بوپرنورفین زیر زبانی C-Iii

2.1 دستورالعمل های مهم دوز و تجویز قرص های زیر زبانی بوپرنورفین به صورت زیرزبانی به صورت تک دوز روزانه تجویز می شوند. قرص زیرزبانی بوپرنورفین حاوی نالوکسان نیست و فقط برای استفاده در زمان القاء ترجیح داده می شود. پس از القا، فیلم زیر زبانی بوپرنورفین و نالوکسان یا قرص های زیرزبانی بوپرنورفین و نالوکسان به دلیل وجود نالوکسان در مواردی که استفاده بالینی شامل تجویز بدون نظارت باشد ترجیح داده می شود. استفاده از قرص های زیرزبانی بوپرنورفین برای تجویز بدون نظارت باید محدود به بیمارانی باشد که نمی توانند فیلم زیر زبانی بوپرنورفین و نالوکسان یا قرص های زیر زبانی بوپرنورفین و نالوکسان را تحمل کنند. به عنوان مثال، آن دسته از بیمارانی که نشان داده شده است که به نالوکسان حساس هستند. دارو باید با توجه به دفعات ویزیت تجویز شود. ارائه مجدد پر کردن های متعدد در اوایل درمان یا بدون بازدیدهای مناسب برای پیگیری بیمار توصیه نمی شود.

2.2 دسترسی بیمار به نالوکسان برای درمان اضطراری مصرف بیش از حد مواد افیونی در مورد در دسترس بودن نالوکسان برای درمان اورژانسی مصرف بیش از حد مواد افیونی با بیمار و مراقب صحبت کنید. از آنجایی که بیماران تحت درمان برای اختلال مصرف مواد افیونی پتانسیل عود بیماری را دارند و آنها را در معرض خطر مصرف بیش از حد مواد افیونی قرار می دهد، تجویز نالوکسان را برای درمان اورژانسی مصرف بیش از حد مواد افیونی، چه هنگام شروع و چه در تجدید درمان با قرص های زیرزبانی بوپرنورفین، قویاً در نظر بگیرید. همچنین اگر بیمار اعضای خانواده (از جمله کودکان) یا سایر تماس های نزدیک در معرض خطر بلع تصادفی یا مصرف بیش از حد مواد افیونی است، نالوکسان را تجویز کنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]. به بیماران و مراقبان توصیه کنید که نالوکسان ممکن است در صورت مصرف بیش از حد شناخته شده یا مشکوک با خود قرص زیرزبانی بوپرنورفین نیز تجویز شود. دوزهای بالاتر از حد طبیعی و تجویز مکرر نالوکسان ممکن است به دلیل طولانی بودن اثر قرص های زیرزبانی بوپرنورفین و میل ترکیبی آن با گیرنده مو-افیونی ضروری باشد [به مصرف بیش از حد (10) مراجعه کنید]. بیماران و مراقبان را در مورد گزینه های خود برای دریافت نالوکسان که طبق الزامات یا دستورالعمل های دولتی تجویز و توزیع نالوکسان مجاز است (به عنوان مثال، با نسخه، مستقیماً از داروساز، یا به عنوان بخشی از یک برنامه مبتنی بر جامعه) آگاه کنید [به اطلاعات مشاوره بیمار مراجعه کنید (17)].

2.3 القاء قبل از القا، باید نوع وابستگی به مواد افیونی (مثلاً محصولات افیونی با اثر طولانی یا کوتاه مدت)، زمان از آخرین مصرف مواد افیونی، و درجه یا سطح وابستگی به مواد افیونی مورد توجه قرار گیرد. بیماران وابسته به هروئین یا سایر محصولات افیونی کوتاه اثر: در شروع درمان، اولین دوز قرص زیرزبانی بوپرنورفین باید تنها زمانی تجویز شود که علائم عینی و واضح قطع متوسط ​​​​تریاک ظاهر شود و حداقل 4 ساعت پس از آخرین بار مصرف دارو توسط بیمار انجام شود. توصیه می شود که دوز درمانی کافی، با تیتراسیون اثربخشی بالینی، باید در سریع ترین زمان ممکن به دست آید. دوز در روز اول درمان ممکن است در افزایش 2 تا 4 میلی گرم در صورت ترجیح داده شود. در برخی از مطالعات، القای تدریجی طی چند روز منجر به نرخ بالای ترک تحصیل در بیماران بوپرنورفین در طول دوره القاء شد. در یک مطالعه یک ماهه، بیماران 8 میلی گرم قرص زیرزبانی بوپرنورفین در روز اول و 16 میلی گرم قرص زیرزبانی بوپرنورفین در روز دوم دریافت کردند. از روز 3 به بعد، بیماران یا بوپرنورفین و قرص زیرزبانی نالوکسان یا قرص های زیر زبانی بوپرنورفین را با همان دوز بوپرنورفین بر اساس درمان اختصاص داده شده دریافت کردند. القاء در مطالعات محلول بوپرنورفین بسته به دوز مورد نظر طی 3-4 روز انجام شد. بیماران وابسته به متادون یا سایر محصولات افیونی طولانی اثر: بیماران وابسته به متادون یا سایر فرآورده های افیونی طولانی اثر ممکن است نسبت به بیمارانی که از محصولات افیونی کوتاه اثر استفاده می کنند در معرض ترک سریع و طولانی مدت در طول القاء باشند. بنابراین، اولین دوز قرص زیرزبانی بوپرنورفین تنها زمانی باید تجویز شود که علائم عینی و واضح قطع متوسط ​​​​تریاک ظاهر شود، و معمولاً کمتر از 24 ساعت پس از آخرین استفاده بیمار از یک فرآورده تریاک با اثر طولانی نیست. تجربه کنترل شده کمی در مورد انتقال بیماران تحت درمان با متادون به بوپرنورفین وجود دارد. شواهد موجود نشان می‌دهد که علائم و نشانه‌های ترک در طول القای بوپرنورفین ممکن است. در بیمارانی که دوزهای بالاتر متادون (بیش از 30 میلی گرم) و زمانی که اولین دوز بوپرنورفین اندکی پس از آخرین دوز متادون تجویز می شود، قطع مصرف احتمال بیشتری دارد.

2.4 تعمیر و نگهداری

• قرص های زیر زبانی بوپرنورفین و نالوکسان برای درمان نگهدارنده ترجیح داده می شوند.
• در مواردی که از قرص‌های زیرزبانی بوپرنورفین برای نگهداری در بیمارانی استفاده می‌شود که نمی‌توانند حضور نالوکسان را تحمل کنند، دوز قرص‌های زیرزبانی بوپرنورفین باید به تدریج با افزایش/کاهش 2 میلی‌گرم یا 4 میلی‌گرم بوپرنورفین به سطحی تنظیم شود که بیمار را در درمان نگه دارد و علائم ترک مواد مخدر را سرکوب کند.
• پس از القای درمان و تثبیت، دوز نگهدارنده قرص زیرزبانی بوپرنورفین به طور کلی در محدوده 4 تا 24 میلی گرم بوپرنورفین در روز بسته به بیمار جداگانه است. دوز هدف توصیه شده برای قرص های زیر زبانی بوپرنورفین 16 میلی گرم به عنوان یک دوز روزانه است. دوزهای بالاتر از 24 میلی گرم هیچ مزیت بالینی ارائه نکرده است.
• هنگام تعیین مقدار نسخه برای تجویز بدون نظارت، سطح ثبات بیمار، امنیت وضعیت خانه او و سایر عواملی را که احتمالاً بر توانایی مدیریت منابع داروهای مصرفی در خانه تأثیر می گذارد، در نظر بگیرید.
• حداکثر مدت زمان توصیه شده برای درمان نگهدارنده وجود ندارد. بیماران ممکن است به طور نامحدود به درمان نیاز داشته باشند و تا زمانی که بیماران سودمند هستند و استفاده از قرص های زیر زبانی بوپرنورفین به اهداف درمانی مورد نظر کمک می کند، باید ادامه یابد.

2.5 روش مصرف قرص های زیر زبانی بوپرنورفین باید به طور کامل تجویز شوند. قرص های زیر زبانی بوپرنورفین را نبرید، نجوید یا قورت ندهید. به بیماران توصیه کنید تا زمانی که قرص کاملا حل نشده چیزی نخورند و ننوشند. قرص های زیر زبانی بوپرنورفین باید زیر زبان گذاشته شود تا زمانی که حل شود. برای دوزهایی که نیاز به استفاده بیش از دو قرص دارند، به بیماران توصیه می‌شود که یا همه قرص‌ها را یکجا قرار دهند یا به طور متناوب (اگر نمی‌توانند به راحتی در بیش از دو قرص قرار بگیرند)، دو قرص را در یک زمان زیر زبان قرار دهند. در هر صورت، بیماران باید قرص ها را زیر زبان نگه دارند تا زمانی که حل شوند. بلع قرص باعث کاهش فراهمی زیستی دارو می شود. برای اطمینان از ثبات در فراهمی زیستی، بیماران باید همان روش دوز را با استفاده مداوم از محصول دنبال کنند. روش صحیح تجویز باید به بیمار نشان داده شود. به بیماران توصیه کنید پس از حل شدن کامل محصول در مخاط دهان، موارد زیر را انجام دهند: یک جرعه آب بنوشند، به آرامی اطراف دندان ها و لثه ها بچرخانند و قورت دهند. به بیماران توصیه کنید که حداقل یک ساعت پس از مصرف قرص های زیرزبانی بوپرنورفین قبل از مسواک زدن صبر کنند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.13)، تجربه پس از بازاریابی (6.2)، اطلاعات برای بیماران (17)، و راهنمای دارو مراجعه کنید].

2.6 نظارت بالینی درمان باید با تجویز تحت نظارت آغاز شود و تا زمانی که ثبات بالینی بیمار اجازه می دهد به تجویز بدون نظارت پیش رود. استفاده از قرص‌های زیرزبانی بوپرنورفین برای تجویز بدون نظارت باید به بیمارانی محدود شود که بوپرنورفین و نالوکسان را تحمل نمی‌کنند، به‌عنوان مثال آن دسته از بیمارانی که حساسیت بیش از حد شناخته شده به نالوکسان دارند. بوپرنورفین و نالوکسان و بوپرنورفین هر دو در معرض انحراف و سوء استفاده هستند. هنگام تعیین مقدار نسخه برای تجویز بدون نظارت، سطح ثبات بیمار، امنیت وضعیت خانه او و سایر عواملی را که احتمالاً بر توانایی بیمار در مدیریت داروهای مصرفی در خانه تأثیر می گذارد، در نظر بگیرید. در حالت ایده‌آل، بیماران باید در فواصل زمانی معقول (مثلاً حداقل هر هفته در طول ماه اول درمان) بر اساس شرایط فردی بیمار ویزیت شوند. دارو باید با توجه به دفعات ویزیت تجویز شود. ارائه مجدد پر کردن های متعدد در اوایل درمان یا بدون بازدیدهای مناسب برای پیگیری بیمار توصیه نمی شود. ارزیابی دوره ای برای تعیین انطباق با رژیم دوز، اثربخشی برنامه درمانی و پیشرفت کلی بیمار ضروری است. هنگامی که دوز ثابتی به دست آمد و ارزیابی بیمار (مثلاً غربالگری داروی ادرار) مصرف غیرقانونی مواد مخدر را نشان نداد، ممکن است بازدیدهای پیگیری کمتر مناسب باشد. یک برنامه ویزیت ماهیانه یک بار ممکن است برای بیمارانی که دوز ثابتی از دارو مصرف می کنند و در حال پیشرفت به سمت اهداف درمانی خود هستند، منطقی باشد. ادامه یا اصلاح دارودرمانی باید بر اساس ارزیابی ارائه‌دهنده مراقبت‌های بهداشتی از نتایج و اهداف درمان باشد، مانند: 1. عدم وجود سمیت دارویی. 2. عدم وجود عوارض جانبی پزشکی یا رفتاری. 3. برخورد مسئولانه با داروها توسط بیمار. 4. انطباق بیمار با تمام عناصر برنامه درمانی (از جمله فعالیت های بهبود محور، روان درمانی و/یا سایر روش های روانی- اجتماعی). 5. پرهیز از مصرف مواد مخدر غیرقانونی (از جمله مصرف مشکل ساز الکل و/یا بنزودیازپین). اگر اهداف درمان محقق نشد، ارائه‌دهنده مراقبت‌های بهداشتی باید مناسب بودن ادامه درمان فعلی را مجدداً ارزیابی کند.

