بوتالبیتال، آسپرین، کافئین و کدئین فسفات

به‌طور دوره‌ای بیمارانی را که کپسول‌های بوتالبیتال، آسپرین، کافئین و کدئین فسفات، USP دریافت می‌کنند، ارزیابی کنید تا نیاز مستمر به مسکن‌های اپیوئیدی برای حفظ کنترل درد، علائم یا نشانه‌های واکنش‌های جانبی، و ایجاد اعتیاد، سوء استفاده یا سوء استفاده را ارزیابی کنید. ( 2.1 ) در مورد عوامل معکوس کننده مصرف بیش از حد مواد افیونی و گزینه های دریافت آنها با بیمار و/یا مراقب صحبت کنید، چه در زمان شروع و چه در تجدید درمان با بوتالبیتال، آسپرین، کافئین، و کپسول کدئین فسفات، USP، به خصوص اگر بیمار دارای عوامل خطر اضافی برای مصرف بیش از حد، یا تماس نزدیک و در معرض خطر قرار گرفتن بیش از حد باشد. (2.2، 5.1، 5.2، 5.3) کپسول های بوتالبیتال، آسپرین، کافئین و کدئین فسفات، USP باید فقط توسط متخصصان مراقبت های بهداشتی که در مورد استفاده از مواد افیونی و نحوه کاهش خطرات مرتبط با آن آگاه هستند، تجویز شود. (2.1) از کمترین دوز مؤثر برای کوتاه ترین مدت زمان مطابق با اهداف درمانی فردی بیمار استفاده کنید. برای بیمارانی که دوزهای پایین‌تر در آنها مؤثر نیست و مزایای مورد انتظار استفاده از دوزهای بالاتر مواد افیونی در آنها به وضوح بیشتر از خطرات قابل توجه است، تیتراسیون را به دوزهای بالاتر از کپسول‌های بوتالبیتال، آسپرین، کافئین و کدئین فسفات، USP رزرو کنید. (2.1، 5) بسیاری از شرایط درد حاد (به عنوان مثال، دردی که با تعدادی از روش های جراحی یا آسیب های اسکلتی عضلانی حاد رخ می دهد) به بیش از چند روز مسکن نیاز ندارند. دستورالعمل های بالینی در مورد تجویز مواد افیونی برای برخی شرایط درد حاد در دسترس است، (2.1) رژیم دوز را برای هر بیمار به طور جداگانه با در نظر گرفتن علت زمینه ای بیمار و شدت درد، درمان و پاسخ مسکن قبلی و عوامل خطر برای اعتیاد، سوء استفاده و استفاده نادرست آغاز کنید. (2.1، 5.1) دپرسیون تنفسی می‌تواند در هر زمانی در طول درمان با مواد افیونی رخ دهد، به‌ویژه زمانی که شروع و بعد از آن دوز با کپسول‌های بوتالبیتال، آسپرین، کافئین و کدئین فسفات، USP افزایش می‌یابد. این خطر را هنگام انتخاب دوز اولیه و هنگام تنظیم دوز در نظر بگیرید. (2.1، 5.2) درمان را با یک یا دو کپسول هر 4 ساعت در صورت نیاز برای درد، و با کمترین دوز لازم برای رسیدن به بی‌دردی کافی آغاز کنید. دوز را بر اساس پاسخ هر بیمار به دوز اولیه کپسول های بوتالبیتال، آسپرین، کافئین و کدئین فسفات، USP، تیتر کنید. مجموع دوز روزانه نباید بیش از 6 کپسول باشد. (2 و 5) در بیماران وابسته به جسمی کپسول های بوتالبیتال، آسپرین، کافئین و کدئین فسفات، USP را به سرعت کاهش ندهید یا ناگهان قطع نکنید زیرا کاهش سریع یا قطع ناگهانی مسکن های مخدر منجر به علائم جدی ترک، درد کنترل نشده و خودکشی شده است. (2.4، 5.16)

2.1 دستورالعمل‌های مهم دوز و تجویز کپسول‌های بوتالبیتال، آسپرین، کافئین و کدئین فسفات، USP باید فقط توسط متخصصان مراقبت‌های بهداشتی که در مورد استفاده از مواد افیونی و نحوه کاهش خطرات مرتبط با آن آگاه هستند، تجویز شود. از کمترین دوز موثر برای کوتاه ترین مدت زمان مطابق با اهداف درمانی فردی بیمار استفاده کنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5) مراجعه کنید]. از آنجایی که خطر مصرف بیش از حد با افزایش دوز مواد افیونی افزایش می‌یابد، تیتراسیون به دوزهای بالاتر از کپسول‌های بوتالبیتال، آسپرین، کافئین و کدئین فسفات، USP برای بیمارانی که دوزهای پایین‌تر در آنها به اندازه کافی مؤثر نیستند و مزایای مورد انتظار استفاده از دوز بالاتر مواد افیونی در آنها به وضوح از خطرات قابل توجه بیشتر است، ذخیره می‌کنند. بسیاری از شرایط درد حاد (به عنوان مثال، دردی که با تعدادی از روش‌های جراحی یا آسیب‌های اسکلتی عضلانی حاد رخ می‌دهد) بیش از چند روز به یک مسکن مخدر نیاز ندارند. دستورالعمل های بالینی در مورد تجویز مواد افیونی برای برخی از شرایط درد حاد در دسترس است. در دوز و مدت زمان مورد نیاز برای مدیریت درد به اندازه کافی درد، به دلیل درد و عوامل فردی بیمار، تنوع وجود دارد. رژیم دوز را برای هر بیمار جداگانه شروع کنید، با در نظر گرفتن علت زمینه‌ای بیمار و شدت درد، درمان و پاسخ مسکن قبلی، و عوامل خطر برای اعتیاد، سوء استفاده و سوء استفاده [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]. دپرسیون تنفسی می تواند در هر زمانی در طول درمان با مواد افیونی رخ دهد، به ویژه هنگامی که شروع و بعد از آن دوز با کپسول های بوتالبیتال، آسپرین، کافئین و کدئین فسفات، USP افزایش می یابد. این خطر را هنگام انتخاب دوز اولیه و هنگام تنظیم دوز در نظر بگیرید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5) مراجعه کنید].

2.2 دسترسی بیمار به نالوکسان برای درمان اضطراری مصرف بیش از حد مواد افیونی، بیماران و مراقبان را در مورد عوامل معکوس کننده مواد افیونی (مانند نالوکسان، نالمفن) آگاه کنید. در مورد اهمیت دسترسی به یک عامل معکوس کننده مصرف بیش از حد مواد افیونی بحث کنید، به خصوص اگر بیمار دارای عوامل خطر برای مصرف بیش از حد اوردوز باشد (مانند مصرف همزمان داروهای مضعف CNS، سابقه اختلال مصرف مواد افیونی یا مصرف بیش از حد مواد مخدر) یا اگر اعضای خانواده (از جمله کودکان) یا سایر تماس های نزدیک در معرض خطر مصرف بیش از حد یا مصرف تصادفی مواد افیونی باشند. وجود عوامل خطر برای مصرف بیش از حد نباید از مدیریت درد در هیچ بیمار جلوگیری کند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1، 5.2، 5.3) مراجعه کنید]. در مورد گزینه های بدست آوردن یک داروی معکوس کننده مصرف بیش از حد مواد افیونی (به عنوان مثال، نسخه، بدون نسخه، یا به عنوان بخشی از یک برنامه مبتنی بر جامعه) بحث کنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]. تفاوت های مهمی بین عوامل معکوس کننده مصرف بیش از حد مواد افیونی وجود دارد، مانند مسیر تجویز، قدرت محصول، محدوده سنی تایید شده بیمار و فارماکوکینتیک. قبل از توصیه یا تجویز چنین عاملی، همانطور که در برچسب تایید شده برای آن محصولات ذکر شده است، با این تفاوت ها آشنا باشید.

2.3 اطلاعات دوز یک یا دو کپسول هر 4 ساعت در صورت نیاز برای درد. مجموع دوز روزانه نباید بیش از 6 کپسول باشد. از کمترین دوز لازم برای رسیدن به بی دردی کافی استفاده کنید. دوز را بر اساس پاسخ هر بیمار به دوز اولیه کپسول های بوتالبیتال، آسپرین، کافئین و کدئین فسفات، USP، تیتر کنید.

2.4 کاهش ایمن یا قطع مصرف کپسول های بوتالبیتال، آسپرین، کافئین، و کدئین فسفات، USP در بیمارانی که ممکن است از نظر فیزیکی به opioid وابسته باشند، به سرعت کاهش یا ناگهانی قطع نکنید. کاهش سریع یا قطع ناگهانی مسکن های مخدر در بیمارانی که از نظر جسمی به مواد افیونی وابسته هستند منجر به علائم جدی ترک، درد کنترل نشده و خودکشی شده است. کاهش سریع یا قطع ناگهانی مصرف نیز با تلاش‌هایی برای یافتن منابع دیگر مسکن‌های افیونی مرتبط است که ممکن است با جستجوی مواد مخدر برای سوء مصرف اشتباه گرفته شود. بیماران همچنین ممکن است سعی کنند درد یا علائم ترک خود را با مواد افیونی غیرقانونی مانند هروئین و سایر مواد درمان کنند. هنگامی که تصمیمی برای کاهش دوز یا قطع درمان در یک بیمار وابسته به مواد افیونی گرفته می‌شود که کپسول‌های بوتالبیتال، آسپرین، کافئین، و کدئین فسفات، USP، USP را مصرف می‌کند، عوامل مختلفی باید در نظر گرفته شوند، از جمله کل دوز روزانه مواد افیونی (از جمله بوتالبیتال، آسپرین، کافئین دوز، کافئین، کپسول‌ها، و کپسول‌های کپسول مصرف کننده آمریکا). درمان، نوع درد تحت درمان و ویژگی های فیزیکی و روانی بیمار. حصول اطمینان از مراقبت مداوم از بیمار و توافق بر سر برنامه و برنامه پیگیری مناسب به طوری که اهداف و انتظارات بیمار و ارائه دهنده روشن و واقع بینانه باشد، مهم است. هنگامی که داروهای ضد درد اپیوئیدی به دلیل مشکوک به اختلال مصرف مواد قطع می شوند، بیمار را ارزیابی و درمان کنید یا برای ارزیابی و درمان اختلال مصرف مواد مراجعه کنید. درمان باید شامل رویکردهای مبتنی بر شواهد باشد، مانند درمان با کمک دارو برای اختلال مصرف مواد افیونی. بیماران پیچیده با درد همراه و اختلالات مصرف مواد ممکن است از ارجاع به متخصص سود ببرند. هیچ برنامه استانداردی برای کاهش مواد افیونی وجود ندارد که برای همه بیماران مناسب باشد. عملکرد بالینی خوب یک برنامه خاص بیمار را برای کاهش تدریجی دوز مواد افیونی دیکته می کند. برای بیمارانی که از کپسول‌های بوتالبیتال، آسپرین، کافئین و کدئین فسفات استفاده می‌کنند، USP که از نظر فیزیکی وابسته به مواد افیونی هستند، کاهش را با یک افزایش کوچک به اندازه کافی (مثلاً بیش از 10 تا 25 درصد از کل دوز روزانه) برای جلوگیری از علائم ترک شروع کرده و با کاهش داخلی هر 2 تا 4 هفته یکبار ادامه دهید. بیمارانی که برای دوره های کوتاه تری از مواد افیونی استفاده کرده اند ممکن است کاهش سریع تری را تحمل کنند. ممکن است لازم باشد که دوزهای قوت کمتری به بیمار داده شود تا یک کاهش موفقیت آمیز انجام شود. برای مدیریت درد و علائم ترک، در صورت بروز، بیمار را مرتباً ارزیابی کنید. علائم رایج ترک شامل بی قراری، اشک ریزش، رینوره، خمیازه کشیدن، تعریق، لرز، میالژی و میدریازیس است. علائم و نشانه های دیگری نیز ممکن است ایجاد شود، از جمله تحریک پذیری، اضطراب، کمردرد، درد مفاصل، ضعف، گرفتگی شکم، بی خوابی، حالت تهوع، بی اشتهایی، استفراغ، اسهال، یا افزایش فشار خون، تعداد تنفس یا ضربان قلب. در صورت بروز علائم ترک، ممکن است لازم باشد که تاپر را برای مدتی مکث کنید یا دوز ضددرد اپیوئیدی را به دوز قبلی افزایش دهید و سپس با کاهش آهسته‌تری ادامه دهید. علاوه بر این، بیماران را از نظر هرگونه تغییر در خلق و خو، ظهور افکار خودکشی یا استفاده از مواد دیگر ارزیابی کنید. هنگام مدیریت بیمارانی که مسکن های مخدر مصرف می کنند، به ویژه آنهایی که برای مدت طولانی و/یا با دوزهای بالا برای درد مزمن تحت درمان قرار گرفته اند، اطمینان حاصل کنید که یک رویکرد چندوجهی برای مدیریت درد، از جمله حمایت از سلامت روان (در صورت نیاز)، قبل از شروع کاهش درد ضددرد اپیوئیدی وجود دارد. یک رویکرد چندوجهی برای مدیریت درد ممکن است درمان درد مزمن را بهینه کند و همچنین به کاهش موفقیت آمیز مسکن های مخدر کمک کند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.16)، سوء مصرف دارو و وابستگی (9.3) مراجعه کنید].

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی پردردی و آلوداینیا ناشی از مواد افیونی: پردردی ناشی از مواد افیونی (OIH) زمانی رخ می دهد که یک ضد درد اپیوئیدی به طور متناقضی باعث افزایش درد یا افزایش حساسیت به درد شود. در صورت مشکوک بودن به OIH، کاهش مناسب دوز ضددرد یا چرخش اوپیوئیدی فعلی را به دقت در نظر بگیرید. (5.8) افسردگي تنفسي تهديد كننده حيات در بيماران مبتلا به بيماري مزمن ريوي يا در بيماران مسن، كاككتيك يا ناتوان: به طور منظم به ويژه در زمان شروع و تيتراژ، از نزديك ارزيابي كنيد. (5.9) نارسایی آدرنال: در صورت تشخیص، با جایگزینی فیزیولوژیک کورتیکواستروئیدها درمان کنید و بیمار را از مواد افیونی جدا کنید. (5.11) افت فشار خون شدید: در طول شروع و تیتراسیون دوز به طور منظم ارزیابی شود. از مصرف کپسول های بوتالبیتال، آسپرین، کافئین و کدئین فسفات، USP در بیماران مبتلا به شوک گردش خون خودداری کنید. (5.12) خطرات استفاده در بیماران با افزایش فشار داخل جمجمه، تومورهای مغزی، آسیب سر، یا اختلال هوشیاری: به طور منظم از نظر آرام‌بخشی و افسردگی تنفسی ارزیابی کنید. از مصرف کپسول های بوتالبیتال، آسپرین، کافئین و کدئین، USP در بیماران با اختلال هوشیاری یا کما خودداری کنید. (5.13) مسمومیت جنینی: به دلیل خطر الیگوهیدرآمنیوس/اختلال عملکرد کلیه جنین، استفاده از NSAIDها، از جمله بوتالبیتال، آسپرین، کافئین، و کدئین فسفات، USP را بین حدود 20 تا 30 هفته بارداری محدود کنید. به دلیل خطرات الیگوهیدرآمنیوس/اختلال کلیه جنین و بسته شدن زودرس مجرای شریانی جنین در حدود هفته 30 بارداری و بعد از آن در بارداری از مصرف NSAIDها در زنان اجتناب کنید (5.17، 8.1). واکنش دارویی با ائوزینوفیلی و علائم سیستمیک (DRESS): قطع و ارزیابی بالینی (5.22).

