بوپروپیون هیدروبروماید

ژنرال

• برای کاهش خطر تشنج دوز را به تدریج افزایش دهید. (2.1، 5.3) اختلال افسردگی اساسی
• دوز شروع: 174 میلی گرم یک بار در روز (معادل 150 میلی گرم بوپروپیون HCl). دوز هدف معمول: 348 میلی گرم یک بار در روز (معادل 300 میلی گرم بوپروپیون HCl). (2.3)
• پس از 4 روز، ممکن است دوز را به 348 میلی گرم یک بار در روز افزایش دهید. (2.3) اختلال عاطفی فصلی
• درمان را در پاییز و قبل از شروع علائم افسردگی فصلی شروع کنید. (2.4)
• دوز شروع: 174 میلی گرم یک بار در روز (معادل 150 میلی گرم بوپروپیون HCl). دوز هدف معمول: 348 میلی گرم یک بار در روز (معادل 300 میلی گرم بوپروپیون HCl). (2.4)
• پس از یک هفته، ممکن است دوز را به 348 میلی گرم یک بار در روز افزایش دهید. (2.4)
• درمان را تا فصل زمستان ادامه دهید. (2.4) نارسایی کبدی
• نارسایی کبدی متوسط تا شدید: حداکثر دوز 174 میلی گرم یک روز در میان (2.6)
• نارسایی خفیف کبدی: کاهش دوز و/یا دفعات دوز را در نظر بگیرید. (2.2، 2.6، 8.7) نارسایی کلیه
• کاهش دوز و/یا دفعات دوز را در نظر بگیرید. (2.2، 2.7، 8.6)

2.1 دستورالعمل های عمومی استفاده برای به حداقل رساندن خطر تشنج، دوز را به تدریج افزایش دهید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید]. قرص های بوپروپیون هیدروبروماید طولانی رهش باید به طور کامل بلعیده شوند و خرد، تقسیم یا جویده نشوند. قرص بوپروپیون هیدروبرومید با رهش طولانی باید صبح ها تجویز شود و ممکن است همراه یا بدون توجه به وعده های غذایی مصرف شود.

2.2 دوزهای معادل روزانه بوپروپیون هیدروبرومید و بوپروپیون هیدروکلراید برای دوزهای روزانه معادل بوپروپیون هیدروبرومید و بوپروپیون هیدروکلراید به جدول 1 مراجعه کنید. جدول 1: دوز روزانه معادل بوپروپیون هیدروبرومید و بوپروپیون هیدروکلراید بوپروپیون هیدروبرومید بوپروپیون هیدروکلراید 522 میلی گرم 450 میلی گرم 348 میلی گرم 300 میلی گرم 174 میلی گرم 150 میلی گرم 2.3 دوز برای اختلال افسردگی اساسی (MDD) یک بار در روز MDD برای شروع توصیه می شود. پس از 4 روز مصرف، دوز ممکن است به دوز هدف 348 میلی گرم یک بار در روز در صبح افزایش یابد. به طور کلی توافق شده است که دوره های حاد افسردگی به چندین ماه یا بیشتر درمان ضد افسردگی فراتر از پاسخ در دوره حاد نیاز دارند. ناشناخته است که آیا دوز قرص های بوپروپیون هیدروبرومید با رهش طولانی که برای درمان نگهدارنده لازم است با دوزی که پاسخ اولیه را ارائه می دهد یکسان است یا خیر. به طور دوره ای نیاز به درمان نگهدارنده و دوز مناسب برای چنین درمانی را ارزیابی مجدد کنید.

2.4 دوز برای اختلال عاطفی فصلی (SAD) دوز اولیه توصیه شده برای SAD 174 میلی گرم یک بار در روز است. پس از 7 روز مصرف، دوز ممکن است به دوز هدف 348 میلی گرم یک بار در روز در صبح افزایش یابد. دوزهای بالای 300 میلی گرم بوپروپیون HCl طولانی رهش (معادل قرص بوپروپیون هیدروبرومید 348 میلی گرم) در کارآزمایی های SAD ارزیابی نشد. برای پیشگیری از دوره‌های MDD فصلی مرتبط با SAD، قرص‌های بوپروپیون هیدروبرومید با رهش طولانی را در پاییز، قبل از شروع علائم افسردگی، شروع کنید. درمان را تا فصل زمستان ادامه دهید. قرص های بوپروپیون هیدروبرومید هیدروبرومید را در اوایل بهار مخروطی کنید و قطع کنید. برای بیماران تحت درمان با 348 میلی گرم در روز، قبل از قطع مصرف قرص های بوپروپیون هیدروبرومید با رهش طولانی مدت، دوز را به 174 میلی گرم یک بار در روز کاهش دهید. بر اساس الگوی تاریخی دوره‌های MDD فصلی بیمار، زمان شروع و مدت درمان باید فردی باشد.

2.5 برای قطع مصرف قرص بوپروپیون هیدروبروماید طولانی رهش، دوز را کاهش دهید هنگام قطع درمان در بیماران تحت درمان با قرص بوپروپیون هیدروبرومید 348 میلی گرم یک بار در روز، قبل از قطع، دوز را به 174 میلی گرم یک بار در روز کاهش دهید.

2.6 تنظیم دوز در بیماران مبتلا به نارسایی کبدی در بیماران مبتلا به نارسایی کبدی متوسط ​​تا شدید (نمره Child-Pugh: 7 تا 15)، حداکثر دوز 174 میلی گرم یک روز در میان است. در بیماران مبتلا به نارسایی خفیف کبدی (نمره Child-Pugh: 5 تا 6)، کاهش دوز و/یا دفعات دوز را در نظر بگیرید [به مصرف در جمعیت های خاص (8.7) و فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید.

2.7 تنظیم دوز در بیماران مبتلا به نارسایی کلیه کاهش دوز و/یا دفعات قرص بوپروپیون هیدروبرومید با رهش طولانی را در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی (نرخ فیلتراسیون گلومرولی کمتر از 90 میلی لیتر در دقیقه) در نظر بگیرید [به استفاده در جمعیت های خاص مراجعه کنید (8.3) و Clinical Pharmac.

2.8 تعویض بیمار از یک داروی ضد افسردگی مهارکننده مونوآمین اکسیداز (MAOI) یا از آن، حداقل 14 روز از قطع MAOI که برای درمان افسردگی در نظر گرفته شده است و شروع درمان با قرص های بوپروپیون هیدروبرومید با رهش طولانی مدت باید بگذرد. برعکس، باید حداقل 14 روز پس از قطع قرص های بوپروپیون هیدروبرومید با رهش طولانی قبل از شروع یک ضد افسردگی MAOI فرصت داده شود [به موارد منع مصرف (4) و تداخلات دارویی (7.6) مراجعه کنید.

2.9 استفاده از قرص های بوپروپیون هیدروبرومید با رهش طولانی مدت با MAOI های برگشت پذیر مانند Linezolid یا Methylene Blue در بیمارانی که تحت درمان با MAOI برگشت پذیر مانند لینزولید یا متیلن بلو داخل وریدی هستند، قرص های بوپروپیون هیدروبرومید با رهش طولانی را شروع نکنید. تداخلات دارویی می تواند خطر واکنش های فشار خون را افزایش دهد. در بیماری که نیاز به درمان فوری تری برای یک بیماری روانپزشکی دارد، مداخلات غیردارویی، از جمله بستری شدن در بیمارستان، باید در نظر گرفته شود [به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید]. در برخی موارد، بیماری که قبلاً قرص‌های بوپروپیون هیدروبرومید با رهش طولانی را دریافت می‌کند ممکن است به درمان فوری با لینزولید یا متیلن بلو داخل وریدی نیاز داشته باشد. اگر جایگزین های قابل قبولی برای لینزولید یا درمان وریدی متیلن بلو در دسترس نباشد و مزایای بالقوه درمان لینزولید یا متیلن بلو داخل وریدی بیش از خطرات واکنش های فشار خون در یک بیمار خاص ارزیابی شود، قرص های بوپروپیون هیدروبروماید طولانی رهش باید فورا قطع شود و می توان لینزولید یا متیل بلو را در داخل وریدی مصرف کرد. اداره می شود. بیمار باید به مدت 2 هفته یا تا 24 ساعت پس از آخرین دوز لینزولید یا متیلن بلو وریدی تحت نظر باشد، هر کدام که زودتر انجام شود. ممکن است 24 ساعت پس از آخرین دوز لینزولید یا متیلن بلو داخل وریدی، درمان با قرص های بوپروپیون هیدروبرومید با رهش طولانی مدت از سر گرفته شود. خطر تجویز متیلن بلو از راه های غیر وریدی (مانند قرص های خوراکی یا تزریق موضعی) یا در دوزهای داخل وریدی بسیار کمتر از 1 میلی گرم در کیلوگرم با قرص های بوپروپیون هیدروبرومید طولانی رهش نامشخص است. با این حال، پزشک باید از احتمال تداخل دارویی با چنین مصرفی آگاه باشد [به موارد منع مصرف (4) و تداخلات دارویی (7.6) مراجعه کنید.

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی

• عوارض عصبی روانپزشکی در طول ترک سیگار: گزارش‌های پس از بازاریابی از عوارض جانبی جدی یا بالینی مهم عصبی روانپزشکی شامل تغییرات خلقی (از جمله افسردگی و شیدایی)، روان پریشی، توهم، پارانویا، هذیان، افکار قتل، پرخاشگری، خصومت، تحریک، اضطراب و هراس، و همچنین افکار خودکشی، اقدام به خودکشی و تکمیل شده است. بیمارانی را که سعی در ترک سیگار با قرص های بوپروپیون هیدروبرومید طولانی رهش دارند برای بروز چنین علائمی مشاهده کنید و به آنها آموزش دهید که قرص های بوپروپیون هیدروبرومید طولانی رهش را قطع کنند و در صورت بروز چنین عوارض جانبی با ارائه دهنده مراقبت های بهداشتی تماس بگیرند. (5.2)
• خطر تشنج: این خطر وابسته به دوز است. می تواند با محدود کردن دوز روزانه به 522 میلی گرم و افزایش تدریجی دوز، خطر را به حداقل برساند. در صورت بروز تشنج مصرف را قطع کنید. (4، 5.3، 7.3)
• فشار خون بالا: قرص بوپروپیون هیدروبرومید با رهش طولانی مدت می تواند فشار خون را افزایش دهد. فشار خون را قبل از شروع درمان و به طور دوره ای در طول درمان کنترل کنید. (5.4)
• فعال شدن مانیا/هیپومانیا: بیماران را از نظر اختلال دوقطبی غربال کنید و این علائم را تحت نظر بگیرید. (5.5)
• سایکوز و سایر واکنش های عصبی روانی: به بیماران آموزش دهید که در صورت بروز چنین واکنش هایی با یک متخصص مراقبت های بهداشتی تماس بگیرند. (5.6)
• گلوکوم زاویه بسته: گلوکوم زاویه بسته در بیماران با زوایای باریک آناتومیکی درمان نشده و تحت درمان با داروهای ضد افسردگی رخ داده است. (5.7)

