بوپروپیون هیدروکلراید (XL)

عمومی برای کاهش خطر تشنج دوز را به تدریج افزایش دهید. (2.1، 5.3) دوره‌ای دوز و نیاز به درمان نگهدارنده را مجدداً ارزیابی کنید. ( 2.2 ) اختلال افسردگی اساسی دوز شروع: 150 میلی گرم یک بار در روز. دوز هدف معمولی: 300 میلی گرم یک بار در روز (2.2) پس از 4 روز، ممکن است دوز را به 300 میلی گرم یک بار در روز افزایش دهید. (2.2) اختلال عاطفی فصلی درمان را در پاییز قبل از شروع علائم افسردگی فصلی شروع کنید. (2.3) دوز شروع: 150 میلی گرم یک بار در روز. دوز هدف معمول: 300 میلی گرم یک بار در روز. (2.3) پس از یک هفته، ممکن است دوز را به 300 میلی گرم یک بار در روز افزایش دهید. (2.3) درمان را تا فصل زمستان ادامه دهید. (2.3) نارسایی کبدی نارسایی متوسط ​​تا شدید کبدی: 150 میلی گرم یک روز در میان (2.6) نارسایی خفیف کبدی: کاهش دوز و/یا دفعات دوز را در نظر بگیرید. (2.6، 8.7) نارسایی کلیوی کاهش دوز و/یا دفعات دوز را در نظر بگیرید. ( 2.7 , 8.6 )

2.1 دستورالعمل های عمومی استفاده برای به حداقل رساندن خطر تشنج، دوز را به تدریج افزایش دهید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید]. قرص های بوپروپیون هیدروکلراید طولانی رهش (XL) باید به طور کامل بلعیده شوند و خرد، تقسیم یا جویده نشوند. قرص بوپروپیون هیدروکلراید طولانی رهش (XL) باید در صبح مصرف شود و ممکن است با یا بدون غذا مصرف شود.

2.2 دوز برای اختلال افسردگی اساسی (MDD) دوز شروع توصیه شده برای MDD 150 میلی گرم یک بار در روز در صبح است. پس از 4 روز مصرف، دوز ممکن است به دوز هدف 300 میلی گرم یک بار در روز در صبح افزایش یابد. به طور کلی توافق شده است که دوره های حاد افسردگی به چندین ماه یا بیشتر درمان ضد افسردگی فراتر از پاسخ در دوره حاد نیاز دارند. مشخص نیست که آیا دوز قرص های بوپروپیون هیدروکلراید طولانی رهش (XL) مورد نیاز برای درمان نگهدارنده با دوزی که پاسخ اولیه را ارائه می دهد یکسان است یا خیر. به طور دوره ای نیاز به درمان نگهدارنده و دوز مناسب برای چنین درمانی را ارزیابی مجدد کنید.

2.3 دوز برای اختلال عاطفی فصلی (SAD) دوز اولیه توصیه شده برای SAD 150 میلی گرم یک بار در روز است. پس از 7 روز مصرف، دوز ممکن است به دوز هدف 300 میلی گرم یک بار در روز در صبح افزایش یابد. دوزهای بالای 300 میلی گرم از قرص های بوپروپیون هیدروکلراید با رهش طولانی مدت (XL) در کارآزمایی های SAD ارزیابی نشدند. برای پیشگیری از دوره‌های MDD فصلی مرتبط با SAD، قرص‌های بوپروپیون هیدروکلراید با رهش طولانی (XL) را در پاییز، قبل از شروع علائم افسردگی، شروع کنید. درمان را تا فصل زمستان ادامه دهید. قرص های بوپروپیون هیدروکلراید با رهش طولانی مدت (XL) را در اوایل بهار مخروط کرده و قطع کنید. برای بیماران تحت درمان با 300 میلی گرم در روز، قبل از قطع مصرف قرص بوپروپیون هیدروکلراید طولانی رهش (XL) دوز را به 150 میلی گرم یک بار در روز کاهش دهید. بر اساس الگوی تاریخی دوره‌های MDD فصلی بیمار، زمان شروع و مدت درمان باید فردی باشد.

2.4 تعویض بیماران از قرص های بوپروپیون هیدروکلراید یا از قرص های بوپروپیون هیدروکلراید با رهش پایدار هنگام تعویض بیماران از قرص های بوپروپیون هیدروکلراید به قرص های بوپروپیون هیدروکلراید طولانی رهش (XL) یا از قرص های بوپروپیون هیدروکلراید هیدروکلراید بوپروپیون هیدروکلراید به قرص های بوپروپیون هیدروکلراید طولانی مدت (XL)، در صورت امکان همان دوز کل روزانه را بدهید.

2.5 برای قطع مصرف قرص بوپروپیون هیدروکلراید طولانی رهش (XL)، کاهش دوز هنگام قطع درمان در بیماران تحت درمان با قرص بوپروپیون هیدروکلراید طولانی رهش (XL) 300 میلی گرم یک بار در روز، قبل از قطع، دوز را به 150 میلی گرم یک بار در روز کاهش دهید.

2.6 تنظیم دوز در بیماران مبتلا به نارسایی کبدی در بیماران مبتلا به نارسایی کبدی متوسط ​​تا شدید (نمره Child-Pugh: 7 تا 15)، حداکثر دوز 150 میلی گرم یک روز در میان است. در بیماران مبتلا به نارسایی خفیف کبدی (نمره Child-Pugh: 5 تا 6)، کاهش دوز و/یا دفعات دوز را در نظر بگیرید [به مصرف در جمعیت های خاص (8.7)، فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید.

2.7 تنظیم دوز در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی کاهش دوز و/یا دفعات قرص بوپروپیون هیدروکلراید طولانی رهش (XL) را در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی (نرخ فیلتراسیون گلومرولی کمتر از 90 میلی لیتر در دقیقه) در نظر بگیرید.

2.8 تعویض بیمار از یک داروی ضد افسردگی مهارکننده مونوآمین اکسیداز (MAOI) یا از آن، حداقل 14 روز بین قطع MAOI که برای درمان افسردگی در نظر گرفته شده است و شروع درمان با قرص های بوپروپیون هیدروکلراید طولانی رهش (XL) فاصله خواهد داشت. برعکس، باید حداقل 14 روز پس از قطع قرص بوپروپیون هیدروکلراید طولانی رهش (XL) قبل از شروع یک ضد افسردگی MAOI زمان داده شود [به موارد منع مصرف (4)، تداخلات دارویی (7.6) مراجعه کنید.

2.9 استفاده از قرص های بوپروپیون هیدروکلراید طولانی رهش (XL) با MAOI های برگشت پذیر مانند Linezolid یا Methylene Blue قرص های بوپروپیون هیدروکلراید طولانی رهش (XL) را در بیمارانی که تحت درمان با MAO برگشت پذیر مانند لاین ونزولید متیل یا بلوزولید هستند شروع نکنید. تداخلات دارویی می تواند خطر واکنش های فشار خون را افزایش دهد. در بیماری که نیاز به درمان فوری یک بیماری روانپزشکی دارد، مداخلات غیردارویی، از جمله بستری شدن در بیمارستان، باید در نظر گرفته شود [به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید]. در برخی موارد، بیمار در حال حاضر تحت درمان با قرص بوپروپیون هیدروکلراید طولانی رهش (XL) ممکن است نیاز به درمان فوری با لینزولید یا متیلن بلو داخل وریدی داشته باشد. اگر جایگزین های قابل قبولی برای درمان لینزولید یا متیلن بلو داخل وریدی در دسترس نباشد و مزایای بالقوه درمان لینزولید یا متیلن بلو داخل وریدی بیش از خطرات واکنش های فشار خون در یک بیمار خاص ارزیابی شود، قرص های بوپروپیون هیدروکلراید طولانی رهش (XL) باید فوراً قطع شوند و می توان در متیل بلوی لینزولید مصرف کرد. اداره می شود. بیمار باید به مدت 2 هفته یا تا 24 ساعت پس از آخرین دوز لینزولید یا متیلن بلو وریدی تحت نظر باشد، هر کدام که زودتر انجام شود. درمان با قرص های بوپروپیون هیدروکلراید طولانی رهش (XL) ممکن است 24 ساعت پس از آخرین دوز لینزولید یا متیلن بلو داخل وریدی از سر گرفته شود. خطر تجویز متیلن بلو از راه های غیر وریدی (مانند قرص های خوراکی یا تزریق موضعی) یا در دوزهای داخل وریدی بسیار کمتر از 1 میلی گرم در کیلوگرم با قرص های بوپروپیون هیدروکلراید طولانی رهش (XL) نامشخص است. با این وجود، پزشک باید از احتمال تداخل دارویی با چنین استفاده ای آگاه باشد [به موارد منع مصرف (4)، تداخلات دارویی (7.6) مراجعه کنید].

5 هشدار و اقدامات احتیاطی عوارض جانبی عصبی روانپزشکی در طول ترک سیگار: گزارش‌های پس از بازاریابی از عوارض جانبی جدی یا بالینی مهم عصبی روانپزشکی شامل تغییرات خلقی (از جمله افسردگی و شیدایی)، روان پریشی، توهم، پارانویا، هذیان، افکار قتل، پرخاشگری، خصومت، تحریک، اضطراب و هراس، و همچنین افکار خودکشی، اقدام به خودکشی و تکمیل شده است. بیمارانی را که سعی در ترک سیگار با قرص های بوپروپیون هیدروکلراید طولانی رهش (XL) دارند از نظر بروز چنین علائمی مشاهده کنید و به آنها آموزش دهید که قرص های بوپروپیون هیدروکلراید طولانی رهش (XL) را قطع کنند و در صورت بروز چنین عوارض جانبی با یک ارائه دهنده مراقبت های بهداشتی تماس بگیرند. (5.2) خطر تشنج: خطر مربوط به دوز است. می تواند با محدود کردن دوز روزانه به 450 میلی گرم و افزایش تدریجی دوز، خطر را به حداقل برساند. در صورت بروز تشنج مصرف را قطع کنید. (4، 5.3، 7.3) فشار خون بالا: بوپروپیون هیدروکلراید می تواند فشار خون را افزایش دهد. فشار خون را قبل از شروع درمان و به طور دوره ای در طول درمان کنترل کنید. (5.4) فعال شدن مانیا/هیپومانیا: بیماران را از نظر اختلال دوقطبی غربال کنید و این علائم را تحت نظر بگیرید. (5.5) روان پریشی و سایر واکنش های عصبی روانی: به بیماران آموزش دهید که در صورت بروز چنین واکنش هایی با یک متخصص مراقبت های بهداشتی تماس بگیرند. (5.6) گلوکوم زاویه بسته: گلوکوم زاویه بسته در بیمارانی که زوایای آناتومیک باریک درمان نشده با داروهای ضد افسردگی درمان شده اند رخ داده است. (5.7)

