بوروسوماب

فقط برای استفاده زیر جلدی (2) قبل از شروع CRYSVITA، فسفات خوراکی و/یا آنالوگ های ویتامین D فعال را به مدت یک هفته (2.1) XLH کودکان (6 ماه و بالاتر) قطع کنید: برای بیمارانی که وزن کمتر از 10 کیلوگرم دارند، رژیم شروع دوز mg/kg 1 mg/kg وزن بدن گرد شده به نزدیک‌ترین میلی‌گرم است، هر دو هفته تجویز می‌شود (2.2). حداقل دوز شروع 10 میلی گرم تا حداکثر دوز 90 میلی گرم است. (2.2) دوز را می توان تا حدود 2 میلی گرم بر کیلوگرم (حداکثر 90 میلی گرم) افزایش داد که هر دو هفته یکبار برای دستیابی به فسفر طبیعی سرم تجویز می شود. (2.2) XLH بزرگسالان: دوز شروع 1 میلی گرم بر کیلوگرم وزن بدن است که به نزدیکترین 10 میلی گرم گرد می شود تا حداکثر دوز 90 میلی گرم هر چهار هفته تجویز شود. دوز را می توان تا 1 میلی گرم بر کیلوگرم افزایش داد و به نزدیک ترین 10 میلی گرم گرد کرد تا حداکثر دوز 90 میلی گرم هر دو هفته یکبار تجویز شود. (2.3) TIO اطفال (2 سال و بالاتر): دوز شروع 0.4 میلی گرم بر کیلوگرم وزن بدن است که به نزدیکترین 10 میلی گرم هر 2 هفته یکبار گرد می شود. دوز را می توان تا 2 میلی گرم بر کیلوگرم افزایش داد تا از 180 میلی گرم هر دو هفته یکبار تجویز شود. (2.4) TIO بزرگسالان: دوز شروع 0.5 mg/kg هر چهار هفته است. دوز را می توان تا 2 میلی گرم بر کیلوگرم افزایش داد تا از 180 میلی گرم هر دو هفته یکبار تجویز شود. (2.5)

2.1 اطلاعات مهم قبل از شروع CRYSVITA قبل از شروع CRYSVITA، فسفات خوراکی و/یا آنالوگ های ویتامین D فعال (مانند کلسیتریول، پاریکالسیتول، دوکسرکالسیفرول، کلسیفدیول) را به مدت یک هفته قطع کنید [به موارد منع مصرف، هشدارها (4 و 5 مراجعه کنید)]. قبل از شروع CRYSVITA، غلظت فسفر سرم ناشتا باید کمتر از محدوده مرجع برای سن باشد [به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید]. در بیمارانی که در معرض خطر هیپرکلسمی هستند (مانند هیپرپاراتیروئیدیسم از قبل، بی حرکتی طولانی مدت، کم آبی بدن، هیپرویتامینوز D یا نارسایی کلیوی) سطح سرمی کلسیم و هورمون پاراتیروئید را قبل از شروع CRYSVITA ارزیابی کنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید. CRYSVITA با تزریق زیر جلدی تجویز می شود و باید توسط یک ارائه دهنده مراقبت های بهداشتی تجویز شود. حداکثر حجم CRYSVITA در هر تزریق 1.5 میلی لیتر است. در صورت نیاز به چندین تزریق، در محل های مختلف تزریق انجام شود.

2.2 دوز توصیه شده برای بیماران اطفال مبتلا به هیپوفسفاتمی وابسته به X (6 ماه تا کمتر از 18 سال) برای بیمارانی که وزن کمتر از 10 کیلوگرم دارند، دوز اولیه توصیه شده 1 میلی گرم بر کیلوگرم وزن بدن، گرد شده به نزدیکترین میلی گرم، هر دو هفته یکبار تجویز می شود. برای بیمارانی با وزن 10 کیلوگرم و بیشتر، رژیم دوز اولیه توصیه شده 0.8 میلی گرم بر کیلوگرم وزن بدن است که به نزدیکترین 10 میلی گرم گرد شده و هر دو هفته تجویز می شود. حداقل دوز شروع 10 میلی گرم تا حداکثر دوز 90 میلی گرم است. پس از شروع درمان با CRYSVITA، فسفر سرم ناشتا را هر 4 هفته در 3 ماه اول درمان اندازه گیری کنید و پس از آن در صورت لزوم. اگر فسفر سرم بالاتر از حد پایینی محدوده مرجع برای سن و کمتر از 5 میلی گرم در دسی لیتر باشد، درمان را با همان دوز ادامه دهید. برای حفظ فسفر سرم در محدوده مرجع برای سن، برنامه تنظیم دوز زیر را دنبال کنید. تنظیم دوز سطح فسفر سرم ناشتا را 4 هفته پس از تنظیم دوز مجدداً ارزیابی کنید. CRYSVITA را بیشتر از هر 4 هفته تنظیم نکنید. افزایش دوز: برای بیمارانی که وزن کمتر از 10 کیلوگرم دارند، اگر فسفر سرم کمتر از محدوده مرجع برای سن باشد، ممکن است دوز را به 1.5 میلی گرم بر کیلوگرم افزایش داده و به نزدیکترین میلی گرم 1 میلی گرم گرد کنید و هر دو هفته یکبار تجویز شود. در صورت نیاز به افزایش دوز اضافی، ممکن است دوز را تا حداکثر دوز 2 میلی گرم بر کیلوگرم افزایش داده و به نزدیک ترین میلی گرم 1 میلی گرم گرد کنید که هر دو هفته تجویز می شود. برای بیمارانی که وزن آنها 10 کیلوگرم یا بیشتر است، اگر فسفر سرم کمتر از محدوده مرجع برای سن باشد، ممکن است دوز را به صورت گام به گام تا حدود 2 میلی گرم بر کیلوگرم افزایش داده و هر دو هفته یکبار (حداکثر دوز 90 میلی گرم) طبق برنامه دوز نشان داده شده در جدول 1 تجویز شود. جدول 1: برنامه دوز XLH کودکان برای افزایش گام به گام دوز برای بیماران با وزن 10 کیلوگرم یا بیشتر (کیلوگرم) دوز شروع (میلی گرم) دوز اول افزایش به (میلی گرم) افزایش دوز دوم به (میلی گرم) 10 - 14 10 15 20 15 - 120301 40 32 – 43 30 40 60 44 – 56 40 60 80 57 – 68 50 70 90 69 – 80 60 90 90 81 – 93 70 90 90 94 – 105 90909090 و عالی تر کاهش: اگر فسفر سرم بالاتر از 5 میلی گرم در دسی لیتر است، دوز بعدی را متوقف کرده و سطح فسفر سرم را در 4 هفته مجددا ارزیابی کنید. برای شروع مجدد CRYSVITA، بیمار باید فسفر سرم کمتر از محدوده مرجع برای سن داشته باشد. هنگامی که فسفر سرم کمتر از محدوده مرجع برای سن باشد، ممکن است درمان مجدداً شروع شود. برای بیمارانی که وزن کمتر از 10 کیلوگرم دارند، CRYSVITA را با دوز 0.5 میلی گرم به ازای هر کیلوگرم وزن بدن، گرد شده به نزدیکترین میلی گرم، هر دو هفته یکبار مجدداً شروع کنید. برای بیمارانی که وزن آنها 10 کیلوگرم یا بیشتر است، CRYSVITA را طبق برنامه دوز نشان داده شده در جدول 2 مجدداً شروع کنید. جدول 2: برنامه دوز اطفال XLH برای شروع مجدد درمان برای بیماران با وزن 10 کیلوگرم یا بیشتر دوز قبلی (میلی گرم) دوز شروع مجدد (میلی گرم) 10 5 15 10 20 10 30 10 40 20 50 20 70 40 30 309 a کاهش دوز، سطح فسفر سرم را 4 هفته پس از تنظیم دوز مجددا ارزیابی کنید. اگر سطح زیر محدوده مرجع برای سن پس از شروع مجدد دوز باقی بماند، دوز را می توان همانطور که در قسمت افزایش دوز ذکر شده تنظیم کرد.

