بوپرنورفین هیدروکلراید و نالوکسون هیدروکلراید دی هیدرات

استفاده با نسخه از این محصول تحت قانون درمان اعتیاد به مواد مخدر محدود شده است. (2.1) قرص های زیر زبانی بوپرنورفین و نالوکسان را به صورت زیر زبانی به صورت تک دوز روزانه تجویز کنید. (2.2) تجویز نالوکسان را در زمان شروع یا تمدید قرص های زیرزبانی بوپرنورفین و نالوکسان به شدت در نظر بگیرید زیرا بیماران تحت درمان برای اختلال مصرف مواد افیونی پتانسیل عود دارند و آنها را در معرض خطر مصرف بیش از حد مواد افیونی قرار می دهند (2.3) برای جلوگیری از تسریع در هنگام ترک قرص های زیرزبانی، باید در هنگام مصرف قرص های زیرزبانی، دارو را تسریع کرد. نشانه های واضح خروج مشهود است. پس از القا، دوزهای قرص های زیرزبانی بوپرنورفین و نالوکسان باید به تدریج به سطحی تنظیم شود که بیمار را در درمان نگه دارد و علائم و نشانه های ترک مواد افیونی را سرکوب کند. (2.3) دوز هدف توصیه شده از قرص های زیر زبانی بوپرنورفین و نالوکسان برای نگهداری 16/4 میلی گرم است. (2.4) قرص های زیرزبانی بوپرنورفین و نالوکسان را طبق اطلاعات کامل تجویز تجویز کنید. (2.4، 2.5) هنگام قطع درمان، برای جلوگیری از علائم و نشانه های ترک، به تدریج کاهش دهید. (2.8)

2.1 قانون اعتیاد به مواد مخدر و درمان بر اساس قانون درمان اعتیاد به مواد مخدر (DATA) که در 21 U.S.C. 823(g)، استفاده از نسخه این محصول در درمان وابستگی به مواد افیونی محدود به ارائه دهندگان مراقبت های بهداشتی است که الزامات واجد شرایط خاصی را دارند و به وزیر بهداشت و خدمات انسانی (HHS) از قصد خود برای تجویز این محصول برای درمان وابستگی به مواد افیونی اطلاع داده اند و به آنها یک شماره شناسایی منحصر به فرد اختصاص داده شده است که باید در هر شماره شناسایی درج شود. نسخه

2.2 اطلاعات مهم درباره دوز و تجویز قرص های زیر زبانی بوپرنورفین و نالوکسان به صورت زیرزبانی به صورت تک دوز روزانه تجویز می شوند. قرص های زیر زبانی بوپرنورفین و نالوکسان باید در بیمارانی که در ابتدا از قرص های زیر زبانی بوپرنورفین القا شده اند استفاده شود. دارو باید با توجه به دفعات ویزیت تجویز شود. ارائه مجدد پر کردن های متعدد در اوایل درمان یا بدون بازدیدهای مناسب برای پیگیری بیمار توصیه نمی شود.

2.3 دسترسی بیمار به نالوکسان برای درمان اضطراری مصرف بیش از حد مواد افیونی در مورد در دسترس بودن نالوکسان برای درمان اورژانسی مصرف بیش از حد مواد افیونی با بیمار و مراقب صحبت کنید. از آنجایی که بیماران تحت درمان برای اختلال مصرف مواد افیونی پتانسیل عود بیماری را دارند و آنها را در معرض خطر مصرف بیش از حد مواد افیونی قرار می دهد، تجویز نالوکسان را برای درمان اورژانسی مصرف بیش از حد مواد افیونی، چه هنگام شروع و چه در تجدید درمان با قرص های زیر زبانی بوپرنورفین و نالوکسان، به شدت در نظر بگیرید. همچنین اگر بیمار اعضای خانواده (از جمله کودکان) یا سایر تماس های نزدیک در معرض خطر بلع تصادفی یا مصرف بیش از حد مواد افیونی است، نالوکسان را تجویز کنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید]. به بیماران و مراقبان توصیه کنید که نالوکسان ممکن است در صورت مصرف بیش از حد شناخته شده یا مشکوک با بوپرنورفین و خود قرص زیرزبانی نالوکسان نیز تجویز شود. دوزهای بالاتر از حد معمول و تجویز مکرر نالوکسان ممکن است به دلیل طولانی بودن اثر قرص های زیرزبانی بوپرنورفین و نالوکسان و تمایل آن به گیرنده مو لازم باشد [به مصرف بیش از حد (10) مراجعه کنید]. بیماران و مراقبان را در مورد گزینه های خود برای دریافت نالوکسان که طبق الزامات یا دستورالعمل های دولتی تجویز و توزیع نالوکسان مجاز است (به عنوان مثال، با نسخه، مستقیماً از داروساز، یا به عنوان بخشی از یک برنامه مبتنی بر جامعه) آگاه کنید [به اطلاعات مشاوره بیمار مراجعه کنید (17)].

2.4 نگهداری دوز قرص های زیرزبانی بوپرنورفین و نالوکسان باید به تدریج در افزایش/کاهش 2 میلی گرم در 0.5 میلی گرم یا 4 میلی گرم در 1 میلی گرم بوپرنورفین/نالوکسان به سطحی تنظیم شود که بیمار را در درمان نگه دارد و سرکوب کند. محدوده 4 میلی گرم / 1 میلی گرم بوپرنورفین/نالوکسان به 24 میلی گرم/6 میلی گرم بوپرنورفین/نالوکسان در روز بسته به هر بیمار. دوز هدف توصیه شده از قرص های زیرزبانی بوپرنورفین و نالوکسان 16 میلی گرم/4 میلی گرم بوپرنورفین/نالوکسان در روز به عنوان یک دوز روزانه است. دوزهای بالاتر از 24 میلی گرم در 6 میلی گرم نشان داده نشده است که هیچ مزیت بالینی ارائه نمی دهد هنگام تعیین مقدار تجویز شده برای تجویز بدون نظارت، سطح ثبات بیمار، امنیت وضعیت خانه او و سایر عواملی که احتمالاً بر توانایی مدیریت منابع داروی مصرفی در خانه تأثیر می گذارد را در نظر بگیرید. حداکثر مدت زمان توصیه شده برای درمان نگهدارنده وجود ندارد. بیماران ممکن است به طور نامحدود به درمان نیاز داشته باشند و باید تا زمانی که بیماران سود می‌برند ادامه دهند و استفاده از قرص زیرزبانی بوپرنورفین و نالوکسان به اهداف درمانی مورد نظر کمک می‌کند.

2.5 روش مصرف قرص های زیر زبانی بوپرنورفین و نالوکسان باید به طور کامل تجویز شوند. قرص های زیرزبانی بوپرنورفین و نالوکسان را بریده، نجوید یا قورت ندهید. به بیماران توصیه کنید تا زمانی که قرص کاملا حل نشده چیزی نخورند و ننوشند. قرص زیر زبانی بوپرنورفین و نالوکسان باید زیر زبان گذاشته شود تا زمانی که حل شود. برای دوزهایی که نیاز به استفاده بیش از دو قرص دارند، به بیماران توصیه می‌شود که یا همه قرص‌ها را یکجا قرار دهند یا به طور متناوب (اگر نمی‌توانند به راحتی در بیش از دو قرص قرار بگیرند)، دو قرص را در یک زمان زیر زبان قرار دهند. در هر صورت، بیماران باید قرص ها را زیر زبان نگه دارند تا زمانی که حل شوند. بلع قرص باعث کاهش فراهمی زیستی دارو می شود. برای اطمینان از ثبات در فراهمی زیستی، بیماران باید با استفاده مداوم از فرآورده، روش دوز مشابهی را دنبال کنند. روش صحیح تجویز باید به بیمار نشان داده شود.

2.6 نظارت بالینی درمان باید با تجویز تحت نظارت آغاز شود و تا زمانی که ثبات بالینی بیمار اجازه می دهد به تجویز بدون نظارت پیش رود. قرص های زیر زبانی بوپرنورفین و نالوکسان در معرض انحراف و سوء استفاده قرار می گیرند. هنگام تعیین مقدار نسخه برای تجویز بدون نظارت، سطح ثبات بیمار، امنیت وضعیت خانه او و سایر عواملی را که احتمالاً بر توانایی مدیریت منابع داروهای مصرفی در خانه تأثیر می گذارد، در نظر بگیرید. در حالت ایده آل، بیماران باید در فواصل زمانی معقول (مثلاً حداقل هفته ای در طول ماه اول درمان) بر اساس شرایط فردی بیمار ویزیت شوند. دارو باید با توجه به دفعات ویزیت تجویز شود. ارائه مجدد پر کردن های متعدد در اوایل درمان یا بدون بازدیدهای مناسب برای پیگیری بیمار توصیه نمی شود. ارزیابی دوره ای برای تعیین انطباق با رژیم دوز، اثربخشی برنامه درمانی و پیشرفت کلی بیمار ضروری است. هنگامی که دوز ثابتی به دست آمد و ارزیابی بیمار (مثلاً غربالگری داروی ادرار) مصرف غیرقانونی مواد مخدر را نشان نداد، ممکن است بازدیدهای پیگیری کمتر مناسب باشد. یک برنامه ویزیت ماهیانه یک بار ممکن است برای بیمارانی که دوز ثابتی از دارو مصرف می کنند و در حال پیشرفت به سمت اهداف درمانی خود هستند، منطقی باشد. ادامه یا اصلاح دارودرمانی باید بر اساس ارزیابی ارائه دهنده مراقبت های بهداشتی از نتایج و اهداف درمانی مانند: فقدان سمیت دارویی فقدان اثرات نامطلوب پزشکی یا رفتاری برخورد مسئولانه با داروها توسط بیمار پیروی بیمار از تمام عناصر برنامه درمانی (شامل فعالیت های بهبود محور، روان درمانی و/یا سایر روش های روانی-اجتماعی) پرهیز از مصرف مواد مخدر غیرقانونی (از جمله اهداف مشکل ساز الکل و/یا مصرف الکل) در صورت عدم دستیابی، ارائه دهنده مراقبت های بهداشتی باید مناسب بودن ادامه درمان فعلی را مجددا ارزیابی کند.

2.7 بیماران ناپایدار ارائه دهندگان مراقبت های بهداشتی باید تصمیم بگیرند که چه زمانی نمی توانند به طور مناسب مدیریت بیشتری برای بیماران خاص ارائه دهند. به عنوان مثال، برخی از بیماران ممکن است سوء استفاده کنند یا به داروهای مختلف وابسته باشند، یا به مداخلات روانی اجتماعی واکنش نشان ندهند، به طوری که ارائه دهنده مراقبت های بهداشتی احساس نمی کند که تخصص لازم برای مدیریت بیمار را دارد. در چنین مواردی، ارائه دهنده مراقبت های بهداشتی ممکن است بخواهد ارزیابی کند که آیا بیمار را به یک متخصص یا محیط درمان رفتاری فشرده تر ارجاع دهد. تصمیمات باید بر اساس برنامه درمانی ایجاد شده و مورد توافق با بیمار در ابتدای درمان باشد. بیمارانی که به سوء استفاده، سوء استفاده، یا منحرف کردن محصولات بوپرنورفین یا سایر مواد افیونی ادامه می دهند، باید تحت درمان شدیدتر و ساختارمندتری قرار گیرند یا به آنها ارجاع داده شود.

2.8 قطع درمان تصمیم به قطع درمان با بوپرنورفین و قرص های زیرزبانی نالوکسان پس از یک دوره نگهداری باید به عنوان بخشی از یک برنامه درمانی جامع اتخاذ شود. به بیماران در مورد احتمال بازگشت مجدد به مصرف مواد غیرقانونی پس از قطع درمان آگونیست اپیوئیدی/آگونیست جزئی با کمک دارو توصیه کنید. بیماران را باریک تر کنید تا بروز علائم و نشانه های ترک را کاهش دهید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.7) مراجعه کنید].

2.9 تعویض بین فیلم زیرزبانی بوپرنورفین و نالوکسان و قرص های زیرزبانی بوپرنورفین و نالوکسان بیمارانی که بین بوپرنورفین و قرص زیرزبانی نالوکسان و فیلم زیرزبانی بوپرنورفین و نالوکسان تعویض می شوند باید با همان دوز داروی قبلی شروع شود. با این حال، تنظیم دوز ممکن است هنگام تعویض بین محصولات ضروری باشد. به دلیل فراهمی زیستی نسبی بالقوه بیشتر فیلم زیرزبانی بوپرنورفین و نالوکسان در مقایسه با قرص‌های زیرزبانی بوپرنورفین و نالوکسان، بیمارانی که از قرص‌های زیرزبانی بوپرنورفین و نالوکسان به فیلم زیرزبانی بوپرنورفین و نالوکسان تغییر می‌کنند باید از نظر مصرف بیش از حد دارو تحت نظر باشند. کسانی که از فیلم زیر زبانی بوپرنورفین و نالوکسان به قرص های زیرزبانی بوپرنورفین و نالوکسان تغییر می کنند باید از نظر قطع مصرف یا سایر نشانه های کاهش دوز تحت نظر قرار گیرند. در مطالعات بالینی، فارماکوکینتیک فیلم زیرزبانی بوپرنورفین و نالوکسان مشابه قدرت دوز مربوطه بوپرنورفین و قرص‌های زیرزبانی نالوکسان بود، اگرچه همه دوزها و ترکیب‌های دوز معیارهای هم ارزی زیستی را نداشتند.

2.1 قانون اعتیاد به مواد مخدر و درمان بر اساس قانون درمان اعتیاد به مواد مخدر (DATA) که در 21 U.S.C. 823(g)، استفاده از نسخه این محصول در درمان وابستگی به مواد افیونی محدود به ارائه دهندگان مراقبت های بهداشتی است که الزامات واجد شرایط خاصی را دارند و به وزیر بهداشت و خدمات انسانی (HHS) از قصد خود برای تجویز این محصول برای درمان وابستگی به مواد افیونی اطلاع داده اند و به آنها یک شماره شناسایی منحصر به فرد اختصاص داده شده است که باید در هر شماره شناسایی درج شود. نسخه

2.2 اطلاعات مهم درباره دوز و تجویز قرص های زیر زبانی بوپرنورفین و نالوکسان به صورت زیرزبانی به صورت تک دوز روزانه تجویز می شوند. قرص های زیر زبانی بوپرنورفین و نالوکسان باید در بیمارانی که در ابتدا از قرص های زیر زبانی بوپرنورفین القا شده اند استفاده شود. دارو باید با توجه به دفعات ویزیت تجویز شود. ارائه مجدد پر کردن های متعدد در اوایل درمان یا بدون بازدیدهای مناسب برای پیگیری بیمار توصیه نمی شود.

2.4 نگهداری دوز قرص های زیرزبانی بوپرنورفین و نالوکسان باید به تدریج در افزایش/کاهش 2 میلی گرم در 0.5 میلی گرم یا 4 میلی گرم در 1 میلی گرم بوپرنورفین/نالوکسان به سطحی تنظیم شود که بیمار را در درمان نگه دارد و سرکوب کند. محدوده 4 میلی گرم / 1 میلی گرم بوپرنورفین/نالوکسان به 24 میلی گرم/6 میلی گرم بوپرنورفین/نالوکسان در روز بسته به هر بیمار. دوز هدف توصیه شده از قرص های زیرزبانی بوپرنورفین و نالوکسان 16 میلی گرم/4 میلی گرم بوپرنورفین/نالوکسان در روز به عنوان یک دوز روزانه است. دوزهای بالاتر از 24 میلی گرم در 6 میلی گرم نشان داده نشده است که هیچ مزیت بالینی ارائه نمی دهد هنگام تعیین مقدار تجویز شده برای تجویز بدون نظارت، سطح ثبات بیمار، امنیت وضعیت خانه او و سایر عواملی که احتمالاً بر توانایی مدیریت منابع داروی مصرفی در خانه تأثیر می گذارد را در نظر بگیرید. حداکثر مدت زمان توصیه شده برای درمان نگهدارنده وجود ندارد. بیماران ممکن است به طور نامحدود به درمان نیاز داشته باشند و باید تا زمانی که بیماران سود می‌برند ادامه دهند و استفاده از قرص زیرزبانی بوپرنورفین و نالوکسان به اهداف درمانی مورد نظر کمک می‌کند.

2.5 روش مصرف قرص های زیر زبانی بوپرنورفین و نالوکسان باید به طور کامل تجویز شوند. قرص های زیرزبانی بوپرنورفین و نالوکسان را بریده، نجوید یا قورت ندهید. به بیماران توصیه کنید تا زمانی که قرص کاملا حل نشده چیزی نخورند و ننوشند. قرص زیر زبانی بوپرنورفین و نالوکسان باید زیر زبان گذاشته شود تا زمانی که حل شود. برای دوزهایی که نیاز به استفاده بیش از دو قرص دارند، به بیماران توصیه می‌شود که یا همه قرص‌ها را یکجا قرار دهند یا به طور متناوب (اگر نمی‌توانند به راحتی در بیش از دو قرص قرار بگیرند)، دو قرص را در یک زمان زیر زبان قرار دهند. در هر صورت، بیماران باید قرص ها را زیر زبان نگه دارند تا زمانی که حل شوند. بلع قرص باعث کاهش فراهمی زیستی دارو می شود. برای اطمینان از ثبات در فراهمی زیستی، بیماران باید همان روش دوز را با استفاده مداوم از محصول دنبال کنند. روش صحیح تجویز باید به بیمار نشان داده شود.

2.6 نظارت بالینی درمان باید با تجویز تحت نظارت آغاز شود و تا زمانی که ثبات بالینی بیمار اجازه می دهد به تجویز بدون نظارت پیش رود. قرص های زیر زبانی بوپرنورفین و نالوکسان در معرض انحراف و سوء استفاده قرار می گیرند. هنگام تعیین مقدار نسخه برای تجویز بدون نظارت، سطح ثبات بیمار، امنیت وضعیت خانه او و سایر عواملی را که احتمالاً بر توانایی مدیریت منابع داروهای مصرفی در خانه تأثیر می گذارد، در نظر بگیرید. در حالت ایده آل، بیماران باید در فواصل زمانی معقول (مثلاً حداقل هفته ای در طول ماه اول درمان) بر اساس شرایط فردی بیمار ویزیت شوند. دارو باید با توجه به دفعات ویزیت تجویز شود. ارائه مجدد پر کردن های متعدد در اوایل درمان یا بدون بازدیدهای مناسب برای پیگیری بیمار توصیه نمی شود. ارزیابی دوره ای برای تعیین انطباق با رژیم دوز، اثربخشی برنامه درمانی و پیشرفت کلی بیمار ضروری است. هنگامی که دوز ثابتی به دست آمد و ارزیابی بیمار (مثلاً غربالگری داروی ادرار) مصرف غیرقانونی مواد مخدر را نشان نداد، ممکن است بازدیدهای پیگیری کمتر مناسب باشد. یک برنامه ویزیت ماهیانه یک بار ممکن است برای بیمارانی که دوز ثابتی از دارو مصرف می کنند و در حال پیشرفت به سمت اهداف درمانی خود هستند، منطقی باشد. ادامه یا اصلاح دارودرمانی باید بر اساس ارزیابی ارائه دهنده مراقبت های بهداشتی از نتایج و اهداف درمانی مانند: فقدان سمیت دارویی فقدان اثرات نامطلوب پزشکی یا رفتاری برخورد مسئولانه با داروها توسط بیمار پیروی بیمار از تمام عناصر برنامه درمانی (شامل فعالیت های بهبود محور، روان درمانی و/یا سایر روش های روانی-اجتماعی) پرهیز از مصرف مواد مخدر غیرقانونی (از جمله اهداف مشکل ساز الکل و/یا مصرف الکل) در صورت عدم دستیابی، ارائه دهنده مراقبت های بهداشتی باید مناسب بودن ادامه درمان فعلی را مجددا ارزیابی کند.

2.7 بیماران ناپایدار ارائه دهندگان مراقبت های بهداشتی باید تصمیم بگیرند که چه زمانی نمی توانند به طور مناسب مدیریت بیشتری برای بیماران خاص ارائه دهند. به عنوان مثال، برخی از بیماران ممکن است سوء استفاده کنند یا به داروهای مختلف وابسته باشند، یا به مداخلات روانی اجتماعی واکنش نشان ندهند، به طوری که ارائه دهنده مراقبت های بهداشتی احساس نمی کند که تخصص لازم برای مدیریت بیمار را دارد. در چنین مواردی، ارائه دهنده مراقبت های بهداشتی ممکن است بخواهد ارزیابی کند که آیا بیمار را به یک متخصص یا محیط درمان رفتاری فشرده تر ارجاع دهد. تصمیمات باید بر اساس برنامه درمانی ایجاد شده و مورد توافق با بیمار در ابتدای درمان باشد. بیمارانی که به سوء استفاده، سوء استفاده، یا منحرف کردن محصولات بوپرنورفین یا سایر مواد افیونی ادامه می دهند، باید تحت درمان شدیدتر و ساختارمندتری قرار گیرند یا به آنها ارجاع داده شود.

