بوسولفان

قبل از درمان با داروهای ضد تشنج (مانند بنزودیازپین ها، فنی توئین، والپروئیک اسید یا لوتیراستام) و ضد استفراغ (2.1، 5.2) رقیق شده و به صورت انفوزیون داخل وریدی تجویز شود. به صورت فشار داخل وریدی یا بولوس (2.1، 2.3) دوز توصیه شده بزرگسالان تجویز نشود: 0.8 میلی گرم به ازای هر کیلوگرم وزن ایده آل بدن یا وزن واقعی بدن، هر کدام که کمتر باشد، به صورت داخل وریدی از طریق کاتتر ورید مرکزی به صورت انفوزیون دو ساعته هر شش ساعت به مدت چهار روز متوالی و در مجموع 16 دوز تجویز می شود (2.1).

2.1 اطلاعات دوز اولیه تزریق بوسولفان را در ترکیب با سیکلوفسفامید به عنوان یک رژیم حالت دهنده قبل از جایگزینی سلول های پیش ساز مغز استخوان یا خون محیطی انجام دهید. برای بیماران با وزن بیش از 12 کیلوگرم، دوزهای توصیه شده عبارتند از: بوسولفان 0.8 میلی گرم به ازای هر کیلوگرم (وزن ایده آل بدن یا وزن واقعی بدن، هر کدام کمتر باشد) به صورت داخل وریدی از طریق کاتتر ورید مرکزی به صورت انفوزیون دو ساعته هر شش ساعت به مدت چهار روز متوالی برای مجموع 16 دوز (روزهای 7-، 6-، 5- و 4-). سیکلوفسفامید 60 میلی گرم به ازای هر کیلوگرم وریدی به صورت انفوزیون یک ساعته در هر یک از دو روز که زودتر از 6 ساعت پس از مصرف شانزدهمین دوز بوسولفان شروع نمی شود (روزهای 3- و 2-). سلول های پیش ساز خونساز را در روز 0 تجویز کنید. برای پیشگیری از تشنج های گزارش شده با استفاده از دوز بالای بوسولفان، بیماران را با داروهای ضد تشنج (مانند بنزودیازپین ها، فنی توئین، والپروئیک اسید یا لوتیراستام) پیش درمان کنید. داروهای ضد تشنج را 12 ساعت قبل از تزریق بوسولفان تا 24 ساعت پس از آخرین دوز تزریق بوسولفان تجویز کنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]. داروهای ضد استفراغ را قبل از اولین دوز تزریق بوسولفان تجویز کنید و از طریق تزریق بوسولفان طبق یک برنامه ثابت ادامه دهید. ترخیص کالا از گمرک تزریق بوسولفان زمانی بهتر پیش بینی می شود که دوز تزریقی بوسولفان بر اساس وزن ایده آل تنظیم شده بدن تجویز شود. دوز تزریق بوسولفان بر اساس وزن واقعی بدن، وزن ایده آل بدن یا سایر عوامل می تواند تفاوت های قابل توجهی در کلیرانس تزریق بوسولفان در بین بیماران لاغر، نرمال و چاق ایجاد کند. وزن ایده آل بدن (IBW) را به صورت زیر محاسبه کنید (قد بر حسب سانتی متر و وزن بر حسب کیلوگرم): مردان: IBW (کیلوگرم)=50+0.91x (قد بر حسب سانتی متر -152) زنان: IBW (kg)=45+0.91x (قد بر حسب سانتی متر -152) برای بیماران چاق یا چاق شدید، دوز تزریق بوسولفان بر اساس وزن ایده آل بدن تنظیم شده (AIBW): AIBW= IBW +0.25x (وزن واقعی -IBW).

2.2 آماده سازی و اقدامات احتیاطی تزریق بوسولفان با پلی کربنات ناسازگار است. از هیچ گونه اجزای تزریق (سرنگ، سوزن فیلتر، لوله وریدی و غیره) حاوی پلی کربنات با تزریق بوسولفان استفاده نکنید. از یک مجموعه تجویزی با حداقل حجم نگهداری باقیمانده (2-5 سی سی) برای تجویز محصول استفاده کنید. بوسولفان تزریقی یک داروی سیتوتوکسیک است. رویه‌های مخصوص حمل و دفع را دنبال کنید. واکنش های پوستی ممکن است با قرار گرفتن در معرض تصادفی رخ دهد. هنگام تهیه تزریق بوسولفان از دستکش استفاده کنید. اگر بوسولفان تزریقی یا محلول تزریقی بوسولفان رقیق شده با پوست یا مخاط تماس پیدا کرد، پوست یا مخاط را کاملا با آب بشویید. هر زمان که محلول و ظرف اجازه می دهد، محصولات دارویی تزریقی را از نظر وجود ذرات و تغییر رنگ قبل از تجویز بصری بررسی کنید. در صورت مشاهده ذرات معلق در ویال تزریق بوسولفان از آن استفاده نکنید.

2.3 آماده سازی برای تزریق داخل وریدی تزریق بوسولفان باید قبل از انفوزیون داخل وریدی با تزریق 0.9٪ کلرید سدیم، USP (طبیعی سالین) یا تزریق دکستروز 5٪، USP (D5W) رقیق شود. مقدار رقیق کننده باید 10 برابر حجم تزریق بوسولفان باشد، به طوری که غلظت نهایی بوسولفان تقریباً 0.5 میلی گرم در میلی لیتر باشد. محاسبه دوز برای یک بیمار 70 کیلوگرمی به شرح زیر انجام می شود: (بیمار 70 کیلوگرم) x (0.8 میلی گرم در کیلوگرم) ÷ (6 میلی گرم در میلی لیتر) = 9.3 میلی لیتر بوسولفان تزریقی (56 میلی گرم دوز کل). برای تهیه محلول نهایی برای انفوزیون، 9.3 میلی‌لیتر بوسولفان تزریقی را به 93 میلی‌لیتر رقیق‌کننده (سالین نرمال یا D5W) اضافه کنید که در زیر محاسبه می‌شود: (9.3 میلی لیتر تزریق بوسولفان) x (10) = 93 میلی لیتر از هر یک از رقیق کننده ها به اضافه 9.3 میلی لیتر تزریق بوسولفان برای به دست آوردن غلظت نهایی بوسولفان 0.54 میلی گرم در میلی لیتر (9.3 میلی لیتر x 6 میلی گرم در میلی لیتر ÷ 102.3 میلی لیتر = 0.54 میلی لیتر در هر میلی لیتر). تمام مراحل انتقال مستلزم رعایت دقیق تکنیک‌های آسپتیک است، ترجیحاً از یک هود ایمنی جریان آرام عمودی هنگام پوشیدن دستکش و لباس محافظ استفاده شود. همیشه آمپول بوسولفان را به رقیق کننده اضافه کنید، نه رقیق کننده را به تزریق بوسولفان. با چند بار معکوس کردن کاملاً مخلوط کنید. قسمت استفاده نشده را دور بریزید. برای تجویز محلول تزریقی بوسولفان رقیق شده باید از پمپ های انفوزیون استفاده شود. سرعت جریان پمپ را طوری تنظیم کنید که کل دوز تجویز شده تزریق بوسولفان را در مدت دو ساعت تحویل دهد. قبل و بعد از هر انفوزیون، خط کاتتر ساکن را با تقریباً 5 میلی لیتر تزریق کلرید سدیم 0.9٪، USP یا تزریق دکستروز 5٪، USP شستشو دهید. همزمان با محلول داخل وریدی دیگری با سازگاری ناشناخته انفوزیون نکنید. هشدار: انفوزیون سریع تزریق بوسولفان آزمایش نشده و توصیه نمی شود.