2.7 بیماران مبتلا به نارسایی شدید کبدی کاهش دوز افزایشی شروع و تیتراسیون را به نصف در نظر بگیرید و علائم و نشانه های مسمومیت یا مصرف بیش از حد ناشی از افزایش سطح بوپرنورفین را کنترل کنید.

2.8 بیماران ناپایدار ارائه دهندگان مراقبت های بهداشتی باید تصمیم بگیرند که چه زمانی نمی توانند به طور مناسب مدیریت بیشتری برای بیماران خاص ارائه دهند. به عنوان مثال، برخی از بیماران ممکن است سوء استفاده کنند یا به داروهای مختلف وابسته باشند، یا به مداخلات روانی اجتماعی واکنش نشان ندهند، به طوری که ارائه دهنده مراقبت های بهداشتی احساس نمی کند که تخصص لازم برای مدیریت بیمار را دارد. در چنین مواردی، ارائه دهنده مراقبت های بهداشتی ممکن است بخواهد ارزیابی کند که آیا بیمار را به یک متخصص یا محیط درمان رفتاری فشرده تر ارجاع دهد. تصمیمات باید بر اساس برنامه درمانی ایجاد شده و مورد توافق با بیمار در ابتدای درمان باشد. بیمارانی که به سوء استفاده، سوء استفاده، یا منحرف کردن محصولات بوپرنورفین یا سایر مواد افیونی ادامه می دهند، باید تحت درمان شدیدتر و ساختارمندتری قرار گیرند یا به آنها ارجاع داده شود.

2.9 قطع درمان تصمیم به قطع درمان با بوپرنورفین و نالوکسان یا قرص های زیر زبانی بوپرنورفین پس از یک دوره نگهداری باید به عنوان بخشی از یک برنامه درمانی جامع اتخاذ شود. به بیماران در مورد احتمال بازگشت مجدد به مصرف مواد غیرقانونی پس از قطع درمان آگونیست اپیوئیدی/آگونیست جزئی با کمک دارو توصیه کنید. برای کاهش بروز علائم و نشانه های ترک، بیماران را کوچک کنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.7) مراجعه کنید].

5.1 اعتیاد، سوء استفاده و سوء مصرف قرص های زیرزبانی بوپرنورفین حاوی بوپرنورفین، یک ماده کنترل شده در جدول III است که می تواند به شیوه ای مشابه سایر مواد افیونی، قانونی یا غیرقانونی مورد سوء استفاده قرار گیرد. بوپرنورفین را با اقدامات احتیاطی مناسب برای به حداقل رساندن خطر سوء استفاده، سوء استفاده یا انحراف، و اطمینان از محافظت مناسب در برابر سرقت، از جمله در خانه، تجویز و توزیع کنید. نظارت بالینی متناسب با سطح ثبات بیمار ضروری است. پر کردن مجدد چندگانه نباید در اوایل درمان یا بدون بازدیدهای مناسب پیگیری بیمار تجویز شود [به سوء مصرف و وابستگی به مواد مخدر (9.2) مراجعه کنید].

5.2 خطر افسردگي تهديد كننده حيات و سيستم عصبي مركزي بوپرنورفين با افسردگي تنفسي و مرگ تهديد كننده حيات مرتبط است. بسیاری، اما نه همه، گزارش‌های پس از بازاریابی در مورد کما و مرگ شامل استفاده نادرست از طریق تزریق خودسرانه یا همراه با مصرف همزمان بنزودیازپین‌ها یا سایر داروهای مضعف CNS از جمله الکل بود. به بیماران در مورد خطر بالقوه مصرف خودسرانه بنزودیازپین ها یا سایر داروهای مضعف CNS در حین درمان با قرص های زیر زبانی بوپرنورفین هشدار دهید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3)، تداخلات دارویی (7) مراجعه کنید. از قرص‌های زیرزبانی بوپرنورفین با احتیاط در بیماران مبتلا به اختلال عملکرد تنفسی (مانند بیماری مزمن انسدادی ریه، کورپولمونال، کاهش ذخیره تنفسی، هیپوکسی، هایپرکاپنی یا افسردگی تنفسی از قبل موجود) استفاده کنید. به بیماران و مراقبان در مورد نحوه تشخیص افسردگی تنفسی آموزش دهید و بر اهمیت تماس با 911 یا دریافت فوری کمک پزشکی در صورت مصرف بیش از حد شناخته شده یا مشکوک تأکید کنید [به اطلاعات مشاوره بیمار مراجعه کنید (17)]. مواد افیونی می توانند باعث اختلالات تنفسی مرتبط با خواب از جمله آپنه مرکزی خواب (CSA) و هیپوکسمی مرتبط با خواب شوند. مصرف مواد افیونی خطر ابتلا به CSA را به صورت وابسته به دوز افزایش می دهد. در بیمارانی که با CSA مراجعه می‌کنند، کاهش دوز مواد افیونی را با استفاده از بهترین روش‌ها برای کاهش اپیوئیدها در نظر بگیرید [دوز و نحوه تجویز (2.9) را ببینید]. دسترسی بیمار به نالوکسان برای درمان اضطراری مصرف بیش از حد مواد افیونی در مورد در دسترس بودن نالوکسان برای درمان اورژانسی مصرف بیش از حد مواد افیونی با بیمار و مراقب صحبت کنید. از آنجایی که بیماران تحت درمان برای اختلال مصرف مواد افیونی پتانسیل عود بیماری را دارند و آنها را در معرض خطر مصرف بیش از حد مواد افیونی قرار می دهد، تجویز نالوکسان را برای درمان اورژانسی مصرف بیش از حد مواد افیونی، چه هنگام شروع و چه در تجدید درمان با قرص های زیرزبانی بوپرنورفین، قویاً در نظر بگیرید. همچنین در صورت داشتن اعضای خانواده (از جمله کودکان) یا سایر تماس های نزدیک در معرض خطر بلع تصادفی یا مصرف بیش از حد مواد افیونی، تجویز نالوکسان را در نظر بگیرید [دوز و نحوه تجویز (2.2) را ببینید]. به بیماران و مراقبان توصیه کنید که نالوکسان ممکن است در صورت مصرف بیش از حد شناخته شده یا مشکوک با خود قرص زیرزبانی بوپرنورفین نیز تجویز شود. دوزهای بالاتر از حد طبیعی و تجویز مکرر نالوکسان ممکن است به دلیل طولانی بودن اثر قرص های زیرزبانی بوپرنورفین و میل ترکیبی آن با گیرنده مو-افیونی ضروری باشد [به مصرف بیش از حد (10) مراجعه کنید]. بیماران و مراقبان را در مورد گزینه های خود برای دریافت نالوکسان که طبق الزامات یا دستورالعمل های دولتی تجویز و تجویز نالوکسان مجاز است (مثلاً با نسخه، مستقیماً از داروساز، یا به عنوان بخشی از یک برنامه مبتنی بر جامعه) مطلع کنید. به بیماران و مراقبان در مورد نحوه تشخیص افسردگی تنفسی و در صورت تجویز نالوکسان، نحوه درمان با نالوکسان آموزش دهید. بر اهمیت تماس با 911 یا دریافت کمک پزشکی اورژانسی تاکید کنید، حتی اگر نالوکسان تجویز شود [به اطلاعات مشاوره بیمار مراجعه کنید (17)].

5.3 مدیریت خطرات ناشی از مصرف همزمان بنزودیازپین ها یا سایر داروهای مضعف CNS مصرف همزمان بوپرنورفین و بنزودیازپین ها یا سایر داروهای مضعف CNS خطر عوارض جانبی از جمله مصرف بیش از حد و مرگ را افزایش می دهد. درمان اختلال مصرف مواد افیونی به کمک دارو، با این حال، نباید به طور قاطعانه از بیمارانی که این داروها را مصرف می کنند انکار کرد. منع یا ایجاد موانع برای درمان می‌تواند به تنهایی به دلیل اختلال مصرف مواد افیونی، خطر ناخوشی و مرگ و میر بیشتری را به همراه داشته باشد. به عنوان بخشی معمول از جهت گیری برای درمان بوپرنورفین، به بیماران در مورد خطرات مصرف همزمان بنزودیازپین ها، آرام بخش ها، مسکن های مخدر و الکل آموزش دهید. استراتژی هایی برای مدیریت استفاده از بنزودیازپین های تجویز شده یا غیرقانونی یا سایر داروهای مضعف CNS در شروع درمان بوپرنورفین، یا اگر در طول درمان به عنوان یک نگرانی ظاهر شود، ایجاد کنید. ممکن است نیاز به تنظیم رویه های القاء و نظارت اضافی باشد. هیچ مدرکی برای حمایت از محدودیت های دوز یا درپوش های خودسرانه بوپرنورفین به عنوان یک استراتژی برای مقابله با استفاده از بنزودیازپین در بیماران تحت درمان با بوپرنورفین وجود ندارد. با این حال، اگر بیمار در زمان مصرف بوپرنورفین آرام بخش است، در صورت لزوم، دوز بوپرنورفین را به تأخیر بیندازید یا حذف کنید. در اغلب موارد مصرف همزمان، قطع بنزودیازپین ها یا سایر داروهای مضعف CNS ترجیح داده می شود. در برخی موارد، نظارت در سطح بالاتر مراقبت از مخروط ممکن است مناسب باشد. در برخی دیگر، قطع تدریجی بیمار از بنزودیازپین تجویز شده یا سایر داروهای مضعف CNS یا کاهش به کمترین دوز موثر ممکن است مناسب باشد. برای بیماران تحت درمان با بوپرنورفین، بنزودیازپین ها درمان انتخابی برای اضطراب یا بی خوابی نیستند. قبل از تجویز همزمان بنزودیازپین ها، اطمینان حاصل کنید که بیماران به درستی تشخیص داده شده اند و داروهای جایگزین و درمان های غیر دارویی را برای رفع اضطراب یا بی خوابی در نظر بگیرید. اطمینان حاصل کنید که سایر ارائه دهندگان مراقبت های بهداشتی که بنزودیازپین ها یا سایر داروهای مضعف CNS را تجویز می کنند از درمان با بوپرنورفین بیمار آگاه هستند و مراقبت ها را برای به حداقل رساندن خطرات مرتبط با مصرف همزمان هماهنگ می کنند. در صورت لزوم تجویز نالوکسان برای درمان اضطراری مصرف بیش از حد مواد افیونی، همانطور که برای همه بیمارانی که در درمان اختلال مصرف مواد افیونی تحت درمان با بوپرنورفین هستند توصیه می شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]. علاوه بر این، اقداماتی را برای تأیید اینکه بیماران داروهای خود را طبق تجویز مصرف می‌کنند و داروهای غیرقانونی را منحرف نمی‌کنند یا مکمل مصرف نمی‌کنند، انجام دهید. غربالگری سم شناسی باید برای بنزودیازپین های تجویز شده و غیرقانونی آزمایش شود [به تداخلات دارویی (7) مراجعه کنید].