2.8 قطع درمان تصمیم به قطع درمان با بوپرنورفین و قرص های زیرزبانی نالوکسان پس از یک دوره نگهداری باید به عنوان بخشی از یک برنامه درمانی جامع اتخاذ شود. به بیماران در مورد احتمال بازگشت مجدد به مصرف مواد غیرقانونی پس از قطع درمان آگونیست اپیوئیدی/آگونیست جزئی با کمک دارو توصیه کنید. بیماران را باریک تر کنید تا بروز علائم و نشانه های ترک را کاهش دهید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.7) مراجعه کنید].

2.9 تعویض بین فیلم زیرزبانی بوپرنورفین و نالوکسان و قرص های زیرزبانی بوپرنورفین و نالوکسان بیمارانی که بین بوپرنورفین و قرص زیرزبانی نالوکسان و فیلم زیرزبانی بوپرنورفین و نالوکسان تعویض می شوند باید با همان دوز داروی قبلی شروع شود. با این حال، تنظیم دوز ممکن است هنگام تعویض بین محصولات ضروری باشد. به دلیل فراهمی زیستی نسبی بالقوه بیشتر فیلم زیرزبانی بوپرنورفین و نالوکسان در مقایسه با قرص‌های زیرزبانی بوپرنورفین و نالوکسان، بیمارانی که از قرص‌های زیرزبانی بوپرنورفین و نالوکسان به فیلم زیرزبانی بوپرنورفین و نالوکسان تغییر می‌کنند باید از نظر مصرف بیش از حد دارو تحت نظر باشند. کسانی که از فیلم زیر زبانی بوپرنورفین و نالوکسان به قرص های زیرزبانی بوپرنورفین و نالوکسان تغییر می کنند باید از نظر قطع مصرف یا سایر نشانه های کاهش دوز تحت نظر قرار گیرند. در مطالعات بالینی، فارماکوکینتیک فیلم زیرزبانی بوپرنورفین و نالوکسان مشابه قدرت دوز مربوطه بوپرنورفین و قرص‌های زیرزبانی نالوکسان بود، اگرچه همه دوزها و ترکیب‌های دوز معیارهای هم ارزی زیستی را نداشتند.

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی سوء استفاده و سوء استفاده از اعتیاد: بوپرنورفین را می توان به روشی مشابه سایر مواد افیونی مورد سوء استفاده قرار داد. نظارت بالینی متناسب با سطح ثبات بیمار ضروری است. بیماران را از نظر شرایطی که حاکی از انحراف یا پیشرفت وابستگی به مواد افیونی و رفتارهای اعتیاد آور است، بررسی کنید. پر کردن های چندگانه نباید در اوایل درمان یا بدون ویزیت های پیگیری مناسب بیمار تجویز شود. (5.1) افسردگی تنفسی: افسردگی و مرگ تنفسی تهدید کننده زندگی در ارتباط با مصرف بوپرنورفین رخ داده است. به بیماران در مورد خطر بالقوه مصرف خودسرانه بنزودیازپین یا سایر داروهای مضعف CNS در حین درمان با قرص های زیرزبانی بوپرنورفین و نالوکسان هشدار دهید. (5.2، 5.3) قرار گرفتن در معرض ناخواسته کودکان: قرص های زیر زبانی بوپرنورفین و نالوکسان را به طور ایمن و دور از دید و دسترس کودکان نگهداری کنید. بوپرنورفین می تواند باعث افسردگی شدید و احتمالا کشنده تنفسی در کودکان شود. (5.4) سندرم ترک مواد افیونی نوزادان: سندرم محرومیت از مواد افیونی نوزادان (NOWS) یک پیامد مورد انتظار و قابل درمان استفاده طولانی مدت از مواد افیونی در دوران بارداری است. (5.5) نارسایی آدرنال: در صورت تشخیص، با جایگزینی فیزیولوژیک کورتیکواستروئیدها درمان کنید و بیمار را از اوپیوئید جدا کنید. (5.6) خطر ترک مواد افیونی با قطع ناگهانی: اگر درمان به طور موقت قطع یا قطع شد، بیماران را از نظر قطع کنترل کنید و به طور مناسب درمان کنید. (5.7) خطر هپاتیت، رویدادهای کبدی: آزمایشات عملکرد کبد را قبل از شروع و در طول درمان بررسی کنید و حوادث کبدی مشکوک را ارزیابی کنید. (5.8) بارش علائم و نشانه های ترک مواد افیونی: سندرم محرومیت از مواد افیونی احتمالاً با استفاده نادرست از قرص‌های زیرزبانی بوپرنورفین و نالوکسان توسط افرادی که از نظر فیزیکی به آگونیست‌های کامل مواد افیونی وابسته هستند یا با تجویز زیرزبانی قبل از کاهش اثرات آگونیستی سایر مواد افیونی رخ می‌دهد. (5.10) خطر مصرف بیش از حد در بیماران کم مصرف مواد افیونی: قرص های زیر زبانی بوپرنورفین و نالوکسان به عنوان مسکن مناسب نیستند. مرگ و میر افراد ساده لوح مواد افیونی که دوز زیرزبانی 2 میلی گرم دریافت کرده اند گزارش شده است. (5.11)

5.1 اعتیاد، سوء استفاده و استفاده نادرست قرص های زیرزبانی بوپرنورفین و نالوکسان حاوی بوپرنورفین، یک ماده کنترل شده در برنامه III است که می تواند به شیوه ای مشابه سایر مواد افیونی، قانونی یا غیرقانونی مورد سوء استفاده قرار گیرد. بوپرنورفین را با اقدامات احتیاطی مناسب برای به حداقل رساندن خطر سوء استفاده، سوء استفاده یا انحراف، و اطمینان از محافظت مناسب در برابر سرقت، از جمله در خانه، تجویز و توزیع کنید. نظارت بالینی متناسب با سطح ثبات بیمار ضروری است. پر کردن های چندگانه نباید در اوایل درمان یا بدون ویزیت های مناسب برای پیگیری بیمار تجویز شوند [به سوء مصرف و وابستگی به مواد مخدر (9.2) مراجعه کنید].

5.2 خطر تهدید کننده حیات سیستم تنفسی و سیستم عصبی مرکزی (CNS) افسردگی بوپرنورفین با افسردگی تنفسی و مرگ و میر تهدید کننده زندگی مرتبط است. بسیاری، اما نه همه، گزارش‌های پس از بازاریابی در مورد کما و مرگ شامل استفاده نادرست از طریق تزریق خودسرانه یا همراه با مصرف همزمان بوپرنورفین و بنزودیازپین‌ها یا سایر داروهای مضعف CNS از جمله الکل بود. به بیماران در مورد خطر بالقوه مصرف خودسرانه بنزودیازپین ها یا سایر داروهای مضعف CNS در هنگام درمان با بوپرنورفین و قرص های زیرزبانی نالوکسان هشدار دهید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3)، تداخلات دارویی (7) مراجعه کنید. از قرص‌های زیرزبانی بوپرنورفین و نالوکسان با احتیاط در بیماران مبتلا به اختلال عملکرد تنفسی (مانند بیماری مزمن انسدادی ریه، کورپولمونال، کاهش ذخیره تنفسی، هیپوکسی، هیپرکاپنی یا افسردگی تنفسی قبلی) استفاده کنید. به بیماران و مراقبان در مورد نحوه تشخیص افسردگی تنفسی آموزش دهید و بر اهمیت تماس با 911 یا دریافت فوری کمک پزشکی در صورت مصرف بیش از حد شناخته شده یا مشکوک تاکید کنید [به اطلاعات مشاوره بیمار مراجعه کنید (17)]. مواد افیونی می توانند باعث اختلالات تنفسی مرتبط با خواب از جمله آپنه مرکزی خواب (CSA) و هیپوکسمی مرتبط با خواب شوند. مصرف مواد افیونی خطر ابتلا به CSA را به صورت وابسته به دوز افزایش می دهد. در بیمارانی که با CSA مراجعه می‌کنند، کاهش دوز مواد افیونی را با استفاده از بهترین روش‌ها برای کاهش اپیوئیدها در نظر بگیرید [دوز و تجویز (2.8) را ببینید]. دسترسی بیمار به نالوکسان برای درمان اضطراری مصرف بیش از حد مواد افیونی در مورد در دسترس بودن نالوکسان برای درمان اورژانسی مصرف بیش از حد مواد افیونی با بیمار و مراقب صحبت کنید. از آنجایی که بیماران تحت درمان برای اختلال مصرف مواد افیونی پتانسیل عود را دارند و آنها را در معرض خطر مصرف بیش از حد مواد افیونی قرار می دهد، تجویز نالوکسان را برای درمان اورژانسی مصرف بیش از حد مواد افیونی، چه هنگام شروع و چه در تجدید درمان با قرص های زیر زبانی بوپرنورفین و نالوکسان، به شدت در نظر بگیرید. همچنین در صورتی که بیمار اعضای خانواده (از جمله کودکان) یا سایر تماس های نزدیک در معرض خطر بلع تصادفی یا مصرف بیش از حد مواد افیونی است، نالوکسان را تجویز کند [دوز و نحوه تجویز (2.3) را ببینید]. به بیماران و مراقبان توصیه کنید که نالوکسان ممکن است در صورت مصرف بیش از حد شناخته شده یا مشکوک با بوپرنورفین و خود قرص زیرزبانی نالوکسان نیز تجویز شود. دوزهای بالاتر از حد معمول و تجویز مکرر نالوکسان ممکن است به دلیل طولانی بودن اثر بوپرنورفین و قرص زیرزبانی نالوکسان ضروری باشد. و تمایل آن به گیرنده مو [به مصرف بیش از حد (10) مراجعه کنید]. بیماران و مراقبان را در مورد گزینه های خود برای دریافت نالوکسان که طبق الزامات یا دستورالعمل های دولتی تجویز و تجویز نالوکسان مجاز است (مثلاً با نسخه، مستقیماً از داروساز، یا به عنوان بخشی از یک برنامه مبتنی بر جامعه) مطلع کنید. به بیماران و مراقبان در مورد نحوه تشخیص افسردگی تنفسی و در صورت تجویز نالوکسان، نحوه درمان با نالوکسان آموزش دهید. بر اهمیت تماس با 911 یا دریافت کمک پزشکی اورژانسی تاکید کنید، حتی اگر نالوکسان تجویز شود [به اطلاعات مشاوره بیمار مراجعه کنید (17) ].

5.3 مدیریت خطرات ناشی از مصرف همزمان بنزودیازپین ها یا سایر داروهای مضعف CNS مصرف همزمان بوپرنورفین و بنزودیازپین ها یا سایر داروهای مضعف CNS خطر عوارض جانبی از جمله مصرف بیش از حد و مرگ را افزایش می دهد. درمان اختلال مصرف مواد افیونی به کمک دارو، با این حال، نباید به طور قاطعانه از بیمارانی که این داروها را مصرف می کنند انکار کرد. منع یا ایجاد موانع برای درمان می‌تواند به تنهایی به دلیل اختلال مصرف مواد افیونی، خطر ناخوشی و مرگ و میر بیشتری را به همراه داشته باشد. به عنوان بخشی معمول از جهت گیری برای درمان بوپرنورفین، به بیماران در مورد خطرات مصرف همزمان بنزودیازپین ها، آرام بخش ها، مسکن های مخدر و الکل آموزش دهید. استراتژی هایی برای مدیریت استفاده از بنزودیازپین های تجویز شده یا غیرقانونی یا سایر داروهای مضعف CNS در شروع درمان بوپرنورفین، یا اگر در طول درمان به عنوان یک نگرانی ظاهر شود، ایجاد کنید. ممکن است نیاز به تنظیم رویه های القاء و نظارت اضافی باشد. هیچ مدرکی برای حمایت از محدودیت های دوز یا درپوش های خودسرانه بوپرنورفین به عنوان یک استراتژی برای مقابله با استفاده از بنزودیازپین در بیماران تحت درمان با بوپرنورفین وجود ندارد. با این حال، اگر بیمار در زمان مصرف بوپرنورفین آرام بخش است، در صورت لزوم، دوز بوپرنورفین را به تأخیر بیندازید یا حذف کنید. در اغلب موارد مصرف همزمان، قطع بنزودیازپین ها یا سایر داروهای مضعف CNS ترجیح داده می شود. در برخی موارد، نظارت در سطح بالاتر مراقبت از مخروط ممکن است مناسب باشد. در برخی دیگر، قطع تدریجی بیمار از بنزودیازپین تجویز شده یا سایر داروهای مضعف CNS یا کاهش به کمترین دوز موثر ممکن است مناسب باشد. برای بیماران تحت درمان با بوپرنورفین، بنزودیازپین ها درمان انتخابی برای اضطراب یا بی خوابی نیستند. قبل از تجویز همزمان بنزودیازپین ها، اطمینان حاصل کنید که بیماران به درستی تشخیص داده شده اند و داروهای جایگزین و درمان های غیر دارویی را برای رفع اضطراب یا بی خوابی در نظر بگیرید. اطمینان حاصل کنید که سایر ارائه دهندگان مراقبت های بهداشتی که بنزودیازپین ها یا سایر داروهای مضعف CNS را تجویز می کنند از درمان با بوپرنورفین بیمار آگاه هستند و مراقبت ها را برای به حداقل رساندن خطرات مرتبط با مصرف همزمان هماهنگ می کنند. اگر مصرف همزمان ضروری است، به شدت تجویز نالوکسان را برای درمان اورژانسی مصرف بیش از حد مواد افیونی در نظر بگیرید، همانطور که برای همه بیمارانی که در درمان اختلال مصرف مواد افیونی تحت درمان با بوپرنورفین هستند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید] توصیه می شود. علاوه بر این، اقداماتی را برای تأیید اینکه بیماران داروهای خود را طبق تجویز مصرف می‌کنند و داروهای غیرقانونی را منحرف نمی‌کنند یا مکمل مصرف نمی‌کنند، انجام دهید. غربالگری سم شناسی باید برای بنزودیازپین های تجویز شده و غیرقانونی آزمایش شود [به تداخلات دارویی (7) مراجعه کنید].

5.4 قرار گرفتن در معرض ناخواسته کودکان بوپرنورفین می تواند باعث افسردگی شدید و احتمالا کشنده تنفسی در کودکانی شود که به طور تصادفی در معرض آن قرار می گیرند. داروهای حاوی بوپرنورفین را به طور ایمن و دور از دید و دسترس کودکان نگهداری کنید و داروهای مصرف نشده را به طور مناسب از بین ببرید [به اطلاعات مشاوره بیمار مراجعه کنید (17)].

5.5 سندرم ترک مواد افیونی نوزادان سندرم محرومیت از مواد افیونی نوزادان (NOWS) یک پیامد مورد انتظار و قابل درمان استفاده طولانی مدت از مواد افیونی در دوران بارداری است، خواه از نظر پزشکی مجاز باشد یا غیرقانونی. برخلاف سندرم محرومیت از مواد افیونی در بزرگسالان، NOWS در صورت عدم شناسایی و درمان در نوزاد ممکن است تهدید کننده زندگی باشد. متخصصان مراقبت های بهداشتی باید نوزادان را از نظر علائم NOWS مشاهده کنند و بر اساس آن مدیریت کنند [به استفاده در جمعیت های خاص (8.1) مراجعه کنید]. به زنان باردار دریافت کننده درمان اعتیاد به مواد افیونی با قرص های زیرزبانی بوپرنورفین و نالوکسان در مورد خطر ابتلا به سندرم محرومیت از مواد افیونی نوزادان توصیه کنید و اطمینان حاصل کنید که درمان مناسب در دسترس خواهد بود [به استفاده در جمعیت های خاص (8.1) مراجعه کنید. این خطر باید با خطر اعتیاد درمان نشده به مواد افیونی که اغلب منجر به ادامه یا عود مصرف غیرقانونی مواد افیونی می شود و با پیامدهای بد بارداری همراه است، متعادل شود. بنابراین، تجویز کنندگان باید در مورد اهمیت و مزایای مدیریت اعتیاد به مواد افیونی در طول بارداری صحبت کنند.

5.6 نارسایی آدرنال مواردی از نارسایی غدد فوق کلیوی با مصرف مواد افیونی گزارش شده است که اغلب پس از مصرف بیش از یک ماه می باشد. تظاهر نارسایی آدرنال ممکن است شامل علائم و نشانه های غیر اختصاصی از جمله تهوع، استفراغ، بی اشتهایی، خستگی، ضعف، سرگیجه و فشار خون پایین باشد. در صورت مشکوک بودن به نارسایی آدرنال، در اسرع وقت با آزمایش های تشخیصی، تشخیص را تایید کنید. اگر نارسایی آدرنال تشخیص داده شد، با دوزهای جایگزین فیزیولوژیک کورتیکواستروئیدها درمان کنید. بیمار را از مواد افیونی جدا کنید تا عملکرد آدرنال بهبود یابد و درمان کورتیکواستروئید را تا بهبود عملکرد آدرنال ادامه دهید. سایر مواد افیونی ممکن است آزمایش شوند زیرا برخی موارد استفاده از یک مخدر دیگر را بدون عود نارسایی آدرنال گزارش کرده اند. اطلاعات موجود هیچ گونه افیونی خاصی را که بیشتر با نارسایی آدرنال مرتبط است شناسایی نمی کند.

5.7 خطر ترک مواد افیونی با قطع ناگهانی بوپرنورفین یک آگونیست نسبی در گیرنده مو مواد افیونی است و تجویز مزمن باعث ایجاد وابستگی فیزیکی از نوع اوپیوئیدی می شود که با علائم و نشانه های ترک در صورت قطع ناگهانی یا کاهش سریع آن مشخص می شود. سندرم ترک معمولاً خفیف‌تر از آن است که با آگونیست‌های کامل دیده می‌شود و ممکن است با تأخیر شروع شود [به سوء مصرف و وابستگی مواد مخدر (9.3) مراجعه کنید] هنگام قطع مصرف قرص های زیرزبانی بوپرنورفین و نالوکسان، به تدریج دوز را کاهش دهید [دوز و نحوه تجویز (2.8) را ببینید].

5.8 خطر هپاتیت، رویدادهای کبدی مواردی از هپاتیت سیتولیتیک و هپاتیت همراه با یرقان در افرادی که بوپرنورفین دریافت می کنند در کارآزمایی های بالینی و از طریق گزارش عوارض جانبی پس از بازاریابی مشاهده شده است. طیف ناهنجاری ها از افزایش گذرا بدون علامت در ترانس آمینازهای کبدی تا گزارش موارد مرگ، نارسایی کبدی، نکروز کبدی، سندرم کبدی و انسفالوپاتی کبدی متغیر است. در بسیاری از موارد، وجود ناهنجاری های قبلی آنزیم کبدی، عفونت با هپاتیت B یا ویروس هپاتیت C، استفاده همزمان از سایر داروهای بالقوه سمیت کبدی، و مصرف مداوم مواد تزریقی ممکن است نقش مسبب یا کمک کننده داشته باشد. در موارد دیگر، اطلاعات کافی برای تعیین علت ناهنجاری در دسترس نبود. قطع بوپرنورفین در برخی موارد منجر به بهبود هپاتیت حاد شده است. با این حال، در موارد دیگر هیچ کاهش دوز لازم بود. این احتمال وجود دارد که بوپرنورفین در برخی موارد نقش مسبب یا کمک کننده در ایجاد ناهنجاری کبدی داشته باشد. تست های عملکرد کبد، قبل از شروع درمان برای ایجاد یک خط پایه توصیه می شود. نظارت دوره ای بر عملکرد کبد در طول درمان نیز توصیه می شود. در صورت مشکوک شدن به یک رویداد کبدی، ارزیابی بیولوژیکی و علت شناسی توصیه می شود. بسته به مورد، ممکن است لازم باشد قرص های زیرزبانی بوپرنورفین و نالوکسان با دقت قطع شوند تا از علائم و نشانه های ترک و بازگشت بیمار به مصرف غیرقانونی مواد مخدر جلوگیری شود و نظارت دقیق بر بیمار باید آغاز شود.