5.1 افکار و رفتارهای خودکشی در کودکان، نوجوانان و جوانان بیماران مبتلا به اختلال افسردگی اساسی (MDD)، اعم از بزرگسالان و کودکان، ممکن است بدتر شدن افسردگی خود و/یا ظهور افکار و رفتار خودکشی (خودکشی) یا تغییرات غیرعادی در رفتار را تجربه کنند. بهبود قابل توجهی رخ می دهد. خودکشی یک خطر شناخته شده افسردگی و برخی دیگر از اختلالات روانپزشکی است و این اختلالات خود قوی ترین پیش بینی کننده خودکشی هستند. این نگرانی طولانی مدت وجود داشته است که داروهای ضد افسردگی ممکن است در القای بدتر شدن افسردگی و ظهور خودکشی در برخی از بیماران در مراحل اولیه درمان نقش داشته باشند. تجزیه و تحلیل‌های تلفیقی از کارآزمایی‌های کوتاه‌مدت کنترل‌شده با دارونما از داروهای ضد افسردگی (مهارکننده‌های انتخابی بازجذب سروتونین [SSRIs] و دیگران) نشان می‌دهد که این داروها خطر تفکر و رفتار خودکشی (خودکشی) را در کودکان، نوجوانان و بزرگسالان جوان (سنین ۱۸ تا ۲۴ سال) با اختلالات افسردگی اساسی (MDDD) و سایر اختلالات افسردگی اساسی افزایش می‌دهند. مطالعات کوتاه مدت افزایش خطر خودکشی با داروهای ضد افسردگی را در مقایسه با دارونما در بزرگسالان بالای 24 سال نشان نداد. کاهش مصرف داروهای ضد افسردگی در مقایسه با دارونما در بزرگسالان 65 سال و بالاتر مشاهده شد. تجزیه و تحلیل های تلفیقی از کارآزمایی های کنترل شده با دارونما در کودکان و نوجوانان مبتلا به MDD، اختلال وسواس فکری اجباری (OCD) یا سایر اختلالات روانپزشکی شامل 24 کارآزمایی کوتاه مدت از 9 داروی ضد افسردگی در بیش از 4400 بیمار بود. تجزیه و تحلیل های تلفیقی از کارآزمایی های کنترل شده با دارونما در بزرگسالان مبتلا به MDD یا سایر اختلالات روانپزشکی شامل 295 کارآزمایی کوتاه مدت (مدت زمان متوسط ​​2 ماه) از 11 داروی ضد افسردگی در بیش از 77000 بیمار بود. تنوع قابل توجهی در خطر خودکشی در بین داروها وجود داشت، اما تقریباً برای همه داروهای مورد مطالعه تمایل به افزایش در بیماران جوان‌تر وجود داشت. تفاوت در خطر مطلق خودکشی در نشانه های مختلف وجود داشت که بیشترین بروز در MDD بود. تفاوت خطر (دارو در مقابل دارونما)، با این حال، در طبقات سنی و در بین نشانه ها نسبتاً پایدار بود. این تفاوت های خطر (تفاوت دارو و دارونما در تعداد موارد خودکشی به ازای هر 1000 بیمار درمان شده) در جدول 2 ارائه شده است. جدول 2: تفاوت خطر در تعداد موارد خودکشی بر اساس گروه سنی در کارآزمایی‌های تلفیقی کنترل‌شده با دارونما در مورد داروهای ضدافسردگی در بیماران اطفال و بزرگسالان محدوده سنی تفاوت دارو-دارونما در تعداد موارد خودکشی به ازای هر 1000 بیمار درمان شده 4 مورد بیشتر از 18 سال 1-18 سال بیشتر در مقایسه با مکان موارد کاهش در مقایسه با دارونما 25-64 سال 1 مورد کمتر ≥65 سال 6 مورد کمتر در هیچ یک از کارآزمایی های کودکان خودکشی رخ نداد. در کارآزمایی‌های بزرگسالان، خودکشی‌هایی وجود داشت، اما این تعداد برای رسیدن به نتیجه‌ای در مورد تأثیر دارو بر خودکشی کافی نبود. ناشناخته است که آیا خطر خودکشی به مصرف طولانی‌مدت، یعنی بیش از چندین ماه گسترش می‌یابد یا خیر. با این حال، شواهد قابل توجهی از کارآزمایی های نگهدارنده کنترل شده با دارونما در بزرگسالان مبتلا به افسردگی وجود دارد که نشان می دهد استفاده از داروهای ضد افسردگی می تواند عود افسردگی را به تاخیر بیندازد. همه بیماران تحت درمان با داروهای ضد افسردگی برای هر نشانه ای باید به طور مناسب تحت نظر قرار گیرند و از نظر بدتر شدن بالینی، خودکشی و تغییرات غیرعادی در رفتار، به ویژه در طول چند ماه اولیه دوره درمان دارویی، یا در زمان هایی که دوز تغییر می کند، یا افزایش یا کاهش می یابد، از نزدیک تحت نظر قرار گیرند. علائم زیر، اضطراب، بی قراری، حملات پانیک، بی خوابی، تحریک پذیری، خصومت، پرخاشگری، تکانشگری، آکاتیزیا (بی قراری روانی حرکتی)، هیپومانیا و شیدایی در بیماران بزرگسال و کودکی که با داروهای ضد افسردگی برای اختلال افسردگی اساسی و همچنین برای سایر نشانه های روانپزشکی درمان می شوند گزارش شده است. اگرچه ارتباط علی بین ظهور چنین علائمی و یا بدتر شدن افسردگی و/یا ظهور تکانه های خودکشی ثابت نشده است، نگرانی وجود دارد که چنین علائمی ممکن است پیش سازهای خودکشی در حال ظهور باشد. تغییر رژیم درمانی، از جمله احتمالاً قطع دارو، در بیمارانی که افسردگی آنها به طور مداوم بدتر است، یا افرادی که خودکشی اضطراری یا علائمی را تجربه می کنند که ممکن است مقدماتی برای تشدید افسردگی یا خودکشی باشد، باید مد نظر قرار گیرد، به خصوص اگر این علائم شدید، در شروع ناگهانی باشند، یا بخشی از بیمار نباشند. علائم خانواده‌ها و مراقبان بیمارانی که برای اختلال افسردگی اساسی یا سایر نشانه‌ها، اعم از روانپزشکی و غیرروانی، تحت درمان با داروهای ضدافسردگی قرار می‌گیرند، باید در مورد نیاز به نظارت بر بیماران از نظر بروز آشفتگی، تحریک‌پذیری، تغییرات غیرعادی در رفتار و سایر علائمی که در بالا توضیح داده شد و همچنین بروز چنین علائمی و گزارش خودکشی آگاه شوند. بلافاصله به ارائه دهندگان مراقبت های بهداشتی. چنین نظارتی باید شامل مشاهده روزانه توسط خانواده ها و مراقبان باشد. نسخه های قرص بوپروپیون هیدروبرومید با رهش طولانی باید برای کمترین مقدار قرص مطابق با مدیریت خوب بیمار نوشته شود تا خطر مصرف بیش از حد کاهش یابد.

5.2 عوارض جانبی عصبی و خطر خودکشی در درمان ترک سیگار قرص بوپروپیون هیدروبروماید با رهش طولانی مدت برای درمان ترک سیگار تایید نشده است. با این حال، بوپروپیون HCl رهش پایدار برای این استفاده تایید شده است. عوارض جانبی جدی عصبی روانپزشکی در بیمارانی که برای ترک سیگار بوپروپیون مصرف می کنند گزارش شده است. این گزارش‌های پس از بازاریابی شامل تغییرات خلق و خوی (شامل افسردگی و شیدایی)، روان پریشی، توهم، پارانویا، هذیان، افکار قتل، پرخاشگری، خصومت، بیقراری، اضطراب، و هراس، و همچنین افکار خودکشی، اقدام به خودکشی و خودکشی کامل می‌شود (6). برخی از بیمارانی که سیگار را ترک کردند ممکن است علائم ترک نیکوتین، از جمله خلق و خوی افسرده را تجربه کرده باشند. افسردگی، به ندرت شامل افکار خودکشی، در افراد سیگاری که بدون دارو اقدام به ترک سیگار کرده اند، گزارش شده است. با این حال، برخی از این عوارض جانبی در بیمارانی که بوپروپیون مصرف می کردند و به سیگار کشیدن ادامه می دادند، رخ داد. عوارض جانبی عصبی روانپزشکی در بیماران بدون و با بیماری روانپزشکی از قبل موجود رخ داده است. برخی از بیماران بدتر شدن بیماری های روانپزشکی خود را تجربه کردند. بیماران را از نظر بروز عوارض جانبی عصبی-روانی تحت نظر قرار دهید. به بیماران و مراقبان توصیه کنید که در صورت مشاهده بی قراری، خلق افسرده، یا تغییر در رفتار یا تفکری که برای بیمار عادی نیست، یا اگر بیمار افکار خودکشی یا رفتار خودکشی پیدا کرد، بیمار باید مصرف قرص های بوپروپیون هیدروبرومید طولانی رهش را متوقف کند و فوراً با ارائه دهنده مراقبت های بهداشتی تماس بگیرد. ارائه‌دهنده مراقبت‌های بهداشتی باید شدت عوارض جانبی و میزان بهره‌مندی بیمار از درمان را ارزیابی کند و گزینه‌هایی از جمله ادامه درمان تحت نظارت دقیق‌تر یا قطع درمان را در نظر بگیرد. در بسیاری از موارد پس از بازاریابی، رفع علائم پس از قطع بوپروپیون گزارش شد. با این حال، علائم در برخی موارد ادامه یافت. بنابراین، نظارت مستمر و مراقبت های حمایتی باید تا رفع علائم انجام شود.

5.3 تشنج قرص بوپروپیون هیدروبرومید با رهش طولانی مدت می تواند باعث تشنج شود. خطر تشنج وابسته به دوز است. دوز نباید از 522 میلی گرم یک بار در روز تجاوز کند. دوز را به تدریج افزایش دهید. مصرف قرص بوپروپیون هیدروبرومید طولانی رهش را قطع کنید و در صورت بروز تشنج، درمان را مجدداً شروع نکنید. خطر تشنج همچنین به عوامل بیمار، موقعیت های بالینی و داروهای همزمان که آستانه تشنج را کاهش می دهند، مرتبط است. قبل از شروع درمان با قرص های بوپروپیون هیدروبرومید با رهش طولانی، این خطرات را در نظر بگیرید. قرص بوپروپیون هیدروبرومید با رهش طولانی مدت در بیماران مبتلا به اختلال تشنج یا شرایطی که خطر تشنج را افزایش می دهد منع مصرف دارد (مانند آسیب شدید سر، ناهنجاری شریانی وریدی، تومور CNS یا عفونت CNS، سکته مغزی شدید، بی اشتهایی عصبی یا پرخوری عصبی، یا قطع ناگهانی الکل، قطع شدن ناگهانی الکل، و قطع ناگهانی سوزش سوزن سوزن شدن سر). داروهای ضد صرع [به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید. ]. شرایط زیر نیز می تواند خطر تشنج را افزایش دهد: مصرف همزمان سایر داروهایی که آستانه تشنج را کاهش می دهند (مانند سایر فرآورده های بوپروپیون، داروهای ضد روان پریشی، داروهای ضد افسردگی سه حلقه ای، تئوفیلین و کورتیکواستروئیدهای سیستمیک)، اختلالات متابولیک (مانند هیپوگلیسمی، هیپوناترمی، نارسایی شدید کبدی. یا سوء مصرف دارو یا هیپوکسی)، یا استفاده از داروها. استفاده نادرست از داروهای تجویزی مانند محرک های CNS. شرایط مستعد اضافی عبارتند از دیابت شیرین تحت درمان با داروهای خوراکی کاهنده قند خون یا انسولین، استفاده از داروهای ضد اشتها، مصرف بیش از حد الکل، بنزودیازپین ها، آرام بخش ها/ خواب آورها یا مواد افیونی. بروز تشنج با استفاده از بوپروپیون بروز تشنج با قرص های بوپروپیون هیدروبرومید با رهش طولانی مدت به طور رسمی در کارآزمایی های بالینی ارزیابی نشده است. در مطالعاتی که با استفاده از بوپروپیون HCl با رهش پایدار تا 300 میلی گرم در روز (معادل قرص بوپروپیون هیدروبرومید با رهش طولانی 348 میلی گرم در روز) انجام شد، بروز تشنج تقریباً 0.1٪ (1/1000 بیمار) بود. در یک مطالعه آینده‌نگر بزرگ، بروز تشنج تقریباً 0.4% (13/3200) با رهش فوری بوپروپیون HCl در محدوده 300 میلی‌گرم تا 450 میلی‌گرم در روز (معادل قرص بوپروپیون هیدروبرومید با رهش طولانی 3228 میلی‌گرم در روز) بود. داده های اضافی انباشته شده برای بوپروپیون با رهش فوری نشان می دهد که وقوع تشنج تخمین زده شده تقریباً ده برابر بین 450 تا 600 میلی گرم در روز افزایش می یابد (معادل قرص های بوپروپیون هیدروبرومید با رهش طولانی 522 میلی گرم و 696 میلی گرم در روز). اگر دوز قرص بوپروپیون هیدروبرومید طولانی رهش از 522 میلی گرم یک بار در روز تجاوز نکند و میزان تیتراسیون تدریجی باشد، خطر تشنج را می توان کاهش داد.

5.4 درمان فشار خون بالا با قرص بوپروپیون هیدروبرومید با رهش طولانی می تواند منجر به افزایش فشار خون و فشار خون شود. فشار خون را قبل از شروع درمان با قرص های بوپروپیون هیدروبرومید با رهش طولانی ارزیابی کنید و به طور دوره ای در طول درمان کنترل کنید. در صورت استفاده همزمان از قرص های بوپروپیون هیدروبرومید با MAOI یا سایر داروهایی که فعالیت دوپامینرژیک یا نورآدرنرژیک را افزایش می دهند، خطر ابتلا به فشار خون بالا افزایش می یابد [منع مصرف (4) را ببینید]. داده های یک کارآزمایی مقایسه ای فرمولاسیون رهش پایدار بوپروپیون HCl، سیستم ترانس درمال نیکوتین (NTS)، ترکیب بوپروپیون با رهش پایدار به اضافه NTS، و دارونما به عنوان کمکی به ترک سیگار نشان می دهد که بروز بالاتر فشار خون اورژانسی در درمان در بیماران تحت درمان با ترکیبی از bupropion-propionre و bupropionre. در این کارآزمایی، 6.1 درصد از افراد تحت درمان با ترکیب بوپروپیون رهش پایدار و NTS در مقایسه با 2.5 درصد، 1.6 درصد و 3.1 درصد از افراد تحت درمان با بوپروپیون رهش پایدار، NTS و دارونما، فشار خون اضطراری درمان داشتند. اکثر این افراد شواهدی از فشار خون بالا داشتند. سه نفر (1.2٪) تحت درمان با ترکیب بوپروپیون رهش پایدار و NTS و 1 نفر (0.4٪) تحت درمان با NTS، داروی مطالعه را به دلیل فشار خون بالا متوقف کردند در مقایسه با هیچ یک از افراد تحت درمان با بوپروپیون رهش پایدار یا دارونما. در بیمارانی که ترکیبی از بوپروپیون و جایگزین نیکوتین دریافت می کنند، کنترل فشار خون توصیه می شود. در 3 کارآزمایی بوپروپیون HCl با رهش طولانی در اختلال عاطفی فصلی، افزایش قابل توجهی در فشار خون وجود داشت. فشار خون بالا به عنوان یک واکنش جانبی برای 2٪ از گروه بوپروپیون (11/537) و هیچ یک در گروه دارونما (0/511) گزارش شد. در کارآزمایی‌های SAD، 2 بیمار تحت درمان با بوپروپیون مطالعه را متوقف کردند زیرا به فشار خون بالا مبتلا شدند. هیچ یک از گروه دارونما به دلیل فشار خون بالا قطع نکردند. میانگین افزایش فشار خون سیستولیک در گروه بوپروپیون 1.3 میلی متر جیوه و در گروه دارونما 0.1 میلی متر جیوه بود. این تفاوت از نظر آماری معنی دار بود (013/0=p). میانگین افزایش فشار خون دیاستولیک در گروه بوپروپیون 0.8 میلی متر جیوه و در گروه دارونما 0.1 میلی متر جیوه بود. این تفاوت از نظر آماری معنی دار نبود (075/0=p). در آزمایشات SAD، 82 درصد از بیماران با 300 میلی گرم در روز و 18 درصد با 150 میلی گرم در روز تحت درمان قرار گرفتند. میانگین دوز روزانه 270 میلی گرم در روز بود. میانگین مدت مواجهه با بوپروپیون 126 روز بود. در یک کارآزمایی بالینی بوپروپیون با رهش فوری در افراد MDD با نارسایی احتقانی قلب پایدار (N = 36)، بوپروپیون با تشدید فشار خون از قبل موجود در 2 نفر همراه بود که منجر به قطع درمان بوپروپیون شد. هیچ مطالعه کنترل شده ای وجود ندارد که ایمنی بوپروپیون را در بیماران با سابقه اخیر سکته قلبی یا بیماری قلبی ناپایدار ارزیابی کند.