2.3 دوز توصیه شده برای بیماران بزرگسال مبتلا به هیپوفسفاتمی وابسته به X (18 سال و بالاتر) دوز شروع توصیه شده برای بزرگسالان 1 میلی گرم بر کیلوگرم وزن بدن است که به نزدیکترین 10 میلی گرم تا حداکثر دوز 90 میلی گرم، هر چهار هفته یکبار تجویز می شود. پس از شروع درمان با CRYSVITA، فسفر سرم ناشتا را به صورت ماهانه، 2 هفته پس از مصرف، برای 3 ماه اول درمان و پس از آن در صورت لزوم اندازه گیری کنید. اگر فسفر سرم در محدوده طبیعی است، با همان دوز ادامه دهید. اگر فسفر سرم در محدوده طبیعی نیست، برنامه اصلاح دوز زیر را دنبال کنید. تنظیم دوز دوز CRYSVITA ممکن است در هر زمان برای افزایش فسفر سرم کاهش یابد. دوز CRYSVITA ممکن است پس از 3 ماه اولیه درمان افزایش یابد تا فسفر سرم در محدوده طبیعی حفظ شود. 2 هفته پس از تنظیم دوز، سطح فسفر سرم ناشتا را مجدداً ارزیابی کنید. دوز CRYSVITA را بیشتر از هر 4 هفته تنظیم نکنید. افزایش دوز اگر فسفر سرم پس از دوره درمان اولیه کمتر از حد نرمال باشد، بیماران ممکن است به دوز CRYSVITA 0.5 میلی گرم بر کیلوگرم، حداکثر 90 میلی گرم، هر 2 هفته یک بار انتقال داده شوند. اگر بعد از 4 هفته مصرف CRYSVITA 0.5 mg/kg هر 2 هفته یکبار نیاز به افزایش دوز باشد، دوز CRYSVITA را می توان به mg/kg 1 افزایش داد و نباید از 90 میلی گرم هر 2 هفته تجویز شود. کاهش دوز اگر فسفر سرم بالاتر از حد طبیعی است، دوز بعدی را متوقف کرده و سطح فسفر سرم را پس از 4 هفته مجددا ارزیابی کنید. بیمار باید فسفر سرم کمتر از حد طبیعی داشته باشد تا بتواند دوباره CRYSVITA را شروع کند. هنگامی که فسفر سرم کمتر از حد طبیعی باشد، درمان ممکن است تقریباً با نصف دوز قبلی مجدداً شروع شود. 2 هفته پس از هر تغییر در دوز، فسفر سرم را مجدداً ارزیابی کنید. اگر پس از شروع مجدد دوز، سطح زیر محدوده طبیعی باقی بماند، می توان دوز را در صورت نیاز تنظیم کرد.

