوک، دوز شروع و دوز افزایشی تیتراسیون را در مقایسه با بیماران بدون موکوزیت به نصف کاهش دهید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.20)، فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید.

2.8 تجویز BELBUCA اگر مهر و موم بسته شکسته یا فیلم بریده شده، آسیب دیده یا به هر نحوی تغییر کرده باشد، نباید از آن استفاده شود. ابتدا بیمار باید از زبان برای خیس کردن داخل گونه استفاده کند یا دهان را با آب شستشو دهد تا محل قرار دادن بلبوکا خیس شود. سپس BELBUCA بلافاصله پس از خارج کردن از بسته بندی مهر و موم شده استفاده می شود. سمت زرد فیلم BELBUCA در برابر داخل گونه قرار می گیرد. کل فیلم BELBUCA با انگشتان تمیز و خشک به مدت 5 ثانیه در جای خود نگه داشته می شود و سپس در قسمت داخلی گونه قرار می گیرد تا کاملا حل شود. BELBUCA به مخاط باکال مرطوب می‌چسبد و پس از استفاده، معمولاً در عرض 30 دقیقه کاملاً حل می‌شود. فیلم نباید با زبان یا انگشت دستکاری شود و تا زمانی که فیلم حل نشده است از خوردن غذا و نوشیدن مایعات خودداری شود. به بیماران توصیه کنید پس از حل شدن کامل محصول در مخاط دهان، موارد زیر را انجام دهند: یک جرعه آب بنوشند، به آرامی اطراف دندان ها و لثه ها بچرخانند و قورت دهند. به بیماران توصیه کنید که حداقل یک ساعت پس از مصرف بلبوکا قبل از مسواک زدن صبر کنند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.14)، عوارض جانبی (6.2) مراجعه کنید. یک فیلم BELBUCA، در صورت جویدن یا بلعیده شدن، ممکن است منجر به غلظت کمتر و فراهمی زیستی کمتری نسبت به زمانی که طبق دستورالعمل استفاده می شود، شود. روش تجویز مناسب را به بیمار نشان دهید.

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی پردردی و آلوداینیا ناشی از مواد افیونی: پردردی ناشی از مواد افیونی (OIH) زمانی رخ می دهد که یک مسکن مخدر به طور متناقضی باعث افزایش درد یا افزایش حساسیت به درد شود. در صورت مشکوک بودن به OIH، کاهش مناسب دوز مسکن فعلی یا چرخش مواد افیونی را به دقت در نظر بگیرید. (5.6). افسردگي تنفسي تهديد كننده حيات در بيماران مبتلا به بيماري مزمن ريوي يا در بيماران مسن، كاككتيك يا ناتوان: به طور منظم، به ويژه در زمان شروع و تيتراژ، ارزيابي كنيد. (5.7) نارسایی آدرنال: در صورت تشخیص، با جایگزینی فیزیولوژیک کورتیکواستروئیدها درمان کنید و بیمار را از اوپیوئید جدا کنید. (5.8) افت فشار خون شدید: در طول شروع و تیتراسیون دوز به طور منظم ارزیابی شود. از مصرف بلبوکا در بیماران مبتلا به شوک گردش خون خودداری کنید. (5.9) خطرات استفاده در بیماران با افزایش فشار داخل جمجمه، تومورهای مغزی، آسیب سر، یا اختلال هوشیاری: از نظر آرام‌بخشی و افسردگی تنفسی نظارت کنید. از مصرف بلبوکا در بیماران مبتلا به اختلال هوشیاری یا کما خودداری کنید. (5.10)

5.1 اعتیاد، سوء استفاده و سوء استفاده BELBUCA حاوی بوپرنورفین، یک ماده کنترل شده در جدول III است. به عنوان یک ماده افیونی، BELBUCA کاربران را در معرض خطرات اعتیاد، سوء استفاده و سوء استفاده قرار می دهد [به سوء مصرف و وابستگی به مواد مخدر (9) مراجعه کنید. اگرچه خطر اعتیاد در هر فردی ناشناخته است، اما می تواند در بیمارانی که به طور مناسب بلبوکا تجویز می شود، رخ دهد. اعتیاد می تواند در دوزهای توصیه شده و در صورت سوء استفاده یا سوء استفاده از دارو رخ دهد. خطر مصرف بیش از حد مواد افیونی یا مرگ ناشی از مصرف بیش از حد با دوزهای بالاتر مواد افیونی افزایش می یابد و این خطر در طول دوره درمان ادامه می یابد. در مطالعات پس از بازاریابی، اعتیاد، سوء استفاده، استفاده نادرست، و مصرف بیش از حد مواد مخدر کشنده و غیرکشنده در بیماران با مصرف طولانی مدت مواد افیونی مشاهده شد [به واکنش های نامطلوب (6.2) مراجعه کنید]. قبل از تجویز بلبوکا، خطر اعتیاد، سوء مصرف یا سوء مصرف هر بیمار را ارزیابی کنید و همه بیماران دریافت کننده بلبوکا را برای ایجاد این رفتارها و شرایط ارزیابی مجدد کنید. خطرات در بیماران با سابقه شخصی یا خانوادگی سوء مصرف مواد (از جمله سوء مصرف مواد مخدر یا الکل یا اعتیاد) یا بیماری روانی (مانند افسردگی اساسی) افزایش می یابد. با این حال، پتانسیل این خطرات نباید از مدیریت صحیح درد در هر بیمار ممانعت کند. برای بیماران در معرض خطر ممکن است مواد افیونی مانند BELBUCA تجویز شود، اما استفاده در چنین بیمارانی نیاز به مشاوره فشرده در مورد خطرات و استفاده صحیح از BELBUCA، همراه با ارزیابی مجدد مکرر برای علائم اعتیاد، سوء استفاده یا سوء استفاده دارد. توصیه یا تجویز یک داروی معکوس کننده مصرف بیش از حد مواد افیونی را در نظر بگیرید [به دوز و نحوه تجویز (2.2)، هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]. سوء استفاده یا استفاده نادرست از بلبوکا با بلع ممکن است باعث خفگی، مصرف بیش از حد و مرگ شود [به مصرف بیش از حد (10) مراجعه کنید]. مواد افیونی برای استفاده غیرپزشکی جستجو می شوند و در معرض انحراف از استفاده قانونی تجویز شده هستند. این خطرات را هنگام تجویز یا تجویز بلبوکا در نظر بگیرید. راهبردهای کاهش خطر شامل تجویز دارو در کمترین مقدار مناسب و توصیه به بیمار در نگهداری دقیق دارو در طول دوره درمان و دفع صحیح داروی مصرف نشده است. برای اطلاع از نحوه جلوگیری و تشخیص سوء استفاده یا انحراف از این محصول، با هیئت صدور مجوز حرفه ای ایالتی یا مرجع مواد تحت کنترل دولتی تماس بگیرید.

5.2 افسردگي تنفسي تهديد كننده حيات، افسردگي تنفسي شديد، تهديد كننده يا كشنده حتي در صورت استفاده از مواد افيوني گزارش شده است. افسردگی تنفسی، اگر فورا تشخیص داده نشود و درمان نشود، ممکن است منجر به ایست تنفسی و مرگ شود. مدیریت افسردگی تنفسی بسته به وضعیت بالینی بیمار ممکن است شامل مشاهده دقیق، اقدامات حمایتی و استفاده از داروهای معکوس کننده بیش از حد مواد افیونی باشد [به مصرف بیش از حد (10) مراجعه کنید] احتباس دی اکسید کربن (CO 2) ناشی از دپرسیون تنفسی ناشی از مواد افیونی می تواند اثرات آرام بخشی مواد افیونی را تشدید کند. در حالی که افسردگی تنفسی جدی، تهدید کننده زندگی یا کشنده می تواند در هر زمانی در طول استفاده از بلبوکا رخ دهد، این خطر در طول شروع درمان یا پس از افزایش دوز بیشتر است. برای کاهش خطر افسردگی تنفسی، دوز مناسب و تیتراسیون بلبوکا ضروری است [به دوز و نحوه تجویز (2) مراجعه کنید]. تخمین بیش از حد دوز BELBUCA هنگام تبدیل بیماران از یک فرآورده مخدر دیگر ممکن است منجر به اوردوز کشنده با اولین دوز شود. مواجهه تصادفی با بلبوکا، به ویژه در کودکان، می تواند منجر به افسردگی تنفسی و مرگ ناشی از مصرف بیش از حد بوپرنورفین شود. به بیماران و مراقبان در مورد نحوه تشخیص افسردگی تنفسی آموزش دهید و بر اهمیت تماس با 911 یا دریافت فوری کمک پزشکی اورژانسی در صورت مصرف بیش از حد شناخته شده یا مشکوک تاکید کنید. مواد افیونی می توانند باعث اختلالات تنفسی مرتبط با خواب از جمله آپنه مرکزی خواب (CSA) و هیپوکسمی مرتبط با خواب شوند. مصرف مواد افیونی خطر ابتلا به CSA را به صورت وابسته به دوز افزایش می دهد. در بیمارانی که با CSA مراجعه می‌کنند، کاهش دوز مواد افیونی را با استفاده از بهترین روش‌ها برای کاهش اپیوئیدها در نظر بگیرید [به دوز و نحوه تجویز (2.5) مراجعه کنید. دسترسی بیمار به داروی معکوس کننده مصرف بیش از حد مواد افیونی برای درمان اضطراری مصرف بیش از حد مواد افیونی، بیماران و مراقبان را در مورد عوامل معکوس کننده مصرف بیش از حد مواد افیونی (مانند نالوکسان، نالمفن) آگاه کنید. در مورد اهمیت دسترسی به یک عامل معکوس کننده مصرف بیش از حد مواد افیونی بحث کنید، به خصوص اگر بیمار دارای عوامل خطر برای مصرف بیش از حد اوردوز باشد (مانند مصرف همزمان داروهای مضعف CNS، سابقه اختلال مصرف مواد افیونی یا مصرف بیش از حد مواد مخدر) یا اگر اعضای خانواده (از جمله کودکان) یا سایر تماس های نزدیک در معرض خطر مصرف بیش از حد یا مصرف تصادفی مواد افیونی باشند. وجود عوامل خطر برای مصرف بیش از حد نباید از مدیریت درد در هیچ بیمار جلوگیری کند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1، 5.3) مراجعه کنید]. در مورد گزینه های بدست آوردن یک داروی معکوس کننده مصرف بیش از حد مواد افیونی (به عنوان مثال، نسخه، بدون نسخه، یا به عنوان بخشی از یک برنامه مبتنی بر جامعه) بحث کنید. تفاوت های مهمی بین عوامل معکوس کننده مصرف بیش از حد مواد افیونی وجود دارد، مانند مسیر تجویز، قدرت محصول، محدوده سنی تایید شده بیمار و فارماکوکینتیک. قبل از توصیه یا تجویز چنین عاملی، همانطور که در برچسب تایید شده برای آن محصولات ذکر شده است، با این تفاوت ها آشنا باشید. به بیماران و مراقبان در مورد نحوه تشخیص افسردگی تنفسی و نحوه استفاده از یک عامل معکوس کننده مصرف بیش از حد مواد افیونی برای درمان اورژانسی مصرف بیش از حد مواد افیونی آموزش دهید. بر اهمیت تماس با 911 یا دریافت کمک پزشکی اورژانسی تاکید کنید، حتی اگر یک داروی معکوس کننده مصرف بیش از حد مواد افیونی تجویز شود [به دوز و نحوه تجویز (2.2)، هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1، 5.3)، مصرف بیش از حد (10) مراجعه کنید.

5.3 خطرات ناشی از مصرف همزمان با بنزودیازپین ها یا سایر داروهای مضعف CNS آرامبخشی عمیق، افسردگی تنفسی، کما و مرگ ممکن است ناشی از مصرف همزمان بلبوکا با بنزودیازپین ها و/یا سایر داروهای تضعیف کننده CNS، از جمله الکل (مانند داروهای غیر بنزودیازپین، مسکن های غیر بنزودیازپین، آرام بخش های عضلانی، داروهای ضد تشنج، آرام بخش های عضلانی) باشد. شل کننده ها، داروهای بیهوشی عمومی، داروهای ضد روان پریشی، گاباپنتینوئیدها [گاباپنتین یا پره گابالین] و سایر مواد افیونی). به دلیل این خطرات، تجویز همزمان این داروها را برای استفاده در بیمارانی که گزینه های درمانی جایگزین برای آنها ناکافی است، رزرو کنید. مطالعات مشاهده‌ای نشان داده‌اند که مصرف همزمان مسکن‌های اپیوئیدی و بنزودیازپین‌ها خطر مرگ و میر ناشی از مصرف دارو را در مقایسه با استفاده از مسکن‌های مخدر به تنهایی افزایش می‌دهد. به دلیل خواص دارویی مشابه، منطقی است که خطر مشابهی را با استفاده همزمان از سایر داروهای مضعف CNS با داروهای ضد درد اپیوئیدی انتظار داشته باشیم [به تداخلات دارویی (7) مراجعه کنید]. اگر تصمیم به تجویز بنزودیازپین یا سایر داروهای مضعف CNS به همراه مسکن مخدر گرفته شده است، کمترین دوز موثر و حداقل مدت زمان مصرف همزمان را تجویز کنید. در بیمارانی که قبلاً مسکن اپیوئیدی دریافت می‌کنند، دوز اولیه بنزودیازپین یا سایر داروهای مضعف CNS را کمتر از آنچه در غیاب یک اپیوئید نشان داده شده است تجویز کنید و بر اساس پاسخ بالینی آن را تیتر کنید. اگر در بيماري كه قبلاً بنزوديازپين يا ساير داروهاي مضعف CNS مصرف مي‌كند، داروي ضددرد شبه افيوني شروع شود، دوز اوليه كمتري از مسكن اپيوييدي را تجويز كنيد و بر اساس پاسخ باليني آن را تيتر كنيد. بیماران و مراقبان را از این تعامل بالقوه آگاه کنید و آنها را در مورد علائم و نشانه های افسردگی تنفسی (از جمله آرام بخش) آموزش دهید. در صورت لزوم استفاده همزمان، توصیه یا تجویز یک داروی معکوس کننده مصرف بیش از حد مواد افیونی را در نظر بگیرید [به دوز و نحوه تجویز (2.2)، هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2)، مصرف بیش از حد (10) مراجعه کنید. به بیماران و مراقبان در مورد خطرات افسردگی تنفسی و آرامبخشی هنگام استفاده از BELBUCA با بنزودیازپین ها یا سایر داروهای مضعف CNS (از جمله الکل و داروهای غیرقانونی) توصیه کنید. به بیماران توصیه کنید تا زمانی که اثرات مصرف همزمان بنزودیازپین یا سایر داروهای مضعف CNS مشخص نشده است، از رانندگی یا کار با ماشین آلات سنگین خودداری کنند. بیماران را از نظر خطر اختلالات مصرف مواد، از جمله سوء مصرف و سوء مصرف مواد افیونی، غربالگری کنید و به آنها در مورد خطر مصرف بیش از حد و مرگ مرتبط با استفاده از داروهای مضعف CNS اضافی از جمله الکل و داروهای غیرقانونی هشدار دهید [به تداخلات دارویی (7) مراجعه کنید.