5.1 افکار و رفتارهای خودکشی در کودکان، نوجوانان و جوانان بیماران مبتلا به اختلال افسردگی اساسی (MDD)، اعم از بزرگسالان و کودکان، ممکن است بدتر شدن افسردگی خود و/یا ظهور افکار و رفتار خودکشی (خودکشی) یا تغییرات غیرعادی در رفتار را تجربه کنند. بهبود قابل توجهی رخ می دهد. خودکشی یک خطر شناخته شده افسردگی و برخی دیگر از اختلالات روانپزشکی است و این اختلالات خود قوی ترین پیش بینی کننده خودکشی هستند. این نگرانی طولانی مدت وجود داشته است که داروهای ضد افسردگی ممکن است در القای بدتر شدن افسردگی و ظهور خودکشی در برخی از بیماران در مراحل اولیه درمان نقش داشته باشند. تجزیه و تحلیل‌های تلفیقی از کارآزمایی‌های کوتاه‌مدت کنترل‌شده با دارونما از داروهای ضد افسردگی (مهارکننده‌های انتخابی بازجذب سروتونین [SSRIs] و دیگران) نشان می‌دهد که این داروها خطر تفکر و رفتار خودکشی (خودکشی) را در کودکان، نوجوانان و بزرگسالان جوان (سنین ۱۸ تا ۲۴ سال) با اختلالات افسردگی اساسی (MDDD) و سایر اختلالات افسردگی اساسی افزایش می‌دهند. مطالعات کوتاه مدت افزایش خطر خودکشی با داروهای ضد افسردگی را در مقایسه با دارونما در بزرگسالان بالای 24 سال نشان نداد. کاهش مصرف داروهای ضد افسردگی در مقایسه با دارونما در بزرگسالان 65 سال و بالاتر مشاهده شد. تجزیه و تحلیل های تلفیقی از کارآزمایی های کنترل شده با دارونما در کودکان و نوجوانان مبتلا به MDD، اختلال وسواس فکری اجباری (OCD) یا سایر اختلالات روانپزشکی شامل 24 کارآزمایی کوتاه مدت از 9 داروی ضد افسردگی در بیش از 4400 بیمار بود. تجزیه و تحلیل های تلفیقی از کارآزمایی های کنترل شده با دارونما در بزرگسالان مبتلا به MDD یا سایر اختلالات روانپزشکی شامل 295 کارآزمایی کوتاه مدت (مدت زمان متوسط ​​2 ماه) از 11 داروی ضد افسردگی در بیش از 77000 بیمار بود. تنوع قابل توجهی در خطر خودکشی در بین داروها وجود داشت، اما تقریباً برای همه داروهای مورد مطالعه تمایل به افزایش در بیماران جوان‌تر وجود داشت. تفاوت در خطر مطلق خودکشی در نشانه های مختلف وجود داشت که بیشترین بروز در MDD بود. تفاوت خطر (دارو در مقابل دارونما)، با این حال، در طبقات سنی و در بین نشانه ها نسبتاً پایدار بود. این تفاوت های خطر (تفاوت دارو و دارونما در تعداد موارد خودکشی در هر 1000 بیمار درمان شده) در جدول 1 ارائه شده است. جدول 1: تفاوت خطر در تعداد موارد خودکشی بر اساس گروه سنی در کارآزمایی‌های تلفیقی کنترل‌شده با دارونما در مورد داروهای ضدافسردگی در بیماران اطفال و بزرگسالان محدوده سنی تفاوت دارو-دارونما در تعداد موارد خودکشی به ازای هر 1000 بیمار درمان شده 28 مورد دیگر در مقایسه با 18 سال به 18 سال افزایش می‌یابد. موارد اضافی در مقایسه با دارونما 25 تا 64 سال 1 کمتر کاهش می یابد مورد ≥65 سال 6 مورد کمتر هیچ خودکشی در هیچ یک از کارآزمایی‌های کودکان رخ نداد. در کارآزمایی‌های بزرگسالان، خودکشی‌هایی وجود داشت، اما این تعداد برای رسیدن به نتیجه‌ای در مورد تأثیر دارو بر خودکشی کافی نبود. ناشناخته است که آیا خطر خودکشی به مصرف طولانی‌مدت، یعنی بیش از چندین ماه گسترش می‌یابد. با این حال، شواهد قابل توجهی از کارآزمایی های نگهدارنده کنترل شده با دارونما در بزرگسالان مبتلا به افسردگی وجود دارد که نشان می دهد استفاده از داروهای ضد افسردگی می تواند عود افسردگی را به تاخیر بیندازد. همه بیمارانی که برای هر نشانه ای با داروهای ضد افسردگی درمان می شوند باید به طور مناسب تحت نظر باشند و از نظر بدتر شدن بالینی، خودکشی و تغییرات غیرعادی در رفتار، به ویژه در طول چند ماه اولیه دوره درمان دارویی، یا در زمان های تغییر دوز، یا افزایش یا کاهش می یابد [به هشدار جعبه، استفاده در جمعیت های خاص (8.4) مراجعه کنید. علائم زیر، اضطراب، بی قراری، حملات پانیک، بی خوابی، تحریک پذیری، خصومت، پرخاشگری، تکانشگری، آکاتیزیا (بی قراری روانی حرکتی)، هیپومانیا و شیدایی در بیماران بزرگسال و کودکی که با داروهای ضد افسردگی برای اختلال افسردگی اساسی و همچنین برای سایر نشانه های روانپزشکی درمان می شوند گزارش شده است. اگرچه ارتباط علی بین ظهور چنین علائمی و یا بدتر شدن افسردگی و/یا ظهور تکانه های خودکشی ثابت نشده است، نگرانی وجود دارد که چنین علائمی ممکن است پیش سازهای خودکشی در حال ظهور باشد. تغییر رژیم درمانی، از جمله قطع احتمالی دارو، در بیمارانی که افسردگی آنها به طور مداوم بدتر است، یا افرادی که خودکشی اضطراری یا علائمی را تجربه می کنند که ممکن است مقدماتی برای بدتر شدن افسردگی یا خودکشی باشد، به خصوص اگر این علائم شدید، ناگهانی در شروع یا بخشی از بیمار نبوده باشند، باید مورد توجه قرار گیرد. علائم خانواده‌ها و مراقبان بیمارانی که برای اختلال افسردگی اساسی یا سایر نشانه‌ها، اعم از روانپزشکی و غیرروانی، تحت درمان با داروهای ضدافسردگی قرار می‌گیرند، باید در مورد نیاز به نظارت بر بیماران از نظر بروز آشفتگی، تحریک‌پذیری، تغییرات غیرعادی در رفتار و سایر علائمی که در بالا توضیح داده شد و همچنین بروز چنین علائمی و گزارش خودکشی آگاه شوند. بلافاصله به ارائه دهندگان مراقبت های بهداشتی. چنین نظارتی باید شامل مشاهده روزانه توسط خانواده ها و مراقبان باشد. نسخه های بوپروپیون هیدروکلراید باید برای کمترین مقدار قرص مطابق با مدیریت خوب بیمار نوشته شود تا خطر مصرف بیش از حد کاهش یابد.

5.2 عوارض جانبی عصبی و خطر خودکشی در درمان ترک سیگار قرص بوپروپیون هیدروکلراید با رهش طولانی مدت (XL) برای درمان ترک سیگار تایید نشده است. با این حال، بوپروپیون HCl رهش پایدار برای این استفاده تایید شده است. عوارض جانبی جدی عصبی روانپزشکی در بیمارانی که برای ترک سیگار بوپروپیون مصرف می کنند گزارش شده است. این گزارش‌های پس از بازاریابی شامل تغییرات خلقی (شامل افسردگی و شیدایی)، روان پریشی، توهم، پارانویا، هذیان، افکار قتل، پرخاشگری، خصومت، بیقراری، اضطراب، و هراس، و همچنین افکار خودکشی، اقدام به خودکشی و خودکشی کامل می‌شود (6). برخی از بیمارانی که سیگار را ترک کردند ممکن است علائم ترک نیکوتین، از جمله خلق و خوی افسرده را تجربه کرده باشند. افسردگی، به ندرت شامل افکار خودکشی، در افراد سیگاری که بدون دارو اقدام به ترک سیگار کرده اند، گزارش شده است. با این حال، برخی از این عوارض جانبی در بیمارانی که بوپروپیون مصرف می کردند و به سیگار کشیدن ادامه می دادند، رخ داد. عوارض جانبی عصبی روانپزشکی در بیماران بدون و با بیماری روانپزشکی از قبل موجود رخ داده است. برخی از بیماران بدتر شدن بیماری های روانپزشکی خود را تجربه کردند. بیماران را از نظر بروز عوارض عصبی-روانی تحت نظر قرار دهید. به بیماران و مراقبان توصیه کنید که در صورت مشاهده بی قراری، خلق افسرده، یا تغییرات در رفتار یا تفکر غیرمعمول برای بیمار، یا اگر بیمار افکار خودکشی یا رفتار خودکشی داشته باشد، بیمار باید مصرف بوپروپیون هیدروکلراید را متوقف کند و فوراً با ارائه دهنده مراقبت های بهداشتی تماس بگیرد. ارائه‌دهنده مراقبت‌های بهداشتی باید شدت عوارض جانبی و میزان بهره‌مندی بیمار از درمان را ارزیابی کند و گزینه‌هایی از جمله ادامه درمان تحت نظارت دقیق‌تر یا قطع درمان را در نظر بگیرد. در بسیاری از موارد پس از بازاریابی، رفع علائم پس از قطع بوپروپیون گزارش شد. با این حال، علائم در برخی موارد ادامه یافت. بنابراین، نظارت مداوم و مراقبت های حمایتی باید تا زمانی که علائم برطرف شوند، ارائه شود.