5.4 قرار گرفتن در معرض ناخواسته کودکان بوپرنورفین می تواند باعث افسردگی شدید و احتمالا کشنده تنفسی در کودکانی شود که به طور تصادفی در معرض آن قرار می گیرند. داروهای حاوی بوپرنورفین را به طور ایمن و دور از دید و دسترس کودکان نگهداری کنید و داروهای مصرف نشده را به طور مناسب از بین ببرید [به مشاوره بیمار (17) مراجعه کنید].

5.5 سندرم ترک مواد افیونی نوزادان سندرم محرومیت از مواد افیونی نوزادان (NOWS) یک پیامد مورد انتظار و قابل درمان استفاده طولانی مدت از مواد افیونی در دوران بارداری است، خواه از نظر پزشکی مجاز باشد یا غیرقانونی. برخلاف سندرم محرومیت از مواد افیونی در بزرگسالان، NOWS در صورت عدم شناسایی و درمان در نوزاد ممکن است تهدید کننده زندگی باشد. متخصصان مراقبت های بهداشتی باید نوزادان را از نظر علائم NOWS مشاهده کنند و بر اساس آن مدیریت کنند [به استفاده در جمعیت های خاص (8.1) مراجعه کنید]. به زنان باردار دریافت کننده درمان اعتیاد به مواد افیونی با قرص های زیرزبانی بوپرنورفین در مورد خطر سندرم محرومیت از مواد افیونی نوزادان توصیه کنید و اطمینان حاصل کنید که درمان مناسب در دسترس خواهد بود [به مصرف در جمعیت های خاص (8.1) مراجعه کنید]. این خطر باید با خطر اعتیاد درمان نشده به مواد افیونی که اغلب منجر به ادامه یا عود مصرف غیرقانونی مواد افیونی می شود و با پیامدهای بد بارداری همراه است، متعادل شود. بنابراین، تجویز کنندگان باید در مورد اهمیت و مزایای مدیریت اعتیاد به مواد افیونی در طول بارداری صحبت کنند.

5.6 نارسایی آدرنال مواردی از نارسایی غدد فوق کلیوی با مصرف مواد افیونی گزارش شده است که اغلب پس از مصرف بیش از یک ماه می باشد. تظاهر نارسایی آدرنال ممکن است شامل علائم و نشانه های غیر اختصاصی از جمله تهوع، استفراغ، بی اشتهایی، خستگی، ضعف، سرگیجه و فشار خون پایین باشد. در صورت مشکوک بودن به نارسایی آدرنال، در اسرع وقت با آزمایش های تشخیصی، تشخیص را تایید کنید. اگر نارسایی آدرنال تشخیص داده شد، با دوزهای جایگزین فیزیولوژیک کورتیکواستروئیدها درمان کنید. بیمار را از مواد افیونی جدا کنید تا عملکرد آدرنال بهبود یابد و درمان کورتیکواستروئید را تا بهبود عملکرد آدرنال ادامه دهید. سایر مواد افیونی ممکن است آزمایش شوند زیرا برخی موارد استفاده از یک مخدر دیگر را بدون عود نارسایی آدرنال گزارش کرده اند. اطلاعات موجود هیچ گونه افیونی خاصی را که بیشتر با نارسایی آدرنال مرتبط است شناسایی نمی کند.

5.7 خطر ترک مواد افیونی با قطع ناگهانی بوپرنورفین یک آگونیست نسبی در گیرنده مو مواد افیونی است و تجویز مزمن باعث ایجاد وابستگی فیزیکی از نوع اوپیوئیدی می شود که با علائم و نشانه های ترک در صورت قطع ناگهانی یا کاهش سریع آن مشخص می شود. سندرم ترک معمولاً خفیف‌تر از آن است که با آگونیست‌های کامل دیده می‌شود و ممکن است با تأخیر شروع شود [به سوء مصرف و وابستگی به مواد مخدر (9.3) مراجعه کنید]. هنگام قطع مصرف قرص های زیر زبانی بوپرنورفین، به تدریج دوز را کاهش دهید [دوز و نحوه تجویز (2.9) را ببینید].

5.8 خطر هپاتیت، رویدادهای کبدی مواردی از هپاتیت سیتولیتیک و هپاتیت همراه با یرقان در افرادی که بوپرنورفین دریافت می کنند در کارآزمایی های بالینی و از طریق گزارش عوارض جانبی پس از بازاریابی مشاهده شده است. طیف ناهنجاری ها از افزایش گذرا بدون علامت در ترانس آمینازهای کبدی تا گزارش موارد مرگ، نارسایی کبدی، نکروز کبدی، سندرم کبدی و انسفالوپاتی کبدی متغیر است. در بسیاری از موارد، وجود ناهنجاری های قبلی آنزیم کبدی، عفونت با هپاتیت B یا ویروس هپاتیت C، استفاده همزمان از سایر داروهای بالقوه سمیت کبدی، و مصرف مداوم مواد تزریقی ممکن است نقش مسبب یا کمک کننده داشته باشد. در موارد دیگر، اطلاعات کافی برای تعیین علت ناهنجاری در دسترس نبود. قطع بوپرنورفین در برخی موارد منجر به بهبود هپاتیت حاد شده است. با این حال، در موارد دیگر هیچ کاهش دوز لازم بود. این احتمال وجود دارد که بوپرنورفین در برخی موارد نقش مسبب یا کمک کننده در ایجاد ناهنجاری کبدی داشته باشد. تست های عملکرد کبد، قبل از شروع درمان برای ایجاد یک خط پایه توصیه می شود. نظارت دوره ای بر عملکرد کبد در طول درمان نیز توصیه می شود. در صورت مشکوک شدن به یک رویداد کبدی، ارزیابی بیولوژیکی و علت شناسی توصیه می شود. بسته به مورد، ممکن است لازم باشد قرص های زیرزبانی بوپرنورفین با دقت قطع شود تا از علائم و نشانه های ترک و بازگشت بیمار به مصرف غیرقانونی مواد مخدر جلوگیری شود، و نظارت دقیق بر بیمار باید آغاز شود.

5.9 واکنش های حساسیت مفرط مواردی از حساسیت مفرط به محصولات بوپرنورفین هم در کارآزمایی های بالینی و هم در تجربه پس از بازاریابی گزارش شده است. مواردی از اسپاسم برونش، ادم آنژیونورتیک و شوک آنافیلاکتیک گزارش شده است. شایع ترین علائم و نشانه ها شامل بثورات، کهیر و خارش است. سابقه حساسیت به بوپرنورفین منع مصرف قرص زیرزبانی بوپرنورفین است.

5.10 رسوب علائم و نشانه های ترک مواد افیونی به دلیل خاصیت آگونیستی جزئی بوپرنورفین، قرص های زیرزبانی بوپرنورفین ممکن است علائم و نشانه های ترک مواد افیونی را در افرادی که از نظر فیزیکی به آگونیست های کامل مواد افیونی وابسته هستند، ایجاد کند، در صورتی که به صورت زیرزبانی یا وریدی اپیوئیدها قبل از سایر داروها، اثرات زیر زبانی داشته باشند.

5.11 خطر مصرف بیش از حد در بیماران غیرافیونی مرگ و میر افراد ساده لوح گزارش شده است که دوز 2 میلی گرم بوپرنورفین را به عنوان یک قرص زیر زبانی برای بی دردی دریافت کرده اند. قرص های زیر زبانی بوپرنورفین به عنوان مسکن مناسب نیستند.

5.12 استفاده در بیماران مبتلا به اختلال عملکرد کبدی در یک مطالعه فارماکوکینتیک، سطوح پلاسمایی بوپرنورفین بالاتر و نیمه عمر در افراد با نارسایی متوسط ​​و شدید کبدی طولانی تر بود، اما در افراد با نارسایی کبدی خفیف نه. برای بیماران مبتلا به نارسایی شدید کبدی، تنظیم دوز توصیه می شود و بیماران با نارسایی متوسط ​​یا شدید کبدی باید از نظر علائم و نشانه های مسمومیت یا مصرف بیش از حد ناشی از افزایش سطوح بوپرنورفین تحت نظر قرار گیرند [به دوز و نحوه تجویز (2.7)، استفاده در جمعیت های خاص (8.6) مراجعه کنید.

5.13 عوارض جانبی دندان مواردی از پوسیدگی دندان، برخی از موارد شدید (به عنوان مثال، شکستگی دندان، از دست دادن دندان)، به دنبال استفاده از محصولات حاوی بوپرنورفین از طریق مخاط گزارش شده است. رویدادهای گزارش شده شامل حفره، پوسیدگی دندان، آبسه/عفونت دندان، پوسیدگی شایع، فرسایش دندان، افتادن مواد پر شده و در برخی موارد، از دست دادن کامل دندان است. درمان این رویدادها شامل کشیدن دندان، کانال ریشه، جراحی دندان، و همچنین سایر روش‌های ترمیمی (مانند پر کردن، روکش، ایمپلنت، پروتز) بود. موارد متعددی در افراد بدون سابقه قبلی مشکلات دندانی گزارش شد. بیماران را به خدمات مراقبت های دندانی ارجاع دهید و آنها را تشویق کنید که در حین مصرف قرص های زیرزبانی بوپرنورفین، معاینات منظم دندانپزشکی داشته باشند. به بیماران آموزش دهید که به دنبال مراقبت های دندانی و استراتژی هایی برای حفظ یا بهبود سلامت دهان و دندان در حین درمان با محصولات حاوی بوپرنورفین از طریق مخاط باشند. راهبردها شامل شستشوی ملایم دندان‌ها و لثه‌ها با آب و سپس بلع بعد از حل شدن کامل قرص‌های زیرزبانی بوپرنورفین در مخاط دهان است، اما محدود به آن نیست. به بیماران توصیه کنید که حداقل یک ساعت پس از مصرف قرص زیرزبانی بوپرنورفین قبل از مسواک زدن صبر کنند [به دوز و نحوه تجویز (2.5)، اطلاعات برای بیماران (17)، راهنمای دارو مراجعه کنید].