2.4 دوز توصیه شده برای بیماران اطفال مبتلا به استئومالاسی ناشی از تومور (2 سال تا کمتر از 18 سال) دوز اولیه توصیه شده برای کودکان 0.4 میلی گرم بر کیلوگرم وزن بدن است که هر 2 هفته تجویز می شود، به نزدیکترین 10 میلی گرم گرد می شود، تا حداکثر دوز 2 میلی گرم در کیلوگرم هر 2 میلی گرم در هر کیلوگرم، حداکثر دوز mg/kg 2 تا 2 میلی گرم در کیلوگرم بیشتر نمی شود. پس از شروع درمان با CRYSVITA، فسفر سرم ناشتا را به صورت ماهانه، 2 هفته پس از مصرف، برای 3 ماه اول درمان و پس از آن در صورت لزوم اندازه گیری کنید. اگر فسفر سرم در محدوده مرجع برای سن است، با همان دوز ادامه دهید. برای حفظ فسفر سرم در محدوده مرجع برای سن، برنامه تنظیم دوز زیر را دنبال کنید. تنظیم دوز سطح فسفر سرم ناشتا را 4 هفته پس از تنظیم دوز مجدداً ارزیابی کنید. CRYSVITA را بیشتر از هر 4 هفته تنظیم نکنید. افزایش دوز اگر فسفر سرم کمتر از محدوده مرجع برای سن باشد، دوز باید مطابق جدول 4 تا حداکثر دوز mg/kg 2 هر 2 هفته تیتر شود. حداکثر دوز نباید از 180 میلی گرم تجاوز کند. جدول 4: جدول دوز TIO اطفال برای افزایش گام به گام دوز برای بیماران با وزن 10 کیلوگرم یا بیشتر (کیلوگرم) دوز شروع (میلی گرم) دوز اول افزایش به (میلی گرم) دوز دوم افزایش به (میلی گرم) دوز سوم جدول افزایش دوز را تا 1.5 میلی گرم بر کیلوگرم نشان می دهد. افزایش دوز بیشتر به حداکثر mg/kg 2 تا از 180 میلی‌گرم تجاوز نکند، که هر 2 هفته یکبار تجویز می‌شود باید توسط پزشک محاسبه شود. افزایش به (میلی گرم) 10 - 14 5 10 15 20 15 - 18 5 10 20 25 19 - 31 10 20 25 30 32 - 43 10 30 40 50 44 - 56 20 20 20 20 705 90 69 – 80 30 60 80 100 81 – 93 30 70 100 120 94 – 105 40 80 110 140 106 و بیشتر 40 90 130 160 دوز را کاهش دهید، اگر دامنه سنی بالاتر از سرم phod باشد، مقدار دوز را کاهش دهید، اگر مقدار سنی بالاتر باشد و مقدار مرجع بالاتر باشد. سطح فسفر سرم را در 4 هفته دوباره ارزیابی کنید. برای شروع مجدد CRYSVITA، بیمار باید فسفر سرم کمتر از محدوده مرجع برای سن داشته باشد. هنگامی که فسفر سرم کمتر از محدوده مرجع برای سن است، درمان ممکن است با تقریباً نصف دوز اولیه اولیه، تا حداکثر دوز 180 میلی گرم که هر 2 هفته یکبار برای کودکان تجویز می شود، مجدداً شروع شود. پس از کاهش دوز، سطح فسفر سرم را 4 هفته پس از تنظیم دوز مجددا ارزیابی کنید. اگر سطح زیر محدوده مرجع برای سن پس از شروع مجدد دوز باقی بماند، می توان دوز را مطابق جدول 4 تنظیم کرد. قطع دوز اگر بیمار تحت درمان تومور زمینه ای (یعنی برداشتن جراحی یا پرتودرمانی) قرار گیرد، درمان با CRYSVITA باید قطع شود و پس از اتمام درمان، فسفر سرم مجدداً ارزیابی شود. در صورتی که فسفر سرم کمتر از حد نرمال باقی بماند، دوز CRYSVITA باید در دوز اولیه بیمار شروع شود. برای حفظ فسفر سرم در محدوده مرجع برای سن، تنظیم دوز را در جدول 4 دنبال کنید.

2.5 دوز توصیه شده برای بیماران بزرگسال مبتلا به استئومالاسی ناشی از تومور (18 سال و بالاتر) دوز اولیه توصیه شده برای بزرگسالان 0.5 میلی گرم بر کیلوگرم وزن بدن است که هر 4 هفته تجویز می شود، به نزدیکترین 10 میلی گرم گرد می شود، تا حداکثر دوز 2 میلی گرم بر کیلوگرم هر هفته، حداکثر دوز mg/kg 2. پس از شروع درمان با CRYSVITA، فسفر سرم ناشتا را به صورت ماهانه، 2 هفته پس از مصرف، برای 3 ماه اول درمان و پس از آن در صورت لزوم اندازه گیری کنید. اگر فسفر سرم در محدوده طبیعی است، با همان دوز ادامه دهید. برای حفظ فسفر سرم در محدوده مرجع، برنامه تنظیم دوز زیر را دنبال کنید. تنظیم دوز سطح فسفر سرم ناشتا را 2 هفته پس از تنظیم دوز مجدداً ارزیابی کنید. CRYSVITA را بیشتر از هر 4 هفته تنظیم نکنید. افزایش دوز اگر فسفر سرم کمتر از حد نرمال باشد، دوز باید مطابق با جدول 5 تا حداکثر دوز 2 میلی گرم بر کیلوگرم تا بیش از 180 میلی گرم که هر 2 هفته تجویز می شود، تیتر شود. برای افرادی که به فسفر سرم بیشتر از حد پایین تر از حد طبیعی نمی رسند، پزشکان ممکن است دوز کل تجویز شده را هر 4 هفته و هر 2 هفته یک بار تقسیم کنند. جدول 5: برنامه دوز TIO به نزدیکترین 10 میلی گرم گرد شده است. برای Stepwise CRYSVITA را بیشتر از هر 4 هفته تنظیم نکنید. افزایش دوز برای بزرگسالان (18 سال و بالاتر) شروع دوز افزایش دوز اول برای افرادی که به فسفر سرم بیشتر از حد پایین‌تر محدوده طبیعی نمی‌رسند، پزشکان ممکن است دوز کل تجویز شده را هر 4 هفته و هر 2 هفته یک بار تقسیم کنند. دوز دوم افزایش دوز سوم افزایش دوز چهارم افزایش دوز پنجم افزایش دوز (حداکثر دوز) اگر تنظیم فسفر سرم 2 هفته پس از دوز کمتر از حد نرمال 0.5 mg/kg هر 4 هفته است، افزایش به: 1 mg/kg هر 4 هفته یا 0.5 mg/kg هر 0.5 هفته افزایش یابد. mg/kg 1.5 هر 4 هفته در بیماران با وزن بدن بالا، اگر دوز محاسبه شده بیشتر از 180 میلی گرم هر 4 هفته باشد، هر 2 هفته یکبار به دوز منقسم انتقال دهید. OR 0.75 mg/kg هر 2 هفته افزایش به: 2 mg/kg هر 4 هفته یا 1 mg/kg هر 2 هفته افزایش به: 1.5 mg/kg تا بیش از 180 mg هر 2 هفته افزایش یابد. دوز 2 میلی گرم بر کیلوگرم نباید از 180 میلی گرم هر 2 هفته تجاوز کند. کاهش دوز اگر فسفر سرم بالاتر از حد طبیعی باشد، دوز بعدی را متوقف کرده و سطح فسفر سرم را در 4 هفته مجددا ارزیابی کنید. برای شروع مجدد CRYSVITA، بیمار باید فسفر سرم کمتر از محدوده مرجع داشته باشد. هنگامی که فسفر سرم کمتر از محدوده مرجع باشد، درمان ممکن است تقریباً با نصف دوز اولیه اولیه، تا حداکثر دوز 180 میلی گرم که هر 2 هفته یکبار برای بزرگسالان تجویز می شود، مجدداً شروع شود. پس از کاهش دوز، سطح فسفر سرم را 2 هفته پس از تنظیم دوز مجددا ارزیابی کنید. اگر سطح پس از شروع مجدد دوز زیر محدوده مرجع باقی بماند، می توان دوز را مطابق جدول 5 تنظیم کرد. قطع دوز اگر بیمار تحت درمان تومور زمینه ای (یعنی برداشتن جراحی یا پرتودرمانی) قرار گیرد، درمان با CRYSVITA باید قطع شود و پس از اتمام درمان، فسفر سرم مجدداً ارزیابی شود. در صورتی که فسفر سرم کمتر از حد نرمال باقی بماند، دوز CRYSVITA باید در دوز اولیه بیمار شروع شود. برای حفظ فسفر سرم در محدوده مرجع، تنظیم دوز را در جدول 5 دنبال کنید.