5.5 فعال شدن مانیا/هیپومانیا درمان ضد افسردگی می تواند یک دوره شیدایی، مختلط یا هیپومانیا را تسریع کند. به نظر می رسد این خطر در بیماران مبتلا به اختلال دوقطبی یا افرادی که دارای عوامل خطر برای اختلال دوقطبی هستند، افزایش می یابد. قبل از شروع قرص های بوپروپیون هیدروبرومید طولانی رهش، بیماران را از نظر سابقه اختلال دوقطبی و وجود عوامل خطر برای اختلال دوقطبی (مانند سابقه خانوادگی اختلال دوقطبی، خودکشی یا افسردگی) غربال کنید. قرص بوپروپیون هیدروبروماید با رهش طولانی مدت برای درمان افسردگی دوقطبی تایید نشده است.

5.6 روان پریشی و سایر واکنش های عصبی روانی بیماران افسرده تحت درمان با بوپروپیون دارای انواع علائم و نشانه های عصبی روانی از جمله هذیان، توهم، روان پریشی، اختلال تمرکز، پارانویا و گیجی بوده اند. برخی از این بیماران تشخیص اختلال دوقطبی داشتند. در برخی موارد، این علائم با کاهش دوز و/یا قطع درمان کاهش یافت. در صورت بروز این واکنش ها، مصرف قرص های بوپروپیون هیدروبروماید طولانی رهش را قطع کنید.

5.7 گلوکوم زاویه بسته گلوکوم زاویه بسته: گشاد شدن مردمک که به دنبال استفاده از بسیاری از داروهای ضد افسردگی از جمله قرص های بوپروپیون هیدروبرومید با رهش طولانی رخ می دهد، ممکن است باعث حمله زاویه بسته در یک بیمار با زوایای آناتومیک باریک شود که ایریدکتومی ثبت شده ندارد.

5.8 واکنش های حساسیت بیش از حد واکنش های آنافیلاکتوئید/آنافیلاکتیک در طول کارآزمایی های بالینی بوپروپیون رخ داده است. واکنش ها با خارش، کهیر، آنژیوادم و تنگی نفس مشخص شده اند که نیاز به درمان پزشکی دارند. علاوه بر این، گزارش‌های نادر و خودبه‌خودی پس از بازاریابی از اریتم مولتی‌فرم، سندرم استیونز-جانسون و شوک آنافیلاکتیک مرتبط با بوپروپیون وجود دارد. در صورت بروز واکنش آلرژیک یا آنافیلاکتوئید/آنافیلاکتیک (مانند بثورات پوستی، خارش، کهیر، درد قفسه سینه، ادم و تنگی نفس) در طول درمان، به بیماران آموزش دهید که مصرف قرص های بوپروپیون هیدروبرومید طولانی مدت را قطع کنند و با ارائه دهنده مراقبت های بهداشتی مشورت کنند. گزارش هایی از آرترالژی، میالژی، تب همراه با بثورات پوستی و سایر علائم بیماری سرمی وجود دارد که حاکی از حساسیت تاخیری است.

• القاء کننده های CYP2B6: در صورت مصرف همزمان با القا کننده های CYP2B6 (مانند ریتوناویر، لوپیناویر، افاویرنز، کاربامازپین، فنوباربیتال، فنی توئین) بر اساس مواجهه بالینی ممکن است افزایش دوز ضروری باشد، اما نباید از حداکثر دوز تجاوز کند. (7.1)
• داروهای متابولیزه شده توسط CYP2D6: بوپروپیون CYP2D6 را مهار می کند و می تواند غلظت این موارد را افزایش دهد: داروهای ضد افسردگی (به عنوان مثال، ونلافاکسین، نورتریپتیلین، ایمی پرامین، دزیپرامین، پاروکستین، فلوکستین، سرترالین)، داروهای ضد روان پریشی (مانند پریدون، تیوریدا، پرییدول، پرییدالو، پریدون، پرییدالو، پریدون، پریدون، پریپتیلین)، بتا بلوکرها (مانند متوپرولول) و ضد آریتمی نوع 1C (مانند پروپافنون، فلکائینید). کاهش دوز را هنگام استفاده با بوپروپیون در نظر بگیرید. (7.2)
• داروهایی که آستانه تشنج را کاهش می دهند: قرص بوپروپیون هیدروبرومید با رهش طولانی را با احتیاط مصرف کنید. ( 5.3 , 7.3 )
• داروهای دوپامینرژیک (لوودوپا و آمانتادین): در صورت استفاده همزمان با قرص های بوپروپیون هیدروبرومید با رهش طولانی مدت سمیت CNS ممکن است رخ دهد. (7.4)
• MAOI ها: در صورت استفاده همزمان با قرص های بوپروپیون هیدروبرومید با رهش طولانی، خطر واکنش های فشار خون افزایش می یابد. (7.6)
• تداخلات دارو و آزمایش آزمایشگاهی: قرص های بوپروپیون هیدروبرومید با رهش طولانی مدت می توانند نتایج آزمایش ادرار را برای آمفتامین ها مثبت کاذب کنند. (7.7)

7.1 احتمال تأثیر سایر داروها بر بوپروپیون قرص های هیدروبرومید با رهش طولانی بوپروپیون عمدتاً توسط CYP2B6 به هیدروکسی بوپروپیون متابولیزه می شود. بنابراین، احتمال تداخل دارویی بین قرص‌های بوپروپیون هیدروبرومید با رهش طولانی و داروهایی که مهارکننده‌ها یا القاکننده‌های CYP2B6 هستند، وجود دارد. مهارکننده های CYP2B6 تیکلوپیدین و کلوپیدوگرل: درمان همزمان با این داروها می تواند قرار گرفتن در معرض بوپروپیون را افزایش دهد اما قرار گرفتن در معرض هیدروکسی بوپروپیون را کاهش می دهد. بر اساس پاسخ بالینی، تنظیم دوز قرص‌های بوپروپیون هیدروبرومید با رهش طولانی ممکن است هنگام تجویز همزمان با مهارکننده‌های CYP2B6 (مانند تیکلوپیدین یا کلوپیدوگرل) ضروری باشد [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید. القاء کننده های CYP2B6 ریتوناویر، لوپیناویر و افاویرنز: درمان همزمان با این داروها می تواند قرار گرفتن در معرض بوپروپیون و هیدروکسی بوپروپیون را کاهش دهد. افزایش دوز قرص های بوپروپیون هیدروبرومید با رهش طولانی ممکن است در صورت مصرف همزمان با ریتوناویر، لوپیناویر یا افاویرنز ضروری باشد، اما نباید از حداکثر دوز توصیه شده تجاوز کند [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید. کاربامازپین، فنوباربیتال، فنی توئین: اگرچه این داروها به طور سیستمیک مورد مطالعه قرار نگرفته اند، ممکن است متابولیسم بوپروپیون را القا کنند و ممکن است قرار گرفتن در معرض بوپروپیون را کاهش دهند [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. اگر بوپروپیون به طور همزمان با یک القاکننده CYP استفاده شود، ممکن است لازم باشد دوز بوپروپیون افزایش یابد، اما نباید از حداکثر دوز توصیه شده تجاوز کرد.

7.2 پتانسیل قرص های بوپروپیون هیدروبرومید با رهش طولانی برای تأثیر بر داروهای دیگر داروهای متابولیزه شده توسط بوپروپیون CYP2D6 و متابولیت های آن (اریتروهیدروبوپروپیون، ترئوهیدروبوپروپیون، هیدروکسی بوپروپیون) مهارکننده های CYP2D6 هستند. بنابراین، مصرف همزمان قرص های بوپروپیون هیدروبرومید با رهش طولانی با داروهایی که توسط CYP2D6 متابولیزه می شوند، می تواند قرار گرفتن در معرض داروهایی را که سوبستراهای CYP2D6 هستند، افزایش دهد. این داروها شامل داروهای ضد افسردگی خاص (به عنوان مثال، ونلافاکسین، نورتریپتیلین، ایمی پرامین، دزیپرامین، پاروکستین، فلوکستین، و سرترالین)، داروهای ضد روان پریشی (مانند هالوپریدول، ریسپریدون و تیوریدازین)، بتا بلوکرها، و تایپ هیروپرولوگ است. (به عنوان مثال، پروپافنون و فلکائینید). در صورت استفاده همزمان با قرص های بوپروپیون هیدروبرومید با رهش طولانی، ممکن است لازم باشد دوز این سوبستراهای CYP2D6 کاهش یابد، به ویژه برای داروهایی با شاخص درمانی محدود. داروهایی که برای موثر بودن به فعال سازی متابولیک توسط CYP2D6 نیاز دارند (مانند تاموکسیفن)، از نظر تئوری می توانند اثربخشی خود را در صورت تجویز همزمان با مهارکننده های CYP2D6 مانند بوپروپیون کاهش دهند. بیمارانی که همزمان با قرص های بوپروپیون هیدروبرومید با رهش طولانی مدت درمان می شوند و چنین داروهایی ممکن است به افزایش دوز دارو نیاز داشته باشند [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید.

7.3 داروهایی که آستانه تشنج را کاهش می دهند هنگام تجویز همزمان قرص های بوپروپیون هیدروبرومید طولانی رهش با سایر داروهایی که آستانه تشنج را کاهش می دهند (مانند سایر محصولات بوپروپیون، داروهای ضد روان پریشی، ضد افسردگی ها، تئوفیلین یا کورتیکواستروئیدهای سیستمیک) بسیار احتیاط کنید. از دوزهای اولیه کم قرص بوپروپیون هیدروبرومید با رهش طولانی استفاده کنید و دوز را به تدریج افزایش دهید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید].

7.4 داروهای دوپامینرژیک (لوودوپا و آمانتادین) بوپروپیون، لوودوپا و آمانتادین دارای اثرات آگونیست دوپامین هستند. هنگامی که بوپروپیون با لوودوپا یا آمانتادین تجویز می شود، سمیت CNS گزارش شده است. عوارض جانبی شامل بیقراری، بی قراری، لرزش، آتاکسی، اختلال در راه رفتن، سرگیجه و سرگیجه است. فرض بر این است که سمیت ناشی از اثرات تجمعی آگونیست دوپامین است. هنگام تجویز همزمان قرص بوپروپیون هیدروبرومید با رهش طولانی با این داروها احتیاط کنید.

7.5 مصرف با الکل در تجربه پس از بازاریابی، گزارشات نادری از عوارض جانبی عصبی روانپزشکی یا کاهش تحمل الکل در بیمارانی که در طول درمان با قرص های بوپروپیون هیدروبرومید طولانی رهش الکل مصرف می کردند، گزارش شده است. مصرف الکل در طول درمان با قرص بوپروپیون هیدروبرومید با رهش طولانی باید به حداقل برسد یا از آن اجتناب شود.

7.6 مهارکننده های MAO بوپروپیون بازجذب دوپامین و نوراپی نفرین را مهار می کند. استفاده همزمان از MAOI و بوپروپیون منع مصرف دارد، زیرا در صورت استفاده همزمان بوپروپیون با MAOI، خطر واکنش های فشار خون افزایش می یابد. مطالعات روی حیوانات نشان می دهد که سمیت حاد بوپروپیون توسط فنلزین مهارکننده MAO افزایش می یابد. حداقل 14 روز باید بین قطع MAOI که برای درمان افسردگی در نظر گرفته شده است و شروع درمان با قرص های بوپروپیون هیدروبرومید طولانی رهش فاصله باشد. برعکس، باید حداقل 14 روز پس از قطع قرص های بوپروپیون هیدروبرومید با رهش طولانی قبل از شروع یک ضد افسردگی MAOI فرصت داده شود [به دوز و نحوه تجویز (2.8، 2.9) و موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید.

7.7 تداخلات دارو و آزمایش آزمایشگاهی آزمایشات غربالگری تست ایمنی ادرار مثبت کاذب برای آمفتامین ها در بیمارانی که بوپروپیون مصرف می کنند گزارش شده است. این به دلیل عدم اختصاصی بودن برخی از تست های غربالگری است. نتایج آزمایش مثبت کاذب ممکن است حتی پس از قطع درمان با بوپروپیون باشد. تست های تاییدی مانند کروماتوگرافی گازی/طیف سنجی جرمی بوپروپیون را از آمفتامین ها متمایز می کند.