5.3 تشنج قرص بوپروپیون هیدروکلراید طولانی رهش (XL) می تواند باعث تشنج شود. خطر تشنج وابسته به دوز است. دوز نباید بیش از 300 میلی گرم یک بار در روز باشد. دوز را به تدریج افزایش دهید. مصرف قرص بوپروپیون هیدروکلراید طولانی رهش (XL) را قطع کنید و اگر بیمار دچار تشنج شد، درمان را دوباره شروع نکنید. خطر تشنج همچنین به عوامل بیمار، موقعیت های بالینی و داروهای همزمان که آستانه تشنج را کاهش می دهند، مرتبط است. این خطرات را قبل از شروع درمان با بوپروپیون هیدروکلراید در نظر بگیرید. بوپروپیون هیدروکلراید در بیماران مبتلا به اختلال تشنج یا شرایطی که خطر تشنج را افزایش می دهد منع مصرف دارد (مانند آسیب شدید سر، ناهنجاری شریانی وریدی، تومور CNS یا عفونت CNS، سکته مغزی شدید، بی اشتهایی عصبی یا بولیمیا، یا قطع ناگهانی الکل، بنزودیازپیت ها، داروهای ضد داروی ضد بارگذاری (4) ] . شرایط زیر نیز می تواند خطر تشنج را افزایش دهد: مصرف همزمان سایر داروهایی که آستانه تشنج را کاهش می دهند (مانند سایر فرآورده های بوپروپیون، داروهای ضد روان پریشی، داروهای ضد افسردگی سه حلقه ای، تئوفیلین و کورتیکواستروئیدهای سیستمیک)، اختلالات متابولیک (مانند هیپوگلیسمی، هیپوناترمی، نارسایی شدید کبدی. یا سوء مصرف دارو یا هیپوکسی)، یا استفاده از داروها. استفاده نادرست از داروهای تجویزی مانند محرک های CNS. شرایط مستعد اضافی عبارتند از دیابت شیرین تحت درمان با داروهای خوراکی کاهنده قند خون یا انسولین، استفاده از داروهای ضد اشتها، مصرف بیش از حد الکل، بنزودیازپین ها، آرام بخش ها/ خواب آورها یا مواد افیونی. بروز تشنج با استفاده از بوپروپیون هیدروکلراید بروز تشنج با قرص های بوپروپیون هیدروکلراید طولانی رهش (XL) به طور رسمی در کارآزمایی های بالینی ارزیابی نشده است. در مطالعاتی که با استفاده از بوپروپیون HCl با رهش پایدار تا 300 میلی گرم در روز، بروز تشنج تقریباً 0.1٪ (1/1000 بیمار) بود. در یک مطالعه آینده‌نگر بزرگ، بروز تشنج تقریباً 0.4% (13/3200) با رهش فوری بوپروپیون HCl در محدوده 300 میلی‌گرم تا 450 میلی‌گرم در روز بود. داده‌های اضافی جمع‌آوری‌شده برای بوپروپیون آزادسازی فوری نشان می‌دهد که وقوع تشنج تخمین زده شده تقریباً ده برابر بین 450 تا 600 میلی‌گرم در روز افزایش می‌یابد. خطر تشنج را می توان کاهش داد اگر دوز قرص بوپروپیون هیدروکلراید طولانی رهش (XL) از 450 میلی گرم یک بار در روز تجاوز نکند و سرعت تیتراسیون تدریجی باشد.

5.4 پرفشاری خون درمان با بوپروپیون هیدروکلراید می تواند منجر به افزایش فشار خون و فشار خون بالا شود. فشار خون را قبل از شروع درمان با بوپروپیون هیدروکلراید ارزیابی کنید و در طول درمان به طور دوره ای کنترل کنید. اگر بوپروپیون هیدروکلراید همزمان با MAOI یا سایر داروهایی که فعالیت دوپامینرژیک یا نورآدرنرژیک را افزایش می‌دهند، استفاده شود، خطر ابتلا به فشار خون افزایش می‌یابد [به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید]. داده های یک کارآزمایی مقایسه ای فرمولاسیون رهش پایدار بوپروپیون HCl، سیستم ترانس درمال نیکوتین (NTS)، ترکیب بوپروپیون با رهش پایدار به اضافه NTS، و دارونما به عنوان کمکی به ترک سیگار نشان می دهد که بروز بالاتر فشار خون اورژانسی در درمان در بیماران تحت درمان با ترکیبی از bupropion-propionre و bupropionre. در این کارآزمایی، 6.1 درصد از افراد تحت درمان با ترکیب بوپروپیون رهش پایدار و NTS در مقایسه با 2.5 درصد، 1.6 درصد و 3.1 درصد از افراد تحت درمان با بوپروپیون رهش پایدار، NTS و دارونما، فشار خون اضطراری درمان داشتند. اکثر این افراد شواهدی از فشار خون بالا داشتند. سه نفر (1.2٪) تحت درمان با ترکیب بوپروپیون رهش پایدار و NTS و 1 نفر (0.4٪) تحت درمان با NTS، داروی مطالعه را به دلیل فشار خون بالا متوقف کردند در مقایسه با هیچ یک از افراد تحت درمان با بوپروپیون رهش پایدار یا دارونما. در بیمارانی که ترکیبی از بوپروپیون و جایگزین نیکوتین دریافت می کنند، کنترل فشار خون توصیه می شود. در 3 کارآزمایی بوپروپیون HCl با رهش طولانی در اختلال عاطفی فصلی، افزایش قابل توجهی در فشار خون وجود داشت. فشار خون بالا به عنوان یک واکنش جانبی برای 2٪ از گروه بوپروپیون (11/537) و هیچ یک در گروه دارونما (0/511) گزارش شد. در کارآزمایی‌های SAD، 2 بیمار تحت درمان با بوپروپیون مطالعه را متوقف کردند زیرا به فشار خون بالا مبتلا شدند. هیچ یک از گروه دارونما به دلیل فشار خون بالا قطع نکردند. میانگین افزایش فشار خون سیستولیک در گروه بوپروپیون 1.3 میلی متر جیوه و در گروه دارونما 0.1 میلی متر جیوه بود. این تفاوت از نظر آماری معنی دار بود (013/0=p). میانگین افزایش فشار خون دیاستولیک در گروه بوپروپیون 0.8 میلی متر جیوه و در گروه دارونما 0.1 میلی متر جیوه بود. این تفاوت از نظر آماری معنی دار نبود (075/0=p). در آزمایشات SAD، 82 درصد از بیماران با 300 میلی گرم در روز و 18 درصد با 150 میلی گرم در روز تحت درمان قرار گرفتند. میانگین دوز روزانه 270 میلی گرم در روز بود. میانگین مدت مواجهه با بوپروپیون 126 روز بود. در یک کارآزمایی بالینی بوپروپیون با رهش فوری در افراد MDD با نارسایی احتقانی قلب پایدار (CHF) (N=36)، بوپروپیون با تشدید فشار خون از قبل موجود در 2 نفر همراه بود که منجر به قطع درمان با بوپروپیون شد. هیچ مطالعه کنترل شده ای وجود ندارد که ایمنی بوپروپیون را در بیماران با سابقه اخیر سکته قلبی یا بیماری قلبی ناپایدار ارزیابی کند.

5.5 فعال شدن مانیا/هیپومانیا درمان ضد افسردگی می تواند یک دوره شیدایی، مختلط یا هیپومانیا را تسریع کند. به نظر می رسد این خطر در بیماران مبتلا به اختلال دوقطبی یا افرادی که دارای عوامل خطر برای اختلال دوقطبی هستند، افزایش می یابد. قبل از شروع بوپروپیون هیدروکلراید، بیماران را از نظر سابقه اختلال دوقطبی و وجود عوامل خطر برای اختلال دوقطبی (مانند سابقه خانوادگی اختلال دوقطبی، خودکشی یا افسردگی) غربال کنید. بوپروپیون هیدروکلراید برای درمان افسردگی دوقطبی تایید نشده است.

5.6 روان پریشی و سایر واکنش های عصبی روانی بیماران افسرده تحت درمان با بوپروپیون دارای انواع علائم و نشانه های عصبی روانی از جمله هذیان، توهم، روان پریشی، اختلال تمرکز، پارانویا و گیجی بوده اند. برخی از این بیماران تشخیص اختلال دوقطبی داشتند. در برخی موارد، این علائم با کاهش دوز و/یا قطع درمان کاهش یافت. در صورت بروز این واکنش ها، بوپروپیون هیدروکلراید را قطع کنید.

5.7 گلوکوم زاویه بسته گلوکوم بسته: گشاد شدن مردمک چشم که به دنبال استفاده از بسیاری از داروهای ضد افسردگی از جمله بوپروپیون هیدروکلراید رخ می دهد، ممکن است باعث حمله زاویه بسته در یک بیمار با زوایای آناتومیک باریک شود که ایریدکتومی ثبت نشده انجام نمی دهد.

5.8 واکنش های حساسیت بیش از حد واکنش های آنافیلاکتوئید/آنافیلاکتیک در طول کارآزمایی های بالینی بوپروپیون رخ داده است. واکنش ها با خارش، کهیر، آنژیوادم و تنگی نفس مشخص شده اند که نیاز به درمان پزشکی دارند. علاوه بر این، گزارش‌های نادر و خودبه‌خودی پس از بازاریابی از اریتم مولتی‌فرم، سندرم استیونز-جانسون و شوک آنافیلاکتیک مرتبط با بوپروپیون وجود دارد. در صورت بروز واکنش آلرژیک یا آنافیلاکتوئید/آنافیلاکتیک (مانند بثورات پوستی، خارش، کهیر، درد قفسه سینه، ادم و تنگی نفس) در طول درمان، به بیماران آموزش دهید که مصرف بوپروپیون هیدروکلراید را قطع کنند و با ارائه دهنده مراقبت های بهداشتی مشورت کنند. گزارش هایی از آرترالژی، میالژی، تب همراه با بثورات پوستی و سایر علائم بیماری سرم وجود دارد که حاکی از افزایش حساسیت تاخیری است.

القاء کننده های CYP2B6: در صورت مصرف همزمان با القاکننده های CYP2B6 (مانند ریتوناویر، لوپیناویر، افاویرنز، کاربامازپین، فنوباربیتال و فنی توئین) بر اساس مواجهه بالینی ممکن است افزایش دوز ضروری باشد، اما نباید از حداکثر دوز توصیه شده تجاوز کند. (7.1) داروهای متابولیزه شده توسط CYP2D6: بوپروپیون CYP2D6 را مهار می کند و می تواند غلظت های زیر را افزایش دهد: داروهای ضدافسردگی (مانند ونلافاکسین، نورتریپتیلین، ایمی پرامین، دزیپرامین، پاروکستین، فلوکستین، سرترالین)، داروهای ضد روان پریشی (مانند هالوپریدول، ریسپریدون، تیوریدازین)، بتا بلوکرها (مانند، آنتی هیپرتولیک، تایپهی 1 سی) پروپافنون، فلکائینید). کاهش دوز را هنگام استفاده با بوپروپیون در نظر بگیرید. (7.2). داروهایی که آستانه تشنج را کاهش می دهند: بوپروپیون هیدروکلراید را با احتیاط مصرف کنید. (5.3، 7.3) داروهای دوپامینرژیک (لوودوپا و آمانتادین): در صورت استفاده همزمان با بوپروپیون هیدروکلراید، سمیت CNS ممکن است رخ دهد. ( 7.4 ) MAOIs: در صورت استفاده همزمان با بوپروپیون هیدروکلراید، افزایش خطر واکنش های فشار خون بالا ممکن است رخ دهد. (7.6) تداخلات دارو و آزمایش آزمایشگاهی: بوپروپیون هیدروکلراید می تواند نتایج آزمایش ادرار را برای آمفتامین ها مثبت کاذب کند. (7.7)

7.1 احتمال تأثیر سایر داروها بر بوپروپیون هیدروکلراید بوپروپیون عمدتاً توسط CYP2B6 به هیدروکسی بوپروپیون متابولیزه می شود. بنابراین، پتانسیل تداخل دارویی بین بوپروپیون هیدروکلراید و داروهایی که بازدارنده یا القاکننده CYP2B6 هستند وجود دارد. مهارکننده های CYP2B6 تیکلوپیدین و کلوپیدوگرل: درمان همزمان با این داروها می تواند قرار گرفتن در معرض بوپروپیون را افزایش دهد اما قرار گرفتن در معرض هیدروکسی بوپروپیون را کاهش می دهد. بر اساس پاسخ بالینی، تنظیم دوز بوپروپیون هیدروکلراید ممکن است هنگام تجویز همزمان با مهارکننده‌های CYP2B6 (مانند تیکلوپیدین یا کلوپیدوگرل) ضروری باشد [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. القاء کننده های CYP2B6 ریتوناویر، لوپیناویر و افاویرنز: درمان همزمان با این داروها می تواند قرار گرفتن در معرض بوپروپیون و هیدروکسی بوپروپیون را کاهش دهد. افزایش دوز بوپروپیون هیدروکلراید ممکن است هنگام مصرف همزمان با ریتوناویر، لوپیناویر یا افاویرنز ضروری باشد، اما نباید از حداکثر دوز توصیه شده تجاوز کند [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. کاربامازپین، فنوباربیتال، فنی توئین: اگرچه این داروها به طور سیستمیک مورد مطالعه قرار نگرفته اند، ممکن است متابولیسم بوپروپیون را القا کنند و ممکن است قرار گرفتن در معرض بوپروپیون را کاهش دهند [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. اگر بوپروپیون به طور همزمان با یک القاکننده CYP استفاده شود، ممکن است لازم باشد دوز بوپروپیون افزایش یابد، اما نباید از حداکثر دوز توصیه شده تجاوز کرد.