5.1 اعتیاد، سوء استفاده و سوء استفاده کپسول های بوتالبیتال، آسپرین، کافئین و کدئین فسفات، USP حاوی کدئین است. کدئین در ترکیب با بوتالبیتال، آسپرین و کافئین یک ماده کنترل شده در جدول III است. از آنجایی که کپسول های بوتالبیتال، آسپرین، کافئین و کدئین فسفات، USP حاوی بوتالبیتال و کدئین است، کاربران را در معرض خطرات اعتیاد، سوء استفاده و سوء استفاده قرار می دهد [به سوء مصرف و وابستگی به مواد مخدر مراجعه کنید (9)]. اگرچه خطر اعتیاد در هر فردی ناشناخته است، اما می تواند در بیمارانی که به طور مناسب کپسول های بوتالبیتال، آسپرین، کافئین و کدئین فسفات، USP تجویز می شوند، رخ دهد. اعتیاد می تواند در دوزهای توصیه شده و در صورت سوء استفاده یا سوء استفاده از دارو رخ دهد. خطر مرگ ناشی از مصرف بیش از حد مواد افیونی با دوزهای بالاتر مواد افیونی افزایش می یابد و این خطر در طول دوره درمان ادامه می یابد. در مطالعات پس از بازاریابی، اعتیاد، سوء استفاده، استفاده نادرست، و مصرف بیش از حد مواد مخدر کشنده و غیرکشنده در بیماران با مصرف طولانی مدت مواد افیونی مشاهده شد [به واکنش های نامطلوب (6.2) مراجعه کنید]. قبل از تجویز بوتالبیتال، آسپرین، کافئین و کدئین فسفات، USP، خطر اعتیاد، سوء استفاده یا سوء استفاده هر بیمار را ارزیابی کنید و همه بیمارانی که کپسول های بوتالبیتال، آسپرین، کافئین و کدئین فسفات، USP را برای ایجاد این رفتارها و شرایط دریافت می کنند، دوباره ارزیابی کنید. خطرات در بیماران با سابقه شخصی یا خانوادگی سوء مصرف مواد (از جمله سوء مصرف مواد مخدر یا الکل یا اعتیاد) یا بیماری روانی (مانند افسردگی اساسی) افزایش می یابد. با این حال، پتانسیل این خطرات نباید از مدیریت صحیح درد در هر بیمار ممانعت کند. برای بیماران در معرض خطر ممکن است مواد افیونی مانند بوتالبیتال، آسپرین، کافئین و کپسول فسفات کدئین، USP تجویز شود، اما استفاده در چنین بیمارانی مستلزم مشاوره شدید در مورد خطرات و استفاده صحیح از بوتالبیتال، آسپرین، کافئین، و کدئین فسفات، همراه با علائم سوء مصرف مکرر و استفاده مجدد از کپسول های USP است. تجویز نالوکسان را برای درمان اضطراری مصرف بیش از حد مواد افیونی در نظر بگیرید [به دوز و نحوه تجویز (2.2)، هشدارها و احتیاطات P (5.2) مراجعه کنید]. مواد افیونی برای استفاده غیرپزشکی جستجو می شوند و در معرض انحراف از استفاده قانونی تجویز شده هستند. این خطرات را هنگام تجویز یا توزیع کپسول های بوتالبیتال، آسپرین، کافئین و کدئین فسفات، USP در نظر بگیرید. راهبردهای کاهش این خطرات شامل تجویز دارو در کمترین مقدار مناسب و توصیه به بیمار برای نگهداری دقیق دارو در طول دوره درمان و دفع صحیح داروی مصرف نشده است. برای اطلاع از نحوه جلوگیری و تشخیص سوء استفاده یا انحراف از این محصول، با هیئت صدور مجوز حرفه ای ایالتی یا مرجع مواد تحت کنترل دولتی تماس بگیرید. 5. 2 افسردگي تنفسي تهديد كننده حيات، افسردگي تنفسي شديد، تهديد كننده يا كشنده حتي در صورت استفاده از مواد افيوني گزارش شده است. افسردگی تنفسی، اگر فورا تشخیص داده نشود و درمان نشود، ممکن است منجر به ایست تنفسی و مرگ شود. مدیریت افسردگی تنفسی بسته به وضعیت بالینی بیمار ممکن است شامل مشاهده دقیق، اقدامات حمایتی و استفاده از عوامل معکوس کننده مواد افیونی باشد [به مصرف بیش از حد (10) مراجعه کنید]. احتباس دی اکسید کربن (CO2) ناشی از افسردگی تنفسی ناشی از مواد افیونی می تواند اثرات آرام بخش مواد افیونی را تشدید کند. در حالی که افسردگی تنفسی جدی، تهدید کننده زندگی یا کشنده می تواند در هر زمانی در طول استفاده از کپسول های بوتالبیتال، آسپرین، کافئین و کدئین فسفات، USP رخ دهد، خطر در طول شروع درمان یا پس از افزایش دوز، بیشترین خطر را دارد. برای کاهش خطر افسردگی تنفسی، دوز و تیتراسیون مناسب کپسول های بوتالبیتال، آسپرین، کافئین و کدئین فسفات، USP ضروری است [دوز و نحوه تجویز (2.1) را ببینید]. بیش از حد تخمین زدن کپسول های بوتالبیتال، آسپرین، کافئین و کدئین فسفات، دوز USP هنگام تبدیل بیماران از یک محصول مخدر دیگر می تواند منجر به مصرف بیش از حد دوز کشنده با اولین دوز شود. مصرف تصادفی کپسول های بوتالبیتال، آسپرین، کافئین و کدئین فسفات، USP، به ویژه توسط کودکان، می تواند منجر به افسردگی تنفسی و مرگ ناشی از مصرف بیش از حد کدئین و بوتالبیتال شود. به بیماران و مراقبان در مورد نحوه تشخیص افسردگی تنفسی آموزش دهید و بر اهمیت تماس با 911 یا دریافت فوری کمک پزشکی در صورت مصرف بیش از حد شناخته شده یا مشکوک تاکید کنید [به اطلاعات مشاوره بیمار مراجعه کنید (17)]. مواد افیونی می توانند باعث اختلالات تنفسی مرتبط با خواب از جمله آپنه مرکزی خواب (CSA) و هیپوکسمی مرتبط با خواب شوند. مصرف مواد افیونی خطر ابتلا به CSA را به صورت وابسته به دوز افزایش می دهد. در بیمارانی که با CSA مراجعه می‌کنند، کاهش دوز مواد افیونی را با استفاده از بهترین روش‌ها برای کاهش اپیوئیدها در نظر بگیرید [دوز و تجویز (2.4) را ببینید]. دسترسی بیمار به داروی معکوس کننده مصرف بیش از حد مواد افیونی برای درمان اضطراری مصرف بیش از حد مواد افیونی، بیماران و مراقبان را در مورد عوامل معکوس کننده مصرف بیش از حد مواد افیونی (مانند نالوکسان، نالمفن) آگاه کنید. در مورد اهمیت دسترسی به یک عامل معکوس کننده مصرف بیش از حد مواد افیونی بحث کنید، به خصوص اگر بیمار دارای عوامل خطر برای مصرف بیش از حد اوردوز باشد (مانند مصرف همزمان داروهای مضعف CNS، سابقه اختلال مصرف مواد افیونی یا مصرف بیش از حد مواد مخدر) یا اگر اعضای خانواده (از جمله کودکان) یا سایر تماس های نزدیک در معرض خطر مصرف بیش از حد یا مصرف تصادفی مواد افیونی باشند. وجود عوامل خطر برای مصرف بیش از حد نباید از مدیریت درد در هیچ بیمار جلوگیری کند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1، 5.3) مراجعه کنید]. در مورد گزینه های بدست آوردن یک داروی معکوس کننده مصرف بیش از حد مواد افیونی (به عنوان مثال، نسخه، بدون نسخه، یا به عنوان بخشی از یک برنامه مبتنی بر جامعه) بحث کنید. تفاوت های مهمی بین عوامل معکوس کننده مصرف بیش از حد مواد افیونی وجود دارد، مانند مسیر تجویز، قدرت محصول، محدوده سنی تایید شده بیمار و فارماکوکینتیک. قبل از توصیه یا تجویز چنین عاملی، همانطور که در برچسب تایید شده برای آن محصولات ذکر شده است، با این تفاوت ها آشنا باشید. به بیماران و مراقبان در مورد نحوه تشخیص افسردگی تنفسی و نحوه استفاده از یک عامل معکوس کننده مصرف بیش از حد مواد افیونی برای درمان اورژانسی مصرف بیش از حد مواد افیونی آموزش دهید. بر اهمیت تماس با 911 یا دریافت کمک پزشکی اورژانسی تاکید کنید، حتی اگر یک داروی معکوس کننده مصرف بیش از حد مواد افیونی تجویز شود [به دوز و نحوه تجویز (2.2)، هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1، 5.3)، مصرف بیش از حد (10) مراجعه کنید]. 5. 3 خطرات ناشی از مصرف همزمان با بنزودیازپین ها یا سایر داروهای مضعف CNS آرامبخشی عمیق، افسردگی تنفسی، کما و مرگ ممکن است ناشی از مصرف همزمان کپسول های بوتالبیتال، آسپرین، کافئین، و کدئین فسفات، USP با بنزودیازپین ها و/یا سایر داروهای مضعف CNS باشد. آرام بخش/ خواب آور، ضد اضطراب، آرام بخش، ماهیچه ها شل کننده ها، بیهوش کننده های عمومی، داروهای ضد روان پریشی، گاباپنتینوئیدها [گاباپنتین یا پره گابالین] و سایر مواد افیونی). به دلیل این خطرات، تجویز همزمان این داروها را برای استفاده در بیمارانی که گزینه های درمانی جایگزین برای آنها ناکافی است، رزرو کنید. مطالعات مشاهده‌ای نشان داده‌اند که مصرف همزمان مسکن‌های اپیوئیدی و بنزودیازپین‌ها خطر مرگ و میر ناشی از مصرف دارو را در مقایسه با استفاده از مسکن‌های مخدر به تنهایی افزایش می‌دهد. به دلیل خواص دارویی مشابه، منطقی است که خطر مشابهی را با استفاده همزمان از سایر داروهای مضعف CNS با داروهای ضد درد اپیوئیدی انتظار داشته باشیم [به تداخلات دارویی مراجعه کنید (7)]. اگر تصمیم به تجویز بنزودیازپین یا سایر داروهای مضعف CNS به همراه مسکن مخدر گرفته شده است، کمترین دوز موثر و حداقل مدت زمان مصرف همزمان را تجویز کنید. در بیمارانی که قبلاً مسکن اپیوئیدی دریافت می‌کنند، دوز اولیه بنزودیازپین یا سایر داروهای مضعف CNS را کمتر از آنچه در غیاب یک اپیوئید نشان داده شده است تجویز کنید و بر اساس پاسخ بالینی آن را تیتر کنید. اگر در بيماري كه قبلاً بنزوديازپين يا ساير داروهاي مضعف CNS مصرف مي‌كند، داروي ضددرد شبه افيوني شروع شود، دوز اوليه كمتري از مسكن اپيوييدي را تجويز كنيد و بر اساس پاسخ باليني آن را تيتر كنيد. بیماران و مراقبان را از این تعامل بالقوه آگاه کنید و آنها را در مورد علائم و نشانه های افسردگی تنفسی (از جمله آرام بخش) آموزش دهید. در صورت لزوم استفاده همزمان، توصیه یا تجویز یک داروی معکوس کننده مصرف بیش از حد مواد افیونی را در نظر بگیرید [به دوز و نحوه تجویز (2.2)، هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2)، مصرف بیش از حد (10) مراجعه کنید. هنگام استفاده از کپسول های بوتالبیتال، آسپرین، کافئین و کدئین فسفات، کپسول های بوتالبیتال، آسپرین، کافئین، و کدئین فسفات، USP با بنزودیازپین ها یا سایر داروهای مضعف CNS (از جمله الکل و داروهای غیرقانونی) به بیماران و مراقبان خود در مورد خطرات افسردگی و آرامبخشی تنفسی توصیه کنید. به بیماران توصیه کنید تا زمانی که اثرات مصرف همزمان بنزودیازپین یا سایر داروهای مضعف CNS مشخص نشده است، از رانندگی یا کار با ماشین آلات سنگین خودداری کنند. بیماران را از نظر خطر اختلالات مصرف مواد، از جمله سوء مصرف و سوء مصرف مواد افیونی، غربالگری کنید و در مورد خطر مصرف بیش از حد و مرگ مرتبط با استفاده از داروهای مضعف CNS اضافی از جمله الکل و داروهای غیرقانونی هشدار دهید [به تداخلات دارویی (7) و اطلاعات مشاوره بیمار (17) مراجعه کنید.

5.4 سندرم محرومیت از مواد افیونی نوزادان استفاده از کپسول های بوتالبیتال، آسپرین، کافئین، و کدئین فسفات، USP برای مدت طولانی در طول بارداری می تواند منجر به قطع مصرف در نوزاد شود. سندرم ترک مواد افیونی نوزادان، بر خلاف سندرم ترک مواد افیونی در بزرگسالان، در صورت عدم شناسایی و درمان ممکن است تهدید کننده زندگی باشد و نیاز به مدیریت بر اساس پروتکل های توسعه یافته توسط متخصصان نوزادان دارد. نوزادان را از نظر علائم سندرم ترک مواد افیونی نوزادی مشاهده کنید و بر اساس آن مدیریت کنید. به زنان باردار که برای مدت طولانی از مواد افیونی استفاده می کنند، در مورد خطر سندرم ترک مواد افیونی نوزادی توصیه کنید و اطمینان حاصل کنید که درمان مناسب در دسترس خواهد بود [به استفاده در جمعیت های خاص (8.1)، اطلاعات مشاوره بیمار (17) مراجعه کنید].

5.5 استراتژی ارزیابی و کاهش خطر ضددرد مواد افیونی (REMS) برای اطمینان از اینکه مزایای مسکن های مخدر بر خطرات اعتیاد، سوء استفاده و سوء استفاده بیشتر است، سازمان غذا و دارو (FDA) به یک استراتژی ارزیابی و کاهش خطر (REMS) برای این محصولات نیاز دارد. بر اساس الزامات REMS، شرکت‌های دارویی دارای محصولات ضددرد اپیوئیدی تایید شده باید برنامه‌های آموزشی مطابق با REMS را در اختیار ارائه‌دهندگان مراقبت‌های بهداشتی قرار دهند. ارائه دهندگان مراقبت های بهداشتی به شدت تشویق می شوند تا همه موارد زیر را انجام دهند: یک برنامه آموزشی مطابق با REMS ارائه شده توسط یک ارائه دهنده معتبر آموزش مداوم (CE) یا برنامه آموزشی دیگری که شامل تمام عناصر طرح آموزشی FDA برای ارائه دهندگان مراقبت های بهداشتی درگیر در مدیریت حمایت از بیماران مبتلا به درد است را تکمیل کنید. در مورد استفاده ایمن، خطرات جدی، و نگهداری و دفع مناسب مسکن های مخدر با بیماران و/یا مراقبان آنها هر بار که این داروها تجویز می شوند، بحث کنید. راهنمای مشاوره بیمار (PCG) را می توان در این پیوند دریافت کرد: www.fda.gov/OpioidAnalgesicREMSPCG. به بیمار و مراقبان آنها بر اهمیت خواندن راهنمای دارویی که هر بار که یک مسکن اپیوئیدی برای آنها تجویز می شود از داروساز خود دریافت می کنند، تأکید کنید. استفاده از ابزارهای دیگر را برای بهبود ایمنی بیمار، خانواده و جامعه در نظر بگیرید، مانند توافق نامه های بیمار و تجویز کننده که مسئولیت های بیمار و تجویز کننده را تقویت می کند. برای به دست آوردن اطلاعات بیشتر در مورد ضددرد اپیوئیدی REMS و لیستی از REMS CME/CE معتبر، با شماره 1-800-503-0784 تماس بگیرید یا به www.opioid analgesicrems.com وارد شوید. طرح FDA را می توان در www.fda.gov/OpioidAnalgesicREMSBlueprint یافت. 5. 6 متابولیسم بسیار سریع کدئین و سایر عوامل خطر برای افسردگی تنفسی تهدید کننده زندگی در کودکان افسردگی و مرگ تنفسی تهدید کننده زندگی در کودکانی که کدئین دریافت کرده اند رخ داده است. کدئین بر اساس ژنوتیپ CYP2D6 (که در زیر توضیح داده شده است) در متابولیسم متغیر است، که می تواند منجر به افزایش قرار گرفتن در معرض متابولیت فعال مورفین شود. بر اساس گزارش‌های پس از بازاریابی، به نظر می‌رسد که کودکان کمتر از 12 سال بیشتر مستعد اثرات مضعف تنفسی کدئین هستند، به‌ویژه اگر عوامل خطر برای افسردگی تنفسی وجود داشته باشد. به عنوان مثال، بسیاری از موارد مرگ گزارش شده در دوره پس از عمل پس از برداشتن لوزه و/یا آدنوئیدکتومی رخ داده است، و بسیاری از کودکان شواهدی مبنی بر متابولیسم بسیار سریع کدئین داشتند. علاوه بر این، کودکان مبتلا به آپنه انسدادی خواب که برای درد پس از برداشتن لوزه و/یا آدنوئیدکتومی با کدئین درمان می‌شوند، ممکن است به‌ویژه به اثر تضعیف کننده تنفسی آن حساس باشند. به دلیل خطر ابتلا به افسردگی و مرگ تنفسی تهدید کننده زندگی: کپسول های بوتالبیتال، آسپرین، کافئین و کدئین فسفات، USP برای همه کودکان کمتر از 12 سال منع مصرف دارد [به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید]. کپسول های بوتالبیتال، آسپرین، کافئین و کدئین فسفات USP برای مدیریت پس از عمل در بیماران اطفال کمتر از 18 سال به دنبال برداشتن لوزه و/یا آدنوئیدکتومی منع مصرف دارد [به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید]. از مصرف کپسول های بوتالبیتال، آسپرین، کافئین و کدئین فسفات، USP در نوجوانان 12 تا 18 ساله که دارای سایر عوامل خطر هستند که ممکن است حساسیت آنها را به اثرات تضعیف کننده تنفسی کدئین افزایش دهد، خودداری کنید، مگر اینکه فواید آن بیشتر از خطرات باشد. عوامل خطر عبارتند از شرایط مرتبط با هیپوونتیلاسیون، مانند وضعیت پس از عمل، آپنه انسدادی خواب، چاقی، بیماری شدید ریوی، بیماری عصبی عضلانی، و مصرف همزمان سایر داروهایی که باعث افسردگی تنفسی می شوند. همانند بزرگسالان، هنگام تجویز کپسول‌های بوتالبیتال، آسپرین، کافئین و کدئین فسفات، USP برای نوجوانان، ارائه‌دهندگان مراقبت‌های بهداشتی باید کمترین دوز مؤثر را برای کوتاه‌ترین مدت انتخاب کنند و بیماران و مراقبان را در مورد این خطرات و نشانه‌های مصرف بیش از حد مورفین مطلع کنند. مادران شیرده حداقل یک مورد مرگ در یک نوزاد شیرخوار گزارش شد که در معرض سطوح بالای مورفین در شیر مادر قرار داشت، زیرا مادر متابولیزه کننده بسیار سریع کدئین بود. شیردهی در طول درمان با کپسول های بوتالبیتال، آسپرین، کافئین و کدئین فسفات، USP توصیه نمی شود [به استفاده در جمعیت های خاص (8.2) مراجعه کنید]. تنوع ژنتیکی CYP2D6: متابولیزه کننده فوق سریع برخی از افراد ممکن است به دلیل یک ژنوتیپ خاص CYP2D6 متابولیزه کننده های فوق سریع باشند (تکثیر ژن با علامت *1/*1xN یا *1/*2xN مشخص می شود). شیوع این فنوتیپ CYP2D6 بسیار متفاوت است و 1 تا 10 درصد برای سفیدپوستان (اروپایی، آمریکای شمالی)، 3 تا 4 درصد برای سیاه پوستان (آمریکایی های آفریقایی تبار)، 1 تا 2 درصد برای شرق آسیایی ها (چینی، ژاپنی، کره ای) و ممکن است بیشتر از 10 درصد باشد. شرقی، یهودیان اشکنازی، پورتوریکویی). این افراد کدئین را سریعتر و کاملتر از سایر افراد به متابولیت فعال آن یعنی مورفین تبدیل می کنند. این تبدیل سریع منجر به بالاتر از حد انتظار سطح مورفین سرم می شود. حتی در رژیم‌های دوز نشان‌دار، افرادی که متابولیزکننده‌های فوق سریع هستند ممکن است دچار افسردگی تنفسی کشنده یا تهدیدکننده زندگی شوند یا علائم مصرف بیش از حد (مانند خواب‌آلودگی شدید، گیجی، یا تنفس کم عمق) را تجربه کنند. بنابراین، افرادی که متابولیزه کننده های فوق سریع هستند نباید از کپسول های بوتالبیتال، آسپرین، کافئین و کدئین فسفات USP استفاده کنند.