عوارض جانبی زیر با جزئیات بیشتری در سایر بخش های برچسب مورد بحث قرار گرفته است:

• افکار و رفتارهای خودکشی در کودکان، نوجوانان و بزرگسالان جوان [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]
• عوارض جانبی عصبی و خطر خودکشی در درمان ترک سیگار [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]
• تشنج [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید]
• فشار خون بالا [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) مراجعه کنید]
• فعال شدن شیدایی یا هیپومانیا [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5) مراجعه کنید]
• سایکوز و سایر رویدادهای عصبی روانی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.6) مراجعه کنید]
• گلوکوم زاویه بسته [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.7) مراجعه کنید]
• واکنش‌های حساسیت مفرط [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.8) مراجعه کنید] شایع‌ترین واکنش‌های جانبی عبارتند از (شیوع ≥5%؛ ≥2× نرخ دارونما): خشکی دهان، حالت تهوع، بی‌خوابی، سرگیجه، فارنژیت، درد شکمی، بی‌قراری، اضطراب، لرزش، تهوع، بی‌قراری، تهوع، بی‌خوابی بی اشتهایی، تکرر ادرار، راش. (6.1) برای گزارش واکنش‌های نامطلوب مشکوک، با Oceanside Pharmaceuticals به شماره 1-800-321-4576 یا FDA به شماره 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch تماس بگیرید.

6.1 تجربه کارآزمایی‌های بالینی از آنجایی که کارآزمایی‌های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ‌های واکنش نامطلوب مشاهده‌شده در کارآزمایی‌های بالینی یک دارو را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های آزمایش‌های بالینی داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است نرخ‌های مشاهده شده در عمل را منعکس نکند. عوارض جانبی که معمولاً در کارآزمایی‌های بالینی کنترل‌شده بوپروپیون هیدروکلراید با رهش پایدار مشاهده می‌شود، واکنش‌های جانبی که در حداقل 5 درصد از بیماران تحت درمان با بوپروپیون HCl با رهش پایدار (300 میلی‌گرم و 400 میلی‌گرم در روز) و با نرخ حداقل دو برابر کمتر از میزان دارونما رخ داده‌اند، فهرست شده‌اند. 300 میلی گرم در روز بوپروپیون HCl با رهش پایدار (معادل قرص بوپروپیون هیدروبرومید با رهش طولانی 348 میلی گرم در روز): بی اشتهایی، خشکی دهان، بثورات پوستی، تعریق، وزوز گوش و لرزش. 400 میلی گرم در روز بوپروپیون HCl با رهش پایدار (معادل قرص بوپروپیون هیدروبرومید با رهش طولانی 464 میلی گرم در روز): درد شکم، بی قراری، اضطراب، سرگیجه، خشکی دهان، بی خوابی، میالژی، تهوع، تپش قلب، فارنژیت، تعریق، وزوز گوش و تکرر ادرار. قرص‌های بوپروپیون هیدروبرومید با رهش طولانی‌مدت معادل زیستی بوپروپیون HCl با رهش طولانی هستند، که نشان داده شده است که فراهمی زیستی مشابهی هم با فرمول رهش فوری بوپروپیون و هم با فرمولاسیون با رهش پایدار بوپروپیون دارد. اطلاعات موجود در این بخش و زیر بخش 6.2 اساساً مبتنی بر داده‌های کارآزمایی‌های بالینی کنترل‌شده با فرمول‌های رهش پایدار و طولانی‌رهش بوپروپیون هیدروکلراید است. عوارض جانبی اختلال افسردگی اساسی که منجر به قطع درمان با بوپروپیون HCl با رهش فوری، بوپروپیون HCl با رهش پایدار، و بوپروپیون HCl با رهش طولانی در کارآزمایی‌های بالینی اختلال افسردگی اساسی در کارآزمایی‌های بالینی کنترل‌شده با دارونما، HCl-4% 9٪ و 11٪ از گروه های دارونما، 300 میلی گرم در روز و 400 میلی گرم در روز، به ترتیب قطع کردند. درمان به دلیل عوارض جانبی عوارض جانبی خاصی که منجر به قطع مصرف در حداقل 1% از گروه های 300 میلی گرم در روز یا 400 میلی گرم در روز و با سرعت حداقل دو برابر میزان دارونما در جدول 3 ذکر شده است. جدول 3: قطع درمان به دلیل واکنش‌های نامطلوب در کارآزمایی‌های کنترل‌شده با دارونما در MDD مدت واکنش نامطلوب دارونما (n=385) بوپروپیون HCl با رهش پایدار 300 میلی‌گرم در روز معادل 348 میلی‌گرم در روز بوپروپیون HBr (n=376 mg/day bupropion HBr) معادل 464 میلی گرم در روز بوپروپیون HBr (114=n) راش 0.0% 2.4% 0.9% تهوع 0.3% 0.8% 1.8% تحریک 0.3% 0.3% 1.8% میگرن 0.3% 0.0% در 1. کارآزمایی‌های بالینی با رهش فوری بوپروپیون HCl، 10 درصد از بیماران و داوطلبان به دلیل یک واکنش نامطلوب متوقف شدند. واکنش هایی که منجر به قطع شد (علاوه بر موارد ذکر شده در بالا برای فرمولاسیون با رهش پایدار) شامل استفراغ، تشنج و اختلالات خواب بود. واکنش‌های نامطلوب با شیوع > 1% در بیماران تحت درمان با رهش فوری بوپروپیون HCl یا رهش پایدار بوپروپیون HCl در جدول 4، واکنش‌های نامطلوبی را که در کارآزمایی‌های کنترل‌شده با دارونما در بیماران تحت درمان با بوپروپیون HCl3000000 و بوپروپیون HCl پایدار30/400 رخ داده است، خلاصه می‌کند. میلی گرم در روز اینها شامل واکنش‌هایی است که در هر دو گروه 300 میلی‌گرم یا 400 میلی‌گرم با بروز 1 درصد یا بیشتر رخ داده و بیشتر از گروه دارونما بود. جدول 4: واکنش‌های نامطلوب در کارآزمایی‌های کنترل‌شده با دارونما در بیماران مبتلا به سیستم بدنی MDD/واکنش نامطلوب دارونما (n=385) بوپروپیون HCl با رهش پایدار 300 میلی‌گرم در روز معادل 348 میلی‌گرم در روز بوپروپیون HBr (n=376 میلی‌گرم HCl 4-0 سوپروپیون) معادل 464 میلی گرم در روز بوپروپیون HBr (114=n) بدن (عمومی) سردرد 23% 26% 25% عفونت 6% 8% 9% درد شکم 2% 3% 9% استنی 2% 2% 4% قفسه سینه درد 1% 3% 4% درد 2% 2% 3% تب – خط تیره نشان دهنده عوارض جانبی است که در بیشتر از 0 اما کمتر از 0.5% بیماران رخ می دهد 1% 2% تپش قلب و عروق 2% 2% 6% گرگرفتگی – 1% 4% میگرن 1% 1% 1% هضم گرگرفتگی 1% دهان 7% 17% 24% تهوع 8% 13% 18% یبوست 7% 10% 5% اسهال 6% 5% 7% بی اشتهایی 2% 5% 3% استفراغ 2% 4% 2% دیسفاژی 0% 0% 2% مایسالگی 2% 2% 6% آرترالژی 1% 1% 4% آرتریت 0% 0% 2% انقباض - 1% 2% بی خوابی سیستم عصبی 6% 11% 16% سرگیجه 5% 7% 11% بی قراری 2% 3% 9% اضطراب 3% 6% اضطراب 3% در مقابل 5% 3% 5% 3% خواب آلودگی 2% 2% 3% تحریک پذیری 2% 3% 2% کاهش حافظه 1% — 3% پارستزی 1% 1% 2% تحریک سیستم عصبی مرکزی 1% 2% 1% فارنژیت تنفسی 2% 3% 11% سینوزیت همزمان 3% 11% 2% تعریق پوست 2% 6% 5% بثورات 1% 5% 4% خارش 2% 2% 4% کهیر 0% 2% 1% وزوز گوش با حواس خاص 2% 6% 6% انحراف چشایی - 2% 4% تاری دید یا دوبینی 2% تکرر ادراری 2% 3% فوریت ادراری 0% - بروز بر اساس تعداد بیماران زن. 2% خونریزی واژن - 0% 2% عفونت دستگاه ادراری - 1% 0% عوارض جانبی اضافی زیر در کارآزمایی‌های کنترل‌شده بوپروپیون HCl با رهش فوری (300 تا 600 میلی‌گرم در روز) با بروز حداقل 1% بیشتر از در گروه پلاسبو، 4% بیشتر از گروه پلاسبو با فشار خون بالا رخ داد. (4% در مقابل 2%)، افت فشار خون (3% در مقابل 2%)، تاکی کاردی (11% در مقابل. 9٪، افزایش اشتها (4٪ در مقابل 2٪)، سوء هاضمه (3٪ در مقابل 2٪)، شکایات قاعدگی (5٪ در مقابل 1٪)، آکاتیزیا (2٪ در مقابل 1٪)، اختلال در کیفیت خواب (4٪ در مقابل 2٪)، اختلال حسی (4٪ در مقابل 3٪)، گیجی (5٪ در مقابل 3٪)، گیجی (5٪) کاهش می یابد. 2٪، خصومت (6٪ در مقابل 4٪)، اختلال شنوایی (5٪ در مقابل 3٪)، و اختلال چشایی (3٪ در مقابل 1٪). اختلال عاطفی فصلی در کارآزمایی‌های بالینی کنترل‌شده با دارونما در SAD، 9 درصد از بیماران تحت درمان با بوپروپیون HCl با رهش طولانی مدت و 5 درصد از بیمارانی که تحت درمان با دارونما قرار گرفتند، درمان را به دلیل عوارض جانبی قطع کردند. عوارض جانبی منجر به قطع در حداقل 1٪ از بیماران تحت درمان با بوپروپیون و با نرخ عددی بیشتر از نرخ دارونما، بی خوابی (2٪ در مقابل <1٪) و سردرد (1٪ در برابر <1٪) بود. جدول 5 عوارض جانبی را در بیماران تحت درمان با بوپروپیون HCl با رهش طولانی مدت تا 6 ماه در 3 کارآزمایی کنترل شده با دارونما خلاصه می کند. اینها شامل واکنش هایی است که با بروز 2 درصد یا بیشتر رخ داده و بیشتر از گروه دارونما بوده است. جدول 5: واکنش‌های نامطلوب در کارآزمایی‌های کنترل‌شده با دارونما در بیماران با کلاس ارگانی سیستم SAD/ترم ترجیحی دارونما (n=511) بوپروپیون HCl با رهش طولانی مدت (n=537) اختلال گوارشی خشکی دهان 15% 26% تهوع 8% 9% 12% احساس درد درد شکم <1% 2% اختلالات سیستم عصبی سردرد 26% 34% سرگیجه 5% 6% لرزش <1% 3% عفونت و هجوم نازوفارنژیت 12% 13% عفونت دستگاه تنفسی فوقانی 8% 9% سینوزیت 4% 5% اختلالات روانپزشکی بی خوابی 13% 20% اضطراب 5% 7% رویاهای غیرطبیعی 2% 3% بی قراری <1% 2% اختلالات اسکلتی عضلانی و بافت همبند 2% اختلالات عضلانی اسکلتی و بافت همبند 3% دردهای عضلانی تنفسی 2% اختلالات قفسه سینه و مدیاستن سرفه 3% 4% اختلالات عمومی و شرایط محل تجویز احساس لرزش 2% 3% پوست و بافت زیر جلدی اختلالات راش 2% 3% اختلالات متابولیسم و تغذیه کاهش اشتها 1% 4% اختلالات سیستم تناسلی و پستان دیسمنوره <1% 2% اختلالات گوش و لابیرنت وزوز گوش <1% 3% اختلالات عروقی فشار خون بالا 0% 2% تغییرات وزن بدن 6% تغییرات بدن (≥5 پوند) در آزمایشات کوتاه مدت MDD با استفاده از بوپروپیون HCl با رهش پایدار. کاهش وابسته به دوز در وزن بدن وجود داشت. جدول 6: بروز افزایش وزن یا کاهش وزن (≥5 پوند) در کارآزمایی‌های MDD با استفاده از بوپروپیون HCl تغییر وزن با رهش پایدار بوپروپیون HCl با رهش پایدار 300 میلی‌گرم در روز معادل 348 میلی‌گرم در روز بوپروپیون HBr (n=339 HCl) میلی گرم در روز معادل 464 میلی گرم در روز بوپروپیون HBr (112=n) دارونما (347=n) افزایش یافته> 5 پوند 3% 2% 4% از دست دادن > 5 پوند 14% 19% 6% جدول 7 بروز بدن را نشان می دهد تغییرات وزن (≥5 پوند) در 3 کارآزمایی SAD با استفاده از بوپروپیون HCl با رهش طولانی. نسبت بیشتری از افراد در گروه بوپروپیون (23٪) در مقایسه با گروه دارونما (11٪) کاهش وزن ≥5 پوند داشتند. این آزمایشات نسبتاً طولانی مدت (تا 6 ماه) بودند. جدول 7: بروز افزایش وزن یا کاهش وزن (≥5 پوند) در کارآزمایی های SAD با استفاده از بوپروپیون HCl با رهش طولانی مدت تغییر وزن بوپروپیون HCl طولانی رهش 150 تا 300 میلی گرم در روز (n=537) دارونما (n=515) 23% 11% 6.2 تجارب پس از بازاریابی عوارض جانبی زیر در طول استفاده پس از تایید قرص های بوپروپیون هیدروبرومید با رهش طولانی شناسایی شده است. از آنجایی که این واکنش ها به طور داوطلبانه از جمعیتی با اندازه نامشخص گزارش می شوند، همیشه نمی توان به طور قابل اعتماد فراوانی آنها را تخمین زد یا یک رابطه علّی با قرار گرفتن در معرض دارو ایجاد کرد. بدن (عمومی) لرز، ادم صورت، ادم، ادم محیطی، درد قفسه سینه اسکلتی عضلانی، حساسیت به نور و کسالت. افت فشار خون وضعیتی قلبی عروقی، سکته مغزی، اتساع عروق، سنکوپ، بلوک دهلیزی و بطنی کامل، اکستراسیستول، انفارکتوس میوکارد، فلبیت، آمبولی ریوی، و الگوی/سندرم بروگادا. گوارشی عملکرد غیر طبیعی کبد، دندان قروچه، رفلاکس معده، التهاب لثه، گلوسیت، افزایش بزاق، یرقان، زخم های دهان، استوماتیت، تشنگی، ادم زبان، کولیت، ازوفاژیت، خونریزی گوارشی، خونریزی لثه برای خونریزی، التهاب لثه، التهاب لثه، التهاب لثه، التهاب لثه، التهاب لثه، التهاب لثه و زخم معده هیپرگلیسمی غدد درون ریز، هیپوگلیسمی و سندرم ترشح نامناسب هورمون آنتی دیورتیک. اکیموز همیک و لنفاوی، کم خونی، لکوسیتوز، لکوپنی، لنفادنوپاتی، پان سیتوپنی و ترومبوسیتوپنی. هنگامی که بوپروپیون با وارفارین تجویز شد، تغییر PT و/یا INR، همراه با عوارض خونریزی دهنده یا ترومبوتیک مشاهده شد. گلیکوزوری متابولیک و تغذیه ای. گرفتگی عضلات اسکلتی پا، تب/رابدومیولیز و ضعف عضلانی. سیستم عصبی هماهنگی غیرطبیعی، مسخ شخصیت، ناتوانی عاطفی، هیپرکینزی، هیپرتونی، هیپستزی، سرگیجه، فراموشی، آتاکسی، غیرواقعی شدن، الکتروانسفالوگرام غیرطبیعی (EEG)، پرخاشگری، آکینزی، آفازی، کما، دیزآرتری، دیسکینزی، اکستراپیوپرای، دیستونیا افزایش میل جنسی، نورالژی، نوروپاتی، افکار پارانوئید، بی قراری، خودکشی تلاش، پنهان کردن دیسکینزی دیررس و مننژیت آسپتیک. برونکواسپاسم تنفسی و ذات الریه. اختلالات پوست و بافت زیر جلدی بثورات ماکولوپاپولار، آلوپسی، آنژیوادم، درماتیت لایه بردار، هیرسوتیسم، پوسچولوز اگزانتماتوز عمومی حاد و واکنش دارویی همراه با ائوزینوفیلی و علائم سیستمیک (DRESS). حس های خاص ناهنجاری تطبیق، خشکی چشم، ناشنوایی، افزایش فشار داخل چشم، گلوکوم با زاویه بسته، و میدریاز. ناتوانی ادراری تناسلی، پلی اوری، اختلال پروستات، انزال غیرطبیعی، سیستیت، دیسپارونی، سوزش ادرار، ژنیکوماستی، یائسگی، نعوظ دردناک، سالپنژیت، بی اختیاری ادرار، احتباس ادرار و واژینیت.