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی تشنج: قبل از درمان با تزریق بوسولفان، درمان پیشگیرانه ضد تشنج را شروع کنید. بیماران با سابقه اختلال تشنج، ضربه به سر یا دریافت داروهای صرع (5.2) بیماری انسداد وریدی کبد (HVOD): افزایش خطر ابتلا به HVOD در AUC بیش از 1500 میکرومولار

• دقیقه ترانس آمینازهای سرم، آلکالین فسفاتاز و بیلی روبین را روزانه کنترل کنید (5.3) سمیت جنینی-جنی: می تواند باعث آسیب جنین شود. توصیه به خطر بالقوه برای جنین و استفاده از روش های پیشگیری از بارداری موثر (5.4، 8.1، 8.3) تامپوناد قلبی در بیماران اطفال مبتلا به تالاسمی که دوزهای بالایی از بوسولفان خوراکی و سیکلوفسفامید دریافت کرده اند گزارش شده است. درد شکمی و استفراغ قبل از تامپوناد در اکثر بیماران وجود داشت (5.5)

5.1 سرکوب میلو شایع ترین پیامد جدی درمان با تزریق بوسولفان در دوز و برنامه توصیه شده، سرکوب میلوسکوپی طولانی مدت است که در همه بیماران (100%) رخ می دهد. گرانولوسیتوپنی شدید، ترومبوسیتوپنی، کم خونی یا هر ترکیبی از آنها ممکن است ایجاد شود. پیوند سلول های پیش ساز خونساز برای جلوگیری از عوارض بالقوه کشنده سرکوب طولانی مدت میلوسکوپ ضروری است. شمارش کامل خون، از جمله تفاوت گلبول های سفید، و شمارش کمی پلاکت ها را روزانه در طول درمان و تا زمانی که پیوند نشان داده شود، کنترل کنید. تعداد مطلق نوتروفیل ها به کمتر از 0.5x10 9/L در میانگین 4 روز پس از پیوند در 100٪ بیماران تحت درمان در کارآزمایی بالینی تزریق بوسولفان کاهش یافت. شمارش نوتروفیل مطلق در 13 روز پس از پیوند آلوژنیک زمانی که فیلگراستیم پیشگیرانه در اکثر بیماران استفاده شد، بهبود یافت. ترومبوسیتوپنی (کمتر از 25000/mm 3 یا نیاز به تزریق پلاکتی) در 98٪ بیماران در میانگین 5-6 روز رخ داد. کم خونی (هموگلوبین کمتر از 8.0 گرم در دسی لیتر) در 69 درصد بیماران رخ داد. در صورت لزوم از آنتی بیوتیک درمانی و پشتیبانی از پلاکت و گلبول های قرمز خون استفاده کنید.

5.2 تشنج تشنج در بیمارانی که بوسولفان خوراکی با دوز بالا دریافت می‌کنند در دوزهایی گزارش شده است که سطوح داروی پلاسمایی مشابه با دوزهای توصیه شده تزریق بوسولفان را تولید می‌کنند. علیرغم درمان پیشگیرانه با فنی توئین، یک تشنج (1/42 بیمار) در طول کارآزمایی بالینی پیوند اتولوگ تزریق بوسولفان گزارش شد. این قسمت در طول بخش سیکلوفسفامید از رژیم تهویه، 36 ساعت پس از آخرین دوز تزریق بوسولفان رخ داد. قبل از تزریق بوسولفان، درمان با فنی توئین یا هر درمان پیشگیری کننده جایگزین دیگر ضد تشنج (مانند بنزودیازپین ها، اسید والپروئیک یا لوتیراستام) را شروع کنید [به مقدار مصرف و نحوه تجویز (2.1) مراجعه کنید]. هنگام تجویز دوز توصیه شده بوسولفان تزریقی به بیمارانی که سابقه اختلال تشنج یا ضربه به سر دارند یا سایر داروهای بالقوه صرع زا دریافت می کنند، احتیاط کنید.

5.3 بیماری انسداد وریدی کبد (HVOD) ادبیات کنونی نشان می دهد که سطح بوسولفان بالا در زیر غلظت پلاسما منحنی زمان (AUC) (بیشتر از 1500 میکرومولار)

• دقیقه) ممکن است با افزایش خطر ابتلا به HVOD همراه باشد. بیمارانی که قبلاً پرتودرمانی، بیشتر یا مساوی سه دوره شیمی درمانی یا پیوند سلول های پیش ساز قبلی دریافت کرده اند، ممکن است با دوز و رژیم توصیه شده تزریق بوسولفان در معرض خطر ابتلا به HVOD باشند. بر اساس معاینه بالینی و یافته های آزمایشگاهی، HVOD در 8٪ (5/61) از بیماران تحت درمان با تزریق بوسولفان در زمینه پیوند آلوژنیک تشخیص داده شد، در 2/5 مورد (40٪) کشنده بود، و در کل جمعیت مورد مطالعه 2/61 (3٪) با HVOD با TH، مرگ و میر کلی حاصل از HVOD بود. به صورت گذشته نگر مشخص شد که معیارهای جونز را برآورده می کند. بروز HVOD گزارش شده در مقالات از کارآزمایی های تصادفی شده و کنترل شده 7.7٪ -12٪ بود [به مطالعات بالینی (14) مراجعه کنید]. ترانس آمینازها، آلکالین فسفاتاز و بیلی روبین سرم را روزانه از طریق BMT +28 روز کنترل کنید تا سمیت کبدی را شناسایی کنید، که ممکن است منادی شروع HVOD باشد.