5.7 خطرات تداخلات با داروهای مؤثر بر ایزوآنزیم های سیتوکروم P450 اثرات استفاده همزمان یا قطع سیتوکروم P450 3A4 القاء کننده، مهار کننده های 3A4 یا مهار کننده های 2D6 با کدئین پیچیده است. استفاده از القا کننده های سیتوکروم P450 3A4، مهارکننده های 3A4 یا مهارکننده های 2D6 با کپسول های بوتالبیتال، آسپرین، کافئین و کدئین فسفات، USP مستلزم بررسی دقیق اثرات روی کدئین و متابولیت فعال مورفین است. تداخل سیتوکروم P450 3A4 استفاده همزمان از کپسول های بوتالبیتال، آسپرین، کافئین و کدئین فسفات، USP با تمام مهارکننده های سیتوکروم P450 3A4، مانند آنتی بیوتیک های ماکرولید (مانند، اریترومایسین، آزولکون، و آزول آزول-آنت)، آزونگالتوگنز مهارکننده های پروتئاز (به عنوان مثال، ریتوناویر) یا قطع یک القاء کننده سیتوکروم P450 3A4 مانند ریفامپین، کاربامازپین و فنی توئین ممکن است منجر به افزایش غلظت کدئین در پلاسما و متعاقباً متابولیسم بیشتر توسط سیتوکروم P450 2D6 شود که منجر به سطوح بالاتر مورفین می شود که می تواند عوارض جانبی را افزایش یا طولانی کند و ممکن است باعث افسردگی تنفسی بالقوه کشنده شود. استفاده همزمان از بوتالبیتال، آسپرین، کافئین و کپسول‌های فسفات کدئین، USP با تمام القاکننده‌های سیتوکروم P450 3A4 یا قطع یک مهارکننده سیتوکروم P450 3A4 ممکن است منجر به سطوح پایین‌تر کدئین، سطح متابولیسم بیشتر نورکدئین و در نتیجه کاهش سطح norcodeine2 و کاهش سطح کدئین شود. این ممکن است با کاهش اثربخشی همراه باشد و در برخی بیماران ممکن است منجر به علائم و نشانه‌های ترک مواد افیونی شود. بیمارانی که کپسول‌های بوتالبیتال، آسپرین، کافئین و کدئین فسفات، USP و هر مهارکننده یا القاکننده CYP3A4 را در فواصل زمانی مکرر دریافت می‌کنند، از نظر علائم و نشانه‌هایی که ممکن است منعکس‌کننده سمیت مواد افیونی و ترک مواد افیونی در هنگام استفاده از بوتالبیتال، آسپرین، کافئین، و کپسولین فسفات و کدئین فسفات با این داروها ارزیابی شوند. القا کننده های CYP3A4 اگر مصرف همزمان یک مهارکننده CYP3A4 ضروری است یا اگر یک القاء کننده CYP3A4 قطع شود، کاهش دوز کپسول های بوتالبیتال، آسپرین، کافئین و کدئین فسفات USP را تا زمانی که اثرات دارویی پایدار حاصل شود در نظر بگیرید. بیماران را در فواصل زمانی مکرر از نظر افسردگی و آرامبخشی تنفسی ارزیابی کنید. اگر استفاده همزمان از یک القاکننده CYP3A4 ضروری است یا اگر مهارکننده CYP3A4 قطع شود، کپسول‌های بوتالبیتال، آسپرین، کافئین و کدئین فسفات، دوز USP را تا رسیدن به اثرات پایدار دارو افزایش دهید. بیماران را در فواصل زمانی مکرر از نظر علائم ترک مواد افیونی ارزیابی کنید. [به تداخلات دارویی (7) مراجعه کنید]. خطرات مصرف همزمان یا قطع مهارکننده‌های سیتوکروم P450 2D6 استفاده همزمان از بوتالبیتال، آسپرین، کافئین و کپسول‌های فسفات کدئین، USP با تمام مهارکننده‌های سیتوکروم P450 2D6 (به عنوان مثال، افزایش غلظت آنیدین آمیودار، منجر به افزایش غلظت آنیدین آمیودارون) می‌شود. کاهش غلظت متابولیت فعال مورفین در پلاسما که می تواند منجر به یک مسکن شود کاهش اثربخشی یا علائم ترک مواد افیونی. قطع مصرف همزمان مهارکننده سیتوکروم P450 2D6 ممکن است منجر به کاهش غلظت کدئین در پلاسما و افزایش غلظت متابولیت فعال مورفین در پلاسما شود که می‌تواند عوارض جانبی را افزایش داده یا طولانی‌تر کند و ممکن است باعث افسردگی بالقوه کشنده شود. ارزیابی بیمارانی که کپسول‌های بوتالبیتال، آسپرین، کافئین و کدئین فسفات، USP و هر مهارکننده CYP2D6 را در فواصل زمانی مکرر دریافت می‌کنند، از نظر علائم و نشانه‌هایی که ممکن است منعکس‌کننده سمیت مواد افیونی و ترک مواد افیونی در هنگام استفاده از بوتالبیتال، آسپرین، کافئین و کدئین فسفات با کپسول‌های ترکیبی USP باشند. CYP2D6. اگر مصرف همزمان با مهارکننده‌های CYP2D6 ضروری است، بیماران را در فواصل زمانی مکرر از نظر علائم کاهش اثربخشی یا ترک مواد افیونی ارزیابی کنید و دوز USP کپسول‌های بوتالبیتال، آسپرین، کافئین و کدئین فسفات را افزایش دهید. پس از قطع استفاده از مهارکننده‌های CYP2D6، دوز USP، کپسول‌های بوتالبیتال، آسپرین، کافئین و کدئین فسفات را کاهش دهید و بیماران را در فواصل زمانی مکرر از نظر علائم و نشانه‌های افسردگی یا آرام‌بخشی تنفسی ارزیابی کنید. [به تداخلات دارویی (7) مراجعه کنید].

5.8 پردردی ناشی از مواد افیونی و آلودینیا پردردی ناشی از مواد افیونی (OIH) زمانی رخ می دهد که یک مسکن مخدر به طور متناقضی باعث افزایش درد یا افزایش حساسیت به درد شود. این شرایط با تحمل متفاوت است، که نیاز به افزایش دوز مواد افیونی برای حفظ یک اثر تعریف شده است [به وابستگی (9.3) مراجعه کنید]. علائم OIH عبارتند از (اما ممکن است محدود به آن نباشد) افزایش سطح درد با افزایش دوز مواد افیونی، کاهش سطح درد پس از کاهش دوز مواد افیونی، یا درد ناشی از محرک های معمولی غیر دردناک (آلوداینیا). این علائم تنها در صورتی ممکن است OIH را نشان دهند که هیچ مدرکی دال بر پیشرفت بیماری زمینه ای، تحمل به مواد افیونی، ترک مواد افیونی یا رفتار اعتیادآور وجود نداشته باشد. علل OIH گزارش شده است، هم با استفاده کوتاه مدت و هم طولانی مدت از مسکن های مخدر. اگرچه مکانیسم OIH به طور کامل شناخته نشده است، مسیرهای بیوشیمیایی متعددی دخیل هستند. ادبیات پزشکی وجود یک معقول بیولوژیکی قوی بین مسکن های مخدر و OIH و آلوداینیا را نشان می دهد. اگر بیمار مشکوک به تجربه OIH است، به دقت کاهش دوز ضددرد یا چرخش اپیوئیدی فعلی را به دقت در نظر بگیرید (به طور ایمن بیمار را به یک گروه دیگر مواد افیونی تغییر دهید) [دوز و نحوه تجویز (2.4) را ببینید). هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.16)]. 5. افسردگي تنفسي تهديد كننده حيات در بيماران مبتلا به بيماري مزمن ريوي يا در بيماران مسن، كچكتيك، يا ناتوان. منع مصرف دارد. بیماران مبتلا به بیماری مزمن ریوی: کپسول‌های بوتالبیتال، آسپرین، کافئین و کدئین فسفات، بیماران تحت درمان با USP با بیماری مزمن انسدادی ریه یا کورپولمونال، و کسانی که ذخیره تنفسی قابل ملاحظه‌ای کاهش یافته، هیپوکسی، هیپرکاپنیا، یا افسردگی تنفسی از قبل موجود، در معرض افزایش خطر کاهش میل تنفسی توصیه شده، حتی در معرض خطر کاهش میل تنفسی هستند. کپسول های آسپرین، کافئین و کدئین فسفات، USP [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.9) مراجعه کنید]. بیماران مسن، کشکتیک یا ناتوان: افسردگی تنفسی تهدید کننده زندگی بیشتر در بیماران مسن، کاکتیک یا ناتوان رخ می دهد زیرا ممکن است در مقایسه با بیماران جوانتر و سالم تر، فارماکوکینتیک یا کلیرانس آنها تغییر کرده باشد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.9) مراجعه کنید]. به طور منظم بیماران را ارزیابی کنید، به ویژه هنگام شروع و تیتراسیون کپسول های بوتالبیتال، آسپرین، کافئین، و کدئین فسفات اینتر، USP و زمانی که کپسول های بوتالبیتال، آسپرین، کافئین و کدئین فسفات، USP همزمان با سایر داروهایی که تنفس را کاهش می دهند (نگاه کنید به هشدارها، 5) ) ] . روش دیگر، استفاده از مسکن های غیر مخدر در این بیماران را در نظر بگیرید. 5. 10 تعامل با مهارکننده های مونوآمین اکسیداز مهارکننده های مونوآمین اکسیداز (MAOIs) ممکن است اثرات مرفین، متابولیت فعال کدئین، از جمله افسردگی تنفسی، کما و گیجی را تشدید کند. کپسول های بوتالبیتال، آسپرین، کافئین و کدئین فسفات، USP نباید در بیمارانی که MAOI مصرف می کنند یا ظرف 14 روز پس از قطع چنین درمانی استفاده شوند. 5.1 1. نارسایی آدرنال مواردی از نارسایی غدد فوق کلیوی با مصرف مواد افیونی گزارش شده است که اغلب پس از مصرف بیش از یک ماه می باشد. تظاهر نارسایی آدرنال ممکن است شامل علائم و نشانه های غیر اختصاصی از جمله تهوع، استفراغ، بی اشتهایی، خستگی، ضعف، سرگیجه و فشار خون پایین باشد. در صورت مشکوک بودن به نارسایی آدرنال، در اسرع وقت با آزمایش های تشخیصی، تشخیص را تایید کنید. اگر نارسایی آدرنال تشخیص داده شد، با دوزهای جایگزین فیزیولوژیک کورتیکواستروئیدها درمان کنید. بیمار را از مواد افیونی جدا کنید تا عملکرد آدرنال بهبود یابد و درمان کورتیکواستروئید را تا بهبود عملکرد آدرنال ادامه دهید. سایر مواد افیونی ممکن است آزمایش شوند زیرا برخی موارد استفاده از یک مخدر دیگر را بدون عود نارسایی آدرنال گزارش کرده اند. اطلاعات موجود هیچ گونه افیونی خاصی را که بیشتر با نارسایی آدرنال مرتبط است شناسایی نمی کند. 5.1 2 افت فشار خون شدید کپسول های بوتالبیتال، آسپرین، کافئین و کدئین فسفات، USP ممکن است باعث افت فشار خون شدید از جمله افت فشار خون ارتواستاتیک و سنکوپ در بیماران سرپایی شود. در بیمارانی که توانایی آنها برای حفظ فشار خون قبلاً به دلیل کاهش حجم خون یا تجویز همزمان برخی داروهای مضعف CNS (مانند فنوتیازین ها یا بیهوشی های عمومی) به خطر افتاده است، افزایش یافته است [به تداخلات دارویی (7) مراجعه کنید. این بیماران را به طور منظم پس از شروع یا تیتر کردن دوز کپسول های بوتالبیتال، آسپرین، کافئین و کدئین فسفات، USP از نظر علائم افت فشار خون ارزیابی کنید. در بیماران مبتلا به شوک گردش خون، کپسول های بوتالبیتال، آسپرین، کافئین و کدئین فسفات، USP ممکن است باعث اتساع عروق شود که می تواند برون ده قلبی و فشار خون را کاهش دهد. از مصرف کپسول های بوتالبیتال، آسپرین، کافئین و کدئین فسفات USP در بیماران مبتلا به شوک گردش خون خودداری کنید. 5.1 3 خطرات استفاده در بیماران با افزایش فشار داخل جمجمه، تومورهای مغزی، آسیب سر، یا اختلال هوشیاری در بیمارانی که ممکن است مستعد اثرات داخل جمجمه ای احتباس CO 2 باشند (مانند کسانی که شواهدی از افزایش فشار داخل جمجمه ای یا تومورهای Phephainee-bit، تومورهای کائوفئینی، بوتامین و تومورهای کودپیروسینال مغزی دارند). کپسول ها، USP ممکن است باعث کاهش حرکت تنفسی و در نتیجه آن شود احتباس CO 2 می تواند فشار داخل جمجمه را بیشتر افزایش دهد. این بیماران را از نظر علائم آرامبخشی و افسردگی تنفسی، به ویژه در هنگام شروع درمان با کپسول های بوتالبیتال، آسپرین، کافئین و کدئین فسفات، USP، تحت نظر بگیرید. مواد افیونی همچنین ممکن است سیر بالینی را در بیمار مبتلا به آسیب سر پنهان کند. از مصرف کپسول های بوتالبیتال، آسپرین، کافئین و کدئین فسفات، USP در بیماران با اختلال هوشیاری یا کما خودداری کنید. کپسول های بوتالبیتال، آسپرین، کافئین و کدئین فسفات، USP در بیماران مبتلا به انسداد شناخته شده یا مشکوک دستگاه گوارش، از جمله ایلئوس فلجی، منع مصرف دارد. 5.1 4 خطرات استفاده در بیماران مبتلا به عوارض گوارشی کدئین موجود در کپسول های بوتالبیتال، آسپرین، کافئین و کدئین فسفات، USP ممکن است باعث اسپاسم اسفنکتر Oddi شود. مواد افیونی ممکن است باعث افزایش آمیلاز سرم شوند. بیماران مبتلا به بیماری مجاری صفراوی، از جمله پانکراتیت حاد را برای تشدید علائم به طور منظم ارزیابی کنید. مواردی از اختلال عملکرد مری ناشی از مواد افیونی (OIED) در بیماران مصرف کننده مواد افیونی گزارش شده است. خطر OIED ممکن است با افزایش دوز و/یا مدت مواد افیونی افزایش یابد. بیماران را از نظر علائم و نشانه‌های OIED (مانند دیسفاژی، نارسایی، درد قفسه سینه غیرقلبی) از نظر نظارتی ارزیابی کنید و در صورت لزوم، درمان با مواد افیونی را مطابق بالینی مناسب تنظیم کنید [به فارماکولوژی بالینی (12.2) مراجعه کنید]. بیماران با سابقه بیماری زخم معده فعال باید از مصرف آسپرین خودداری کنند که می تواند باعث تحریک مخاط معده و خونریزی شود. آسپرین موجود در کپسول های بوتالبیتال، آسپرین، کافئین و کدئین فسفات، USP می تواند عوارض جانبی دستگاه گوارش از جمله درد معده، سوزش سر دل، حالت تهوع، استفراغ و خونریزی شدید دستگاه گوارش ایجاد کند. اگرچه علائم جزئی دستگاه گوارش فوقانی، مانند سوء هاضمه، شایع است و می تواند در هر زمانی در طول درمان رخ دهد، پزشکان باید برای علائم زخم و خونریزی، حتی در غیاب علائم قبلی دستگاه گوارش، هوشیار باشند. پزشکان باید بیماران را در مورد علائم و نشانه های عوارض جانبی دستگاه گوارش و اقداماتی که در صورت بروز آنها انجام دهند، آگاه کنند. 5.1 5 افزایش خطر تشنج در بیماران مبتلا به اختلالات تشنج کدئین موجود در کپسول های بوتالبیتال، آسپرین، کافئین و کدئین فسفات، USP ممکن است دفعات تشنج را در بیماران مبتلا به اختلالات تشنج افزایش دهد و ممکن است خطر بروز تشنج را در سایر تنظیمات بالینی مرتبط با تشنج افزایش دهد. بیماران با سابقه اختلالات تشنج را به طور منظم از نظر کنترل تشنج در طول درمان با بوتالبیتال، آسپرین، کافئین و کدئین فسفات، درمان با USP ارزیابی کنید. 5.1 6. قطع مصرف کپسول های بوتالبیتال، آسپرین، کافئین و کدئین فسفات، USP را در بیمارانی که از نظر فیزیکی به مواد افیونی وابسته هستند، به سرعت کاهش ندهید یا به طور ناگهانی قطع نکنید. کاهش سریع کپسول های بوتالبیتال، آسپرین، کافئین و کدئین فسفات در یک بیمار که از نظر فیزیکی وابسته به مواد افیونی است، ممکن است منجر به سندرم ترک و بازگشت درد شود [به دوز و نحوه تجویز (2.4)، سوء مصرف و وابستگی به دارو (9.3) مراجعه کنید. علاوه بر این، از استفاده از آگونیست/آنتاگونیست مختلط (مانند پنتازوسین، نالبوفین و…) خودداری کنید.