5.4 سندرم ترک مواد افیونی نوزادان استفاده از بلبوکا برای مدت طولانی در دوران بارداری می تواند منجر به ترک اعتیاد در نوزاد شود. سندرم ترک مواد افیونی نوزادان، بر خلاف سندرم ترک مواد افیونی در بزرگسالان، در صورت عدم شناسایی و درمان ممکن است تهدید کننده زندگی باشد و نیاز به مدیریت بر اساس پروتکل های توسعه یافته توسط متخصصان نوزادان دارد. نوزادان را از نظر علائم سندرم ترک مواد افیونی نوزادی مشاهده کنید و بر اساس آن مدیریت کنید. به زنان باردار که برای مدت طولانی از مواد افیونی استفاده می کنند، در مورد خطر سندرم محرومیت از مواد افیونی نوزادی توصیه کنید و اطمینان حاصل کنید که درمان مناسب در دسترس خواهد بود [به استفاده در جمعیت های خاص (8.1) مراجعه کنید].

5.5 استراتژی ارزیابی و کاهش خطر ضددرد مواد افیونی (REMS) برای اطمینان از اینکه مزایای مسکن های مخدر بر خطرات اعتیاد، سوء استفاده و سوء استفاده بیشتر است، سازمان غذا و دارو (FDA) به یک استراتژی ارزیابی و کاهش خطر (REMS) برای این محصولات نیاز دارد. بر اساس الزامات REMS، شرکت‌های دارویی دارای محصولات ضددرد اپیوئیدی تایید شده باید برنامه‌های آموزشی مطابق با REMS را در اختیار ارائه‌دهندگان مراقبت‌های بهداشتی قرار دهند. ارائه دهندگان مراقبت های بهداشتی به شدت تشویق می شوند تا همه موارد زیر را انجام دهند: یک برنامه آموزشی مطابق با REMS ارائه شده توسط یک ارائه دهنده معتبر آموزش مداوم (CE) یا برنامه آموزشی دیگری که شامل تمام عناصر طرح آموزشی FDA برای ارائه دهندگان مراقبت های بهداشتی درگیر در مدیریت یا حمایت از بیماران مبتلا به درد است را تکمیل کنید. در مورد استفاده ایمن، خطرات جدی، و نگهداری و دفع مناسب مسکن های مخدر با بیماران و/یا مراقبان آنها هر بار که این داروها تجویز می شوند، بحث کنید. راهنمای مشاوره بیمار (PCG) را می توان در این پیوند دریافت کرد: www.fda.gov/OpioidAnalgesicREMSPCG. به بیماران و مراقبان آنها بر اهمیت خواندن راهنمای دارویی که هر بار که یک مسکن مخدر برای آنها تجویز می شود از داروساز خود دریافت می کنند، تأکید کنید. استفاده از ابزارهای دیگر را برای بهبود ایمنی بیمار، خانواده و جامعه در نظر بگیرید، مانند توافق نامه های بیمار و تجویز کننده که مسئولیت های بیمار و تجویز کننده را تقویت می کند. برای به دست آوردن اطلاعات بیشتر در مورد ضددرد اپیوئیدی REMS و برای لیستی از REMS CME/CE معتبر، با شماره 1-800-503-0784 تماس بگیرید یا به www.opioidanalgesicrems.com وارد شوید. طرح FDA را می توان در www.fda.gov/OpioidAnalgesicREMSBlueprint یافت.

5.6 پردردی ناشی از مواد افیونی و آلودینیا پردردی ناشی از مواد افیونی (OIH) زمانی رخ می دهد که یک ضد درد اپیوئیدی به طور متناقضی باعث افزایش درد یا افزایش حساسیت به درد شود. این شرایط با تحمل متفاوت است، که نیاز به افزایش دوز مواد افیونی برای حفظ یک اثر تعریف شده است [به وابستگی (9.3) مراجعه کنید]. علائم OIH عبارتند از (اما ممکن است محدود به آن نباشد) افزایش سطح درد با افزایش دوز مواد افیونی، کاهش سطح درد پس از کاهش دوز مواد افیونی، یا درد ناشی از محرک های معمولی غیر دردناک (آلوداینیا). این علائم تنها در صورتی ممکن است OIH را نشان دهند که هیچ مدرکی دال بر پیشرفت بیماری زمینه ای، تحمل به مواد افیونی، ترک مواد افیونی یا رفتار اعتیادآور وجود نداشته باشد. موارد OIH گزارش شده است، هم با استفاده کوتاه مدت و هم طولانی مدت از مسکن های مخدر. اگرچه مکانیسم OIH به طور کامل شناخته نشده است، مسیرهای بیوشیمیایی متعددی دخیل هستند. ادبیات پزشکی وجود یک معقول بیولوژیکی قوی بین مسکن های مخدر و OIH و آلوداینیا را نشان می دهد. اگر بیمار مشکوک به تجربه OIH است، کاهش مناسب دوز ضددرد یا چرخش اپیوئیدی فعلی را به دقت در نظر بگیرید (به طور ایمن بیمار را به یک گروه دیگر از مواد افیونی تغییر دهید) [به دوز و تجویز (2.5)، هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.17) مراجعه کنید.

5.7 افسردگي تنفسي تهديد كننده حيات در بيماران مبتلا به بيماري مزمن ريوي يا در بيماران مسن، كاهكتيك يا ناتوان استفاده از BELBUCA در بيماران مبتلا به آسم برونشيال حاد يا شديد در محيط بدون نظارت يا در غياب تجهيزات احيا منع مصرف دارد. بیماران مبتلا به بیماری مزمن ریوی: بیماران تحت درمان با بلبوکا با بیماری مزمن انسدادی ریه یا کورپولمونال و آنهایی که به میزان قابل توجهی ذخیره تنفسی کاهش یافته، هیپوکسی، هیپرکاپنی یا دپرسیون تنفسی از قبل موجود دارند، حتی در دوزهای توصیه شده BELBUCA [نگاه کنید به هشدارها]، در معرض خطر کاهش نیروی تنفسی، از جمله آپنه هستند. بیماران مسن، کشکتیک یا ناتوان: افسردگی تنفسی تهدید کننده زندگی بیشتر در بیماران مسن، کشکتیک یا ناتوان رخ می دهد، زیرا ممکن است در مقایسه با بیماران جوانتر و سالم تر، فارماکوکینتیک یا کلیرانس آنها تغییر کرده باشد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]. به طور منظم بیماران را ارزیابی کنید، به ویژه هنگام شروع و تیتراسیون BELBUCA و زمانی که BELBUCA همزمان با سایر داروهایی که تنفس را کاهش می دهند تجویز می شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2، 5.3)، تداخلات دارویی (7) مراجعه کنید. روش دیگر، استفاده از مسکن های غیر مخدر در این بیماران را در نظر بگیرید.

5.8 نارسایی آدرنال مواردی از نارسایی آدرنال با مصرف مواد افیونی گزارش شده است که اغلب پس از مصرف بیش از یک ماه می باشد. تظاهر نارسایی آدرنال ممکن است شامل علائم و نشانه های غیر اختصاصی از جمله تهوع، استفراغ، بی اشتهایی، خستگی، ضعف، سرگیجه و فشار خون پایین باشد. در صورت مشکوک بودن به نارسایی آدرنال، در اسرع وقت با آزمایش های تشخیصی، تشخیص را تایید کنید. اگر نارسایی آدرنال تشخیص داده شد، با دوزهای جایگزین فیزیولوژیک کورتیکواستروئیدها درمان کنید. بیمار را از مواد افیونی جدا کنید تا عملکرد آدرنال بهبود یابد و درمان کورتیکواستروئید را تا بهبود عملکرد آدرنال ادامه دهید. سایر مواد افیونی ممکن است آزمایش شوند زیرا برخی موارد استفاده از یک مخدر دیگر را بدون عود نارسایی آدرنال گزارش کرده اند. اطلاعات موجود هیچ گونه افیونی خاصی را که بیشتر با نارسایی آدرنال مرتبط است شناسایی نمی کند.

5.9 افت فشار خون شدید BELBUCA ممکن است باعث افت فشار خون شدید از جمله افت فشار خون ارتواستاتیک و سنکوپ در بیماران سرپایی شود. در بیمارانی که توانایی آنها در حفظ فشار خون قبلاً به دلیل کاهش حجم خون یا تجویز همزمان برخی داروهای مضعف CNS (مانند فنوتیازین ها یا بیهوشی های عمومی) به خطر افتاده است، وجود دارد [به تداخلات دارویی (7) مراجعه کنید. پس از شروع یا تیتر کردن دوز بلبوکا، این بیماران را به طور منظم از نظر علائم افت فشار خون ارزیابی کنید. در بیماران مبتلا به شوک گردش خون، BELBUCA ممکن است باعث اتساع عروق شود که می تواند برون ده قلبی و فشار خون را بیشتر کاهش دهد. از مصرف بلبوکا در بیماران مبتلا به شوک گردش خون خودداری کنید.

5.10 خطرات استفاده در بیماران با افزایش فشار داخل جمجمه، تومورهای مغزی، آسیب به سر، یا اختلال هوشیاری در بیمارانی که ممکن است مستعد اثرات داخل جمجمه ای احتباس CO 2 باشند (به عنوان مثال، کسانی که شواهدی از افزایش فشار داخل جمجمه یا تومورهای مغزی مجدد دارند، BELBU ممکن است باعث کاهش مجدد CO2 شود) افزایش فشار داخل جمجمه این بیماران را از نظر علائم آرامبخشی و افسردگی تنفسی، به ویژه هنگام شروع درمان با بلبوکا، تحت نظر بگیرید. مواد افیونی همچنین ممکن است سیر بالینی را در بیمار مبتلا به آسیب سر پنهان کند. از مصرف بلبوکا در بیماران مبتلا به اختلال هوشیاری یا کما خودداری کنید.

5.11 سمیت کبدی مواردی از هپاتیت سیتولیتیک و هپاتیت همراه با یرقان در افرادی که فرمولاسیون های زیرزبانی بوپرنورفین را برای درمان وابستگی به مواد افیونی دریافت می کنند، هم در کارآزمایی های بالینی و هم در گزارش های عوارض جانبی پس از بازاریابی مشاهده شده است. طیف ناهنجاری ها از افزایش گذرا بدون علامت در ترانس آمینازهای کبدی تا گزارش موارد نارسایی کبدی، نکروز کبدی، سندرم کبدی و انسفالوپاتی کبدی متغیر است. در بسیاری از موارد، وجود ناهنجاری های قبلی آنزیم کبدی، عفونت با هپاتیت B یا ویروس هپاتیت C، استفاده همزمان از سایر داروهای بالقوه هپاتوتوکسیک، و سوء مصرف مداوم داروی تزریقی ممکن است نقش مسبب یا کمک کننده داشته باشد. برای بیمارانی که در معرض افزایش خطر سمیت کبدی هستند (به عنوان مثال، بیمارانی که سابقه مصرف بیش از حد الکل، سوء مصرف مواد وریدی یا بیماری کبدی دارند)، سطح پایه آنزیم کبدی را به دست آورید و به طور دوره ای در طول درمان با بلبوکا دوباره ارزیابی کنید.

5.12 خطر عوارض گوارشی BELBUCA در بیماران مبتلا به انسداد شناخته شده یا مشکوک دستگاه گوارش، از جمله ایلئوس فلج، منع مصرف دارد. BELBUCA ممکن است باعث اسپاسم اسفنکتر Oddi شود. مواد افیونی ممکن است باعث افزایش آمیلاز سرم شوند. بیماران مبتلا به بیماری مجاری صفراوی، از جمله پانکراتیت حاد، را برای تشدید علائم به طور منظم ارزیابی کنید. مواردی از اختلال عملکرد مری ناشی از مواد افیونی (OIED) در بیماران مصرف کننده مواد افیونی گزارش شده است. خطر OIED ممکن است با افزایش دوز و/یا مدت مواد افیونی افزایش یابد. به طور منظم بیماران را از نظر علائم و نشانه‌های OIED (مانند دیسفاژی، نارسایی، درد قفسه سینه غیرقلبی) ارزیابی کنید و در صورت لزوم، درمان با مواد افیونی را مطابق بالینی مناسب تنظیم کنید [به فارماکولوژی بالینی (12.2) مراجعه کنید.

5.13 افزایش خطر تشنج در بیماران مبتلا به اختلالات تشنج بوپرنورفین موجود در بلبوکا ممکن است دفعات تشنج را در بیماران مبتلا به اختلالات تشنج افزایش دهد و ممکن است خطر بروز تشنج در سایر محیط های بالینی مرتبط با تشنج را افزایش دهد. بیماران با سابقه اختلالات تشنج را به طور منظم از نظر کنترل تشنج در طول درمان با بلبوکا ارزیابی کنید.

5.14 عوارض جانبی دندان مواردی از پوسیدگی دندان، برخی از موارد شدید (به عنوان مثال، شکستگی دندان، از دست دادن دندان)، به دنبال استفاده از محصولات حاوی بوپرنورفین از طریق مخاط گزارش شده است. رویدادهای گزارش شده شامل حفره، پوسیدگی دندان، آبسه/عفونت دندان، پوسیدگی شایع، فرسایش دندان، افتادن مواد پر شده و در برخی موارد، از دست دادن کامل دندان است. درمان این رویدادها شامل کشیدن دندان، کانال ریشه، جراحی دندان، و همچنین سایر روش‌های ترمیمی (مانند پر کردن، روکش، ایمپلنت، پروتز) بود. موارد متعددی در افراد بدون سابقه قبلی مشکلات دندانی گزارش شد. بیماران را به خدمات مراقبت از دندان ارجاع دهید و آنها را تشویق کنید که در حین مصرف بلبوکا معاینه منظم دندانپزشکی داشته باشند. به بیماران آموزش دهید که به دنبال مراقبت های دندانی و استراتژی هایی برای حفظ یا بهبود سلامت دهان و دندان در حین درمان با محصولات حاوی بوپرنورفین از طریق مخاط باشند. راهبردها شامل شستن ملایم دندان ها و لثه ها با آب و سپس بلع بعد از حل شدن کامل بلبوکا در مخاط دهان است، اما محدود به آن نیست. به بیماران توصیه کنید که حداقل یک ساعت پس از مصرف بلبوکا قبل از مسواک زدن صبر کنند [به دوز و نحوه تجویز (2.8) مراجعه کنید].

5.15 طولانی شدن QTc مطالعات QT کامل با محصولات بوپرنورفین، طولانی شدن QT ≤15 میلی ثانیه را نشان داده است. به نظر نمی رسد این اثر طولانی شدن QTc توسط کانال های hERG واسطه شود. بر اساس این دو یافته، زمانی که بوپرنورفین به تنهایی در بیماران بدون فاکتورهای خطر استفاده شود، بعید به نظر می رسد که پرو آریتمی باشد. خطر ترکیب بوپرنورفین با سایر عوامل طولانی کننده QT شناخته شده نیست. این مشاهدات را در تصمیمات بالینی هنگام تجویز BELBUCA برای بیماران مبتلا به عوامل خطر مانند هیپوکالمی، برادی کاردی، تبدیل اخیر ناشی از فیبریلاسیون دهلیزی، نارسایی احتقانی قلب، درمان دیژیتال، طولانی شدن QT پایه، سندرم زیر بالینی QT طولانی، یا هیپومنیزیمی شدید در نظر بگیرید. فارماکولوژی بالینی (12.2) ].