5.4 سمیت جنینی- جنینی تزریق بوسولفان زمانی که بر اساس داده های حیوانی به زن باردار داده می شود، می تواند به جنین آسیب برساند. بوسولفان در موش، موش صحرایی و خرگوش تراتوژن بود. حلال، DMA، همچنین ممکن است بر اساس یافته‌های موجود در حیوانات، هنگام تجویز به یک زن باردار باعث آسیب جنین شود. به زنان باردار در مورد خطرات احتمالی جنین توصیه کنید. به زنان و مردان دارای پتانسیل باروری توصیه کنید که در طول و بعد از درمان با تزریق بوسولفان از پیشگیری موثر از بارداری استفاده کنند [به استفاده در جمعیت های خاص مراجعه کنید (8.1، 8.3)

5.5 تامپوناد قلبی تامپوناد قلبی در بیماران اطفال مبتلا به تالاسمی (400/8 یا 2 درصد در یک سری) که دوزهای بالایی از بوسولفان خوراکی و سیکلوفسفامید را به عنوان رژیم آماده سازی پیوند سلول های پیش ساز خونساز دریافت کردند، گزارش شده است. شش کودک از هشت کودک جان باختند و دو نفر با پریکاردیوسنتز سریع نجات یافتند. درد شکمی و استفراغ قبل از تامپوناد در اکثر بیماران وجود داشت. علائم و نشانه ها را تحت نظر داشته باشید، در صورت مشکوک بودن به تامپوناد قلبی فورا ارزیابی و درمان کنید.

5.6 دیسپلازی برونش ریوی دیسپلازی برونکوپولمونری همراه با فیبروز ریوی یک عارضه نادر اما جدی به دنبال درمان مزمن بوسولفان است. میانگین شروع علائم 4 سال پس از درمان (از 4 ماه تا 10 سال) است.

5.7 دیسپلازی سلولی بوسولفان ممکن است باعث دیسپلازی سلولی در بسیاری از اندام ها شود. ناهنجاری های سیتولوژیک با هسته های غول پیکر و هایپرکروماتیک در غدد لنفاوی، پانکراس، تیروئید، غدد فوق کلیوی، کبد، ریه ها و مغز استخوان گزارش شده است. این دیسپلازی سیتولوژیک ممکن است آنقدر شدید باشد که در تفسیر معاینات سیتولوژیک لایه برداری ریه ها، مثانه، پستان و دهانه رحم مشکل ایجاد کند.

عوارض جانبی زیر با جزئیات بیشتر در بخش های دیگر برچسب مورد بحث قرار گرفته است: Myelosuppression [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید] تشنج [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]] بیماری انسداد وریدی کبد (HVOD) [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3)] ] سمیت جنینی-جنین (5.4) تامپوناد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5) مراجعه کنید] دیسپلازی برونکوپولمونری [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.6) مراجعه کنید] دیسپلازی سلولی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.7) ] شایع ترین واکنش های جانبی (شیوع > 60%) عبارتند از: سرکوب میلوسکوپی، تهوع، استوماتیت، استفراغ، بی اشتهایی، اسهال، بی خوابی، تب، هیپومنیزیمی، درد شکم، اضطراب، سردرد، هیپرگلیسمی، گزارش ED1US EDSE و هیپوکالمی. واکنش‌ها، با Accord Healthcare Inc. با شماره 1-866-941-7875 یا FDA به شماره 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch تماس بگیرید.

6.1 تجربه کارآزمایی‌های بالینی از آنجایی که کارآزمایی‌های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ‌های واکنش نامطلوب مشاهده‌شده در کارآزمایی‌های بالینی یک دارو را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های آزمایش‌های بالینی داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است نرخ‌های مشاهده شده در عمل را منعکس نکند. اطلاعات واکنش های جانبی عمدتاً از مطالعه بالینی (N = 61) تزریق بوسولفان و داده های به دست آمده برای شرطی سازی خوراکی بوسولفان با دوز بالا در زمینه کارآزمایی های تصادفی و کنترل شده که از طریق مرور ادبیات شناسایی شده اند، به دست آمده است. در کارآزمایی بالینی پیوند سلول های بنیادی آلوژنیک تزریق بوسولفان، همه بیماران با بوسولفان 0.8 میلی گرم در کیلوگرم به عنوان انفوزیون دو ساعته هر شش ساعت به مدت 16 دوز طی چهار روز، همراه با سیکلوفسفامید 60 میلی گرم در کیلوگرم در روز تحت درمان قرار گرفتند. نود و سه درصد (93%) از بیماران قابل ارزیابی دریافت کننده این دوز بوسولفان، AUC کمتر از 1500 میکرومولار داشتند.