جدول 1 شامل تداخلات دارویی مهم بالینی با کپسول های بوتالبیتال، آسپرین، کافئین و کدئین فسفات، USP است. جدول 1: تداخلات دارویی مهم بالینی با کپسول های بوتالبیتال، آسپرین، کافئین و کدئین فسفات، مهارکننده های USP تاثیر بالینی CYP3A4: مصرف همزمان کپسول‌های بوتالبیتال، آسپرین، کافئین و کدئین فسفات، USP با مهارکننده‌های CYP3A4 ممکن است منجر به افزایش غلظت کدئین در پلاسما و متعاقبا متابولیسم بیشتر توسط سیتوکروم CYP2D6 شود، که منجر به افزایش بیشتر سطوح مورفین می‌شود، که می‌تواند به طور بالقوه باعث افزایش یا افسردگی شدید مورفین شود. زمانی که یک پس از بدست آوردن دوز پایدار از کپسول های بوتالبیتال، آسپرین، کافئین و کدئین فسفات، USP، مهارکننده اضافه می شود. پس از قطع یک مهارکننده CYP3A4، با کاهش اثرات مهارکننده، ممکن است منجر به سطوح کمتر کدئین، سطوح نورکدئین بیشتر، و متابولیسم کمتر از طریق 2D6 با سطوح پایین تر مورفین شود [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]، که منجر به کاهش عملکرد سندرم مواد افیونی در بیماران مبتلا به سندروم زدایی از مواد افیونی می شود. مداخله: اگر مصرف همزمان با مهارکننده CYP3A4 ضروری است، کاهش دوز کپسول های بوتالبیتال، آسپرین، کافئین و کدئین فسفات USP را تا زمانی که اثرات دارویی پایدار حاصل شود در نظر بگیرید. بیماران را در فواصل زمانی مکرر از نظر افسردگی و آرامبخشی تنفسی ارزیابی کنید. در صورت قطع مصرف مهارکننده CYP3A4، کپسول های بوتالبیتال، آسپرین، کافئین و کدئین فسفات، دوز USP را تا رسیدن به اثرات پایدار دارو در نظر بگیرید. علائم ترک مواد افیونی را ارزیابی کنید. مثال‌ها: آنتی‌بیوتیک‌های ماکرولید (مانند اریترومایسین)، عوامل ضد قارچی آزول (مانند کتوکونازول)، مهارکننده‌های پروتئاز (مانند ریتوناویر) تأثیر بالینی القاکننده‌های CYP3A4: استفاده همزمان از بوتالبیتال، آسپرین، کافئین و کپسول‌های فسفات کدئین، USP و CYP3A4 می‌تواند باعث کاهش سطح کدئین، سطوح نورکدئین بیشتر و متابولیسم کمتر از طریق 2D6 و در نتیجه سطوح پایین‌تر مورفین شود [به داروسازی بالینی مراجعه کنید سندرم در بیمارانی که وابستگی فیزیکی ایجاد کرده اند [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.16)]. پس از قطع یک القاء کننده CYP3A4، با کاهش اثرات القاکننده، غلظت کدئین در پلاسما ممکن است با متابولیسم بیشتر توسط سیتوکروم CYP2D6 افزایش یابد و در نتیجه سطوح مورفین بیشتر شود [به فارماکولوژی بالینی مراجعه کنید (12.3)]، که می‌تواند باعث افزایش یا طولانی‌تر شدن واکنش‌های شدید و عوارض جانبی شدید شود. مداخله: اگر استفاده همزمان از یک القاکننده CYP3A4 ضروری است، بیماران را در فواصل زمانی مکرر از نظر کاهش اثربخشی و علائم ترک مواد افیونی ارزیابی کنید و در صورت نیاز دوز USP را افزایش دهید. در صورت قطع مصرف القا کننده CYP3A4، کپسول های بوتالبیتال، آسپرین، کافئین و کدئین فسفات، کاهش دوز USP را در نظر بگیرید و بیماران را در فواصل زمانی مکرر از نظر علائم افسردگی تنفسی و آرامبخشی ارزیابی کنید. مثال‌ها: ریفامپین، کاربامازپین، مهارکننده‌های فنی توئین تأثیر بالینی CYP2D6: کدئین موجود در کپسول های بوتالبیتال، آسپرین، کافئین و کدئین فسفات، USP توسط CYP2D6 متابولیزه می شود و مورفین را تشکیل می دهد. استفاده همزمان از بوتالبیتال، آسپرین، کافئین و کپسول‌های فسفات کدئین، مهارکننده‌های USP و CYP2D6 می‌تواند غلظت کدئین در پلاسما را افزایش دهد، اما می‌تواند غلظت پلاسمایی متابولیت فعال مورفین را کاهش دهد که می‌تواند منجر به کاهش اثر ضددرد یا علائم اپیوئیدی قابل افزایش پس از ترک اعتیاد به مواد مخدر شود. کپسول های آسپرین، کافئین و کدئین فسفات، USP بدست آمده است [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. پس از قطع یک مهارکننده CYP2D6، با کاهش اثرات مهارکننده، غلظت کدئین در پلاسما کاهش می‌یابد اما غلظت پلاسمایی متابولیت فعال مورفین افزایش می‌یابد که می‌تواند عوارض جانبی را افزایش داده یا طولانی کند و ممکن است باعث افسردگی تنفسی بالقوه کشنده شود [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید. مداخله: اگر مصرف همزمان با مهارکننده‌های CYP2D6 ضروری است، یا اگر مهارکننده‌های CYP2D6 پس از مصرف همزمان قطع شد، تنظیم دوز کپسول‌های بوتالبیتال، آسپرین، کافئین و کدئین فسفات، USP را در نظر بگیرید و بیماران را در فواصل زمانی مکرر ارزیابی کنید. اگر مصرف همزمان با مهارکننده‌های CYP2D6 ضروری است، بیماران را از نظر کاهش اثربخشی یا علائم و نشانه‌های ترک مواد افیونی ارزیابی کنید و در صورت نیاز کپسول‌های بوتالبیتال، آسپرین، کافئین و کدئین فسفات، USP را افزایش دهید. پس از قطع استفاده از مهارکننده‌های CYP2D6، کپسول‌های بوتالبیتال، آسپرین، کافئین و کدئین فسفات، USP را کاهش دهید و بیماران را در فواصل زمانی مکرر از نظر علائم و نشانه‌های افسردگی یا آرام‌بخشی تنفسی ارزیابی کنید. مثال‌ها: پاروکستین، فلوکستین، بوپروپیون، کینیدین بنزودیازپین‌ها و سایر داروهای مضعف سیستم عصبی مرکزی (CNS) تأثیر بالینی: به دلیل اثر افزایشی فارماکولوژیک، مصرف همزمان بنزودیازپین ها یا سایر داروهای مضعف CNS از جمله الکل، خطر افسردگی تنفسی، آرامبخشی عمیق، کما و مرگ را افزایش می دهد. مداخله: تجویز همزمان این داروها را برای استفاده در بیمارانی که گزینه های درمانی جایگزین برای آنها ناکافی است، رزرو کنید. دوزها و مدت زمان را به حداقل مورد نیاز محدود کنید. بیماران و مراقبان را از این تعامل بالقوه آگاه کنید و آنها را در مورد علائم و نشانه های افسردگی تنفسی (از جمله آرام بخش) آموزش دهید. اگر مصرف همزمان ضروری است، برای درمان اورژانسی مصرف بیش از حد مواد افیونی، نالوکسان را تجویز کنید. مثال ها: بنزودیازپین ها و سایر آرام بخش ها/ خواب آورها، ضد اضطراب ها، آرام بخش ها، شل کننده های عضلانی، داروهای بیهوشی عمومی، داروهای ضد روان پریشی، سایر مواد افیونی، الکل. اثرات بالینی داروهای سروتونرژیک: مصرف همزمان مواد افیونی با سایر داروهایی که بر سیستم انتقال دهنده عصبی سروتونرژیک تأثیر می گذارند، منجر به سندرم سروتونین شده است. مداخله: در صورت لزوم استفاده همزمان، بیمار را به طور مکرر بررسی کنید، به ویژه در زمان شروع درمان و تنظیم دوز. در صورت مشکوک شدن به سندرم سروتونین فوراً مصرف کپسول های بوتالبیتال، آسپرین، کافئین و کدئین فسفات، USP را قطع کنید. مثال ها: مهارکننده‌های انتخابی بازجذب سروتونین (SSRIs)، مهارکننده‌های بازجذب سروتونین و نوراپی نفرین (SNRIs)، ضد افسردگی‌های سه حلقه‌ای (TCAs)، تریپتان‌ها، آنتاگونیست‌های گیرنده 5-HT3، داروهایی که بر سیستم انتقال دهنده عصبی سروتونین اثر می‌گذارند (مانند، ترامازون عضلانی خاص، میرتازوپین، ترازوپین، عضلانی خاص)، (به عنوان مثال، سیکلوبنزاپرین، متاکسالون)، مهارکننده های مونوآمین اکسیداز (MAO) (آنهایی که برای درمان در نظر گرفته شده اند. اختلالات روانپزشکی و همچنین سایر موارد، مانند لینزولید و متیلن بلو داخل وریدی). تأثیر بالینی مهارکننده های مونوآمین اکسیداز (MAOI): تداخلات MAOI با مواد افیونی ممکن است به صورت سندرم سروتونین یا سمیت مواد افیونی (مانند افسردگی تنفسی، کما) ظاهر شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.10) مراجعه کنید]. مداخله: از کپسول های بوتالبیتال، آسپرین، کافئین و کدئین فسفات، USP در بیمارانی که MAOI مصرف می کنند یا ظرف 14 روز پس از قطع چنین درمانی استفاده نکنید. اگر استفاده فوری از مواد افیونی ضروری است، از دوزهای آزمایشی و تیتراژ مکرر دوزهای کوچک سایر مواد افیونی (مانند اکسی کدون، هیدروکودون، اکسی مورفون یا بوپرنورفین) برای درمان درد استفاده کنید و در عین حال فشار خون و علائم و نشانه های CNS و افسردگی تنفسی را به دقت بررسی کنید. مثال ها: اثرات بالینی داروهای ضددرد اپیوئیدی ترکیبی آگونیست/آنتاگونیست و آگونیست جزئی لینزولید، ترانیلزین، لینزولید: ممکن است اثر ضد دردی کپسول های بوتالبیتال، آسپرین، کافئین و کدئین فسفات، USP و/یا تسریع علائم ترک را کاهش دهد. مداخله: از مصرف همزمان خودداری شود. مثال‌ها: بوتورفانول، نالبوفین، پنتازوسین، بوپرنورفین، شل‌کننده‌های عضلانی تأثیر بالینی: کدئین ممکن است عملکرد مسدود کننده عصبی عضلانی شل کننده های عضلانی اسکلتی را افزایش دهد و باعث افزایش درجه ای از افسردگی تنفسی شود. مداخله: بیماران را از نظر علائم افسردگی تنفسی که ممکن است بیشتر از حد انتظار باشد ارزیابی کنید، دوز بوتالبیتال، آسپرین، کافئین، کپسول فسفات کدئین، USP و/یا شل کننده عضلانی را در صورت لزوم کاهش دهید. با توجه به خطر ابتلا به افسردگی تنفسی با استفاده همزمان از شل کننده های عضلانی اسکلتی و مواد افیونی، تجویز یک داروی معکوس کننده مصرف بیش از حد مواد افیونی را در نظر بگیرید [به دوز و نحوه تجویز (2.3)، هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3، 5.4) مراجعه کنید. مثال: سیکلوبنزاپرین، متاکسالون. اثر بالینی دیورتیک ها: مواد افیونی می توانند اثربخشی دیورتیک ها را با تحریک ترشح هورمون ضد ادرار کاهش دهند. مداخله: بیماران را از نظر علائم کاهش ادرار و/یا اثرات بر فشار خون ارزیابی کنید و در صورت نیاز دوز دیورتیک را افزایش دهید. اثربخشی دیورتیک ها در بیماران مبتلا به بیماری زمینه ای کلیوی یا قلبی عروقی ممکن است با تجویز همزمان آسپرین به دلیل مهار پروستاگلاندین های کلیوی کاهش یابد که منجر به کاهش جریان خون کلیوی و احتباس نمک و مایعات می شود. اثرات بالینی داروهای آنتی کولینرژیک: مصرف همزمان داروهای آنتی کولینرژیک ممکن است خطر احتباس ادرار و/یا یبوست شدید را افزایش دهد که ممکن است منجر به ایلئوس فلج شود. مداخله: بیماران را از نظر علائم احتباس ادرار یا کاهش تحرک معده در هنگام استفاده همزمان از کپسول های بوتالبیتال، آسپرین، کافئین و کدئین فسفات، USP با داروهای آنتی کولینرژیک ارزیابی کنید. اثرات بالینی ضد انعقادها: آسپرین ممکن است اثرات داروهای ضد انعقاد را افزایش دهد. مصرف همزمان ممکن است خطر خونریزی را افزایش دهد. آسپرین همچنین می تواند وارفارین را از محل های اتصال به پروتئین جابجا کند و منجر به طولانی شدن زمان پروترومبین و زمان خونریزی شود. مداخله: بیماران را از نظر علائم خونریزی ارزیابی کنید. مثال ها: وارفارین، هپارین، انوکساپارین، کلوپیدوگرل، پراسوگرل، ریواروکسابان، آپیکسابان عوامل اوریکوزوریک تاثیر بالینی: آسپرین اثرات اوریکوزوریک عوامل اوریکوزوریک را مهار می کند. مداخله: از مصرف همزمان خودداری شود. مثال‌ها: تأثیر بالینی مهارکننده‌های کربنیک آنهیدراز پروبنسید: مصرف همزمان با آسپرین می تواند منجر به غلظت بالای سرمی مهارکننده کربنیک انیدراز شود و به دلیل رقابت در لوله های کلیوی برای ترشح، مسمومیت ایجاد کند. مداخله: کاهش دوز بازدارنده کربنیک انیدراز را در نظر بگیرید. بیماران را از نظر هرگونه عوارض جانبی از مهارکننده کربنیک انیدراز ارزیابی کنید. مثال ها: استازولامید، متازولامید متوترکسات تأثیر بالینی: آسپرین ممکن است سمیت متوترکسات را با جابجایی آن از محل های اتصال به پروتئین پلاسما و/یا کاهش کلیرانس کلیوی افزایش دهد. مداخله: در صورت مصرف همزمان، به ویژه در بیماران مسن یا بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی، احتیاط کنید. بیماران را از نظر سمیت متوترکسات ارزیابی کنید. تأثیر بالینی عوامل نفروتوکسیک: مصرف همزمان با آسپرین به دلیل مهار پروستاگلاندین های کلیوی توسط آسپرین ممکن است منجر به سمیت کلیوی شود. همچنین غلظت پلاسمایی آسپرین با شرایطی که میزان فیلتراسیون گلومرولی یا ترشح لوله ای را کاهش می دهد افزایش می یابد. مداخله: در صورت استفاده همزمان با عوامل نفروتوکسیک از کپسول های بوتالبیتال، آسپرین، کافئین و کدئین فسفات، USP با احتیاط استفاده کنید. ارزیابی عملکرد کلیه بیماران. به عنوان مثال: آمینوگلیکوزیدها، آمفوتریسین B، باسیتراسین سیستمیک، سیس پلاتین، سیکلوسپورین، فوسکارنت یا وانکومایسین تزریقی مهارکننده‌های آنزیم مبدل آنژیوتانسین (ACE) تأثیر بالینی: اثرات هیپوناترمیک و کاهش فشار خون مهارکننده های ACE ممکن است با تجویز همزمان آسپرین به دلیل اثر غیر مستقیم آن بر مسیر تبدیل رنین آنژیوتانسین کاهش یابد. مداخله: در صورت مصرف همزمان احتیاط کنید. فشار خون و عملکرد کلیه بیماران را ارزیابی کنید. مثال: تاثیر بالینی رامیپریل، بتا بلوکرهای کاپتوپریل: اثرات کاهش فشار خون مسدودکننده های بتا ممکن است با تجویز همزمان آسپرین به دلیل مهار پروستاگلاندین های کلیوی کاهش یابد که منجر به کاهش جریان خون کلیوی و احتباس نمک و مایعات می شود. مداخله: در صورت مصرف همزمان احتیاط کنید. فشار خون و عملکرد کلیه بیماران را ارزیابی کنید. مثال‌ها: متوپرولول، پروپرانولول عوامل هیپوگلیسمی تأثیر بالینی: آسپرین ممکن است اثر کاهش دهنده گلوکز سرم انسولین و سولفونیل اوره ها را افزایش دهد و منجر به هیپوگلیسمی شود. مداخله: در صورت بروز هر گونه علائم یا نشانه های هیپوگلیسمی باید به بیماران توصیه شود که با پزشک مشورت کنند. مثالها: انسولین، گلیمپراید، گلیپیزید ضد تشنج تأثیر بالینی: آسپرین می تواند فنی توئین و اسید والپروئیک متصل به پروتئین را جایگزین کند و منجر به کاهش غلظت کل فنی توئین و افزایش سطح والپروئیک اسید سرم شود. مداخله: در صورت مصرف همزمان احتیاط کنید. مثال: فنی توئین، والپروئیک اسید داروهای ضد التهابی غیر استروئیدی (NSAIDs) تاثیر بالینی: مصرف همزمان با آسپرین ممکن است خطر خونریزی را افزایش دهد یا منجر به کاهش عملکرد کلیه شود. آسپرین ممکن است عوارض جانبی جدی و سمیت کتورولاک را با جابجایی آن از محل های اتصال به پروتئین پلاسما و/یا کاهش کلیرانس کلیوی افزایش دهد. مداخله: از مصرف همزمان خودداری شود. مثالها: کتورولاک، ایبوپروفن، ناپروکسن، دیکلوفناک کورتیکواستروئیدها تأثیر بالینی: در بیمارانی که همزمان کورتیکواستروئیدها و مصرف مزمن آسپرین دریافت می‌کنند، قطع کورتیکواستروئیدها ممکن است منجر به سالیسیلیسم شود، زیرا کورتیکواستروئیدها باعث افزایش کلیرانس کلیوی سالیسیلات‌ها می‌شوند و خروج آنها با بازگشت به میزان طبیعی کلیرانس کلیوی همراه است. مداخله: از مصرف همزمان خودداری شود. داروهای سروتونرژیک: مصرف همزمان ممکن است منجر به سندرم سروتونین شود. در صورت مشکوک بودن به سندرم سروتونین، مصرف کپسول های بوتالبیتال، آسپرین، کافئین و کدئین فسفات، USP را قطع کنید. ( 7 ) ضد دردهای افیونی آگونیست / آنتاگونیست و آگونیست جزئی : از مصرف با کپسول های بوتالبیتال، آسپرین، کافئین و کدئین فسفات USP خودداری کنید زیرا ممکن است اثر ضد درد بوتالبیتال، آسپرین، کافئین و کدئین فسفات، USP را کاهش دهند یا علائم ترک را تسریع کنند. (7)

عوارض جانبی جدی زیر در بخش‌های دیگر شرح داده شده یا با جزئیات بیشتر توضیح داده شده است: اعتیاد، سوء استفاده و سوء استفاده [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید] افسردگی تنفسی تهدید کننده زندگی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید. هشدارها و اقدامات احتیاطی ( 5.4 )] متابولیسم فوق سریع کدئین و سایر عوامل خطر برای افسردگی تنفسی تهدید کننده زندگی در کودکان [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.6)] پردردی و آلودینیا ناشی از مواد مخدر [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.8) مراجعه کنید]] نارسایی آدرنال [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی [5.11] ( 5.12 ) ] خطر استفاده در بیماران مبتلا به بیماری های گوارشی از جمله بیماری زخم معده [به هشدارها مراجعه کنید و اقدامات احتیاطی (5.14)] افزایش خطر تشنج در بیماران مبتلا به اختلالات تشنج [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.15)] انصراف [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.16)] ناهنجاری های انعقادی و خطرات خونریزی (5.15). سندرم ری [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.20)] واکنش های جدی پوستی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.21) مراجعه کنید]] آلرژی [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.23) ] شایع ترین واکنش های جانبی (بروز > 1%) حالت تهوع و/یا درد شکمی، خواب آلودگی و سرگیجه است. ( 6 ) برای گزارش واکنش های نامطلوب مشکوک، با LGM Pharma Solutions, LLC به شماره 1-877-288-1495 یا FDA به شماره 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch تماس بگیرید.