7.2 پتانسیل اثر بوپروپیون هیدروکلراید برای سایر داروها داروهای متابولیزه شده توسط CYP2D6 بوپروپیون و متابولیت های آن (اریتروهیدروبوپروپیون، ترئوهیدروبوپروپیون، هیدروکسی بوپروپیون) مهار کننده های CYP2D6 هستند. بنابراین، مصرف همزمان بوپروپیون هیدروکلراید با داروهایی که توسط CYP2D6 متابولیزه می شوند، می تواند قرار گرفتن در معرض داروهایی را که سوبستراهای CYP2D6 هستند، افزایش دهد. این داروها شامل داروهای ضد افسردگی خاص (به عنوان مثال، ونلافاکسین، نورتریپتیلین، ایمی پرامین، دزیپرامین، پاروکستین، فلوکستین، و سرترالین)، داروهای ضد روان پریشی (مانند هالوپریدول، ریسپریدون و تیوریدازین)، بتا بلوکرها، و تایپ هیروپرولوگ است. (به عنوان مثال، پروپافنون و فلکائینید). در صورت استفاده همزمان با بوپروپیون هیدروکلراید، ممکن است لازم باشد دوز این سوبستراهای CYP2D6 کاهش یابد، به ویژه برای داروهایی با شاخص درمانی محدود. داروهایی که برای موثر بودن به فعال سازی متابولیک توسط CYP2D6 نیاز دارند (مانند تاموکسیفن)، از نظر تئوری می توانند اثربخشی خود را در صورت تجویز همزمان با مهارکننده های CYP2D6 مانند بوپروپیون کاهش دهند. بیمارانی که همزمان با بوپروپیون هیدروکلراید و داروهایی از این قبیل درمان می‌شوند ممکن است به افزایش دوز دارو نیاز داشته باشند [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید.

7.3 داروهایی که آستانه تشنج را کاهش می دهند هنگام تجویز همزمان بوپروپیون هیدروکلراید با سایر داروهایی که آستانه تشنج را کاهش می دهند (مانند سایر محصولات بوپروپیون، داروهای ضد روان پریشی، ضد افسردگی ها، تئوفیلین یا کورتیکواستروئیدهای سیستمیک) بسیار احتیاط کنید. از دوزهای اولیه کم بوپروپیون هیدروکلراید استفاده کنید و دوز را به تدریج افزایش دهید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید].

7.4 داروهای دوپامینرژیک (لوودوپا و آمانتادین) بوپروپیون، لوودوپا و آمانتادین دارای اثرات آگونیست دوپامین هستند. هنگامی که بوپروپیون با لوودوپا یا آمانتادین تجویز می شود، سمیت CNS گزارش شده است. عوارض جانبی شامل بیقراری، بی قراری، لرزش، آتاکسی، اختلال در راه رفتن، سرگیجه و سرگیجه است. فرض بر این است که سمیت ناشی از اثرات تجمعی آگونیست دوپامین است. هنگام تجویز بوپروپیون هیدروکلراید همزمان با این داروها احتیاط کنید.

7.5 مصرف با الکل در تجربه پس از بازاریابی، گزارشات نادری از عوارض جانبی عصبی روانپزشکی یا کاهش تحمل الکل در بیمارانی که در طول درمان با قرص های بوپروپیون هیدروکلراید طولانی رهش (XL) الکل مصرف می کردند، گزارش شده است. مصرف الکل در طول درمان با قرص بوپروپیون هیدروکلراید طولانی رهش (XL) باید به حداقل برسد یا اجتناب شود.

7.6 مهارکننده های MAO بوپروپیون بازجذب دوپامین و نوراپی نفرین را مهار می کند. استفاده همزمان از MAOI و بوپروپیون منع مصرف دارد، زیرا در صورت استفاده همزمان بوپروپیون با MAOI، خطر واکنش های فشار خون افزایش می یابد. مطالعات روی حیوانات نشان می دهد که سمیت حاد بوپروپیون توسط فنلزین مهارکننده MAO افزایش می یابد. حداقل 14 روز بین قطع MAOI که برای درمان افسردگی در نظر گرفته شده است و شروع درمان با بوپروپیون هیدروکلراید باید فاصله داشته باشد. برعکس، باید حداقل 14 روز پس از قطع بوپروپیون هیدروکلراید قبل از شروع یک ضد افسردگی MAOI اجازه داده شود [به دوز و نحوه تجویز (2.8، 2.9)، موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید.

7.7 تداخلات دارو و آزمایش آزمایشگاهی آزمایشات غربالگری تست ایمنی ادرار مثبت کاذب برای آمفتامین ها در بیمارانی که بوپروپیون مصرف می کنند گزارش شده است. این به دلیل عدم اختصاصی بودن برخی از تست های غربالگری است. نتایج آزمایش مثبت کاذب ممکن است حتی پس از قطع درمان با بوپروپیون باشد. تست های تاییدی مانند کروماتوگرافی گازی/طیف سنجی جرمی بوپروپیون را از آمفتامین ها متمایز می کند.

عوارض جانبی زیر با جزئیات بیشتری در سایر بخش های برچسب مورد بحث قرار گرفته است: افکار و رفتارهای خودکشی در کودکان، نوجوانان و بزرگسالان جوان [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید] عوارض جانبی عصبی و خطر خودکشی در درمان ترک سیگار [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید] (5.4) ] فعال شدن شیدایی یا هیپومانیا [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5) مراجعه کنید] سایکوز و سایر رویدادهای عصبی روانی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.6) مراجعه کنید] گلوکوم با زاویه بسته [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.7) مراجعه کنید]] واکنش‌های حساسیت مفرط [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.8) مراجعه کنید] شایع‌ترین واکنش‌های نامطلوب: خشکی دهان، تهوع، بی خوابی، سرگیجه، فارنژیت، درد شکم، بی قراری، اضطراب، لرزش، تپش قلب، تعریق، وزوز گوش، میالژی، بی اشتهایی، تکرر ادرار، بثورات. ( 6.1 ) برای گزارش واکنش های نامطلوب مشکوک، با Chartwell RX، LLC تماس بگیرید. در 1-845-232-1683 یا FDA در 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch.