8.1 ثبت قرار گرفتن در معرض بارداری در دوران بارداری یک دفتر ثبت قرار گرفتن در معرض بارداری وجود دارد که نتایج حاملگی را در زنانی که در دوران بارداری در معرض داروهای ضد افسردگی قرار گرفته اند را بررسی می کند. ارائه دهندگان مراقبت های بهداشتی تشویق می شوند تا بیماران را با تماس با ثبت ملی بارداری برای داروهای ضد افسردگی به شماره 1-844-405-6185 یا مراجعه آنلاین به آدرس https://womensmentalhealth.org/clinical-and-research-programs/pregnancyregistry/antidepressants/ ثبت نام کنند. خلاصه خطر داده های حاصل از مطالعات اپیدمیولوژیک زنان باردار که در سه ماهه اول در معرض بوپروپیون قرار گرفتند، به طور کلی افزایش خطر ناهنجاری های مادرزادی را شناسایی نکردند (به داده ها مراجعه کنید). خطراتی برای مادر در ارتباط با افسردگی درمان نشده وجود دارد (به ملاحظات بالینی مراجعه کنید). هنگامی که بوپروپیون در طول اندام زایی به موش های باردار داده شد، هیچ شواهدی از ناهنجاری های جنینی در دوزهای تقریباً 10 برابر حداکثر دوز توصیه شده برای انسان (MRHD) 450 میلی گرم در روز وجود نداشت. هنگامی که در طول اندام زایی به خرگوش های باردار داده شد، افزایش غیرمرتبط با دوز در بروز ناهنجاری های جنینی و تغییرات اسکلتی در دوزهای تقریباً برابر با MRHD و بیشتر مشاهده شد. کاهش وزن جنین در دوزهای دو برابر MRHD و بیشتر مشاهده شد (به داده ها مراجعه کنید). خطر پس زمینه تخمینی برای نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت مشخص شده ناشناخته است. همه حاملگی ها دارای میزان پیش زمینه ای از نقص مادرزادی، از دست دادن یا سایر پیامدهای نامطلوب هستند. در جمعیت عمومی ایالات متحده، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2 تا 4 درصد و 15 تا 20 درصد است. ملاحظات بالینی خطر ابتلا به مادر و/یا جنین/جنین مرتبط با بیماری یک مطالعه آینده نگر و طولی بر روی 201 زن باردار با سابقه اختلال افسردگی اساسی که اتیمیک بودند و در ابتدای بارداری داروهای ضدافسردگی مصرف می کردند، مورد بررسی قرار گرفت. زنانی که در دوران بارداری داروهای ضدافسردگی را قطع کردند، نسبت به زنانی که داروهای ضدافسردگی را ادامه دادند، بیشتر در معرض عود افسردگی شدید بودند. هنگام قطع یا تغییر درمان با داروهای ضد افسردگی در دوران بارداری و پس از زایمان، خطر افسردگی درمان نشده برای مادر و اثرات بالقوه بر جنین را در نظر بگیرید. داده‌های داده‌های انسانی داده‌های ثبت بین‌المللی ثبت بارداری بوپروپیون (675 مواجهه سه ماهه اول) و یک مطالعه همگروهی گذشته‌نگر با استفاده از پایگاه داده United Healthcare (1213 مواجهه در سه ماهه اول) به طور کلی افزایش خطر ناهنجاری‌ها را نشان نداد. رجیستری برای ارزیابی نقایص خاص طراحی یا ارائه نشده است، اما افزایش احتمالی ناهنجاری های قلبی را پیشنهاد می کند. پس از قرار گرفتن در معرض بوپروپیون در سه ماهه اول، خطر افزایش ناهنجاری های قلبی عروقی به طور کلی مشاهده نشده است. میزان ناهنجاری‌های قلبی عروقی مشاهده‌شده آینده‌نگر در حاملگی‌های با قرار گرفتن در معرض بوپروپیون در سه ماهه اول از ثبت بین‌المللی بارداری 1.3٪ (9 ناهنجاری قلبی عروقی / 675 مواجهه با بوپروپیون مادر در سه ماهه اول) بود که مشابه نرخ پس‌زمینه ناهنجاری‌های قلبی و عروقی است (به طور تقریبی 1%). داده‌های پایگاه داده United Healthcare که دارای تعداد محدودی از موارد در معرض ناهنجاری‌های قلبی عروقی است، و یک مطالعه مورد شاهدی (6853 نوزاد با ناهنجاری‌های قلبی عروقی و 5753 نوزاد با ناهنجاری‌های غیر قلبی عروقی) از مطالعه ملی پیشگیری از نقص‌های مادرزادی (NBDPS) خطر ناهنجاری‌های قلبی را بیش از حد افزایش ندادند. قرار گرفتن در معرض در سه ماهه اول. یافته های مطالعه در مورد قرار گرفتن در معرض بوپروپیون در طول سه ماهه اول و خطر انسداد مجرای خروجی بطن چپ (LVOTO) متناقض است و اجازه نمی دهد تا در مورد ارتباط احتمالی نتیجه گیری شود. پایگاه داده United Healthcare فاقد قدرت کافی برای ارزیابی این ارتباط بود. NBDPS افزایش خطر برای LVOTO را پیدا کرد (n = 10; نسبت شانس تعدیل شده (OR) = 2.6; 95% فاصله اطمینان (CI 1.2، 5.7) و مطالعه موردی اپیدمیولوژی Slone خطر افزایش LVOTO را پیدا نکرد. یافته های مطالعه در مورد قرار گرفتن در معرض بوپروپیون در طول سه ماهه اول و خطر نقص دیواره بین بطنی (VSD) متناقض است و اجازه نمی دهد تا در مورد ارتباط احتمالی نتیجه گیری شود. مطالعه اپیدمیولوژی Slone افزایش خطر ابتلا به VSD را پس از قرار گرفتن در معرض بوپروپیون در سه ماهه اول مادر نشان داد (n = 17؛ OR = 2.5؛ 95% CI: 1.3، 5.0) اما خطر افزایش سایر ناهنجاری‌های قلبی عروقی مورد مطالعه (از جمله LVOTO مانند بالا) را پیدا نکرد. مطالعه پایگاه داده NBDPS و United Healthcare ارتباطی بین قرار گرفتن در معرض بوپروپیون مادر در سه ماهه اول و VSD پیدا نکرد. برای یافته‌های LVOTO و VSD، مطالعات با تعداد کم موارد در معرض، یافته‌های متناقض در بین مطالعات، و پتانسیل یافته‌های تصادفی از مقایسه‌های چندگانه در مطالعات مورد شاهدی محدود شدند. داده های حیوانی در مطالعات انجام شده بر روی موش های صحرایی باردار و خرگوش ها، بوپروپیون به صورت خوراکی در طول دوره اندام زایی به ترتیب تا 450 و 150 میلی گرم بر کیلوگرم در روز (به ترتیب 10 و 6 برابر MRHD، بر اساس mg/m2) به صورت خوراکی تجویز شد. شواهدی از ناهنجاری های جنینی در موش ها وجود نداشت. هنگامی که در طول اندام زایی به خرگوش های باردار داده شد، افزایش غیرمرتبط با دوز در بروز ناهنجاری های جنینی و تغییرات اسکلتی در کمترین دوز آزمایش شده (25 میلی گرم بر کیلوگرم در روز، تقریباً برابر با MRHD بر اساس میلی گرم بر متر مربع) و بیشتر مشاهده شد. کاهش وزن جنین در mg/kg 50 (تقریباً 2 برابر MRHD بر اساس mg/m2) و بیشتر مشاهده شد. هیچ سمیت مادری در دوزهای 50/mg/kg/day یا کمتر مشاهده نشد. در یک مطالعه رشد قبل و بعد از تولد، بوپروپیون که به صورت خوراکی به موش‌های باردار در دوزهای تا 150 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز (تقریباً 6 برابر MRHD بر اساس mg/m2) از لانه‌گزینی جنینی تا شیردهی به موش‌های باردار داده شد، هیچ تأثیری بر رشد یا نمو توله‌ها نداشت.

8.2 خلاصه خطر شیردهی داده ها از ادبیات منتشر شده وجود بوپروپیون و متابولیت های آن را در شیر انسان گزارش می دهند (به داده ها مراجعه کنید). هیچ اطلاعاتی در مورد اثرات بوپروپیون یا متابولیت های آن بر تولید شیر وجود ندارد. داده‌های محدود گزارش‌های پس از بازاریابی، ارتباط واضحی از واکنش‌های نامطلوب در شیرخواری که با شیر مادر تغذیه می‌شوند، شناسایی نکرده‌اند. فواید رشدی و سلامتی تغذیه با شیر مادر باید همراه با نیاز بالینی مادر به قرص های بوپروپیون هیدروبرومید طولانی رهش و هرگونه عوارض جانبی احتمالی بر روی کودک شیرده از قرص های بوپروپیون هیدروبرومید طولانی رهش یا بیماری زمینه ای مادر در نظر گرفته شود. داده ها در یک مطالعه شیردهی روی ده زن، سطوح بوپروپیون خوراکی و متابولیت های فعال آن در شیر دوش داده شده اندازه گیری شد. متوسط ​​مواجهه روزانه نوزاد (با فرض مصرف روزانه 150 میلی‌لیتر/کیلوگرم) با بوپروپیون و متابولیت‌های فعال آن 2 درصد دوز تنظیم‌شده با وزن مادر بود. گزارش‌های پس از بازاریابی، تشنج را در نوزادانی که با شیر مادر تغذیه می‌کنند، توصیف کرده‌اند. ارتباط قرار گرفتن در معرض بوپروپیون و این تشنج نامشخص است.

8.4 استفاده در کودکان ایمنی و اثربخشی در جمعیت کودکان ثابت نشده است. هنگام در نظر گرفتن استفاده از قرص های بوپروپیون هیدروبرومید با رهش طولانی در یک کودک یا نوجوان، خطرات بالقوه را با نیاز بالینی متعادل کنید [به هشدارها و هشدارها و اقدامات احتیاطی کادر (5.1) مراجعه کنید].