6.1 تجربه کارآزمایی‌های بالینی از آنجایی که کارآزمایی‌های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ‌های واکنش نامطلوب مشاهده‌شده در کارآزمایی‌های بالینی یک دارو را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های آزمایش‌های بالینی داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است نرخ‌های مشاهده شده در عمل را منعکس نکند. بروز در کارآزمایی های بالینی کنترل شده: جدول زیر میزان بروز عوارض جانبی گزارش شده توسط حداقل 1% از بیماران تحت درمان با کپسول های بوتالبیتال، آسپرین، کافئین و کدئین فسفات، USP را در کارآزمایی های بالینی کنترل شده با مقایسه بوتالبیتال، آسپرین، کافئین و کدئین فسفات، نشان می دهد. بیماران تجویز کننده باید توجه داشته باشد که این ارقام را نمی توان برای پیش بینی بروز عوارض جانبی در دوره معمول پزشکی استفاده کرد، جایی که ویژگی های بیمار و سایر عوامل با آنچه در کارآزمایی های بالینی غالب بود متفاوت است. به طور مشابه، فرکانس‌های ذکر شده را نمی‌توان با ارقام به‌دست‌آمده از سایر تحقیقات بالینی که شامل درمان‌ها، کاربردها و محققین مختلف است، مقایسه کرد. عوارض جانبی گزارش شده توسط حداقل 1٪ از بیماران تحت درمان با بوتالبیتال، آسپرین، کافئین، و کدئین فسفات، کپسول USP در طول کارآزمایی های بالینی کنترل شده با دارونما، میزان بروز عوارض جانبی بدن سیستم/عوارض جانبی بوتالبیتال، آسپرین، کافئین، و کپسول 3N=PP=7P) (N=382) خواب آلودگی عصبی مرکزی 2.4% 0.5% سرگیجه/سبکی سر 2.6% 0.5% احساس مستی 1.0% 0% تهوع گوارشی/درد شکمی 3.7% 0.8% سایر عوارض جانبی گزارش شده در طول کارآزمایی‌های بالینی کنترل‌شده فهرستی که در ادامه می‌آید نشان‌دهنده نسبت 382 بیمار در معرض بوتالبیتال، آسپرین، کافئین، و کپسول‌های بالینی حاوی کدسیپین، کپسول‌های بالینی حاوی کدسیپین و فسفات است. حداقل در یک مورد، یک مورد نامطلوب رویداد از نوع ذکر شده تمام عوارض جانبی گزارش شده، به جز مواردی که قبلاً در جدول قبلی ارائه شده است، گنجانده شده است. تاکید بر این نکته ضروری است که اگرچه عوارض جانبی گزارش شده در زمانی رخ داده است که بیمار کپسول های بوتالبیتال، آسپرین، کافئین و کدئین فسفات، USP را دریافت می کرده است، اما عوارض جانبی لزوماً توسط بوتالبیتال، آسپرین، کافئین و کدئین فسفات، کپسول USP ایجاد نشده است. عوارض جانبی بر اساس سیستم بدن و فراوانی طبقه بندی می شوند. "مکرر" به عنوان یک رویداد نامطلوب تعریف می شود که در حداقل 1/100 (1٪) از بیماران رخ داده است. همه عوارض جانبی ذکر شده در جدول قبلی مکرر هستند. "نادر" به عنوان یک رویداد نامطلوب تعریف می شود که در کمتر از 1/100 بیمار اما حداقل 1/1000 بیمار رخ داده است. تمام عوارض جانبی جدول زیر به عنوان نادر طبقه بندی می شوند. اعصاب مرکزی: سردرد، احساس لرزش، گزگز، بی قراری، غش، خستگی، سنگینی پلک ها، انرژی بالا، طلسم های گرم، بی حسی و سستی. اعصاب اتونومیک: خشکی دهان و هیپرهیدروزیس. دستگاه گوارش: استفراغ، مشکل در بلع و سوزش سر دل. قلبی عروقی: تاکی کاردی. عضلانی اسکلتی: پا درد و خستگی عضلانی. ادراری تناسلی: ادرار آور. متفرقه: خارش، تب، گوش درد، احتقان بینی و وزوز گوش. عوارض جانبی دارویی زیر با اجزای کپسول بوتالبیتال، آسپرین، کافئین و کدئین فسفات، USP گزارش شده است. اثرات بالقوه دوز بالا در بخش [نگاه کنید به مصرف بیش از حد (10)]] این درج فهرست شده است. آسپرین : از دست دادن خون پنهان، کم خونی همولیتیک، کم خونی فقر آهن، ناراحتی معده، سوزش سر دل، حالت تهوع، زخم معده، طولانی شدن زمان خونریزی، انسداد حاد راه هوایی، سمیت کلیوی در صورت مصرف در دوزهای بالا برای دوره های طولانی، اختلال در دفع اورات، هپاتیت. کافئین: تحریک قلبی، تحریک پذیری، لرزش، وابستگی، سمیت کلیوی، هیپرگلیسمی. کدئین: حالت تهوع، استفراغ، خواب آلودگی، سبکی سر، یبوست، خارش.

6.2 تجربه پس از بازاریابی واکنش های نامطلوب زیر در طول استفاده پس از تایید کپسول های بوتالبیتال، آسپرین، کافئین و کدئین فسفات، USP شناسایی شده است. از آنجایی که این واکنش ها به طور داوطلبانه از جمعیتی با اندازه نامشخص گزارش می شوند، همیشه نمی توان به طور قابل اعتماد فراوانی آنها را تخمین زد یا یک رابطه علّی با قرار گرفتن در معرض دارو ایجاد کرد. اعصاب مرکزی: سوء استفاده، اعتیاد، اضطراب، افسردگی، سرگردانی، توهم، بیش فعالی، بی خوابی، کاهش میل جنسی، عصبی بودن، نوروپاتی، روان پریشی، آرامبخشی، افزایش فعالیت جنسی، تکلم، تکان دادن، بیهوشی، سرگیجه. اعصاب اتونومیک: اپیستاکسی، گرگرفتگی، میوز، ترشح بزاق. دستگاه گوارش: بی اشتهایی، افزایش اشتها، یبوست، اسهال، ازوفاژیت، گاستروانتریت، اسپاسم گوارشی، سکسکه، سوزش دهان، زخم پیلور. قلبی عروقی: درد قفسه سینه، واکنش کاهش فشار خون، تپش قلب، سنکوپ. پوست: اریتم، اریتم مولتی فرم، درماتیت لایه بردار، سندرم استیونز جانسون (SJS)، کهیر، بثورات پوستی، نکرولیز اپیدرمی سمی و فوران دارویی ثابت (FDE). ادراری: نارسایی کلیه، مشکل در ادرار. متفرقه: واکنش آلرژیک، شوک آنافیلاکتیک، کلانژیوکارسینوم، تداخل دارویی با اریترومایسین (ناراحتی معده)، ادم. سندرم سروتونین: مواردی از سندرم سروتونین، یک وضعیت بالقوه تهدید کننده زندگی، در طول مصرف همزمان مواد افیونی با داروهای سروتونرژیک گزارش شده است. نارسایی آدرنال: مواردی از نارسایی آدرنال با مصرف مواد افیونی گزارش شده است که اغلب پس از مصرف بیش از یک ماه می باشد. آنافیلاکسی: آنافیلاکسی با مواد موجود در کپسول های بوتالبیتال، آسپرین، کافئین و کدئین فسفات، USP گزارش شده است. کمبود آندروژن: موارد کمبود آندروژن با استفاده از مواد افیونی برای مدت طولانی رخ داده است. پردردی و آلوداینیا: مواردی از پردردی و آلوداینیا با درمان با مواد افیونی با هر مدت زمانی گزارش شده است [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.8) مراجعه کنید]. افزایش قند خون: مواردی از هیپوگلیسمی در بیماران مصرف کننده مواد افیونی گزارش شده است. بیشتر گزارش ها در بیمارانی بود که حداقل یک عامل خطر مستعد کننده (مثلاً دیابت) داشتند. اختلال عملکرد مری ناشی از مواد افیونی (OIED): موارد OIED در بیمارانی که مواد افیونی مصرف می‌کنند گزارش شده است و ممکن است در بیمارانی که دوزهای بالاتری از مواد افیونی مصرف می‌کنند، و/یا در بیمارانی که مدت طولانی‌تری از مواد افیونی مصرف می‌کنند، بیشتر رخ دهد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.14) مراجعه کنید]. واکنش‌های نامطلوب ناشی از مطالعات مشاهده‌ای یک مطالعه کوهورت مشاهده‌ای آینده‌نگر خطرات اعتیاد، سوء استفاده و سوء استفاده را در بیمارانی که شروع به استفاده طولانی‌مدت از مسکن‌های افیونی Schedule II بین سال‌های 2017 تا 2021 کرده‌اند، برآورد کرد. شرکت‌کنندگان در مطالعه که در یک یا چند تجزیه‌وتحلیل گنجانده شده‌اند، حداقل برای یک سال در طرح‌های بیمه یا سیستم‌های بهداشتی منتخب ثبت‌نام کرده بودند، حداقل یک پیامد را در ابتدا نداشتند، حداقل تعداد ارزیابی‌های پیگیری را تکمیل کردند، و یا: 1) نسخه‌های ضددرد اپیوئیدی طولانی‌مدت انتشار/طولانی اثر را طی یک دوره 90 روزه پر کردند (978=n). یا 2) هر گونه نسخه ضددرد مواد افیونی جدول II را که حداقل 70 روز از 90 روز را پوشش می دهد (1244=n) پر کرده است. آنهایی که شامل می شوند نیز در 6 ماه گذشته هیچ گونه مواد افیونی واجد شرایط را توزیع نکرده بودند. بیش از 12 ماه:

• تقریباً 1٪ تا 6٪ از شرکت کنندگان در دو گروه به تازگی معیارهای اعتیاد را برآورده کردند، همانطور که با دو معیار مبتنی بر مصاحبه معتبر اختلال مصرف مواد افیونی متوسط ​​تا شدید بر اساس معیارهای راهنمای تشخیصی و آماری اختلالات روانی، ویرایش پنجم (DSM-5) و معیارهای ارزیابی شد.
• تقریباً 9٪ و 22٪ از شرکت کنندگان در دو گروه به تازگی معیارهایی را برای سوء مصرف و سوء استفاده از مواد مخدر [تعریف شده در سوء مصرف مواد مخدر و وابستگی (9.2)] مطابق با یک ابزار معتبر گزارش شده توسط خود ارزیابی کردند. یک مطالعه کوهورت مشاهده‌ای گذشته‌نگر، خطر مصرف بیش از حد مواد مخدر یا مرگ ناشی از مصرف بیش از حد مواد مخدر را در بیمارانی که استفاده طولانی‌مدت جدید از مسکن‌های افیونی Schedule II از سال 2006 تا 2016 داشتند، تخمین زد (n=220، 249). بیماران شامل حداقل 9 ماه در یکی از دو برنامه بیمه تجاری، یک برنامه مراقبت مدیریت شده، یا یک برنامه مدیکید ثبت نام کرده بودند. استفاده طولانی‌مدت جدید به‌عنوان داشتن نسخه‌های ضددرد مواد افیونی برنامه دوم که حداقل 70 روز از 3 ماه قبل از ورود به مطالعه را پوشش می‌دهد و هیچ‌یک در طول 6 ماه قبل تعریف نشده است. بیماران در صورت مصرف بیش از حد مواد افیونی در 9 ماه قبل از ورود به مطالعه از مطالعه حذف شدند. اوردوز با استفاده از یک الگوریتم معتبر مبتنی بر کد پزشکی با پیوند به پایگاه داده شاخص ملی مرگ اندازه گیری شد. برآوردهای وقوع تجمعی 5 ساله برای مصرف بیش از حد مواد افیونی یا مرگ ناشی از مصرف بیش از حد مواد افیونی از حدود 1.5٪ تا 4٪ در سراسر سایت های مورد مطالعه متغیر بود، که تنها اولین رویداد در طول پیگیری است. تقریباً 17 درصد از اولین مصرف بیش از حد مواد افیونی مشاهده شده در کل دوره مطالعه (11-5 سال، بسته به محل مطالعه) کشنده بود. دوز پایه بالاتر مواد افیونی قوی‌ترین و ثابت‌ترین پیش‌بینی‌کننده مصرف بیش از حد ناشی از مواد افیونی یا مرگ ناشی از مصرف بیش از حد مواد مخدر بود. معیارهای خروج از مطالعه ممکن است بیمارانی را انتخاب کرده باشد که در معرض خطر کمتر اوردوز قرار دارند و از دست دادن قابل توجه پیگیری (تقریباً 80٪) نیز ممکن است تخمین های جانبدارانه داشته باشد. تخمین خطر از مطالعاتی که در بالا توضیح داده شد ممکن است برای همه بیمارانی که داروهای ضددرد اپیوئیدی دریافت می کنند، قابل تعمیم نباشد، مانند بیمارانی که قرار گرفتن در معرض آنها کمتر یا بیشتر از مدت زمان ارزیابی شده در مطالعات است.

تظاهر بالینی مصرف بیش از حد حاد با کپسول های بوتالبیتال، آسپرین، کافئین و کدئین فسفات، USP می تواند با دپرسیون تنفسی، خواب آلودگی که به حالت بی حالی یا کما پیش می رود، شلی عضلات اسکلتی، پوست سرد و لطیف، انقباض مردمک ها، و در برخی موارد، انقباض مردمک، و در برخی موارد، افت تنفسی، خواب آلودگی، تظاهر پیدا کند. هیپوگلیسمی، انسداد جزئی یا کامل راه هوایی، غیر معمول خروپف و مرگ میدریاز مشخص به جای میوز ممکن است همراه با هیپوکسی در شرایط مصرف بیش از حد دیده شود [به فارماکولوژی بالینی (12.2) مراجعه کنید]. لکوآنسفالوپاتی سمی پس از مصرف بیش از حد مواد افیونی گزارش شده است و می تواند ساعت ها، روزها یا هفته ها پس از بهبودی آشکار از مسمومیت اولیه بروز کند. علائم و نشانه ها مسمومیت حاد با باربیتورات: علائم شامل خواب آلودگی، گیجی و کما است. افسردگی تنفسی؛ افت فشار خون؛ شوک هیپوولمیک مسمومیت حاد آسپرین: علائم شامل هیپرپنه است. اختلالات اسید و باز با ایجاد اسیدوز متابولیک؛ استفراغ و درد شکم؛ وزوز گوش، هیپرترمی؛ هیپوپروترومبینمی؛ بی قراری؛ هذیان; تشنج مسمومیت حاد با کافئین: علائم شامل بی خوابی، بی قراری، لرزش و هذیان است. تاکی کاردی و اکستراسیستول. کدئین: مصرف بیش از حد حاد کدئین می تواند با افسردگی تنفسی، خواب آلودگی به حالت بی حالی یا کما، شلی عضلات اسکلتی، پوست سرد و لطیف، تنگی مردمک، و در برخی موارد، ادم ریوی، برادی کاردی، افت فشار خون، انسداد جزئی یا کامل راه هوایی، انسداد جزئی یا کامل راه هوایی، انسداد تایپ تظاهر یابد. میدریاز مشخص به جای میوز ممکن است همراه با هیپوکسی در شرایط مصرف بیش از حد دیده شود [به فارماکولوژی بالینی (12.2) مراجعه کنید]. درمان دوز بیش از حد در صورت مصرف بیش از حد، اولویت ها برقراری مجدد حق ثبت اختراع و راه هوایی محافظت شده و نهاد تهویه کمکی یا کنترل شده در صورت نیاز است. از سایر اقدامات حمایتی (از جمله اکسیژن و وازوپرسورها) در مدیریت شوک گردش خون و ادم ریوی همانطور که نشان داده شده است استفاده کنید. ایست قلبی یا آریتمی به اقدامات پیشرفته حمایت از زندگی نیاز دارد. برای دپرسیون تنفسی یا گردش خون قابل توجه بالینی ثانویه به دلیل مصرف بیش از حد مواد افیونی، یک عامل معکوس کننده مصرف بیش از حد مواد افیونی مانند نالوکسان نالمفن تجویز کنید. از آنجایی که انتظار می‌رود مدت زمان معکوس‌سازی مواد افیونی کمتر از مدت اثر کدئین در کپسول‌های بوتالبیتال، آسپرین، کافئین و کدئین فسفات، USP باشد، بیمار را تا زمانی که تنفس خودبه‌خودی به‌طور قابل‌اعتماد دوباره برقرار شود، به دقت تحت نظر بگیرید. اگر پاسخ به یک عامل معکوس کننده اپیوئیدی کمتر از حد مطلوب یا ماهیت مختصر است، داروی معکوس اضافی را طبق اطلاعات تجویزی محصول تجویز کنید. در فردی که از نظر جسمی به مواد افیونی وابسته است، تجویز دوز معمول توصیه شده عامل معکوس کننده مصرف بیش از حد مواد افیونی باعث بروز سندرم حاد ترک می شود. شدت علائم ترک تجربه شده به میزان وابستگی فیزیکی و دوز داروی معکوس کننده تجویز شده بستگی دارد. اگر تصمیمی برای درمان افسردگی جدی تنفسی در بیمار وابسته به جسمی گرفته شود، تجویز داروی معکوس کننده باید با احتیاط و با تیتراسیون با دوزهای کمتر از معمول عامل معکوس کننده آغاز شود. درمان عمدتاً شامل مدیریت مسمومیت با باربیتورات، معکوس کردن اثرات کدئین، و اصلاح عدم تعادل اسید و باز ناشی از سالیسیلیسم است. استفراغ باید به صورت مکانیکی یا با استفراغ در بیمار هوشیار ایجاد شود. در صورت وجود رفلکس های حلق و حنجره و اگر کمتر از 4 ساعت از مصرف گذشته باشد، می توان از شستشوی معده استفاده کرد. قبل از شست و شوی معده بیمار بیهوش و در صورت لزوم برای ایجاد تنفس کمکی باید یک لوله تراشه کاف دار وارد شود. دیورز، قلیایی شدن ادرار و اصلاح اختلالات الکترولیتی باید از طریق تجویز مایعات داخل وریدی مانند بی کربنات سدیم 1% و دکستروز 5% در آب انجام شود. توجه دقیق باید به حفظ تهویه ریوی کافی شود. ارزش عوامل فشار دهنده عروق مانند نوراپی نفرین یا فنیل افرین هیدروکلراید در درمان افت فشار خون مورد تردید است زیرا آنها باعث افزایش انقباض عروق و کاهش جریان خون می شوند. با این حال، در صورت نیاز به حمایت طولانی مدت از فشار خون، نوراپی نفرین بی تارترات (Levophed® ) ممکن است داخل وریدی تجویز شود. با احتیاط های معمول و پایش سریال فشار خون. در موارد شدید مسمومیت، دیالیز صفاقی، همودیالیز یا تعویض خون ممکن است نجات دهنده باشد. هیپوپروترومبینمی باید با ویتامین K به صورت داخل وریدی درمان شود. متهموگلوبینمی بیش از 30% باید با متیلن بلو با تزریق داخل وریدی آهسته درمان شود. نالوکسان، یک عامل معکوس کننده مواد مخدر، می تواند افسردگی تنفسی و کمای مرتبط با مصرف بیش از حد مواد افیونی را معکوس کند. به طور معمول، دوز 0.4 تا 2 میلی گرم به صورت تزریقی داده می شود و در صورت عدم پاسخ کافی ممکن است تکرار شود. از آنجایی که مدت اثر کدئین ممکن است از مدت زمان عامل معکوس کننده مواد افیونی بیشتر شود، بیمار باید تحت نظارت مداوم باشد و در صورت لزوم باید دوزهای مکرر از عامل معکوس کننده مواد افیونی برای حفظ تنفس کافی تجویز شود. در غیاب دپرسیون تنفسی یا قلبی عروقی قابل توجه بالینی، یک عامل معکوس کننده مخدر نباید تجویز شود.