• دقیقه برای دوز 9، که به طور کلی سطحی در نظر گرفته می شود که خطر HVOD را به حداقل می رساند. جدول 1 عوارض جانبی غیرهماتولوژیک را در روز 28+ پیوند مغز استخوان (BMT) با نرخی بیشتر یا مساوی 20 درصد در بیمارانی که قبل از پیوند سلول های خونساز آلوژنیک با تزریق بوسولفان درمان شده اند، فهرست می کند. جدول 1: خلاصه ای از بروز (بیشتر یا مساوی 20%) عوارض غیرهماتولوژیک از طریق BMT روز +28 در بیمارانی که قبل از پیوند سلول های پیش ساز خونساز آلوژنیک تزریق بوسولفان دریافت کرده اند 1. شامل تمام عوارض جانبی گزارش شده بدون در نظر گرفتن شدت (درجات سمیت 1-4) عوارض غیر هماتولوژیک 1 درصد بروز بدن به طور کلی تب 80 سردرد 69 آستنی 51 لرز 46 درد 44 ادم عمومی 28 واکنش آلرژیک در واکنش 26 25 کمر درد 23 سیستم قلبی عروقی تاکی کاردی 44 فشار خون بالا 36 ترومبوز 33 اتساع عروق 25 دستگاه گوارش سیستم تهوع 98 استوماتیت (موکوزیت) 97 استفراغ 95 بی اشتهایی 85 اسهال 84 درد شکم 72 سوء هاضمه 44 یبوست 38 خشکی دهان 26 اختلال رکتوم 25 بزرگی شکم 23 METOMICALNESTEM 23 METAB 77 هیپرگلیسمی 66 هیپوکالمی 64 هیپوکلسمی 49 هیپربیلی روبینمی 49 ادم 36 افزایش SGPT 31 کراتینین افزایش 21 سیستم عصبی بی خوابی 84 اضطراب 72 سرگیجه 30 افسردگی 23 رینیت سیستم تنفسی 44 اختلال ریوی 34 سرفه 28 اپیستاکسی 25 تنگی نفس 25 پوست و ضمائم راش 57 خارش 28 عوارض جانبی اضافی توسط سیستم بدنی در زمان تست خونی ازوفاژیت، ایلئوس، هماتمز، پانکراتیت، ناراحتی رکتوم کبدی: افزایش آلکالین فسفاتاز، یرقان، هپاتومگالی بیماری پیوند در مقابل میزبان: بیماری پیوند علیه میزبان. 3 مورد مرگ (5%) به GVHD نسبت داده شد. ادم: هیپرولمی یا افزایش وزن ثبت شده عفونت: عفونت، ذات الریه (در یک بیمار کشنده و در 3 درصد بیماران تهدید کننده زندگی) قلبی عروقی: آریتمی، فیبریلاسیون دهلیزی، اکستراسیستول های بطنی، بلوک قلبی درجه سوم، ترومبوز (همه اپیزودها با کاتتر ورید مرکزی همراه بودند)، افت فشار خون، گرگرفتگی و گرگرفتگی، کاردیومگالی، ناهنجاری ECG، نارسایی سمت چپ قلب، و افیوژن پریکارد ریوی: هیپرونتیلاسیون، خونریزی آلوئولی (کشنده در 3٪)، فارنژیت، سکسکه، آسم، آتلکتازی، پلورال افیوژن، هیپوکسی، هموپتیزی، سینوزیت، و فیبروز بینابینی (در یک مورد کشنده) عصبی: خونریزی مغزی، خونریزی مغزی، کم خونی، کم خونی. گیجی، توهم، بی حالی، خواب آلودگی کلیوی: افزایش BUN، سوزش ادرار، اولیگوری، هماچوری، سیستیت هموراژیک پوست: آلوپسی، بثورات تاولی، بثورات ماکولوپاپولار، بثورات تاولی-بولوز، درماتیت لایه بردار، اریتم ندوزوم، آکنه، تغییر رنگ پوست متابولیک: هیپوفسفاتمی، هیپوناترمی سایر رویدادها: درد محل تزریق، میالژی، آرترالژی، اختلال گوش 6.2 تجربه پس از بازاریابی از آنجایی که این واکنش ها به طور داوطلبانه از جمعیتی با اندازه نامشخص گزارش می شوند، همیشه نمی توان به طور قابل اعتماد فراوانی آنها را تخمین زد یا یک رابطه علّی با قرار گرفتن در معرض دارو ایجاد کرد. عوارض جانبی زیر در طی استفاده از تزریق بوسولفان پس از تایید شناسایی شده است: اختلالات سیستم خونی و لنفاوی: نوتروپنی تب دار اختلالات گوارشی: هیپوپلازی دندان اختلالات متابولیسم و ​​تغذیه: سندرم لیز تومور اختلالات عروقی: میکروآنژیوپاتی ترومبوتیک (TMA) عفونت ها و هجوم ها: عفونت های شدید باکتریایی، ویروسی، ویروسی و ویروسی (عفونت های ویروسی و قارچی). و سپسیس

6.3 مرور ادبیات بوسولفان خوراکی مروری بر ادبیات، چهار کارآزمایی تصادفی‌سازی شده و کنترل‌شده را شناسایی کرد که یک رژیم آماده‌سازی حاوی بوسولفان خوراکی با دوز بالا را برای پیوند مغز استخوان آلوژنیک در شرایط CML ارزیابی کردند [به مطالعات بالینی (14) مراجعه کنید]. نتایج ایمنی گزارش شده در آن کارآزمایی ها در جدول 2 زیر برای جمعیت مختلط بدخیمی های خونی (AML، CML و ALL) خلاصه شده است. جدول 2: خلاصه ای از تجزیه و تحلیل های ایمنی از کارآزمایی های تصادفی سازی شده و کنترل شده با استفاده از یک رژیم آماده سازی خوراکی حاوی بوسولفان با دوز بالا که در یک مرور ادبیات شناسایی شده است. 1. TRM = مرگ و میر مرتبط با پیوند 2. VOD = بیماری انسداد وریدی کبد 3. GVHD = گرافت در مقابل بیماری میزبان کلیفت CML فاز مزمن TRM 1 VOD 2 GVHD 3 سیستیت تشنج هموراژیک ریوی مرگ گزارش نشده حاد≥ درجه 2 1 مرگ ناشی از عدم گزارش بدون گزارش ≤100d =35% ایدیوپاتیک =4.41% اینترتیتیال=3.41% مزمن (30/73) پنومونیت و 1 مرگ ناشی از فیبروز ریوی Devergie CML فاز مزمن TRM VOD GVHD سیستیت تشنج هموراژیک ریوی 38٪ 7.7٪ (5/65) حاد≥درجه 2 بینابینی 10.8% (7/65) بدون گزارش مرگ و میر=4.6% =41% پنومونیت= (3/65) (24/59 در معرض خطر) 16.9% (11/65) Ringden CML، AML، ALL TRM VOD GVHD GVHD 2% Sehmorgic Henry حاد≥درجه 2 بینابینی 24% 6% GVHD=26% پنومونیت مزمن GVHD =14% =45% Blume CML, AML, ALL TRM VOD GVHD سیستیت تشنجی هموراژیک ریوی بدون گزارش مرگ و میر حاد≥ گزارش نشده درجه 2 بدون گزارش =4.9% GVHD=22% (13/58 در معرض خطر) GVHD مزمن =31% (14/45 در معرض خطر)