6.1 تجربه کارآزمایی‌های بالینی از آنجایی که کارآزمایی‌های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ‌های واکنش نامطلوب مشاهده‌شده در کارآزمایی‌های بالینی یک دارو را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های آزمایش‌های بالینی داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است نرخ‌های مشاهده شده در عمل را منعکس نکند. عوارض جانبی که معمولاً در کارآزمایی‌های بالینی کنترل‌شده بوپروپیون هیدروکلراید با رهش پایدار مشاهده می‌شود، واکنش‌های جانبی که در حداقل 5 درصد از بیماران تحت درمان با بوپروپیون HCl با رهش پایدار (300 میلی‌گرم و 400 میلی‌گرم در روز) و با نرخ حداقل دو برابر کمتر از میزان دارونما رخ داده‌اند، فهرست شده‌اند. 300 میلی گرم در روز بوپروپیون HCl با رهش مداوم: بی اشتهایی، خشکی دهان، بثورات پوستی، تعریق، وزوز گوش و لرزش. 400 میلی گرم در روز بوپروپیون HCl با رهش مداوم: درد شکمی، بی قراری، اضطراب، سرگیجه، خشکی دهان، بی خوابی، میالژی، تهوع، تپش قلب، فارنژیت، تعریق، وزوز گوش و تکرر ادرار. نشان داده شده است که قرص های بوپروپیون هیدروکلراید با رهش طولانی (XL) فراهمی زیستی مشابهی با فرمول های رهش فوری و رهش پایدار بوپروپیون دارند. اطلاعات موجود در این بخش و زیر بخش 6.2 اساساً مبتنی بر داده‌های کارآزمایی‌های بالینی کنترل‌شده با فرمول‌های رهش پایدار و طولانی‌رهش بوپروپیون هیدروکلراید است. عوارض جانبی اختلال افسردگی اساسی که منجر به قطع درمان با بوپروپیون HCl با رهش فوری، بوپروپیون HCl با رهش پایدار، و بوپروپیون HCl با رهش طولانی در کارآزمایی‌های بالینی اختلال افسردگی اساسی در کارآزمایی‌های بالینی کنترل‌شده با دارونما، HCl-4% 9٪ و 11٪ از گروه های دارونما، 300 میلی گرم در روز و 400 میلی گرم در روز، به ترتیب قطع کردند. درمان به دلیل عوارض جانبی عوارض جانبی خاصی که منجر به قطع مصرف در حداقل 1% از گروه های 300 میلی گرم در روز یا 400 میلی گرم در روز و با سرعت حداقل دو برابر میزان دارونما در جدول 2 ذکر شده است. جدول 2: قطع درمان به دلیل واکنش‌های نامطلوب در کارآزمایی‌های کنترل‌شده با دارونما در MDD مدت واکنش نامطلوب دارونما (n=385) بوپروپیون HCl با رهش پایدار 300 میلی‌گرم در روز (n=376) بوپروپیون HCl با رهش پایدار. 0.9% تهوع 0.3% 0.8% 1.8% بی قراری 0.3% 0.3% 1.8% میگرن 0.3% 0.0% 1.8% در کارآزمایی های بالینی با بوپروپیون HCl رهش فوری، 10% بیماران و داوطلبان به دلیل واکنش نامطلوب قطع کردند. واکنش هایی که منجر به قطع شد (علاوه بر موارد ذکر شده در بالا برای فرمولاسیون با رهش پایدار) شامل استفراغ، تشنج و اختلالات خواب بود. عوارض جانبی که با بروز> 1 درصد در بیماران تحت درمان با بوپروپیون HCl با رهش فوری یا بوپروپیون HCl با رهش پایدار در MDD رخ می دهد، جدول 3، واکنش های نامطلوبی را که در کارآزمایی های کنترل شده با دارونما در بیماران تحت درمان با بوپروپیون HCl3000000 و بوپروپیون HCl 3000000 در حال انجام است، خلاصه می کند. میلی گرم در روز اینها شامل واکنش‌هایی است که در هر دو گروه 300 میلی‌گرم یا 400 میلی‌گرم با بروز 1 درصد یا بیشتر رخ داده و بیشتر از گروه دارونما بود. جدول 3: واکنش‌های نامطلوب در کارآزمایی‌های کنترل‌شده با دارونما در بیماران مبتلا به سیستم بدنی MDD/ واکنش نامطلوب دارونما (n=385) بوپروپیون HCl با رهش پایدار 300 میلی‌گرم در روز (n=376) بوپروپیون HCl با رهش پایدار 400 میلی‌گرم 11 گرم در روز هدای 3% 26% 25% عفونت 6% 8% 9% درد شکم 2% 3% 9% استنی 2% 2% 4% درد قفسه سینه 1% 3% 4% درد 2% 2% 3% تب - 1% 2% تپش قلب و عروق 2% 2% 6% گرگرفتگی - 1% 4% میگرن 1% 1% 4% گرگرفتگی 1% 1% 3% خشکی دهان گوارشی 7% 17% 24% تهوع 8% 13% 18% یبوست 7% 10% 5% اسهال 6% 5% بی اشتهایی 2% 7% 4% 2% دیسفاژی 0% 0% 2% میالژی اسکلتی عضلانی 3% 2% 6% آرترالژی 1% 1% 4% آرتریت 0% 0% 2% انقباض - 1% 2% بی خوابی سیستم عصبی 6% 11% 2% 16% دیز 15% 16% دیز 15% دیز 15% دیز 9% اضطراب 3% 5% 6% لرزش 1% 6% 3% عصبی بودن 3% 5% 3% خواب آلودگی 2% 2% 3% تحریک پذیری 2% 3% 2% کاهش حافظه 1% - 3% پارستزی 1% 1% 2% تحریک سیستم عصبی مرکزی 1% 2% 1% فارنژیت تنفسی 2% 3% سینوس 1% 1% 1% 1% 2% تعریق پوست 2% 6% 5% بثورات 1% 5% 4% خارش 2% 2% 4% کهیر 0% 2% 1% وزوز گوش با حس های خاص 2% 6% 6% انحراف چشایی - 2% 4% تاری دید 2% 2% یا دی ادراری تناسلی تکرر ادرار 2% 2% 5% فوریت ادراری 0% - 2% خونریزی واژینال 1 - 0% 2% عفونت ادراری - 2% 1% 0% 1 بروز بر اساس تعداد بیماران زن. 2 خط فاصله نشان دهنده واکنش های نامطلوب است که در بیش از 0 اما کمتر از 0.5٪ از بیماران رخ می دهد. عوارض جانبی اضافی زیر در کارآزمایی های کنترل شده بوپروپیون HCl با رهش فوری (300 تا 600 میلی گرم در روز) با بروز حداقل 1٪ بیشتر از در گروه پلاسبو، بیشتر از گروه پلاسبو، 4٪ با فشار خون بالا رخ داده است. (4٪ در مقابل 2٪)، افت فشار خون (3٪ در مقابل. 2٪، شکایات قاعدگی (5٪ در مقابل 1٪)، آکاتیزیا (2٪ در مقابل 1٪)، اختلال در کیفیت خواب (4٪ در مقابل 2٪)، اختلال حسی (4٪ در مقابل 3٪)، گیجی (8٪ در مقابل 5٪)، کاهش میل جنسی (3٪ در مقابل 2٪)، اختلال شنوایی (5٪ در مقابل 2٪)، خصومت (6٪ در مقابل 2٪) 3٪، و اختلال چشایی (3٪ در مقابل 1٪). اختلال عاطفی فصلی در کارآزمایی‌های بالینی کنترل‌شده با دارونما در SAD، 9 درصد از بیماران تحت درمان با قرص‌های بوپروپیون هیدروکلراید طولانی رهش (XL) و 5 درصد از بیمارانی که تحت درمان با دارونما قرار گرفتند، درمان را به دلیل عوارض جانبی قطع کردند. عوارض جانبی منجر به قطع در حداقل 1٪ از بیماران تحت درمان با بوپروپیون و با نرخ عددی بیشتر از نرخ دارونما، بی خوابی (2٪ در مقابل <1٪) و سردرد (1٪ در برابر <1٪) بود. جدول 4 عوارض جانبی را که در بیماران تحت درمان با قرص های بوپروپیون هیدروکلراید طولانی رهش (XL) تا حدود 6 ماه در 3 کارآزمایی کنترل شده با دارونما به طور خلاصه نشان می دهد. اینها شامل واکنش هایی است که با بروز 2 درصد یا بیشتر رخ داده و بیشتر از گروه دارونما بوده است. جدول 4: واکنش‌های نامطلوب در کارآزمایی‌های کنترل‌شده با دارونما در بیماران با کلاس ارگانی سیستم SAD/ترم ترجیحی دارونما (n=511) بوپروپیون HCl با رهش طولانی مدت (n=537) اختلال گوارشی خشکی دهان 15% 26% تهوع 8% 9% 12% احساس درد درد شکم <1% 2% اختلالات سیستم عصبی سردرد 26% 34% سرگیجه 5% 6% لرزش <1% 3% عفونت و هجوم نازوفارنژیت 12% 13% عفونت دستگاه تنفسی فوقانی 8% 9% سینوزیت 4% 5% اختلالات روانپزشکی بی خوابی 13% 20% اضطراب 5% 7% رویاهای غیرطبیعی 2% 3% بی قراری <1% 2% اختلالات اسکلتی عضلانی و بافت همبند 2% اختلالات عضلانی اسکلتی و بافت همبند 3% دردهای عضلانی تنفسی 2% اختلالات قفسه سینه و مدیاستن سرفه 3% 4% اختلالات عمومی و شرایط محل تجویز احساس لرزش 2% 3% پوست و بافت زیر جلدی اختلالات راش 2% 3% اختلالات متابولیسم و تغذیه کاهش اشتها 1% 4% اختلالات سیستم تناسلی و پستان دیسمنوره <1% 2% اختلالات گوش و لابیرنت وزوز گوش <1% 3% اختلالات عروقی فشار خون بالا 0% 2% تغییرات وزن بدن در بدن (≥5 پوند) در آزمایشات کوتاه مدت MDD با استفاده از بوپروپیون HCl با رهش پایدار. کاهش وابسته به دوز در وزن بدن وجود داشت. جدول 5: بروز افزایش یا کاهش وزن (≥5 پوند) در کارآزمایی‌های MDD با استفاده از بوپروپیون HCl تغییر وزن با رهش پایدار بوپروپیون HCl با رهش 300 میلی‌گرم در روز (n=339) بوپروپیون HCl با رهش پایدار (n=347) بیش از 5 پوند 3% 2% 4% از دست دادن > 5 پوند 14% 19% 6% جدول 6 بروز تغییرات وزن بدن (5 پوند ≥) را در 3 کارآزمایی SAD با استفاده از بوپروپیون HCl با رهش طولانی نشان می دهد. نسبت بیشتری از افراد در گروه بوپروپیون (23٪) در مقایسه با گروه دارونما (11٪) کاهش وزن ≥5 پوند داشتند. این آزمایشات نسبتاً طولانی مدت (تا 6 ماه) بودند. جدول 6: بروز افزایش وزن یا کاهش وزن (≥5 پوند) در کارآزمایی های SAD با استفاده از بوپروپیون HCl با رهش طولانی مدت تغییر وزن بوپروپیون HCl طولانی رهش 150 تا 300 میلی گرم در روز (n=537) دارونما (n=515) 23% 11% 6.2 تجارب پس از بازاریابی عوارض جانبی زیر در طی استفاده پس از تایید قرص بوپروپیون هیدروکلراید طولانی رهش (XL) شناسایی شده است. از آنجایی که این واکنش ها به طور داوطلبانه از جمعیتی با اندازه نامشخص گزارش می شوند، همیشه نمی توان به طور قابل اعتماد فراوانی آنها را تخمین زد یا یک رابطه علّی با قرار گرفتن در معرض دارو ایجاد کرد. بدن (عمومی) لرز، ادم صورت، ادم، ادم محیطی، درد قفسه سینه اسکلتی عضلانی، حساسیت به نور و کسالت. قلبی عروقی افت فشار خون وضعیتی، فشار خون بالا، سکته مغزی، اتساع عروق، سنکوپ، بلوک دهلیزی و بطنی کامل، اکستراسیستول، انفارکتوس میوکارد، فلبیت و آمبولی ریوی. گوارشی عملکرد غیر طبیعی کبد، دندان قروچه، رفلاکس معده، التهاب لثه، گلوسیت، افزایش بزاق، یرقان، زخم های دهان، استوماتیت، تشنگی، ادم زبان، کولیت، ازوفاژیت، خونریزی گوارشی، خونریزی لثه برای خونریزی، التهاب لثه، التهاب لثه، التهاب لثه، التهاب لثه، التهاب لثه، التهاب لثه و زخم معده هیپرگلیسمی غدد درون ریز، هیپوگلیسمی و سندرم ترشح نامناسب هورمون آنتی دیورتیک. اکیموز همیک و لنفاوی، کم خونی، لکوسیتوز، لکوپنی، لنفادنوپاتی، پان سیتوپنی و ترومبوسیتوپنی. هنگامی که بوپروپیون با وارفارین تجویز شد، تغییر PT و/یا INR، همراه با عوارض خونریزی دهنده یا ترومبوتیک مشاهده شد. گلیکوزوری متابولیک و تغذیه ای. گرفتگی عضلات اسکلتی پا، تب/رابدومیولیز و ضعف عضلانی. سیستم عصبی هماهنگی غیرطبیعی، مسخ شخصیت، ناتوانی عاطفی، هیپرکینزی، هیپرتونی، هیپستزی، سرگیجه، فراموشی، آتاکسی، غیرواقعی شدن، الکتروانسفالوگرام غیرطبیعی (EEG)، پرخاشگری، آکینزی، آفازی، کما، دیزآرتری، دیسکینزی، اکستراپیوپرای، دیستونیا افزایش میل جنسی، نورالژی، نوروپاتی، افکار پارانوئید، بی قراری، خودکشی تلاش، و پنهان کردن دیسکینزی دیررس. برونکواسپاسم تنفسی و ذات الریه. بثورات ماکولوپاپولار پوست، آلوپسی، آنژیوادم، درماتیت لایه بردار، و هیرسوتیسم، پوسچولوز اگزانتماتوز عمومی حاد. حس های خاص ناهنجاری تطبیق، خشکی چشم، ناشنوایی، افزایش فشار داخل چشم، گلوکوم با زاویه بسته و میدریاز. ناتوانی ادراری تناسلی، پلی اوری، اختلال پروستات، انزال غیرطبیعی، سیستیت، دیسپارونی، سوزش ادرار، ژنیکوماستی، یائسگی، نعوظ دردناک، سالپنژیت، بی اختیاری ادرار، احتباس ادرار و واژینیت.