9.1 ماده کنترل شده بوتالبیتال، آسپرین، کافئین و کپسول فسفات کدئین، USP حاوی کدئین است. کدئین در ترکیب با بوتالبیتال، آسپرین و کافئین یک ماده کنترل شده در جدول III است.

9.2 سوء مصرف کپسول های بوتالبیتال، آسپرین، کافئین و کدئین فسفات، USP حاوی آسپرین، بوتالبیتال، کافئین و کدئین فسفات است، ماده ای با پتانسیل بالایی برای سوء استفاده و سوء مصرف، که می تواند منجر به ایجاد اختلال مصرف مواد، از جمله اعتیاد شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی مراجعه کنید. استفاده نادرست عبارت است از استفاده عمدی، برای اهداف درمانی، از یک دارو توسط یک فرد به روشی غیر از تجویز یک ارائه دهنده مراقبت های بهداشتی یا افرادی که برای آنها تجویز نشده است. سوء استفاده عبارت است از استفاده عمدی و غیر درمانی از یک دارو، حتی یک بار، برای اثرات روانی یا فیزیولوژیکی مطلوب آن. اعتیاد به مواد مخدر مجموعه‌ای از پدیده‌های رفتاری، شناختی و فیزیولوژیکی است که ممکن است شامل میل شدید به مصرف دارو، مشکلات در کنترل مصرف مواد مخدر (مثلاً ادامه مصرف مواد مخدر با وجود پیامدهای مضر، اولویت دادن به مصرف مواد مخدر به غیر از فعالیت‌ها و تعهدات) و تحمل یا وابستگی فیزیکی احتمالی باشد. استفاده نادرست از کپسول‌های بوتالبیتال، آسپرین، کافئین و کدئین فسفات، USP خطر مصرف بیش از حد را افزایش می‌دهد که ممکن است منجر به افسردگی سیستم عصبی مرکزی و تنفسی، افت فشار خون، تشنج و مرگ شود. این خطر با مصرف همزمان کپسول های بوتالبیتال، آسپرین، کافئین و کدئین فسفات، USP با الکل و سایر داروهای مضعف CNS افزایش می یابد. سوء مصرف و اعتیاد به مواد افیونی در برخی افراد ممکن است با تحمل همزمان و علائم وابستگی فیزیکی همراه نباشد. علاوه بر این، سوء مصرف مواد افیونی می تواند در غیاب اعتیاد رخ دهد. همه بیماران تحت درمان با مواد افیونی نیاز به ارزیابی مجدد دقیق و مکرر از نظر علائم سوء استفاده، سوء مصرف و اعتیاد دارند، زیرا استفاده از محصولات ضددرد اپیوئیدی حتی در صورت استفاده پزشکی مناسب خطر اعتیاد را به همراه دارد. بیمارانی که در معرض خطر بالای کپسول های بوتالبیتال، آسپرین، کافئین و کدئین فسفات، سوء مصرف USP هستند، شامل کسانی می شود که سابقه استفاده طولانی مدت از هر گونه مواد افیونی، از جمله محصولات حاوی آسپرین، بوتالبیتال، کافئین و کدئین فسفات، کسانی که سابقه سوءمصرف مواد مخدر یا الکل دارند، یا کسانی که از Asphaine Capsule, Codeine Phosphate، و کسانی که از Asphaine Capsule, Codeine Phosphate استفاده می کنند. USP در ترکیب با دیگر سوء مصرف مواد رفتار «مصرف مواد» در افراد مبتلا به اختلالات مصرف مواد بسیار رایج است. تاکتیک‌های جستجوی مواد مخدر شامل تماس‌های اضطراری یا ملاقات‌ها در نزدیکی پایان ساعات اداری، امتناع از انجام معاینه، آزمایش یا ارجاع مناسب، «از دست دادن» مکرر نسخه‌ها، دستکاری در نسخه‌ها، و عدم تمایل به ارائه سوابق پزشکی قبلی یا اطلاعات تماس برای سایر ارائه‌دهندگان مراقبت‌های بهداشتی درمانی است. "خرید دکتر" (بازدید از چندین نسخه برای دریافت نسخه های اضافی) در بین افرادی که مواد مخدر مصرف می کنند و افراد مبتلا به اختلال سوء مصرف مواد رایج است. اشتغال ذهنی برای دستیابی به تسکین درد کافی می تواند رفتار مناسبی در بیمار با کنترل ناکافی درد باشد. کپسول‌های بوتالبیتال، آسپرین، کافئین و کدئین فسفات، USP، مانند سایر مواد افیونی، می‌توانند برای استفاده غیرپزشکی به کانال‌های توزیع غیرقانونی هدایت شوند. اکیداً توصیه می‌شود که ثبت دقیق اطلاعات تجویز، از جمله مقدار، دفعات، و درخواست‌های تمدید، همانطور که در قوانین ایالتی و فدرال الزامی است. ارزیابی مناسب بیمار، شیوه های مناسب تجویز، ارزیابی مجدد دوره ای درمان، و توزیع و نگهداری مناسب اقدامات مناسبی هستند که به محدود کردن سوء مصرف داروهای مخدر کمک می کنند. خطرات خاص سوء مصرف کپسول های بوتالبیتال، آسپرین، کافئین و کدئین فسفات، USP سوء مصرف کپسول های بوتالبیتال، آسپرین، کافئین و کدئین فسفات، USP خطر مصرف بیش از حد و مرگ را به همراه دارد. این خطر با مصرف همزمان کپسول های بوتالبیتال، آسپرین، کافئین و کدئین فسفات، USP با الکل و/یا سایر داروهای مضعف CNS افزایش می یابد. کپسول های بوتالبیتال، آسپرین، کافئین و کدئین فسفات، USP فقط برای مصرف خوراکی تایید شده است. سوء مصرف تزریقی مواد مخدر معمولاً با انتقال بیماری های عفونی مانند هپاتیت و HIV مرتبط است.

9.3 وابستگی هم تحمل و هم وابستگی فیزیکی می توانند در طول درمان مزمن با مواد افیونی ایجاد شوند. تحمل یک حالت فیزیولوژیکی است که با کاهش پاسخ به یک دارو پس از تجویز مکرر مشخص می شود (یعنی دوز بالاتری از یک دارو برای ایجاد همان اثری که زمانی با دوز پایین تر به دست می آمد مورد نیاز است). وابستگی فیزیکی حالتی است که در نتیجه سازگاری فیزیولوژیکی در پاسخ به مصرف مکرر دارو ایجاد می شود و با علائم و نشانه های ترک پس از قطع ناگهانی یا کاهش قابل توجه دوز دارو نمایان می شود. ترک ممکن است از طریق تجویز داروهایی با فعالیت آنتاگونیست مواد افیونی (مانند نالوکسان، نالمفن)، ضددردهای آگونیست/آنتاگونیست مختلط (مانند پنتازوسین، بوتورفانول، نالبوفین) یا آگونیست های جزئی (مانند بوپرنورفین) تسریع شود. وابستگی فیزیکی ممکن است تا پس از چند روز تا چند هفته ادامه مصرف به میزان قابل توجهی از نظر بالینی رخ ندهد. کپسول های بوتالبیتال، آسپرین، کافئین و کدئین فسفات، USP را در بیمارانی که از نظر فیزیکی به مواد افیونی وابسته هستند، به سرعت کاهش ندهید یا ناگهان مصرف نکنید. کاهش سریع کپسول های بوتالبیتال، آسپرین، کافئین و کدئین فسفات، USP در یک بیمار وابسته به مواد افیونی ممکن است منجر به علائم جدی ترک، درد کنترل نشده و خودکشی شود. قطع سریع دارو همچنین با تلاش برای یافتن منابع دیگر مسکن های مخدر همراه است که ممکن است با جستجوی مواد مخدر برای سوء مصرف اشتباه گرفته شود. هنگام قطع مصرف کپسول های بوتالبیتال، آسپرین، کافئین و کدئین فسفات، USP، به تدریج دوز را با استفاده از یک برنامه خاص بیمار که موارد زیر را در نظر می گیرد کاهش دهید: دوز کپسول های بوتالبیتال، آسپرین، کافئین و کدئین فسفات، USP که بیمار مصرف کرده است، مدت زمان درمان و ویژگی های فیزیکی و روانی بیمار. برای بهبود احتمال کاهش موفقیت آمیز و به حداقل رساندن علائم ترک، مهم است که برنامه کاهش مواد افیونی توسط بیمار توافق شود. در بیمارانی که مواد افیونی را برای مدت طولانی در دوزهای بالا مصرف می‌کنند، اطمینان حاصل کنید که یک رویکرد چندوجهی برای مدیریت درد، از جمله حمایت از سلامت روان (در صورت نیاز)، قبل از شروع یک داروی ضددرد اپیوئیدی وجود دارد [به دوز و تجویز (2.4)، هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.16) مراجعه کنید. نوزادانی که از مادرانی که از نظر جسمی به مواد افیونی وابسته هستند به دنیا می آیند همچنین از نظر جسمی وابسته خواهند بود و ممکن است مشکلات تنفسی و علائم ترک را نشان دهند [به استفاده در جمعیت های خاص (8.1) مراجعه کنید].

شیردهی: شیردهی توصیه نمی شود. (8.2)

8.1 خلاصه خطر بارداری استفاده از مسکن های مخدر برای مدت طولانی در دوران بارداری ممکن است باعث سندرم محرومیت از مواد افیونی نوزادان شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) مراجعه کنید]. استفاده از NSAID ها، از جمله آسپرین، می تواند باعث بسته شدن زودرس مجرای شریانی جنین و اختلال عملکرد کلیه جنین شود که منجر به الیگوهیدرآمنیوس و در برخی موارد، نارسایی کلیه نوزادان می شود. به دلیل این خطرات، دوز و مدت کپسول‌های بوتالبیتال، آسپرین، کافئین و کدئین فسفات را محدود کنید، USP بین هفته‌های 20 تا 30 بارداری استفاده می‌شود و از مصرف کپسول‌های بوتالبیتال، آسپرین، کافئین و کدئین فسفات، USP در حدود 30 هفته بعد از بارداری اجتناب کنید. بسته شدن زودرس مجرای شریانی جنین استفاده از داروهای NSAID از جمله آسپرین در حدود هفته 30 بارداری یا بعد از آن در بارداری خطر بسته شدن زودرس مجرای شریانی جنین را افزایش می دهد. الیگوهیدرآمنیوس/نارسایی کلیه نوزادان استفاده از NSAIDها در حدود هفته 20 بارداری یا بعد از آن در بارداری با مواردی از اختلال عملکرد کلیه جنین منجر به الیگوهیدرآمنیوس و در برخی موارد، نارسایی کلیوی نوزادان همراه شده است. مطالعات تولید مثل حیوانی با ترکیب کپسول های بوتالبیتال، آسپرین، کافئین و کدئین فسفات یا با بوتالبیتال به تنهایی انجام نشده است. در مطالعات تولید مثل حیوانی، نشان داده شده است که تجویز کدئین در طول اندام زایی باعث ایجاد استخوانی شدن تاخیری در فرزندان موش با 2.8 برابر حداکثر دوز توصیه شده برای انسان (MRHD) 180 میلی گرم در روز، اثرات جنینی و جنینی در فرزندان موش صحرایی و همستر تقریباً 4 تا 6 برابر بدتر از MRHD، ccraranialspring، و اثرات سمی جنینی در فرزندان موش ها می شود. همستر بین 2 تا 8 برابر MRHD [به داده ها مراجعه کنید]. بر اساس داده‌های حیوانی، پروستاگلاندین‌ها نقش مهمی در نفوذپذیری عروق آندومتر، کاشت بلاستوسیست و دسیدوالیزه شدن دارند. در مطالعات حیوانی، تجویز مهارکننده های سنتز پروستاگلاندین مانند آسپرین، منجر به افزایش از دست دادن قبل و بعد از لانه گزینی شد. پروستاگلاندین ها همچنین نقش مهمی در رشد کلیه جنین دارند. در مطالعات حیوانی منتشر شده، گزارش شده است که مهارکننده های سنتز پروستاگلاندین در صورت تجویز در دوزهای مرتبط بالینی، رشد کلیه را مختل می کنند. خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت(های) نشان داده شده ناشناخته است. همه حاملگی ها دارای خطر پس زمینه نقص مادرزادی، از دست دادن یا سایر پیامدهای نامطلوب هستند. در جمعیت عمومی ایالات متحده، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2 تا 4 درصد و 15 تا 20 درصد است. ملاحظات بالینی عوارض جانبی جنین/نوزادی استفاده از مسکن های مخدر برای مدت طولانی در دوران بارداری برای مقاصد پزشکی یا غیرپزشکی می تواند منجر به وابستگی فیزیکی در نوزادان و سندرم محرومیت از مواد افیونی نوزاد در مدت کوتاهی پس از تولد شود. سندرم محرومیت از مواد افیونی نوزادان به صورت تحریک پذیری، بیش فعالی و الگوی خواب غیرطبیعی، گریه بلند، لرزش، استفراغ، اسهال و عدم افزایش وزن ظاهر می شود. شروع، مدت و شدت سندرم ترک مواد افیونی نوزادان بر اساس مواد افیونی خاص مورد استفاده، مدت زمان مصرف، زمان و میزان آخرین مصرف مادر، و میزان دفع دارو توسط نوزاد متفاوت است. نوزادان را از نظر علائم سندرم محرومیت از مواد افیونی نوزادان مشاهده کنید و بر اساس آن مدیریت کنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) مراجعه کنید]. بسته شدن زودرس مجرای شریانی جنینی: از مصرف NSAID ها در زنان در حدود هفته 30 بارداری و بعد از آن در بارداری خودداری کنید، زیرا NSAID ها، از جمله بوتالبیتال، آسپرین، کافئین، و کپسول های کدئین فسفات، USP، می توانند باعث بسته شدن زودرس مجرای شریانی جنین شوند (به داده ها مراجعه کنید). الیگوهیدرآمنیوس/نارسایی کلیه نوزادان: اگر NSAID در حدود هفته 20 بارداری یا بعد از آن در بارداری ضروری است، مصرف را به کمترین دوز موثر و کوتاه ترین مدت ممکن محدود کنید. اگر کپسول های بوتالبیتال، آسپرین، کافئین و کدئین فسفات، درمان USP بیش از 48 ساعت طول می کشد، نظارت با اولتراسوند را برای الیگوهیدرآمنیوس در نظر بگیرید. در صورت بروز الیگوهیدرآمنیوس، مصرف کپسول های بوتالبیتال، آسپرین، کافئین و کدئین فسفات، USP را قطع کنید و طبق عملکرد بالینی پیگیری کنید [به داده ها مراجعه کنید]. زایمان یا زایمان هیچ مطالعه‌ای در مورد اثرات کپسول‌های بوتالبیتال، آسپرین، کافئین و کدئین فسفات، USP در حین زایمان یا زایمان وجود ندارد. در مطالعات حیوانی، NSAIDs، از جمله آسپرین، سنتز پروستاگلاندین ها را مهار می کند، باعث تاخیر در زایمان و افزایش بروز مرده زایی می شود. مواد افیونی از جفت عبور می کنند و ممکن است باعث ایجاد افسردگی تنفسی و اثرات روانی-فیزیولوژیکی در نوزادان شوند. یک عامل معکوس کننده مصرف بیش از حد مواد افیونی، مانند نالوکسان یا نالمفن، باید برای معکوس کردن افسردگی تنفسی ناشی از مواد افیونی در نوزاد در دسترس باشد. کپسول های بوتالبیتال، آسپرین، کافئین و کدئین فسفات، USP برای استفاده در زنان باردار در حین یا بلافاصله قبل از زایمان، زمانی که سایر تکنیک های ضد درد مناسب تر هستند، توصیه نمی شود. مسکن‌های اپیوئیدی، از جمله بوتالبیتال، آسپرین، کافئین و کپسول‌های فسفات کدئین، USP، می‌توانند زایمان را از طریق اقداماتی که به طور موقت قدرت، مدت و دفعات انقباضات رحمی را کاهش می‌دهند، طولانی‌تر کنند. با این حال، این اثر سازگار نیست و ممکن است با افزایش نرخ اتساع دهانه رحم، که تمایل به کوتاه کردن زایمان را دارد، جبران شود. نوزادانی را که در هنگام زایمان در معرض داروهای ضددرد اپیوئیدی قرار گرفته اند از نظر علائم آرامبخشی بیش از حد و افسردگی تنفسی تحت نظر بگیرید. یک هفته قبل و در حین زایمان و زایمان باید از مصرف آسپرین خودداری شود زیرا می تواند منجر به از دست دادن خون بیش از حد در هنگام زایمان شود. بارداری طولانی مدت و زایمان طولانی به دلیل مهار پروستاگلاندین گزارش شده است. داده های انسانی بسته شدن زودرس مجرای شریانی جنین: ادبیات منتشر شده گزارش می دهد که استفاده از NSAID ها در حدود 30 هفته بارداری و بعد از آن در بارداری ممکن است باعث بسته شدن زودرس مجرای شریانی جنین شود. الیگوهیدرآمنیوس/نارسایی کلیه نوزادان: مطالعات منتشر شده و گزارش‌های پس از بازاریابی، مصرف NSAID مادر را در حدود هفته 20 بارداری یا بعد از آن در بارداری همراه با اختلال عملکرد کلیه جنین که منجر به الیگوهیدرآمنیوس و در برخی موارد، نارسایی کلیوی نوزاد می‌شود، توصیف می‌کند. این پیامدهای نامطلوب به طور متوسط ​​پس از روزها تا هفته‌ها درمان مشاهده می‌شوند، اگرچه الیگوهیدرآمنیوس به ندرت 48 ساعت پس از شروع NSAID گزارش شده است. در بسیاری از موارد، اما نه همه، کاهش مایع آمنیوتیک گذرا و با قطع دارو برگشت پذیر بود. تعداد محدودی از موارد مصرف NSAID توسط مادر و اختلال عملکرد کلیه نوزادان بدون الیگوهیدرآمنیوس گزارش شده است که برخی از آنها برگشت ناپذیر بودند. برخی از موارد اختلال عملکرد کلیه نوزاد نیاز به درمان با روش‌های تهاجمی مانند تعویض خون یا دیالیز دارند. محدودیت‌های روش‌شناختی این مطالعات و گزارش‌های پس از بازاریابی شامل فقدان گروه کنترل است. اطلاعات محدود در مورد دوز، مدت و زمان قرار گرفتن در معرض دارو؛ و مصرف همزمان سایر داروها. این محدودیت ها مانع از ایجاد تخمین قابل اعتمادی از خطر پیامدهای نامطلوب جنینی و نوزادی با استفاده از NSAID در مادر می شود. از آنجایی که داده‌های ایمنی منتشر شده در مورد پیامدهای نوزادی عمدتاً شامل نوزادان نارس می‌شد، تعمیم‌پذیری برخی از خطرات گزارش شده برای نوزاد ترم در معرض NSAID‌ها از طریق مصرف مادر نامشخص است. داده های حیوانی مطالعات تولید مثل حیوانات با ترکیب کپسول های بوتالبیتال، آسپرین، کافئین و کدئین فسفات یا با بوتالبیتال به تنهایی انجام نشده است. کدئین: در مطالعه‌ای که در آن همسترهای باردار 150 میلی‌گرم بر کیلوگرم دو بار در روز کدئین (خوراکی؛ تقریباً 14 برابر حداکثر دوز توصیه‌شده روزانه 180 میلی‌گرم در روز برای بزرگسالان بر اساس mg/m2) در طول اندام‌زایی ناهنجاری‌های جمجمه (یعنی مننژوانسفالوسل) در چندین جنین گزارش شد. و همچنین مشاهده افزایش درصد جذب در بستر. دوزهای 50 و 150 میلی‌گرم بر کیلوگرم، هر دو بار در روز منجر به سمیت جنینی شد که با کاهش وزن بدن جنین نشان داده شد. در یک مطالعه قبلی روی همسترها، دوزهای خوراکی منفرد 73 تا 360 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز هشتم بارداری (خوراکی؛ تقریباً 4 تا 16 برابر حداکثر دوز توصیه شده روزانه 180 میلی‌گرم در روز برای بزرگسالان بر اساس mg/m 2)، بر اساس گزارش‌ها باعث ایجاد کرانیوشیزیس در همه جنین‌های مورد بررسی شد. در مطالعات روی موش‌ها، دوزهای 120 میلی‌گرم بر کیلوگرم (خوراکی؛ تقریباً 6 برابر حداکثر دوز توصیه‌شده روزانه 180 میلی‌گرم در روز برای بزرگسالان بر اساس mg/m2) در طول اندام‌زایی، در محدوده سمی برای حیوان بالغ، با افزایش جذب جنین در زمان لانه‌گزینی همراه بود. در موش های باردار، یک دوز 100 میلی گرم بر کیلوگرم (زیر جلدی؛ تقریباً 2.8 برابر دوز توصیه شده روزانه 180 میلی گرم در روز برای بزرگسالان بر اساس mg/mg 2) که بین روزهای بارداری 7 و 12 تجویز می شود، گزارش شده است که منجر به استخوان سازی تاخیری در فرزندان می شود. هیچ اثر تراتوژنی در خرگوشهایی که تا 30 میلی گرم بر کیلوگرم (تقریباً 4 برابر حداکثر دوز توصیه شده روزانه 180 میلی گرم در روز برای بزرگسالان بر اساس mg/m2) کدئین در طول اندام زایی تجویز شده بودند، مشاهده نشد. کدئین (30 میلی گرم بر کیلوگرم) به صورت زیر جلدی به موش های باردار در دوران بارداری و به مدت 25 روز پس از زایمان باعث افزایش مرگ و میر نوزادان در بدو تولد شد. این دوز 1.6 برابر حداکثر دوز توصیه شده برای انسان 180 میلی گرم در روز در مقایسه سطح بدن است. کافئین: در مطالعات انجام شده بر روی حیوانات بالغ، کافئین (به عنوان پایه کافئین) به موش های باردار به عنوان گلوله های رهش پایدار با 50 میلی گرم بر کیلوگرم (کمتر از حداکثر دوز توصیه شده روزانه بر اساس میلی گرم بر متر مربع)، در طول دوره اندام زایی، باعث بروز کم شکاف کام و اگزانسفالی در جنین شد.