شیردهی: به زنان توصیه کنید از شیردهی خودداری کنند. (8.2)

8.1 خلاصه خطر بارداری تزریق بوسولفان زمانی که بر اساس داده های حیوانی به یک زن باردار تزریق شود می تواند باعث آسیب جنین شود. بوسولفان پس از تجویز در طول اندام زایی در موش، موش صحرایی و خرگوش تراتوژن بود. حلال، DMA، همچنین ممکن است هنگام تجویز به یک زن باردار باعث آسیب جنین شود. در موش‌ها، دوزهای DMA تقریباً 40 درصد از دوز روزانه DMA در دوز بوسولفان بر اساس mg/m2 داده شده در طول اندام‌زایی باعث ناهنجاری‌های رشدی قابل توجهی شد (به داده‌ها مراجعه کنید). هیچ داده انسانی در دسترس نیست که از خطر مرتبط با دارو اطلاع دهد. به زنان باردار در مورد خطرات احتمالی جنین توصیه کنید. خطر پس زمینه نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت های نشان داده شده ناشناخته است. با این حال، خطر پس زمینه در جمعیت عمومی ایالات متحده برای نقایص اصلی مادرزادی 2-4٪ و سقط جنین 15-20٪ از حاملگی های بالینی شناخته شده است. داده های حیوانی پس از تجویز در طول اندام زایی در حیوانات، بوسولفان باعث ناهنجاری ها و ناهنجاری هایی از جمله تغییرات قابل توجه در سیستم اسکلتی عضلانی، افزایش وزن بدن و اندازه شد. در موش‌های باردار، بوسولفان در فرزندان نر و ماده به دلیل عدم وجود سلول‌های ژرمینال در بیضه‌ها و تخمدان‌ها باعث عقیمی شد. حلال DMA که در دوزهای 400 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز (حدود 40 درصد از دوز روزانه N,N-دی‌متیل استامید (DMA) در دوز تزریقی بوسولفان بر اساس mg/m2) در طول اندام‌زایی به موش‌ها داده شد، باعث ناهنجاری‌های رشدی قابل‌توجهی شد. بارزترین ناهنجاری‌ها شامل آناسارکا، شکاف کام، ناهنجاری‌های مهره‌ای، ناهنجاری‌های دنده‌ها و ناهنجاری‌های جدی عروق قلب بود.

8.2 خلاصه خطر شیردهی مشخص نیست که آیا تزریق بوسولفان در شیر انسان وجود دارد یا خیر. از آنجایی که بسیاری از داروها در شیر انسان دفع می شوند و به دلیل پتانسیل تومورزایی که برای بوسولفان در مطالعات انسانی و حیوانی نشان داده شده است، در طول درمان با تزریق بوسولفان، شیردهی را قطع کنید.

8.3 زنان و مردان با پتانسیل باروری پیشگیری از بارداری زنان تزریق بوسولفان می تواند باعث آسیب به جنین در هنگام تجویز به زن باردار شود [به مصرف در جمعیت های خاص (8.1) مراجعه کنید]. به زنان با پتانسیل باروری توصیه کنید که در طول درمان با تزریق بوسولفان و به مدت 6 ماه پس از قطع درمان از پیشگیری موثر از بارداری استفاده کنند. تزریق بوسولفان مردانه ممکن است به اسپرم و بافت بیضه آسیب برساند و منجر به ناهنجاری های ژنتیکی احتمالی جنین شود. مردانی که دارای شرکای جنسی زن با پتانسیل باروری هستند، باید در طول درمان با تزریق بوسولفان و به مدت 3 ماه پس از قطع درمان، از پیشگیری موثر از بارداری استفاده کنند [به سم شناسی غیر بالینی (13.1) مراجعه کنید. ناباروری زنان سرکوب تخمدان و آمنوره معمولاً در زنان پیش از یائسگی که تحت درمان مزمن با دوز کم بوسولفان برای لوسمی میلوژن مزمن هستند، رخ می دهد. تزریق بوسولفان ممکن است باعث ناباروری موقت یا دائمی در دختران قبل از بلوغ یا در زنان بالقوه باروری شود که با تزریق بوسولفان با دوز بالا در رژیم آماده سازی قبل از پیوند سلول های پیش ساز خونساز آلوژنیک درمان شده اند. مردان عقیمی، آزواسپرمی و آتروفی بیضه در بیماران مرد گزارش شده است.

8.4 استفاده در کودکان اثربخشی تزریق بوسولفان در درمان CML به طور خاص در بیماران اطفال مورد مطالعه قرار نگرفته است. یک مطالعه بدون برچسب و کنترل نشده، فارماکوکینتیک تزریق بوسولفان را در 24 بیمار کودک دریافت کننده بوسولفان به عنوان بخشی از یک رژیم تهویه‌ای که قبل از پیوند سلول‌های پیش ساز خونساز برای انواع بیماری‌های خونی بدخیم (N = 15) یا غیر بدخیم (N = 9) انجام شد، ارزیابی کرد. محدوده سنی بیماران از 5 ماه تا 16 سال (متوسط ​​3 سال) بود. دوز تزریق بوسولفان برای دستیابی به ناحیه ای زیر منحنی غلظت پلاسما (AUC) 900-1350 میکرومولار هدف قرار گرفت.