5.16 واکنش های آنافیلاکتیک/آلرژیک مواردی از حساسیت حاد و مزمن به بوپرنورفین هم در کارآزمایی های بالینی و هم در تجربه پس از بازاریابی گزارش شده است. شایع ترین علائم و نشانه ها شامل بثورات، کهیر و خارش است. مواردی از اسپاسم برونش، ادم آنژیونورتیک و شوک آنافیلاکتیک گزارش شده است. BELBUCA در بیماران با سابقه حساسیت به بوپرنورفین منع مصرف دارد.

5.17 قطع مصرف BELBUCA را در بیمارانی که از نظر جسمی به مواد افیونی وابسته هستند به سرعت کاهش ندهید یا به طور ناگهانی آن را قطع نکنید. هنگام قطع مصرف بلبوکا در یک بیمار وابسته به جسم، به تدریج دوز را کاهش دهید. کاهش سریع بوپرنورفین در یک بیمار وابسته به مواد افیونی ممکن است منجر به سندرم ترک و بازگشت درد شود [نگاه کنید به دوز و نحوه تجویز (2.5)، سوء مصرف دارو و وابستگی (9.3)]. علاوه بر این، استفاده از BELBUCA، یک ضددرد افیونی آگونیست جزئی، در بیمارانی که یک ضددرد آگونیست کامل اوپیوئیدی دریافت می‌کنند، ممکن است اثر ضد درد را کاهش دهد و/یا علائم ترک را تسریع کند. از مصرف همزمان بلبوکا با یک مسکن آگونیست کامل اوپیوئیدی خودداری کنید.

5.18 خطرات ناشی از رانندگی و کار با ماشین آلات BELBUCA ممکن است توانایی های ذهنی و فیزیکی مورد نیاز برای انجام فعالیت های بالقوه خطرناک مانند رانندگی ماشین یا کار با ماشین آلات را مختل کند. به بیماران هشدار دهید که از رانندگی یا کار با ماشین آلات خطرناک خودداری کنند، مگر اینکه نسبت به عوارض جانبی بلبوکا تحمل کنند و بدانند که چگونه به این دارو واکنش نشان خواهند داد.

5.19 خطر مصرف بیش از حد در بیماران با نارسایی کبدی متوسط ​​تا شدید در یک مطالعه فارماکوکینتیک در افراد با دوزهای قرص زیرزبانی بوپرنورفین، سطوح پلاسمایی بوپرنورفین بالاتر و نیمه عمر در افراد با نارسایی متوسط ​​و شدید کبدی طولانی تر بود. برای بیماران مبتلا به نارسایی شدید کبدی، تنظیم دوز توصیه می‌شود و بیماران با نارسایی متوسط ​​یا شدید کبدی باید به‌طور دوره‌ای از نظر علائم و نشانه‌های مسمومیت یا مصرف بیش از حد ناشی از افزایش سطوح بوپرنورفین بررسی شوند [دوز و نحوه تجویز (2.6)، مصرف در جمعیت‌های خاص (8.6) را ببینید.

5.20 خطرات استفاده در بیماران سرطانی مبتلا به موکوزیت دهان بیماران سرطانی مبتلا به موکوزیت دهان ممکن است بوپرنورفین را سریعتر از آنچه در نظر گرفته شده جذب کنند و احتمالاً سطوح پلاسمایی بالاتری از مواد افیونی را تجربه کنند. برای بیماران مبتلا به موکوزیت شناخته شده یا مشکوک، کاهش دوز توصیه می شود. این بیماران را به طور منظم از نظر علائم و نشانه‌های مسمومیت یا مصرف بیش از حد ناشی از افزایش سطوح بوپرنورفین ارزیابی کنید [به دوز و نحوه تجویز (2.7)، فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید.

جدول 5 شامل تداخلات دارویی مهم با BELBUCA است. جدول 5: تداخلات دارویی مهم بالینی بنزودیازپین ها تأثیر بالینی: تعدادی گزارش در مورد کما و مرگ مرتبط با سوء استفاده و سوء استفاده از ترکیب بوپرنورفین و بنزودیازپین ها وجود دارد. در بسیاری از موارد، اما نه همه این موارد، بوپرنورفین با تزریق خود قرص های خرد شده بوپرنورفین مورد سوء استفاده قرار گرفت. مطالعات پیش‌بالینی نشان داده‌اند که ترکیب بنزودیازپین‌ها و بوپرنورفین اثر سقفی معمول را بر افسردگی تنفسی ناشی از بوپرنورفین تغییر می‌دهد و باعث می‌شود که اثرات تنفسی بوپرنورفین مشابه اثرات آگونیست‌های کامل مواد افیونی باشد. مداخله: بیماران با مصرف همزمان بلبوکا و بنزودیازپین ها را به طور منظم ارزیابی کنید. به بیماران هشدار دهید که مصرف خودسرانه بنزودیازپین ها در حین مصرف بلبوکا بسیار خطرناک است و به بیماران هشدار دهید که از بنزودیازپین ها همزمان با بلبوکا فقط طبق دستور پزشک استفاده کنند. تأثیر بالینی بنزودیازپین ها و سایر داروهای مضعف سیستم عصبی مرکزی (CNS): به دلیل اثر افزودنی فارماکولوژیک، مصرف همزمان بنزودیازپین ها یا سایر داروهای مضعف CNS، از جمله الکل، می تواند خطر افت فشار خون، افسردگی تنفسی، آرامبخشی عمیق، کما و مرگ را افزایش دهد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید]. مداخله: تجویز همزمان این داروها را برای استفاده در بیمارانی که گزینه های درمانی جایگزین برای آنها ناکافی است، رزرو کنید. دوزها و مدت زمان را به حداقل مورد نیاز محدود کنید. بیماران و مراقبان را از این تعامل بالقوه آگاه کنید و آنها را در مورد علائم و نشانه های افسردگی تنفسی (از جمله آرام بخش) آموزش دهید. در صورت لزوم استفاده همزمان، توصیه یا تجویز یک داروی معکوس کننده مصرف بیش از حد مواد افیونی را در نظر بگیرید [به دوز و نحوه تجویز (2.2)، هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1، 5.2، 5.3) مراجعه کنید]. به عنوان مثال: بنزودیازپین ها و سایر آرام بخش ها/ خواب آورها، ضد اضطراب ها، آرام بخش ها، شل کننده های عضلانی، داروهای بیهوشی عمومی، داروهای ضد روان پریشی، گاباپنتینوئیدها (گاباپنتین یا پره گابالین)، سایر مواد افیونی، الکل. مهارکننده های تأثیر بالینی CYP3A4: استفاده همزمان از مهارکننده‌های BELBUCA و CYP3A4 می‌تواند غلظت پلاسمایی بوپرنورفین را افزایش دهد، که منجر به افزایش یا طولانی‌مدت اثرات مواد افیونی می‌شود، به‌ویژه زمانی که یک مهارکننده پس از دستیابی به دوز پایدار بلبوکا اضافه شود. پس از قطع یک مهارکننده CYP3A4، با کاهش اثرات مهارکننده، غلظت بوپرنورفین در پلاسما کاهش می یابد [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]، که به طور بالقوه منجر به کاهش اثربخشی مواد افیونی یا سندرم ترک در بیمارانی می شود که وابستگی فیزیکی به بوپرنورفین ایجاد کرده بودند. مداخله: در صورت نیاز به مصرف همزمان، کاهش دوز بلبوکا را تا زمانی که اثرات دارویی پایدار حاصل شود در نظر بگیرید. بیماران را در فواصل زمانی مکرر از نظر افسردگی و آرامبخشی تنفسی ارزیابی کنید. اگر یک مهارکننده CYP3A4 قطع شد، دوز BELBUCA را تا زمانی که اثرات دارویی پایدار حاصل شود افزایش دهید. علائم ترک مواد افیونی را ارزیابی کنید. مثال ها: آنتی بیوتیک های ماکرولید (مانند اریترومایسین)، عوامل ضد قارچی آزول (مانند کتوکونازول)، مهارکننده های پروتئاز (مانند ریتوناویر) تأثیر بالینی القاء کننده CYP3A4: استفاده همزمان از القاء کننده های BELBUCA و CYP3A4 می تواند غلظت پلاسمایی بوپرنورفین را کاهش دهد [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید] که به طور بالقوه منجر به کاهش اثربخشی یا شروع سندرم ترک در بیمارانی می شود که وابستگی فیزیکی به بوپرنورفین ایجاد کرده اند. پس از قطع یک القاکننده CYP3A4، با کاهش اثرات القاکننده، غلظت بوپرنورفین در پلاسما افزایش می‌یابد [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]، که می‌تواند هم اثرات درمانی و هم واکنش‌های جانبی را افزایش داده یا طولانی کند و ممکن است باعث افسردگی جدی تنفسی شود. مداخله: در صورت لزوم استفاده همزمان، افزایش دوز BELBUCA را تا زمانی که اثرات دارویی پایدار حاصل شود در نظر بگیرید. بیماران را از نظر علائم ترک مواد افیونی ارزیابی کنید. اگر القا کننده CYP3A4 قطع شد، کاهش دوز BELBUCA را در نظر بگیرید و بیماران را در فواصل زمانی مکرر از نظر علائم دپرسیون تنفسی و آرامبخش ارزیابی کنید. مثال ها: اثرات بالینی داروهای سروتونرژیک ریفامپین، کاربامازپین، فنی توئین: مصرف همزمان مواد افیونی با سایر داروهایی که بر سیستم انتقال دهنده عصبی سروتونرژیک اثر می گذارند منجر به سندرم سروتونین شده است. مداخله: اگر مصرف همزمان ضروری است، بیمار را به طور مکرر بررسی کنید، به ویژه در زمان شروع درمان و تنظیم دوز. در صورت مشکوک بودن به سندرم سروتونین، BELBUCA را قطع کنید. مثال ها: مهارکننده‌های انتخابی بازجذب سروتونین (SSRIs)، مهارکننده‌های بازجذب سروتونین و نوراپی‌نفرین (SNRIs)، داروهای ضد افسردگی سه حلقه‌ای (TCAs)، تریپتان‌ها، آنتاگونیست‌های گیرنده 5-HT3، داروهایی که بر سیستم انتقال‌دهنده عصبی سروتونین تأثیر می‌گذارند (مانند، ترامادولادون عضلانی خاص، ترامادولادازپین، عضلانی خاص، میرتازاپین). سیکلوبنزاپرین، متاکسالون)، مهارکننده های مونوآمین اکسیداز (آنهایی که برای درمان در نظر گرفته شده اند اختلالات روانپزشکی و همچنین سایر موارد، مانند لینزولید و متیلن بلو داخل وریدی). اثرات بالینی مهارکننده های مونوآمین اکسیداز (MAOI): تداخلات MAOI با مواد افیونی ممکن است به صورت سمیت مواد افیونی سندرم سروتونین (به عنوان مثال، افسردگی تنفسی، کما) ظاهر شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]. مداخله: استفاده از BELBUCA برای بیمارانی که MAOI مصرف می کنند یا در عرض 14 روز پس از قطع چنین درمانی توصیه نمی شود. مثالها: فنیلزین، ترانیل سیپرومین، آگونیست/آنتاگونیست مختلط لینزولید و ضددردهای افیونی آگونیست جزئی تأثیر بالینی: ممکن است اثر ضددردی بلبوکا را کاهش دهد و/یا علائم ترک را تسریع کند. مداخله: از مصرف همزمان خودداری شود. مثال ها: بوتورفانول، نالبوفین، پنتازوسین شل‌کننده‌های عضلانی تأثیر بالینی: بوپرنورفین ممکن است عملکرد انسداد عصبی-عضلانی شل‌کننده‌های عضلانی اسکلتی را افزایش داده و باعث افزایش درجه افسردگی تنفسی شود. مداخله: از آنجایی که افسردگی تنفسی ممکن است بیشتر از حد انتظار باشد، در صورت لزوم دوز بلبوکا و/یا شل کننده عضلانی را کاهش دهید. با توجه به خطر ابتلا به افسردگی تنفسی با استفاده همزمان از شل‌کننده‌های عضلانی اسکلتی و مواد افیونی، توصیه یا تجویز یک داروی معکوس کننده مصرف بیش از حد مواد افیونی را در نظر بگیرید [به دوز و نحوه تجویز (2.2)، هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2، 5.3) مراجعه کنید. مثال: سیکلوبنزاپرین، دیورتیک‌های متاکسالون تأثیر بالینی: مواد افیونی می توانند اثربخشی دیورتیک ها را با تحریک ترشح هورمون ضد ادرار کاهش دهند. مداخله: بیماران را از نظر علائم کاهش ادرار و/یا اثرات بر فشار خون ارزیابی کنید و در صورت نیاز دوز دیورتیک را افزایش دهید. اثرات بالینی داروهای آنتی کولینرژیک: مصرف همزمان داروهای آنتی کولینرژیک ممکن است خطر احتباس ادرار و/یا یبوست شدید را افزایش دهد که ممکن است منجر به ایلئوس فلج شود. مداخله: بیماران را از نظر علائم احتباس ادرار یا کاهش تحرک معده در هنگام مصرف همزمان بلبوکا با داروهای آنتی کولینرژیک ارزیابی کنید. ضد رتروویروس ها: مهارکننده های نوکلئوزیدی رونوشت معکوس (NRTIs) تأثیر بالینی: به نظر نمی رسد که مهارکننده های نوکلئوزیدی رونوشت معکوس (NRTIs) مسیر آنزیم P450 را القاء یا مهار کنند، بنابراین هیچ تعاملی با بوپرنورفین انتظار نمی رود. مداخله: هیچ ضد رتروویروسی: مهارکننده‌های ترانس کریپتاز معکوس غیر نوکلئوزیدی (NNRTIs) تأثیر بالینی: مهارکننده‌های ترانس کریپتاز معکوس غیر نوکلئوزیدی (NNRTIs) عمدتاً توسط CYP3A4 متابولیزه می‌شوند. Efavirenz، nevirapine و etravirine القا کننده های شناخته شده CYP3A هستند، در حالی که دلاویردین یک مهار کننده CYP3A است. تداخلات فارماکوکینتیکی قابل توجهی بین NNRTIها (مانند افاویرنز و دلاویردین) و بوپرنورفین در مطالعات بالینی نشان داده شده است، اما این تداخلات فارماکوکینتیکی هیچ گونه اثر فارماکودینامیکی قابل توجهی نداشته است. مداخله: در صورت تجویز یک NNRTI برای بیماری که بلبوکا مصرف می کند، این تداخل را به طور مکرر ارزیابی کنید و در صورت لزوم دوز را تنظیم کنید. مثال‌ها: efavirenz، nevirapine، etravirine، delavirdine ضد رتروویروس‌ها: مهارکننده‌های پروتئاز (PIs) تأثیر بالینی: مطالعات نشان داده اند که برخی از مهارکننده های پروتئاز ضد رتروویروسی (PIs) با فعالیت مهاری CYP3A4 (نلفیناویر، لوپیناویر/ریتوناویر، ریتوناویر) تأثیر کمی بر فارماکوکینتیک بوپرنورفین دارند و هیچ اثر فارماکودینامیکی قابل توجهی ندارند. سایر PIها با فعالیت مهاری CYP3A4 (اتازاناویر و آتازاناویر/ریتوناویر) منجر به افزایش سطوح بوپرنورفین و نوربوپرنورفین شدند و بیماران در یک مطالعه افزایش آرامبخشی را گزارش کردند. علائم بیش از حد مواد افیونی در گزارش‌های پس از بازاریابی بیمارانی که بوپرنورفین و آتازاناویر را با و بدون ریتوناویر همزمان دریافت کرده‌اند، مشاهده شده است. مداخله: بیماران مصرف کننده بلبوکا و آتازاناویر را با و بدون ریتوناویر ارزیابی کنید و در صورت لزوم دوز بلبوکا را کاهش دهید. مثال‌ها: آتازاناویر، ریتوناویر بنزودیازپین‌ها: ممکن است افسردگی تنفسی ناشی از بوپرنورفین را افزایش دهد. به طور منظم بیماران تحت درمان همزمان را از نزدیک ارزیابی کنید. ( 7 ) مهار کننده ها / القاء کننده های CYP3A4 : شروع مهارکننده‌های CYP3A4 یا قطع کردن القاکننده‌های CYP3A4 ممکن است منجر به افزایش غلظت پلاسمایی بوپرنورفین شود. بیمارانی را که مهارکننده‌های CYP3A4 را شروع می‌کنند یا القاکننده‌های CYP3A4 را در فواصل زمانی مکرر از نظر افسردگی تنفسی متوقف می‌کنند، ارزیابی کنید. (7) داروهای سروتونرژیک: مصرف همزمان ممکن است منجر به سندرم سروتونین شود. در صورت مشکوک بودن به سندرم سروتونین، BELBUCA را قطع کنید. (7) ضددردهای افیونی آگونیست/آنتاگونیست مختلط و آگونیست جزئی: از مصرف با بلبوکا خودداری کنید زیرا ممکن است اثر ضددردی بلبوکا را کاهش دهند یا علائم ترک را تسریع کنند. (7) مهارکننده های مونوآمین اکسیداز (MAOIs): می توانند اثرات بوپرنورفین را تقویت کنند. از مصرف همزمان در بیمارانی که MAOI دریافت می کنند یا در عرض 14 روز پس از قطع درمان با MAOI خودداری کنید. (7)