2.6 دوز فراموش شده اگر بیمار یک دوز را فراموش کرد، CRYSVITA را در اسرع وقت با دوز تجویز شده از سر بگیرید. برای جلوگیری از از دست دادن دوز، درمان ها ممکن است 3 روز در هر طرف تاریخ درمان برنامه ریزی شده تجویز شوند. 2.7 مکمل 25 هیدروکسی ویتامین D سطوح 25 هیدروکسی ویتامین D را پایش کنید. مکمل با کوله کلسیفرول یا ارگوکلسیفرول برای حفظ سطح ۲۵ هیدروکسی ویتامین D در محدوده طبیعی برای سن. در طول درمان با CRYSVITA از آنالوگ های فعال ویتامین D استفاده نکنید [به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید].

2.8 ملاحظات عمومی برای تزریق زیر جلدی محل تزریق باید با هر تزریق در محل آناتومیک متفاوت (بالا بازو، بالای ران، باسن، یا هر ربع شکم) نسبت به تزریق قبلی چرخانده شود. در خال ها، اسکارها یا مناطقی که پوست حساس، کبود، قرمز، سفت یا سالم نیست، تزریق نکنید. اگر یک دوز معین در یک روز مصرف به چندین ویال CRYSVITA نیاز دارد، محتویات دو ویال را می توان برای تزریق ترکیب کرد. حداکثر حجم CRYSVITA در هر تزریق 1.5 میلی لیتر است. اگر در یک روز دوز معین نیاز به تزریق های متعدد است، در محل های مختلف تزریق انجام شود. برای علائم واکنش نظارت کنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) مراجعه کنید]. قبل از تجویز، CRYSVITA را از نظر وجود ذرات و تغییر رنگ بررسی کنید. CRYSVITA یک محلول استریل، بدون مواد نگهدارنده، شفاف تا کمی مادی و بی رنگ تا قهوه ای مایل به زرد برای تزریق زیر جلدی است. اگر محلول تغییر رنگ داده یا کدر است یا اگر محلول حاوی ذرات یا ذرات خارجی است، از آن استفاده نکنید.

عوارض جانبی زیر در زیر و در جاهای دیگر برچسب توضیح داده شده است: حساسیت مفرط [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید] هیپرفسفاتمی و خطر نفروکلسینوز [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2)] هیپرکلسمی [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) واکنش‌های محل تزریق [به بیشتر هشدارها و موارد پیشگیرانه مراجعه کنید (≥25٪ در گروه CRYSVITA و > کنترل فعال) در بیماران XLH کودکان عبارتند از: تب، واکنش محل تزریق، سرفه، استفراغ، درد در اندام، سردرد، آبسه دندان، پوسیدگی دندان. (6.1) شایع ترین عوارض جانبی (> 5% و در حداقل 2 بیمار بیشتر از دارونما) در بیماران بالغ XLH عبارتند از: کمردرد، سردرد، عفونت دندان، سندرم پای بیقرار، کاهش ویتامین D، سرگیجه، یبوست، اسپاسم عضلانی، افزایش فسفر خون. (6.1) شایع ترین عوارض جانبی (بیش از 10%) در بیماران TIO عبارتند از: آبسه دندان، اسپاسم عضلانی، سرگیجه، یبوست، واکنش محل تزریق، بثورات پوستی و سردرد. (6.1) برای گزارش واکنش‌های نامطلوب مشکوک، با Kyowa Kirin، Inc. به شماره 1-844-768-3544 یا FDA به شماره 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch تماس بگیرید.