5.14 طولانی شدن QTc مطالعات QT کامل با محصولات بوپرنورفین، طولانی شدن QT ≤15 میلی ثانیه را نشان داده است. به نظر نمی رسد این اثر طولانی شدن QTc توسط کانال های hERG واسطه شود. بر اساس این دو یافته، زمانی که بوپرنورفین به تنهایی در بیماران بدون فاکتورهای خطر استفاده شود، بعید به نظر می رسد که پرو آریتمی باشد. خطر ترکیب بوپرنورفین با سایر عوامل طولانی کننده QT شناخته شده نیست. این مشاهدات را در تصمیم گیری های بالینی هنگام تجویز قرص های زیرزبانی بوپرنورفین برای بیماران مبتلا به عوامل خطر مانند هیپوکالمی، برادی کاردی، تبدیل اخیر ناشی از فیبریلاسیون دهلیزی، نارسایی احتقانی قلب، درمان دیژیتال، طولانی شدن QT پایه، سندرم تحت بالینی طولانی QT، یا هیپومنیزیمی شدید در نظر بگیرید.

5.15 اختلال در توانایی رانندگی یا کار با ماشین‌آلات قرص‌های زیرزبانی بوپرنورفین ممکن است توانایی‌های ذهنی یا فیزیکی مورد نیاز برای انجام کارهای بالقوه خطرناک مانند رانندگی ماشین یا کار با ماشین‌آلات، به‌ویژه در هنگام القای درمان و تنظیم دوز را مختل کنند. به بیماران در مورد رانندگی یا کار با ماشین آلات خطرناک احتیاط کنید تا زمانی که به طور منطقی مطمئن شوند که درمان با بوپرنورفین بر توانایی او برای شرکت در چنین فعالیت هایی تأثیر منفی نمی گذارد.

5.16 هیپوتانسیون ارتواستاتیک مانند سایر مواد افیونی، قرص زیرزبانی بوپرنورفین ممکن است باعث افت فشار خون ارتواستاتیک در بیماران سرپایی شود.

5.17 افزایش فشار مایع مغزی نخاعی بوپرنورفین، مانند سایر مواد افیونی، ممکن است فشار مایع مغزی نخاعی را افزایش دهد و در بیماران مبتلا به آسیب سر، ضایعات داخل جمجمه و سایر شرایطی که ممکن است فشار مغزی نخاعی افزایش یابد، باید با احتیاط استفاده شود. بوپرنورفین می تواند باعث ایجاد میوز و تغییراتی در سطح هوشیاری شود که ممکن است در ارزیابی بیمار اختلال ایجاد کند.

5.18 افزایش فشار داخل کولدوک نشان داده شده است که بوپرنورفین مانند سایر مواد افیونی فشار داخل کولدوک را افزایش می دهد، بنابراین باید با احتیاط در بیماران مبتلا به اختلال عملکرد مجاری صفراوی تجویز شود.

5.19 اثرات در شرایط حاد شکمی مانند سایر مواد افیونی، بوپرنورفین ممکن است تشخیص یا سیر بالینی بیماران مبتلا به شرایط حاد شکمی را مخفی کند.

جدول 3 شامل تداخلات دارویی مهم با قرص های زیر زبانی بوپرنورفین است. جدول 3. تداخلات دارویی مهم از نظر بالینی بنزودیازپین ها یا سایر داروهای مضعف سیستم عصبی مرکزی (CNS) تأثیر بالینی: به دلیل اثرات افزایشی فارماکولوژیک، مصرف همزمان بنزودیازپین ها یا سایر داروهای مضعف CNS، از جمله الکل، خطر افسردگی تنفسی، آرام بخشی عمیق، کما و مرگ را افزایش می دهد. مداخله: قطع بنزودیازپین ها یا سایر داروهای مضعف CNS در اکثر موارد مصرف همزمان ترجیح داده می شود. در برخی موارد، نظارت در سطح بالاتر مراقبت از مخروط ممکن است مناسب باشد. در برخی دیگر، قطع تدریجی بیمار از بنزودیازپین تجویز شده یا مضعف CNS یا کاهش به کمترین دوز موثر ممکن است مناسب باشد. قبل از تجویز همزمان بنزودیازپین ها برای اضطراب یا بی خوابی، اطمینان حاصل کنید که بیماران به درستی تشخیص داده شده اند و داروهای جایگزین و درمان های غیر دارویی را در نظر بگیرید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2، 5.3) مراجعه کنید]. اگر مصرف همزمان ضروری است، تجویز نالوکسان را برای درمان اورژانسی مصرف بیش از حد مواد افیونی به شدت در نظر بگیرید، همانطور که برای همه بیمارانی که در درمان اختلال مصرف مواد افیونی هستند توصیه می شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]. به عنوان مثال: الکل، بنزودیازپین ها و سایر آرام بخش ها/ خواب آورها، ضد اضطراب ها، آرام بخش ها، شل کننده های عضلانی، بیهوش کننده های عمومی، داروهای ضد روان پریشی و سایر مواد افیونی. مهارکننده‌های تأثیر بالینی CYP3A4: استفاده همزمان از بوپرنورفین و مهارکننده‌های CYP3A4 می‌تواند غلظت پلاسمایی بوپرنورفین را افزایش دهد، که منجر به افزایش یا طولانی‌مدت اثرات اپیوئیدی می‌شود، به‌ویژه زمانی که یک مهارکننده پس از دستیابی به دوز پایدار از قرص‌های زیرزبانی بوپرنورفین اضافه شود. پس از قطع یک مهارکننده CYP3A4، با کاهش اثرات مهارکننده، غلظت بوپرنورفین در پلاسما کاهش می یابد [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]، که به طور بالقوه منجر به کاهش اثربخشی مواد افیونی یا سندرم ترک در بیمارانی می شود که وابستگی فیزیکی به بوپرنورفین ایجاد کرده بودند. مداخله: در صورت لزوم مصرف همزمان، کاهش دوز قرص زیرزبانی بوپرنورفین را تا رسیدن به اثرات پایدار دارو در نظر بگیرید. بیماران را از نظر دپرسیون تنفسی و آرامبخشی در فواصل زمانی مکرر تحت نظر بگیرید. اگر یک مهارکننده CYP3A4 قطع شد، دوز قرص زیرزبانی بوپرنورفین را تا زمانی که اثرات دارویی پایدار حاصل شود افزایش دهید. علائم ترک مواد افیونی را کنترل کنید. مثال‌ها: آنتی‌بیوتیک‌های ماکرولید (مانند اریترومایسین)، عوامل ضد قارچی آزول (مانند کتوکونازول)، مهارکننده‌های پروتئاز (مانند ریتوناویر) تأثیر بالینی القاکننده‌های CYP3A4: استفاده همزمان از بوپرنورفین و القا کننده های CYP3A4 می تواند غلظت پلاسمایی بوپرنورفین را کاهش دهد [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید] که به طور بالقوه منجر به کاهش اثربخشی یا شروع سندرم ترک در بیمارانی می شود که وابستگی فیزیکی به بوپرنورفین ایجاد کرده اند. پس از قطع یک القاکننده CYP3A4، با کاهش اثرات القاکننده، غلظت بوپرنورفین در پلاسما افزایش می یابد [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]، که می تواند هم اثرات درمانی و هم عوارض جانبی را افزایش داده یا طولانی کند و ممکن است باعث افسردگی جدی تنفسی شود. مداخله: اگر مصرف همزمان ضروری است، دوز قرص زیرزبانی بوپرنورفین را تا زمانی که اثرات دارویی پایدار حاصل شود افزایش دهید. علائم ترک مواد افیونی را کنترل کنید. اگر القا کننده CYP3A4 قطع شد، دوز قرص زیرزبانی بوپرنورفین را کاهش دهید و علائم دپرسیون تنفسی را کنترل کنید. به عنوان مثال: ریفامپین، کاربامازپین، فنی توئین ضد رتروویروس ها: مهارکننده های ترانس کریپتاز معکوس غیر نوکلئوزیدی (NNRTIs) تأثیر بالینی: مهارکننده های ترانس کریپتاز معکوس غیر نوکلئوزیدی (NNRTIs) عمدتاً توسط CYP3A4 متابولیزه می شوند. Efavirenz، nevirapine و etravirine القا کننده های شناخته شده CYP3A هستند، در حالی که دلاویردین یک مهار کننده CYP3A است. تداخلات فارماکوکینتیکی قابل توجهی بین NNRTIها (مانند افاویرنز و دلاویردین) و بوپرنورفین در مطالعات بالینی نشان داده شده است، اما این تداخلات فارماکوکینتیکی هیچ گونه اثر فارماکودینامیکی قابل توجهی نداشته است. مداخله: بیمارانی که تحت درمان مزمن با قرص زیرزبانی بوپرنورفین هستند، در صورتی که NNRTI به رژیم درمانی آنها اضافه شود، باید دوز آنها را کنترل کنند. مثال‌ها: efavirenz، nevirapine، etravirine، delavirdine ضد رتروویروس‌ها: مهارکننده‌های پروتئاز (PIs) تأثیر بالینی: مطالعات نشان داده اند که برخی از مهارکننده های پروتئاز ضد رتروویروسی (PIs) با فعالیت مهاری CYP3A4 (نلفیناویر، لوپیناویر/ریتوناویر، ریتوناویر) تأثیر کمی بر فارماکوکینتیک بوپرنورفین دارند و اثرات فارماکودینامیک قابل توجهی ندارند. سایر PIها با فعالیت مهاری CYP3A4 (اتازاناویر و آتازاناویر/ریتوناویر) منجر به افزایش سطوح بوپرنورفین و نوربوپرنورفین شدند و بیماران در یک مطالعه افزایش آرامبخشی را گزارش کردند. علائم بیش از حد مواد افیونی در گزارش‌های پس از بازاریابی بیمارانی که بوپرنورفین و آتازاناویر را با و بدون ریتوناویر همزمان دریافت کرده‌اند، مشاهده شده است. مداخله: بیمارانی که از قرص های زیرزبانی بوپرنورفین و آتازاناویر با و بدون ریتوناویر استفاده می کنند را تحت نظر بگیرید و در صورت لزوم دوز قرص های زیرزبانی بوپرنورفین را کاهش دهید. نمونه‌ها: آتازاناویر، ریتوناویر ضد رتروویروس‌ها: مهارکننده‌های نوکلئوزیدی رونوشت معکوس (NRTIs) تأثیر بالینی: به نظر نمی رسد که مهارکننده های نوکلئوزیدی رونوشت معکوس (NRTIs) مسیر آنزیم P450 را القاء یا مهار کنند، بنابراین هیچ تعاملی با بوپرنورفین انتظار نمی رود. مداخله: هیچ داروی سروتونرژیک اثر بالینی: مصرف همزمان مواد افیونی با سایر داروهایی که بر سیستم انتقال دهنده عصبی سروتونرژیک تأثیر می گذارند منجر به سندرم سروتونین شده است. مداخله: در صورت لزوم استفاده همزمان، بیمار را به‌ویژه در زمان شروع درمان و تنظیم دوز به دقت تحت نظر قرار دهید. در صورت مشکوک بودن به سندرم سروتونین، مصرف قرص زیرزبانی بوپرنورفین را قطع کنید. مثال ها: مهارکننده‌های انتخابی بازجذب سروتونین (SSRIs)، مهارکننده‌های بازجذب سروتونین و نوراپی‌نفرین (SNRIs)، داروهای ضد افسردگی سه حلقه‌ای (TCAs)، تریپتان‌ها، آنتاگونیست‌های گیرنده 5-HT3، داروهایی که بر سیستم انتقال‌دهنده عصبی سروتونین تأثیر می‌گذارند (مانند، ترامادولادون عضلانی خاص، ترامادولادازپین، عضلانی خاص، میرتازاپین). سیکلوبنزاپرین، متاکسالون)، مهارکننده های مونوآمین اکسیداز (MAO) (آنهایی که برای درمان در نظر گرفته شده اند) اختلالات روانپزشکی و همچنین سایر موارد، مانند لینزولید و متیلن بلو داخل وریدی). مهارکننده های مونوآمین اکسیداز (MAOIs) تأثیر بالینی: تداخلات MAOI با مواد افیونی ممکن است به صورت سندرم سروتونین یا سمیت مواد افیونی (مانند افسردگی تنفسی، کما) ظاهر شود. مداخله: استفاده از قرص های زیرزبانی بوپرنورفین برای بیمارانی که MAOI مصرف می کنند یا تا 14 روز پس از قطع چنین درمانی توصیه نمی شود. به عنوان مثال: فنلزین، ترانیل سیپرومین، شل کننده های عضلانی لینزولید تأثیر بالینی: بوپرنورفین ممکن است عملکرد مسدود کننده عصبی-عضلانی شل کننده های عضله اسکلتی را افزایش دهد و درجه ای از افسردگی تنفسی را افزایش دهد. مداخله: بیمارانی که شل‌کننده‌های عضلانی و قرص‌های زیرزبانی بوپرنورفین دریافت می‌کنند از نظر نشانه‌های افسردگی تنفسی که ممکن است بیشتر از حد انتظار باشد را کنترل کنید و در صورت لزوم دوز قرص‌های زیرزبانی بوپرنورفین و/یا شل‌کننده عضلانی را کاهش دهید. با توجه به خطر ابتلا به افسردگی تنفسی با استفاده همزمان از شل کننده های عضلانی اسکلتی و مواد افیونی، تجویز نالوکسان را برای درمان اضطراری مصرف بیش از حد مواد افیونی به شدت مد نظر قرار دهید [به دوز و نحوه تجویز (2.2)، هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2، 5.3) مراجعه کنید. اثر بالینی دیورتیک ها: مواد افیونی می توانند اثربخشی دیورتیک ها را با تحریک ترشح هورمون ضد ادرار کاهش دهند. مداخله: بیماران را از نظر علائم کاهش ادرار و/یا اثرات بر فشار خون تحت نظر بگیرید و در صورت نیاز دوز دیورتیک را افزایش دهید. اثرات بالینی داروهای آنتی کولینرژیک: مصرف همزمان داروهای آنتی کولینرژیک ممکن است خطر احتباس ادرار و/یا یبوست شدید را افزایش دهد که ممکن است منجر به ایلئوس فلج شود. مداخله: هنگام استفاده همزمان از قرص های زیر زبانی بوپرنورفین با داروهای آنتی کولینرژیک، بیماران را از نظر علائم احتباس ادرار یا کاهش تحرک معده تحت نظر بگیرید.