8.2 خلاصه خطر شیردهی کدئین و متابولیت فعال آن، مورفین، در شیر انسان وجود دارد. مطالعات و موارد منتشر شده ای وجود دارد که آرامبخشی بیش از حد، افسردگی تنفسی و مرگ را در نوزادانی که در معرض کدئین از طریق شیر مادر قرار گرفته اند، گزارش کرده اند. زنانی که متابولیزکننده‌های سریع کدئین هستند، به سطوح سرمی مورفین بالاتر از حد انتظار می‌رسند، که به طور بالقوه منجر به سطوح بالاتر مورفین در شیر مادر می‌شود که می‌تواند در نوزادان شیرخوارشان خطرناک باشد. در زنان با متابولیسم کدئین نرمال (فعالیت طبیعی CYP2D6)، مقدار کدئین ترشح شده در شیر انسان کم و وابسته به دوز است. هیچ اطلاعاتی در مورد اثرات کدئین بر تولید شیر وجود ندارد. به دلیل احتمال بروز عوارض جانبی جدی، از جمله آرام‌بخشی بیش از حد، افسردگی تنفسی و مرگ در نوزادی که با شیر مادر تغذیه می‌شود، به بیماران توصیه می‌شود که در طول درمان با کپسول‌های بوتالبیتال، آسپرین، کافئین و کدئین فسفات، USP، شیردهی توصیه نمی‌شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی مراجعه کنید، (5.7)]. آسپرین و کافئین موجود در کپسول های بوتالبیتال، آسپرین، کافئین و کدئین فسفات، USP نیز به مقدار کم در شیر مادر دفع می شود. اثرات نامطلوب بر عملکرد پلاکت در نوزادان شیرده در معرض آسپرین در شیر مادر ممکن است یک خطر بالقوه باشد. علاوه بر این، به زنان شیرده به دلیل احتمال بروز سندرم ری در نوزادانشان، از مصرف آسپرین توصیه می شود. باربیتورات ها و کافئین نیز به مقدار کم در شیر مادر دفع می شوند. به دلیل احتمال بروز عوارض جانبی جدی در نوزادان شیرده از کپسول های بوتالبیتال، آسپرین، کافئین و کدئین فسفات، باید با در نظر گرفتن اهمیت دارو برای مادر، تصمیم گیری در مورد قطع شیردهی یا قطع دارو اتخاذ شود. ملاحظات بالینی اگر نوزادان از طریق شیر مادر در معرض کپسول های بوتالبیتال، آسپرین، کافئین و کدئین فسفات، USP قرار گیرند، باید از نظر آرامبخشی بیش از حد و دپرسیون تنفسی تحت نظر باشند. علائم ترک می تواند در نوزادانی که با شیر مادر تغذیه می شوند، زمانی که تجویز یک ضد درد اپیوئیدی توسط مادر متوقف می شود، یا زمانی که شیردهی متوقف می شود، رخ می دهد.

8.3 زنان و مردان ناباروری بالقوه باروری استفاده از مواد افیونی برای مدت طولانی ممکن است باعث کاهش باروری در زنان و مردان بالقوه باروری شود. مشخص نیست که آیا این اثرات روی باروری برگشت پذیر هستند [به واکنش های نامطلوب (6.2)، فارماکولوژی بالینی (12.2)، سم شناسی غیر بالینی (13.1) مراجعه کنید]. زنان بر اساس مکانیسم اثر، استفاده از داروهای NSAID با واسطه پروستاگلاندین، از جمله آسپرین، ممکن است پارگی فولیکول‌های تخمدان را به تأخیر بیندازد یا از پارگی آن جلوگیری کند، که در برخی از زنان با ناباروری برگشت‌پذیر مرتبط است. مطالعات حیوانی منتشر شده نشان داده است که تجویز مهارکننده های سنتز پروستاگلاندین پتانسیل ایجاد اختلال در پارگی فولیکولی با واسطه پروستاگلاندین مورد نیاز برای تخمک گذاری را دارد. مطالعات کوچک در زنان تحت درمان با NSAID نیز تأخیر برگشت پذیر در تخمک گذاری را نشان داده است. قطع NSAID ها، از جمله آسپرین، را در زنانی که در باردار شدن مشکل دارند یا تحت بررسی ناباروری هستند، در نظر بگیرید.

8.4 استفاده در کودکان فرآورده های حاوی آسپرین باید دور از دسترس کودکان نگهداری شوند. سندرم ری یک بیماری نادر است که مغز و کبد را تحت تاثیر قرار می دهد و اغلب در کودکانی که در طول یک بیماری ویروسی آسپرین مصرف می کنند مشاهده می شود. ایمنی و اثربخشی در بیماران اطفال ثابت نشده است. ایمنی و اثربخشی کپسول های بوتالبیتال، آسپرین، کافئین و کدئین فسفات، USP در بیماران اطفال ثابت نشده است. افسردگی و مرگ تنفسی تهدید کننده زندگی در کودکانی که کدئین دریافت کرده اند رخ داده است [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.6) مراجعه کنید]. در بیشتر موارد گزارش‌شده، این رویدادها به دنبال برداشتن لوزه و/یا آدنوئیدکتومی انجام می‌شد و بسیاری از کودکان شواهدی مبنی بر متابولیسم‌کننده فوق‌العاده سریع کدئین داشتند (یعنی کپی‌های متعدد از ژن سیتوکروم P450 ایزوآنزیم 2D6 یا غلظت‌های بالای مورفین). کودکان مبتلا به آپنه خواب ممکن است به ویژه به اثرات تضعیف کننده تنفسی کدئین حساس باشند. به دلیل خطر ابتلا به افسردگی و مرگ تنفسی تهدید کننده زندگی: کپسول های بوتالبیتال، آسپرین، کافئین و کدئین فسفات، USP برای همه کودکان زیر 12 سال منع مصرف دارد [به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید]. کپسول های بوتالبیتال، آسپرین، کافئین و کدئین فسفات USP برای مدیریت پس از عمل در بیماران اطفال کمتر از 18 سال به دنبال برداشتن لوزه و/یا آدنوئیدکتومی منع مصرف دارد [به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید]. از مصرف کپسول های بوتالبیتال، آسپرین، کافئین و کدئین فسفات، USP در نوجوانان 12 تا 18 ساله که دارای سایر عوامل خطر هستند که ممکن است حساسیت آنها را به اثرات تضعیف کننده تنفسی کدئین افزایش دهد، خودداری کنید، مگر اینکه فواید آن بیشتر از خطرات باشد. عوامل خطر عبارتند از شرایط مرتبط با هیپوونتیلاسیون، مانند وضعیت پس از عمل، آپنه انسدادی خواب، چاقی، بیماری شدید ریوی، بیماری عصبی عضلانی، و مصرف همزمان سایر داروهایی که باعث افسردگی تنفسی می شوند. [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.6) مراجعه کنید].

8.5 استفاده در سالمندان مطالعات بالینی کپسول های بوتالبیتال، آسپرین، کافئین، و کدئین فسفات، USP تعداد کافی از افراد 65 سال و بالاتر را شامل نمی شد تا مشخص شود که آیا آنها متفاوت از افراد جوان پاسخ می دهند یا خیر. سایر تجربیات بالینی گزارش شده تفاوت هایی را در پاسخ ها بین بیماران مسن و جوان تر شناسایی نکرده است. به طور کلی، انتخاب دوز برای یک بیمار مسن باید با احتیاط انجام شود، معمولاً از انتهای محدوده دوز شروع می شود، که منعکس کننده دفعات بیشتر کاهش عملکرد کبدی، کلیوی یا قلبی و بیماری های همزمان یا سایر درمان های دارویی است. شناخته شده است که بوتالبیتال به طور قابل توجهی از طریق کلیه دفع می شود و خطر واکنش های سمی به این دارو ممکن است در بیماران مبتلا به اختلال عملکرد کلیوی بیشتر باشد. از آنجایی که در بیماران مسن احتمال کاهش عملکرد کلیوی بیشتر است، در انتخاب دوز باید دقت شود و ممکن است نظارت بر عملکرد کلیه مفید باشد. بیماران مسن (65 سال یا بیشتر) ممکن است حساسیت به بوتالبیتال، آسپرین، کافئین و کپسول کدئین فسفات، USP داشته باشند. به طور کلی، هنگام انتخاب دوز برای یک بیمار مسن احتیاط کنید، که معمولاً از انتهای محدوده دوز شروع می شود، که منعکس کننده دفعات بیشتر کاهش عملکرد کبد، کلیه، یا قلب و بیماری های همزمان یا سایر درمان های دارویی است. افسردگی تنفسی خطر اصلی برای بیماران مسن تحت درمان با مواد افیونی است و پس از تجویز دوزهای اولیه بالا در بیمارانی که به مواد افیونی متحمل نبودند یا زمانی که مواد افیونی با سایر داروهایی که تنفس را کاهش می دهند تجویز شد، رخ داده است. دوز بوتالبیتال، آسپرین، کافئین و کپسول های فسفات کدئین، USP را به آرامی در بیماران سالمند تیتر کنید و مرتباً بیمار را از نظر علائم سیستم عصبی مرکزی و افسردگی تنفسی مورد ارزیابی مجدد قرار دهید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.9) مراجعه کنید]. شناخته شده است که این فرآورده به طور قابل توجهی از طریق کلیه دفع می شود و خطر عوارض جانبی این دارو ممکن است در بیماران مبتلا به اختلال عملکرد کلیوی بیشتر باشد. از آنجایی که در بیماران مسن احتمال کاهش عملکرد کلیوی بیشتر است، در انتخاب دوز باید دقت شود و ممکن است نظارت بر عملکرد کلیه مفید باشد. بیماران مسن، در مقایسه با بیماران جوانتر، در معرض خطر بیشتری برای عوارض جانبی جدی قلبی عروقی، گوارشی و/یا کلیوی مرتبط با NSAID هستند. اگر سود پیش‌بینی‌شده برای بیمار مسن بیشتر از این خطرات بالقوه باشد، انتخاب دوز باید از انتهای پایین محدوده دوز شروع شود و بیماران را از نظر عوارض جانبی تحت نظر قرار دهد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5) مراجعه کنید].

8.6 نارسایی کبدی هیچ مطالعه رسمی در بیماران مبتلا به نارسایی کبدی انجام نشده است، بنابراین فارماکوکینتیک آسپرین، کدئین و بوتالبیتال در این جمعیت بیمار ناشناخته است. این بیماران را با احتیاط با دوزهای پایین‌تر بوتالبیتال، آسپرین، کافئین و کپسول‌های فسفات کدئین، USP یا با فواصل دوز طولانی‌تر شروع کنید و به آهستگی تیتر کنید و در عین حال مراقب عوارض جانبی باشید. در بیماران مبتلا به بیماری شدید کبدی، اثرات درمان را با آزمایشات عملکرد کبدی دنبال کنید.

8.7 نارسایی کلیوی کپسول های بوتالبیتال، آسپرین، کافئین و کدئین فسفات USP حاوی آسپرین هستند که در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کلیوی (نرخ فیلتراسیون گلومرولی کمتر از 10 میلی لیتر در دقیقه) باید از مصرف آن اجتناب شود. فارماکوکینتیک کدئین ممکن است در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی تغییر کند. در بیماران مبتلا به نارسایی کلیه در مقایسه با بیماران با عملکرد طبیعی کلیه، ممکن است پاکسازی کاهش یابد و متابولیت ها ممکن است به سطوح پلاسمایی بسیار بالاتری انباشته شوند. این بیماران را با احتیاط با دوزهای پایین‌تر بوتالبیتال، آسپرین، کافئین و کپسول‌های فسفات کدئین، USP یا با فواصل دوز طولانی‌تر شروع کنید و به آهستگی تیتر کنید و در عین حال مراقب عوارض جانبی باشید. در بیماران مبتلا به بیماری کلیوی، اثرات درمان را با آزمایش‌های عملکرد کلیوی دنبال کنید.