6.1 تجربه کارآزمایی‌های بالینی از آنجایی که کارآزمایی‌های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ‌های واکنش نامطلوب مشاهده‌شده در کارآزمایی‌های بالینی یک دارو را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های آزمایش‌های بالینی داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است نرخ‌های مشاهده شده در عمل را منعکس نکند. عوارض جانبی در بیماران کودکان مبتلا به XLH CRYSVITA در سه مطالعه XLH کودکان مورد مطالعه قرار گرفت. مطالعه 1 یک مطالعه فاز 3 تصادفی شده با برچسب باز در بیماران XLH در سنین 1 تا 12 سال است که به طور تصادفی به درمان با CRYSVITA یا درمان با کنترل فعال فسفات خوراکی و ویتامین D فعال (CRYSVITA N = 29، کنترل فعال N = 32) تقسیم شدند. مطالعه 2 یک مطالعه فاز 2 برچسب باز در بیماران XLH در سنین 5 تا 12 سال است (N = 52). مطالعه 3 یک مطالعه فاز 2 با برچسب باز در بیماران XLH در سنین 1 تا کمتر از 5 سال است (N = 13). به طور کلی، جمعیت بیماران 1-12 سال (میانگین سنی 7.0 سال)، 49٪ مرد و 88٪ سفیدپوست بودند. در مطالعه 1، بیماران تصادفی شده به CRYSVITA دوز متوسط ​​تقریباً 0.90 mg/kg (محدوده 0.8-1.2 mg/kg) را هر 2 هفته دریافت کردند. تمام بیماران این گروه و گروه کنترل فعال 64 هفته درمان را تکمیل کردند. عوارض جانبی که در ≥ 10٪ از افراد در گروه CRYSVITA، با فراوانی بیشتر از افراد در گروه کنترل فعال، در طول دوره درمان 64 هفته ای در مطالعه 1 رخ می دهد، در جدول 6 نشان داده شده است. جدول 6: عوارض جانبی گزارش شده در 10٪ یا بیشتر از بیماران اطفال تحت درمان با CRYSVITA و با فراوانی بالاتر از گروه کنترل فعال در مطالعه 1 واکنش نامطلوب CRYSVITA (N = 29) n (٪) کنترل فعال (N = 32) n (٪) n = تعداد بیماران با یک رویداد. N = تعداد کل بیمارانی که حداقل یک دوز CRYSVITA یا کنترل فعال پیرکسیا 16 (55) 6 (19) دریافت کرده اند واکنش محل تزریق واکنش محل تزریق شامل: واکنش محل تزریق، اریتم محل تزریق، خارش محل تزریق، تورم محل تزریق، درد محل تزریق، بثورات موضعی تزریق، کبودی محل تزریق، تغییر رنگ محل تزریق، ناراحتی در محل تزریق، هماتوم محل تزریق، خونریزی محل تزریق، سفت شدن محل تزریق، سفت شدن محل تزریق، 15 (52) 0 (0) سرفه سرفه شامل: سرفه و سرفه مولد 15 (52) 6 (19) استفراغ 12 (41) 8 (25) درد در اندام 11 (38) 10 (31) سردرد 10 (34) 6 (19) آبسه دندان آبسه دندان شامل: آبسه دندان، 34 عفونت دندان (31 دندان) 1 تا پوسیدگی 9 (31) 2 (6) اسهال 7 (24) 2 (6) کاهش ویتامین D کاهش ویتامین D شامل: کمبود ویتامین D، 25 هیدروکسی کوله کلسیفرول خون کاهش یافت، و ویتامین D کاهش یافت 7 (24) 1 (3) یبوست 5 (17) 0 (0) راش راش شامل: راش، بثورات خارش دار، بثورات ماکولوپاپولار، بثورات اریتماتوز، بثورات ژنرالیزه و بثورات پوستی 4 (14) 2 (6) تهوع 3 (10) 1 (3) در مطالعه 2، 26 بیمار CRYSVITA را با دوز متوسط 1.05 mg/kg/kg 0/4 در هفته دریافت کردند. هفته 64; 26 بیمار دیگر CRYSVITA را هر 4 هفته دریافت کردند. میانگین مدت قرار گرفتن در معرض در مطالعه 2 124 هفته بود. در مطالعه 3، بیماران CRYSVITA را با دوز متوسط ​​0.90 mg/kg (محدوده 0.8-1.2 mg/kg) هر 2 هفته در هفته 40 دریافت کردند. میانگین مدت مواجهه در مطالعه 3 45 هفته بود. عوارض جانبی که در بیش از 10 درصد از بیماران تحت درمان با CRYSVITA در مطالعات 2 و 3 رخ می دهد در جدول 7 نشان داده شده است. جدول 7: عوارض جانبی گزارش شده در بیش از 10 درصد از بیماران اطفال دریافت کننده CRYSVITA در مطالعات 2 و 3 مطالعه واکنش نامطلوب 2 (N = 52) n (٪) مطالعه 3 (N = 13) n (٪) به طور کلی (N = 65) n (٪) n = تعداد بیماران با یک رویداد. N = تعداد کل بیمارانی که حداقل یک دوز سردرد CRYSVITA دریافت کرده اند 38 (73) 1 (8) 39 (60) واکنش محل تزریق واکنش محل تزریق شامل: واکنش محل تزریق، اریتم محل تزریق، خارش محل تزریق، تورم محل تزریق، درد محل تزریق، بثورات موضعی تزریق، کبودی محل تزریق، تغییر رنگ محل تزریق، ناراحتی در محل تزریق، هماتوم محل تزریق، خونریزی محل تزریق، سفت شدن محل تزریق، سفت شدن محل تزریق، 35 (67) 3 (23) 38 (59) استفراغ 25 (48) 6 (46) 31 (48) پیرکسی 23 (44) 8 (62) 31 (48) درد در اندام 24 (46) 3 (23) 27 (42) ویتامین D کاهش یافته کاهش ویتامین D شامل: کمبود ویتامین D، خون 25-هیدروکسی کلسیفرول، 25-هیدروکسی کلسیفرول کاهش یافته، 21 (ویتامین D1) 21 (کاهش ویتامین D1) (32) راش راش شامل: راش، راش خارش دار، بثورات ماکولوپاپولار و بثورات پوسچولار 14 (27) 1 (8) 15 (23) دندان درد 12 (23) 2 (15) 14 (22) میالژی 9 (17) 1 (8) 10 (15) آبسه دندان 15 (3) 12 (32) سرگیجه شامل: سرگیجه، و سرگیجه فعالیت 8 (15) 0 (0) 8 (12) واکنش های حساسیت مفرط در مطالعه 1 (N=29 برای بازوی CRYSVITA)، شایع ترین واکنش های حساسیت مفرط عبارت بودند از راش (10%)، راش محل تزریق (10%) و کهیر محل تزریق (7%). در مطالعات 2 و 3 (N=65)، شایع‌ترین واکنش‌های حساسیتی عبارت بودند از راش (22%)، راش محل تزریق (6%) و کهیر (5%). هیپر فسفاتمی در مطالعات اطفال، هیچ رویدادی از هیپرفسفاتمی گزارش نشده است. واکنش‌های محل تزریق (ISR) در مطالعه 1 (N=29 برای بازوی CRYSVITA)، 52٪ از بیماران واکنش موضعی در محل تزریق (مانند کهیر، اریتم، بثورات، تورم، کبودی، درد، خارش، و هماتوم) در محل تزریق CRYS داشتند. در مطالعات 2 و 3 (N=65)، تقریباً 58٪ از بیماران واکنش موضعی در محل تزریق در محل تزریق CRYSVITA داشتند. واکنش‌های محل تزریق عموماً شدت خفیف داشتند، در عرض 1 روز پس از تزریق رخ می‌دادند، تقریباً 1 تا 3 روز طول می‌کشیدند، نیازی