عوارض جانبی جدی زیر در جای دیگری در برچسب توضیح داده شده است:

• اعتیاد، سوء استفاده و سوء استفاده [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]
• افسردگی تنفسی و CNS [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2، 5.3) مراجعه کنید]
• سندرم ترک مواد افیونی نوزادان [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5) مراجعه کنید]
• نارسایی آدرنال [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.6) مراجعه کنید]
• ترک مواد افیونی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.7، 5.10) مراجعه کنید]
• هپاتیت، رویدادهای کبدی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.8) مراجعه کنید]
• واکنش های حساسیت مفرط [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.9) مراجعه کنید]
• هیپوتانسیون ارتواستاتیک [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.16) مراجعه کنید]
• افزایش فشار مایع مغزی نخاعی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.17) مراجعه کنید]
• افزایش فشار داخل کلودوکی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.18) مراجعه کنید] 6.1 تجربه کارآزمایی های بالینی از آنجایی که کارآزمایی های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می شود، نرخ واکنش های جانبی مشاهده شده در کارآزمایی های بالینی یک دارو را نمی توان به طور مستقیم با میزان در آزمایش های بالینی یک داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است نرخ های مشاهده شده در عمل را منعکس نکند. ایمنی قرص‌های زیرزبانی بوپرنورفین توسط آزمایش‌های بالینی با استفاده از قرص‌های زیرزبانی بوپرنورفین، قرص‌های زیرزبانی بوپرنورفین و نالوکسان و سایر کارآزمایی‌ها با استفاده از محلول‌های زیرزبانی بوپرنورفین پشتیبانی شد. در مجموع، داده های ایمنی از 3214 فرد وابسته به مواد افیونی در معرض بوپرنورفین در دوزهایی در محدوده مورد استفاده در درمان اعتیاد به مواد افیونی در دسترس بود. تفاوت های کمی در نمایه عوارض جانبی بین قرص های زیرزبانی بوپرنورفین یا بوپرنورفین تجویز شده به عنوان محلول زیرزبانی مشاهده شد. عوارض جانبی زیر در یک مطالعه 4 هفته ای حداقل 5 درصد از بیماران گزارش شده است (جدول 1). جدول 1. عوارض جانبی ≥5% توسط سیستم بدن و گروه درمانی در یک مطالعه 4 هفته ای N (%) N (%) سیستم بدن / عوارض جانبی (اصطلاحات COSTART) قرص زیرزبانی بوپرنورفین 16 میلی گرم در روز N = 103 دارونما N = 107 بدن به طور کامل آستنی 5 (4.8٪) 7 (4.8٪) (7.5%) سردرد 30 (29.1%) 24 (22.4%) عفونت 12 (11.7%) 7 (6.5%) درد 19 (18.4%) 20 (18.7%) درد شکم 12 (11.7%) 7 (6.5%) درد کمر 8 (7.8%) 12 (11.2%) سندرم ترک 19 (18.4%) 40 (37.4%) اتساع عروق سیستم قلبی عروقی 4 (3.9%) 7 (6.5%) یبوست سیستم گوارش 8 (7.8%) 3 (2.8%) 3 (2.8%) اسهال 5 (6.15%) 1 (4.15%). 12 (11.2%) استفراغ 8 (7.8%) 5 (4.7%) بی خوابی سیستم عصبی 22 (21.4%) 17 (15.9%) رینیت سیستم تنفسی 10 (9.7%) 14 (13.1%) تعریق پوست و زائده 13 (1110%) 13 (1110%). نمایه عوارض جانبی بوپرنورفین نیز در مطالعه با دوز کنترل شده محلول بوپرنورفین، در طیف وسیعی از دوزها در چهار ماه درمان مشخص شد. جدول 2 عوارض جانبی گزارش شده توسط حداقل 5 درصد از افراد در هر گروه دوز در مطالعه با دوز کنترل شده را نشان می دهد. جدول 2. عوارض جانبی (≥5%) بر اساس سیستم بدن و گروه درمانی در یک مطالعه 16 هفته ای * راه حل زیر زبانی. دوزهای موجود در این جدول لزوماً به شکل قرص قابل تحویل نیستند، اما برای مقاصد مقایسه: دوز «بسیار کم» (محلول 1 میلی گرم) کمتر از دوز قرص 2 میلی گرم است «دوز پایین» (محلول 4 میلی گرم) تقریباً دوز قرص 6 میلی گرم است. دوز* خیلی کم* (N=184) کم* (N=180) متوسط* (N=186) زیاد* (N=181) کل* (N=731) N (%) N (%) N (%) N (%) N (%) بدن به عنوان یک آبسه کامل 9 (5%) 2 (1%) 3 (2%) 2 (1%) 16 (2%) استنیا 26 (14%) 28 (16%) 26 (14%) 24 (13%) (13%) 104 (11%) (14%) 10 (6%) 42 (6%) تب 7 (4%) 2 (1%) 2 (1%) 10 (6%) 21 (3%) سندرم آنفولانزا 4 (2%) 13 (7%) 19 (10%) 8 (4%) 44 (6%) سردرد 51 (28%) 62 (34%) 29% 20 (34%) 54 32 (17%) 39 (22%) 38 (20%) 40 (22%) 149 (20%) جراحت تصادفی 5 (3%) 10 (6%) 5 (3%) 5 (3%) 25 (3%) درد 47 (26%) 37 (21%) 49 (26%) 44 (24%) 177 (24%) درد پشت 18 (10%) 29 (15%) 18 (10%) 29 (15%) 21 (15%) سندرم ترک 45 (24%) 40 (22%) 41 (22%) 36 (20%) 162 (22%) یبوست دستگاه گوارش 10 (5%) 23 (13%) 23 (12%) 26 (14%) 82 (11%) 82 (11%) اسهال 19 (4%) (4%) (4%) (10%) سوء هاضمه 6 (3%) 10 (6%) 4 (2%) 4 (2%) 24 (3%) تهوع 12 (7%) 22 (12%) 23 (12%) 18 (10%) 75 (10%) استفراغ 8 (4%) 6 (3%) 10 (5%) 14 (8%) 38 (5%) اضطراب سیستم عصبی 22 (12%) 24 (11%) 24 (11%) 20 (11%) 20 افسردگی 24 (13%) 16 (9%) 25 (13%) 18 (10%) 83 (11%) سرگیجه 4 (2%) 9 (5%) 7 (4%) 11 (6%) 31 (4%) بی خوابی 42 (23%) 50 (28%) 43 (23%) 28% N2% 51 (7%) 11 (6%) 10 (5%) 13 (7%) 46 (6%) خواب آلودگی 5 (3%) 13 (7%) 9 (5%) 11 (6%) 38 (5%) سیستم تنفسی افزایش سرفه 5 (3%) 11 (6%) 6 (3%) 4 (2%) 26 (4%) فارنژیت 6 (3%) 7 (4%) 6 (3%) 9 (5%) 28 (4%) 28 (4%) (4%) 28 (4%) (4%) (15%) رینیت 27 (12%) 79 (11%) پوست و ضمائم عرق 23 (13%) 21 (12%) 20 (11%) 23 (13%) 87 (12%) آبریزش چشم حواس خاص 13 (7%) 9 (5%) 6 (3%) 6 (3%) 34 (5%)

6.2 تجربه پس از بازاریابی واکنش های نامطلوب زیر در طول استفاده پس از تایید بوپرنورفین شناسایی شده است. از آنجایی که این واکنش ها به طور داوطلبانه از جمعیتی با اندازه نامشخص گزارش می شوند، همیشه نمی توان به طور قابل اعتماد فراوانی آنها را تخمین زد یا یک رابطه علّی با قرار گرفتن در معرض دارو ایجاد کرد. شایع ترین عوارض جانبی گزارش شده پس از بازاریابی با بوپرنورفین که در کارآزمایی های بالینی مشاهده نشد، به استثنای مواجهه با دارو در دوران بارداری، سوء مصرف یا سوء مصرف دارو بود. سندرم سروتونین: مواردی از سندرم سروتونین، یک وضعیت بالقوه تهدید کننده زندگی، در طول مصرف همزمان مواد افیونی با داروهای سروتونرژیک گزارش شده است. نارسایی آدرنال: مواردی از نارسایی آدرنال با مصرف مواد افیونی گزارش شده است که اغلب پس از مصرف بیش از یک ماه می باشد. آنافیلاکسی: آنافیلاکسی با مواد موجود در قرص های زیر زبانی بوپرنورفین گزارش شده است. کمبود آندروژن: مواردی از کمبود آندروژن با استفاده مزمن از مواد افیونی رخ داده است [به فارماکولوژی بالینی (12.2) مراجعه کنید]. واکنش های محلی: پوسیدگی دندان (از جمله پوسیدگی، شکستگی دندان، و از دست دادن دندان)، گلوسودینیا، گلوسیت، اریتم مخاطی دهان، هیپواستزی دهان و استوماتیت. هیپوگلیسمی: مواردی از هیپوگلیسمی در بیماران مصرف کننده مواد افیونی گزارش شده است. بیشتر گزارش ها در بیمارانی بود که حداقل یک عامل خطر مستعد کننده (مثلاً دیابت) داشتند.