8.5 استفاده در سالمندان از حدود 6000 بیمار که در کارآزمایی های بالینی با قرص های رهش پایدار بوپروپیون هیدروکلراید (مطالعات افسردگی و ترک سیگار) شرکت کردند، 275 نفر 65 سال و 47 نفر بالای 75 سال سن داشتند. علاوه بر این، چند صد بیمار بالای 65 سال در کارآزمایی‌های بالینی با استفاده از فرمول رهش فوری بوپروپیون هیدروکلراید (مطالعات افسردگی) شرکت کردند. هیچ تفاوت کلی در ایمنی یا اثربخشی بین این افراد و افراد جوان‌تر مشاهده نشد. تجربه بالینی گزارش شده تفاوت‌هایی را در پاسخ‌ها بین بیماران مسن و جوان‌تر شناسایی نکرده است، اما حساسیت بیشتر برخی از افراد مسن‌تر را نمی‌توان رد کرد. بوپروپیون به طور گسترده در کبد به متابولیت های فعال متابولیزه می شود که بیشتر متابولیزه شده و توسط کلیه ها دفع می شود. خطر عوارض جانبی ممکن است در بیماران مبتلا به اختلال عملکرد کلیه بیشتر باشد. از آنجایی که احتمال کاهش عملکرد کلیه در بیماران مسن بیشتر است، ممکن است لازم باشد این عامل را در انتخاب دوز در نظر بگیرید. ممکن است برای نظارت بر عملکرد کلیه مفید باشد [دوز و نحوه تجویز (2.7)، استفاده در جمعیت های خاص (8.6) و فارماکولوژی بالینی (12.3) را ببینید].

8.6 نارسایی کلیوی در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی (نرخ فیلتراسیون گلومرولی: <90 میلی لیتر در دقیقه) دوز و/یا فرکانس دوز کاهش یافته قرص بوپروپیون هیدروبرومید با رهش طولانی مدت را در نظر بگیرید. بوپروپیون و متابولیت های آن از طریق کلیوی پاک می شوند و ممکن است در چنین بیمارانی به میزان بیشتری از حد معمول تجمع پیدا کنند. برای واکنش‌های جانبی که می‌تواند نشان‌دهنده قرار گرفتن در معرض بوپروپیون یا متابولیت‌های بالا باشد، به دقت تحت نظر باشید [دوز و نحوه تجویز (2.7) و فارماکولوژی بالینی (12.3) را ببینید.

8.7 نارسایی کبدی در بیماران مبتلا به نارسایی کبدی متوسط ​​تا شدید (نمره Child-Pugh: 7 تا 15)، حداکثر دوز قرص بوپروپیون هیدروبرومید طولانی رهش 174 میلی گرم یک روز در میان است. در بیماران مبتلا به نارسایی خفیف کبدی (نمره Child-Pugh: 5 تا 6)، کاهش دوز و/یا دفعات دوز را در نظر بگیرید [به دوز و نحوه تجویز (2.6) و فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید.

Pregnancy Exposure Registry There is a pregnancy exposure registry that monitors pregnancy outcomes in women exposed to antidepressants during pregnancy. Healthcare providers are encouraged to register patients by calling the National Pregnancy Registry for Antidepressants at 1-844-405-6185 or visiting online at https://womensmentalhealth.org/clinical-and-research-programs/pregnancyregistry/antidepressants/. Risk Summary Data from epidemiological studies of pregnant women exposed to bupropion in the first trimester have not identified an increased risk of congenital malformations overall ( see Data) . There are risks to the mother associated with untreated depression (see Clinical Considerations) . When bupropion was administered to pregnant rats during organogenesis, there was no evidence of fetal malformations at doses up to approximately 10 times the maximum recommended human dose (MRHD) of 450 mg/day. When given to pregnant rabbits during organogenesis, non-dose-related increases in incidence of fetal malformations and skeletal variations were observed at doses approximately equal to the MRHD and greater. Decreased fetal weights were seen at doses twice the MRHD and greater (see Data) . The estimated background risk for major birth defects and miscarriage are unknown for the indicated population. All pregnancies have a background rate of birth defect, loss, or other adverse outcomes. In the U.S. general population, the estimated background risk of major birth defects and miscarriage in clinically recognized pregnancies is 2% to 4% and 15% to 20%, respectively. Clinical Considerations Disease-associated maternal and/or embryo/fetal risk A prospective, longitudinal study followed 201 pregnant women with a history of major depressive disorder who were euthymic and taking antidepressants during pregnancy at the beginning of pregnancy. The women who discontinued antidepressants during pregnancy were more likely to experience a relapse of major depression than women who continued antidepressants. Consider the risks to the mother of untreated depression and potential effects on the fetus when discontinuing or changing treatment with antidepressant medications during pregnancy and postpartum. Data Human Data Data from the international bupropion Pregnancy Registry (675 first trimester exposures) and a retrospective cohort study using the United Healthcare database (1,213 first trimester exposures) did not show an increased risk for malformations overall. The Registry was not designed or powered to evaluate specific defects but suggested a possible increase in cardiac malformations. No increased risk for cardiovascular malformations overall has been observed after bupropion exposure during the first trimester. The prospectively observed rate of cardiovascular malformations in pregnancies with exposure to bupropion in the first trimester from the international Pregnancy Registry was 1.3% (9 cardiovascular malformations/675 first-trimester maternal bupropion exposures), which is similar to the background rate of cardiovascular malformations (approximately 1%). Data from the United Healthcare database, which has a limited number of exposed cases with cardiovascular malformations, and a case-controlled study (6,853 infants with cardiovascular malformations and 5,753 with non-cardiovascular malformations) from the National Birth Defects Prevention Study (NBDPS) did not show an increased risk for cardiovascular malformations overall after bupropion exposure during the first trimester. Study findings on bupropion exposure during the first trimester and risk left ventricular outflow tract obstruction (LVOTO) are inconsistent and do not allow conclusions regarding possible association. The United Healthcare database lacked sufficient power to evaluate this association; the NBDPS found increased risk for LVOTO (n = 10; adjusted odds ratio (OR) = 2.6; 95% CI 1.2, 5.7) and the Slone Epidemiology case control study did not find increased risk for LVOTO. Study findings on bupropion exposure during the first trimester and risk for ventricular septal defect (VSD) are inconsistent and do not allow conclusions regarding a possible association. The Slone Epidemiology Study found an increased risk for VSD following first trimester maternal bupropion exposure (n = 17; adjusted OR = 2.5; 95% CI: 1.3, 5.0) but did not find an increased risk for any other cardiovascular malformations studied (including LVOTO as above). The NBDPS and United Healthcare database study did not find an association between first trimester maternal bupropion exposure and VSD. For the findings of LVOTO and VSD, the studies were limited by the small number of exposed cases, inconsistent findings among studies, and the potential for chance findings from multiple comparisons in case control studies. Animal Data In studies conducted in pregnant rats and rabbits, bupropion was administered orally during the period of organogenesis at doses of up to 450 and 150 mg/kg/day, respectively (approximately 10 and 6 times the MRHD, respectively, on a mg/m 2 basis). There was no evidence of fetal malformations in rats. When given to pregnant rabbits during organogenesis, non-dose-related increases in incidence of fetal malformations and skeletal variations were observed at the lowest dose tested (25 mg/kg/day, approximately equal to the MRHD on a mg/m 2 basis) and greater. Decreased fetal weights were observed at 50 mg/kg (approximately 2 times the MRHD on a mg/m 2 basis) and greater. No maternal toxicity was evident at doses of 50/mg/kg/day or less. In a pre- and postnatal development study, bupropion administered orally to pregnant rats at doses of up to 150 mg/kg/day (approximately 6 times the MRHD on a mg/m 2 basis) from embryonic implantation through lactation, had no effect on pup growth or development.

12.1 Mechanism of Action The mechanism of action of bupropion is unknown, as is the case with other antidepressants. However, it is presumed that this action is mediated by noradrenergic and/or dopaminergic mechanisms. Bupropion is a relatively weak inhibitor of the neuronal uptake of norepinephrine and dopamine and does not inhibit monoamine oxidase or the reuptake of serotonin.

12.3 Pharmacokinetics Bupropion is a racemic mixture. The pharmacologic activity and pharmacokinetics of the individual enantiomers have not been studied. Following chronic dosing of bupropion hydrobromide extended-release tablets 348 mg once-daily tablets, the mean peak steady-state plasma concentration and area under the curve of bupropion were 134.3 (±38.2) ng/mL and 1409 (±346) ng