به درمان نداشتند و تقریباً در همه موارد برطرف می‌شد. عوارض جانبی در بیماران بزرگسال مبتلا به XLH ایمنی CRYSVITA در بیماران بزرگسال مبتلا به XLH در یک مطالعه تصادفی، دوسوکور، کنترل شده با دارونما (مطالعه 4) بر روی 134 بیمار، 20 تا 63 سال (میانگین سنی 41 سال)، که بیشتر آنها سفیدپوست / 6٪ (8.5٪) زن قفقازی بودند، نشان داده شد. در مجموع 68 و 66 بیمار به ترتیب حداقل یک دوز CRYSVITA یا دارونما دریافت کردند. میانگین دوز CRYSVITA 0.95 mg/kg (محدوده 0.3 – 1.2 mg/kg) زیر جلدی هر 4 هفته بود. عوارض جانبی گزارش شده در بیش از 5 درصد از بیماران تحت درمان با CRYSVITA و 2 بیمار یا بیشتر از دارونما از بخش 24 هفته ای مطالعه 4 کنترل شده با دارونما در جدول 8 نشان داده شده است. جدول 8: عوارض جانبی در بیش از 5 درصد از بیماران بزرگسال تحت درمان با CRYSVITA و در حداقل 2 بیمار بیش از دارونما در دوره 24 هفته ای مطالعه 4 کنترل شده با دارونما رخ می دهد. N = تعداد کل بیمارانی که حداقل یک دوز CRYSVITA یا دارونما دریافت کرده اند کمردرد 10 (15) 6 (9) سردرد سردرد شامل: سردرد و ناراحتی در سر است 9 (13) 6 (9) عفونت دندان عفونت دندان شامل: آبسه دندان و عفونت دندان 9 (13) 6 (8) سندروم (8) بدون ویتامین (19) D کاهش ویتامین D کاهش یافته شامل: کمبود ویتامین D، 25-هیدروکسی کوله کلسیفرول خون کاهش یافت، و ویتامین D کاهش یافت 8 (12) 3 (5) سرگیجه 7 (10) 4 (6) اسپاسم عضلانی 5 (7) 2 (3) یبوست 6 (9) 0 (0) افزایش فسفر خون افزایش فسفر شامل: فسفر خون افزایش یافت و هیپرفسفاتمی 4 (6) 0 (0) مطالعه 24 هفته ای کنترل شده با دارونما با یک دوره درمان برچسب باز 24 هفته ای دنبال شد که در آن همه بیماران CRYSVITA را به صورت زیر جلدی هر 4 هفته دریافت کردند. هیچ واکنش نامطلوب جدیدی در دوره تمدید برچسب باز شناسایی نشد. واکنش‌های حساسیت مفرط در دوره دوسوکور مطالعه 4، تقریباً 6 درصد از بیماران در هر دو گروه درمان با CRYSVITA و دارونما، یک رویداد حساسیت مفرط را تجربه کردند. رویدادها خفیف یا متوسط ​​بودند و نیازی به قطع نداشتند. هیپرفسفاتمی در دوره دوسوکور مطالعه 4، 7 درصد از بیماران در گروه درمان با CRYSVITA هیپرفسفاتمی را تجربه کردند که معیارهای تعیین شده در پروتکل را برای کاهش دوز (یا یک فسفر سرم بیشتر از 5.0 میلی گرم در دسی لیتر یا فسفر سرم بیشتر از 4.5 میلی گرم در دسی لیتر در موارد طبیعی) داشتند. هیپرفسفاتمی با کاهش دوز مدیریت شد. دوز برای همه بیمارانی که معیارهای مشخص شده در پروتکل را داشتند 50 درصد کاهش یافت. یک بیمار تنها به کاهش دوز دوم برای ادامه هیپرفسفاتمی نیاز داشت. واکنش‌های محل تزریق (ISR) در دوره دوسوکور مطالعه 4، تقریباً 12 درصد از بیماران در هر دو گروه درمان با CRYSVITA و دارونما، واکنش موضعی داشتند (به عنوان مثال. واکنش محل تزریق، اریتم، راش، کبودی، درد، خارش و هماتوم) در محل تزریق. واکنش‌های محل تزریق عموماً شدت خفیف داشتند، در عرض 1 روز پس از تزریق رخ می‌دادند، تقریباً 1 تا 3 روز طول می‌کشیدند، نیازی به درمان نداشتند و تقریباً در همه موارد برطرف می‌شد. سندرم پای بیقرار (RLS) در دوره دوسوکور مطالعه 4، تقریباً 12 درصد از گروه درمان با CRYSVITA بدتر شدن سندرم پای بیقرار پایه (RLS) یا شروع جدید RLS با شدت خفیف تا متوسط ​​داشتند. این حوادث منجر به قطع دوز نشد. RLS غیرجدی نیز در سایر مطالعات XLH با دوز تکراری بزرگسالان گزارش شده است. در یک مورد، بدتر شدن RLS پایه منجر به قطع دارو و رفع بعدی این رویداد شد. تنگی نخاع تنگی نخاع در بزرگسالان مبتلا به XLH شایع است و فشرده سازی طناب نخاعی گزارش شده است. در مطالعات فاز 2 و فاز 3 CRYSVITA در بزرگسالان مبتلا به XLH (کل N=176)، در مجموع 7 بیمار تحت عمل جراحی ستون فقرات قرار گرفتند. به نظر می رسد که اکثر این موارد شامل پیشرفت یک تنگی نخاعی از قبل موجود است. مشخص نیست که آیا درمان با CRYSVITA باعث تشدید تنگی نخاع یا فشردگی طناب نخاعی می شود. عوارض جانبی در بیماران مبتلا به TIO ایمنی CRYSVITA در بیماران مبتلا به TIO در دو مطالعه بالینی تک بازویی (مطالعه 6 و مطالعه 7) که در مجموع 27 بیمار را مورد بررسی قرار دادند، نشان داده شد. 14 بیمار مرد و بیماران در محدوده سنی 33 تا 73 سال بودند. میانگین دوز CRYSVITA mg/kg 0.77 هر 4 هفته و میانگین مدت مواجهه 121 هفته بود. واکنش های نامطلوب گزارش شده در بیماران بزرگسال TIO در داده های تلفیقی از مطالعه 6 و مطالعه 7 در جدول 9 نشان داده شده است. جدول 9: عوارض جانبی گزارش شده در بیماران بزرگسال مبتلا به TIO بر اساس مطالعه 6 و مطالعه 7 (N = 27) واکنش نامطلوب به طور کلی (N = 27) n (%) آبسه دندان آبسه دندان با PTs "آبسه دندان" و "دندان درد" تعریف می شود. (15) واکنش محل تزریق واکنش های محل تزریق توسط PT ها "واکنش محل تزریق"، "درد در محل تزریق" و "تورم محل تزریق" 4 (15) راش راش با PTs "راش" و "راش پاپولار" تعریف می‌شود. بیماران واکنش حساسیت مفرط را تجربه کردند. شایع ترین واکنش های حساسیت مفرط اگزما (11%) و راش (11%) بود. شدت حوادث خفیف یا متوسط ​​بود. هیپر فسفاتمی در داده های تلفیقی برای مطالعات 6 و 7، 2 بیمار (7%) هیپرفسفاتمی را تجربه کردند که با کاهش دوز مدیریت شد. واکنش های محل تزریق فراوانی واکنش های محل تزریق 15% بود (واکنش محل تزریق، درد محل تزریق و تورم محل تزریق). واکنش‌های محل تزریق عموماً از نظر شدت خفیف بود، نیازی به درمان نداشت و در همه موارد برطرف شد. سندرم پای بیقرار در داده‌های تلفیقی برای مطالعات 6 و 7، 2 بیمار (7%) علائم سندرم پای بی‌قرار را تجربه کردند که خفیف بودند و نیازی به قطع درمان نداشتند.