8.1 خلاصه خطر بارداری: داده‌های مربوط به استفاده از بوپرنورفین، ماده فعال در قرص‌های زیرزبانی بوپرنورفین، در بارداری، محدود است. با این حال، این داده ها افزایش خطر ناهنجاری های عمده را به طور خاص به دلیل قرار گرفتن در معرض بوپرنورفین نشان نمی دهد. داده‌های محدودی از کارآزمایی‌های بالینی تصادفی‌شده در زنانی که بوپرنورفین مصرف می‌کنند وجود دارد که به‌طور مناسب برای ارزیابی خطر ناهنجاری‌های اصلی طراحی نشده‌اند [به داده‌ها مراجعه کنید]. مطالعات مشاهده‌ای ناهنجاری‌های مادرزادی را در حاملگی‌های در معرض بوپرنورفین گزارش کرده‌اند، اما همچنین برای ارزیابی خطر ناهنجاری‌های مادرزادی به‌ویژه به دلیل قرار گرفتن در معرض بوپرنورفین طراحی نشده‌اند [به داده‌ها مراجعه کنید]. مطالعات تولید مثل و رشد در موش‌ها و خرگوش‌ها عوارض جانبی را در دوزهای بالینی مرتبط و بالاتر شناسایی کردند. مرگ جنینی در هر دو موش و خرگوش مشاهده شد که بوپرنورفین در طول دوره اندامزایی در دوزهای تقریباً 6 و 0.3 برابر، دوز زیر زبانی انسان 16 میلی گرم در روز بوپرنورفین تجویز شده بود. مطالعات رشد قبل و بعد از تولد در موش ها افزایش مرگ و میر نوزادان را 0.3 برابر و بالاتر و دیستوشی را تقریباً 3 برابر دوز زیر زبانی انسان 16 میلی گرم در روز بوپرنورفین نشان داد. هنگامی که بوپرنورفین در طول اندام زایی با دامنه ای از دوز معادل یا بیشتر از دوز زیرزبانی انسان 16 میلی گرم در روز بوپرنورفین تجویز شد، هیچ اثر تراتوژنیک واضحی مشاهده نشد. با این حال، افزایش ناهنجاری‌های اسکلتی در موش‌ها و خرگوش‌هایی که بوپرنورفین روزانه در طول اندام‌زایی در دوزهای تقریباً 0.6 برابر و تقریباً برابر با دوز زیرزبانی انسان 16 میلی‌گرم در روز بوپرنورفین تجویز می‌شدند، مشاهده شد. در چند مطالعه، برخی رویدادها مانند آسفالوس و امفالوسل نیز مشاهده شد، اما این یافته‌ها به وضوح به درمان مرتبط نبودند [به داده‌ها مراجعه کنید]. بر اساس داده های حیوانی، زنان باردار را در مورد خطرات احتمالی برای جنین توصیه کنید. خطرات پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت مشخص شده ناشناخته است. همه حاملگی ها دارای خطر پس زمینه نقص مادرزادی، از دست دادن یا سایر پیامدهای نامطلوب هستند. در جمعیت عمومی ایالات متحده، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2-4٪ و 15-20٪ است. ملاحظات بالینی: خطر مادر و جنین و جنین مرتبط با بیماری: اعتیاد درمان نشده به مواد افیونی در بارداری با پیامدهای نامطلوب مامایی مانند وزن کم هنگام تولد، زایمان زودرس و مرگ جنین همراه است. علاوه بر این، اعتیاد درمان نشده به مواد افیونی اغلب منجر به ادامه یا عود مصرف غیرقانونی مواد افیونی می شود. تنظیم دوز در دوران بارداری و پس از زایمان: تنظیم دوز بوپرنورفین ممکن است در طول بارداری مورد نیاز باشد، حتی اگر بیمار قبل از بارداری دوز ثابتی داشته باشد. علائم و نشانه های قطع مصرف باید به دقت تحت نظر گرفته شود و در صورت لزوم دوز تنظیم شود. عوارض جانبی جنین/نوزادی: سندرم محرومیت از مواد افیونی نوزادی ممکن است در نوزادان مادرانی که تحت درمان با قرص های زیرزبانی بوپرنورفین هستند رخ دهد. سندرم محرومیت از مواد افیونی نوزادان به صورت تحریک پذیری، بیش فعالی و الگوی خواب غیرطبیعی، گریه بلند، لرزش، استفراغ، اسهال، و/یا عدم افزایش وزن ظاهر می شود. علائم ترک نوزادی معمولا در روزهای اول پس از تولد رخ می دهد. مدت و شدت سندرم ترک مواد افیونی نوزادان ممکن است متفاوت باشد. نوزادان را از نظر علائم سندرم ترک مواد افیونی نوزادان مشاهده کنید و بر اساس آن درمان کنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5) مراجعه کنید]. زایمان یا زایمان: زنان وابسته به مواد افیونی تحت درمان نگهدارنده بوپرنورفین ممکن است نیاز به بی دردی اضافی در طول زایمان داشته باشند. داده ها: داده های انسانی: مطالعاتی برای ارزیابی پیامدهای نوزادی در زنان در معرض بوپرنورفین در دوران بارداری انجام شده است. داده‌های محدود از کارآزمایی‌ها، مطالعات مشاهده‌ای، سری‌های موردی، و گزارش‌های موردی در مورد استفاده از بوپرنورفین در بارداری، نشان‌دهنده افزایش خطر ناهنجاری‌های اصلی به‌ویژه به دلیل بوپرنورفین نیست. عوامل متعددی ممکن است تفسیر تحقیقات فرزندان زنانی که در دوران بارداری بوپرنورفین مصرف می‌کنند را پیچیده کند، از جمله استفاده مادر از داروهای غیرقانونی، مراجعه دیرهنگام برای مراقبت‌های دوران بارداری، عفونت، تبعیت نامناسب، تغذیه نامناسب و شرایط روانی-اجتماعی. تفسیر داده ها به دلیل فقدان اطلاعات در مورد زنان باردار وابسته به مواد افیونی درمان نشده، که مناسب ترین گروه برای مقایسه هستند، پیچیده تر می شود. در عوض، زنانی که در شکل دیگری از درمان با داروهای مخدر استفاده می‌کنند، یا زنان در جمعیت عمومی معمولاً به عنوان گروه مقایسه استفاده می‌شوند. با این حال، زنان در این گروه‌های مقایسه ممکن است با زنانی که محصولات حاوی بوپرنورفین تجویز می‌کنند، با توجه به عوامل مادری که ممکن است منجر به پیامدهای بارداری ضعیف شود، متفاوت باشند. در یک کارآزمایی چند مرکزی، دوسوکور، تصادفی و کنترل شده [درمان مواد افیونی مادر: Human Experimental Research (MOTHER)] که اساساً برای ارزیابی اثرات ترک مواد افیونی نوزادان طراحی شده بود، زنان باردار وابسته به مواد افیونی به طور تصادفی تحت درمان بوپرنورفین (n=86) یا متادون (n=89) قرار گرفتند، با میانگین سن حاملگی 18.7 هفته در هر دو گروه. در مجموع 28 نفر از 86 زن در گروه بوپرنورفین (33%) و 16 نفر از 89 زن در گروه متادون (18%) درمان را قبل از پایان بارداری قطع کردند. در میان زنانی که تا زمان زایمان تحت درمان بودند، تفاوتی بین گروه‌های تحت درمان با بوپرنورفین و تحت درمان با متادون در تعداد نوزادانی که نیاز به درمان NOWS داشتند یا در اوج شدت NOWS وجود نداشت. نوزادانی که در معرض بوپرنورفین قرار گرفتند به مورفین کمتری (میانگین دوز کل، 1.1 میلی‌گرم در مقابل 10.4 میلی‌گرم)، بستری کوتاه‌تر در بیمارستان (10.0 روز در مقابل 17.5 روز) و مدت درمان کوتاه‌تر برای NOWS (4.1 روز در مقابل 9.9 روز) در مقایسه با گروه در معرض متادون نیاز داشتند. هیچ تفاوتی بین گروه‌ها در سایر پیامدهای اولیه (دور سر نوزاد،) یا پیامدهای ثانویه (وزن و قد هنگام تولد، زایمان زودرس، سن حاملگی در هنگام زایمان، و امتیاز آپگار 1 دقیقه و 5 دقیقه)، یا در میزان عوارض جانبی مادر یا نوزاد وجود نداشت. نتایج در میان مادرانی که درمان را قبل از زایمان قطع کرده و ممکن است به مصرف غیرقانونی مواد افیونی بازگشته باشند، شناخته شده نیست. به دلیل عدم تعادل در نرخ های قطع بین گروه های بوپرنورفین و متادون، تفسیر یافته های مطالعه دشوار است. داده های حیوانات: حاشیه های مواجهه فهرست شده در زیر بر اساس مقایسه سطح بدن (mg/m2) با دوز زیرزبانی انسان 16 میلی گرم بوپرنورفین از طریق قرص های زیر زبانی بوپرنورفین است. هیچ اثر تراتوژن قطعی مرتبط با دارو در موش‌ها و خرگوش‌ها در دوزهای IM تا 30 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز مشاهده نشد (قرار گرفتن در معرض تقریباً 20 بار و 35 برابر، به ترتیب، دوز زیرزبانی انسان 16 میلی‌گرم). سمیت مادری منجر به مرگ و میر در این مطالعات در هر دو موش و خرگوش مشاهده شد. آسفالوس در یک جنین خرگوش از گروه با دوز کم و امفالوسل در دو جنین خرگوش از همان بستر در گروه دوز متوسط ​​مشاهده شد. هیچ یافته ای در جنین های گروه با دوز بالا مشاهده نشد. سمیت مادری در گروه با دوز بالا مشاهده شد، اما در دوزهای پایین‌تر که یافته‌ها مشاهده شد، مشاهده نشد. پس از تجویز خوراکی بوپرنورفین به موش‌ها، تلفات مرتبط با دوز پس از لانه‌گزینی، که با افزایش تعداد تحلیل‌های اولیه همراه با کاهش تعداد جنین‌ها مشهود است، در دوزهای 10 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز یا بیشتر مشاهده شد (تقریباً 6 برابر دوز زیرزبانی انسان). در خرگوش، افزایش تلفات پس از لانه گزینی در دوز خوراکی mg/kg/day 40 رخ داد. پس از تجویز IM در موش و خرگوش، تلفات پس از لانه گزینی، همانطور که با کاهش در جنین زنده و افزایش در تحلیل مشهود است، با mg/kg/day 30 رخ داد. بوپرنورفین در موش‌ها یا خرگوش‌ها پس از دوزهای IM یا زیر جلدی (SC) تا 5 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز تراتوژن نبود (قرار گرفتن در معرض تخمینی به ترتیب تقریباً 3 و 6 برابر بود، دوز زیرزبانی انسان 16 میلی‌گرم)، پس از دوزهای IV تا 0.8 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز و تقریباً برابر با 0 برابر قرار گرفتن در معرض انسان در هر کیلوگرم بود. دوز زیر زبانی 16 میلی گرم)، یا پس از دوزهای خوراکی تا 160 میلی گرم بر کیلوگرم در روز در موش‌ها (قرار گرفتن در معرض تخمین زده شده تقریباً 95 برابر دوز زیرزبانی انسان 16 میلی‌گرم بود) و mg/kg/day 25 در خرگوش‌ها (قرار گرفتن در معرض تخمینی تقریباً 30 برابر دوز زیرزبانی انسان 16 میلی‌گرم بود). افزایش قابل توجهی در ناهنجاری‌های اسکلتی (مانند مهره‌های اضافی قفسه سینه یا دنده‌های سینه‌ای-کمر) در موش‌ها پس از تجویز SC 1 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز و بالاتر مشاهده شد (قرار گرفتن در معرض تخمین زده شده تقریباً 0.6 برابر دوز زیرزبانی انسان 16 میلی‌گرم در روز بود)، اما تا 60 میلی‌گرم در روز مشاهده نشد. افزایش ناهنجاری‌های اسکلتی در خرگوش‌ها پس از تجویز IM 5 میلی‌گرم/کیلوگرم در روز (قرارگیری تخمین زده شده تقریباً 6 برابر دوز زیرزبانی انسان 16 میلی‌گرم بود) در غیاب سمیت مادری یا تجویز خوراکی 1 میلی‌گرم/کیلوگرم در روز یا بیشتر (میزان قرار گرفتن در معرض تخمین زده شده تقریباً برابر با میزان زیرزبانی انسان بود). در خرگوش‌ها، بوپرنورفین در دوزهای خوراکی 1 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز یا بیشتر، تلفات آماری قابل‌توجهی را قبل از لانه گزینی ایجاد کرد و تلفات پس از لانه‌گزینی در دوزهای IV 0.2 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز یا بیشتر از نظر آماری معنی‌دار بود (قرار گرفتن در معرض تقریباً 0.3 برابر دوز زیر زبانی انسان). در این مطالعه هیچ سمیت مادری در دوزهایی که باعث از دست دادن پس از لانه گزینی می شود، مشاهده نشد. دیستوشی در موش‌های باردار تحت درمان عضلانی بوپرنورفین از روز 14 بارداری تا روز 21 شیردهی با دوز 5 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز (تقریباً 3 برابر دوز زیرزبانی 16 میلی‌گرم انسان) مشاهده شد. باروری، و مطالعات رشد قبل و بعد از زایمان با بوپرنورفین در موش‌ها افزایش مرگ و میر نوزادان را پس از دوزهای خوراکی 0.8 میلی‌گرم/کیلوگرم در روز و بالاتر (تقریباً 0.5 برابر دوز زیرزبانی انسان 16 میلی‌گرم)، پس از دوزهای تزریقی 0.5 میلی‌گرم/کیلوگرم 0.5 برابر حداکثر 6 دوز در روز و بالاتر نشان داد. میلی گرم)، و پس از دوزهای SC 0.1 mg/kg/day و بالاتر (تقریباً 0.06 بار). دوز زیر زبانی انسان 16 میلی گرم). کمبود آشکار تولید شیر در طول این مطالعات احتمالاً به کاهش شاخص‌های زنده‌مانی و شیردهی توله‌س کمک کرده است. تأخیر در وقوع رفلکس راست و پاسخ غافلگیرانه در موش‌های صحرایی با دوز خوراکی 80 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز (تقریباً 50 برابر دوز زیرزبانی 16 میلی‌گرم انسان) مشاهده شد.