5.9 واکنش های حساسیت مفرط مواردی از حساسیت مفرط به محصولات حاوی بوپرنورفین و نالوکسان هم در کارآزمایی های بالینی و هم در تجربه پس از بازاریابی گزارش شده است. مواردی از اسپاسم برونش، ادم آنژیونورتیک و شوک آنافیلاکتیک گزارش شده است. شایع ترین علائم و نشانه ها شامل بثورات، کهیر و خارش است. سابقه حساسیت به بوپرنورفین یا نالوکسان منع مصرف قرص های زیر زبانی بوپرنورفین و نالوکسان است.

5.10 رسوب علائم و نشانه های ترک مواد افیونی از آنجا که حاوی نالوکسان است، قرص های زیر زبانی بوپرنورفین و نالوکسان در صورت استفاده نادرست از طریق تزریق وریدی توسط افراد وابسته به آگونیست های کامل مواد افیونی مانند هروئین، مورفین یا متات، به احتمال زیاد علائم و نشانه های ترک مشخص و شدید ایجاد می کنند. به دلیل خاصیت آگونیستی جزئی بوپرنورفین، قرص‌های زیرزبانی بوپرنورفین و نالوکسان ممکن است علائم و نشانه‌های ترک مواد افیونی را در چنین افرادی ایجاد کنند، اگر قبل از فروکش کردن اثرات آگونیستی مواد افیونی به صورت زیرزبانی تجویز شوند.

5.11 خطر مصرف بیش از حد در بیماران غیرافیونی مرگ و میر افراد ساده لوح گزارش شده است که دوز 2 میلی گرم بوپرنورفین را به عنوان یک قرص زیر زبانی برای بی دردی دریافت کرده اند. قرص های زیر زبانی بوپرنورفین و نالوکسان به عنوان مسکن مناسب نیستند.

5.12 استفاده در بیماران با اختلال عملکرد کبدی فرآورده های بوپرنورفین/نالوکسان در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کبدی توصیه نمی شود و ممکن است برای بیماران با نارسایی متوسط ​​کبدی مناسب نباشد. دوزهای بوپرنورفین و نالوکسان در این محصول ترکیبی با دوز ثابت را نمی توان به صورت جداگانه تیتر کرد و نارسایی کبدی منجر به کاهش کلیرانس نالوکسان به میزان بسیار بیشتری نسبت به بوپرنورفین می شود. بنابراین، بیماران مبتلا به نارسایی شدید کبدی نسبت به بیماران با عملکرد طبیعی کبد در معرض سطوح بالاتری از نالوکسان قرار خواهند گرفت. این ممکن است منجر به افزایش خطر ترک سریع در شروع درمان (القاء) شود و ممکن است با اثربخشی بوپرنورفین در طول درمان تداخل داشته باشد. در بیماران با نارسایی متوسط ​​کبدی، کاهش افتراقی کلیرانس نالوکسون در مقایسه با کلیرانس بوپرنورفین به اندازه افراد مبتلا به نارسایی شدید کبدی نیست. با این حال، محصولات بوپرنورفین/نالوکسان برای شروع درمان (القاء) در بیماران مبتلا به نارسایی متوسط ​​کبدی به دلیل افزایش خطر قطع سریع، توصیه نمی شود. فرآورده‌های بوپرنورفین/نالوکسان ممکن است با احتیاط برای درمان نگهدارنده در بیماران مبتلا به نارسایی متوسط ​​کبدی که درمان را با فرآورده بوپرنورفین بدون نالوکسان آغاز کرده‌اند، استفاده شود. با این حال، بیماران باید به دقت تحت نظر قرار گیرند و احتمال تداخل نالوکسان با اثربخشی بوپرنورفین مورد توجه قرار گیرد [به استفاده در جمعیت های خاص (8.6) مراجعه کنید].

5.13 اختلال در توانایی رانندگی یا کار با ماشین آلات قرص های زیرزبانی بوپرنورفین و نالوکسان ممکن است توانایی های ذهنی یا فیزیکی مورد نیاز برای انجام کارهای بالقوه خطرناک مانند رانندگی ماشین یا کار با ماشین آلات را مختل کنند، به ویژه در هنگام القای درمان و تنظیم دوز. به بیماران در مورد رانندگی یا کار با ماشین آلات خطرناک احتیاط کنید تا زمانی که به طور منطقی مطمئن شوند که درمان با قرص های زیرزبانی بوپرنورفین و نالوکسان بر توانایی او برای شرکت در چنین فعالیت هایی تأثیر منفی نمی گذارد.

5.14 هیپوتانسیون ارتواستاتیک مانند سایر مواد افیونی، قرص های زیرزبانی بوپرنورفین و نالوکسان ممکن است باعث کاهش فشار خون ارتواستاتیک در بیماران سرپایی شوند.

5.15 افزایش فشار مایع مغزی نخاعی بوپرنورفین، مانند سایر مواد افیونی، ممکن است فشار مایع مغزی نخاعی را افزایش دهد و در بیماران مبتلا به آسیب سر، ضایعات داخل جمجمه، و سایر شرایطی که ممکن است فشار مغزی نخاعی افزایش یابد، باید با احتیاط استفاده شود. بوپرنورفین می تواند باعث ایجاد میوز و تغییراتی در سطح هوشیاری شود که ممکن است در ارزیابی بیمار اختلال ایجاد کند.

5.16 افزایش فشار داخل کولدوک نشان داده شده است که بوپرنورفین مانند سایر مواد افیونی فشار داخل کولدوک را افزایش می دهد و بنابراین باید با احتیاط در بیماران مبتلا به اختلال عملکرد مجاری صفراوی تجویز شود.

5.17 اثرات در شرایط حاد شکمی مانند سایر مواد افیونی، بوپرنورفین ممکن است تشخیص یا سیر بالینی بیماران مبتلا به شرایط حاد شکمی را مخفی کند.

5.1 اعتیاد، سوء استفاده و استفاده نادرست قرص های زیرزبانی بوپرنورفین و نالوکسان حاوی بوپرنورفین، یک ماده کنترل شده در برنامه III است که می تواند به شیوه ای مشابه سایر مواد افیونی، قانونی یا غیرقانونی مورد سوء استفاده قرار گیرد. بوپرنورفین را با اقدامات احتیاطی مناسب برای به حداقل رساندن خطر سوء استفاده، سوء استفاده یا انحراف، و اطمینان از محافظت مناسب در برابر سرقت، از جمله در خانه، تجویز و توزیع کنید. نظارت بالینی متناسب با سطح ثبات بیمار ضروری است. پر کردن های چندگانه نباید در اوایل درمان یا بدون ویزیت های مناسب برای پیگیری بیمار تجویز شوند [به سوء مصرف و وابستگی به مواد مخدر (9.2) مراجعه کنید].

5.2 خطر تهدید کننده حیات سیستم تنفسی و سیستم عصبی مرکزی (CNS) افسردگی بوپرنورفین با افسردگی تنفسی و مرگ و میر تهدید کننده زندگی مرتبط است. بسیاری، اما نه همه، گزارش‌های پس از بازاریابی در مورد کما و مرگ شامل استفاده نادرست از طریق تزریق خودسرانه یا همراه با مصرف همزمان بوپرنورفین و بنزودیازپین‌ها یا سایر داروهای مضعف CNS از جمله الکل بود. به بیماران در مورد خطر بالقوه مصرف خودسرانه بنزودیازپین ها یا سایر داروهای مضعف CNS در هنگام درمان با بوپرنورفین و قرص های زیرزبانی نالوکسان هشدار دهید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3)، تداخلات دارویی (7) مراجعه کنید. از قرص‌های زیرزبانی بوپرنورفین و نالوکسان با احتیاط در بیماران مبتلا به اختلال عملکرد تنفسی (مانند بیماری مزمن انسدادی ریه، کورپولمونال، کاهش ذخیره تنفسی، هیپوکسی، هیپرکاپنی یا افسردگی تنفسی قبلی) استفاده کنید. به بیماران و مراقبان در مورد نحوه تشخیص افسردگی تنفسی آموزش دهید و بر اهمیت تماس با 911 یا دریافت فوری کمک پزشکی در صورت مصرف بیش از حد شناخته شده یا مشکوک تاکید کنید [به اطلاعات مشاوره بیمار مراجعه کنید (17)]. مواد افیونی می توانند باعث اختلالات تنفسی مرتبط با خواب از جمله آپنه مرکزی خواب (CSA) و هیپوکسمی مرتبط با خواب شوند. مصرف مواد افیونی خطر ابتلا به CSA را به صورت وابسته به دوز افزایش می دهد. در بیمارانی که با CSA مراجعه می‌کنند، کاهش دوز مواد افیونی را با استفاده از بهترین روش‌ها برای کاهش اپیوئیدها در نظر بگیرید [دوز و تجویز (2.8) را ببینید]. دسترسی بیمار به نالوکسان برای درمان اضطراری مصرف بیش از حد مواد افیونی در مورد در دسترس بودن نالوکسان برای درمان اورژانسی مصرف بیش از حد مواد افیونی با بیمار و مراقب صحبت کنید. از آنجایی که بیماران تحت درمان برای اختلال مصرف مواد افیونی پتانسیل عود را دارند و آنها را در معرض خطر مصرف بیش از حد مواد افیونی قرار می دهد، تجویز نالوکسان را برای درمان اورژانسی مصرف بیش از حد مواد افیونی، چه هنگام شروع و چه در تجدید درمان با قرص های زیر زبانی بوپرنورفین و نالوکسان، به شدت در نظر بگیرید. همچنین در صورتی که بیمار اعضای خانواده (از جمله کودکان) یا سایر تماس های نزدیک در معرض خطر بلع تصادفی یا مصرف بیش از حد مواد افیونی است، نالوکسان را تجویز کند [دوز و نحوه تجویز (2.3) را ببینید]. به بیماران و مراقبان توصیه کنید که نالوکسان ممکن است در صورت مصرف بیش از حد شناخته شده یا مشکوک با بوپرنورفین و خود قرص زیرزبانی نالوکسان نیز تجویز شود. دوزهای بالاتر از حد معمول و تجویز مکرر نالوکسان ممکن است به دلیل طولانی بودن اثر بوپرنورفین و قرص زیرزبانی نالوکسان ضروری باشد. و تمایل آن به گیرنده مو [به مصرف بیش از حد (10) مراجعه کنید]. بیماران و مراقبان را در مورد گزینه های خود برای دریافت نالوکسان که طبق الزامات یا دستورالعمل های دولتی تجویز و تجویز نالوکسان مجاز است (مثلاً با نسخه، مستقیماً از داروساز، یا به عنوان بخشی از یک برنامه مبتنی بر جامعه) مطلع کنید. به بیماران و مراقبان در مورد نحوه تشخیص افسردگی تنفسی و در صورت تجویز نالوکسان، نحوه درمان با نالوکسان آموزش دهید. بر اهمیت تماس با 911 یا دریافت کمک پزشکی اورژانسی تاکید کنید، حتی اگر نالوکسان تجویز شود [به اطلاعات مشاوره بیمار مراجعه کنید (17) ].

5.3 مدیریت خطرات ناشی از مصرف همزمان بنزودیازپین ها یا سایر داروهای مضعف CNS مصرف همزمان بوپرنورفین و بنزودیازپین ها یا سایر داروهای مضعف CNS خطر عوارض جانبی از جمله مصرف بیش از حد و مرگ را افزایش می دهد. درمان اختلال مصرف مواد افیونی به کمک دارو، با این حال، نباید به طور قاطعانه از بیمارانی که این داروها را مصرف می کنند انکار کرد. منع یا ایجاد موانع برای درمان می‌تواند به تنهایی به دلیل اختلال مصرف مواد افیونی، خطر ناخوشی و مرگ و میر بیشتری را به همراه داشته باشد. به عنوان بخشی معمول از جهت گیری برای درمان بوپرنورفین، به بیماران در مورد خطرات مصرف همزمان بنزودیازپین ها، آرام بخش ها، مسکن های مخدر و الکل آموزش دهید. استراتژی هایی برای مدیریت استفاده از بنزودیازپین های تجویز شده یا غیرقانونی یا سایر داروهای مضعف CNS در شروع درمان بوپرنورفین، یا اگر در طول درمان به عنوان یک نگرانی ظاهر شود، ایجاد کنید. ممکن است نیاز به تنظیم رویه های القاء و نظارت اضافی باشد. هیچ مدرکی برای حمایت از محدودیت های دوز یا درپوش های خودسرانه بوپرنورفین به عنوان یک استراتژی برای مقابله با استفاده از بنزودیازپین در بیماران تحت درمان با بوپرنورفین وجود ندارد. با این حال، اگر بیمار در زمان مصرف بوپرنورفین آرام بخش است، در صورت لزوم، دوز بوپرنورفین را به تأخیر بیندازید یا حذف کنید. در اغلب موارد مصرف همزمان، قطع بنزودیازپین ها یا سایر داروهای مضعف CNS ترجیح داده می شود. در برخی موارد، نظارت در سطح بالاتر مراقبت از مخروط ممکن است مناسب باشد. در برخی دیگر، قطع تدریجی بیمار از بنزودیازپین تجویز شده یا سایر داروهای مضعف CNS یا کاهش به کمترین دوز موثر ممکن است مناسب باشد. برای بیماران تحت درمان با بوپرنورفین، بنزودیازپین ها درمان انتخابی برای اضطراب یا بی خوابی نیستند. قبل از تجویز همزمان بنزودیازپین ها، اطمینان حاصل کنید که بیماران به درستی تشخیص داده شده اند و داروهای جایگزین و درمان های غیر دارویی را برای رفع اضطراب یا بی خوابی در نظر بگیرید. اطمینان حاصل کنید که سایر ارائه دهندگان مراقبت های بهداشتی که بنزودیازپین ها یا سایر داروهای مضعف CNS را تجویز می کنند از درمان با بوپرنورفین بیمار آگاه هستند و مراقبت ها را برای به حداقل رساندن خطرات مرتبط با مصرف همزمان هماهنگ می کنند. اگر مصرف همزمان ضروری است، به شدت تجویز نالوکسان را برای درمان اورژانسی مصرف بیش از حد مواد افیونی در نظر بگیرید، همانطور که برای همه بیمارانی که در درمان اختلال مصرف مواد افیونی تحت درمان با بوپرنورفین هستند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید] توصیه می شود. علاوه بر این، اقداماتی را برای تأیید اینکه بیماران داروهای خود را طبق تجویز مصرف می‌کنند و داروهای غیرقانونی را منحرف نمی‌کنند یا مکمل مصرف نمی‌کنند، انجام دهید. غربالگری سم شناسی باید برای بنزودیازپین های تجویز شده و غیرقانونی آزمایش شود [به تداخلات دارویی (7) مراجعه کنید].

5.4 قرار گرفتن در معرض ناخواسته کودکان بوپرنورفین می تواند باعث افسردگی شدید و احتمالا کشنده تنفسی در کودکانی شود که به طور تصادفی در معرض آن قرار می گیرند. داروهای حاوی بوپرنورفین را به طور ایمن و دور از دید و دسترس کودکان نگهداری کنید و داروهای مصرف نشده را به طور مناسب از بین ببرید [به اطلاعات مشاوره بیمار مراجعه کنید (17)].

5.5 سندرم ترک مواد افیونی نوزادان سندرم محرومیت از مواد افیونی نوزادان (NOWS) یک پیامد مورد انتظار و قابل درمان استفاده طولانی مدت از مواد افیونی در دوران بارداری است، خواه از نظر پزشکی مجاز باشد یا غیرقانونی. برخلاف سندرم محرومیت از مواد افیونی در بزرگسالان، NOWS در صورت عدم شناسایی و درمان در نوزاد ممکن است تهدید کننده زندگی باشد. متخصصان مراقبت های بهداشتی باید نوزادان را از نظر علائم NOWS مشاهده کنند و بر اساس آن مدیریت کنند [به استفاده در جمعیت های خاص (8.1) مراجعه کنید]. به زنان باردار دریافت کننده درمان اعتیاد به مواد افیونی با قرص های زیرزبانی بوپرنورفین و نالوکسان در مورد خطر ابتلا به سندرم محرومیت از مواد افیونی نوزادان توصیه کنید و اطمینان حاصل کنید که درمان مناسب در دسترس خواهد بود [به استفاده در جمعیت های خاص (8.1) مراجعه کنید. این خطر باید با خطر اعتیاد درمان نشده به مواد افیونی که اغلب منجر به ادامه یا عود مصرف غیرقانونی مواد افیونی می شود و با پیامدهای بد بارداری همراه است، متعادل شود. بنابراین، تجویز کنندگان باید در مورد اهمیت و مزایای مدیریت اعتیاد به مواد افیونی در طول بارداری صحبت کنند.

5.6 نارسایی آدرنال مواردی از نارسایی غدد فوق کلیوی با مصرف مواد افیونی گزارش شده است که اغلب پس از مصرف بیش از یک ماه می باشد. تظاهر نارسایی آدرنال ممکن است شامل علائم و نشانه های غیر اختصاصی از جمله تهوع، استفراغ، بی اشتهایی، خستگی، ضعف، سرگیجه و فشار خون پایین باشد. در صورت مشکوک بودن به نارسایی آدرنال، در اسرع وقت با آزمایش های تشخیصی، تشخیص را تایید کنید. اگر نارسایی آدرنال تشخیص داده شد، با دوزهای جایگزین فیزیولوژیک کورتیکواستروئیدها درمان کنید. بیمار را از مواد افیونی جدا کنید تا عملکرد آدرنال بهبود یابد و درمان کورتیکواستروئید را تا بهبود عملکرد آدرنال ادامه دهید. سایر مواد افیونی ممکن است آزمایش شوند زیرا برخی موارد استفاده از یک مخدر دیگر را بدون عود نارسایی آدرنال گزارش کرده اند. اطلاعات موجود هیچ گونه افیونی خاصی را که بیشتر با نارسایی آدرنال مرتبط است شناسایی نمی کند.

5.7 خطر ترک مواد افیونی با قطع ناگهانی بوپرنورفین یک آگونیست نسبی در گیرنده مو مواد افیونی است و تجویز مزمن باعث ایجاد وابستگی فیزیکی از نوع اوپیوئیدی می شود که با علائم و نشانه های ترک در صورت قطع ناگهانی یا کاهش سریع آن مشخص می شود. سندرم ترک معمولاً خفیف‌تر از آن است که با آگونیست‌های کامل دیده می‌شود و ممکن است با تأخیر شروع شود [به سوء مصرف و وابستگی مواد مخدر (9.3) مراجعه کنید] هنگام قطع مصرف قرص های زیرزبانی بوپرنورفین و نالوکسان، به تدریج دوز را کاهش دهید [دوز و نحوه تجویز (2.8) را ببینید].

5.8 خطر هپاتیت، رویدادهای کبدی مواردی از هپاتیت سیتولیتیک و هپاتیت همراه با یرقان در افرادی که بوپرنورفین دریافت می کنند در کارآزمایی های بالینی و از طریق گزارش عوارض جانبی پس از بازاریابی مشاهده شده است. طیف ناهنجاری ها از افزایش گذرا بدون علامت در ترانس آمینازهای کبدی تا گزارش موارد مرگ، نارسایی کبدی، نکروز کبدی، سندرم کبدی و انسفالوپاتی کبدی متغیر است. در بسیاری از موارد، وجود ناهنجاری های قبلی آنزیم کبدی، عفونت با هپاتیت B یا ویروس هپاتیت C، استفاده همزمان از سایر داروهای بالقوه سمیت کبدی، و مصرف مداوم مواد تزریقی ممکن است نقش مسبب یا کمک کننده داشته باشد. در موارد دیگر، اطلاعات کافی برای تعیین علت ناهنجاری در دسترس نبود. قطع بوپرنورفین در برخی موارد منجر به بهبود هپاتیت حاد شده است. با این حال، در موارد دیگر هیچ کاهش دوز لازم بود. این احتمال وجود دارد که بوپرنورفین در برخی موارد نقش مسبب یا کمک کننده در ایجاد ناهنجاری کبدی داشته باشد. تست های عملکرد کبد، قبل از شروع درمان برای ایجاد یک خط پایه توصیه می شود. نظارت دوره ای بر عملکرد کبد در طول درمان نیز توصیه می شود. در صورت مشکوک شدن به یک رویداد کبدی، ارزیابی بیولوژیکی و علت شناسی توصیه می شود. بسته به مورد، ممکن است لازم باشد قرص های زیرزبانی بوپرنورفین و نالوکسان با دقت قطع شوند تا از علائم و نشانه های ترک و بازگشت بیمار به مصرف غیرقانونی مواد مخدر جلوگیری شود و نظارت دقیق بر بیمار باید آغاز شود.