عوارض جانبی جدی زیر که در جای دیگری در برچسب توضیح داده شده است عبارتند از: اعتیاد، سوء استفاده و سوء استفاده [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید] افسردگی تنفسی تهدید کننده زندگی [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2)] تداخلات با بنزودیازپین ها و سایر داروهای مضعف CNS [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) با Syndroedrae اقدامات احتیاطی (5.4) ] هایپرآلژزی و آلودینیا ناشی از مواد مخدر [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.6) مراجعه کنید] نارسایی آدرنال [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.8) ] افت فشار خون شدید [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.9)] سمیت کبدی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.11) مراجعه کنید] ] عوارض جانبی گوارشی [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی [5.1] اقدامات احتیاطی (5.13) ] طولانی شدن QTc [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.15) مراجعه کنید] ] واکنش های آنافیلاکتیک/آلرژیک [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.16) ] شایع ترین عوارض جانبی (> 5%) عبارتند از تهوع، یبوست، سردرد، استفراغ، سرگیجه و خواب آلودگی. (6.1) برای گزارش واکنش‌های نامطلوب مشکوک، با Collegium Pharmaceutical, Inc. به شماره 1-855-331-5615 یا FDA به شماره 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch تماس بگیرید.

6.1 تجربه کارآزمایی بالینی از آنجا که کارآزمایی‌های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ‌های واکنش نامطلوب مشاهده‌شده در کارآزمایی‌های بالینی یک دارو را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های آزمایش‌های بالینی داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است نرخ‌های مشاهده شده در عمل را منعکس نکند. در مجموع 2127 بیمار با BELBUCA در کارآزمایی‌های کنترل شده و برچسب باز درد مزمن تحت درمان قرار گرفتند. 504 بیمار به مدت تقریباً شش ماه و 253 بیمار به مدت تقریباً یک سال تحت درمان قرار گرفتند. جامعه کارآزمایی بالینی شامل بیماران مبتلا به درد مزمن متوسط ​​تا شدید بود. شایع ترین واکنش های جانبی جدی دارویی (همه ≤ 0.2٪) که در طول کارآزمایی های بالینی با BELBUCA رخ داد عبارت بودند از: سلولیت، پنومونی، ایلئوس، فیبریلاسیون دهلیزی، بیماری عروق کرونر، حوادث عروقی مغز، سنکوپ، حمله ایسکمیک گذرا، درد قفسه سینه، درد قفسه سینه غیر قلبی، شکستگی مچ پا، کوله سیستیت، آرتروز و کم آبی بدن. شایع ترین عوارض جانبی (≥ 2%) که منجر به قطع شد، تهوع، استفراغ و اختلال در تست عملکرد کبدی بود. شایع ترین عوارض جانبی (≥ 5٪) گزارش شده توسط بیمارانی که تحمل به مواد مخدر نداشتند، بیمارانی که مصرف مواد مخدر را تجربه کرده بودند، و به طور کلی بیماران در معرض BELBUCA در کارآزمایی های بالینی و در مقایسه با دارونما، در جدول 2، جدول 3 و جدول 4 نشان داده شده است: جدول 2: عوارض جانبی گزارش شده در ≥ 5٪ از بیماران مبتلا به درمان با بیماری باز و دوبرابر بیماری فاز مطالعات کنترل شده: بیمارانی که فاز تیتراسیون برچسب باز مقاوم به مواد افیونی نداشتند فاز درمان دوسوکور MedDRA اصطلاح ترجیحی BELBUCA (N=749) BELBUCA (N=229) دارونما (N=232) تهوع 50% 10% 7% یبوست 13% 4% استفراغ 4% 4% 3% 2% 3% سرگیجه 6% 2% <1% خواب آلودگی 7% 1% <1% خستگی 5% 0% 1% جدول 3: عوارض جانبی گزارش شده در ≥ 5٪ از بیماران در طول فاز تیتراسیون برچسب باز و فاز درمان دوسوکور مطالعات کنترل شده: فاز تیتراژ برچسب باز بیماران با تجربه مواد مخدر فاز درمان دوسوکور MedDRA مدت ترجیحی BELBUCA (N=810) BELBUCA (N=254) دارونما (N=256) تهوع 17% 7% 7% یبوست 8% 3% 2% 7% استفراغ 3% سرگیجه 5% 2% <1% خواب آلودگی 5% 1% <1% سندرم ترک دارو 0% 4% 10% جدول 4: عوارض جانبی گزارش شده در ≥ 5٪ از بیماران در طول فاز تیتراسیون برچسب باز و فاز درمان دوسوکور در مطالعات کنترل شده فاز تیتراسیون برچسب باز فاز درمان دوسوکور MedDRA اصطلاح ترجیحی BELBUCA (N=1889) BELBUCA (N=600) Name636%9=N یبوست 11% 4% 2% استفراغ 7% 5% 2% سردرد 8% 4% 3% سرگیجه 6% 2% <1% خواب آلودگی 6% <1% <1% قطع دارو سندرم 1% 2% 5% شایع ترین (≥ 5%)، شایع (≥ 1% تا < 5%)، و کمترین شایع (< 1%) عوارض جانبی گزارش شده توسط بیمارانی که بلبوکا مصرف می کنند در مطالعات بالینی کنترل شده و برچسب باز در زیر ارائه شده است: شایع ترین عوارض جانبی (≥ 5%): تهوع، یبوست، یبوست، سرگیجه، سرگیجه، یبوست، سرگیجه خواب آلودگی عوارض جانبی شایع (≥ 1% تا < 5%) (سازماندهی شده توسط MedDRA [فرهنگ لغت پزشکی برای فعالیت های تنظیمی] طبقه سیستمی): اختلالات خونی و سیستم لنفاوی: کم خونی اختلالات گوارشی: درد شکمی، اسهال، خشکی دهان اختلالات عمومی و اختلالات عمومی در محل مصرف دارو، اپیدمی و علائم قطع دارو عفونت ها و آلودگی ها: عفونت دستگاه تنفسی فوقانی، عفونت دستگاه ادراری، نازوفارنژیت، سینوزیت، برونشیت، گاستروانتریت آسیب، مسمومیت و عوارض عملی: کوفتگی، سقوط اختلالات متابولیسم و ​​تغذیه: کاهش اشتها اختلالات اسکلتی-عضلانی و بافت همبند: اسپاسم عضلانی، کمردرد: اضطراب، بی خوابی، افسردگی اختلالات تنفسی، قفسه سینه و مدیاستن: درد اوروفارنکس، احتقان سینوس اختلالات پوستی و بافت زیر جلدی: هیپرهیدروزیس، خارش، بثورات پوستی اختلالات عروقی: گرگرفتگی، فشار خون بالا کمترین شایع (<1%) عوارض جانبی: ناراحتی شکمی، سینوزیت حاد، سوء هاضمه، دندان درد، استنی، لرز، سلولیت، آبسه دندان، خراشیدگی، پارگی، افزایش آسپارتات آمینوترانسفراز، افزایش فشار خون، کاهش تستوسترون خون، طولانی شدن QT الکتروکاردیوگرام، تست عملکرد کبدی غیر طبیعی، دردهای عضلانی، دردهای عضلانی، دردهای عضلانی میگرن، لرزش، سرفه، تنگی نفس، احتقان بینی، رینوره

6.2 تجربه پس از بازاریابی واکنش های نامطلوب زیر در طول استفاده پس از تایید بوپرنورفین شناسایی شده است. از آنجایی که این واکنش ها به طور داوطلبانه از جمعیتی با اندازه نامشخص گزارش می شوند، همیشه نمی توان به طور قابل اعتماد فراوانی آنها را تخمین زد یا یک رابطه علّی با قرار گرفتن در معرض دارو ایجاد کرد. سندرم سروتونین: مواردی از سندرم سروتونین، یک وضعیت بالقوه تهدید کننده زندگی، در طول مصرف همزمان مواد افیونی با داروهای سروتونرژیک گزارش شده است. نارسایی آدرنال: مواردی از نارسایی غدد فوق کلیوی با مصرف مواد افیونی گزارش شده است که اغلب پس از مصرف بیش از یک ماه می باشد. آنافیلاکسی: آنافیلاکسی با ترکیبات موجود در بلبوکا گزارش شده است. کمبود آندروژن: موارد کمبود آندروژن با استفاده از مواد افیونی برای مدت طولانی رخ داده است. [به فارماکولوژی بالینی (12.2) مراجعه کنید]. پردردی و آلوداینیا: مواردی از پردردی و آلوداینیا با درمان با مواد افیونی با هر مدت زمانی گزارش شده است [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.6) مراجعه کنید]. واکنش های موضعی: پوسیدگی دندان (از جمله پوسیدگی، شکستگی دندان، و از دست دادن دندان). هیپوگلیسمی: مواردی از هیپوگلیسمی در بیماران مصرف کننده مواد افیونی گزارش شده است. بیشتر گزارش ها در بیمارانی بود که حداقل یک عامل خطر مستعد کننده (مثلاً دیابت) داشتند. اختلال عملکرد مری ناشی از مواد افیونی (OIED): موارد OIED در بیمارانی که مواد افیونی مصرف می‌کنند گزارش شده است، و ممکن است در بیمارانی که دوزهای بالاتری از مواد افیونی مصرف می‌کنند و/یا در بیمارانی که مدت طولانی‌تری از مواد افیونی مصرف می‌کنند، بیشتر رخ دهد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.12) مراجعه کنید]. واکنش‌های نامطلوب ناشی از مطالعات مشاهده‌ای یک مطالعه کوهورت مشاهده‌ای آینده‌نگر خطرات اعتیاد، سوء استفاده و سوء استفاده را در بیمارانی که شروع به استفاده طولانی‌مدت از مسکن‌های افیونی Schedule II بین سال‌های 2017 تا 2021 کرده‌اند، برآورد کرد. شرکت کنندگان در مطالعه که در یک یا چند تجزیه و تحلیل گنجانده شده بودند حداقل به مدت یک سال در برنامه های بیمه یا سیستم های بهداشتی انتخاب شده ثبت نام کرده بودند، حداقل یک پیامد را در ابتدا نداشتند، حداقل تعداد ارزیابی های بعدی را تکمیل کردند، و یا: 1) نسخه های ضددرد اپیوئیدی طولانی مدت/طولانی اثر را طی یک دوره 90 روزه پر کردند (978=n). یا 2) هر گونه نسخه ضددرد مواد افیونی جدول II را که حداقل 70 روز از 90 روز را پوشش می دهد (1244=n) پر کرده است. آنهایی که شامل می شوند نیز در 6 ماه گذشته هیچ گونه مواد افیونی واجد شرایط را توزیع نکرده بودند. بیش از 12 ماه: تقریباً 1٪ تا 6٪ از شرکت کنندگان در دو گروه به تازگی معیارهای اعتیاد را برآورده کردند، همانطور که با دو معیار مبتنی بر مصاحبه معتبر اختلال مصرف مواد افیونی متوسط ​​تا شدید بر اساس معیارهای راهنمای تشخیصی و آماری اختلالات روانی، نسخه پنجم (DSM-5) معیارها، و تقریباً 9٪ و 22٪ از شرکت کنندگان در معیارهای همگام با معیارهای جدید ارزیابی شد. سوء مصرف و سوء استفاده از مواد افیونی [تعریف شده در سوء مصرف و وابستگی به مواد مخدر (9.2)]، به ترتیب، همانطور که با یک ابزار معتبر گزارش شده توسط خود اندازه گیری شد. یک مطالعه همگروهی مشاهده ای گذشته نگر، خطر مصرف بیش از حد مواد افیونی یا مرگ ناشی از مصرف بیش از حد مواد افیونی را در بیماران با استفاده طولانی مدت جدید از مسکن های اپیوئیدی Schedule II از سال 2006 تا 2016 تخمین زد (n=220,249). بیماران شامل حداقل 9 ماه در یکی از دو برنامه بیمه تجاری، یک برنامه مراقبت مدیریت شده، یا یک برنامه مدیکید ثبت نام کرده بودند. استفاده طولانی‌مدت جدید به‌عنوان داشتن نسخه‌های ضددرد مواد افیونی برنامه دوم که حداقل 70 روز از 3 ماه قبل از ورود به مطالعه را پوشش می‌دهد و هیچ‌یک در طول 6 ماه قبل تعریف نشده است. بیماران در صورت مصرف بیش از حد مواد افیونی در 9 ماه قبل از ورود به مطالعه از مطالعه حذف شدند. اوردوز با استفاده از یک الگوریتم معتبر مبتنی بر کد پزشکی با پیوند به پایگاه داده شاخص ملی مرگ اندازه گیری شد. برآوردهای وقوع تجمعی 5 ساله برای مصرف بیش از حد مواد افیونی یا مرگ ناشی از مصرف بیش از حد مواد افیونی از حدود 1.5٪ تا 4٪ در سراسر سایت های مورد مطالعه متغیر بود، که تنها اولین رویداد در طول پیگیری است. تقریباً 17 درصد از اولین مصرف بیش از حد مواد افیونی مشاهده شده در کل دوره مطالعه (11-5 سال، بسته به محل مطالعه) کشنده بود. دوز پایه بالاتر مواد افیونی قوی‌ترین و ثابت‌ترین پیش‌بینی‌کننده مصرف بیش از حد ناشی از مواد افیونی یا مرگ ناشی از مصرف بیش از حد مواد مخدر بود. معیارهای خروج از مطالعه ممکن است بیمارانی را انتخاب کرده باشد که در معرض خطر کمتر اوردوز قرار دارند و از دست دادن قابل توجه پیگیری (تقریباً 80٪) نیز ممکن است تخمین های جانبدارانه داشته باشد. تخمین خطر از مطالعاتی که در بالا توضیح داده شد ممکن است برای همه بیمارانی که داروهای ضددرد اپیوئیدی دریافت می کنند، قابل تعمیم نباشد، مانند بیمارانی که قرار گرفتن در معرض آنها کمتر یا بیشتر از مدت زمان ارزیابی شده در مطالعات است.