8.1 ثبت قرار گرفتن در معرض بارداری در دوران بارداری یک دفتر ثبت قرار گرفتن در معرض بارداری وجود دارد که نتایج حاملگی را در زنانی که در دوران بارداری در معرض داروهای ضد افسردگی قرار گرفته اند را بررسی می کند. ارائه دهندگان مراقبت های بهداشتی تشویق می شوند تا بیماران را با تماس با ثبت ملی بارداری برای داروهای ضد افسردگی به شماره 1-844-405-6185 یا مراجعه آنلاین به آدرس https://womensmentalhealth.org/clinical-and-research-programs/pregnancyregistry/antidepressants/ ثبت نام کنند. خلاصه خطر داده های حاصل از مطالعات اپیدمیولوژیک زنان باردار که در سه ماهه اول در معرض بوپروپیون قرار گرفتند، به طور کلی افزایش خطر ناهنجاری های مادرزادی را شناسایی نکردند (به داده ها مراجعه کنید). خطراتی برای مادر در ارتباط با افسردگی درمان نشده وجود دارد (به ملاحظات بالینی مراجعه کنید). هنگامی که بوپروپیون در طول اندام زایی به موش های باردار داده شد، هیچ شواهدی از ناهنجاری های جنینی در دوزهای تقریباً 10 برابر حداکثر دوز توصیه شده برای انسان (MRHD) 450 میلی گرم در روز وجود نداشت. هنگامی که در طول اندام زایی به خرگوش های باردار داده شد، افزایش غیرمرتبط با دوز در بروز ناهنجاری های جنینی و تغییرات اسکلتی در دوزهای تقریباً برابر با MRHD و بیشتر مشاهده شد. کاهش وزن جنین در دوزهای دو برابر MRHD و بیشتر مشاهده شد (به داده های حیوانات مراجعه کنید). خطر پس زمینه تخمینی برای نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت مشخص شده ناشناخته است. همه حاملگی ها دارای میزان پیش زمینه ای از نقص مادرزادی، از دست دادن یا سایر پیامدهای نامطلوب هستند. در جمعیت عمومی ایالات متحده، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2 تا 4 درصد و 15 تا 20 درصد است. ملاحظات بالینی خطر مادر و/یا جنین/جنین مرتبط با بیماری یک مطالعه آینده نگر و طولی بر روی 201 زن باردار با سابقه اختلال افسردگی اساسی که اوتیمیک بودند و در ابتدای بارداری از داروهای ضد افسردگی مصرف می کردند، مورد بررسی قرار گرفت. زنانی که در دوران بارداری داروهای ضدافسردگی را قطع کردند، نسبت به زنانی که داروهای ضدافسردگی را ادامه دادند، بیشتر در معرض عود افسردگی شدید بودند. هنگام قطع یا تغییر درمان با داروهای ضد افسردگی در دوران بارداری و پس از زایمان، خطر افسردگی درمان نشده برای مادر و اثرات بالقوه بر جنین را در نظر بگیرید. داده‌های داده‌های انسانی داده‌های ثبت بین‌المللی ثبت بارداری بوپروپیون (675 مواجهه سه ماهه اول) و یک مطالعه همگروهی گذشته‌نگر با استفاده از پایگاه داده United Healthcare (1213 مواجهه در سه ماهه اول) به طور کلی افزایش خطر ناهنجاری‌ها را نشان نداد. رجیستری برای ارزیابی نقایص خاص طراحی و یا توانمند نشده بود، اما افزایش احتمالی ناهنجاری های قلبی را پیشنهاد کرد. پس از قرار گرفتن در معرض بوپروپیون در سه ماهه اول، خطر افزایش ناهنجاری های قلبی عروقی به طور کلی مشاهده نشده است. میزان ناهنجاری‌های قلبی عروقی مشاهده‌شده آینده‌نگر در حاملگی‌های با قرار گرفتن در معرض بوپروپیون در سه ماهه اول از ثبت بین‌المللی بارداری 1.3٪ (9 ناهنجاری قلبی عروقی / 675 مواجهه با بوپروپیون مادر در سه ماهه اول) بود که مشابه نرخ پس‌زمینه ناهنجاری‌های قلبی و عروقی است (به طور تقریبی 1%). داده‌های پایگاه‌داده United Healthcare، که دارای تعداد محدودی از موارد در معرض ناهنجاری‌های قلبی عروقی است، و یک مطالعه مورد شاهدی (6853 نوزاد با ناهنجاری‌های قلبی عروقی و 5753 نوزاد با ناهنجاری‌های غیر قلبی عروقی) از مطالعه ملی پیشگیری از نقص‌های مادرزادی (NBDPS) نشان نداد که خطر ناهنجاری‌های قلبی بیش از حد افزایش یافته است. قرار گرفتن در معرض در طول سه ماهه اول یافته های مطالعه در مورد قرار گرفتن در معرض بوپروپیون در طول سه ماهه اول و خطر انسداد مجرای خروجی بطن چپ (LVOTO) متناقض است و اجازه نمی دهد تا در مورد ارتباط احتمالی نتیجه گیری شود. پایگاه داده United Healthcare فاقد قدرت کافی برای ارزیابی این ارتباط بود. NBDPS افزایش خطر برای LVOTO را نشان داد (n = 10؛ نسبت شانس تعدیل شده (OR) = 2.6. 95% فاصله اطمینان (CI 1.2، 5.7) و مطالعه موردی اپیدمیولوژی Slone خطر افزایش LVOTO را پیدا نکرد. یافته های مطالعه در مورد قرار گرفتن در معرض بوپروپیون در طول سه ماهه اول و خطر نقص دیواره بین بطنی (VSD) متناقض است و اجازه نمی دهد تا در مورد ارتباط احتمالی نتیجه گیری شود. مطالعه اپیدمیولوژی Slone افزایش خطر ابتلا به VSD را پس از قرار گرفتن در معرض بوپروپیون در سه ماهه اول مادر نشان داد (n = 17؛ OR = 2.5؛ 95% CI: 1.3، 5.0) اما خطر افزایش سایر ناهنجاری‌های قلبی عروقی مورد مطالعه (از جمله LVOTO مانند بالا) را پیدا نکرد. مطالعه پایگاه داده NBDPS و United Healthcare ارتباطی بین قرار گرفتن در معرض بوپروپیون مادر در سه ماهه اول و VSD پیدا نکرد. برای یافته‌های LVOTO و VSD، مطالعات با تعداد کم موارد در معرض، یافته‌های متناقض در بین مطالعات، و پتانسیل یافته‌های تصادفی از مقایسه‌های چندگانه در مطالعات مورد شاهدی محدود شدند. داده های حیوانی در مطالعات انجام شده بر روی موش های صحرایی باردار و خرگوش ها، بوپروپیون به صورت خوراکی در طول دوره اندام زایی به ترتیب تا 450 و 150 میلی گرم بر کیلوگرم در روز (به ترتیب 10 و 6 برابر MRHD، بر اساس mg/m2) به صورت خوراکی تجویز شد. شواهدی از ناهنجاری های جنینی در موش ها وجود نداشت. هنگامی که در طول اندام زایی به خرگوش های باردار داده شد، افزایش غیرمرتبط با دوز در بروز ناهنجاری های جنینی و تغییرات اسکلتی در کمترین دوز آزمایش شده (25 میلی گرم بر کیلوگرم در روز، تقریباً برابر با MRHD بر اساس میلی گرم بر متر مربع) و بیشتر مشاهده شد. کاهش وزن جنین در دوزهای mg/kg/day 50 (تقریباً 2 برابر MRHD بر اساس mg/m2) و بیشتر مشاهده شد. هیچ سمیت مادری در دوزهای mg/kg/day 50 یا کمتر مشاهده نشد. در یک مطالعه رشد قبل و بعد از تولد، بوپروپیون که به صورت خوراکی به موش‌های باردار در دوزهای تا 150 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز (تقریباً 3 برابر MRHD بر اساس میلی‌گرم بر متر مربع) از لانه‌گزینی جنینی تا شیردهی به موش‌های صحرایی داده شد، تأثیری بر رشد یا نمو توله‌ها نداشت.

8.2 خلاصه خطر شیردهی داده های منابع منتشر شده وجود بوپروپیون و متابولیت های آن را در شیر انسان گزارش می دهند (به داده ها مراجعه کنید). هیچ اطلاعاتی در مورد اثرات بوپروپیون یا متابولیت های آن بر تولید شیر وجود ندارد. داده‌های محدود گزارش‌های پس از بازاریابی، ارتباط واضحی از واکنش‌های نامطلوب در شیرخواری که با شیر مادر تغذیه می‌شوند، شناسایی نکرده‌اند. فواید رشدی و سلامتی تغذیه با شیر مادر باید همراه با نیاز بالینی مادر به بوپروپیون هیدروکلراید و هر گونه اثرات نامطلوب احتمالی بر روی کودک شیرده ناشی از بوپروپیون هیدروکلراید یا بیماری زمینه ای مادر در نظر گرفته شود. داده ها در یک مطالعه شیردهی روی ده زن، سطوح بوپروپیون خوراکی و متابولیت های فعال آن در شیر دوش داده شده اندازه گیری شد. متوسط ​​مواجهه روزانه نوزاد (با فرض مصرف روزانه 150 میلی‌لیتر/کیلوگرم) با بوپروپیون و متابولیت‌های فعال آن 2 درصد دوز تنظیم‌شده با وزن مادر بود. گزارش‌های پس از بازاریابی، تشنج را در نوزادانی که با شیر مادر تغذیه می‌کنند، توصیف کرده‌اند. ارتباط قرار گرفتن در معرض بوپروپیون و این تشنج نامشخص است.

8.4 استفاده در کودکان ایمنی و اثربخشی در جمعیت کودکان ثابت نشده است. هنگام در نظر گرفتن استفاده از قرص های بوپروپیون هیدروکلراید طولانی رهش (XL) در یک کودک یا نوجوان، خطرات بالقوه را با نیاز بالینی متعادل کنید [به جعبه هشدار، هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید.