5.9 واکنش های حساسیت مفرط مواردی از حساسیت مفرط به محصولات حاوی بوپرنورفین و نالوکسان هم در کارآزمایی های بالینی و هم در تجربه پس از بازاریابی گزارش شده است. مواردی از اسپاسم برونش، ادم آنژیونورتیک و شوک آنافیلاکتیک گزارش شده است. شایع ترین علائم و نشانه ها شامل بثورات، کهیر و خارش است. سابقه حساسیت به بوپرنورفین یا نالوکسان منع مصرف قرص های زیر زبانی بوپرنورفین و نالوکسان است.

5.10 رسوب علائم و نشانه های ترک مواد افیونی از آنجا که حاوی نالوکسان است، قرص های زیر زبانی بوپرنورفین و نالوکسان در صورت استفاده نادرست از طریق تزریق وریدی توسط افراد وابسته به آگونیست های کامل مواد افیونی مانند هروئین، مورفین یا متات، به احتمال زیاد علائم و نشانه های ترک مشخص و شدید ایجاد می کنند. به دلیل خاصیت آگونیستی جزئی بوپرنورفین، قرص‌های زیرزبانی بوپرنورفین و نالوکسان ممکن است علائم و نشانه‌های ترک مواد افیونی را در چنین افرادی ایجاد کنند، اگر قبل از فروکش کردن اثرات آگونیستی مواد افیونی به صورت زیرزبانی تجویز شوند.

5.11 خطر مصرف بیش از حد در بیماران غیرافیونی مرگ و میر افراد ساده لوح گزارش شده است که دوز 2 میلی گرم بوپرنورفین را به عنوان یک قرص زیر زبانی برای بی دردی دریافت کرده اند. قرص های زیر زبانی بوپرنورفین و نالوکسان به عنوان مسکن مناسب نیستند.

5.12 استفاده در بیماران با اختلال عملکرد کبدی فرآورده های بوپرنورفین/نالوکسان در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کبدی توصیه نمی شود و ممکن است برای بیماران با نارسایی متوسط ​​کبدی مناسب نباشد. دوزهای بوپرنورفین و نالوکسان در این محصول ترکیبی با دوز ثابت را نمی توان به صورت جداگانه تیتر کرد و نارسایی کبدی منجر به کاهش کلیرانس نالوکسان به میزان بسیار بیشتری نسبت به بوپرنورفین می شود. بنابراین، بیماران مبتلا به نارسایی شدید کبدی نسبت به بیماران با عملکرد طبیعی کبد در معرض سطوح بالاتری از نالوکسان قرار خواهند گرفت. این ممکن است منجر به افزایش خطر ترک سریع در شروع درمان (القاء) شود و ممکن است با اثربخشی بوپرنورفین در طول درمان تداخل داشته باشد. در بیماران با نارسایی متوسط ​​کبدی، کاهش افتراقی کلیرانس نالوکسون در مقایسه با کلیرانس بوپرنورفین به اندازه افراد مبتلا به نارسایی شدید کبدی نیست. با این حال، محصولات بوپرنورفین/نالوکسان برای شروع درمان (القاء) در بیماران مبتلا به نارسایی متوسط ​​کبدی به دلیل افزایش خطر قطع سریع، توصیه نمی شود. فرآورده‌های بوپرنورفین/نالوکسان ممکن است با احتیاط برای درمان نگهدارنده در بیماران مبتلا به نارسایی متوسط ​​کبدی که درمان را با فرآورده بوپرنورفین بدون نالوکسان آغاز کرده‌اند، استفاده شود. با این حال، بیماران باید به دقت تحت نظر قرار گیرند و احتمال تداخل نالوکسان با اثربخشی بوپرنورفین مورد توجه قرار گیرد [به استفاده در جمعیت های خاص (8.6) مراجعه کنید].

5.13 اختلال در توانایی رانندگی یا کار با ماشین آلات قرص های زیرزبانی بوپرنورفین و نالوکسان ممکن است توانایی های ذهنی یا فیزیکی مورد نیاز برای انجام کارهای بالقوه خطرناک مانند رانندگی ماشین یا کار با ماشین آلات را مختل کنند، به ویژه در هنگام القای درمان و تنظیم دوز. به بیماران در مورد رانندگی یا کار با ماشین آلات خطرناک احتیاط کنید تا زمانی که به طور منطقی مطمئن شوند که درمان با قرص های زیرزبانی بوپرنورفین و نالوکسان بر توانایی او برای شرکت در چنین فعالیت هایی تأثیر منفی نمی گذارد.

5.14 هیپوتانسیون ارتواستاتیک مانند سایر مواد افیونی، قرص های زیرزبانی بوپرنورفین و نالوکسان ممکن است باعث کاهش فشار خون ارتواستاتیک در بیماران سرپایی شوند.

5.15 افزایش فشار مایع مغزی نخاعی بوپرنورفین، مانند سایر مواد افیونی، ممکن است فشار مایع مغزی نخاعی را افزایش دهد و در بیماران مبتلا به آسیب سر، ضایعات داخل جمجمه، و سایر شرایطی که ممکن است فشار مغزی نخاعی افزایش یابد، باید با احتیاط استفاده شود. بوپرنورفین می تواند باعث ایجاد میوز و تغییراتی در سطح هوشیاری شود که ممکن است در ارزیابی بیمار اختلال ایجاد کند.

5.16 افزایش فشار داخل کولدوک نشان داده شده است که بوپرنورفین مانند سایر مواد افیونی فشار داخل کولدوک را افزایش می دهد و بنابراین باید با احتیاط در بیماران مبتلا به اختلال عملکرد مجاری صفراوی تجویز شود.

5.17 اثرات در شرایط حاد شکمی مانند سایر مواد افیونی، بوپرنورفین ممکن است تشخیص یا سیر بالینی بیماران مبتلا به شرایط حاد شکمی را مخفی کند.

جدول 3 شامل تداخلات دارویی مهم بالینی با قرص های زیرزبانی بوپرنورفین و نالوکسان است. جدول 3. تداخلات دارویی مهم از نظر بالینی بنزودیازپین ها یا سایر داروهای مضعف سیستم عصبی مرکزی (CNS) تأثیر بالینی: به دلیل اثرات افزایشی فارماکولوژیک، مصرف همزمان بنزودیازپین ها یا سایر داروهای مضعف CNS، از جمله الکل، خطر افسردگی تنفسی، آرام بخشی عمیق، کما و مرگ را افزایش می دهد. مداخله: قطع بنزودیازپین ها یا سایر داروهای مضعف CNS در اکثر موارد مصرف همزمان ترجیح داده می شود. در برخی موارد، نظارت در سطح بالاتر مراقبت از مخروط ممکن است مناسب باشد. در برخی دیگر، قطع تدریجی بیمار از بنزودیازپین تجویز شده یا سایر داروهای مضعف CNS یا کاهش به کمترین دوز موثر ممکن است مناسب باشد. قبل از تجویز همزمان بنزودیازپین ها برای اضطراب یا بی خوابی، اطمینان حاصل کنید که بیماران به درستی تشخیص داده شده اند و داروهای جایگزین و درمان های غیر دارویی را در نظر بگیرید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2، 5.3) مراجعه کنید]. در صورت لزوم تجویز نالوکسان برای درمان اورژانسی مصرف بیش از حد مواد افیونی، همانطور که برای همه بیمارانی که در درمان اختلال مصرف مواد افیونی توصیه می شود، به شدت در نظر بگیرید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید]. مثال‌ها: الکل، آرام‌بخش‌ها/ خواب‌آورهای غیر بنزودیازپین، داروهای ضد اضطراب، آرام‌بخش‌ها، شل‌کننده‌های عضلانی، بیهوش‌کننده‌های عمومی، داروهای ضدروان‌پریشی، و سایر مواد افیونی. مهارکننده‌های تأثیر بالینی CYP3A4: استفاده همزمان از بوپرنورفین و مهارکننده‌های CYP3A4 می‌تواند غلظت پلاسمایی بوپرنورفین را افزایش دهد و در نتیجه اثرات اوپیوئیدی افزایش یافته یا طولانی‌تر شود، به‌ویژه زمانی که یک مهارکننده پس از دستیابی به دوز پایدار بوپرنورفین و نالوکسون به زیر قرص اضافه شود. پس از قطع یک مهارکننده CYP3A4، با کاهش اثرات مهارکننده، غلظت بوپرنورفین در پلاسما کاهش می یابد [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]، که به طور بالقوه منجر به کاهش اثربخشی مواد افیونی یا سندرم ترک در بیمارانی می شود که وابستگی فیزیکی به بوپرنورفین ایجاد کرده بودند. مداخله: در صورت لزوم مصرف همزمان، کاهش دوز قرص‌های زیرزبانی بوپرنورفین و نالوکسان را تا زمانی که اثرات دارویی پایدار حاصل شود، در نظر بگیرید. بیماران را از نظر دپرسیون تنفسی و آرامبخشی در فواصل زمانی مکرر تحت نظر بگیرید. اگر یک مهارکننده CYP3A4 قطع شد، دوز قرص‌های زیرزبانی بوپرنورفین و نالوکسان را تا رسیدن به اثرات پایدار دارو افزایش دهید. علائم ترک مواد افیونی را کنترل کنید. مثال‌ها: آنتی‌بیوتیک‌های ماکرولید (مانند اریترومایسین)، عوامل ضد قارچ آزول (مانند کتوکونازول)، مهارکننده‌های پروتئاز (مانند ریتوناویر) تأثیر بالینی القاء کننده‌های CYP3A4: استفاده همزمان از بوپرنورفین و القاکننده‌های CYP3A4 می‌تواند غلظت پلاسمایی بوپرنورفین را کاهش دهد [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]، که به طور بالقوه منجر به کاهش اثربخشی یا شروع سندرم ترک در بیمارانی می‌شود که وابستگی فیزیکی به بوپرنورفین ایجاد کرده‌اند. پس از قطع یک القاکننده CYP3A4، با کاهش اثرات القاکننده، غلظت بوپرنورفین در پلاسما افزایش می‌یابد [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]، که می‌تواند هم اثرات درمانی و هم واکنش‌های جانبی را افزایش داده یا طولانی کند و ممکن است باعث افسردگی جدی تنفسی شود. مداخله: در صورت لزوم مصرف همزمان، افزایش دوز قرص زیرزبانی بوپرنورفین و نالوکسان را تا زمانی که اثرات دارویی پایدار حاصل شود در نظر بگیرید. علائم ترک مواد افیونی را کنترل کنید. در صورت قطع مصرف القاکننده CYP3A4، کاهش دوز قرص‌های زیرزبانی بوپرنورفین و نالوکسان را در نظر بگیرید و علائم افسردگی تنفسی را کنترل کنید. مثال ها: ریفامپین، کاربامازپین، فنی توئین ضد رتروویروس‌ها: مهارکننده‌های ترانس کریپتاز معکوس غیر نوکلئوزیدی (NNRTIs) تأثیر بالینی: مهارکننده‌های ترانس کریپتاز معکوس غیر نوکلئوزیدی (NNRTIs) عمدتاً توسط CYP3A4 متابولیزه می‌شوند. Efavirenz، nevirapine و etravirine القاء کننده CYP3A شناخته شده هستند، در حالی که دلاویریدین یک مهار کننده CYP3A است. تداخلات فارماکوکینتیکی قابل توجهی بین NNRTIها (مانند افاویرنز و دلاویردین) و بوپرنورفین در مطالعات بالینی نشان داده شده است، اما این تداخلات فارماکوکینتیکی هیچ گونه اثر فارماکودینامیکی قابل توجهی نداشته است. مداخله: بیمارانی که تحت درمان مزمن با بوپرنورفین و قرص زیرزبانی نالوکسان هستند، اگر NNRTI به رژیم درمانی آنها اضافه شود، باید دوز آنها را کنترل کنند. مثال‌ها: efavirenz، nevirapine، etravirine، delavirdine ضد رتروویروس‌ها: مهارکننده‌های پروتئاز (PIs) تأثیر بالینی: مطالعات نشان داده اند که برخی از مهارکننده های پروتئاز ضد رتروویروسی (PIs) با فعالیت مهاری CYP3A4 (نلفیناویر، لوپیناویر/ریتوناویر، ریتوناویر) تأثیر کمی بر فارماکوکینتیک بوپرنورفین دارند و اثرات فارماکودینامیک قابل توجهی ندارند. سایر PIها با فعالیت مهاری CYP3A4 (اتازاناویر و آتازاناویر/ریتوناویر) منجر به افزایش سطوح بوپرنورفین و نوربوپرنورفین شدند و بیماران در یک مطالعه افزایش آرامبخشی را گزارش کردند. علائم بیش از حد مواد افیونی در گزارش‌های پس از بازاریابی بیمارانی که بوپرنورفین و آتازاناویر را با و بدون ریتوناویر همزمان دریافت کرده‌اند، مشاهده شده است. مداخله: بیمارانی را که از قرص‌های زیرزبانی بوپرنورفین و نالوکسان و آتازاناویر با و بدون ریتوناویر استفاده می‌کنند، تحت نظر بگیرید و در صورت لزوم، دوز بوپرنورفین و قرص‌های زیرزبانی نالوکسان را کاهش دهید. نمونه‌ها: آتازاناویر، ریتوناویر ضد رتروویروس‌ها: مهارکننده‌های نوکلئوزیدی رونوشت معکوس (NRTIs) تأثیر بالینی: به نظر نمی رسد که مهارکننده های نوکلئوزیدی رونوشت معکوس (NRTIs) مسیر آنزیم P450 را القاء یا مهار کنند، بنابراین هیچ تعاملی با بوپرنورفین انتظار نمی رود. مداخله: هیچ داروی سروتونرژیک اثر بالینی: مصرف همزمان مواد افیونی با سایر داروهایی که بر سیستم انتقال دهنده عصبی سروتونرژیک تأثیر می گذارند منجر به سندرم سروتونین شده است. مداخله: در صورت لزوم استفاده همزمان، بیمار را به دقت تحت نظر قرار دهید، به ویژه در زمان شروع درمان و تنظیم دوز. در صورت مشکوک بودن به سندرم سروتونین، مصرف قرص زیرزبانی بوپرنورفین و نالوکسان را قطع کنید. مثال ها: مهارکننده‌های انتخابی بازجذب سروتونین (SSRIs)، مهارکننده‌های بازجذب سروتونین و نوراپی‌نفرین (SNRIs)، داروهای ضد افسردگی سه حلقه‌ای (TCAs)، تریپتان‌ها، آنتاگونیست‌های گیرنده 5-HT3، داروهایی که بر سیستم انتقال‌دهنده عصبی سروتونین تأثیر می‌گذارند (مانند، ترامادولادون عضلانی خاص، ترامادولادازپین، عضلانی خاص، میرتازاپین). سیکلوبنزاپرین، متاکسالون)، مهارکننده های مونوآمین اکسیداز (MAO) (آنهایی که برای درمان در نظر گرفته شده اند) اختلالات روانپزشکی و همچنین سایر موارد، مانند لینزولید و متیلن بلو داخل وریدی). مهارکننده های مونوآمین اکسیداز (MAOIs) تأثیر بالینی: تداخلات MAOI با مواد افیونی ممکن است به صورت سندرم سروتونین یا سمیت مواد افیونی (مانند افسردگی تنفسی، کما) ظاهر شود. مداخله: استفاده از قرص زیرزبانی بوپرنورفین و نالوکسان برای بیمارانی که MAOI مصرف می کنند یا در عرض 14 روز پس از قطع چنین درمانی توصیه نمی شود. به عنوان مثال: فنلزین، ترانیل سیپرومین، شل کننده های عضلانی لینزولید تأثیر بالینی: بوپرنورفین ممکن است عملکرد مسدود کننده عصبی-عضلانی شل کننده های عضله اسکلتی را افزایش دهد و درجه ای از افسردگی تنفسی را افزایش دهد. مداخله: بیمارانی که شل‌کننده‌های عضلانی و قرص زیرزبانی بوپرنورفین و نالوکسان دریافت می‌کنند از نظر علائم افسردگی تنفسی که ممکن است بیشتر از حد انتظار باشد را تحت نظر بگیرید و در صورت لزوم دوز بوپرنورفین و قرص‌های زیرزبانی نالوکسان و/یا شل‌کننده عضلانی را کاهش دهید. با توجه به خطر ابتلا به افسردگی تنفسی با استفاده همزمان از شل کننده های عضلانی اسکلتی و مواد افیونی، تجویز نالوکسان را برای درمان اضطراری مصرف بیش از حد مواد افیونی به شدت در نظر بگیرید [به دوز و نحوه تجویز (2.3)، هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2، 5.3) مراجعه کنید. اثر بالینی دیورتیک ها: مواد افیونی می توانند اثربخشی دیورتیک ها را با تحریک ترشح هورمون ضد ادرار کاهش دهند. مداخله: بیماران را از نظر علائم کاهش ادرار و/یا اثرات بر فشار خون تحت نظر بگیرید و در صورت نیاز دوز دیورتیک را افزایش دهید. اثرات بالینی داروهای آنتی کولینرژیک: مصرف همزمان داروهای آنتی کولینرژیک ممکن است خطر احتباس ادرار و/یا یبوست شدید را افزایش دهد که ممکن است منجر به ایلئوس فلج شود. مداخله: هنگام استفاده همزمان از بوپرنورفین و قرص زیرزبانی نالوکسان با داروهای آنتی کولینرژیک، بیماران را از نظر علائم احتباس ادرار یا کاهش تحرک معده تحت نظر بگیرید. بنزودیازپین‌ها: در تجویز قرص‌های زیرزبانی بوپرنورفین و نالوکسان برای بیمارانی که بنزودیازپین‌ها یا سایر داروهای مضعف CNS دریافت می‌کنند احتیاط کنید و به بیماران در مورد مصرف همزمان/سوء مصرف خودسرانه هشدار دهید. (7) مهارکننده‌ها و القاکننده‌های CYP3A4: بیمارانی را که شروع به یا پایان دادن به مهارکننده‌ها یا القاکننده‌های CYP3A4 می‌کنند را از نظر مصرف بیش از حد یا کمتر از دوز بالقوه بررسی کنید. (7) داروهای ضد رتروویروسی: بیمارانی که تحت درمان مزمن بوپرنورفین هستند، در صورتی که NNRTI به رژیم درمانی آنها اضافه شود، باید دوز آنها تحت نظر باشد. بیمارانی که بوپرنورفین و آتازاناویر را با و بدون ریتوناویر مصرف می‌کنند را تحت نظر بگیرید و در صورت لزوم دوز بوپرنورفین را کاهش دهید (7) داروهای سروتونرژیک: مصرف همزمان ممکن است منجر به سندرم سروتونین شود. در صورت مشکوک بودن به سندرم سروتونین، مصرف قرص زیرزبانی بوپرنورفین و نالوکسان را قطع کنید. (7)

عوارض جانبی جدی زیر در جای دیگری در برچسب توضیح داده شده است: اعتیاد، سوء استفاده و سوء استفاده [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) ] افسردگی تنفسی و CNS [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2، 5.3)] سندرم ترک مواد افیونی نوزادان [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5)] (5.5) ترک مواد افیونی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.7، 5.10) مراجعه کنید] هپاتیت، رویدادهای کبدی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی مراجعه کنید (5.8) ] واکنش های حساسیت مفرط [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.9) ] افت فشار خون ارتواستاتیک [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.14) ] افزایش فشار مایع مغزی نخاعی [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.15 Intrasochal Press] و اخطارهای وارشئوچو [Elchoeev Press] اقدامات احتیاطی (5.16) ] عوارض جانبی که معمولاً با تجویز بوپرنورفین/نالوکسان مشاهده می شود، هیپوستزی خوراکی است. گلوسودینیا، اریتم مخاطی دهان، سردرد، تهوع، استفراغ، هیپرهیدروزیس، یبوست، علائم و نشانه های ترک، بی خوابی، درد و ادم محیطی. (6) برای گزارش واکنش‌های نامطلوب مشکوک، با Wes Pharma Inc به شماره 1-888-212-6921 یا FDA به شماره 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch تماس بگیرید.