9.1 ماده کنترل شده BELBUCA حاوی بوپرنورفین هیدروکلراید، یک ماده کنترل شده در جدول III است.

9.2 سوء مصرف BELBUCA حاوی بوپرنورفین است، ماده ای با پتانسیل بالا برای سوء استفاده و سوء استفاده، که می تواند منجر به ایجاد اختلال مصرف مواد، از جمله اعتیاد شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]. استفاده نادرست عبارت است از استفاده عمدی، برای اهداف درمانی، از یک دارو توسط یک فرد به روشی غیر از تجویز یک ارائه دهنده مراقبت های بهداشتی یا افرادی که برای آنها تجویز نشده است. سوء استفاده عبارت است از استفاده عمدی و غیر درمانی از یک دارو، حتی یک بار، برای اثرات روانی یا فیزیولوژیکی مطلوب آن. اعتیاد به مواد مخدر مجموعه ای از پدیده های رفتاری، شناختی و فیزیولوژیکی است که ممکن است شامل میل شدید به مصرف دارو، مشکلات در کنترل مصرف مواد مخدر (مثلاً ادامه مصرف مواد مخدر با وجود پیامدهای مضر، اولویت دادن به مصرف مواد مخدر نسبت به سایر فعالیت ها و تعهدات) و تحمل یا وابستگی فیزیکی احتمالی باشد. استفاده نادرست و سوء استفاده از بلبوکا خطر مصرف بیش از حد را افزایش می دهد که ممکن است منجر به افسردگی سیستم عصبی مرکزی و تنفسی، افت فشار خون، تشنج و مرگ شود. این خطر با مصرف همزمان بلبوکا با الکل و/یا سایر داروهای مضعف CNS افزایش می یابد. سوء مصرف و اعتیاد به مواد افیونی در برخی افراد ممکن است با تحمل همزمان و علائم وابستگی فیزیکی همراه نباشد. علاوه بر این، سوء مصرف مواد افیونی می تواند در غیاب اعتیاد رخ دهد. همه بیماران تحت درمان با مواد افیونی نیاز به ارزیابی مجدد دقیق و مکرر از نظر علائم سوء استفاده، سوء مصرف و اعتیاد دارند، زیرا استفاده از محصولات ضددرد اپیوئیدی حتی در صورت استفاده پزشکی مناسب خطر اعتیاد را به همراه دارد. بیمارانی که در معرض خطر بالای سوء مصرف BELBUCA قرار دارند شامل افرادی با سابقه استفاده طولانی مدت از هر گونه مواد افیونی، از جمله محصولات حاوی بوپرنورفین، کسانی که سابقه سوء مصرف مواد مخدر یا الکل دارند، یا کسانی که BELBUCA را در ترکیب با سایر مواد مخدر مصرف می کنند، هستند. رفتار «مصرف مواد مخدر» در افراد مبتلا به اختلالات مصرف مواد بسیار رایج است. تاکتیک‌های جستجوی مواد مخدر شامل تماس‌های اضطراری یا ملاقات‌ها در نزدیکی پایان ساعات اداری، امتناع از انجام معاینه، آزمایش یا ارجاع مناسب، «از دست دادن» مکرر نسخه‌ها، دستکاری در نسخه‌ها، و عدم تمایل به ارائه سوابق پزشکی قبلی یا اطلاعات تماس با سایر ارائه‌دهندگان مراقبت‌های بهداشتی درمانی است. «خرید با پزشک» (بازدید از چندین نسخه‌نویس برای دریافت نسخه‌های اضافی) در بین افرادی که مواد مخدر مصرف می‌کنند و افراد مبتلا به اختلال مصرف مواد رایج است. اشتغال ذهنی برای دستیابی به تسکین درد کافی می تواند رفتار مناسبی در بیمار با کنترل ناکافی درد باشد. بلبوکا، مانند سایر مواد افیونی، می تواند برای استفاده غیرپزشکی به کانال های توزیع غیرقانونی هدایت شود. اکیداً توصیه می‌شود که ثبت دقیق اطلاعات تجویز، از جمله مقدار، دفعات، و درخواست‌های تمدید، همانطور که در قوانین ایالتی و فدرال الزامی است. ارزیابی مناسب بیمار، شیوه های مناسب تجویز، ارزیابی مجدد دوره ای درمان، و توزیع و نگهداری مناسب اقدامات مناسبی هستند که به محدود کردن سوء مصرف داروهای مخدر کمک می کنند. خطرات خاص سوء استفاده از BELBUCA سوء ​​استفاده از BELBUCA خطر مصرف بیش از حد و مرگ را به همراه دارد. این خطر با مصرف همزمان بلبوکا با الکل و/یا مواد دیگر، از جمله سایر اپیوئیدها و بنزودیازپین ها افزایش می یابد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1، 5.3)، تداخلات دارویی (7) مراجعه کنید. BELBUCA فقط برای استفاده باکال تایید شده است. به خطر افتادن عمدی فیلم باکال ممکن است منجر به تحویل کنترل نشده بوپرنورفین شود و خطر قابل توجهی برای سوء مصرف کننده ایجاد کند که می تواند منجر به مصرف بیش از حد و مرگ شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]. سوء استفاده ممکن است با استفاده از لایه باکال در غیاب هدف قانونی یا با جویدن، بلعیدن، خروپف کردن، یا تزریق بوپرنورفین استخراج شده از فیلم باکال رخ دهد. سوء مصرف تزریقی مواد مخدر معمولاً با انتقال بیماری های عفونی مانند هپاتیت و HIV مرتبط است.

9.3 وابستگی هم تحمل و هم وابستگی فیزیکی می توانند در طول استفاده از درمان با مواد افیونی ایجاد شوند. تحمل یک حالت فیزیولوژیکی است که با کاهش پاسخ به یک دارو پس از تجویز مکرر مشخص می شود (یعنی دوز بالاتری از یک دارو برای ایجاد همان اثری که زمانی با دوز پایین تر به دست می آمد مورد نیاز است). وابستگی فیزیکی حالتی است که در نتیجه سازگاری فیزیولوژیکی در پاسخ به مصرف مکرر دارو ایجاد می شود و با علائم و نشانه های ترک پس از قطع ناگهانی یا کاهش قابل توجه دوز دارو نمایان می شود. ترک ممکن است از طریق تجویز داروهایی با فعالیت آنتاگونیست مواد افیونی (مانند نالوکسان، نالمفن)، ضددردهای آگونیست/آنتاگونیست مختلط (مانند پنتازوسین، بوتورفانول، نالبوفین) یا آگونیست های جزئی (مانند بوپرنورفین) تسریع شود. وابستگی فیزیکی ممکن است تا پس از چند روز تا چند هفته ادامه مصرف به میزان قابل توجهی از نظر بالینی رخ ندهد. BELBUCA را در بیمارانی که از نظر فیزیکی به مواد افیونی وابسته هستند، به سرعت کاهش ندهید یا به طور ناگهانی آن را قطع نکنید. کاهش سریع BELBUCA در بیمار وابسته به مواد افیونی ممکن است منجر به علائم جدی ترک، درد کنترل نشده و خودکشی شود. قطع سریع دارو همچنین با تلاش برای یافتن منابع دیگر مسکن های مخدر همراه است که ممکن است با جستجوی مواد مخدر برای سوء مصرف اشتباه گرفته شود. هنگام قطع مصرف بلبوکا، به تدریج دوز را با استفاده از یک برنامه خاص بیمار که موارد زیر را در نظر می گیرد کاهش دهید: دوز بلبوکا که بیمار مصرف کرده است، مدت زمان درمان، و ویژگی های فیزیکی و روانی بیمار. برای بهبود احتمال کاهش موفقیت آمیز و به حداقل رساندن علائم ترک، مهم است که برنامه کاهش مواد افیونی توسط بیمار توافق شود. در بیمارانی که مواد افیونی را برای مدت طولانی در دوزهای بالا مصرف می‌کنند، اطمینان حاصل کنید که یک رویکرد چندوجهی برای مدیریت درد، از جمله حمایت از سلامت روان (در صورت نیاز)، قبل از شروع یک داروی ضددرد اپیوئیدی وجود دارد [نگاه کنید به دوز و تجویز (2.5)، هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.17)]. نوزادانی که از مادرانی که از نظر جسمی به مواد افیونی وابسته هستند به دنیا می آیند همچنین از نظر جسمی وابسته خواهند بود و ممکن است مشکلات تنفسی و علائم ترک را نشان دهند [به استفاده در جمعیت های خاص (8.1) مراجعه کنید].

بارداری: ممکن است به جنین آسیب برساند. (8.1) شیردهی: توصیه نمی شود. (8.2) نارسایی متوسط ​​یا شدید کبدی: به طور دوره ای علائم و نشانه های مسمومیت یا مصرف بیش از حد را ارزیابی کنید. ( 5.19 , 8.6 )

8.1 خلاصه خطر بارداری استفاده از مسکن های مخدر برای مدت طولانی در دوران بارداری ممکن است باعث سندرم محرومیت از مواد افیونی نوزادان شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) مراجعه کنید]. هیچ مطالعه کافی و به خوبی کنترل شده در مورد BELBUCA یا بوپرنورفین در زنان باردار وجود ندارد. داده های محدود منتشر شده در مورد استفاده از بوپرنورفین، ماده فعال BELBUCA، در بارداری، افزایش خطر ناهنجاری های عمده را نشان نداده است. مطالعات تولیدمثلی و رشدی در موش‌ها و خرگوش‌ها عوارض جانبی را تقریباً 2 برابر حداکثر دوز توصیه شده برای انسان (MRHD) 1.8 میلی‌گرم در روز بلبوکا شناسایی کردند. مرگ جنینی در هر دو موش و خرگوش مشاهده شد که بوپرنورفین در طول دوره اندامزایی در دوزهای تقریباً 54 و 2.2 برابر، MRHD 1.8 میلی گرم در روز بوپرنورفین تجویز شد. مطالعات رشد قبل و بعد از تولد در موش ها افزایش مرگ و میر نوزادان را 2.7 برابر و بالاتر و دیستوشی را تقریباً 27 برابر MRHD 1.8 میلی گرم در روز بوپرنورفین نشان داد. هنگامی که بوپرنورفین در طول اندام زایی با دامنه دوزهای 5 برابر یا بیشتر از MRHD 1.8 میلی گرم در روز بوپرنورفین تجویز شد، هیچ اثر تراتوژنیک واضحی مشاهده نشد. با این حال، افزایش ناهنجاری‌های اسکلتی در موش‌ها و خرگوش‌هایی که بوپرنورفین روزانه در طول اندام‌زایی در دوزهای تقریباً 5.4 و 10.8 برابر MRHD 1.8 میلی‌گرم در روز بوپرنورفین تجویز می‌شدند، مشاهده شد. در چند مطالعه، برخی رویدادها مانند آسفالوس و امفالوسل نیز مشاهده شد، اما این یافته‌ها به وضوح به درمان مرتبط نبودند [به داده‌ها مراجعه کنید]. خطر پس زمینه نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت مشخص شده ناشناخته است. پیامدهای نامطلوب در بارداری بدون توجه به سلامت مادر یا استفاده از داروها ممکن است رخ دهد. در جمعیت عمومی ایالات متحده، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2 تا 4 درصد و 15 تا 20 درصد است. ملاحظات بالینی عوارض جانبی جنین/نوزادی استفاده از مسکن های مخدر برای مدت طولانی در دوران بارداری برای مقاصد پزشکی یا غیرپزشکی می تواند منجر به وابستگی فیزیکی در نوزادان و سندرم محرومیت از مواد افیونی نوزاد در مدت کوتاهی پس از تولد شود. سندرم محرومیت از مواد افیونی نوزادان به صورت تحریک پذیری، بیش فعالی و الگوی خواب غیرطبیعی، گریه بلند، لرزش، استفراغ، اسهال و عدم افزایش وزن ظاهر می شود. شروع، مدت و شدت سندرم ترک مواد افیونی نوزادان بر اساس مواد افیونی خاص مورد استفاده، مدت زمان مصرف، زمان و میزان آخرین مصرف مادر، و میزان دفع دارو توسط نوزاد متفاوت است. نوزادان را از نظر علائم سندرم محرومیت از مواد افیونی نوزادان مشاهده کنید و بر اساس آن درمان کنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) مراجعه کنید]. اپیوئیدهای زایمان یا زایمان از جفت عبور می کنند و ممکن است باعث ایجاد افسردگی تنفسی و اثرات روانی - فیزیولوژیکی در نوزادان شوند. یک عامل معکوس کننده مصرف بیش از حد مواد افیونی، مانند نالوکسان یا نالمفن، باید برای معکوس کردن افسردگی تنفسی ناشی از مواد افیونی در نوزاد در دسترس باشد. BELBUCA برای استفاده در زنان بلافاصله قبل از زایمان توصیه نمی شود، زیرا مسکن های کوتاه اثر یا سایر تکنیک های ضد درد مناسب تر هستند. مسکن‌های اپیوئیدی، از جمله BELBUCA، می‌توانند زایمان را از طریق اقداماتی که به طور موقت قدرت، مدت و دفعات انقباضات رحمی را کاهش می‌دهند، طولانی‌تر کنند. با این حال، این اثر سازگار نیست و ممکن است با افزایش نرخ اتساع دهانه رحم، که تمایل به کوتاه کردن زایمان را دارد، جبران شود. داده های حیوانی حاشیه های قرار گرفتن در زیر بر اساس مقایسه سطح بدن (mg/m2) با MRHD 1.8 میلی گرم بوپرنورفین از طریق BELBUCA است. پس از تجویز خوراکی به موش‌ها، هیچ اثر تراتوژنی در دوزهای بوپرنورفین تا 250 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز مشاهده نشد (قرار گرفتن در معرض تقریباً 1351 برابر MRHD 1.8 میلی‌گرم). پس از تجویز خوراکی به خرگوش، هیچ اثر تراتوژنی در دوزهای بوپرنورفین تا 40 میلی گرم بر کیلوگرم در روز مشاهده نشد (قرار گرفتن در معرض تقریباً 432 برابر MRHD 1.8 میلی گرم). هیچ اثر تراتوژنیک قطعی مرتبط با دارو در موش‌ها و خرگوش‌ها در دوزهای IM تا 30 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز مشاهده نشد (قرار گرفتن در معرض تقریباً 161 بار و 324 بار، به ترتیب، MRHD 1.8 میلی‌گرم). آسفالوس در یک جنین خرگوش از گروه با دوز کم و امفالوسل در دو جنین خرگوش از همان بستر در گروه دوز متوسط ​​مشاهده شد. هیچ یافته ای در جنین های گروه با دوز بالا مشاهده نشد. پس از تجویز خوراکی بوپرنورفین به موش‌ها، تلفات مربوط به دوز پس از لانه‌گزینی، که با افزایش تعداد تحلیل‌های اولیه همراه با کاهش تعداد جنین‌ها مشهود بود، در دوزهای mg/kg/day 10 یا بیشتر مشاهده شد (تقریباً 8/54 میلی‌گرم MRHD). در خرگوش، افزایش تلفات پس از لانه گزینی در دوز خوراکی mg/kg/day 40 رخ داد. پس از تجویز IM در موش و خرگوش، تلفات پس از لانه گزینی، همانطور که با کاهش در جنین زنده و افزایش در تحلیل مشهود است، با mg/kg/day 30 رخ داد. بوپرنورفین در موش‌ها یا خرگوش‌ها پس از تزریق IM یا زیر جلدی (SC) تا 5 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز تراتوژن نبود (قرار گرفتن در معرض تخمین زده شده به ترتیب تقریباً 27 و 54 برابر بود، MRHD 1.8 میلی‌گرم)، پس از دوزهای وریدی تا 0.8 میلی‌گرم بر کیلوگرم و به ترتیب 3 بار در روز، 8 بار تخمین زده شد. MRHD 1.8 میلی‌گرم)، یا پس از دوزهای خوراکی تا 160 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز در موش‌ها (قرار گرفتن در معرض تخمینی بود تقریباً 865 برابر MRHD 1.8 میلی گرم) و 25 mg/kg/day در خرگوش (قرار گرفتن در معرض تخمین زده شده تقریباً 270 برابر MRHD 1.8 میلی گرم بود). افزایش قابل توجهی در ناهنجاری‌های اسکلتی (مانند مهره‌های اضافی قفسه سینه یا دنده‌های سینه‌ای-کمری) در موش‌ها پس از تجویز SC 1 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز و بالاتر مشاهده شد (قرار گرفتن در معرض تخمین زده شده تقریباً 4/5 برابر MRHD از 8/1 میلی‌گرم بود)، اما تا 16 میلی‌گرم در روز خوراکی مشاهده نشد. افزایش ناهنجاری‌های اسکلتی در خرگوش‌ها پس از تجویز IM 5 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز (قرار گرفتن در معرض تخمینی تقریباً 54 برابر MRHD 1.8 میلی‌گرم بود) یا تجویز خوراکی 1 میلی‌گرم/کیلوگرم در روز یا بیشتر (قرار گرفتن در معرض تخمین زده شده تقریباً 10.8 برابر MRHD از 1.8 میلی‌گرم بود) معنی‌دار نبود. در خرگوش‌ها، بوپرنورفین در دوزهای خوراکی 1 میلی‌گرم/کیلوگرم در روز یا بیشتر تلفات آماری قابل‌توجهی را قبل از لانه‌گزینی ایجاد کرد و تلفات پس از لانه‌گزینی در دوزهای IV mg/kg/day 0.2 یا بیشتر از نظر آماری معنی‌دار بود (قرار گرفتن در معرض تقریباً 2.2 برابر MRHD از MRHD). دیستوشی در موش‌های باردار مشاهده شد که در طول بارداری و شیردهی با دوز 5 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز (تقریباً 27 برابر MRHD 1.8 میلی‌گرم) بوپرنورفین عضلانی دریافت کردند. مطالعات رشد باروری، قبل و بعد از زایمان با بوپرنورفین در موش‌ها نشان داد که مرگ و میر نوزادان پس از دوزهای خوراکی 0.8 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز و بالاتر (تقریباً 4.3 برابر MRHD 1.8 میلی‌گرم)، پس از دوزهای IM 0.5 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز و 8 برابر MHD به صورت خوراکی (تقریباً 7 برابر MHR) افزایش می‌یابد. دوزهای SC 0.1 mg/kg/day و بالاتر (تقریباً 0.5 برابر MRHD 1.8 mg). کمبود آشکار تولید شیر در طول این مطالعات احتمالاً به کاهش شاخص‌های زنده‌مانی و شیردهی توله‌س کمک کرده است. تأخیر در بروز رفلکس راست و پاسخ حیرت‌انگیز در موش‌های صحرایی با دوز خوراکی 80 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز (تقریباً 432 برابر MRHD 1.8 میلی‌گرم) مشاهده شد.