8.2 خلاصه خطر شیردهی: بر اساس دو مطالعه بر روی 13 زن شیرده که تحت درمان با بوپرنورفین قرار گرفتند، بوپرنورفین و متابولیت آن نوربوپرنورفین در سطوح پایینی در شیر انسان وجود داشت و داده‌های موجود واکنش‌های جانبی را در نوزادان شیرده نشان نداده است. فواید رشدی و سلامتی تغذیه با شیر مادر باید همراه با نیاز بالینی مادر به قرص های زیرزبانی بوپرنورفین و هرگونه عوارض جانبی احتمالی بر روی کودک شیرده از دارو یا بیماری زمینه ای مادر در نظر گرفته شود. ملاحظات بالینی: به زنان شیردهی که محصولات بوپرنورفین مصرف می کنند توصیه کنید تا نوزاد را از نظر خواب آلودگی و مشکلات تنفسی بیشتر تحت نظر داشته باشند. داده‌ها: داده‌ها از دو مطالعه (N=13) روی نوزادان شیردهی که مادرانشان در دوزهای زیرزبانی بوپرنورفین بین 2.4 تا 24 میلی‌گرم در روز نگهداری می‌کردند، مطابقت داشت و نشان می‌داد که نوزادان در معرض کمتر از 1 درصد دوز روزانه مادر قرار داشتند. در مطالعه‌ای بر روی شش زن شیرده که دوز متوسط بوپرنورفین زیرزبانی 0.29 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز را 5 تا 8 روز پس از زایمان مصرف می‌کردند، شیر مادر دوز متوسط نوزادان را 0.42 میکروگرم بر کیلوگرم در روز بوپرنورفین و 0.33 میکروگرم بر کیلوگرم در روز معادل 2% و 0.2% نوربو نوربو ارائه کرد. به ترتیب، دوز تنظیم شده با وزن مادر (دوز نسبی/کیلوگرم (%) نوربوپرنورفین از این فرض که بوپرنورفین و نوربوپرنورفین برابر هستند). داده های یک مطالعه روی هفت زن شیرده که دوز متوسط ​​بوپرنورفین زیرزبانی 7 میلی گرم در روز را به طور متوسط ​​1.12 ماه پس از زایمان مصرف می کردند، نشان داد که میانگین غلظت شیر ​​(Cavg) بوپرنورفین و نوربوپرنورفین به ترتیب 3.65 میکروگرم در لیتر و 1.94 میکروگرم در لیتر بود. بر اساس داده‌های مطالعه، و با فرض مصرف شیر 150 میلی‌لیتر/کیلوگرم در روز، شیرخواری که به طور انحصاری با شیر مادر تغذیه می‌شود، میانگین دوز مطلق نوزاد (AID) 0.55 میکروگرم بر کیلوگرم در روز بوپرنورفین و 0.29 میکروگرم بر کیلوگرم در روز نوربوپرنورفین (8 درصد نسبتاً 3 درصد) یا منی را دریافت می‌کند. به ترتیب 0.18٪ از دوز تنظیم شده با وزن مادر.

8.3 ناباروری زنان و مردان با پتانسیل باروری: استفاده مزمن از مواد افیونی ممکن است باعث کاهش باروری در زنان و مردان بالقوه باروری شود. مشخص نیست که آیا این اثرات بر باروری قابل برگشت هستند [به واکنش های نامطلوب (6.2)، فارماکولوژی بالینی (12.2)، سم شناسی غیر بالینی (13.1) مراجعه کنید.

8.4 استفاده در کودکان ایمنی و اثربخشی قرص های زیر زبانی بوپرنورفین در بیماران اطفال ثابت نشده است.

8.5 استفاده در دوران سالمندی مطالعات بالینی قرص های زیرزبانی بوپرنورفین، فیلم زیر زبانی بوپرنورفین و نالوکسان، یا قرص های زیرزبانی بوپرنورفین و نالوکسان، تعداد کافی از افراد 65 سال و بالاتر را شامل نشد تا مشخص شود که آیا آنها نسبت به افراد جوان پاسخ متفاوتی نشان می دهند یا خیر. سایر تجربیات بالینی گزارش شده تفاوت هایی را در پاسخ ها بین بیماران مسن و جوان تر شناسایی نکرده است. به دلیل کاهش احتمالی عملکرد کبدی، کلیوی یا قلبی و بیماری‌های همزمان یا سایر درمان‌های دارویی در بیماران سالمند، تصمیم به تجویز قرص زیرزبانی بوپرنورفین در افراد 65 سال یا بالاتر باید با احتیاط اتخاذ شود و این بیماران باید از نظر علائم و نشانه‌های مسمومیت یا مصرف بیش از حد تحت نظارت باشند.

8.6 نارسایی کبدی اثرات نارسایی کبدی بر فارماکوکینتیک بوپرنورفین در یک مطالعه فارماکوکینتیک مورد ارزیابی قرار گرفت. بوپرنورفین به طور گسترده در کبد متابولیزه می شود و سطوح پلاسمایی بوپرنورفین در افراد دارای نارسایی کبدی متوسط ​​و شدید بیشتر و نیمه عمر طولانی تر است، اما در افراد با نارسایی خفیف کبدی نه. برای بیماران مبتلا به نارسایی شدید کبدی، تنظیم دوز توصیه می شود و بیماران با نارسایی متوسط ​​یا شدید کبدی باید از نظر علائم و نشانه های مسمومیت یا مصرف بیش از حد ناشی از افزایش سطح بوپرنورفین تحت نظر قرار گیرند [به دوز و نحوه تجویز (2.7)، هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.12)، فارماکولوژی بالینی (12.3.) مراجعه کنید.

8.7 نارسایی کلیوی هیچ تفاوتی در فارماکوکینتیک بوپرنورفین بین 9 بیمار وابسته به دیالیز و 6 بیمار عادی پس از تجویز IV 0.3 میلی گرم بوپرنورفین مشاهده نشد.

12.1 مکانیسم اثر قرص های زیرزبانی بوپرنورفین حاوی بوپرنورفین است که یک آگونیست جزئی در گیرنده مو مواد افیونی و یک آنتاگونیست در گیرنده کاپا-اپیوئید است.