6.1 تجربه کارآزمایی‌های بالینی از آنجایی که کارآزمایی‌های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ‌های واکنش نامطلوب مشاهده‌شده در کارآزمایی‌های بالینی یک دارو را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های آزمایش‌های بالینی داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است نرخ‌های مشاهده شده در عمل را منعکس نکند. ایمنی قرص های زیرزبانی بوپرنورفین و نالوکسان در 497 فرد وابسته به مواد افیونی مورد بررسی قرار گرفت. ارزیابی آینده‌نگر قرص‌های زیرزبانی بوپرنورفین و نالوکسان توسط کارآزمایی‌های بالینی با استفاده از قرص‌های زیرزبانی بوپرنورفین و سایر کارآزمایی‌ها با استفاده از محلول‌های زیرزبانی بوپرنورفین پشتیبانی شد. در مجموع، داده های ایمنی از 3214 فرد وابسته به مواد افیونی در معرض بوپرنورفین در دوزهایی در محدوده مورد استفاده در درمان اعتیاد به مواد افیونی در دسترس بود. تفاوت‌های کمی در نمایه عوارض جانبی بین قرص‌های زیرزبانی بوپرنورفین و نالوکسان و قرص‌های زیرزبانی بوپرنورفین یا بوپرنورفین تجویز شده به عنوان محلول زیرزبانی مشاهده شد. عوارض جانبی زیر در یک مطالعه 4 هفته ای حداقل 5 درصد از بیماران گزارش شده است (جدول 1). جدول 1. عوارض جانبی ≥5% توسط سیستم بدن و گروه درمانی در یک مطالعه 4 هفته‌ای N (%) N (%) سیستم بدن/عوارض جانبی (اصطلاحات COSTART) قرص‌های زیرزبانی بوپرنورفین و نالوکسون 16 میلی‌گرم در روز N=107 دارونما N=107 بدن به‌طور کامل. 8 (7.5%) سردرد 39 (36.4%) 24 (22.4%) عفونت 6 (5.6%) 7 (6.5%) درد 24 (22.4%) 20 (18.7%) درد شکم 12 (11.2%) 7 (6.5%) کمردرد 4 (3.7%) 12 (11.2%) سندرم ترک 27 (25.2%) 40 (37.4%) اتساع عروق سیستم قلبی عروقی 10 (9.3%) 7 (6.5%) یبوست سیستم گوارش 13 (12.1%) 3 (2.8%) 1.5% اسهال 16 (15.0%) 12 (11.2%) استفراغ 8 (7.5%) 5 (4.7%) بی خوابی سیستم عصبی 15 (14.0%) 17 (15.9%) رینیت سیستم تنفسی 5 (4.7%) 14 (13.1%) پوست و زائده‌ها 5 (110%) تعریق (10.3٪) مشخصات عوارض جانبی بوپرنورفین نیز در مطالعه با دوز کنترل شده محلول بوپرنورفین، در طیف وسیعی از دوزها در چهار ماه درمان مشخص شد. جدول 2 عوارض جانبی گزارش شده توسط حداقل 5 درصد از افراد در هر گروه دوز در مطالعه با دوز کنترل شده را نشان می دهد. جدول 2. عوارض جانبی (≥5%) توسط سیستم بدن و گروه درمانی در یک سیستم بدن مطالعه 16 هفته‌ای/عوارض جانبی (اصطلاحات COSTART) دوز بوپرنورفین* محلول زیرزبانی بسیار کم. دوزهای موجود در این جدول لزوماً به شکل قرص قابل تحویل نیستند، اما برای مقاصد مقایسه: دوز «خیلی کم» (محلول 1 میلی گرم) کمتر از دوز قرص 2 میلی گرم است «دوز پایین» (محلول 4 میلی گرم) تقریباً دوز قرص 6 میلی گرم است. (N = 186) بالا (N = 181) کل (N = 731) N (%) N (%) N (%) N (%) N (%) بدن به عنوان یک آبسه کامل 9 (5%) 2 (1%) 3 (2%) 2 (1%) 16 (2%) آستنیا 26 (14%) 28 (16%) 26 (14%) 24 (13%) 104 (14%) لرز 11 (6%) 12 (7%) 9 (5%) 10 (6%) 42 (6%) تب 7 (4%) 2 (1%) 1% (4%) F2 (4%) (2%) 13 (7%) 19 (10%) 8 (4%) 44 (6%) سردرد 51 (28%) 62 (34%) 54 (29%) 53 (29%) 220 (30%) عفونت 32 (17%) 39 (22%) 38 (20%) 39 (22%) 38 (20%) 38 (20%) 14 (20%) 10 (6%) 5 (3%) 5 (3%) 25 (3%) درد 47 (26%) 37 (21%) 49 (26%) 44 (24%) 177 (24%) کمردرد 18 (10%) 29 (16%) 28 (15%) 27 (15%) 102 (14%) سندرم ترک 45 (24%) 40 (22%) 41 (22%) 36 (20%) (20%) احتقان سیستم گوارشی 1 23 (13%) 23 (12%) 26 (14%) 82 (11%) اسهال 19 (10%) 8 (4%) 9 (5%) 4 (2%) 40 (5%) سوء هاضمه 6 (3%) 10 (6%) 4 (2%) 4 (2%) 24 (3%) 4 (2%) 24 (3%) 2% 2 (2%) 2 (7%) 2 (7%) 2 (7%) 1 (10%) 75 (10%) استفراغ 8 (4%) 6 (3%) 10 (5%) 14 (8%) 38 (5%) اضطراب سیستم عصبی 22 (12%) 24 (13%) 20 (11%) 25 (14%) 91 (12%) افسردگی 24 (13%) 16 (9%) 25 (13%) 18 (10%) 83 (11%) 18 (10%) 83 (11%) (11%) 27% سرگیجه (6%) 31 (4%) بی خوابی 42 (23%) 50 (28%) 43 (23%) 51 (28%) 186 (25%) عصبی 12 (7%) 11 (6%) 10 (5%) 13 (7%) 46 (6%) 46 (6%) خواب‌آلودگی 5 (7%) (7%) 5 (7%) (8%) افزایش سرفه سیستم تنفسی 5 (3%) 11 (6%) 6 (3%) 4 (2%) 26 (4%) فارنژیت 6 (3%) 7 (4%) 6 (3%) 9 (5%) 28 (4%) رینیت 27 (15%) 16 (9%) 15 (8%) 21 (12%) 79 (11%) عرق پوست و زائده 23 (13%) 23 (13%) عرق 23 (13%) 220 (13%) 11 (1) (12%) آبریزش چشم با حس خاص 13 (7%) 9 (5%) 6 (3%) 6 (3%) 34 (5%)

6.2 تجارب پس از بازاریابی واکنش های نامطلوب زیر در طی استفاده پس از تایید بوپرنورفین/نالوکسان شناسایی شده است. از آنجایی که این واکنش ها به طور داوطلبانه از جمعیتی با اندازه نامشخص گزارش می شوند، همیشه نمی توان به طور قابل اعتماد فراوانی آنها را تخمین زد یا یک رابطه علّی با قرار گرفتن در معرض دارو ایجاد کرد. شایع ترین عارضه جانبی گزارش شده پس از بازاریابی که در کارآزمایی های بالینی مشاهده نشد، ادم محیطی بود. سندرم سروتونین: مواردی از سندرم سروتونین، یک وضعیت بالقوه تهدید کننده زندگی، در طول مصرف همزمان مواد افیونی با داروهای سروتونرژیک گزارش شده است. نارسایی آدرنال: مواردی از نارسایی آدرنال با مصرف مواد افیونی گزارش شده است که اغلب پس از مصرف بیش از یک ماه می باشد. آنافیلاکسی: آنافیلاکسی با ترکیبات موجود در قرص های زیر زبانی بوپرنورفین و نالوکسان گزارش شده است. کمبود آندروژن: مواردی از کمبود آندروژن با استفاده مزمن از مواد افیونی رخ داده است [به فارماکولوژی بالینی (12.2) مراجعه کنید]. واکنش های موضعی: گلوسودینیا، گلوسیت، اریتم مخاطی دهان، هیپواستزی دهان و استوماتیت.

6.1 تجربه کارآزمایی‌های بالینی از آنجایی که کارآزمایی‌های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ‌های واکنش نامطلوب مشاهده‌شده در کارآزمایی‌های بالینی یک دارو را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های آزمایش‌های بالینی داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است نرخ‌های مشاهده شده در عمل را منعکس نکند. ایمنی قرص های زیرزبانی بوپرنورفین و نالوکسان در 497 فرد وابسته به مواد افیونی مورد بررسی قرار گرفت. ارزیابی آینده‌نگر قرص‌های زیرزبانی بوپرنورفین و نالوکسان توسط کارآزمایی‌های بالینی با استفاده از قرص‌های زیرزبانی بوپرنورفین و سایر کارآزمایی‌ها با استفاده از محلول‌های زیرزبانی بوپرنورفین پشتیبانی شد. در مجموع، داده های ایمنی از 3214 فرد وابسته به مواد افیونی در معرض بوپرنورفین در دوزهایی در محدوده مورد استفاده در درمان اعتیاد به مواد افیونی در دسترس بود. تفاوت‌های کمی در نمایه عوارض جانبی بین قرص‌های زیرزبانی بوپرنورفین و نالوکسان و قرص‌های زیرزبانی بوپرنورفین یا بوپرنورفین تجویز شده به عنوان محلول زیرزبانی مشاهده شد. عوارض جانبی زیر در یک مطالعه 4 هفته ای حداقل 5 درصد از بیماران گزارش شده است (جدول 1). جدول 1. عوارض جانبی ≥5% توسط سیستم بدن و گروه درمانی در یک مطالعه 4 هفته‌ای N (%) N (%) سیستم بدن/عوارض جانبی (اصطلاحات COSTART) قرص‌های زیرزبانی بوپرنورفین و نالوکسون 16 میلی‌گرم در روز N=107 دارونما N=107 بدن به‌طور کامل. 8 (7.5%) سردرد 39 (36.4%) 24 (22.4%) عفونت 6 (5.6%) 7 (6.5%) درد 24 (22.4%) 20 (18.7%) درد شکم 12 (11.2%) 7 (6.5%) کمردرد 4 (3.7%) 12 (11.2%) سندرم ترک 27 (25.2%) 40 (37.4%) اتساع عروق سیستم قلبی عروقی 10 (9.3%) 7 (6.5%) یبوست سیستم گوارش 13 (12.1%) 3 (2.8%) 1.5% اسهال 16 (15.0%) 12 (11.2%) استفراغ 8 (7.5%) 5 (4.7%) بی خوابی سیستم عصبی 15 (14.0%) 17 (15.9%) رینیت سیستم تنفسی 5 (4.7%) 14 (13.1%) پوست و زائده‌ها 5 (110%) تعریق (10.3٪) مشخصات عوارض جانبی بوپرنورفین نیز در مطالعه با دوز کنترل شده محلول بوپرنورفین، در طیف وسیعی از دوزها در چهار ماه درمان مشخص شد. جدول 2 عوارض جانبی گزارش شده توسط حداقل 5 درصد از افراد در هر گروه دوز در مطالعه با دوز کنترل شده را نشان می دهد. جدول 2. عوارض جانبی (≥5%) توسط سیستم بدن و گروه درمانی در یک سیستم بدن مطالعه 16 هفته‌ای/عوارض جانبی (اصطلاحات COSTART) دوز بوپرنورفین* محلول زیرزبانی بسیار کم. دوزهای موجود در این جدول لزوماً به شکل قرص قابل تحویل نیستند، اما برای مقاصد مقایسه: دوز «خیلی کم» (محلول 1 میلی گرم) کمتر از دوز قرص 2 میلی گرم است «دوز پایین» (محلول 4 میلی گرم) تقریباً دوز قرص 6 میلی گرم است. (N = 186) بالا (N = 181) کل (N = 731) N (%) N (%) N (%) N (%) N (%) بدن به عنوان یک آبسه کامل 9 (5%) 2 (1%) 3 (2%) 2 (1%) 16 (2%) آستنیا 26 (14%) 28 (16%) 26 (14%) 24 (13%) 104 (14%) لرز 11 (6%) 12 (7%) 9 (5%) 10 (6%) 42 (6%) تب 7 (4%) 2 (1%) 1% (4%) F2 (4%) (2%) 13 (7%) 19 (10%) 8 (4%) 44 (6%) سردرد 51 (28%) 62 (34%) 54 (29%) 53 (29%) 220 (30%) عفونت 32 (17%) 39 (22%) 38 (20%) 39 (22%) 38 (20%) 38 (20%) 14 (20%) 10 (6%) 5 (3%) 5 (3%) 25 (3%) درد 47 (26%) 37 (21%) 49 (26%) 44 (24%) 177 (24%) کمردرد 18 (10%) 29 (16%) 28 (15%) 27 (15%) 102 (14%) سندرم ترک 45 (24%) 40 (22%) 41 (22%) 36 (20%) (20%) احتقان سیستم گوارشی 1 23 (13%) 23 (12%) 26 (14%) 82 (11%) اسهال 19 (10%) 8 (4%) 9 (5%) 4 (2%) 40 (5%) سوء هاضمه 6 (3%) 10 (6%) 4 (2%) 4 (2%) 24 (3%) 4 (2%) 24 (3%) 2% 2 (2%) 2 (7%) 2 (7%) 2 (7%) 1 (10%) 75 (10%) استفراغ 8 (4%) 6 (3%) 10 (5%) 14 (8%) 38 (5%) اضطراب سیستم عصبی 22 (12%) 24 (13%) 20 (11%) 25 (14%) 91 (12%) افسردگی 24 (13%) 16 (9%) 25 (13%) 18 (10%) 83 (11%) 18 (10%) 83 (11%) (11%) 27% سرگیجه (6%) 31 (4%) بی خوابی 42 (23%) 50 (28%) 43 (23%) 51 (28%) 186 (25%) عصبی 12 (7%) 11 (6%) 10 (5%) 13 (7%) 46 (6%) 46 (6%) خواب‌آلودگی 5 (7%) (7%) 5 (7%) (8%) افزایش سرفه سیستم تنفسی 5 (3%) 11 (6%) 6 (3%) 4 (2%) 26 (4%) فارنژیت 6 (3%) 7 (4%) 6 (3%) 9 (5%) 28 (4%) رینیت 27 (15%) 16 (9%) 15 (8%) 21 (12%) 79 (11%) عرق پوست و زائده 23 (13%) 23 (13%) عرق 23 (13%) 220 (13%) 11 (1) (12%) آبریزش چشم با حس خاص 13 (7%) 9 (5%) 6 (3%) 6 (3%) 34 (5%)

6.2 تجارب پس از بازاریابی واکنش های نامطلوب زیر در طی استفاده پس از تایید بوپرنورفین/نالوکسان شناسایی شده است. از آنجایی که این واکنش ها به طور داوطلبانه از جمعیتی با اندازه نامشخص گزارش می شوند، همیشه نمی توان به طور قابل اعتماد فراوانی آنها را تخمین زد یا یک رابطه علّی با قرار گرفتن در معرض دارو ایجاد کرد. شایع ترین عارضه جانبی گزارش شده پس از بازاریابی که در کارآزمایی های بالینی مشاهده نشد، ادم محیطی بود. سندرم سروتونین: مواردی از سندرم سروتونین، یک وضعیت بالقوه تهدید کننده زندگی، در طول مصرف همزمان مواد افیونی با داروهای سروتونرژیک گزارش شده است. نارسایی آدرنال: مواردی از نارسایی آدرنال با مصرف مواد افیونی گزارش شده است که اغلب پس از مصرف بیش از یک ماه می باشد. آنافیلاکسی: آنافیلاکسی با ترکیبات موجود در قرص های زیر زبانی بوپرنورفین و نالوکسان گزارش شده است. کمبود آندروژن: مواردی از کمبود آندروژن با استفاده مزمن از مواد افیونی رخ داده است [به فارماکولوژی بالینی (12.2) مراجعه کنید]. واکنش های موضعی: گلوسودینیا، گلوسیت، اریتم مخاطی دهان، هیپواستزی دهان و استوماتیت.

شیردهی: بوپرنورفین وارد شیر مادر می شود. (8.2) بیماران سالمند: از نظر آرامبخشی و افسردگی تنفسی نظارت کنید. (8.5) نارسایی متوسط ​​و شدید کبدی: محصولات بوپرنورفین/نالوکسان در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کبدی توصیه نمی شود و ممکن است برای بیماران با نارسایی متوسط ​​کبدی مناسب نباشد. (8.6)