8.5 استفاده در سالمندان از حدود 6000 بیمار که در کارآزمایی های بالینی با قرص های رهش پایدار بوپروپیون هیدروکلراید (مطالعات افسردگی و ترک سیگار) شرکت کردند، 275 نفر 65 سال و 47 نفر بالای 75 سال سن داشتند. علاوه بر این، چند صد بیمار بالای 65 سال در کارآزمایی‌های بالینی با استفاده از فرمول رهش فوری بوپروپیون هیدروکلراید (مطالعات افسردگی) شرکت کردند. هیچ تفاوت کلی در ایمنی یا اثربخشی بین این افراد و افراد جوان‌تر مشاهده نشد. تجربه بالینی گزارش شده تفاوت‌هایی را در پاسخ‌ها بین بیماران مسن و جوان‌تر شناسایی نکرده است، اما حساسیت بیشتر برخی از افراد مسن‌تر را نمی‌توان رد کرد. بوپروپیون به طور گسترده در کبد به متابولیت های فعال متابولیزه می شود که بیشتر متابولیزه شده و توسط کلیه ها دفع می شود. خطر عوارض جانبی ممکن است در بیماران مبتلا به اختلال عملکرد کلیه بیشتر باشد. از آنجایی که احتمال کاهش عملکرد کلیه در بیماران مسن بیشتر است، ممکن است لازم باشد این عامل را در انتخاب دوز در نظر بگیرید. ممکن است برای نظارت بر عملکرد کلیه مفید باشد [دوز و نحوه تجویز (2.7)، استفاده در جمعیت های خاص (8.6)، فارماکولوژی بالینی (12.3) را ببینید].

8.6 نارسایی کلیوی در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی (نرخ فیلتراسیون گلومرولی: <90 میلی لیتر در دقیقه) دوز و/یا فرکانس کاهش بوپروپیون هیدروکلراید را در نظر بگیرید. بوپروپیون و متابولیت های آن از طریق کلیوی پاک می شوند و ممکن است در چنین بیمارانی به میزان بیشتری از حد معمول تجمع پیدا کنند. برای واکنش‌های جانبی که می‌تواند نشان‌دهنده قرار گرفتن در معرض بوپروپیون یا متابولیت‌های بالا باشد، به دقت پایش کنید [نگاه کنید به دوز و نحوه تجویز (2.7)، فارماکولوژی بالینی (12.3)].

8.7 نارسایی کبدی در بیماران مبتلا به نارسایی کبدی متوسط ​​تا شدید (نمره Child-Pugh: 7 تا 15)، حداکثر دوز قرص بوپروپیون هیدروکلراید طولانی رهش (XL) 150 میلی گرم یک روز در میان است. در بیماران با نارسایی خفیف کبدی (نمره Child-Pugh: 5 تا 6)، کاهش دوز و/یا دفعات دوز را در نظر بگیرید [به دوز و نحوه تجویز (2.6)، فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید.

12.1 مکانیسم اثر مکانیسم اثر بوپروپیون ناشناخته است، همانطور که در مورد سایر داروهای ضد افسردگی نیز وجود دارد. با این حال، فرض می‌شود که این عمل توسط مکانیسم‌های نورآدرنرژیک و/یا دوپامینرژیک انجام می‌شود. بوپروپیون یک مهارکننده نسبتا ضعیف جذب نوراپی نفرین و دوپامین از طریق نورون است و مونوآمین اکسیداز یا بازجذب سروتونین را مهار نمی کند.

12.3 Pharmacokinetics Bupropion is a racemic mixture. The pharmacologic activity and pharmacokinetics of the individual enantiomers have not been studied. Following chronic dosing, the mean steady-state plasma concentration of bupropion was reached within 8 days. The mean elimination half-life (±SD) of bupropion is 21 (±9) hours. In a study comparing 14-day dosing with bupropion hydrochloride extended-release tablets (XL), 300 mg once-daily to the immediate-release formulation of bupropion at 100 mg 3 times daily, equivalence was demonstrated for peak plasma concentration and area under the curve for bupropion and the three metabolites (hydroxybupropion, threohydrobupropion, and erythrohydrobupropion). Additionally, in a study comparing 14-day dosing with bupropion hydrochloride extended-release tablets (XL) 300 mg once daily to the sustained-release formulation of bupropion at 150 mg 2 times daily, equivalence was demonstrated for peak plasma concentration and area under the curve for bupropion and the three metabolites. Absorption Following single oral administration of bupropion hydrochloride extended-release tablets (XL) to healthy volunteers, the median time to peak plasma concentrations for bupropion was approximately 5 hours. The presence of food did not affect the peak concentration or area under the curve of bupropion. Distribution In vitro tests show that bupropion is 84% bound to human plasma proteins at concentrations up to 200 mcg/mL. The extent of protein binding of the hydroxybupropion metabolite is similar to that for bupropion, whereas the extent of protein binding of the threohydrobupropion metabolite is about half that of bupropion. Metabolism Bupropion is extensively metabolized in humans. Three metabolites are active: hydroxybupropion, which is formed via hydroxylation of the tert -butyl group of bupropion, and the amino-alcohol isomers threohydrobupropion and erythrohydrobupropion, which are formed via reduction of the carbonyl group. In vitro findings suggest that CYP2B6 is the principal isoenzyme involved in the formation of hydroxybupropion, while cytochrome P450 enzymes are not involved in the formation of threohydrobupropion. Oxidation of the bupropion side chain results in the formation of a glycine conjugate of meta-chlorobenzoic acid, which is then excreted as the major urinary metabolite. The potency and toxicity of the metabolites relative to bupropion have not been fully characterized. However, it has been demonstrated in an antidepressant screening test in mice that hydroxybupropion is one half as potent as bupropion, while threohydrobupropion and erythrohydrobupropion are 5-fold less potent than bupropion. This may be of clinical importance, because the plasma concentrations of the metabolites are as high or higher than those of bupropion. At steady state, peak plasma concentration of hydroxybupropion occurred approximately 7 hours after administration of bupropion hydrochloride extended-release tablets (XL), and it was approximately 7 times the peak level of the parent drug. The elimination half-life of hydroxybupropion is approximately 20 (±5) hours, and its AUC at steady state is about 13 times that of bupropion. The times to peak concentrations for the erythrohydrobupropion and threohydrobupropion metabolites are similar to that of hydroxybupropion. However, the elimination half-lives of erythrohydrobupropion and threohydrobupropion are longer, approximately 33 (±10) and 37 (±13) hours, respectively, and steady-state AUCs were 1.4 and 7 times that of bupropion, respectively. Bupropion and its metabolites exhibit linear kinetics following chronic administration of 300 to 450 mg/day. Elimination Following oral administration of 200 mg of 14C-bupropion in humans, 87% and 10% of the radioactive dose were recovered in the urine and feces, respectively. Only 0.5% of the oral dose was excreted as unchanged bupropion. Population Subgroups Factors or conditions altering metabolic capacity (e.g., liver disease, congestive heart failure [CHF], age, concomitant medications, etc.) or elimination may be expected to influence the degree and extent of accumulation of the active metabolites of bupropion. The elimination of the major metabolites of bupropion may be affected by reduced renal or hepatic function, because they are moderately polar compounds and are likely to undergo further metabolism or conjugation in the liver prior to urinary excretion. Renal Impairment There is limited information on the pharmacokinetics of bupropion in patients with renal impairment. An inter-trial comparison between normal subjects and subjects with end-stage renal failure demonstrated that the parent drug C max and AUC values were comparable in the 2 groups, whereas the hydroxybupropion and threohydrobupropion metabolites had a 2.3- and 2.8-fold increase, respectively, in AUC for subjects with end-stage renal failure. A second study, comparing normal subjects and subjects with moderate-to-severe renal impairment (GFR 30.9 ± 10.8 mL/min) showed that after a single 150 mg dose of sustained-release bupropion, exposure to bupropion was approximately 2-fold higher in subjects with impaired renal function, while levels of the hydroxybupropion and threo/erythrohydrobupropion (combined) metabolites were similar in the 2 groups. Bupropion is extensively metabolized in the liver to active metabolites, which are further metabolized and subsequently excreted by the kidneys. The elimination of the major metabolites of bupropion may be reduced by impaired renal function. Bupropion hydrochloride should be used with caution in patients with renal impairment, and a reduced frequency and/or dose should be considered [see Dosage and Administration (2.7) , Use in Specific Populations (8.6) ]. Hepatic Impairment The effect of hepatic impairment on the pharmacokinetics of bupropion was characterized in 2 single-dose trials, one in subjects with alcoholic liver disease and one in subjects with mild to severe cirrhosis. The first trial demonstrated that the half-life of hydroxybupropion was significantly longer in 8 subjects with alcoholic liver disease than in 8 healthy volunteers (32±14 hours versus 21±5 hours, respectively). Although not statistically significant, the AUCs for bupropion and hydroxybupropion were more variable and tended to be greater (by 53% to 57%) in patients with alcoholic liver disease. The differences in half-life for bupropion and the other metabolites in the 2 groups were minimal. The second trial demonstrated no statistically significant differences in the pharmacokinetics of bupropion and its active metabolites in 9 subjects with mild to moderate hepatic cirrhosis compared to 8 healthy volunteers. However, more variability was observed in some of the pharmacokinetic parameters for bupropion (AUC, C max , and T max ) and its active metabolites (t 1/2 ) in subjects with mild to moderate hepatic cirrhosis. In addition, in patients with severe hepatic cirrhosis, the bupropion C max and AUC were substantially increased (mean difference: by approximately 70% and 3-fold, respectively) and more variable when compared to values in healthy volunteers; the mean bupropion half-life was also longer (29 hours in subjects with severe hepatic cirrhosis vs. 19 hours in healthy subjects). For the metabolite hydroxybupropion, the mean C max was approximately 69% lower. For the combined amino-alcohol isomers threohydrobupropion and erythrohydrobupropion, the mean C max was approximately 31% lower. The mean AUC increased by about 1½-fold for hydroxybupropion and about 2½-fold for threo/erythrohydrobupropion. The median T max was observed 19 hours later for hydroxybupropion and 31 hours later for threo/erythrohydrobupropion. The mean half-lives for hydroxybupropion and threo/erythrohydrobupropion were increased 5- and 2-fold, respectively, in patients with severe hepatic cirrhosis compared to healthy volunteers [see Dosage and Administration (2.6) , Use in Specific Populations (8.7) ] Left Ventricular Dysfunction During a chronic dosing study with bupropion in 14 depressed patients with left ventricular dysfunction (history of CHF or an enlarged heart on x-ray), there was no apparent effect on the pharmacokinetics of bupropion or its metabolites, compared to healthy volunteers. Age The effects of age on the pharmacokinetics of bupropion and its metabolites have not been fully characterized, but an exploration of steady-state bupropion concentrations from several depression efficacy studies involving patients dosed in a range of 300 to 750 mg/day, on a 3 times daily schedule, revealed no relationship between age (18 to 83 years) and plasma concentration of bupropion. A single-dose pharmacokinetic study demonstrated that the disposition of bupropion and its metabolites in elderly subjects was similar to that in younger subjects. These data suggest that there is no prominent effect of age on bupropion concentration; however, another single- and multiple-dose pharmacokinetic study suggested that the elderly are at increased risk for accumulation of bupropion and its metabolites [see Use in Specific Populations (8.5) ] . Gender A single-dose study involving 12 healthy male and 12 healthy female volunteers revealed no sex-related differences in the pharmacokinetic parameters of bupropion. In addition, pooled analysis of bupropion pharmacokinetic data from 90 healthy male and 90 healthy female volunteers revealed no sex-related differences in the peak plasma concentrations of bupropion. The mean systemic exposure (AUC) was approximately 13% higher in male volunteers compared to female volunteers. Smokers The effects of cigarette smoking on the pharmacokinetics of bupropion hydrochloride were studied in 34 healthy male and female volunteers; 17 were chronic cigarette smokers and 17 were nonsmokers. Following oral administration of a single 150 mg dose of bupropion, there was no statistically significant difference in C max , half-life, T max , AUC, or clearance of bupropion or its active metabolites between smokers and nonsmokers. Drug Interactions Potential for Other Drugs to Affect Bupropion Hydrochloride In vitro studies indicate that bupropion is primarily metabolized to hydroxybupropion by CYP2B6. Therefore, the potential exists for drug interactions between bupropion hydrochloride and drugs that are inhibitors or inducers of CYP2B6. In addition, in vitro studies suggest that paroxetine, sertraline, norfluoxetine, fluvoxamine, and nelfinavir inhibit the hydroxylation of bupropion. Inhibitors of CYP2B6 Ticlopidine and Clopidogrel : In a study in healthy male volunteers, clopidogrel 75 mg once daily or ticlopidine 250 mg twice daily increased exposures (C max and AUC) of bupropion by 40% and 60% for clopidogrel, by 38% and 85% for ticlopidine, respectively. The exposures of hydroxybupropion were decreased. Prasugrel : In healthy subjects, prasugrel increased bupropion C max and AUC values by 14% and 18%, respectively, and decreased C max and AUC values of hydroxybupropion by 32% and 24%, respectively. Cimetidine : Following oral administration of bupropion 300 mg with and without cimetidine 800 mg in 24 healthy young male volunteers, the pharmacokinetics of bupropion and hydroxybupropion were unaffected. However, there were 16% and 32% increases in the AUC and C max , respectively, of the combined moieties of threohydrobupropion and erythrohydrobupropion. Citalopram : Citalopram did not affect the pharmacokinetics of bupropion and its three metabolites. Inducers of CYP2B6 Ritonavir and Lopinavir : In a healthy volunteer study, ritonavir 100 mg twice daily reduced the AUC and C max of bupropion by 22% and 21%, respectively. The exposure of the hydroxybupropion metabolite was decreased by 23%, the threohydrobupropion decreased by 38%, and the erythrohydrobupropion decreased by 48%. In a second healthy volunteer study, ritonavir 600 mg twice daily decreased the AUC and C max of bupropion by 66% and 62%, respectively. The exposure of the hydroxybupropion metabolite was decreased by 78%, the threohydrobupropion decreased by 50%, and the erythrohydrobupropion decreased by 68%. In another healthy volunteer study, lopinavir 400 mg/ritonavir 100 mg twice daily decreased bupropion AUC and C max by 57%. The AUC and C max of hydroxybupropion metabolite were decreased by 50% and 31%, respectively. Efavirenz : In a study of healthy volunteers, efavirenz 600 mg once daily for 2 weeks reduced the AUC and C max of bupropion by approximately 55% and 34%, respectively. The AUC of hydroxybupropion was unchanged, whereas C max of hydroxybupropion was increased by 50%. Carbamazepine, Phenobarbital, Phenytoin : While not systematically studied, these drugs may induce the metabolism of bupropion. Potential for Bupropion Hydrochloride to Affect Other Drugs Animal data indicated that bupropion may be an inducer of drug-metabolizing enzymes in humans. In a study of 8 healthy male volunteers, following a 14-day administration of bupropion 100 mg three times per day, there was no evidence of induction of its own metabolism. Nevertheless, there may be the potential for clinically important alterations of blood levels of coadministered drugs. Drugs Metabolized by CYP2D6 In vitro , bupropion and hydroxybupropion are CYP2D6 inhibitors. In a clinical study of 15 male subjects (ages 19 to 35 years) who were extensive metabolizers of CYP2D6, bupropion given as 150 mg twice daily followed by a single dose of 50 mg desipramine increased the C max , AUC, and T½ of desipramine by an average of approximately 2-, 5-, and 2-fold, respectively. The effect was present for at least 7 days after the last dose of bupropion. Concomitant use of bupropion with other drugs metabolized by CYP2D6 has not been formally studied. Citalopram : Although citalopram is not primarily metabolized by CYP2D6, in one study bupropion increased the C max and AUC of citalopram by 30% and 40%, respectively. Lamotrigine : Multiple oral doses of bupropion had no statistically significant effects on the single-dose pharmacokinetics of lamotrigine in 12 healthy volunteers.