8.2 خلاصه خطر شیردهی بر اساس دو مطالعه بر روی 13 زن شیرده تحت درمان برای وابستگی به مواد افیونی و نوزادان شیرده آنها، بوپرنورفین و متابولیت آن نوربوپرنورفین در سطوح پایینی در شیر انسان و ادرار نوزاد وجود دارد و داده‌های موجود واکنش‌های جانبی را در نوزادان شیرده نشان نداده است. هیچ اطلاعاتی در مورد اثرات BELBUCA بر تولید شیر وجود ندارد. به دلیل احتمال بروز عوارض جانبی جدی، از جمله آرامبخشی بیش از حد و دپرسیون تنفسی در نوزادی که با شیر مادر تغذیه می شود، به بیماران توصیه می شود که در طول درمان با بلبوکا، شیردهی توصیه نمی شود. ملاحظات بالینی نوزادانی را که از طریق شیر مادر در معرض بلبوکا قرار گرفته اند از نظر آرامبخشی بیش از حد و افسردگی تنفسی تحت نظر بگیرید. هنگامی که تجویز بوپرنورفین توسط مادر متوقف شود یا شیردهی متوقف شود، علائم ترک می تواند در نوزادانی که با شیر مادر تغذیه می شوند، رخ دهد. داده‌ها بر اساس داده‌های محدود از یک مطالعه بر روی شش زن شیرده تحت درمان برای وابستگی به مواد افیونی که دوز خوراکی خوراکی بوپرنورفین را 0.29 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز 5 تا 8 روز پس از زایمان دریافت می‌کردند، شیر مادر حاوی دوز متوسط نوزاد 0.42 میکروگرم بر کیلوگرم در روز، بوپرنورفین 33 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز و 33 میلی‌گرم/کیلوگرم بوپرنورفین در روز بود. که معادل 0.2% و 0.12% دوز تنظیم شده با وزن مادر است. غلظت متوسط ​​بوپرنورفین و نوربوپرنورفین در ادرار نوزاد به ترتیب 1.0 نانومول در لیتر و 2.3 نانومول در لیتر بود. بر اساس داده‌های محدود از مطالعه هفت زن شیرده تحت درمان برای وابستگی به مواد افیونی که میانگین دوز خوراکی 7 میلی‌گرم بوپرنورفین در روز را به طور متوسط ​​1.12 ماه پس از زایمان مصرف می‌کردند، میانگین غلظت شیر ​​بوپرنورفین و نوربوپرنورفین به ترتیب 3.65 میکروگرم در لیتر و mcg/L 1.94 بود. بر اساس داده‌های محدود این مطالعه و با فرض مصرف شیر 150 میلی‌لیتر/کیلوگرم در روز، شیرخواری که به طور انحصاری با شیر مادر تغذیه می‌شود، میانگین تخمینی 0.55 میکروگرم بر کیلوگرم در روز بوپرنورفین و 0.29 میکروگرم بر کیلوگرم در روز نوربوپرنورفین را دریافت می‌کند که 0.18-0.38 درصد وزن مادری را تشکیل می‌دهند. در این دو مطالعه هیچ واکنش نامطلوبی در نوزادان مشاهده نشد.

8.3 زنان و مردان ناباروری بالقوه باروری استفاده از مواد افیونی برای مدت طولانی ممکن است باعث کاهش باروری در زنان و مردان بالقوه باروری شود. مشخص نیست که آیا این اثرات بر باروری برگشت پذیر هستند [به واکنش های نامطلوب (6.2)، فارماکولوژی بالینی (12.2)، سم شناسی غیر بالینی (13.1) مراجعه کنید.

8.4 استفاده در کودکان ایمنی و اثربخشی بلبوکا در بیماران اطفال ثابت نشده است.

8.5 استفاده در سالمندان از مجموع بیمارانی که در کارآزمایی‌های کنترل شده و برچسب باز درد مزمن با BELBUCA تحت درمان قرار گرفتند (2127)، 340 بیمار 65 سال و بالاتر بودند. از این تعداد، 49 بیمار 75 سال و بالاتر بودند. بروز عوارض جانبی منتخب مربوط به BELBUCA در افراد مسن‌تر بیشتر بود. هیچ تفاوت قابل توجهی در فارماکوکینتیک از تجزیه و تحلیل فارماکوکینتیک جمعیت در افراد 65 سال و بالاتر در مقایسه با افراد جوان مشاهده نشد. سایر تجربیات بالینی گزارش شده با بوپرنورفین، تفاوت‌هایی را در پاسخ‌ها بین بیماران مسن و جوان‌تر شناسایی نکرده است. اگرچه به دلایل فارماکوکینتیکی نیازی به تنظیم دوز خاص بر اساس سن بالا نیست، برای اطمینان از استفاده ایمن در افراد مسن احتیاط کنید. افسردگی تنفسی خطر اصلی برای بیماران مسن تحت درمان با مواد افیونی است و پس از تجویز دوزهای اولیه بالا در بیمارانی که به مواد افیونی متحمل نبودند یا زمانی که مواد افیونی با سایر عواملی که تنفس را کاهش می دهند تجویز می شد، رخ می دهد. دوز BELBUCA را در بیماران سالمند به آرامی تیتر کنید و مرتباً بیمار را از نظر علائم سیستم عصبی مرکزی و افسردگی تنفسی مجدداً ارزیابی کنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.7)، فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید. شناخته شده است که بوپرنورفین به طور قابل توجهی از طریق کلیه دفع می شود و خطر عوارض جانبی به این دارو ممکن است در بیماران مبتلا به اختلال عملکرد کلیوی بیشتر باشد. از آنجایی که در بیماران مسن احتمال کاهش عملکرد کلیوی بیشتر است، در انتخاب دوز باید دقت شود و ممکن است ارزیابی منظم عملکرد کلیه مفید باشد.

8.6 نارسایی کبدی BELBUCA در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کبدی ارزیابی نشده است. اثرات نارسایی کبدی بر فارماکوکینتیک بوپرنورفین در یک مطالعه فارماکوکینتیک مورد ارزیابی قرار گرفت. بوپرنورفین به طور گسترده در کبد متابولیزه می شود و سطوح پلاسمایی بوپرنورفین در افراد دارای نارسایی کبدی متوسط ​​و شدید بیشتر و نیمه عمر طولانی تر است، اما در افراد با نارسایی خفیف کبدی نه. با توجه به اینکه افزایش سطح پلاسمایی بوپرنورفین با خطر بیشتر مسمومیت و مصرف بیش از حد همراه است، کاهش دوز در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کبدی (به عنوان مثال، Child-Pugh C) توصیه می شود [به دوز و نحوه تجویز (2.6) مراجعه کنید]. به طور منظم بیماران مبتلا به نارسایی شدید کبدی را از نظر علائم و نشانه های مصرف بیش از حد مورد ارزیابی قرار دهید. کاهش دوز در بیماران با نارسایی متوسط ​​کبدی (Child-Pugh B) مورد نیاز نیست. با این حال، به طور منظم این بیماران را از نظر علائم و نشانه های مسمومیت یا مصرف بیش از حد ارزیابی کنید. کاهش دوز در بیماران مبتلا به نارسایی خفیف کبدی (Child-Pugh A) مورد نیاز نیست [به دوز و نحوه تجویز (2.6)، هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.19)، فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید].