6.2 تجارب پس از بازاریابی عوارض جانبی زیر در طول استفاده پس از تایید CRYSVITA شناسایی شده است. از آنجایی که این واکنش ها به طور داوطلبانه از جمعیتی با اندازه نامشخص گزارش می شوند، همیشه نمی توان به طور قابل اعتماد فراوانی آنها را تخمین زد یا یک رابطه علّی با قرار گرفتن در معرض دارو ایجاد کرد. اختلالات متابولیسم و ​​تغذیه: هیپرکلسمی اختلالات پوست و بافت زیر جلدی: بررسی کهیر: افزایش فسفر خون در بیماران XLH کودکان، افزایش هورمون پاراتیروئید خون

8.1 خلاصه خطر حاملگی هیچ اطلاعاتی در مورد مصرف CRYSVITA در زنان باردار وجود ندارد تا از خطرات ناشی از مصرف دارو در مورد پیامدهای رشد نامطلوب مطلع شود. در رحم، قرار گرفتن در معرض burosumab-twza در میمون‌های سینومولگوس منجر به اثرات تراتوژنیک نشد. عوارض جانبی مانند از دست دادن دیررس جنین و زایمان زودرس در میمون‌های باردار سینومولگوس مشاهده شد، با این حال، این اثرات بعید به نظر می‌رسد که نشان‌دهنده خطر بالینی باشد، زیرا در مواجهه با دارو 15 برابر بیشتر از AUC، نسبت به قرار گرفتن در معرض انسان در حداکثر دوز توصیه‌شده انسان (MRHD) 2 میلی‌گرم بر کیلوگرم هر 2 هفته و هیپرفوفوکومی مادری رخ داده است. کانی سازی (به داده ها مراجعه کنید). سطح سرمی فسفر باید در طول بارداری کنترل شود [دوز و نحوه تجویز (2.2) را ببینید]. بارداری را به خط گزارش رویدادهای نامطلوب Kyowa Kirin, Inc. به شماره 1-844-768-3544 گزارش دهید. خطر پس زمینه نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت مشخص شده ناشناخته است. با این حال، خطر پس زمینه تخمینی در ایالات متحده جمعیت کلی نقایص مادرزادی عمده 2 تا 4 درصد و سقط جنین 15 تا 20 درصد حاملگی های بالینی شناخته شده است. داده ها داده های حیوانی در یک مطالعه سمیت باروری در میمون های باردار سینومولگوس، بوروسوماب-توزا به صورت داخل وریدی هر دو هفته یک بار از روز 20 بارداری تا زایمان یا سزارین در روز 133، که شامل دوره اندام زایی است، در دوزهای 0.2-، 15-2 برابر MHD و انسان بالغ تجویز شد. mg/kg هر 2 هفته. این درمان منجر به اثرات تراتوژنیک در جنین یا فرزندان نشد. افزایش در از دست دادن دیررس جنین، کوتاه شدن دوره بارداری، و افزایش بروز زایمان های زودرس در 15 برابر قرار گرفتن در معرض انسان در MRHD بزرگسالان 2 میلی گرم بر کیلوگرم هر 2 هفته، همراه با هیپرفسفاتمی مادر و معدنی شدن جفت مشاهده شد. Burosumab-twza در سرم جنین تشخیص داده شد که نشان دهنده انتقال از طریق جفت است. هیپرفسفاتمی، اما هیچ کانی سازی خارج از رحمی در جنین ها و فرزندان سدهایی که در معرض 15 برابر قرار گرفتن در معرض انسان در MRHD دوز mg/kg 2 هر 2 هفته قرار داشتند، وجود نداشت. Burosumab-twza بر رشد قبل و بعد از تولد از جمله بقای فرزندان تأثیری نداشت.