• دقیقه با دوز اولیه 0.8 میلی گرم در کیلوگرم یا 1.0 میلی گرم در کیلوگرم (بر اساس وزن واقعی بدن (ABW)) اگر بیمار به ترتیب بیشتر از 4 سال یا کمتر یا مساوی 4 سال داشت. پس از اتمام دوز 1، دوز بر اساس غلظت پلاسما تنظیم شد. بیماران دوزهای تزریقی بوسولفان را هر شش ساعت به صورت انفوزیون دو ساعته در طول چهار روز برای مجموع 16 دوز دریافت کردند و سپس سیکلوفسفامید 50 میلی گرم در کیلوگرم یک بار در روز به مدت چهار روز دریافت کردند. پس از یک روز استراحت، سلول های پیش ساز خونساز تزریق شدند. همه بیماران فنی توئین را به عنوان پیشگیری از تشنج دریافت کردند. AUC هدف (900-1350±5٪ میکرومولار
• دقیقه) برای تزریق بوسولفان در دوز 1 در 71٪ (17/24) بیماران به دست آمد. آزمایش فارماکوکینتیک حالت پایدار در دوز 9 و 13 انجام شد. سطوح تزریق بوسولفان در محدوده هدف برای 21 بیمار از 23 بیمار قابل ارزیابی بود. همه 24 بیمار نوتروپنی (تعداد مطلق نوتروفیل (ANC) کمتر از 0.5x10 9/L) و ترومبوسیتوپنی (تزریق پلاکت یا تعداد پلاکت کمتر از 20000/mm3) را تجربه کردند. هفتاد و نه درصد (19/24) از بیماران لنفوپنی را تجربه کردند (تعداد لنفوسیت مطلق کمتر از 0.1x109). در 23 بیمار، ANC به بیش از 0.5x10 9 / L بهبود یافت (زمان متوسط ​​تا بهبود = BMT روز +13. محدوده = BMT روز +9 تا +22). یک بیمار که در روز 20+ فوت کرده بود، ANC > 0.5x10 9/L بهبود نیافته بود. چهار نفر (17%) در طول مطالعه جان خود را از دست دادند. دو بیمار طی 28 روز پس از پیوند جان خود را از دست دادند. یکی با پنومونی و سندرم نشت مویرگی و دیگری با ذات الریه و بیماری انسداد وریدی. دو بیمار قبل از روز 100 جان باختند. یکی به دلیل بیماری پیشرونده و دیگری به دلیل نارسایی چند عضوی. عوارض جانبی در تمام 24 بیمار در طول دوره مطالعه (روز 10- BMT تا روز 28+ BMT) یا دوره مراقبت پس از مطالعه (روز 29+ تا 100+) گزارش شد. اینها شامل استفراغ (100٪)، تهوع (83٪)، استوماتیت (79٪)، HVOD (21٪)، بیماری پیوند در مقابل میزبان (GVHD) (25٪)، و ذات الریه (21٪) بود. بر اساس نتایج این کارآزمایی بالینی 24 بیمار، یک رژیم دوز پیشنهادی تزریق بوسولفان در بیماران اطفال در نوموگرام دوز زیر نشان داده شده است: دوز تزریق بوسولفان نوموگرام وزن واقعی بدن بیمار (ABW) دوز تزریق بوسولفان کمتر یا مساوی 12 کیلوگرم 1.1 (میلی گرم بر کیلوگرم) بیشتر از 12 کیلوگرم 0.8 (میلی گرم بر کیلوگرم) شبیه سازی های مبتنی بر یک مدل فارماکوکینتیک جمعیت اطفال نشان می دهد که تقریباً 60 درصد بیماران Busulfane در بیماران مبتلا به AUA به یک هدف مورد نظر در pedia sulfaneC دست خواهند یافت. بین 900 تا 1350 میکرومولار
• دقیقه با اولین دوز تزریق بوسولفان با استفاده از این نوموگرام دوز. نظارت بر دارو درمانی و تنظیم دوز پس از اولین دوز تزریق بوسولفان توصیه می شود. تنظیم دوز بر اساس دستورالعمل های نظارت بر دارو درمانی برای اندازه گیری AUC بوسولفان در دوز 1 (به جمع آوری نمونه خون برای تعیین AUC مراجعه کنید) و فرمول تنظیم دوزهای بعدی برای دستیابی به AUC مورد نظر (1125 میکرومولار)
• دقیقه)، در زیر ارائه شده است. دوز تنظیم شده (mg) = دوز واقعی (mg) x AUC هدف (μM
• دقیقه)/AUC واقعی (μM
• دقیقه) به عنوان مثال، اگر یک بیمار دوز 11 میلی گرم بوسولفان دریافت کرد و اگر AUC مربوطه اندازه گیری شده 800 میکرومولار بود.
• دقیقه، برای AUC هدف 1125 میکرومولار
• در دقیقه، دوز میلی‌گرم هدف این خواهد بود: دوز Mg = 11 میلی‌گرم x 1125 میکرومولار
• دقیقه / 800 میکرومولار
• حداقل 15.5 میلی گرم بوسولفان تزریقی تنظیم دوز ممکن است با استفاده از این فرمول و دستورالعمل های زیر انجام شود. جمع آوری نمونه خون برای تعیین AUC AUC (μM
• دقیقه) بر اساس نمونه های خون جمع آوری شده در زمان های زیر: برای دوز 1:2 ساعت (پایان انفوزیون)، 4 ساعت و 6 ساعت (بلافاصله قبل از برنامه ریزی بعدی تزریق بوسولفان). زمان واقعی نمونه برداری باید ثبت شود. برای دوزهای غیر از دوز 1: قبل از تزریق (پایه)، 2 ساعت (پایان انفوزیون)، 4 ساعت و 6 ساعت (بلافاصله قبل از تزریق برنامه ریزی شده بعدی بوسولفان). محاسبات AUC بر اساس کمتر از سه نمونه مشخص شده ممکن است منجر به تعیین نادرست AUC شود. برای هر نمونه خون برنامه ریزی شده، یک تا سه میلی لیتر خون در لوله های Vacutainer® هپارینیزه (Na یا Li Heparin) جمع آوری کنید. نمونه‌های خون باید بلافاصله پس از جمع‌آوری روی یخ مرطوب گذاشته شوند و در مدت یک ساعت (در دمای 4 درجه سانتی‌گراد) سانتریفیوژ شوند. پلاسما که در لوله‌های ذخیره‌سازی کریوویال مناسب برداشت می‌شود، باید بلافاصله در دمای -20 درجه سانتی‌گراد منجمد شود. تمام نمونه های پلاسما باید در حالت منجمد (یعنی روی یخ خشک) به آزمایشگاه سنجش برای تعیین غلظت بوسولفان پلاسما ارسال شوند. محاسبه AUC بوسولفان تزریقی محاسبات AUC ممکن است با استفاده از دستورالعمل های زیر و فرمول فارماکوکینتیک استاندارد مناسب انجام شود: دوز 1 محاسبه بی نهایت AUC: بی نهایت AUC = AUC 0-6 ساعت + AUC برون یابی، که در آن AUC 0-6 ساعت باید با استفاده از قانون ذوزنقه ای خطی تخمین زده شود و AUC برون یابی را می توان با نسبت غلظت بوسولفان در ساعت 6 و ثابت سرعت حذف نهایی، λz محاسبه کرد. λ z باید از مرحله حذف نهایی غلظت بوسولفان در مقابل منحنی زمان محاسبه شود. غلظت بوسولفان قبل از دوز "0" باید در نظر گرفته شود و در محاسبه AUC استفاده شود. اگر AUC بعد از دوز 1 ارزیابی شود، AUC ss حالت پایدار (AUC 0-6hr ) باید از روی غلظت های 2 ساعته، 4 ساعته و 6 ساعته با استفاده از قانون ذوزنقه ای خطی برآورد شود. حجم (پرایمینگ) (1 تا 3 میلی لیتر) برای انفوزیون دارو برای اطمینان تحویل دقیق کل دوز تجویز شده و اطمینان از جمع‌آوری دقیق نمونه‌های خون برای نظارت بر داروی درمانی و تنظیم دوز. لوله های ست تزریقی را با محلول دارویی پر کنید تا مستندات دقیقی از زمان شروع تزریق بوسولفان فراهم شود. نمونه خون را از خط IV محیطی جمع آوری کنید تا از آلودگی با داروی تزریقی جلوگیری شود. اگر نمونه خون مستقیماً از کاتتر ورید مرکزی (CVC) گرفته شده است، در حین انفوزیون دارو، نمونه خون را جمع آوری نکنید تا مطمئن شوید که انتهای نمونه انفوزیون با هیچ دارویی باقیمانده آلوده نشده است. در پایان انفوزیون (2 ساعت)، لوله تزریق را جدا کنید و قبل از جمع آوری نمونه انتهایی انفوزیون از درگاه CVC، خط CVC را با 5 میلی لیتر نرمال سالین شستشو دهید. نمونه های خون را از درگاهی متفاوت از پورت مورد استفاده برای تزریق بوسولفان جمع آوری کنید. هنگام ثبت زمان توقف تزریق بوسولفان، زمان لازم برای شستشوی خط کاتتر ساکن را در نظر نگیرید. لوله تجویز را در پایان انفوزیون دو ساعته دور بیندازید [به مقدار و نحوه مصرف (2.3) مراجعه کنید].