• hr/mL, respectively. Steady-state plasma concentrations of bupropion were reached within 8 days. The elimination half-life (±SD) of bupropion after a single dose is 21.3 (±6.7) hours. In a study comparing 10-day dosing with bupropion hydrobromide extended-release tablets 348 mg once-daily and bupropion HCl extended-release 300 mg once-daily, (following a 3-day titration with bupropion HCl extended-release 150 mg once-daily), bupropion hydrobromide extended-release tablets peak plasma concentration and area under the curve for bupropion and the 3 metabolites (hydroxybupropion, threohydrobupropion, and erythrohydrobupropion) were equivalent to bupropion HCl extended-release 300 mg, with the average being 8 to 14% lower. In a single-dose study, two bupropion hydrobromide extended-release tablets 174 mg once-daily and one bupropion hydrobromide extended-release tablet 348 mg once-daily were evaluated. Equivalence was demonstrated for peak plasma concentration and area under the curve for bupropion and the 3 metabolites. A multidose study compared 14-day dosing with bupropion hydrobromide extended-release tablets 522 mg once-daily to dosing with three bupropion hydrobromide extended-release tablets 174 mg once-daily, following a 3-day titration with one bupropion hydrobromide extended-release tablet 174 mg once-daily, and a succeeding 5-day titration with two bupropion hydrobromide extended-release tablets 174 mg once-daily. Equivalence was demonstrated for peak plasma concentration and area under the curve for bupropion and the 3 metabolites. These findings demonstrate that bupropion hydrobromide extended-release tablets 174 mg, 348 mg, and 522 mg are dose proportional. Absorption Following single oral administration of bupropion hydrobromide extended-release tablets to healthy volunteers, the median time to peak plasma concentrations for bupropion was approximately 5 hours. The presence of food did not affect the peak concentration and time to peak plasma concentration of bupropion; the area under the curve was increased by 19%. Distribution In vitro tests demonstrated that bupropion is 84% bound to human plasma proteins at concentrations up to 200 mcg/mL. The extent of protein binding of the hydroxybupropion metabolite is similar to that for bupropion, whereas the extent of protein binding of the threohydrobupropion metabolite is about half that of bupropion. Metabolism Bupropion is extensively metabolized in humans. Three metabolites are active: hydroxybupropion, which is formed via hydroxylation of the tert -butyl group of bupropion, and the amino-alcohol isomers threohydrobupropion and erythrohydrobupropion, which are formed via reduction of the carbonyl group. In vitro findings suggest that CYP2B6 is the principal isoenzyme involved in the formation of hydroxybupropion, while cytochrome P450 enzymes are not involved in the formation of threohydrobupropion. Oxidation of the bupropion side chain results in the formation of a glycine conjugate of meta-chlorobenzoic acid, which is then excreted as the major urinary metabolite. The potency and toxicity of the metabolites relative to bupropion have not been fully characterized. However, it has been demonstrated in an antidepressant screening test in mice that hydroxybupropion is one half as potent as bupropion, while threohydrobupropion and erythrohydrobupropion are 5-fold less potent than bupropion. This may be of clinical importance, because the plasma concentrations of the metabolites are as high or higher than those of bupropion. At steady state, peak plasma concentration of hydroxybupropion occurred approximately 6 hours after administration of bupropion hydrobromide extended-release tablets, and it was approximately 9 times the peak level of the parent drug. The elimination half-life of hydroxybupropion is approximately 24.3 (±4.9) hours, and its AUC at steady state is about 15.6 times that of bupropion. The times to peak concentrations for the erythrohydrobupropion and threohydrobupropion metabolites are similar to that of hydroxybupropion. However, the elimination half-lives of erythrohydrobupropion and threohydrobupropion are longer, approximately 31.1(±7.8) and 50.8 (±8.5) hours, respectively, and steady-state AUCs were 1.5 and 6.8 times that of bupropion, respectively. Bupropion and its metabolites exhibit linear kinetics following chronic administration of 300 mg to 450 mg/day of bupropion hydrochloride (equivalent to 348 mg and 522 mg of bupropion hydrobromide extended-release tablets, respectively). Elimination Following oral administration of 200 mg of 14 C-bupropion in humans, 87% and 10% of the radioactive dose were recovered in the urine and feces, respectively. Only 0.5% of the oral dose was excreted as unchanged bupropion. Specific Populations Factors or conditions altering metabolic capacity (e.g., liver disease, congestive heart failure [CHF], age, concomitant medications, etc.) or elimination may be expected to influence the degree and extent of accumulation of the active metabolites of bupropion. The elimination of the major metabolites of bupropion may be affected by reduced renal or hepatic function, because they are moderately polar compounds and are likely to undergo further metabolism or conjugation in the liver prior to urinary excretion. Patients with Renal Impairment There is limited information on the pharmacokinetics of bupropion in patients with renal impairment. An inter-trial comparison between normal subjects and subjects with end-stage renal failure demonstrated that the parent drug C max and AUC values were comparable in the 2 groups, whereas the hydroxybupropion and threohydrobupropion metabolites had a 2.3- and 2.8-fold increase, respectively, in AUC for subjects with end-stage renal failure. A second study, comparing normal subjects and subjects with moderate-to-severe renal impairment (GFR 30.9 ± 10.8 mL/min) showed that after a single 150 mg dose of sustained-release bupropion, exposure to bupropion was approximately 2-fold higher in subjects with impaired renal function, while levels of the hydroxybupropion and threo/erythrohydrobupropion (combined) metabolites were similar in the 2 groups. Bupropion is extensively metabolized in the liver to active metabolites, which are further metabolized and subsequently excreted by the kidneys. The elimination of the major metabolites of bupropion may be reduced by impaired renal function. Bupropion Hydrobromide Extended-Release Tablets should be used with caution in patients with renal impairment, and a reduced frequency and/or dose should be considered [see Dosage and Administration (2.7) and Use in Specific Populations (8.6) ]. Patients with Hepatic Impairment The effect of hepatic impairment on the pharmacokinetics of bupropion was characterized in 2 single-dose trials, one in subjects with alcoholic liver disease and one in subjects with mild to severe cirrhosis. The first trial demonstrated that the half-life of hydroxybupropion was significantly longer in 8 subjects with alcoholic liver disease than in 8 healthy volunteers (32±14 hours versus 21±5 hours, respectively). Although not statistically significant, the AUCs for bupropion and hydroxybupropion were more variable and tended to be greater (by 53% to 57%) in patients with alcoholic liver disease. The differences in half-life for bupropion and the other metabolites in the 2 groups were minimal. The second trial demonstrated no statistically significant differences in the pharmacokinetics of bupropion and its active metabolites in 9 subjects with mild to moderate hepatic cirrhosis compared to 8 healthy volunteers. However, more variability was observed in some of the pharmacokinetic parameters for bupropion (AUC, C max , and T max ) and its active metabolites (t ½ ) in subjects with mild to moderate hepatic cirrhosis. In addition, in patients with severe hepatic cirrhosis, the bupropion Cmax and AUC were substantially increased (mean difference: by approximately 70% and 3-fold, respectively) and more variable when compared to values in healthy volunteers; the mean bupropion half-life was also longer (29 hours in subjects with severe hepatic cirrhosis vs. 19 hours in healthy subjects). For the metabolite hydroxybupropion, the mean Cmax was approximately 69% lower. For the combined amino-alcohol isomers threohydrobupropion and erythrohydrobupropion, the mean Cmax was approximately 31% lower. The mean AUC increased by about 1½-fold for hydroxybupropion and about 2½-fold for threo/erythrohydrobupropion. The median T max was observed 19 hours later for hydroxybupropion and 31 hours later for threo/erythrohydrobupropion. The mean half-lives for hydroxybupropion and threo/erythrohydrobupropion were increased 5- and 2-fold, respectively, in patients with severe hepatic cirrhosis compared to healthy volunteers [see Dosage and Administration (2.6) and Use in Specific Populations (8.7) ]. Left Ventricular Dysfunction During a chronic dosing study with bupropion in 14 depressed patients with left ventricular dysfunction (history of CHF or an enlarged heart on x-ray), there was no apparent effect on the pharmacokinetics of bupropion or its metabolites, compared to healthy volunteers. Age The effects of age on the pharmacokinetics of bupropion and its metabolites have not been fully characterized, but an exploration of steady-state bupropion concentrations from several depression efficacy studies involving patients dosed in a range of 300 to 750 mg/day, on a 3 times daily schedule, revealed no relationship between age (18 to 83 years) and plasma concentration of bupropion. A single-dose pharmacokinetic study demonstrated that the disposition of bupropion and its metabolites in elderly subjects was similar to that in younger subjects. These data suggest that there is no prominent effect of age on bupropion concentration; however, another single- and multiple-dose pharmacokinetic study suggested that the elderly are at increased risk for accumulation of bupropion and its metabolites [see Use in Specific Populations (8.5) ]. Gender A single-dose study involving 12 healthy male and 12 healthy female volunteers revealed no sex-related differences in the pharmacokinetic parameters of bupropion. In addition, pooled analysis of bupropion pharmacokinetic data from 90 healthy male and 90 healthy female volunteers revealed no sex-related differences in the peak plasma concentrations of bupropion. The mean systemic exposure (AUC) was approximately 13% higher in male volunteers compared to female volunteers. Smokers The effects of cigarette smoking on the pharmacokinetics of bupropion hydrochloride were studied in 34 healthy male and female volunteers; 17 were chronic cigarette smokers and 17 were nonsmokers. Following oral administration of a single 150 mg dose of bupropion, there was no statistically significant difference in C max , half-life, T max , AUC, or clearance of bupropion or its active metabolites between smokers and nonsmokers. Drug Interactions Potential for Other Drugs to Affect Bupropion Hydrobromide Extended-Release Tablets In vitro studies indicate that bupropion is primarily metabolized to hydroxybupropion by CYP2B6. Therefore, the potential exists for drug interactions between bupropion hydrobromide extended-release tablets and drugs that are inhibitors or inducers of CYP2B6. In addition, in vitro studies suggest that paroxetine, sertraline, norfluoxetine, fluvoxamine, and nelfinavir inhibit the hydroxylation of bupropion. Inhibitors of CYP2B6 Ticlopidine, Clopidogrel: In a study in healthy male volunteers, clopidogrel 75 mg once daily or ticlopidine 250 mg twice daily increased exposures (C max and AUC) of bupropion by 40% and 60% for clopidogrel, by 38% and 85% for ticlopidine, respectively. The exposures of hydroxybupropion were decreased. Prasugrel: In healthy subjects, prasugrel increased bupropion C max and AUC values by 14% and 18%, respectively, and decreased C max and AUC values of hydroxybupropion by 32% and 24%, respectively. Cimetidine: Following oral administration of bupropion 300 mg with and without cimetidine 800 mg in 24 healthy young male volunteers, the pharmacokinetics of bupropion and hydroxybupropion were unaffected. However, there were 16% and 32% increases in the AUC and C max , respectively, of the combined moieties of threohydrobupropion and erythrohydrobupropion. Citalopram: Citalopram did not affect the pharmacokinetics of bupropion and its three metabolites. Inducers of CYP2B6 Ritonavir and Lopinavir: In a healthy volunteer study, ritonavir 100 mg twice daily reduced the AUC and C max of bupropion by 22% and 21%, respectively. The exposure of the hydroxybupropion metabolite was decreased by 23%, the threohydrobupropion decreased by 38%, and the erythrohydrobupropion decreased by 48%. In a second healthy volunteer study, ritonavir 600 mg twice daily decreased the AUC and C max of bupropion by 66% and 62%, respectively. The exposure of the hydroxybupropion metabolite was decreased by 78%, the threohydrobupropion decreased by 50%, and the erythrohydrobupropion decreased by 68%. In another healthy volunteer study, lopinavir 400 mg/ritonavir 100 mg twice daily decreased bupropion AUC and C max by 57%. The AUC and C max of hydroxybupropion metabolite were decreased by 50% and 31%, respectively. Efavirenz: In a study of healthy volunteers, efavirenz 600 mg once daily for 2 weeks reduced the AUC and C max of bupropion by approximately 55% and 34%, respectively. The AUC of hydroxybupropion was unchanged, whereas C max of hydroxybupropion was increased by 50%. Carbamazepine, Phenobarbital, Phenytoin: While not systematically studied, these drugs may induce the metabolism of bupropion. Potential for Bupropion Hydrobromide Extended-Release Tablets to Affect Other Drugs Animal data indicated that bupropion may be an inducer of drug-metabolizing enzymes in humans. In a study of 8 healthy male volunteers, following a 14-day administration of bupropion 100 mg three times per day, there was no evidence of induction of its own metabolism. Nevertheless, there may be the potential for clinically important alterations of blood levels of coadministered drugs. Drugs Metabolized by CYP2D6 In vitro, bupropion and hydroxybupropion are CYP2D6 inhibitors. In a clinical study of 15 male subjects (ages 19 to 35 years) who were extensive metabolizers of CYP2D6, bupropion given as 150 mg twice daily followed by a single dose of 50 mg desipramine increased the C max , AUC, and T ½ of desipramine by an average of approximately 2-, 5-, and 2-fold, respectively. The effect was present for at least 7 days after the last dose of bupropion. Concomitant use of bupropion with other drugs metabolized by CYP2D6 has not been formally studied. Citalopram: Although citalopram is not primarily metabolized by CYP2D6, in one study bupropion increased the C max and AUC of citalopram by 30% and 40%, respectively. Lamotrigine: Multiple oral doses of bupropion had no statistically significant effects on the single-dose pharmacokinetics of lamotrigine in 12 healthy volunteers.

Bupropion is a racemic mixture. The pharmacologic activity and pharmacokinetics of the individual enantiomers have not been studied. Following chronic dosing of bupropion hydrobromide extended-release tablets 348 mg once-daily tablets, the mean peak steady-state plasma concentration and area under the curve of bupropion were 134.3 (±38.2) ng/mL and 1409 (±346) ng