8.2 خلاصه خطر شیردهی هیچ اطلاعاتی در مورد وجود بوروسوماب-توزا در شیر انسان، یا اثرات بوروزوماب-توزا بر تولید شیر یا شیرخوار شیرخوار وجود ندارد. IgG مادر در شیر مادر وجود دارد. با این حال، اثرات مواجهه موضعی گوارشی و مواجهه سیستمیک محدود با بوروسوماب-توزا در نوزادی که با شیر مادر تغذیه می‌شود ناشناخته است. فقدان اطلاعات بالینی در دوران شیردهی مانع از تعیین دقیق خطر CRYSVITA برای نوزاد در دوران شیردهی می شود. بنابراین، فواید رشدی و سلامتی تغذیه با شیر مادر باید همراه با نیاز بالینی مادر به CRYSVITA و هر گونه اثرات نامطلوب احتمالی بر روی نوزاد شیرده از CRYSVITA یا بیماری زمینه ای مادر در نظر گرفته شود.

8.4 استفاده در کودکان ایمنی و اثربخشی CRYSVITA در کودکان 6 ماهه و بالاتر ثابت شده است. ایمنی و اثربخشی در بیماران کودکان 1 سال و بالاتر با XLH بر اساس یک مطالعه فاز 3، برچسب باز، کنترل فعال [61 بیمار 1-12 ساله (مطالعه 1)] و دو مطالعه برچسب باز [52 بیمار 5 تا 12 ساله (مطالعه 2) و 13 بیمار 1 تا 4 ساله سرم و 3 ساله یافته های رادیوگرافی ایمنی و اثربخشی در بیماران 6 ماهه تا 1 ساله و نوجوانان با شواهدی از مطالعات انجام شده در بیماران کودکان 1 سال تا کمتر از 13 سال با مدل‌سازی و شبیه‌سازی بیشتر داده‌های فارماکوکینتیک بزرگسالان و کودکان (PK) و فارماکودینامیک (PD) برای اطلاع از دوز مورد حمایت قرار می‌گیرد [به واکنش‌های جانبی (6.1) و مطالعات inical مراجعه کنید. ایمنی و اثربخشی CRYSVITA در کودکان مبتلا به XLH زیر 6 ماه ثابت نشده است. ایمنی و اثربخشی CRYSVITA در کودکان 2 سال و بالاتر با TIO توسط شواهدی از مطالعات در بیماران بزرگسال مبتلا به TIO با مدل‌سازی و شبیه‌سازی داده‌های PK اضافی از بیماران بزرگسال و کودکان XLH و بیماران بزرگسال TIO برای اطلاع از دوز پشتیبانی می‌شود. ایمنی و اثربخشی CRYSVITA در کودکان مبتلا به TIO زیر 2 سال ثابت نشده است.

8.5 استفاده در سالمندان مطالعات بالینی CRYSVITA شامل تعداد کافی از بیماران 65 ساله و بالاتر برای تعیین اینکه آیا آنها متفاوت از بیماران جوانتر پاسخ می دهند یا خیر. سایر تجربیات بالینی گزارش شده تفاوت هایی را در پاسخ ها بین بیماران مسن و جوان تر شناسایی نکرده است. به طور کلی، انتخاب دوز برای یک بیمار مسن باید با احتیاط انجام شود، معمولاً از انتهای محدوده دوز شروع می شود، که منعکس کننده دفعات بیشتر کاهش عملکرد کبدی، کلیوی یا قلبی و بیماری های همزمان یا سایر درمان های دارویی است.

8.6 نارسایی کلیوی اثر نارسایی کلیوی بر فارماکوکینتیک بوروسوماب-توزا ناشناخته است. با این حال، نارسایی کلیوی می تواند باعث متابولیسم غیر طبیعی مواد معدنی شود که غلظت فسفات را بیشتر از حد انتظار با CRYSVITA به تنهایی افزایش می دهد. این افزایش ممکن است منجر به هیپرفسفاتمی شود که می تواند نفروکلسینوز را القا کند. CRYSVITA در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کلیوی منع مصرف دارد که به این صورت تعریف می شود: بیماران اطفال با نرخ تخمینی فیلتراسیون گلومرولی (eGFR) 15 میلی لیتر در دقیقه / 1.73 متر مربع تا 29 میلی لیتر در دقیقه / 1.73 متر مربع یا بیماری کلیوی مرحله نهایی (eGFR < 15 میلی لیتر در دقیقه / 15 میلی لیتر در هر دقیقه شفاف). (CLcr) 15 میلی لیتر در دقیقه تا 29 میلی لیتر در دقیقه یا مرحله نهایی بیماری کلیوی (CLcr < 15 میلی لیتر در دقیقه).