8.5 استفاده در سالمندان مطالعات بالینی تزریق بوسولفان شامل تعداد کافی از افراد 65 ساله و بالاتر برای تعیین اینکه آیا آنها متفاوت از افراد جوانتر پاسخ می دهند یا خیر را شامل نمی شود.

اثربخشی تزریق بوسولفان در درمان CML به طور خاص در بیماران اطفال مورد مطالعه قرار نگرفته است. یک مطالعه بدون برچسب و کنترل نشده، فارماکوکینتیک تزریق بوسولفان را در 24 بیمار کودک دریافت کننده بوسولفان به عنوان بخشی از یک رژیم تهویه‌ای که قبل از پیوند سلول‌های پیش ساز خونساز برای انواع بیماری‌های خونی بدخیم (N = 15) یا غیر بدخیم (N = 9) انجام شد، ارزیابی کرد. محدوده سنی بیماران از 5 ماه تا 16 سال (متوسط ​​3 سال) بود. دوز تزریق بوسولفان برای دستیابی به ناحیه ای زیر منحنی غلظت پلاسما (AUC) 900-1350 میکرومولار هدف قرار گرفت.

• دقیقه با دوز اولیه 0.8 میلی گرم در کیلوگرم یا 1.0 میلی گرم در کیلوگرم (بر اساس وزن واقعی بدن (ABW)) اگر بیمار به ترتیب بیشتر از 4 سال یا کمتر یا مساوی 4 سال داشت. پس از اتمام دوز 1، دوز بر اساس غلظت پلاسما تنظیم شد. بیماران دوزهای تزریقی بوسولفان را هر شش ساعت به صورت انفوزیون دو ساعته در طول چهار روز برای مجموع 16 دوز دریافت کردند و سپس سیکلوفسفامید 50 میلی گرم در کیلوگرم یک بار در روز به مدت چهار روز دریافت کردند. پس از یک روز استراحت، سلول های پیش ساز خونساز تزریق شدند. همه بیماران فنی توئین را به عنوان پیشگیری از تشنج دریافت کردند. AUC هدف (900-1350±5٪ میکرومولار
• دقیقه) برای تزریق بوسولفان در دوز 1 در 71٪ (17/24) بیماران به دست آمد. آزمایش فارماکوکینتیک حالت پایدار در دوز 9 و 13 انجام شد. سطوح تزریق بوسولفان در محدوده هدف برای 21 بیمار از 23 بیمار قابل ارزیابی بود. همه 24 بیمار نوتروپنی (تعداد مطلق نوتروفیل (ANC) کمتر از 0.5x10 9/L) و ترومبوسیتوپنی (تزریق پلاکت یا تعداد پلاکت کمتر از 20000/mm3) را تجربه کردند. هفتاد و نه درصد (19/24) از بیماران لنفوپنی را تجربه کردند (تعداد لنفوسیت مطلق کمتر از 0.1x109). در 23 بیمار، ANC به بیش از 0.5x10 9 / L بهبود یافت (زمان متوسط ​​تا بهبود = BMT روز +13. محدوده = BMT روز +9 تا +22). یک بیمار که در روز 20+ فوت کرده بود، ANC > 0.5x10 9/L بهبود نیافته بود. چهار نفر (17%) در طول مطالعه جان خود را از دست دادند. دو بیمار طی 28 روز پس از پیوند جان خود را از دست دادند. یکی با پنومونی و سندرم نشت مویرگی و دیگری با ذات الریه و بیماری انسداد وریدی. دو بیمار قبل از روز 100 جان باختند. یکی به دلیل بیماری پیشرونده و دیگری به دلیل نارسایی چند عضوی. عوارض جانبی در تمام 24 بیمار در طول دوره مطالعه (روز 10- BMT تا روز 28+ BMT) یا دوره مراقبت پس از مطالعه (روز 29+ تا 100+) گزارش شد. اینها شامل استفراغ (100٪)، تهوع (83٪)، استوماتیت (79٪)، HVOD (21٪)، بیماری پیوند در مقابل میزبان (GVHD) (25٪)، و ذات الریه (21٪) بود. بر اساس نتایج این کارآزمایی بالینی 24 بیمار، یک رژیم دوز پیشنهادی تزریق بوسولفان در بیماران اطفال در نوموگرام دوز زیر نشان داده شده است: دوز تزریق بوسولفان نوموگرام وزن واقعی بدن بیمار (ABW) دوز تزریق بوسولفان کمتر یا مساوی 12 کیلوگرم 1.1 (میلی گرم بر کیلوگرم) بیشتر از 12 کیلوگرم 0.8 (میلی گرم بر کیلوگرم) شبیه سازی های مبتنی بر یک مدل فارماکوکینتیک جمعیت اطفال نشان می دهد که تقریباً 60 درصد بیماران Busulfane در بیماران مبتلا به AUA به یک هدف مورد نظر در pedia sulfaneC دست خواهند یافت. بین 900 تا 1350 میکرومولار
• دقیقه با اولین دوز تزریق بوسولفان با استفاده از این نوموگرام دوز. نظارت بر دارو درمانی و تنظیم دوز پس از اولین دوز تزریق بوسولفان توصیه می شود. تنظیم دوز بر اساس دستورالعمل های نظارت بر دارو درمانی برای اندازه گیری AUC بوسولفان در دوز 1 (به جمع آوری نمونه خون برای تعیین AUC مراجعه کنید) و فرمول تنظیم دوزهای بعدی برای دستیابی به AUC مورد نظر (1125 میکرومولار)