• hr/mL, respectively. Steady-state plasma concentrations of bupropion were reached within 8 days. The elimination half-life (±SD) of bupropion after a single dose is 21.3 (±6.7) hours. In a study comparing 10-day dosing with bupropion hydrobromide extended-release tablets 348 mg once-daily and bupropion HCl extended-release 300 mg once-daily, (following a 3-day titration with bupropion HCl extended-release 150 mg once-daily), bupropion hydrobromide extended-release tablets peak plasma concentration and area under the curve for bupropion and the 3 metabolites (hydroxybupropion, threohydrobupropion, and erythrohydrobupropion) were equivalent to bupropion HCl extended-release 300 mg, with the average being 8 to 14% lower. In a single-dose study, two bupropion hydrobromide extended-release tablets 174 mg once-daily and one bupropion hydrobromide extended-release tablet 348 mg once-daily were evaluated. Equivalence was demonstrated for peak plasma concentration and area under the curve for bupropion and the 3 metabolites. A multidose study compared 14-day dosing with bupropion hydrobromide extended-release tablets 522 mg once-daily to dosing with three bupropion hydrobromide extended-release tablets 174 mg once-daily, following a 3-day titration with one bupropion hydrobromide extended-release tablet 174 mg once-daily, and a succeeding 5-day titration with two bupropion hydrobromide extended-release tablets 174 mg once-daily. Equivalence was demonstrated for peak plasma concentration and area under the curve for bupropion and the 3 metabolites. These findings demonstrate that bupropion hydrobromide extended-release tablets 174 mg, 348 mg, and 522 mg are dose proportional. Absorption Following single oral administration of bupropion hydrobromide extended-release tablets to healthy volunteers, the median time to peak plasma concentrations for bupropion was approximately 5 hours. The presence of food did not affect the peak concentration and time to peak plasma concentration of bupropion; the area under the curve was increased by 19%. Distribution In vitro tests demonstrated that bupropion is 84% bound to human plasma proteins at concentrations up to 200 mcg/mL. The extent of protein binding of the hydroxybupropion metabolite is similar to that for bupropion, whereas the extent of protein binding of the threohydrobupropion metabolite is about half that of bupropion. Metabolism Bupropion is extensively metabolized in humans. Three metabolites are active: hydroxybupropion, which is formed via hydroxylation of the tert -butyl group of bupropion, and the amino-alcohol isomers threohydrobupropion and erythrohydrobupropion, which are formed via reduction of the carbonyl group. In vitro findings suggest that CYP2B6 is the principal isoenzyme involved in the formation of hydroxybupropion, while cytochrome P450 enzymes are not involved in the formation of threohydrobupropion. Oxidation of the bupropion side chain results in the formation of a glycine conjugate of meta-chlorobenzoic acid, which is then excreted as the major urinary metabolite. The potency and toxicity of the metabolites relative to bupropion have not been fully characterized. However, it has been demonstrated in an antidepressant screening test in mice that hydroxybupropion is one half as potent as bupropion, while threohydrobupropion and erythrohydrobupropion are 5-fold less potent than bupropion. This may be of clinical importance, because the plasma concentrations of the metabolites are as high or higher than those of bupropion. At steady state, peak plasma concentration of hydroxybupropion occurred approximately 6 hours after administration of bupropion hydrobromide extended-release tablets, and it was approximately 9 times the peak level of the parent drug. The elimination half-life of hydroxybupropion is approximately 24.3 (±4.9) hours, and its AUC at steady state is about 15.6 times that of bupropion. The times to peak concentrations for the erythrohydrobupropion and threohydrobupropion metabolites are similar to that of hydroxybupropion. However, the elimination half-lives of erythrohydrobupropion and threohydrobupropion are longer, approximately 31.1(±7.8) and 50.8 (±8.5) hours, respectively, and steady-state AUCs were 1.5 and 6.8 times that of bupropion, respectively. Bupropion and its metabolites exhibit linear kinetics following chronic administration of 300 mg to 450 mg/day of bupropion hydrochloride (equivalent to 348 mg and 522 mg of bupropion hydrobromide extended-release tablets, respectively). Elimination Following oral administration of 200 mg of 14 C-bupropion in humans, 87% and 10% of the radioactive dose were recovered in the urine and feces, respectively. Only 0.5% of the oral dose was excreted as unchanged bupropion. Specific Populations Factors or conditions altering metabolic capacity (e.g., liver disease, congestive heart failure [CHF], age, concomitant medications, etc.) or elimination may be expected to influence the degree and extent of accumulation of the active metabolites of bupropion. The elimination of the major metabolites of bupropion may be affected by reduced renal or hepatic function, because they are moderately polar compounds and are likely to undergo further metabolism or conjugation in the liver prior to urinary excretion. Patients with Renal Impairment There is limited information on the pharmacokinetics of bupropion in patients with renal impairment. An inter-trial comparison between normal subjects and subjects with end-stage renal failure demonstrated that the parent drug C max and AUC values were comparable in the 2 groups, whereas the hydroxybupropion and threohydrobupropion metabolites had a 2.3- and 2.8-fold increase, respectively, in AUC for subjects with end-stage renal failure. A second study, comparing normal subjects and subjects with moderate-to-severe renal impairment (GFR 30.9 ± 10.8 mL/min) showed that after a single 150 mg dose of sustained-release bupropion, exposure to bupropion was approximately 2-fold higher in subjects with impaired renal function, while levels of the hydroxybupropion and threo/erythrohydrobupropion (combined) metabolites were similar in the 2 groups. Bupropion is extensively metabolized in the liver to active metabolites, which are further metabolized and subsequently excreted by the kidneys. The elimination of the major metabolites of bupropion may be reduced by impaired renal function. Bupropion Hydrobromide Extended-Release Tablets should be used with caution in patients with renal impairment, and a reduced frequency and/or dose should be considered [see Dosage and Administration (2.7) and Use in Specific Populations (8.6) ]. Patients with Hepatic Impairment The effect of hepatic impairment on the pharmacokinetics of bupropion was characterized in 2 single-dose trials, one in subjects with alcoholic liver disease and one in subjects with mild to severe cirrhosis. The first trial demonstrated that the half-life of hydroxybupropion was significantly longer in 8 subjects with alcoholic liver disease than in 8 healthy volunteers (32±14 hours versus 21±5 hours, respectively). Although not statistically significant, the AUCs for bupropion and hydroxybupropion were more variable and tended to be greater (by 53% to 57%) in patients with alcoholic liver disease. The differences in half-life for bupropion and the other metabolites in the 2 groups were minimal. The second trial demonstrated no statistically significant differences in the pharmacokinetics of bupropion and its active metabolites in 9 subjects with mild to moderate hepatic cirrhosis compared to 8 healthy volunteers. However, more variability was observed in some of the pharmacokinetic parameters for bupropion (AUC, C max , and T max ) and its active metabolites (t ½ ) in subjects with mild to moderate hepatic cirrhosis. In addition, in patients with severe hepatic cirrhosis, the bupropion Cmax and AUC were substantially increased (mean difference: by approximately 70% and 3-fold, respectively) and more variable when compared to values in healthy volunteers; the mean bupropion half-life was also longer (29 hours in subjects with severe hepatic cirrhosis vs. 19 hours in healthy subjects). For the metabolite hydroxybupropion, the mean Cmax was approximately 69% lower. For the combined amino-alcohol isomers threohydrobupropion and erythrohydrobupropion, the mean Cmax was approximately 31% lower. The mean AUC increased by about 1½-fold for hydroxybupropion and about 2½-fold for threo/erythrohydrobupropion. The median T max was observed 19 hours later for hydroxybupropion and 31 hours later for threo/erythrohydrobupropion. The mean half-lives for hydroxybupropion and threo/erythrohydrobupropion were increased 5- and 2-fold, respectively, in patients with severe hepatic cirrhosis compared to healthy volunteers [see Dosage and Administration (2.6) and Use in Specific Populations (8.7) ]. Left Ventricular Dysfunction During a chronic dosing study with bupropion in 14 depressed patients with left ventricular dysfunction (history of CHF or an enlarged heart on x-ray), there was no apparent effect on the pharmacokinetics of bupropion or its metabolites, compared to healthy volunteers. Age The effects of age on the pharmacokinetics of bupropion and its metabolites have not been fully characterized, but an exploration of steady-state bupropion concentrations from several depression efficacy studies involving patients dosed in a range of 300 to 750 mg/day, on a 3 times daily schedule, revealed no relationship between age (18 to 83 years) and plasma concentration of bupropion. A single-dose pharmacokinetic study demonstrated that the disposition of bupropion and its metabolites in elderly subjects was similar to that in younger subjects. These data suggest that there is no prominent effect of age on bupropion concentration; however, another single- and multiple-dose pharmacokinetic study suggested that the elderly are at increased risk for accumulation of bupropion and its metabolites [see Use in Specific Populations (8.5) ]. Gender A single-dose study involving 12 healthy male and 12 healthy female volunteers revealed no sex-related differences in the pharmacokinetic parameters of bupropion. In addition, pooled analysis of bupropion pharmacokinetic data from 90 healthy male and 90 healthy female volunteers revealed no sex-related differences in the peak plasma concentrations of bupropion. The mean systemic exposure (AUC) was approximately 13% higher in male volunteers compared to female volunteers. Smokers The effects of cigarette smoking on the pharmacokinetics of bupropion hydrochloride were studied in 34 healthy male and female volunteers; 17 were chronic cigarette smokers and 17 were nonsmokers. Following oral administration of a single 150 mg dose of bupropion, there was no statistically significant difference in C max , half-life, T max , AUC, or clearance of bupropion or its active metabolites between smokers and nonsmokers. Drug Interactions Potential for Other Drugs to Affect Bupropion Hydrobromide Extended-Release Tablets In vitro studies indicate that bupropion is primarily metabolized to hydroxybupropion by CYP2B6. Therefore, the potential exists for drug interactions between bupropion hydrobromide extended-release tablets and drugs that are inhibitors or inducers of CYP2B6. In addition, in vitro studies suggest that paroxetine, sertraline, norfluoxetine, fluvoxamine, and nelfinavir inhibit the hydroxylation of bupropion. Inhibitors of CYP2B6 Ticlopidine, Clopidogrel: In a study in healthy male volunteers, clopidogrel 75 mg once daily or ticlopidine 250 mg twice daily increased exposures (C max and AUC) of bupropion by 40% and 60% for clopidogrel, by 38% and 85% for ticlopidine, respectively. The exposures of hydroxybupropion were decreased. Prasugrel: In healthy subjects, prasugrel increased bupropion C max and AUC values by 14% and 18%, respectively, and decreased C max and AUC values of hydroxybupropion by 32% and 24%, respectively. Cimetidine: Following oral administration of bupropion 300 mg with and without cimetidine 800 mg in 24 healthy young male volunteers, the pharmacokinetics of bupropion and hydroxybupropion were unaffected. However, there were 16% and 32% increases in the AUC and C max , respectively, of the combined moieties of threohydrobupropion and erythrohydrobupropion. Citalopram: Citalopram did not affect the pharmacokinetics of bupropion and its three metabolites. Inducers of CYP2B6 Ritonavir and Lopinavir: In a healthy volunteer study, ritonavir 100 mg twice daily reduced the AUC and C max of bupropion by 22% and 21%, respectively. The exposure of the hydroxybupropion metabolite was decreased by 23%, the threohydrobupropion decreased by 38%, and the erythrohydrobupropion decreased by 48%. In a second healthy volunteer study, ritonavir 600 mg twice daily decreased the AUC and C max of bupropion by 66% and 62%, respectively. The exposure of the hydroxybupropion metabolite was decreased by 78%, the threohydrobupropion decreased by 50%, and the erythrohydrobupropion decreased by 68%. In another healthy volunteer study, lopinavir 400 mg/ritonavir 100 mg twice daily decreased bupropion AUC and C max by 57%. The AUC and C max of hydroxybupropion metabolite were decreased by 50% and 31%, respectively. Efavirenz: In a study of healthy volunteers, efavirenz 600 mg once daily for 2 weeks reduced the AUC and C max of bupropion by approximately 55% and 34%, respectively. The AUC of hydroxybupropion was unchanged, whereas C max of hydroxybupropion was increased by 50%. Carbamazepine, Phenobarbital, Phenytoin: While not systematically studied, these drugs may induce the metabolism of bupropion. Potential for Bupropion Hydrobromide Extended-Release Tablets to Affect Other Drugs Animal data indicated that bupropion may be an inducer of drug-metabolizing enzymes in humans. In a study of 8 healthy male volunteers, following a 14-day administration of bupropion 100 mg three times per day, there was no evidence of induction of its own metabolism. Nevertheless, there may be the potential for clinically important alterations of blood levels of coadministered drugs. Drugs Metabolized by CYP2D6 In vitro, bupropion and hydroxybupropion are CYP2D6 inhibitors. In a clinical study of 15 male subjects (ages 19 to 35 years) who were extensive metabolizers of CYP2D6, bupropion given as 150 mg twice daily followed by a single dose of 50 mg desipramine increased the C max , AUC, and T ½ of desipramine by an average of approximately 2-, 5-, and 2-fold, respectively. The effect was present for at least 7 days after the last dose of bupropion. Concomitant use of bupropion with other drugs metabolized by CYP2D6 has not been formally studied. Citalopram: Although citalopram is not primarily metabolized by CYP2D6, in one study bupropion increased the C max and AUC of citalopram by 30% and 40%, respectively. Lamotrigine: Multiple oral doses of bupropion had no statistically significant effects on the single-dose pharmacokinetics of lamotrigine in 12 healthy volunteers.

17 PATIENT COUNSELING INFORMATION Advise the patient to read the FDA-approved patient labeling (Medication Guide). Suicidal Thoughts and Behaviors Instruct patients, their families, and/or their caregivers to be alert to the emergence of anxiety, agitation, panic attacks, insomnia, irritability, hostility, aggressiveness, impulsivity, akathisia (psychomotor restlessness), hypomania, mania, other unusual changes in behavior, worsening of depression, and suicidal ideation, especially early during antidepressant treatment and when the dose is adjusted up or down. Advise families and caregivers of patients to observe for the emergence of such symptoms on a day-to-day basis, since changes may be abrupt. Such symptoms should be reported to the patient’s prescriber or health professional, especially if they are severe, abrupt in onset, or were not part of the patient’s presenting symptoms. Symptoms such as these may be associated with an increased risk for suicidal thinking and behavior and indicate a need for very close monitoring and possibly changes in the medication. Neuropsychiatric Adverse Events and Suicide Risk in Smoking Cessation Treatment Although bupropion hydrobromide extended-release tablets are not indicated for smoking cessation treatment, it contains the same active ingredient as ZYBAN which is approved for this use. Inform patients that some patients have experienced changes in mood (including depression and mania), psychosis, hallucinations, paranoia, delusions, homicidal ideation, aggression, hostility, agitation, anxiety, and panic, as well as suicidal ideation and suicide when attempting to quit smoking while taking bupropion. Instruct patients to discontinue bupropion hydrobromide extended-release tablets and contact a healthcare professional if they experience such symptoms [see Warnings and Precautions (5.2) and Adverse Reactions (6.2) ] . Severe Allergic Reactions Educate patients on the symptoms of hypersensitivity and to discontinue bupropion hydrobromide extended-release tablets if they have a severe allergic reaction. Seizure Instruct patients to discontinue and not restart bupropion hydrobromide extended-release tablets if they experience a seizure while on treatment. Advise patients that the excessive use or the abrupt discontinuation of alcohol, benzodiazepines, antiepileptic drugs, or sedatives/hypnotics can increase the risk of seizure. Advise patients to minimize or avoid the use of alcohol. Angle-Closure Glaucoma Patients should be advised that taking bupropion hydrobromide extended-release tablets can cause mild pupillary dilation, which in susceptible individuals, can lead to an episode of angle-closure glaucoma. Pre-existing glaucoma is almost always open-angle glaucoma because angle-closure glaucoma, when diagnosed, can be treated definitively with iridectomy. Open-angle glaucoma is not a risk factor for angle-closure glaucoma. Patients may wish to be examined to determine whether they are susceptible to angle closure, and have a prophylactic procedure (e.g., iridectomy), if they are susceptible [see Warnings and Precautions (5.7) ] . Bupropion-Containing Products Educate patients that bupropion hydrobromide extended-release tablets contain the same active ingredient (bupropion) found in ZYBAN, which is used as an aid to smoking cessation treatment, and that bupropion hydrobromide extended-release tablets should not be used in combination with ZYBAN or any other medications that contain bupropion hydrochloride (such as WELLBUTRIN XL, the extended-release formulation, WELLBUTRIN SR, the sustained-release formulation, and WELLBUTRIN, the immediate-release formulation). In addition, there are a number of generic bupropion HCl products for the immediate, sustained, and extended-release formulations. Potential for Cognitive and Motor Impairment Advise patients that any CNS-active drug like bupropion hydrobromide extended-release tablets may impair their ability to perform tasks requiring judgment or motor and cognitive skills. Advise patients that until they are reasonably certain that bupropion hydrobromide extended-release tablets do not adversely affect their performance, they should refrain from driving an automobile or operating complex, hazardous machinery. Bupropion Hydrobromide Extended-Release Tablets treatment may lead to decreased alcohol tolerance. Concomitant Medications Counsel patients to notify their healthcare provider if they are taking or plan to take any prescription or over-the-counter drugs, because bupropion hydrobromide extended-release tablets and other drugs may affect each other’s metabolism. Pregnancy Advise patients to notify their healthcare provider if they become pregnant or intend to become pregnant during therapy with bupropion hydrobromide extended-release tablets. Advise patients that there is a pregnancy exposure registry that monitors pregnancy outcomes in women exposed to bupropion hydrobromide extended-release tablets during pregnancy [see Use in Specific Populations (8.1 )] . Administration Information Instruct patients to swallow bupropion hydrobromide extended-release tablets whole so that the release rate is not altered. Instruct patients if they miss a dose, not to take an extra tablet to make up for the missed dose and to take the next tablet at the regular time because of the dose-related risk of seizure. Instruct patients that bupropion hydrobromide extended-release tablets should be swallowed whole and not crushed, divided, or chewed. Bupropion Hydrobromide Extended-Release Tablets can be taken with or without food. Distributed by: Oceanside Pharmaceuticals, a division of Bausch Health US, LLC Bridgewater, NJ 08807 USA Manufactured by: Bausch Health Companies Inc. Steinbach, MB R5G 1Z7, Canada Wellbutrin XL is a registered trademark of GlaxoSmithKline LLC used under license. All other product/brand names and/or logos are the trademarks of their respective owners. U.S. Patent Numbers: 7,241,805; 7,569,610; 7,572,935; 7,585,897; 7,645,802; 7,649,019; 7,662,407 and 7,671,094 © 2025 Bausch Health Companies Inc. or its affiliates 90017601 20006034