8.1 خلاصه خطر بارداری داده‌های مربوط به استفاده از بوپرنورفین، یکی از مواد فعال در قرص‌های زیرزبانی بوپرنورفین و نالوکسان، در بارداری، محدود است. با این حال، این داده ها افزایش خطر ناهنجاری های عمده را به طور خاص به دلیل قرار گرفتن در معرض بوپرنورفین نشان نمی دهد. داده‌های محدودی از کارآزمایی‌های بالینی تصادفی‌شده در زنانی که بوپرنورفین مصرف می‌کنند وجود دارد که به‌طور مناسب برای ارزیابی خطر ناهنجاری‌های اصلی طراحی نشده‌اند [به داده‌ها مراجعه کنید]. مطالعات مشاهده‌ای ناهنجاری‌های مادرزادی را در حاملگی‌های در معرض بوپرنورفین گزارش کرده‌اند، اما همچنین برای ارزیابی خطر ناهنجاری‌های مادرزادی به‌طور خاص به دلیل قرار گرفتن در معرض بوپرنورفین طراحی نشده‌اند [به داده‌ها مراجعه کنید]. اطلاعات بسیار محدود در مورد قرار گرفتن در معرض نالوکسان زیر زبانی در بارداری برای ارزیابی خطر مرتبط با دارو کافی نیست. مطالعات تولید مثل و رشد در موش‌ها و خرگوش‌ها عوارض جانبی را در دوزهای بالینی مرتبط و بالاتر شناسایی کردند. مرگ جنینی در هر دو موش و خرگوش مشاهده شد که بوپرنورفین در طول دوره اندامزایی در دوزهای تقریباً 6 و 0.3 برابر، دوز زیرزبانی انسان 16 میلی گرم در روز بوپرنورفین تجویز شده بود. مطالعات رشد قبل و بعد از تولد در موش ها افزایش مرگ و میر نوزادان را 0.3 برابر و بالاتر و دیستوشی را تقریباً 3 برابر دوز زیر زبانی انسان 16 میلی گرم در روز بوپرنورفین نشان داد. هنگامی که بوپرنورفین در طول اندام زایی با دامنه ای از دوز معادل یا بیشتر از دوز زیرزبانی انسان 16 میلی گرم در روز بوپرنورفین تجویز شد، هیچ اثر تراتوژنیک واضحی مشاهده نشد. با این حال، افزایش ناهنجاری‌های اسکلتی در موش‌ها و خرگوش‌هایی که بوپرنورفین روزانه در طول اندام‌زایی در دوزهای تقریباً 0.6 برابر و تقریباً برابر با دوز زیرزبانی انسان 16 میلی‌گرم در روز بوپرنورفین تجویز می‌شدند، مشاهده شد. در چند مطالعه، برخی رویدادها مانند آسفالوس و امفالوسل نیز مشاهده شد، اما این یافته‌ها به وضوح به درمان مرتبط نبودند [به داده‌ها مراجعه کنید]. بر اساس داده های حیوانی، زنان باردار را در مورد خطرات احتمالی برای جنین توصیه کنید. خطرات پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت مشخص شده ناشناخته است. همه حاملگی ها دارای خطر پس زمینه نقص مادرزادی، از دست دادن یا سایر پیامدهای نامطلوب هستند. در جمعیت عمومی ایالات متحده، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2-4٪ و 15-20٪ است. ملاحظات بالینی خطر مادر و جنین و جنین مرتبط با بیماری اعتیاد درمان نشده به مواد افیونی در بارداری با پیامدهای نامطلوب مامایی مانند وزن کم هنگام تولد، زایمان زودرس و مرگ جنین همراه است. علاوه بر این، اعتیاد درمان نشده به مواد افیونی اغلب منجر به ادامه یا عود مصرف غیرقانونی مواد افیونی می شود. تنظیم دوز در دوران بارداری و دوره پس از زایمان تنظیم دوز بوپرنورفین ممکن است در دوران بارداری مورد نیاز باشد، حتی اگر بیمار قبل از بارداری دوز ثابتی داشته باشد. علائم و نشانه های قطع مصرف باید به دقت تحت نظر گرفته شود و در صورت لزوم دوز تنظیم شود. عوارض جانبی جنین/نوزادی سندرم محرومیت از مواد افیونی نوزادان ممکن است در نوزادان مادرانی که تحت درمان با بوپرنورفین و قرص های زیرزبانی نالوکسان هستند، رخ دهد. سندرم محرومیت از مواد افیونی نوزادان به صورت تحریک پذیری، بیش فعالی و الگوی خواب غیرطبیعی، گریه بلند، لرزش، استفراغ، اسهال، و/یا عدم افزایش وزن ظاهر می شود. علائم ترک نوزادی معمولا در روزهای اول پس از تولد رخ می دهد. مدت و شدت سندرم ترک مواد افیونی نوزادان ممکن است متفاوت باشد. نوزادان را از نظر علائم سندرم ترک مواد افیونی نوزادان مشاهده کنید و بر اساس آن درمان کنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5) مراجعه کنید]. زایمان یا زایمان زنان وابسته به مواد افیونی تحت درمان نگهدارنده بوپرنورفین ممکن است به بی دردی اضافی در طول زایمان نیاز داشته باشند. مطالعات داده های انسانی داده ها برای ارزیابی پیامدهای نوزادی در زنان در معرض بوپرنورفین در دوران بارداری انجام شده است. داده‌های محدود از کارآزمایی‌ها، مطالعات مشاهده‌ای، سری‌های موردی، و گزارش‌های موردی در مورد استفاده از بوپرنورفین در بارداری، نشان‌دهنده افزایش خطر ناهنجاری‌های اصلی به‌ویژه به دلیل بوپرنورفین نیست. عوامل متعددی ممکن است تفسیر تحقیقات فرزندان زنانی که در دوران بارداری بوپرنورفین مصرف می‌کنند را پیچیده کند، از جمله استفاده مادر از داروهای غیرقانونی، مراجعه دیرهنگام برای مراقبت‌های دوران بارداری، عفونت، تبعیت نامناسب، تغذیه نامناسب و شرایط روانی-اجتماعی. تفسیر داده ها به دلیل فقدان اطلاعات در مورد زنان باردار وابسته به مواد افیونی درمان نشده، که مناسب ترین گروه برای مقایسه هستند، پیچیده تر می شود. در عوض، زنانی که در شکل دیگری از درمان با داروهای مخدر استفاده می‌کنند، یا زنان در جمعیت عمومی معمولاً به عنوان گروه مقایسه استفاده می‌شوند. با این حال، زنان در این گروه‌های مقایسه ممکن است با زنانی که محصولات حاوی بوپرنورفین تجویز می‌کنند، با توجه به عوامل مادری که ممکن است منجر به پیامدهای بارداری ضعیف شود، متفاوت باشند. در یک کارآزمایی چند مرکزی، دوسوکور، تصادفی و کنترل شده [درمان مواد افیونی مادر: Human Experimental Research (MOTHER)] که اساساً برای ارزیابی اثرات ترک مواد افیونی نوزادان طراحی شده بود، زنان باردار وابسته به مواد افیونی به طور تصادفی تحت درمان بوپرنورفین (n=86) یا متادون (n=89) قرار گرفتند، با میانگین سن حاملگی 18.7 هفته در هر دو گروه. در مجموع 28 نفر از 86 زن در گروه بوپرنورفین (33%) و 16 نفر از 89 زن در گروه متادون (18%) درمان را قبل از پایان بارداری قطع کردند. در میان زنانی که تا زمان زایمان تحت درمان باقی ماندند، هیچ تفاوتی بین گروه‌های تحت درمان با بوپرنورفین و تحت درمان با متادون در تعداد نوزادانی که نیاز به درمان NOWS داشتند یا در اوج شدت NOWS وجود نداشت. نوزادانی که در معرض بوپرنورفین قرار گرفتند به مورفین کمتری (میانگین دوز کل، 1.1 میلی‌گرم در مقابل 10.4 میلی‌گرم)، بستری کوتاه‌تر در بیمارستان (10.0 روز در مقابل 17.5 روز) و مدت درمان کوتاه‌تر برای NOWS (4.1 روز در مقابل 9.9 روز) در مقایسه با گروه در معرض متادون نیاز داشتند. هیچ تفاوتی بین گروه‌ها در سایر پیامدهای اولیه (دور سر نوزاد،) یا پیامدهای ثانویه (وزن و قد هنگام تولد، زایمان زودرس، سن حاملگی در هنگام زایمان، و امتیاز آپگار 1 دقیقه و 5 دقیقه)، یا در میزان عوارض جانبی مادر یا نوزاد وجود نداشت. نتایج در میان مادرانی که درمان را قبل از زایمان قطع کرده و ممکن است به مصرف غیرقانونی مواد افیونی بازگشته باشند، شناخته شده نیست. به دلیل عدم تعادل در نرخ های قطع بین گروه های بوپرنورفین و متادون، تفسیر یافته های مطالعه دشوار است. داده‌های حیوانی حاشیه‌های مواجهه فهرست‌شده در زیر بر اساس مقایسه سطح بدن (mg/m2) با دوز زیرزبانی 16 میلی‌گرم بوپرنورفین انسان از طریق قرص‌های زیرزبانی بوپرنورفین و نالوکسان است. اثرات بر رشد جنین-جنین در موش‌های Sprague-Dawley و خرگوش‌های سفید روسی پس از تجویز خوراکی (1:1) و داخل عضلانی (IM) (3:2) مخلوط‌های بوپرنورفین و نالوکسان در طول دوره اندام‌زایی مورد مطالعه قرار گرفت. پس از تجویز خوراکی به موش، هیچ اثر تراتوژنی در دوزهای بوپرنورفین تا 250 میلی گرم بر کیلوگرم در روز (قرار گرفتن در معرض تخمینی 150 برابر دوز زیر زبانی انسان 16 میلی گرم) در حضور سمیت مادری (مرگ و میر) مشاهده نشد. پس از تجویز خوراکی به خرگوش، هیچ اثر تراتوژنی در دوزهای بوپرنورفین تا 40 میلی گرم بر کیلوگرم در روز (قرار گرفتن در معرض تخمینی 50 برابر، دوز زیر زبانی انسان 16 میلی گرم) در غیاب سمیت واضح مادر مشاهده نشد. هیچ اثر تراتوژن قطعی مرتبط با دارو در موش‌ها و خرگوش‌ها در دوزهای IM تا 30 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز مشاهده نشد (قرار گرفتن در معرض تقریباً 20 بار و 35 برابر، به ترتیب، دوز زیرزبانی انسان 16 میلی‌گرم). سمیت مادری منجر به مرگ و میر در این مطالعات در هر دو موش و خرگوش مشاهده شد. آسفالوس در یک جنین خرگوش از گروه با دوز کم و امفالوسل در دو جنین خرگوش از همان بستر در گروه دوز متوسط ​​مشاهده شد. هیچ یافته ای در جنین های گروه با دوز بالا مشاهده نشد. سمیت مادری در گروه با دوز بالا مشاهده شد، اما در دوزهای پایین‌تر که یافته‌ها مشاهده شد، مشاهده نشد. پس از تجویز خوراکی بوپرنورفین به موش‌ها، تلفات مرتبط با دوز پس از لانه‌گزینی، که با افزایش تعداد تحلیل‌های اولیه همراه با کاهش تعداد جنین‌ها مشهود است، در دوزهای 10 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز یا بیشتر مشاهده شد (تقریباً 6 برابر دوز زیرزبانی انسان). در خرگوش، افزایش تلفات پس از لانه گزینی در دوز خوراکی mg/kg/day 40 رخ داد. پس از تجویز IM در موش و خرگوش، تلفات پس از لانه گزینی، همانطور که با کاهش در جنین زنده و افزایش در تحلیل مشهود است، با mg/kg/day 30 رخ داد. بوپرنورفین در موش‌ها یا خرگوش‌ها پس از دوزهای IM یا زیر جلدی (SC) تا 5 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز تراتوژن نبود (قرار گرفتن در معرض تخمینی به ترتیب تقریباً 3 و 6 برابر بود، دوز زیرزبانی انسان 16 میلی‌گرم)، پس از دوزهای IV تا 0.8 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز و تقریباً برابر با 0 برابر قرار گرفتن در معرض انسان در هر کیلوگرم بود. دوز زیر زبانی 16 میلی گرم)، یا پس از دوزهای خوراکی تا 160 میلی گرم بر کیلوگرم در روز در موش‌ها (قرار گرفتن در معرض تخمین زده شده تقریباً 95 برابر دوز زیرزبانی انسان 16 میلی‌گرم بود) و mg/kg/day 25 در خرگوش‌ها (قرار گرفتن در معرض تخمینی تقریباً 30 برابر دوز زیرزبانی انسان 16 میلی‌گرم بود). افزایش قابل توجهی در ناهنجاری‌های اسکلتی (مانند مهره‌های اضافی قفسه سینه یا دنده‌های سینه‌ای-کمر) در موش‌ها پس از تجویز SC 1 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز و بالاتر مشاهده شد (قرار گرفتن در معرض تخمین زده شده تقریباً 0.6 برابر دوز زیرزبانی انسان 16 میلی‌گرم در روز بود)، اما تا 60 میلی‌گرم در روز مشاهده نشد. افزایش ناهنجاری‌های اسکلتی در خرگوش‌ها پس از تجویز IM 5 میلی‌گرم/کیلوگرم در روز (قرارگیری تخمین زده شده تقریباً 6 برابر دوز زیرزبانی انسان 16 میلی‌گرم بود) در غیاب سمیت مادری یا تجویز خوراکی 1 میلی‌گرم/کیلوگرم در روز یا بیشتر (میزان قرار گرفتن در معرض تخمین زده شده تقریباً برابر با میزان زیرزبانی انسان بود). در خرگوش‌ها، بوپرنورفین در دوزهای خوراکی 1 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز یا بیشتر، تلفات آماری قابل‌توجهی را قبل از لانه گزینی ایجاد کرد و تلفات پس از لانه‌گزینی در دوزهای IV 0.2 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز یا بیشتر از نظر آماری معنی‌دار بود (قرار گرفتن در معرض تقریباً 0.3 برابر دوز زیر زبانی انسان). در این مطالعه هیچ سمیت مادری در دوزهایی که باعث از دست دادن پس از لانه گزینی می شود، مشاهده نشد. دیستوشی در موش‌های باردار تحت درمان عضلانی بوپرنورفین از روز 14 بارداری تا روز 21 شیردهی با دوز 5 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز (تقریباً 3 برابر دوز زیرزبانی 16 میلی‌گرم انسان) مشاهده شد. باروری و مطالعات رشد قبل و بعد از تولد با بوپرنورفین در موش‌ها افزایش مرگ و میر نوزادان را پس از دوزهای خوراکی 0.8 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز و بالاتر (تقریباً 0.5 برابر دوز زیرزبانی انسان 16 میلی‌گرم)، پس از دوزهای تزریقی 0.5 میلی‌گرم/کیلوگرم در روز و بیش از 6 برابر دوز روزانه 0.5 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز و بالاتر نشان داد. میلی گرم)، و پس از دوزهای SC 0.1 mg/kg/day و بالاتر (تقریباً 0.06 برابر دوز زیر زبانی انسان 16 میلی گرم). کمبود آشکار تولید شیر در طول این مطالعات احتمالاً به کاهش شاخص‌های زنده‌مانی و شیردهی توله‌س کمک کرده است. تأخیر در وقوع رفلکس راست و پاسخ غافلگیرانه در موش‌های صحرایی با دوز خوراکی 80 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز (تقریباً 50 برابر دوز زیرزبانی 16 میلی‌گرم انسان) مشاهده شد.

8.2 خلاصه خطر شیردهی بر اساس دو مطالعه بر روی 13 زن شیرده که تحت درمان با بوپرنورفین قرار داشتند، بوپرنورفین و متابولیت آن نوربوپرنورفین در سطوح پایینی در شیر انسان وجود داشت و داده‌های موجود واکنش‌های نامطلوبی را در نوزادان شیرده نشان نداده است. هیچ اطلاعاتی در مورد محصول ترکیبی بوپرنورفین/نالوکسان در شیردهی وجود ندارد، اما جذب خوراکی نالوکسان محدود است. فواید رشدی و سلامتی تغذیه با شیر مادر باید همراه با نیاز بالینی مادر به قرص‌های زیرزبانی بوپرنورفین و نالوکسان و هرگونه عوارض جانبی احتمالی بر روی کودک شیرده از دارو یا بیماری زمینه‌ای مادر در نظر گرفته شود. ملاحظات بالینی به زنان شیردهی که محصولات بوپرنورفین مصرف می کنند توصیه کنید تا نوزاد را از نظر افزایش خواب آلودگی و مشکلات تنفسی زیر نظر بگیرند. داده‌های دو مطالعه (N=13) روی نوزادان شیردهی که مادرانشان در دوزهای زیرزبانی بوپرنورفین از 2.4 تا 24 میلی‌گرم در روز نگه داشته شده‌اند، مطابقت داشت و نشان می‌دهد که نوزادان در معرض کمتر از 1٪ از دوز روزانه مادر قرار داشتند. در مطالعه‌ای بر روی شش زن شیرده که دوز متوسط بوپرنورفین زیرزبانی 0.29 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز را 5 تا 8 روز پس از زایمان مصرف می‌کردند، شیر مادر دوز متوسط نوزادان را 0.42 میکروگرم بر کیلوگرم در روز بوپرنورفین و 0.33 میکروگرم بر کیلوگرم در روز معادل 2% و 0.2% نوربو نوربو ارائه کرد. به ترتیب، دوز تنظیم شده با وزن مادر (دوز نسبی/کیلوگرم (%) نوربوپرنورفین از این فرض که بوپرنورفین و نوربوپرنورفین برابر هستند). داده های یک مطالعه روی هفت زن شیرده که دوز متوسط ​​بوپرنورفین زیرزبانی 7 میلی گرم در روز را به طور متوسط ​​1.12 ماه پس از زایمان مصرف می کردند، نشان داد که میانگین غلظت شیر ​​(Cavg) بوپرنورفین و نوربوپرنورفین به ترتیب 3.65 میکروگرم در لیتر و 1.94 میکروگرم در لیتر بود. بر اساس داده‌های مطالعه، و با فرض مصرف شیر 150 میلی‌لیتر/کیلوگرم در روز، شیرخواری که به طور انحصاری با شیر مادر تغذیه می‌شود، میانگین دوز مطلق نوزاد (AID) 0.55 میکروگرم بر کیلوگرم در روز بوپرنورفین و 0.29 میکروگرم بر کیلوگرم در روز نوربوپرنورفین (8 درصد نسبتاً 3 درصد) یا منی را دریافت می‌کند. 0.18٪، به ترتیب، از دوز تنظیم شده با وزن مادر 8.3 زن و مرد با پتانسیل باروری ناباروری استفاده مزمن از مواد افیونی ممکن است باعث کاهش باروری در زنان و مردان بالقوه باروری شود. مشخص نیست که آیا این اثرات بر باروری برگشت پذیر هستند [به واکنش های نامطلوب (6.2)، فارماکولوژی بالینی (12.2) و سم شناسی غیر بالینی (13.1) مراجعه کنید.

8.4 استفاده در کودکان ایمنی و اثربخشی قرص های زیرزبانی بوپرنورفین و نالوکسان در بیماران اطفال ثابت نشده است. این محصول برای درمان سندرم پرهیز نوزادی در نوزادان مناسب نیست، زیرا حاوی نالوکسان، آنتاگونیست مواد افیونی است.

8.5 استفاده در دوران سالمندی مطالعات بالینی بر روی قرص های زیرزبانی بوپرنورفین و نالوکسان، فیلم زیر زبانی بوپرنورفین و نالوکسان، یا قرص های زیرزبانی بوپرنورفین، تعداد کافی از افراد 65 سال و بالاتر را شامل نشد تا مشخص شود که آیا آنها نسبت به افراد جوان پاسخ متفاوتی نشان می دهند یا خیر. سایر تجربیات بالینی گزارش شده، تفاوت‌هایی را در پاسخ‌ها بین بیماران مسن و جوان‌تر شناسایی نکرده‌اند. با توجه به کاهش احتمالی عملکرد کبدی، کلیوی یا قلبی و بیماری های همزمان یا سایر درمان های دارویی در بیماران سالمند، تصمیم به تجویز بوپرنورفین و قرص زیرزبانی نالوکسان باید در افراد بالای 65 سال با احتیاط گرفته شود و این بیماران باید از نظر علائم و نشانه های مسمومیت یا مصرف بیش از حد تحت نظر باشند.

8.6 Hepatic Impairment The effect of hepatic impairment on the pharmacokinetics of buprenorphine and naloxone has been evaluated in a pharmacokinetic study. Both drugs are extensively metabolized in the liver. While no clinically significant changes have been observed in subjects with mild hepatic impairment; the plasma levels have been shown to be higher and half-life values have been shown to be longer for both buprenorphine and naloxone in subjects with moderate and severe hepatic impairment. The magnitude of the effects on naloxone are greater than that on buprenorphine in both moderately and severely impaired subjects. The difference in magnitude of the effects on naloxone and buprenorphine are greater in subjects with severe hepatic impairment than in subjects with moderate hepatic impairment, and therefore the clinical impact of these effects is likely to be greater in patients with severe hepatic impairment than in patients with moderate hepatic impairment. Buprenorphine/naloxone products should be avoided in patients with severe hepatic impairment and may not be appropriate for patients with moderate hepatic impairment [see Warnings and Precautions (5.12) , and Clinical Pharmacology (12.3) ].

8.7 Renal Impairment No differences in buprenorphine pharmacokinetics were observed between 9 dialysis-dependent and 6 normal patients following IV administration of 0.3 mg buprenorphine. The effects of renal failure on naloxone pharmacokinetics are unknown.