12.2 اثرات ذهنی فارماکودینامیک: مقایسه بوپرنورفین با آگونیست های کامل مواد افیونی مانند متادون و هیدرومورفون نشان می دهد که بوپرنورفین زیرزبانی اثرات آگونیست مواد افیونی معمولی ایجاد می کند که توسط یک اثر سقفی محدود می شود. اثرات سقف آگونیست اوپیوئیدی نیز در یک گروه موازی دوسوکور، مقایسه محدوده دوز دوزهای تک محلول زیرزبانی بوپرنورفین (1، 2، 4، 8، 16، یا 32 میلی گرم)، دارونما و کنترل آگونیست کامل در دوزهای مختلف مشاهده شد. درمان‌ها به ترتیب دوز افزایشی در فواصل حداقل یک هفته‌ای به 16 فرد مبتلا به مواد افیونی که وابستگی فیزیکی نداشتند داده شد. هر دو داروی فعال اثرات آگونیست مواد افیونی معمولی ایجاد کردند. برای تمام اقداماتی که داروها برای آنها اثر داشتند، بوپرنورفین یک پاسخ وابسته به دوز ایجاد کرد. با این حال، در هر مورد، دوزی وجود داشت که هیچ اثر دیگری نداشت. در مقابل، بالاترین دوز کنترل کامل آگونیست همیشه بیشترین اثرات را ایجاد می کند. نمرات درجه بندی هدف آگونیست برای دوزهای بالاتر بوپرنورفین (8 تا 32 میلی گرم) طولانی تر از دوزهای پایین تر باقی ماند و تا 48 ساعت پس از تجویز دارو به حالت اولیه بازنگشت. شروع اثرات با بوپرنورفین سریعتر از کنترل آگونیست کامل ظاهر شد، با اکثر دوزها پس از 100 دقیقه برای بوپرنورفین در مقایسه با 150 دقیقه برای کنترل آگونیست کامل، به اوج اثر نزدیک می‌شوند. اثرات فیزیولوژیکی: بوپرنورفین در دوزهای IV (2، 4، 8، 12 و 16 میلی‌گرم) و زیرزبانی (12 میلی‌گرم) برای افراد دارای تجربه مصرف مواد افیونی که از نظر جسمی برای بررسی اثرات قلبی عروقی، تنفسی و ذهنی وابسته نبودند در دوزهای قابل مقایسه با دوزهای مورد استفاده برای درمان وابستگی به مواد افیونی تجویز شده است. در مقایسه با دارونما، هیچ تفاوت آماری معنی داری بین هیچ یک از شرایط درمانی برای فشار خون، ضربان قلب، تعداد تنفس، اشباع O2 یا دمای پوست در طول زمان وجود نداشت. فشار خون سیستولیک در گروه 8 میلی گرم بیشتر از دارونما (مقادیر AUC 3 ساعته) بود. حداقل و حداکثر اثرات در تمام تیمارها مشابه بود. آزمودنی ها به صدای کم پاسخ می دهند و به درخواست های رایانه پاسخ می دهند. برخی از افراد تحریک پذیری نشان دادند، اما هیچ تغییر دیگری مشاهده نشد. اثرات تنفسی بوپرنورفین زیرزبانی با اثرات متادون در یک گروه موازی دوسوکور، مقایسه محدوده دوز دوزهای تک محلول زیرزبانی بوپرنورفین (1، 2، 4، 8، 16، یا 32 میلی گرم) و متادون خوراکی (15، 30 یا 605 میلی گرم غیر وابسته، 605، 605-15) مقایسه شد. داوطلبان در این مطالعه، هیپوونتیلاسیون بدون نیاز به مداخله پزشکی پس از دوزهای 4 میلی گرمی بوپرنورفین و بیشتر از متادون بیشتر گزارش شد. هر دو دارو اشباع O2 را به همان درجه کاهش دادند. اثرات بر سیستم غدد درون ریز: مواد افیونی ترشح هورمون آدرنوکورتیکوتروپیک (ACTH)، کورتیزول و هورمون لوتئینیزه کننده (LH) را در انسان مهار می کنند [به واکنش های نامطلوب (6.2) مراجعه کنید]. آنها همچنین پرولاکتین، ترشح هورمون رشد (GH) و ترشح پانکراس انسولین و گلوکاگون را تحریک می کنند. استفاده مزمن از مواد افیونی ممکن است بر محور هیپوتالاموس-هیپوفیز-گناد تأثیر بگذارد و منجر به کمبود آندروژن شود که ممکن است به صورت کاهش میل جنسی، ناتوانی جنسی، اختلال نعوظ، آمنوره یا ناباروری ظاهر شود. نقش علّی مواد افیونی در سندرم بالینی هیپوگنادیسم ناشناخته است زیرا استرس‌های مختلف پزشکی، فیزیکی، سبک زندگی و روان‌شناختی که ممکن است بر سطوح هورمون غدد جنسی تأثیر بگذارند، در مطالعات انجام‌شده تا به امروز به اندازه کافی کنترل نشده‌اند. بیمارانی که با علائم کمبود آندروژن مراجعه می کنند باید تحت ارزیابی آزمایشگاهی قرار گیرند. الکتروفیزیولوژی قلب مطالعات QT کامل با محصولات بوپرنورفین، طولانی شدن QT ≤15 میلی ثانیه را نشان داده است.

12.3 فارماکوکینتیک جذب: سطوح پلاسمایی بوپرنورفین با دوز زیر زبانی قرص های زیر زبانی بوپرنورفین افزایش یافت (جدول 4). تنوع زیادی بین بیماران در جذب زیرزبانی بوپرنورفین وجود داشت، اما در افراد این تنوع کم بود. هر دو Cmax و AUC بوپرنورفین به صورت خطی با افزایش دوز (در محدوده 4 میلی گرم تا 16 میلی گرم) افزایش یافتند، اگرچه این افزایش مستقیماً متناسب با دوز نبود. جدول 4. پارامترهای فارماکوکینتیک بوپرنورفین و نوربوپرنورفین پس از تجویز زیر زبانی قرص های زیر زبانی بوپرنورفین آنالیت دوز میانگین SD Cmax (ng/mL) Tmax (h) AUCinf (h)

• ng/mL) t1/2 (h) 2 میلی گرم بوپرنورفین میانگین SD 1.25 0.584 1.84 0.62 10.93 3.945 31.66 12.66 Norbuprenorphine Mean SD 0.301 0.127 0.127 2.56 2.56 39.28 20.85 8 میلی گرم بوپرنورفین میانگین SD 2.88 1.14 1.28 0.46 28.39 10.22 35.01 14.7 نوربوپرنورفین میانگین SD 1.38 0.752 1.725 0.46 2.11 19.27 16 میلی گرم بوپرنورفین میانگین SD 4.70 2.16 1.42 0.50 47.09 20.03 36.51 13.99 Norbuprenorphine Mean SD 2.65 1.62 1.52 1.34 92.31 34.74 40.35 12.07 توزیع: بوپرنورفین تقریباً 96٪ پروتئین، عمدتاً به گلوبولین آلفا و بتا متصل است. دفع: متابولیسم: بوپرنورفین هم تحت دآلکیلاسیون N به نوربوپرنورفین و هم گلوکورونیداسیون می شود. مسیر N-dealkylation در درجه اول توسط CYP3A4 واسطه می شود. نوربوپرنورفین، متابولیت اصلی، می تواند بیشتر تحت گلوکورونیداسیون قرار گیرد. نوربوپرنورفین به گیرنده های مواد افیونی در شرایط آزمایشگاهی متصل می شود. با این حال، مشخص نیست که آیا نوربوپرنورفین به اثر کلی قرص های زیر زبانی بوپرنورفین کمک می کند یا خیر. دفع: مطالعه تعادل توده بوپرنورفین نشان داد که برچسب رادیویی در ادرار (30٪) و مدفوع (69٪) جمع آوری شده تا 11 روز پس از دوز بهبودی کامل پیدا کرد. تقریباً تمام دوز از نظر بوپرنورفین، نوربوپرنورفین و دو متابولیت ناشناس بوپرنورفین در نظر گرفته شد. در ادرار، بیشتر بوپرنورفین و نوربوپرنورفین کونژوگه بود (بوپرنورفین، 1٪ آزاد و 9.4٪ کونژوگه؛ نوربوپرنورفین، 2.7٪ آزاد و 11٪ کونژوگه). در مدفوع، تقریباً تمام بوپرنورفین و نوربوپرنورفین آزاد بودند (بوپرنورفین، 33٪ آزاد و 5٪ کونژوگه؛ نوربوپرنورفین، 21٪ آزاد و 2٪ کونژوگه). هنگامی که قرص های زیر زبانی بوپرنورفین به صورت زیر زبانی تجویز می شود، نیمه عمر بوپرنورفین از پلاسما بین 31 تا 35 ساعت است. مطالعات تداخلات دارویی: مهارکننده‌ها و محرک‌های CYP3A4: بوپرنورفین به عنوان یک مهارکننده CYP2D6 و CYP3A4 و متابولیت اصلی آن، نوربوپرنورفین به عنوان یک مهارکننده متوسط ​​CYP2D6 در مطالعات آزمایشگاهی با استفاده از میکروزوم های کبدی انسانی مشخص شده است. با این حال، انتظار نمی‌رود که غلظت‌های نسبتاً پایین پلاسمایی بوپرنورفین و نوربوپرنورفین ناشی از دوزهای درمانی، نگرانی‌های قابل توجهی در مورد تداخل دارو با دارو ایجاد کند [به تداخلات دارویی (7) مراجعه کنید. جمعیت های خاص: نارسایی کبدی: در یک مطالعه فارماکوکینتیک، وضعیت بوپرنورفین پس از تجویز یک قرص زیرزبانی 2.0 میلی گرم بر 0.5 میلی گرم بوپرنورفین و نالوکسان در افراد با درجات مختلف نارسایی کبدی که با معیارهای Child-Pugh نشان داده شده است، تعیین شد. وضعیت بوپرنورفین در بیماران مبتلا به نارسایی کبدی با وضعیت در افراد با عملکرد طبیعی کبد مقایسه شد. در افراد با نارسایی خفیف کبدی، تغییرات در مقادیر میانگین Cmax، AUC0-آخرین و نیمه عمر بوپرنورفین از نظر بالینی معنی دار نبود. برای افراد دارای نارسایی متوسط ​​و شدید کبدی، میانگین Cmax، AUC0-آخرین و مقادیر نیمه عمر بوپرنورفین افزایش یافته است (جدول 5) [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.12)، استفاده در جمعیت های خاص (8.6) مراجعه کنید]. جدول 5. تغییرات در پارامترهای فارماکوکینتیک بوپرنورفین در افراد با نارسایی متوسط و شدید کبدی نارسایی کبدی پارامترهای PK افزایش در بوپرنورفین در مقایسه با افراد سالم Cmax متوسط 8% AUC0-آخرین 64% نیمه عمر 35% 72% CAUx 80-1% شدید نیمه عمر 57% عفونت HCV: در افراد مبتلا به عفونت HCV اما بدون هیچ نشانه ای از اختلال کبدی، تغییرات در مقادیر میانگین Cmax، AUC0-آخرین و نیمه عمر بوپرنورفین در مقایسه با افراد سالم بدون عفونت HCV از نظر بالینی معنی دار نبود.