خلاصه خطر استفاده از مسکن های مخدر برای مدت طولانی در دوران بارداری ممکن است باعث سندرم محرومیت از مواد افیونی نوزادان شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) مراجعه کنید]. هیچ مطالعه کافی و به خوبی کنترل شده در مورد BELBUCA یا بوپرنورفین در زنان باردار وجود ندارد. داده های محدود منتشر شده در مورد استفاده از بوپرنورفین، ماده فعال BELBUCA، در بارداری، افزایش خطر ناهنجاری های عمده را نشان نداده است. مطالعات تولیدمثلی و رشدی در موش‌ها و خرگوش‌ها عوارض جانبی را تقریباً 2 برابر حداکثر دوز توصیه شده برای انسان (MRHD) 1.8 میلی‌گرم در روز بلبوکا شناسایی کردند. مرگ جنینی در هر دو موش و خرگوش مشاهده شد که بوپرنورفین در طول دوره اندامزایی در دوزهای تقریباً 54 و 2.2 برابر، MRHD 1.8 میلی گرم در روز بوپرنورفین تجویز شد. مطالعات رشد قبل و بعد از تولد در موش ها افزایش مرگ و میر نوزادان را 2.7 برابر و بالاتر و دیستوشی را تقریباً 27 برابر MRHD 1.8 میلی گرم در روز بوپرنورفین نشان داد. هنگامی که بوپرنورفین در طول اندام زایی با دامنه دوزهای 5 برابر یا بیشتر از MRHD 1.8 میلی گرم در روز بوپرنورفین تجویز شد، هیچ اثر تراتوژنیک واضحی مشاهده نشد. با این حال، افزایش ناهنجاری‌های اسکلتی در موش‌ها و خرگوش‌هایی که بوپرنورفین روزانه در طول اندام‌زایی در دوزهای تقریباً 5.4 و 10.8 برابر MRHD 1.8 میلی‌گرم در روز بوپرنورفین تجویز می‌شدند، مشاهده شد. در چند مطالعه، برخی رویدادها مانند آسفالوس و امفالوسل نیز مشاهده شد، اما این یافته‌ها به وضوح به درمان مرتبط نبودند [به داده‌ها مراجعه کنید]. خطر پس زمینه نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت مشخص شده ناشناخته است. پیامدهای نامطلوب در بارداری بدون توجه به سلامت مادر یا استفاده از داروها ممکن است رخ دهد. در جمعیت عمومی ایالات متحده، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2 تا 4 درصد و 15 تا 20 درصد است. ملاحظات بالینی عوارض جانبی جنین/نوزادی استفاده از مسکن های مخدر برای مدت طولانی در دوران بارداری برای مقاصد پزشکی یا غیرپزشکی می تواند منجر به وابستگی فیزیکی در نوزادان و سندرم محرومیت از مواد افیونی نوزاد در مدت کوتاهی پس از تولد شود. سندرم محرومیت از مواد افیونی نوزادان به صورت تحریک پذیری، بیش فعالی و الگوی خواب غیرطبیعی، گریه بلند، لرزش، استفراغ، اسهال و عدم افزایش وزن ظاهر می شود. شروع، مدت و شدت سندرم ترک مواد افیونی نوزادان بر اساس مواد افیونی خاص مورد استفاده، مدت زمان مصرف، زمان و میزان آخرین مصرف مادر، و میزان دفع دارو توسط نوزاد متفاوت است. نوزادان را از نظر علائم سندرم محرومیت از مواد افیونی نوزادان مشاهده کنید و بر اساس آن درمان کنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) مراجعه کنید]. اپیوئیدهای زایمان یا زایمان از جفت عبور می کنند و ممکن است باعث ایجاد افسردگی تنفسی و اثرات روانی - فیزیولوژیکی در نوزادان شوند. یک عامل معکوس کننده مصرف بیش از حد مواد افیونی، مانند نالوکسان یا نالمفن، باید برای معکوس کردن افسردگی تنفسی ناشی از مواد افیونی در نوزاد در دسترس باشد. BELBUCA برای استفاده در زنان بلافاصله قبل از زایمان توصیه نمی شود، زیرا مسکن های کوتاه اثر یا سایر تکنیک های ضد درد مناسب تر هستند. مسکن‌های اپیوئیدی، از جمله BELBUCA، می‌توانند زایمان را از طریق اقداماتی که به طور موقت قدرت، مدت و دفعات انقباضات رحمی را کاهش می‌دهند، طولانی‌تر کنند. با این حال، این اثر سازگار نیست و ممکن است با افزایش نرخ اتساع دهانه رحم، که تمایل به کوتاه کردن زایمان را دارد، جبران شود. داده های حیوانی حاشیه های قرار گرفتن در زیر بر اساس مقایسه سطح بدن (mg/m2) با MRHD 1.8 میلی گرم بوپرنورفین از طریق BELBUCA است. پس از تجویز خوراکی به موش‌ها، هیچ اثر تراتوژنی در دوزهای بوپرنورفین تا 250 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز مشاهده نشد (قرار گرفتن در معرض تقریباً 1351 برابر MRHD 1.8 میلی‌گرم). پس از تجویز خوراکی به خرگوش، هیچ اثر تراتوژنی در دوزهای بوپرنورفین تا 40 میلی گرم بر کیلوگرم در روز مشاهده نشد (قرار گرفتن در معرض تقریباً 432 برابر MRHD 1.8 میلی گرم). هیچ اثر تراتوژنیک قطعی مرتبط با دارو در موش‌ها و خرگوش‌ها در دوزهای IM تا 30 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز مشاهده نشد (قرار گرفتن در معرض تقریباً 161 بار و 324 بار، به ترتیب، MRHD 1.8 میلی‌گرم). آسفالوس در یک جنین خرگوش از گروه با دوز کم و امفالوسل در دو جنین خرگوش از همان بستر در گروه دوز متوسط ​​مشاهده شد. هیچ یافته ای در جنین های گروه با دوز بالا مشاهده نشد. پس از تجویز خوراکی بوپرنورفین به موش‌ها، تلفات مربوط به دوز پس از لانه‌گزینی، که با افزایش تعداد تحلیل‌های اولیه همراه با کاهش تعداد جنین‌ها مشهود بود، در دوزهای mg/kg/day 10 یا بیشتر مشاهده شد (تقریباً 8/54 میلی‌گرم MRHD). در خرگوش، افزایش تلفات پس از لانه گزینی در دوز خوراکی mg/kg/day 40 رخ داد. پس از تجویز IM در موش و خرگوش، تلفات پس از لانه گزینی، همانطور که با کاهش در جنین زنده و افزایش در تحلیل مشهود است، با mg/kg/day 30 رخ داد. بوپرنورفین در موش‌ها یا خرگوش‌ها پس از تزریق IM یا زیر جلدی (SC) تا 5 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز تراتوژن نبود (قرار گرفتن در معرض تخمین زده شده به ترتیب تقریباً 27 و 54 برابر بود، MRHD 1.8 میلی‌گرم)، پس از دوزهای وریدی تا 0.8 میلی‌گرم بر کیلوگرم و به ترتیب 3 بار در روز، 8 بار تخمین زده شد. MRHD 1.8 میلی‌گرم)، یا پس از دوزهای خوراکی تا 160 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز در موش‌ها (قرار گرفتن در معرض تخمینی بود تقریباً 865 برابر MRHD 1.8 میلی گرم) و 25 mg/kg/day در خرگوش (قرار گرفتن در معرض تخمین زده شده تقریباً 270 برابر MRHD 1.8 میلی گرم بود). افزایش قابل توجهی در ناهنجاری‌های اسکلتی (مانند مهره‌های اضافی قفسه سینه یا دنده‌های سینه‌ای-کمری) در موش‌ها پس از تجویز SC 1 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز و بالاتر مشاهده شد (قرار گرفتن در معرض تخمین زده شده تقریباً 4/5 برابر MRHD از 8/1 میلی‌گرم بود)، اما تا 16 میلی‌گرم در روز خوراکی مشاهده نشد. افزایش ناهنجاری‌های اسکلتی در خرگوش‌ها پس از تجویز IM 5 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز (قرار گرفتن در معرض تخمینی تقریباً 54 برابر MRHD 1.8 میلی‌گرم بود) یا تجویز خوراکی 1 میلی‌گرم/کیلوگرم در روز یا بیشتر (قرار گرفتن در معرض تخمین زده شده تقریباً 10.8 برابر MRHD از 1.8 میلی‌گرم بود) معنی‌دار نبود. در خرگوش‌ها، بوپرنورفین در دوزهای خوراکی 1 میلی‌گرم/کیلوگرم در روز یا بیشتر تلفات آماری قابل‌توجهی را قبل از لانه‌گزینی ایجاد کرد و تلفات پس از لانه‌گزینی در دوزهای IV mg/kg/day 0.2 یا بیشتر از نظر آماری معنی‌دار بود (قرار گرفتن در معرض تقریباً 2.2 برابر MRHD از MRHD). دیستوشی در موش‌های باردار مشاهده شد که در طول بارداری و شیردهی با دوز 5 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز (تقریباً 27 برابر MRHD 1.8 میلی‌گرم) بوپرنورفین عضلانی دریافت کردند. مطالعات رشد باروری، قبل و بعد از زایمان با بوپرنورفین در موش‌ها نشان داد که مرگ و میر نوزادان پس از دوزهای خوراکی 0.8 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز و بالاتر (تقریباً 4.3 برابر MRHD 1.8 میلی‌گرم)، پس از دوزهای IM 0.5 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز و 8 برابر MHD به صورت خوراکی (تقریباً 7 برابر MHR) افزایش می‌یابد. دوزهای SC 0.1 mg/kg/day و بالاتر (تقریباً 0.5 برابر MRHD 1.8 mg). کمبود آشکار تولید شیر در طول این مطالعات احتمالاً به کاهش شاخص‌های زنده‌مانی و شیردهی توله‌س کمک کرده است. تأخیر در بروز رفلکس راست و پاسخ حیرت‌انگیز در موش‌های صحرایی با دوز خوراکی 80 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز (تقریباً 432 برابر MRHD 1.8 میلی‌گرم) مشاهده شد.

12.1 مکانیسم اثر بوپرنورفین یک آگونیست جزئی در گیرنده مو-افیونی و یک آنتاگونیست در گیرنده کاپا-اپیوئید است.

12.2 اثرات فارماکودینامیک بر روی سیستم عصبی مرکزی عمل اصلی ارزش درمانی بوپرنورفین بی دردی است و تصور می شود به دلیل اتصال بوپرنورفین با میل ترکیبی بالا به گیرنده های مواد افیونی روی نورون های مغز و نخاع باشد. بوپرنورفین با اثر مستقیم بر مراکز تنفسی ساقه مغز باعث ایجاد افسردگی تنفسی می شود. افسردگی تنفسی شامل کاهش پاسخگویی مراکز تنفسی ساقه مغز به افزایش تنش دی اکسید کربن و تحریک الکتریکی است. بوپرنورفین حتی در تاریکی مطلق باعث میوز می شود. مردمک های نقطه ای نشانه مصرف بیش از حد مواد افیونی هستند اما پاتوژنومیک نیستند (به عنوان مثال، ضایعات پونتین با منشاء هموراژیک یا ایسکمیک ممکن است یافته های مشابهی ایجاد کنند). میدریاز مشخص به جای میوز ممکن است با تشدید هیپوکسی در شرایط مصرف بیش از حد بوپرنورفین دیده شود. بر خلاف سایر مواد افیونی، به نظر می رسد بوپرنورفین اثر سقف دوز از خود نشان می دهد. اثرات روی دستگاه گوارش و سایر عضلات صاف بوپرنورفین باعث کاهش تحرک همراه با افزایش تون در معده و دوازدهه می شود. هضم غذا در روده کوچک به تأخیر می افتد و انقباضات پیشرانه کاهش می یابد. امواج پریستالتیک پیشران در روده بزرگ کاهش می یابد، در حالی که تون تا نقطه اسپاسم افزایش می یابد و در نتیجه یبوست ایجاد می شود. بوپرنورفین ممکن است باعث افزایش فشار مجاری صفراوی در نتیجه اسپاسم اسفنکتر اودی شود. سایر اثرات ناشی از مواد افیونی ممکن است شامل کاهش ترشحات صفراوی و پانکراس، اسپاسم اسفنکتر Oddi، افزایش گذرا در آمیلاز سرم، و اختلال عملکرد مری ناشی از مواد افیونی (OIED) باشد. اثرات بر سیستم قلبی عروقی بوپرنورفین باعث اتساع عروق محیطی می شود که ممکن است منجر به افت فشار خون یا سنکوپ شود. تظاهرات آزادسازی هیستامین و/یا اتساع عروق محیطی ممکن است شامل خارش، گرگرفتگی، قرمزی چشم، تعریق و/یا افت فشار خون ارتواستاتیک باشد. اثرات طولانی شدن QTc الکتروفیزیولوژی قلب با BELBUCA مشاهده شده است. از 1590 بیمار که در کارآزمایی‌های کنترل‌شده و باز برچسب‌گذاری شده درد مزمن با دوزهای تا 900 میکروگرم هر 12 ساعت با بلبوکا تحت درمان قرار گرفتند، 2 درصد افزایش QTcF را تا مقدار پس از خط پایه بین 450 تا 480 میلی‌ثانیه در طول درمان نشان دادند. اثرات بر سیستم غدد درون ریز مواد افیونی ترشح هورمون آدرنوکورتیکوتروپیک (ACTH)، کورتیزول و هورمون لوتئینیزه کننده (LH) را در انسان مهار می کنند [به واکنش های نامطلوب (6.2) مراجعه کنید]. آنها همچنین پرولاکتین، ترشح هورمون رشد (GH) و ترشح پانکراس انسولین و گلوکاگون را تحریک می کنند. استفاده از مواد افیونی برای مدت طولانی ممکن است بر محور هیپوتالاموس-هیپوفیز-گناد تأثیر بگذارد و منجر به کمبود آندروژن شود که ممکن است به صورت کاهش میل جنسی، ناتوانی جنسی، اختلال نعوظ، آمنوره یا ناباروری ظاهر شود. نقش علّی مواد افیونی در سندرم بالینی هیپوگنادیسم ناشناخته است زیرا استرس‌های مختلف پزشکی، فیزیکی، سبک زندگی و روان‌شناختی که ممکن است بر سطوح هورمون غدد جنسی تأثیر بگذارند، در مطالعات انجام‌شده تا به امروز به اندازه کافی کنترل نشده‌اند. اثرات بر سیستم ایمنی نشان داده شده است که اپیوئیدها در مدل های آزمایشگاهی و حیوانی اثرات مختلفی بر اجزای سیستم ایمنی دارند. اهمیت بالینی این یافته ها ناشناخته است. به طور کلی، به نظر می رسد که اثرات مواد افیونی نسبتاً سرکوب کننده سیستم ایمنی باشد. روابط تمرکز-اثربخشی حداقل غلظت مسکن مؤثر در بین بیماران، به ویژه در میان بیمارانی که قبلاً با آگونیست های اپیوئیدی درمان شده اند، بسیار متفاوت است. حداقل غلظت موثر ضد درد بوپرنورفین برای هر بیمار منفرد ممکن است در طول زمان به دلیل افزایش درد، ایجاد سندرم درد جدید و/یا ایجاد تحمل ضد درد افزایش یابد [دوز و نحوه تجویز (2.1، 2.4) را ببینید]. ارتباط بین غلظت-واکنش نامطلوب بین افزایش غلظت بوپرنورفین پلاسما و افزایش دفعات عوارض جانبی مواد افیونی مرتبط با دوز مانند تهوع، استفراغ، اثرات CNS و افسردگی تنفسی وجود دارد. در بیماران متحمل به مواد افیونی، وضعیت ممکن است با ایجاد تحمل نسبت به عوارض جانبی مرتبط با مواد افیونی تغییر کند [به دوز و نحوه تجویز (2.1، 2.3، 2.4) مراجعه کنید].

12.3 Pharmacokinetics Absorption Systemic plasma levels of buprenorphine increased in a linear manner (C max and AUC) over the single dose range of 75 to 1200 mcg as shown in Table 7. The absolute bioavailability of BELBUCA ranged from 46 to 65%. Table 7: Mean (± SD) BELBUCA Pharmacokinetic Parameters Regimen Dosage (mcg) C max (ng/mL) AUC 0-t (h∙ng/mL) AUC 0-∞ (h∙ng/mL) T max T max values reported as median and range (hr) Single Dose 75 0.17±0.30 0.46±0.22 0.63±0.24 3.00 (1.50-4.00) 300 0.47±0.47 2.00±0.68 2.3±0.68 2.50 (0.50-4.00) 1200 1.43±0.45 9.6±2.9 10.5±3.32 3.00 (1.00-4.00) Following the multiple dose administration (60 to 240 mcg every 12 hours) of BELBUCA, apparent steady-state buprenorphine plasma concentrations were achieved prior to the 6 th dose. Buprenorphine steady-state C max and AUC increased proportional to dose. Systemic exposure to buprenorphine from BELBUCA film was reduced by 23-27% by the ingestion of liquids (cold, hot and room temperature water) during film administration; additionally, coadministration with low pH liquid, such as decaffeinated cola, decreased buprenorphine exposure from BELBUCA by approximately 37%. The consumption of liquids should be avoided until the buccal film has completely dissolved [see Dosage and Administration (2.8) ] . Distribution Buprenorphine is approximately 96% protein bound, primarily to alpha and beta globulin. Elimination Metabolism Buprenorphine undergoes both N-dealkylation to norbuprenorphine and glucuronidation. The N-dealkylation pathway is mediated primarily by CYP3A4. Norbuprenorphine, the major metabolite, can further undergo glucuronidation. Norbuprenorphine has been found to bind to opioid receptors in vitro ; however, it has not been studied clinically for opioid-like activity. Excretion A mass balance study of buprenorphine showed complete recovery of radiolabel in urine (30%) and feces (69%) collected up to 11 days after dosing. Almost all of the dose was accounted for in terms of buprenorphine, norbuprenorphine, and two unidentified buprenorphine metabolites. In urine, most of buprenorphine and norbuprenorphine was conjugated (buprenorphine, 1% free and 9.4% conjugated; norbuprenorphine, 2.7% free and 11% conjugated). In feces, almost all of the buprenorphine and norbuprenorphine was free (buprenorphine, 33% free and 5% conjugated; norbuprenorphine, 21% free and 2% conjugated). Based on multiple-dose studies performed with BELBUCA, the mean plasma elimination half-life of buprenorphine was 27.6±11.2 hours. Drug Interaction Studies CYP3A4 Inhibitors and Inducers Buprenorphine undergoes N-dealkylation mediated primarily by CYP3A4, so its metabolism can be inhibited by CYP3A4 inhibitors. The interaction of buprenorphine with all CYP3A4 inducers has not been studied [see Drug Interactions (7) ] . Buprenorphine has been found to be a CYP2D6 and CYP3A4 inhibitor and its major metabolite, norbuprenorphine, has been found to be a moderate CYP2D6 inhibitor in in vitro studies employing human liver microsomes. However, the relatively low plasma concentrations of buprenorphine and norbuprenorphine resulting from therapeutic doses are not expected to raise significant drug-drug interaction concerns. Specific Populations Age: Geriatric Patients No notable differences in pharmacokinetics were observed from population PK analysis in subjects aged 65 and older compared to younger subjects. Other reported clinical experience with buprenorphine has not identified differences in responses between the elderly and younger patients. Sex No notable sex differences in pharmacokinetics were observed from population PK analysis. Renal Impairment No studies in patients with renal impairment have been performed with BELBUCA. In an independent study, the effect of impaired renal function on buprenorphine pharmacokinetics after IV bolus and after continuous IV infusion administration was evaluated and no notable differences in plasma buprenorphine concentrations were identified in patients with normal renal function compared to impaired renal function or renal failure. Hepatic Impairment BELBUCA has not been evaluated in patients with severe hepatic impairment. The pharmacokinetics of buprenorphine following an IV infusion of 0.3 mg of buprenorphine were compared in 8 patients with mild hepatic impairment (Child-Pugh A), 4 patients with moderate impairment (Child-Pugh B), and 12 subjects with normal hepatic function. Buprenorphine and norbuprenorphine plasma levels did not increase in mild or moderately impaired patient cohorts. In another pharmacokinetic study, the disposition of buprenorphine was determined after administering a 2.0/0.5 mg buprenorphine/naloxone sublingual tablet in subjects with varied degrees of hepatic impairment as indicated by Child-Pugh criteria. The disposition of buprenorphine in patients with hepatic impairment was compared to disposition in subjects with normal hepatic function. In subjects with mild hepatic impairment, the changes in mean C max , AUC 0-last , and half-life values of buprenorphine were not clinically significant. No dose adjustment is needed in patients with mild hepatic impairment. For subjects with moderate and severe hepatic impairment, mean C max , AUC 0-last , and half-life values of buprenorphine were increased (Table 8) [see Dosage and Administration (2.6) , Warnings and Precautions (5.19) , Use in Specific Populations (8.6) ] . Table 8: Changes in Pharmacokinetic Parameters in Subjects with Moderate and Severe Hepatic Impairment Hepatic Impairment PK Parameters Increase in buprenorphine compared to healthy subjects Moderate C max 8% AUC 0-last 64% Half-life 35% Severe C max 72% AUC 0-last 181% Half-life 57% Oral Mucositis In an open-label pharmacokinetic study in 6 cancer patients with Grade 3 mucositis, buprenorphine was absorbed more rapidly from BELBUCA resulting in a higher C max (~79%) and AUC (~56%) compared to age- and gender-matched healthy control subjects [see Dosage and Administration (2.7) , Warnings and Precautions (5.20) ].