Risk Summary The data on use of buprenorphine, one of the active ingredients in buprenorphine and naloxone sublingual tablets, in pregnancy, are limited; however, these data do not indicate an increased risk of major malformations specifically due to buprenorphine exposure. There are limited data from randomized clinical trials in women maintained on buprenorphine that were not designed appropriately to assess the risk of major malformations [see Data] . Observational studies have reported on congenital malformations among buprenorphine-exposed pregnancies, but were also not designed appropriately to assess the risk of congenital malformations specifically due to buprenorphine exposure [see Data] . The extremely limited data on sublingual naloxone exposure in pregnancy are not sufficient to evaluate a drug-associated risk. Reproductive and developmental studies in rats and rabbits identified adverse events at clinically relevant and higher doses. Embryo-fetal death was observed in both rats and rabbits administered buprenorphine during the period of organogenesis at doses approximately 6 and 0.3 times, respectively, the human sublingual dose of 16 mg/day of buprenorphine. Pre- and post-natal development studies in rats demonstrated increased neonatal deaths at 0.3 times and above and dystocia at approximately 3 times the human sublingual dose of 16 mg/day of buprenorphine. No clear teratogenic effects were seen when buprenorphine was administered during organogenesis with a range of doses equivalent to or greater than the human sublingual dose of 16 mg/day of buprenorphine. However, increases in skeletal abnormalities were noted in rats and rabbits administered buprenorphine daily during organogenesis at doses approximately 0.6 times and approximately equal to the human sublingual dose of 16 mg/day of buprenorphine, respectively. In a few studies, some events such as acephalus and omphalocele were also observed but these findings were not clearly treatment-related [see Data]. Based on animal data, advice pregnant women of the potential risk to a fetus. The estimated background risks of major birth defects and miscarriage for the indicated population are unknown. All pregnancies have a background risk of birth defect, loss, or other adverse outcomes. In the U.S. general population, the estimated background risk of major birth defects and miscarriage in clinically recognized pregnancies is 2-4% and 15-20%, respectively. Clinical Considerations Disease-associated maternal and embryo-fetal risk Untreated opioid addiction in pregnancy is associated with adverse obstetrical outcomes such as low birth weight, preterm birth, and fetal death. In addition, untreated opioid addiction often results in continued or relapsing illicit opioid use. Dose Adjustment during Pregnancy and the Postpartum Period Dosage adjustments of buprenorphine may be required during pregnancy, even if the patient was maintained on a stable dose prior to pregnancy. Withdrawal signs and symptoms should be monitored closely and the dose adjusted as necessary. Fetal/neonatal adverse reactions Neonatal opioid withdrawal syndrome may occur in newborn infants of mothers who are receiving treatment with buprenorphine and naloxone sublingual tablets. Neonatal opioid withdrawal syndrome presents as irritability, hyperactivity and abnormal sleep pattern, high pitched cry, tremor, vomiting, diarrhea, and/or failure to gain weight. Signs of neonatal withdrawal usually occur in the first days after birth. The duration and severity of neonatal opioid withdrawal syndrome may vary. Observe newborns for signs of neonatal opioid withdrawal syndrome and manage accordingly [see Warnings and Precautions (5.5) ] . Labor or Delivery Opioid-dependent women on buprenorphine maintenance therapy may require additional analgesia during labor. Data Human Data Studies have been conducted to evaluate neonatal outcomes in women exposed to buprenorphine during pregnancy. Limited data from trials, observational studies, case series, and case reports on buprenorphine use in pregnancy do not indicate an increased risk of major malformations specifically due to buprenorphine. Several factors may complicate the interpretation of investigations of the children of women who take buprenorphine during pregnancy, including maternal use of illicit drugs, late presentation for prenatal care, infection, poor compliance, poor nutrition, and psychosocial circumstances. Interpretation of data is complicated further by the lack of information on untreated opioid-dependent pregnant women, who would be the most appropriate group for comparison. Rather, women on another form of opioid medication-assisted treatment, or women in the general population are generally used as the comparison group. However, women in these comparison groups may be different from women prescribed buprenorphine-containing products with respect to maternal factors that may lead to poor pregnancy outcomes. In a multicenter, double-blind, randomized, controlled trial [Maternal Opioid Treatment: Human Experimental Research (MOTHER)] designed primarily to assess neonatal opioid withdrawal effects, opioid-dependent pregnant women were randomized to buprenorphine (n=86) or methadone (n=89) treatment, with enrollment at an average gestational age of 18.7 weeks in both groups. A total of 28 of the 86 women in the buprenorphine group (33%) and 16 of the 89 women in the methadone group (18%) discontinued treatment before the end of pregnancy. Among women who remained in treatment until delivery, there was no difference between buprenorphine-treated and methadonetreated groups in the number of neonates requiring NOWS treatment or in the peak severity of NOWS. Buprenorphine-exposed neonates required less morphine (mean total dose, 1.1 mg vs. 10.4 mg), had shorter hospital stays (10.0 days vs. 17.5 days), and shorter duration of treatment for NOWS (4.1 days vs. 9.9 days) compared to the methadone-exposed group. There were no differences between groups in other primary outcomes (neonatal head circumference,) or secondary outcomes (weight and length at birth, preterm birth, gestational age at delivery, and 1-minute and 5-minute Apgar scores), or in the rates of maternal or neonatal adverse events. The outcomes among mothers who discontinued treatment before delivery and may have relapsed to illicit opioid use are not known. Because of the imbalance in discontinuation rates between the buprenorphine and methadone groups, the study findings are difficult to interpret. Animal Data The exposure margins listed below are based on body surface area comparisons (mg/m 2 ) to the human sublingual dose of 16 mg buprenorphine via buprenorphine and naloxone sublingual tablets. Effects on embryo-fetal development were studied in Sprague-Dawley rats and Russian white rabbits following oral (1:1) and intramuscular (IM) (3:2) administration of mixtures of buprenorphine and naloxone during the period of organogenesis. Following oral administration to rats no teratogenic effects were observed at buprenorphine doses up to 250 mg/kg/day (estimated exposure approximately 150 times the human sublingual dose of 16 mg) in the presence of maternal toxicity (mortality). Following oral administration to rabbits, no teratogenic effects were observed at buprenorphine doses up to 40 mg/kg/day (estimated exposure approximately 50 times, the human sublingual dose of 16 mg) in the absence of clear maternal toxicity. No definitive drug-related teratogenic effects were observed in rats and rabbits at IM doses up to 30 mg/kg/day (estimated exposure approximately 20 times and 35 times, respectively, the human sublingual dose of 16 mg). Maternal toxicity resulting in mortality was noted in these studies in both rats and rabbits. Acephalus was observed in one rabbit fetus from the low-dose group and omphalocele was observed in two rabbit fetuses from the same litter in the mid-dose group; no findings were observed in fetuses from the high-dose group. Maternal toxicity was seen in the high-dose group but not at the lower doses where the findings were observed. Following oral administration of buprenorphine to rats, dose-related post-implantation losses, evidenced by increases in the numbers of early resorptions with consequent reductions in the numbers of fetuses, were observed at doses of 10 mg/kg/day or greater (estimated exposure approximately 6 times the human sublingual dose of 16 mg). In the rabbit, increased post-implantation losses occurred at an oral dose of 40 mg/kg/day. Following IM administration in the rat and the rabbit, post-implantation losses, as evidenced by decreases in live fetuses and increases in resorptions, occurred at 30 mg/kg/day. Buprenorphine was not teratogenic in rats or rabbits after IM or subcutaneous (SC) doses up to 5 mg/kg/day (estimated exposure was approximately 3 and 6 times, respectively, the human sublingual dose of 16 mg), after IV doses up to 0.8 mg/kg/day (estimated exposure was approximately 0.5 times and equal to, respectively, the human sublingual dose of 16 mg), or after oral doses up to 160 mg/kg/day in rats (estimated exposure was approximately 95 times the human sublingual dose of 16 mg) and 25 mg/kg/day in rabbits (estimated exposure was approximately 30 times the human sublingual dose of 16 mg). Significant increases in skeletal abnormalities (e.g., extra thoracic vertebra or thoraco-lumbar ribs) were noted in rats after SC administration of 1 mg/kg/day and up (estimated exposure was approximately 0.6 times the human sublingual dose of 16 mg), but were not observed at oral doses up to 160 mg/kg/day. Increases in skeletal abnormalities in rabbits after IM administration of 5 mg/kg/day (estimated exposure was approximately 6 times the human sublingual dose of 16 mg) in the absence of maternal toxicity or oral administration of 1 mg/kg/day or greater (estimated exposure was approximately equal to the human sublingual dose of 16 mg) were not statistically significant. In rabbits, buprenorphine produced statistically significant pre-implantation losses at oral doses of 1 mg/kg/day or greater and post-implantation losses that were statistically significant at IV doses of 0.2 mg/kg/day or greater (estimated exposure approximately 0.3 times the human sublingual dose of 16 mg). No maternal toxicity was noted at doses causing post-implantation loss in this study. Dystocia was noted in pregnant rats treated intramuscularly with buprenorphine from Gestation Day 14 through Lactation Day 21 at 5 mg/kg/day (approximately 3 times the human sublingual dose of 16 mg). Fertility, and pre- and postnatal development studies with buprenorphine in rats indicated increases in neonatal mortality after oral doses of 0.8 mg/kg/day and up (approximately 0.5 times the human sublingual dose of 16 mg), after IM doses of 0.5 mg/kg/day and up (approximately 0.3 times the human sublingual dose of 16 mg), and after SC doses of 0.1 mg/kg/day and up (approximately 0.06 times the human sublingual dose of 16 mg). An apparent lack of milk production during these studies likely contributed to the decreased pup viability and lactation indices. Delays in the occurrence of righting reflex and startle response were noted in rat pups at an oral dose of 80 mg/kg/day (approximately 50 times the human sublingual dose of 16 mg).

12.1 Mechanism of Action Buprenorphine and naloxone sublingual tablets contain buprenorphine and naloxone. Buprenorphine is a partial agonist at the mu-opioid receptor and an antagonist at the kappa-opioid receptor. Naloxone is an opioid antagonist and produces opioid withdrawal signs and symptoms in individuals physically dependent on full opioid agonists when administered parenterally.

12.2 Pharmacodynamics Subjective Effects: Comparisons of buprenorphine to full opioid agonists such as methadone and hydromorphone suggest that sublingual buprenorphine produces typical opioid agonist effects which are limited by a ceiling effect. In opioid-experienced subjects who were not physically dependent, acute sublingual doses of buprenorphine/naloxone tablets produced opioid agonist effects which reached a maximum between doses of 8 mg/2 mg and 16 mg/4 mg buprenorphine/naloxone. Opioid agonist ceiling-effects were also observed in a double-blind, parallel-group, dose-ranging comparison of single doses of buprenorphine sublingual solution (1, 2, 4, 8, 16, or 32 mg), placebo and a full agonist control at various doses. The treatments were given in ascending dose order at intervals of at least one week to 16 opioid-experienced subjects who were not physically dependent. Both active drugs produced typical opioid agonist effects. For all measures for which the drugs produced an effect, buprenorphine produced a dose-related response. However, in each case, there was a dose that produced no further effect. In contrast, the highest dose of the full agonist control always produced the greatest effects. Agonist objective rating scores remained elevated for the higher doses of buprenorphine (8-32 mg) longer than for the lower doses and did not return to baseline until 48 hours after drug administration. The onset of effects appeared more rapidly with buprenorphine than with the full agonist control, with most doses nearing peak effect after 100 minutes for buprenorphine compared to 150 minutes for the full agonist control. Physiologic Effects Buprenorphine in IV (2, 4, 8, 12 and 16 mg) and sublingual (12 mg) doses has been administered to opioid-experienced subjects who were not physically dependent to examine cardiovascular, respiratory, and subjective effects at doses comparable to those used for treatment of opioid dependence. Compared to placebo, there were no statistically significant differences among any of the treatment conditions for blood pressure, heart rate, respiratory rate, O 2 saturation, or skin temperature across time. Systolic BP was higher in the 8 mg group than placebo (3-hour AUC values). Minimum and maximum effects were similar across all treatments. Subjects remained responsive to low voice and responded to computer prompts. Some subjects showed irritability, but no other changes were observed. The respiratory effects of sublingual buprenorphine were compared with the effects of methadone in a double-blind, parallel-group, dose-ranging comparison of single doses of buprenorphine sublingual solution (1, 2, 4, 8, 16, or 32 mg) and oral methadone (15, 30, 45, or 60 mg) in non-dependent, opioid-experienced volunteers. In this study, hypoventilation not requiring medical intervention was reported more frequently after buprenorphine doses of 4 mg and higher than after methadone. Both drugs decreased O 2 saturation to the same degree. Effect of Naloxone Physiologic and subjective effects following acute sublingual administration of buprenorphine tablets and buprenorphine/naloxone tablets were similar at equivalent dose levels of buprenorphine. Naloxone had no clinically significant effect when administered by the sublingual route, although blood levels of the drug were measurable. Buprenorphine/naloxone, when administered sublingually to an opioid-dependent cohort, was recognized as an opioid agonist, whereas when administered intramuscularly, combinations of buprenorphine with naloxone produced opioid antagonist actions similar to naloxone. This finding suggests that the naloxone in buprenorphine/naloxone tablets may deter injection of buprenorphine/naloxone tablets by persons with active substantial heroin or other full mu-opioid dependence. However, clinicians should be aware that some opioid-dependent persons, particularly those with a low level of full mu-opioid physical dependence or those whose opioid physical dependence is predominantly to buprenorphine, abuse buprenorphine/naloxone combinations by the intravenous or intranasal route. In methadone-maintained patients and heroin-dependent subjects, IV administration of buprenorphine/naloxone combinations precipitated opioid withdrawal signs and symptoms and was perceived as unpleasant and dysphoric. In morphine-stabilized subjects, intravenously administered combinations of buprenorphine with naloxone produced opioid antagonist and withdrawal signs and symptoms that were ratio-dependent; the most intense withdrawal signs and symptoms were produced by 2:1 and 4:1 ratio, less intense by an 8:1 ratio. Effects on the Endocrine System Opioids inhibit the secretion of adrenocorticotropic hormone (ACTH), cortisol, and luteinizing hormone (LH) in humans [see Adverse Reactions (6.2) ] . They also stimulate prolactin, growth hormone (GH) secretion, and pancreatic secretion of insulin and glucagon. Chronic use of opioids may influence the hypothalamic-pituitary-gonadal axis, leading to androgen deficiency that may manifest as low libido, impotence, erectile dysfunction, amenorrhea, or infertility. The causal role of opioids in the clinical syndrome of hypogonadism is unknown because the various medical, physical, lifestyle, and psychological stressors that may influence gonadal hormone levels have not been adequately controlled for in studies conducted to date. Patients presenting with symptoms of androgen deficiency should undergo laboratory evaluation.

12.3 Pharmacokinetics Absorption Plasma levels of buprenorphine and naloxone increased with the sublingual dose of buprenorphine and naloxone sublingual tablets (Table 4). There was wide inter-patient variability in the sublingual absorption of buprenorphine and naloxone, but within subjects the variability was low. Both C max and AUC of buprenorphine increased in a linear fashion with the increase in dose (in the range of 4 mg to 16 mg), although the increase was not directly dose-proportional. Naloxone did not affect the pharmacokinetics of buprenorphine and both buprenorphine and naloxone sublingual tablets. At the three naloxone doses of 1, 2, and 4 mg, levels above the limit of quantitation (0.05 ng/mL) were not detected beyond 2 hours in seven of eight subjects. In one individual, at the 4 mg dose, the last measurable concentration was at 8 hours. Within each subject (for most of the subjects), across the doses there was a trend toward an increase in naloxone concentrations with increase in dose. Mean peak naloxone levels ranged from 0.11 to 0.28 ng/mL in the dose range of 1-4 mg. Table 4. Pharmacokinetic parameters (Mean ± SD) of buprenorphine, norbuprenorphine and naloxone following Buprenorphine and Naloxone Sublingual Tablet administration PK Parameter Buprenorphine and Naloxone Sublingual Tablet Dose (mg) 2 mg/0.5 mg 8 mg/2 mg Buprenorphine C max (ng/mL) 0.780 ± 0.323 2.58 ± 1.10 T max (hr) T max is reported as median value with range 1.50 (0.75-3.00) 1.50 (0.50-3.03) AUC inf (ng.hr/mL) 7.651 ± 2.650 25.31 ± 9.500 t ½ (hr) 30.75 ± 15.04 31.94 ± 15.27 Norbuprenorphine C max (ng/mL) 0.293 ± 0.129 1.35 ± 0.977 T max (hr) 1.25 (0.50-8.00) 1.25 (0.75-12.00) AUC inf (ng.hr/mL) 13.59 ± 4.887 52.84 ± 31.15 t ½ (hr) 45.84 ± 15.85 44.76 ± 28.74 Naloxone C max (pg/mL) 51.3 ± 21.1 135 ± 57.3 T max (hr) 0.75 (0.30-1.50) 0.75 (0.50-1.25) AUC inf (pg.hr/mL) 124.2 ± 52.49 374.6 ± 132.8 t ½ (hr) 5.15 ± 5.28 7.65 ± 3.99 Distribution Buprenorphine is approximately 96% protein bound, primarily to alpha and beta globulin. Naloxone is approximately 45% protein bound, primarily to albumin. Elimination Metabolism Buprenorphine undergoes both N-dealkylation to norbuprenorphine and glucuronidation. The N-dealkylation pathway is mediated primarily by the CYP3A4. Norbuprenorphine, the major metabolite, can further undergo glucuronidation. Norbuprenorphine has been found to bind opioid receptors in vitro; however, it is not known whether norbuprenorphine contributes to the overall effect of buprenorphine and naloxone sublingual tablets. Naloxone undergoes direct glucuronidation to naloxone-3-glucuronide as well as N-dealkylation, and reduction of the 6-oxo group. Excretion A mass balance study of buprenorphine showed complete recovery of radiolabel in urine (30%) and feces (69%) collected up to 11 days after dosing. Almost all of the dose was accounted for in terms of buprenorphine, norbuprenorphine, and two unidentified buprenorphine metabolites. In urine, most of buprenorphine and norbuprenorphine was conjugated (buprenorphine, 1% free and 9.4% conjugated; norbuprenorphine, 2.7% free and 11% conjugated). In feces, almost all of the buprenorphine and norbuprenorphine were free (buprenorphine, 33% free and 5% conjugated; norbuprenorphine, 21% free and 2% conjugated). When buprenorphine and naloxone sublingual tablets are administered sublingually, buprenorphine has a mean elimination half-life ranging from 24 to 42 hours and naloxone has a mean elimination half-life ranging from 2 to 12 hours. Drug Interactions Studies CYP3A4 Inhibitors and Inducers Buprenorphine has been found to be a CYP2D6 and CYP3A4 inhibitor and its major metabolite, norbuprenorphine, has been found to be a moderate CYP2D6 inhibitor in in vitro studies employing human liver microsomes. However, the relatively low plasma concentrations of buprenorphine and norbuprenorphine resulting from therapeutic doses are not expected to raise significant drug-drug interaction concerns [see Drug Interactions (7)] ]. Specific Populations Hepatic Impairment In a pharmacokinetic study, the disposition of buprenorphine and naloxone were determined after administering a 2.0/0.5 mg buprenorphine and naloxone sublingual tablet in subjects with varied degrees of hepatic impairment as indicated by Child-Pugh criteria. The disposition of buprenorphine and naloxone in patients with hepatic impairment were compared to disposition in subjects with normal hepatic function. In subjects with mild hepatic impairment, the changes in mean C max AUC 0-last , and half-life values of both buprenorphine and naloxone were not clinically significant. No dosing adjustment is needed in patients with mild hepatic impairment. For subjects with moderate and severe hepatic impairment, mean Cmax AUC 0-last , and half-life values of both buprenorphine and naloxone were increased; the effects on naloxone are greater than that on buprenorphine (Table 5). Table 5. Changes in Pharmacokinetic Parameters in Subjects with Moderate and Severe Hepatic Impairment Hepatic Impairment PK Parameters Increase in buprenorphine compared to healthy subjects Increase in naloxone compared to healthy subjects Moderate C max 8% 170% AUC 0-last 64% 218% Half-life 35% 165% Severe C max 72% 1030% AUC 0-last 181% 1302% Half-life 57% 122% The difference in magnitude of the effects on naloxone and buprenorphine are greater in subjects with severe hepatic impairment than subjects with moderate hepatic impairment [see Warnings and Precautions (5.12) , Use in Specific Populations (8.6) ]. HCV Infection In subjects with HCV infection but no sign of hepatic impairment, the changes in the mean C max , AUC 0-last , and half-life values of buprenorphine and naloxone were not clinically significant in comparison to healthy subjects without HCV infection.

Subjective Effects: Comparisons of buprenorphine to full opioid agonists such as methadone and hydromorphone suggest that sublingual buprenorphine produces typical opioid agonist effects which are limited by a ceiling effect. In opioid-experienced subjects who were not physically dependent, acute sublingual doses of buprenorphine/naloxone tablets produced opioid agonist effects which reached a maximum between doses of 8 mg/2 mg and 16 mg/4 mg buprenorphine/naloxone. Opioid agonist ceiling-effects were also observed in a double-blind, parallel-group, dose-ranging comparison of single doses of buprenorphine sublingual solution (1, 2, 4, 8, 16, or 32 mg), placebo and a full agonist control at various doses. The treatments were given in ascending dose order at intervals of at least one week to 16 opioid-experienced subjects who were not physically dependent. Both active drugs produced typical opioid agonist effects. For all measures for which the drugs produced an effect, buprenorphine produced a dose-related response. However, in each case, there was a dose that produced no further effect. In contrast, the highest dose of the full agonist control always produced the greatest effects. Agonist objective rating scores remained elevated for the higher doses of buprenorphine (8-32 mg) longer than for the lower doses and did not return to baseline until 48 hours after drug administration. The onset of effects appeared more rapidly with buprenorphine than with the full agonist control, with most doses nearing peak effect after 100 minutes for buprenorphine compared to 150 minutes for the full agonist control. Physiologic Effects Buprenorphine in IV (2, 4, 8, 12 and 16 mg) and sublingual (12 mg) doses has been administered to opioid-experienced subjects who were not physically dependent to examine cardiovascular, respiratory, and subjective effects at doses comparable to those used for treatment of opioid dependence. Compared to placebo, there were no statistically significant differences among any of the treatment conditions for blood pressure, heart rate, respiratory rate, O 2 saturation, or skin temperature across time. Systolic BP was higher in the 8 mg group than placebo (3-hour AUC values). Minimum and maximum effects were similar across all treatments. Subjects remained responsive to low voice and responded to computer prompts. Some subjects showed irritability, but no other changes were observed. The respiratory effects of sublingual buprenorphine were compared with the effects of methadone in a double-blind, parallel-group, dose-ranging comparison of single doses of buprenorphine sublingual solution (1, 2, 4, 8, 16, or 32 mg) and oral methadone (15, 30, 45, or 60 mg) in non-dependent, opioid-experienced volunteers. In this study, hypoventilation not requiring medical intervention was reported more frequently after buprenorphine doses of 4 mg and higher than after methadone. Both drugs decreased O 2 saturation to the same degree. Effect of Naloxone Physiologic and subjective effects following acute sublingual administration of buprenorphine tablets and buprenorphine/naloxone tablets were similar at equivalent dose levels of buprenorphine. Naloxone had no clinically significant effect when administered by the sublingual route, although blood levels of the drug were measurable. Buprenorphine/naloxone, when administered sublingually to an opioid-dependent cohort, was recognized as an opioid agonist, whereas when administered intramuscularly, combinations of buprenorphine with naloxone produced opioid antagonist actions similar to naloxone. This finding suggests that the naloxone in buprenorphine/naloxone tablets may deter injection of buprenorphine/naloxone tablets by persons with active substantial heroin or other full mu-opioid dependence. However, clinicians should be aware that some opioid-dependent persons, particularly those with a low level of full mu-opioid physical dependence or those whose opioid physical dependence is predominantly to buprenorphine, abuse buprenorphine/naloxone combinations by the intravenous or intranasal route. In methadone-maintained patients and heroin-dependent subjects, IV administration of buprenorphine/naloxone combinations precipitated opioid withdrawal signs and symptoms and was perceived as unpleasant and dysphoric. In morphine-stabilized subjects, intravenously administered combinations of buprenorphine with naloxone produced opioid antagonist and withdrawal signs and symptoms that were ratio-dependent; the most intense withdrawal signs and symptoms were produced by 2:1 and 4:1 ratio, less intense by an 8:1 ratio. Effects on the Endocrine System Opioids inhibit the secretion of adrenocorticotropic hormone (ACTH), cortisol, and luteinizing hormone (LH) in humans [see Adverse Reactions (6.2) ] . They also stimulate prolactin, growth hormone (GH) secretion, and pancreatic secretion of insulin and glucagon. Chronic use of opioids may influence the hypothalamic-pituitary-gonadal axis, leading to androgen deficiency that may manifest as low libido, impotence, erectile dysfunction, amenorrhea, or infertility. The causal role of opioids in the clinical syndrome of hypogonadism is unknown because the various medical, physical, lifestyle, and psychological stressors that may influence gonadal hormone levels have not been adequately controlled for in studies conducted to date. Patients presenting with symptoms of androgen deficiency should undergo laboratory evaluation.