• دقیقه)، در زیر ارائه شده است. دوز تنظیم شده (mg) = دوز واقعی (mg) x AUC هدف (μM
• دقیقه)/ AUC واقعی (μM
• دقیقه) به عنوان مثال، اگر یک بیمار دوز 11 میلی گرم بوسولفان دریافت کرد و اگر AUC مربوطه اندازه گیری شده 800 میکرومولار بود.
• دقیقه، برای AUC هدف 1125 میکرومولار
• در دقیقه، دوز میلی‌گرم هدف این خواهد بود: دوز Mg = 11 میلی‌گرم x 1125 میکرومولار
• دقیقه / 800 میکرومولار
• حداقل 15.5 میلی گرم بوسولفان تزریقی تنظیم دوز ممکن است با استفاده از این فرمول و دستورالعمل های زیر انجام شود. جمع آوری نمونه خون برای تعیین AUC AUC (μM
• دقیقه) بر اساس نمونه های خون جمع آوری شده در زمان های زیر: برای دوز 1:2 ساعت (پایان انفوزیون)، 4 ساعت و 6 ساعت (بلافاصله قبل از برنامه ریزی بعدی تزریق بوسولفان). زمان واقعی نمونه برداری باید ثبت شود. برای دوزهای غیر از دوز 1: قبل از تزریق (پایه)، 2 ساعت (پایان انفوزیون)، 4 ساعت و 6 ساعت (بلافاصله قبل از تزریق برنامه ریزی شده بعدی بوسولفان). محاسبات AUC بر اساس کمتر از سه نمونه مشخص شده ممکن است منجر به تعیین نادرست AUC شود. برای هر نمونه خون برنامه ریزی شده، یک تا سه میلی لیتر خون در لوله های Vacutainer® هپارینیزه شده (Na یا Li Heparin) جمع آوری کنید. نمونه‌های خون باید بلافاصله پس از جمع‌آوری روی یخ مرطوب گذاشته شوند و در مدت یک ساعت (در دمای 4 درجه سانتی‌گراد) سانتریفیوژ شوند. پلاسما که در لوله‌های ذخیره‌سازی کریوویال مناسب برداشت می‌شود، باید بلافاصله در دمای 20- درجه سانتی‌گراد منجمد شود. تمام نمونه های پلاسما باید در حالت منجمد (یعنی روی یخ خشک) به آزمایشگاه سنجش برای تعیین غلظت بوسولفان پلاسما ارسال شوند. محاسبه AUC بوسولفان تزریقی محاسبات AUC ممکن است با استفاده از دستورالعمل های زیر و فرمول فارماکوکینتیک استاندارد مناسب انجام شود: دوز 1 محاسبه بی نهایت AUC: بی نهایت AUC = AUC 0-6 ساعت + AUC برون یابی، که در آن AUC 0-6 ساعت باید با استفاده از قانون ذوزنقه ای خطی تخمین زده شود و AUC برون یابی را می توان با نسبت غلظت بوسولفان در ساعت 6 و ثابت سرعت حذف نهایی، λz محاسبه کرد. λ z باید از مرحله حذف نهایی غلظت بوسولفان در مقابل منحنی زمان محاسبه شود. غلظت بوسولفان قبل از دوز "0" باید در نظر گرفته شود و در محاسبه AUC استفاده شود. اگر AUC بعد از دوز 1 ارزیابی شود، AUC ss حالت پایدار (AUC 0-6hr ) باید از روی غلظت های 2 ساعته، 4 ساعته و 6 ساعته با استفاده از قانون ذوزنقه ای خطی برآورد شود. حجم (پرایمینگ) (1 تا 3 میلی لیتر) برای انفوزیون دارو برای اطمینان تحویل دقیق کل دوز تجویز شده و اطمینان از جمع‌آوری دقیق نمونه‌های خون برای نظارت بر داروی درمانی و تنظیم دوز. لوله های ست تزریقی را با محلول دارویی پر کنید تا مستندات دقیق زمان شروع تزریق بوسولفان فراهم شود. نمونه خون را از خط IV محیطی جمع آوری کنید تا از آلودگی با داروی تزریقی جلوگیری شود. اگر نمونه خون مستقیماً از کاتتر ورید مرکزی (CVC) گرفته شده است، در حین انفوزیون دارو، نمونه خون را جمع آوری نکنید تا مطمئن شوید که انتهای نمونه انفوزیون با هیچ دارویی باقیمانده آلوده نشده است. در پایان انفوزیون (2 ساعت)، لوله تزریق را جدا کنید و قبل از جمع آوری نمونه انتهایی انفوزیون از درگاه CVC، خط CVC را با 5 میلی لیتر نرمال سالین شستشو دهید. نمونه های خون را از درگاهی متفاوت از پورت مورد استفاده برای تزریق بوسولفان جمع آوری کنید. هنگام ثبت زمان توقف تزریق بوسولفان، زمان لازم برای شستشوی خط کاتتر ساکن را در نظر نگیرید. لوله تجویز را در پایان انفوزیون دو ساعته دور بیندازید [به مقدار و نحوه مصرف (2.3) مراجعه کنید].