17 PATIENT COUNSELING INFORMATION Advise the patient to read the FDA-approved patient labeling (Medication Guide). Inform patients, their families, and their caregivers about the benefits and risks associated with treatment with bupropion hydrochloride extended-release tablets (XL) and counsel them in its appropriate use. A patient Medication Guide about “Antidepressant Medicines, Depression and Other Serious Mental Illnesses, and Suicidal Thoughts or Actions,” “Quitting Smoking, Quit-Smoking Medications, Changes in Thinking and Behavior, Depression, and Suicidal Thoughts or Actions,” and “What Other Important Information Should I Know About bupropion hydrochloride extended-release tablets (XL)?” is available for bupropion hydrochloride extended-release tablets (XL). Instruct patients, their families, and their caregivers to read the Medication Guide and assist them in understanding its contents. Patients should be given the opportunity to discuss the contents of the Medication Guide and to obtain answers to any questions they may have. The complete text of the Medication Guide is reprinted at the end of this document. Advise patients regarding the following issues and to alert their prescriber if these occur while taking bupropion hydrochloride extended-release tablets (XL). Suicidal Thoughts and Behaviors Instruct patients, their families, and/or their caregivers to be alert to the emergence of anxiety, agitation, panic attacks, insomnia, irritability, hostility, aggressiveness, impulsivity, akathisia (psychomotor restlessness), hypomania, mania, other unusual changes in behavior, worsening of depression, and suicidal ideation, especially early during antidepressant treatment and when the dose is adjusted up or down. Advise families and caregivers of patients to observe for the emergence of such symptoms on a day-to-day basis, since changes may be abrupt. Such symptoms should be reported to the patient’s prescriber or health professional, especially if they are severe, abrupt in onset, or were not part of the patient’s presenting symptoms. Symptoms such as these may be associated with an increased risk for suicidal thinking and behavior and indicate a need for very close monitoring and possibly changes in the medication. Neuropsychiatric Adverse Events and Suicide Risk in Smoking Cessation Treatment Although bupropion hydrochloride extended-release tablets (XL) is not indicated for smoking cessation treatment, it contains the same active ingredient as ZYBAN which is approved for this use. Inform patients that some patients have experienced changes in mood (including depression and mania), psychosis, hallucinations, paranoia, delusions, homicidal ideation, aggression, hostility, agitation, anxiety, and panic, as well as suicidal ideation and suicide when attempting to quit smoking while taking bupropion. Instruct patients to discontinue bupropion hydrochloride extended-release tablets (XL) and contact a healthcare professional if they experience such symptoms [see Warnings and Precautions (5.2) , Adverse Reactions (6.2) ]. Severe Allergic Reactions Educate patients on the symptoms of hypersensitivity and to discontinue bupropion hydrochloride extended-release tablets (XL) if they have a severe allergic reaction. Seizure Instruct patients to discontinue and not restart bupropion hydrochloride extended-release tablets (XL) if they experience a seizure while on treatment. Advise patients that the excessive use or the abrupt discontinuation of alcohol, benzodiazepines, antiepileptic drugs, or sedatives/hypnotics can increase the risk of seizure. Advise patients to minimize or avoid the use of alcohol. Angle-Closure Glaucoma Patients should be advised that taking bupropion hydrochloride extended-release tablets (XL) can cause mild pupillary dilation, which in susceptible individuals, can lead to an episode of angle-closure glaucoma. Pre-existing glaucoma is almost always open-angle glaucoma because angle-closure glaucoma, when diagnosed, can be treated definitively with iridectomy. Open-angle glaucoma is not a risk factor for angle-closure glaucoma. Patients may wish to be examined to determine whether they are susceptible to angle closure, and have a prophylactic procedure (e.g., iridectomy), if they are susceptible [see Warnings and Precautions (5.7) ] . Bupropion-Containing Products Educate patients that bupropion hydrochloride extended-release tablets (XL) contains the same active ingredient (bupropion) found in ZYBAN, which is used as an aid to smoking cessation treatment, and that bupropion hydrochloride extended-release tablets (XL) should not be used in combination with ZYBAN or any other medications that contain bupropion hydrochloride (such as WELLBUTRIN SR, the sustained-release formulation, WELLBUTRIN, the immediate-release formulation, and APLENZIN, a bupropion hydrobromide formulation). In addition, there are a number of generic bupropion HCl products for the immediate, sustained, and extended-release formulations. Potential for Cognitive and Motor Impairment Advise patients that any CNS-active drug like bupropion hydrochloride extended-release tablets (XL) may impair their ability to perform tasks requiring judgment or motor and cognitive skills. Advise patients that until they are reasonably certain that bupropion hydrochloride extended-release tablets (XL) do not adversely affect their performance, they should refrain from driving an automobile or operating complex, hazardous machinery. Bupropion hydrochloride extended-release tablets (XL) treatment may lead to decreased alcohol tolerance. Concomitant Medications Counsel patients to notify their healthcare provider if they are taking or plan to take any prescription or over-the-counter drugs, because bupropion hydrochloride extended-release tablets (XL) and other drugs may affect each other’s metabolism. Pregnancy Advise patients to notify their healthcare provider if they become pregnant or intend to become pregnant during therapy with bupropion hydrochloride extended-release tablets (XL). Advise patients that there is a pregnancy exposure registry that monitors pregnancy outcomes in women exposed to bupropion hydrochloride extended-release tablets (XL) during pregnancy [see Use in Specific Populations (8.1) ] . Administration Information Instruct patients to swallow bupropion hydrochloride extended-release tablets (XL) whole so that the release rate is not altered. Instruct patients if they miss a dose, not to take an extra tablet to make up for the missed dose and to take the next tablet at the regular time because of the dose-related risk of seizure. Instruct patients that bupropion hydrochloride extended-release tablets (XL) should be swallowed whole and not crushed, divided, or chewed. Bupropion hydrochloride extended-release tablets (XL) should be administered in the morning and may be taken with or without food. Manufactured by: Hangzhou Minsheng Binjiang Pharmaceutical Co., Ltd. 658 Bin'an Road Binjiang District, Hangzhou, Zhejiang 310051, China Manufactured for; Chartwell RX, LLC. Congers, NY 10920 All other product/brand names are the trademarks of the respective owners. L72096 Rev. 03/2024 Print Medication Guide with each prescription at: www.chartwellpharma.com/medguides