Absorption Plasma levels of buprenorphine and naloxone increased with the sublingual dose of buprenorphine and naloxone sublingual tablets (Table 4). There was wide inter-patient variability in the sublingual absorption of buprenorphine and naloxone, but within subjects the variability was low. Both C max and AUC of buprenorphine increased in a linear fashion with the increase in dose (in the range of 4 mg to 16 mg), although the increase was not directly dose-proportional. Naloxone did not affect the pharmacokinetics of buprenorphine and both buprenorphine and naloxone sublingual tablets. At the three naloxone doses of 1, 2, and 4 mg, levels above the limit of quantitation (0.05 ng/mL) were not detected beyond 2 hours in seven of eight subjects. In one individual, at the 4 mg dose, the last measurable concentration was at 8 hours. Within each subject (for most of the subjects), across the doses there was a trend toward an increase in naloxone concentrations with increase in dose. Mean peak naloxone levels ranged from 0.11 to 0.28 ng/mL in the dose range of 1-4 mg. Table 4. Pharmacokinetic parameters (Mean ± SD) of buprenorphine, norbuprenorphine and naloxone following Buprenorphine and Naloxone Sublingual Tablet administration PK Parameter Buprenorphine and Naloxone Sublingual Tablet Dose (mg) 2 mg/0.5 mg 8 mg/2 mg Buprenorphine C max (ng/mL) 0.780 ± 0.323 2.58 ± 1.10 T max (hr) T max is reported as median value with range 1.50 (0.75-3.00) 1.50 (0.50-3.03) AUC inf (ng.hr/mL) 7.651 ± 2.650 25.31 ± 9.500 t ½ (hr) 30.75 ± 15.04 31.94 ± 15.27 Norbuprenorphine C max (ng/mL) 0.293 ± 0.129 1.35 ± 0.977 T max (hr) 1.25 (0.50-8.00) 1.25 (0.75-12.00) AUC inf (ng.hr/mL) 13.59 ± 4.887 52.84 ± 31.15 t ½ (hr) 45.84 ± 15.85 44.76 ± 28.74 Naloxone C max (pg/mL) 51.3 ± 21.1 135 ± 57.3 T max (hr) 0.75 (0.30-1.50) 0.75 (0.50-1.25) AUC inf (pg.hr/mL) 124.2 ± 52.49 374.6 ± 132.8 t ½ (hr) 5.15 ± 5.28 7.65 ± 3.99 Distribution Buprenorphine is approximately 96% protein bound, primarily to alpha and beta globulin. Naloxone is approximately 45% protein bound, primarily to albumin. Elimination Metabolism Buprenorphine undergoes both N-dealkylation to norbuprenorphine and glucuronidation. The N-dealkylation pathway is mediated primarily by the CYP3A4. Norbuprenorphine, the major metabolite, can further undergo glucuronidation. Norbuprenorphine has been found to bind opioid receptors in vitro; however, it is not known whether norbuprenorphine contributes to the overall effect of buprenorphine and naloxone sublingual tablets. Naloxone undergoes direct glucuronidation to naloxone-3-glucuronide as well as N-dealkylation, and reduction of the 6-oxo group. Excretion A mass balance study of buprenorphine showed complete recovery of radiolabel in urine (30%) and feces (69%) collected up to 11 days after dosing. Almost all of the dose was accounted for in terms of buprenorphine, norbuprenorphine, and two unidentified buprenorphine metabolites. In urine, most of buprenorphine and norbuprenorphine was conjugated (buprenorphine, 1% free and 9.4% conjugated; norbuprenorphine, 2.7% free and 11% conjugated). In feces, almost all of the buprenorphine and norbuprenorphine were free (buprenorphine, 33% free and 5% conjugated; norbuprenorphine, 21% free and 2% conjugated). When buprenorphine and naloxone sublingual tablets are administered sublingually, buprenorphine has a mean elimination half-life ranging from 24 to 42 hours and naloxone has a mean elimination half-life ranging from 2 to 12 hours. Drug Interactions Studies CYP3A4 Inhibitors and Inducers Buprenorphine has been found to be a CYP2D6 and CYP3A4 inhibitor and its major metabolite, norbuprenorphine, has been found to be a moderate CYP2D6 inhibitor in in vitro studies employing human liver microsomes. However, the relatively low plasma concentrations of buprenorphine and norbuprenorphine resulting from therapeutic doses are not expected to raise significant drug-drug interaction concerns [see Drug Interactions (7)] ]. Specific Populations Hepatic Impairment In a pharmacokinetic study, the disposition of buprenorphine and naloxone were determined after administering a 2.0/0.5 mg buprenorphine and naloxone sublingual tablet in subjects with varied degrees of hepatic impairment as indicated by Child-Pugh criteria. The disposition of buprenorphine and naloxone in patients with hepatic impairment were compared to disposition in subjects with normal hepatic function. In subjects with mild hepatic impairment, the changes in mean C max AUC 0-last , and half-life values of both buprenorphine and naloxone were not clinically significant. No dosing adjustment is needed in patients with mild hepatic impairment. For subjects with moderate and severe hepatic impairment, mean Cmax AUC 0-last , and half-life values of both buprenorphine and naloxone were increased; the effects on naloxone are greater than that on buprenorphine (Table 5). Table 5. Changes in Pharmacokinetic Parameters in Subjects with Moderate and Severe Hepatic Impairment Hepatic Impairment PK Parameters Increase in buprenorphine compared to healthy subjects Increase in naloxone compared to healthy subjects Moderate C max 8% 170% AUC 0-last 64% 218% Half-life 35% 165% Severe C max 72% 1030% AUC 0-last 181% 1302% Half-life 57% 122% The difference in magnitude of the effects on naloxone and buprenorphine are greater in subjects with severe hepatic impairment than subjects with moderate hepatic impairment [see Warnings and Precautions (5.12) , Use in Specific Populations (8.6) ]. HCV Infection In subjects with HCV infection but no sign of hepatic impairment, the changes in the mean C max , AUC 0-last , and half-life values of buprenorphine and naloxone were not clinically significant in comparison to healthy subjects without HCV infection.

, Mutagenesis, Impairment of Fertility Carcinogenicity A carcinogenicity study of buprenorphine/naloxone (4:1 ratio of the free bases) was performed in Alderley Park rats. Buprenorphine/naloxone was administered in the diet at doses of approximately 7, 31, and 123 mg/kg/day for 104 weeks (estimated exposure was approximately 4, 18, and 44 times the recommended human sublingual dose of 16 /4 mg buprenorphine/naloxone based on buprenorphine AUC comparisons). A statistically significant increase in Leydig cell adenomas was observed in all dose groups. No other drug-related tumors were noted. Carcinogenicity studies of buprenorphine were conducted in Sprague-Dawley rats and CD-1 mice. Buprenorphine was administered in the diet to rats at doses of 0.6, 5.5, and 56 mg/kg/day (estimated exposure was approximately 0.4, 3, and 35 times the recommended human daily sublingual dose of 16 mg on a mg/m 2 basis) for 27 months. As in the buprenorphine/naloxone carcinogenicity study in rat, statistically significant dose-related increases in Leydig cell tumors occurred. In an 86-week study in CD-1 mice, buprenorphine was not carcinogenic at dietary doses up to 100 mg/kg/day (estimated exposure was approximately 30 times the recommended human daily sublingual dose of 16 mg on a mg/m 2 basis). Mutagenicity The 4:1 combination of buprenorphine and naloxone was not mutagenic in a bacterial mutation assay (Ames test) using four strains of S. typhimurium and two strains of E. coli . The combination was not clastogenic in an in vitro cytogenetic assay in human lymphocytes or in an IV micronucleus test in the rat. Buprenorphine was studied in a series of tests utilizing gene, chromosome, and DNA interactions in both prokaryotic and eukaryotic systems. Results were negative in yeast (S. cerevisiae) for recombinant, gene convertant, or forward mutations; negative in Bacillus subtilis “rec” assay, negative for clastogenicity in CHO cells, Chinese hamster bone marrow and spermatogonia cells, and negative in the mouse lymphoma L5178Y assay. Results were equivocal in the Ames test: negative in studies in two laboratories, but positive for frame shift mutation at a high dose (5 mg/plate) in a third study. Results were positive in the Green-Tweets (E.coli) survival test, positive in a DNA synthesis inhibition test with testicular tissue from mice, for both in vivo and in vitro incorporation of [3H]thymidine, and positive in unscheduled DNA synthesis test using testicular cells from mice. Impairment of Fertility Dietary administration of buprenorphine in the rat at dose levels of 500 ppm or greater (equivalent to approximately 47 mg/kg/day or greater; estimated exposure approximately 28 times the recommended human daily sublingual dose of 16 mg on a mg/m 2 basis) produced a reduction in fertility demonstrated by reduced female conception rates. A dietary dose of 100 ppm (equivalent to approximately 10 mg/kg/day; estimated exposure approximately 6 times the recommended human daily sublingual dose of 16 mg on a mg/m 2 basis) had no adverse effect on fertility. Clinical data on the safety and efficacy of buprenorphine and naloxone were derived from studies of buprenorphine sublingual tablet formulations, with and without naloxone, and from studies of sublingual administration of a more bioavailable ethanolic solution of buprenorphine. Buprenorphine and naloxone sublingual tablets were studied in 575 patients, buprenorphine sublingual tablets in 1834 patients and buprenorphine sublingual solutions in 2470 patients. A total of 1270 women received buprenorphine in those clinical trials. Dosing recommendations are based on data from one trial of both tablet formulations and two trials of the ethanolic solution. All trials used buprenorphine in conjunction with psychosocial counseling as part of a comprehensive addiction treatment program. There were no clinical studies conducted to assess the efficacy of buprenorphine as the only component of treatment. In a double-blind placebo- and active-controlled study, 326 heroin-addicted subjects were randomly assigned to either buprenorphine and naloxone sublingual tablets, 16/4 mg per day; buprenorphine sublingual tablets, 16 mg per day; or placebo sublingual tablets. For subjects randomized to either active treatment, dosing began with one 8 mg buprenorphine on Day 1, followed by 16 mg (two 8 mg tablets) of buprenorphine on Day 2. On Day 3, those randomized to receive buprenorphine and naloxone sublingual tablets were switched to the combination tablet. Subjects randomized to placebo received one placebo tablet on Day 1 and two placebo tablets per day thereafter for four weeks. Subjects were seen daily in the clinic (Monday through Friday) for dosing and efficacy assessments. Take-home doses were provided for weekends. Subjects were instructed to hold the medication under the tongue for approximately 5 to 10 minutes until completely dissolved. Subjects received counseling regarding HIV infection and up to one hour of individualized counseling per week. The primary study comparison was to assess the efficacy of buprenorphine and naloxone sublingual tablets and buprenorphine sublingual tablets individually against placebo sublingual tablet. The percentage of thrice-weekly urine samples that were negative for non-study opioids was statistically higher for both buprenorphine and naloxone sublingual tablets and buprenorphine sublingual tablets than for placebo sublingual tablets. In a double-blind, double-dummy, parallel-group study comparing buprenorphine ethanolic solution to a full agonist active control, 162 subjects were randomized to receive the ethanolic sublingual solution of buprenorphine at 8 mg/day (a dose which is roughly comparable to a dose of 12 mg/3 mg per day of buprenorphine and naloxone sublingual tablets or 12 mg per day of buprenorphine sublingual tablets), or two relatively low doses of active control, one of which was low enough to serve as an alternative to placebo, during a 3-10 day induction phase, a 16-week maintenance phase and a 7-week detoxification phase. Buprenorphine was titrated to maintenance dose by Day 3; active control doses were titrated more gradually. Maintenance dosing continued through Week 17, and then medications were tapered by approximately 20%-30% per week over Weeks 18-24, with placebo dosing for the last two weeks. Subjects received individual and/or group counseling weekly. Based on retention in treatment and the percentage of thrice-weekly urine samples negative for non-study opioids, buprenorphine was more effective than the low-dose of the control, in keeping heroin addicts in treatment and in reducing their use of opioids while in treatment. The effectiveness of buprenorphine, 8 mg per day was similar to that of the moderate active control dose, but equivalence was not demonstrated. In a dose-controlled, double-blind, parallel-group, 16-week study, 731 subjects were randomized to receive one of four doses of buprenorphine ethanolic solution: 1 mg, 4 mg, 8 mg, and 16 mg. Buprenorphine was titrated to maintenance doses over 1-4 days and continued for 16 weeks. Subjects received at least one session of AIDS education and additional counseling ranging from one hour per month to one hour per week, depending on site. Based on retention in treatment and the percentage of thrice-weekly urine samples negative for non-study opioids, the three highest tested doses were superior to the 1 mg dose. Therefore, this study showed that a range of buprenorphine doses may be effective. The 1 mg dose of buprenorphine sublingual solution can be considered to be somewhat lower than a 2 mg tablet dose. The other doses used in the study encompass a range of tablet doses from approximately 6 mg to approximately 24 mg.

17 PATIENT COUNSELING INFORMATION Advise patients to read the FDA-approved patient labeling (Medication Guide). Storage and Disposal: Because of the risks associated with accidental ingestion, misuse, and abuse, advise patients to store buprenorphine and naloxone sublingual tablets securely, out of sight and reach of children, and in a location not accessible by others, including visitors to the home [see Warnings and Precautions (5.1 , 5.4) , Drug Abuse and Dependence (9.2) ] . Inform patients that leaving buprenorphine and naloxone sublingual tablets unsecured can pose a deadly risk to others in the home. Advise patients and caregivers that when medicines are no longer needed, they should be disposed of promptly. Expired, unwanted, or unused buprenorphine and naloxone sublingual tablets should be disposed of by flushing the unused medication down the toilet if a drug take-back option is not readily available. Inform patients that they can visit www.fda.gov/drugdisposal for a complete list of medicines recommended for disposal by flushing, as well as additional information on disposal of unused medicines. Safe Use Before initiating treatment with buprenorphine and naloxone sublingual tablets, explain the points listed below to caregivers and patients. Instruct patients to read the Medication Guide each time buprenorphine and naloxone sublingual tablets are dispensed because new information may be available. Buprenorphine and naloxone sublingual tablets must be administered whole. Advise patients not to cut, chew, or swallow buprenorphine and naloxone sublingual tablets. Inform patients and caregivers that potentially fatal additive effects may occur if buprenorphine and naloxone sublingual tablets are used with benzodiazepines or other CNS depressants, including alcohol. Counsel patients that such medications should not be used concomitantly unless supervised by a health care provider [see Warnings and Precautions (5.2 , 5.3) , Drug Interactions (7) ]. Educate patients and caregivers on how to recognize respiratory depression and emphasize the importance of calling 911 or getting emergency medical help right away in the event of a known or suspected overdose [see Warnings and Precautions ( 5.2 )]. Patient Access to Naloxone for the Emergency Treatment of Opioid Overdose Because patients being treated for opioid use disorder are at risk for relapse, discuss the importance of having access to naloxone with the patient and caregiver. Also discuss the importance of having access to naloxone if there are household members (including children) or other close contacts at risk for accidental ingestion or opioid overdose. Inform patients and caregivers of the options for obtaining naloxone as permitted by individual state naloxone dispensing and prescribing requirements or guidelines (e.g., by prescription, directly from a pharmacist, or as part of a community-based program). Educate patients and caregivers on how to recognize the signs and symptoms of an opioid overdose. Explain to patients and caregivers that naloxone’s effects are temporary, and that they must call 911 or get emergency medical help right away in all cases of known or suspected opioid overdose, even if naloxone is administered. Repeat administration may be necessary, particularly for overdose involving buprenorphine and naloxone sublingual tablets, because naloxone is often not effective at the doses available for patient access [Dosage and Administration ( 2.3 ), Warnings and Precautions ( 5.3 ), Overdosage ( 10 )]. If naloxone is prescribed, also advise patients and caregivers: How to treat with naloxone in the event of an opioid overdose To tell family and friends about their naloxone and to keep it in a place where family and friends can easily access it in an emergency. To read the Patient Information (or other educational material) that will come with their naloxone. Emphasize the importance of doing this before an opioid emergency happens, so the patient and caregiver will know what to do. Advise patients that buprenorphine and naloxone sublingual tablets contain an opioid that can be a target for people who abuse prescription medications or street drugs, to keep their tablets in a safe place, and to protect them from theft. Instruct patients to keep buprenorphine and naloxone sublingual tablets in a secure place, out of the sight and reach of children. Accidental or deliberate ingestion by a child may cause respiratory depression that can result in death. Advise patients to seek medical attention immediately if a child is exposed to buprenorphine and naloxone sublingual tablets. Inform patients that opioids could cause a rare but potentially life-threatening condition resulting from concomitant administration of serotonergic drugs. Warn patients of the symptoms of serotonin syndrome and to seek medical attention right away if symptoms develop. Instruct patients to inform their healthcare providers if they are taking, or plan to take serotonergic medications [see Drug Interactions (7) ]. Inform patients that opioids could cause adrenal insufficiency, a potentially life-threatening condition. Adrenal insufficiency may present with non-specific symptoms and signs such as nausea, vomiting, anorexia, fatigue, weakness, dizziness, and low blood pressure. Advise patients to seek medical attention if they experience a constellation of these symptoms [see Warnings and Precautions (5.6) ]. Advise patients to never give buprenorphine and naloxone sublingual tablets to anyone else, even if he or she has the same signs and symptoms. It may cause harm or death. Advise patients that selling or giving away this medication is against the law. Caution patients that buprenorphine and naloxone sublingual tablets may impair the mental or physical abilities required for the performance of potentially dangerous tasks such as driving or operating machinery. Caution should be taken especially during drug induction and dose adjustment and until individuals are reasonably certain that buprenorphine therapy does not adversely affect their ability to engage in such activities [see Warnings and Precautions (5.13) ]. Advise patients not to change the dosage of buprenorphine and naloxone sublingual tablets without consulting their healthcare provider. Advise patients that if they miss a dose of buprenorphine and naloxone sublingual tablets they should take it as soon as they remember. If it is almost time for the next dose, they should skip the missed dose and take the next dose at the regular time. Advise patients to take buprenorphine and naloxone sublingual tablets once a day. Inform patients that buprenorphine and naloxone sublingual tablets can cause drug dependence and that withdrawal signs and symptoms may occur when the medication is discontinued. Advise patients seeking to discontinue treatment with buprenorphine for opioid dependence to work closely with their healthcare provider on a tapering schedule and inform them of the potential to relapse to illicit drug use associated with discontinuation of opioid agonist/partial agonist medication-assisted treatment. Advise patients that, like other opioids, buprenorphine and naloxone sublingual tablets may produce orthostatic hypotension in ambulatory individuals [see Warnings and Precautions (5.14) ]. Advise patients to inform their healthcare provider if any other prescription medications, over-the- counter medications, or herbal preparations are prescribed or currently being used [see Drug Interactions (7) ]. Advise women that if they are pregnant while being treated with buprenorphine and naloxone sublingual tablets, the baby may have signs of withdrawal at birth and that withdrawal is treatable [see Warnings and Precautions (5.5) , Use in Specific Populations (8.1) ]. Advise women who are breastfeeding to monitor the infant for drowsiness and difficulty breathing [see Use in Specific Populations (8.2) ]. Inform patients that chronic use of opioids may cause reduced fertility. It is not known whether these effects on fertility are reversible [see Use in Specific Populations (8.3) ]. Advise patients to inform their family members that, in the event of emergency, the treating healthcare provider or emergency room staff should be informed that the patient is physically dependent on an opioid and that the patient is being treated with buprenorphine and naloxone sublingual tablets. Manufactured by: Wes Pharma Inc Westminster, MD 21157 Rev. 09/2021