Absorption Systemic plasma levels of buprenorphine increased in a linear manner (C max and AUC) over the single dose range of 75 to 1200 mcg as shown in Table 7. The absolute bioavailability of BELBUCA ranged from 46 to 65%. Table 7: Mean (± SD) BELBUCA Pharmacokinetic Parameters Regimen Dosage (mcg) C max (ng/mL) AUC 0-t (h∙ng/mL) AUC 0-∞ (h∙ng/mL) T max T max values reported as median and range (hr) Single Dose 75 0.17±0.30 0.46±0.22 0.63±0.24 3.00 (1.50-4.00) 300 0.47±0.47 2.00±0.68 2.3±0.68 2.50 (0.50-4.00) 1200 1.43±0.45 9.6±2.9 10.5±3.32 3.00 (1.00-4.00) Following the multiple dose administration (60 to 240 mcg every 12 hours) of BELBUCA, apparent steady-state buprenorphine plasma concentrations were achieved prior to the 6 th dose. Buprenorphine steady-state C max and AUC increased proportional to dose. Systemic exposure to buprenorphine from BELBUCA film was reduced by 23-27% by the ingestion of liquids (cold, hot and room temperature water) during film administration; additionally, coadministration with low pH liquid, such as decaffeinated cola, decreased buprenorphine exposure from BELBUCA by approximately 37%. The consumption of liquids should be avoided until the buccal film has completely dissolved [see Dosage and Administration (2.8) ] . Distribution Buprenorphine is approximately 96% protein bound, primarily to alpha and beta globulin. Elimination Metabolism Buprenorphine undergoes both N-dealkylation to norbuprenorphine and glucuronidation. The N-dealkylation pathway is mediated primarily by CYP3A4. Norbuprenorphine, the major metabolite, can further undergo glucuronidation. Norbuprenorphine has been found to bind to opioid receptors in vitro ; however, it has not been studied clinically for opioid-like activity. Excretion A mass balance study of buprenorphine showed complete recovery of radiolabel in urine (30%) and feces (69%) collected up to 11 days after dosing. Almost all of the dose was accounted for in terms of buprenorphine, norbuprenorphine, and two unidentified buprenorphine metabolites. In urine, most of buprenorphine and norbuprenorphine was conjugated (buprenorphine, 1% free and 9.4% conjugated; norbuprenorphine, 2.7% free and 11% conjugated). In feces, almost all of the buprenorphine and norbuprenorphine was free (buprenorphine, 33% free and 5% conjugated; norbuprenorphine, 21% free and 2% conjugated). Based on multiple-dose studies performed with BELBUCA, the mean plasma elimination half-life of buprenorphine was 27.6±11.2 hours. Drug Interaction Studies CYP3A4 Inhibitors and Inducers Buprenorphine undergoes N-dealkylation mediated primarily by CYP3A4, so its metabolism can be inhibited by CYP3A4 inhibitors. The interaction of buprenorphine with all CYP3A4 inducers has not been studied [see Drug Interactions (7) ] . Buprenorphine has been found to be a CYP2D6 and CYP3A4 inhibitor and its major metabolite, norbuprenorphine, has been found to be a moderate CYP2D6 inhibitor in in vitro studies employing human liver microsomes. However, the relatively low plasma concentrations of buprenorphine and norbuprenorphine resulting from therapeutic doses are not expected to raise significant drug-drug interaction concerns. Specific Populations Age: Geriatric Patients No notable differences in pharmacokinetics were observed from population PK analysis in subjects aged 65 and older compared to younger subjects. Other reported clinical experience with buprenorphine has not identified differences in responses between the elderly and younger patients. Sex No notable sex differences in pharmacokinetics were observed from population PK analysis. Renal Impairment No studies in patients with renal impairment have been performed with BELBUCA. In an independent study, the effect of impaired renal function on buprenorphine pharmacokinetics after IV bolus and after continuous IV infusion administration was evaluated and no notable differences in plasma buprenorphine concentrations were identified in patients with normal renal function compared to impaired renal function or renal failure. Hepatic Impairment BELBUCA has not been evaluated in patients with severe hepatic impairment. The pharmacokinetics of buprenorphine following an IV infusion of 0.3 mg of buprenorphine were compared in 8 patients with mild hepatic impairment (Child-Pugh A), 4 patients with moderate impairment (Child-Pugh B), and 12 subjects with normal hepatic function. Buprenorphine and norbuprenorphine plasma levels did not increase in mild or moderately impaired patient cohorts. In another pharmacokinetic study, the disposition of buprenorphine was determined after administering a 2.0/0.5 mg buprenorphine/naloxone sublingual tablet in subjects with varied degrees of hepatic impairment as indicated by Child-Pugh criteria. The disposition of buprenorphine in patients with hepatic impairment was compared to disposition in subjects with normal hepatic function. In subjects with mild hepatic impairment, the changes in mean C max , AUC 0-last , and half-life values of buprenorphine were not clinically significant. No dose adjustment is needed in patients with mild hepatic impairment. For subjects with moderate and severe hepatic impairment, mean C max , AUC 0-last , and half-life values of buprenorphine were increased (Table 8) [see Dosage and Administration (2.6) , Warnings and Precautions (5.19) , Use in Specific Populations (8.6) ] . Table 8: Changes in Pharmacokinetic Parameters in Subjects with Moderate and Severe Hepatic Impairment Hepatic Impairment PK Parameters Increase in buprenorphine compared to healthy subjects Moderate C max 8% AUC 0-last 64% Half-life 35% Severe C max 72% AUC 0-last 181% Half-life 57% Oral Mucositis In an open-label pharmacokinetic study in 6 cancer patients with Grade 3 mucositis, buprenorphine was absorbed more rapidly from BELBUCA resulting in a higher C max (~79%) and AUC (~56%) compared to age- and gender-matched healthy control subjects [see Dosage and Administration (2.7) , Warnings and Precautions (5.20) ].

17 PATIENT COUNSELING INFORMATION Advise the patient to read the FDA-approved patient labeling (Medication Guide). Storage and Disposal Because of the risks associated with accidental ingestion, misuse, and abuse, advise patients to store BELBUCA securely, out of sight and reach of children, and in a location not accessible by others, including visitors to the home. Inform patients that leaving BELBUCA unsecured can pose a deadly risk to others in the home [see Warnings and Precautions (5.1 , 5.2) , Drug Abuse and Dependence (9.2) ] . Advise patients and caregivers that when medicines are no longer needed, they should be disposed of promptly. Expired, unwanted, or unused BELBUCA should be disposed of by removing the BELBUCA film from the foil packaging and flushing the unused medication down the toilet (if a drug take-back option is not readily available). Inform patients that they can visit www.fda.gov/drugdisposal for a complete list of medicines recommended for disposal by flushing, as well as additional information on disposal of unused medicines. Addiction, Abuse, and Misuse Inform patients that the use of BELBUCA, even when taken as recommended, can result in addiction, abuse, and misuse, which could lead to overdose and death [see Warnings and Precautions (5.1) ] . Instruct patients not to share BELBUCA with others and to take steps to protect BELBUCA from theft or misuse. Life-Threatening Respiratory Depression Inform patients of the risk of life-threatening respiratory depression, including information that the risk is greatest when starting BELBUCA or when the dosage is increased, and that it can occur even at recommended doses. Educate patients and caregivers on how to recognize respiratory depression and emphasize the importance of calling 911 or getting emergency medical help right away in the event of a known or suspected overdose [see Warnings and Precautions (5.2) ] . Accidental Exposure Inform patients that accidental exposure, especially in children, may result in respiratory depression or death [see Warnings and Precautions (5.2) ] . Interactions with Benzodiazepines and Other CNS Depressants Inform patients and caregivers that potentially fatal additive effects may occur if BELBUCA is used with benzodiazepines or other CNS depressants, including alcohol (e.g., non-benzodiazepine sedative/hypnotics, anxiolytics, tranquilizers, muscle relaxants, general anesthetics, antipsychotics, gabapentinoids [gabapentin or pregabalin], and other opioids), and not to use these concomitantly unless supervised by a healthcare provider [see Warnings and Precautions (5.3) , Drug Interactions (7) ] . Interaction with Benzodiazepines Warn patients that it is extremely dangerous to self-administer benzodiazepines while taking BELBUCA and warn patients to use benzodiazepines concurrently with BELBUCA only as directed by their physician [see Drug Interactions (7) ] . Patient Access to an Opioid Overdose Reversal Agent for the Emergency Treatment of Opioid Overdose Inform patients and caregivers about opioid overdose reversal agents (e.g., naloxone, nalmefene). Discuss the importance of having access to an opioid overdose reversal agent, especially if the patient has risk factors for overdose (e.g., concomitant use of CNS depressants, a history of opioid use disorder, or prior opioid overdose) or if there are household members (including children) or other close contacts at risk for accidental ingestion or opioid overdose. Discuss with the patient the options for obtaining an opioid overdose reversal agent (e.g., prescription, over-the-counter, or as part of a community-based program) [ see Dosage and Administration (2.2) , Warnings and Precautions (5.3) ]. Educate patients and caregivers on how to recognize the signs and symptoms of an overdose. Explain to patients and caregivers that effects of opioid overdose reversal agents like naloxone and nalmefene are temporary, and that they must call 911 or get emergency medical help right away in all cases of known or suspected opioid overdose, even if an opioid overdose reversal agent is administered [see Overdosage (10) ] . Advise patients and caregivers: how to treat with the overdose reversal agent in the event of an opioid overdose. tot tell family and friends about their overdose reversal agent and to keep it in a place where family and friends can access it in an emergency. tot read the Patient Information (or other educational material) that will come with their overdose reversal agent. Emphasize the importance of doing this before an opioid emergency happens, so the patient and caregiver will know what to do. Hyperalgesia and Allodynia Inform patients and caregivers not to increase opioid dosage without first consulting a clinician. Advise patients to seek medical attention if they experience symptoms of hyperalgesia, including worsening pain, increased sensitivity to pain, or new pain [ see Warnings and Precautions (5.6) , Adverse Reactions (6.2) ]. Serotonin Syndrome Inform patients that BELBUCA could cause a rare but potentially life-threatening condition called serotonin syndrome resulting from concomitant administration of serotonergic drugs. Warn patients of the symptoms of serotonin syndrome and to seek medical attention right away if symptoms develop. Instruct patients to inform their physicians if they are taking, or plan to take, serotonergic medications [see Drug Interactions (7) ] . Important Administration Instructions Instruct patients how to properly use BELBUCA, including the following: To carefully follow instructions for the application of BELBUCA and to avoid eating or drinking until it dissolves. Advise patients that, after BELBUCA has completely dissolved in the oral mucosa, to take a sip of water, swish it gently around their teeth and gums, and swallow. Advise patients to wait for at least one hour after taking BELBUCA before brushing teeth [see Warnings and Precautions (5.14) ] . To apply BELBUCA once daily, or every twelve (12) hours at the same time or times each day. To avoid applying BELBUCA to areas of the mouth with any open sores or lesions. To not use BELBUCA if the pouch seal is broken or the buccal film is cut, damaged, or changed in any way. Refer patients to dental care services and encourage them to have regular dental checkups while taking BELBUCA. Instruct patients to inform their dentist that they have started therapy on BELBUCA [see Warnings and Precautions (5.14) ] . Important Discontinuation Instructions In order to avoid developing withdrawal symptoms, instruct patients not to discontinue BELBUCA without first discussing a tapering plan with the prescriber [see Dosage and Administration (2.5) ]. Driving or Operating Heavy Machinery Inform patients that BELBUCA may impair the ability to perform potentially hazardous activities such as driving a car or operating heavy machinery. Advise patients not to perform such tasks until they know how they will react to the medication [see Warnings and Precautions (5.18) ] . Constipation Advise patients of the potential for severe constipation, including management instructions and when to seek medical attention [see Adverse Reactions (6) , Clinical Pharmacology (12.2) ] . Adrenal Insufficiency Inform patients that BELBUCA could cause adrenal insufficiency, a potentially life-threatening condition. Adrenal insufficiency may present with non-specific symptoms and signs such as nausea, vomiting, anorexia, fatigue, weakness, dizziness, and low blood pressure. Advise patients to seek medical attention if they experience a constellation of these symptoms [see Warnings and Precautions (5.8) ] . Hypotension Inform patients that BELBUCA may cause orthostatic hypotension and syncope. Instruct patients how to recognize symptoms of low blood pressure and how to reduce the risk of serious consequences should hypotension occur (e.g., sit or lie down, carefully rise from a sitting or lying position) [see Warnings and Precautions (5.9) ] . Anaphylaxis Inform patients that anaphylaxis has been reported with ingredients contained in BELBUCA. Advise patients how to recognize such a reaction and when to seek medical attention [see Warnings and Precautions (5.16) ] . Pregnancy Neonatal Opioid Withdrawal Syndrome Inform female patients of reproductive potential that use of BELBUCA for an extended period of time during pregnancy can result in neonatal opioid withdrawal syndrome, which may be life-threatening if not recognized and treated [see Warnings and Precautions (5.4) , Use in Specific Populations (8.1) ] . Embryofetal Toxicity Inform female patients of reproductive potential that BELBUCA can cause fetal harm and to inform their healthcare provider of a known or suspected pregnancy [see Use in Specific Populations (8.1) ] . Lactation Advise patients that breastfeeding is not recommended during treatment with BELBUCA [see Use in Specific Populations (8.2) ] . Healthcare professionals can telephone Collegium Pharmaceutical, Inc. at 1-855-331-5615 or access www.BELBUCA.com for information on this product.