خلاصه خطر استفاده از مسکن های مخدر برای مدت طولانی در دوران بارداری ممکن است باعث سندرم محرومیت از مواد افیونی نوزادان شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) مراجعه کنید]. استفاده از NSAID ها، از جمله آسپرین، می تواند باعث بسته شدن زودرس مجرای شریانی جنین و اختلال عملکرد کلیه جنین شود که منجر به الیگوهیدرآمنیوس و در برخی موارد، نارسایی کلیه نوزادان می شود. به دلیل این خطرات، دوز و مدت کپسول‌های بوتالبیتال، آسپرین، کافئین و کدئین فسفات را محدود کنید، USP بین هفته‌های 20 تا 30 بارداری استفاده می‌شود و از مصرف کپسول‌های بوتالبیتال، آسپرین، کافئین و کدئین فسفات، USP در حدود 30 هفته بعد از بارداری اجتناب کنید. بسته شدن زودرس مجرای شریانی جنین استفاده از داروهای NSAID از جمله آسپرین در حدود هفته 30 بارداری یا بعد از آن در بارداری خطر بسته شدن زودرس مجرای شریانی جنین را افزایش می دهد. الیگوهیدرآمنیوس/نارسایی کلیه نوزادان استفاده از NSAIDها در حدود هفته 20 بارداری یا بعد از آن در بارداری با مواردی از اختلال عملکرد کلیه جنین منجر به الیگوهیدرآمنیوس و در برخی موارد، نارسایی کلیوی نوزادان همراه شده است. مطالعات تولید مثل حیوانی با ترکیب کپسول های بوتالبیتال، آسپرین، کافئین و کدئین فسفات یا با بوتالبیتال به تنهایی انجام نشده است. در مطالعات تولید مثل حیوانی، نشان داده شده است که تجویز کدئین در طول اندام زایی باعث ایجاد استخوانی شدن تاخیری در فرزندان موش با 2.8 برابر حداکثر دوز توصیه شده برای انسان (MRHD) 180 میلی گرم در روز، اثرات جنینی و جنینی در فرزندان موش صحرایی و همستر تقریباً 4 تا 6 برابر بدتر از MRHD، ccraranialspring، و اثرات سمی جنینی در فرزندان موش ها می شود. همستر بین 2 تا 8 برابر MRHD [به داده ها مراجعه کنید]. بر اساس داده‌های حیوانی، پروستاگلاندین‌ها نقش مهمی در نفوذپذیری عروق آندومتر، کاشت بلاستوسیست و دسیدوالیزه شدن دارند. در مطالعات حیوانی، تجویز مهارکننده های سنتز پروستاگلاندین مانند آسپرین، منجر به افزایش از دست دادن قبل و بعد از لانه گزینی شد. پروستاگلاندین ها همچنین نقش مهمی در رشد کلیه جنین دارند. در مطالعات حیوانی منتشر شده، گزارش شده است که مهارکننده های سنتز پروستاگلاندین در صورت تجویز در دوزهای مرتبط بالینی، رشد کلیه را مختل می کنند. خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت(های) نشان داده شده ناشناخته است. همه حاملگی ها دارای خطر پس زمینه نقص مادرزادی، از دست دادن یا سایر پیامدهای نامطلوب هستند. در جمعیت عمومی ایالات متحده، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2 تا 4 درصد و 15 تا 20 درصد است. ملاحظات بالینی عوارض جانبی جنین/نوزادی استفاده از مسکن های مخدر برای مدت طولانی در دوران بارداری برای مقاصد پزشکی یا غیرپزشکی می تواند منجر به وابستگی فیزیکی در نوزادان و سندرم محرومیت از مواد افیونی نوزاد در مدت کوتاهی پس از تولد شود. سندرم محرومیت از مواد افیونی نوزادان به صورت تحریک پذیری، بیش فعالی و الگوی خواب غیرطبیعی، گریه بلند، لرزش، استفراغ، اسهال و عدم افزایش وزن ظاهر می شود. شروع، مدت و شدت سندرم ترک مواد افیونی نوزادان بر اساس مواد افیونی خاص مورد استفاده، مدت زمان مصرف، زمان و میزان آخرین مصرف مادر، و میزان دفع دارو توسط نوزاد متفاوت است. نوزادان را از نظر علائم سندرم محرومیت از مواد افیونی نوزادان مشاهده کنید و بر اساس آن مدیریت کنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) مراجعه کنید]. بسته شدن زودرس مجرای شریانی جنینی: از مصرف NSAID ها در زنان در حدود هفته 30 بارداری و بعد از آن در بارداری خودداری کنید، زیرا NSAID ها، از جمله بوتالبیتال، آسپرین، کافئین، و کپسول های کدئین فسفات، USP، می توانند باعث بسته شدن زودرس مجرای شریانی جنین شوند (به داده ها مراجعه کنید). الیگوهیدرآمنیوس/نارسایی کلیه نوزادان: اگر NSAID در حدود هفته 20 بارداری یا بعد از آن در بارداری ضروری است، مصرف را به کمترین دوز موثر و کوتاه ترین مدت ممکن محدود کنید. اگر کپسول های بوتالبیتال، آسپرین، کافئین و کدئین فسفات، درمان USP بیش از 48 ساعت طول می کشد، نظارت با اولتراسوند را برای الیگوهیدرآمنیوس در نظر بگیرید. در صورت بروز الیگوهیدرآمنیوس، مصرف کپسول های بوتالبیتال، آسپرین، کافئین و کدئین فسفات، USP را قطع کنید و طبق عملکرد بالینی پیگیری کنید [به داده ها مراجعه کنید]. زایمان یا زایمان هیچ مطالعه‌ای در مورد اثرات کپسول‌های بوتالبیتال، آسپرین، کافئین و کدئین فسفات، USP در حین زایمان یا زایمان وجود ندارد. در مطالعات حیوانی، NSAIDs، از جمله آسپرین، سنتز پروستاگلاندین ها را مهار می کند، باعث تاخیر در زایمان و افزایش بروز مرده زایی می شود. مواد افیونی از جفت عبور می کنند و ممکن است باعث ایجاد افسردگی تنفسی و اثرات روانی-فیزیولوژیکی در نوزادان شوند. یک عامل معکوس کننده مصرف بیش از حد مواد افیونی، مانند نالوکسان یا نالمفن، باید برای معکوس کردن افسردگی تنفسی ناشی از مواد افیونی در نوزاد در دسترس باشد. کپسول های بوتالبیتال، آسپرین، کافئین و کدئین فسفات، USP برای استفاده در زنان باردار در حین یا بلافاصله قبل از زایمان، زمانی که سایر تکنیک های ضد درد مناسب تر هستند، توصیه نمی شود. مسکن‌های اپیوئیدی، از جمله بوتالبیتال، آسپرین، کافئین و کپسول‌های فسفات کدئین، USP، می‌توانند زایمان را از طریق اقداماتی که به طور موقت قدرت، مدت و دفعات انقباضات رحمی را کاهش می‌دهند، طولانی‌تر کنند. با این حال، این اثر سازگار نیست و ممکن است با افزایش نرخ اتساع دهانه رحم، که تمایل به کوتاه کردن زایمان را دارد، جبران شود. نوزادانی را که در هنگام زایمان در معرض داروهای ضددرد اپیوئیدی قرار گرفته اند از نظر علائم آرامبخشی بیش از حد و افسردگی تنفسی تحت نظر بگیرید. یک هفته قبل و در حین زایمان و زایمان باید از مصرف آسپرین خودداری شود زیرا می تواند منجر به از دست دادن خون بیش از حد در هنگام زایمان شود. بارداری طولانی مدت و زایمان طولانی به دلیل مهار پروستاگلاندین گزارش شده است. داده های انسانی بسته شدن زودرس مجرای شریانی جنین: ادبیات منتشر شده گزارش می دهد که استفاده از NSAID ها در حدود 30 هفته بارداری و بعد از آن در بارداری ممکن است باعث بسته شدن زودرس مجرای شریانی جنین شود. الیگوهیدرآمنیوس/نارسایی کلیه نوزادان: مطالعات منتشر شده و گزارش‌های پس از بازاریابی، مصرف NSAID مادر را در حدود هفته 20 بارداری یا بعد از آن در بارداری همراه با اختلال عملکرد کلیه جنین که منجر به الیگوهیدرآمنیوس و در برخی موارد، نارسایی کلیوی نوزاد می‌شود، توصیف می‌کند. این پیامدهای نامطلوب به طور متوسط ​​پس از روزها تا هفته‌ها درمان مشاهده می‌شوند، اگرچه الیگوهیدرآمنیوس به ندرت 48 ساعت پس از شروع NSAID گزارش شده است. در بسیاری از موارد، اما نه همه، کاهش مایع آمنیوتیک گذرا و با قطع دارو برگشت پذیر بود. تعداد محدودی از موارد مصرف NSAID توسط مادر و اختلال عملکرد کلیه نوزادان بدون الیگوهیدرآمنیوس گزارش شده است که برخی از آنها برگشت ناپذیر بودند. برخی از موارد اختلال عملکرد کلیه نوزاد نیاز به درمان با روش‌های تهاجمی مانند تعویض خون یا دیالیز دارند. محدودیت‌های روش‌شناختی این مطالعات و گزارش‌های پس از بازاریابی شامل فقدان گروه کنترل است. اطلاعات محدود در مورد دوز، مدت و زمان قرار گرفتن در معرض دارو؛ و مصرف همزمان سایر داروها. این محدودیت ها مانع از ایجاد تخمین قابل اعتمادی از خطر پیامدهای نامطلوب جنینی و نوزادی با استفاده از NSAID در مادر می شود. از آنجایی که داده‌های ایمنی منتشر شده در مورد پیامدهای نوزادی عمدتاً شامل نوزادان نارس می‌شد، تعمیم‌پذیری برخی از خطرات گزارش شده برای نوزاد ترم در معرض NSAID‌ها از طریق مصرف مادر نامشخص است. داده های حیوانی مطالعات تولید مثل حیوانات با ترکیب کپسول های بوتالبیتال، آسپرین، کافئین و کدئین فسفات یا با بوتالبیتال به تنهایی انجام نشده است. کدئین: در مطالعه‌ای که در آن همسترهای باردار 150 میلی‌گرم بر کیلوگرم دو بار در روز کدئین (خوراکی؛ تقریباً 14 برابر حداکثر دوز توصیه‌شده روزانه 180 میلی‌گرم در روز برای بزرگسالان بر اساس mg/m2) در طول اندام‌زایی ناهنجاری‌های جمجمه (یعنی مننژوانسفالوسل) در چندین جنین گزارش شد. و همچنین مشاهده افزایش درصد جذب در بستر. دوزهای 50 و 150 میلی‌گرم بر کیلوگرم، هر دو بار در روز منجر به سمیت جنینی شد که با کاهش وزن بدن جنین نشان داده شد. در یک مطالعه قبلی روی همسترها، دوزهای خوراکی منفرد 73 تا 360 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز هشتم بارداری (خوراکی؛ تقریباً 4 تا 16 برابر حداکثر دوز توصیه شده روزانه 180 میلی‌گرم در روز برای بزرگسالان بر اساس mg/m 2)، بر اساس گزارش‌ها باعث ایجاد کرانیوشیزیس در همه جنین‌های مورد بررسی شد. در مطالعات روی موش‌ها، دوزهای 120 میلی‌گرم بر کیلوگرم (خوراکی؛ تقریباً 6 برابر حداکثر دوز توصیه‌شده روزانه 180 میلی‌گرم در روز برای بزرگسالان بر اساس mg/m2) در طول اندام‌زایی، در محدوده سمی برای حیوان بالغ، با افزایش جذب جنین در زمان لانه‌گزینی همراه بود. در موش های باردار، یک دوز 100 میلی گرم بر کیلوگرم (زیر جلدی؛ تقریباً 2.8 برابر دوز توصیه شده روزانه 180 میلی گرم در روز برای بزرگسالان بر اساس mg/mg 2) که بین روزهای بارداری 7 و 12 تجویز می شود، گزارش شده است که منجر به استخوان سازی تاخیری در فرزندان می شود. هیچ اثر تراتوژنی در خرگوشهایی که تا 30 میلی گرم بر کیلوگرم (تقریباً 4 برابر حداکثر دوز توصیه شده روزانه 180 میلی گرم در روز برای بزرگسالان بر اساس mg/m2) کدئین در طول اندام زایی تجویز شده بودند، مشاهده نشد. کدئین (30 میلی گرم بر کیلوگرم) به صورت زیر جلدی به موش های باردار در دوران بارداری و به مدت 25 روز پس از زایمان باعث افزایش مرگ و میر نوزادان در بدو تولد شد. این دوز 1.6 برابر حداکثر دوز توصیه شده برای انسان 180 میلی گرم در روز در مقایسه سطح بدن است. کافئین: در مطالعات انجام شده بر روی حیوانات بالغ، کافئین (به عنوان پایه کافئین) به موش های باردار به عنوان گلوله های رهش پایدار با 50 میلی گرم بر کیلوگرم (کمتر از حداکثر دوز توصیه شده روزانه بر اساس میلی گرم بر متر مربع)، در طول دوره اندام زایی، باعث بروز کم شکاف کام و اگزانسفالی در جنین شد.

12.1 مکانیسم اثر بوتالبیتال، یک باربیتورات، یک آگونیست گیرنده GABA A است و ممکن است گیرنده های AMPA تحریکی را مهار کند. آسپرین یک داروی ضد التهابی غیر استروئیدی و یک مهارکننده غیرانتخابی برگشت ناپذیر سیکلواکسیژنازها است. کافئین یک متیل گزانتین و محرک CNS است. مکانیسم دقیق با توجه به نشانه مشخص نیست. با این حال، اثرات کافئین ممکن است به دلیل تضاد گیرنده های آدنوزین باشد. کدئین یک آگونیست اپیوئیدی است که نسبتاً انتخابی برای گیرنده مو-افیونی است، اما با میل ترکیبی بسیار ضعیف تر از مورفین. خواص ضد درد کدئین از تبدیل آن به مورفین به نظر می رسد، اگرچه مکانیسم دقیق اثر ضد درد ناشناخته باقی مانده است.

12.2 Pharmacodynamics Effects on the Central Nervous System Butalbital, a barbiturate, is a central nervous system (CNS) depressant that can produce sedation, respiratory depression, and euphoria. The potential impact of butalbital on painful stimuli is not clear and in some individuals barbiturates may increase reaction to painful stimuli. Codeine produces respiratory depression by direct action on brain stem respiratory centers. The respiratory depression involves a reduction in the responsiveness of the brain stem respiratory centers to both increases in carbon dioxide tension and electrical stimulation. Codeine causes miosis, even in total darkness. Pinpoint pupils are a sign of opioid overdose but are not pathognomonic (e.g., pontine lesions of hemorrhagic or ischemic origins may produce similar findings). Marked mydriasis rather than miosis may be seen due to hypoxia in overdose situations. Aspirin works by inhibiting the body’s production of prostaglandins, including prostaglandins involved in inflammation. Prostaglandins cause pain sensations by stimulating muscle contractions and dilating blood vessels throughout the body. In the CNS, aspirin works on the hypothalamus heat-regulating center to reduce fever, however, other mechanisms may be involved. Effects on the Gastrointestinal Tract and Other Smooth Muscle Codeine causes a reduction in motility associated with an increase in smooth muscle tone in the antrum of the stomach and duodenum. Digestion of food in the small intestine is delayed and propulsive contractions are decreased. Propulsive peristaltic waves in the colon are decreased, while tone may be increased to the point of spasm, resulting in constipation. Other opioid-induced effects may include a reduction in biliary and pancreatic secretions, spasm of sphincter of Oddi, and transient elevations in serum amylase, and opioid-induced esophageal dysfunction (OIED). Aspirin can produce gastrointestinal injury (lesions, ulcers) through a mechanism that is not yet completely understood, but may involve a reduction in eicosanoid synthesis by the gastric mucosa. Decreased production of prostaglandins may compromise the defenses of the gastric mucosa and the activity of substances involved in tissue repair and ulcer healing. Effects on the Cardiovascular System Butalbital may decrease blood pressure and heart rate when administered at sedative and hypnotic doses. Codeine produces peripheral vasodilation which may result in orthostatic hypotension or syncope. Manifestations of histamine release and/or peripheral vasodilation may include pruritus, flushing, red eyes, sweating. and/or orthostatic hypotension. Aspirin affects platelet aggregation by irreversibly inhibiting prostaglandin cyclooxygenase. This effect lasts for the life of the platelet and prevents the formation of the platelet aggregating factor, thromboxane A 2 . Nonacetylated salicylates do not inhibit this enzyme and have no effect on platelet aggregation. At somewhat higher doses, aspirin reversibly inhibits the formation of prostaglandin 12 (prostacyclin), which is an arterial vasodilator and inhibits platelet aggregation. Effects on the Endocrine System Opioids inhibit the secretion of adrenocorticotropic hormone (ACTH), cortisol, and luteinizing hormone (LH) in humans [see Adverse Reactions ( 6.2 )]. They also stimulate prolactin, growth hormone (GH) secretion, and pancreatic secretion of insulin and glucagon. Use of opioids for an extended period of time may influence the hypothalamic-pituitary-gonadal axis, leading to androgen deficiency that may manifest as low libido, impotence, erectile dysfunction, amenorrhea, or infertility. The causal role of opioids in the clinical syndrome of hypogonadism is unknown because the various medical, physical, lifestyle, and psychological stressors that may influence gonadal hormone levels have not been adequately controlled for in studies conducted to date [see Adverse Reactions ( 6.2 )]. Effects on the Immune System Opioids have been shown to have a variety of effects on components of the immune system in in vitro and animal models. The clinical significance of these findings is unknown. Overall, the effects of opioids appear to be modestly immunosuppressive. Concentration–Efficacy Relationships The minimum effective analgesic concentration will vary widely among patients, especially among patients who have been previously treated with opioid agonists. The minimum effective analgesic concentration of codeine for any individual patient may increase over time due to an increase in pain, the development of a new pain syndrome and/or the development of analgesic tolerance [see Dosage and Administration ( 2.1 , 2.3 )] . Concentration–Adverse Reaction Relationships There is a relationship between increasing codeine plasma concentration and increasing frequency of dose-related opioid adverse reactions such as nausea, vomiting, CNS effects, and respiratory depression. In opioid-tolerant patients, the situation may be altered by the development of tolerance to opioid-related adverse reactions [see Dosage and Administration ( 2.1 , 2.3 , 2.4 )].

12.3 Pharmacokinetics Bioavailability: The bioavailability of the components of the fixed combination of Butalbital, Aspirin, Caffeine, and Codeine Phosphate Capsules, USP is identical to their bioavailability when Butalbital, Aspirin, and Caffeine Capsules and codeine are administered separately in equivalent molar doses. The behavior of the individual components is described below. Aspirin Absorption The systemic availability of aspirin after an oral dose is highly dependent on the dosage form, the presence of food, the gastric emptying time, gastric pH, antacids, buffering agents, and particle size. These factors affect not necessarily the extent of absorption of total salicylates but more the stability of aspirin prior to absorption. Distribution During the absorption process and after absorption, aspirin is mainly hydrolyzed to salicylic acid and distributed to all body tissues and fluids, including fetal tissues, breast milk, and the central nervous system (CNS). Highest concentrations are found in plasma, liver, renal cortex, heart, and lung. In plasma, about 50%-80% of the salicylic acid and its metabolites are loosely bound to plasma proteins. Elimination Metabolism The biotransformation of aspirin occurs primarily in the hepatocytes. The major metabolites are salicyluric acid (75%), the phenolic and acyl glucuronides of salicylate (15%), and gentisic and gentisuric acid (1%). The bioavailability of the aspirin component of Butalbital, Aspirin, Caffeine, and Codeine Phosphate Capsules, USP is equivalent to that of a solution except for a slower rate of absorption. A peak concentration of 8.8 mcg/mL was obtained at 40 minutes after a 650 mg dose. Excretion The clearance of total salicylates is subject to saturable kinetics; however, first-order elimination kinetics are still a good approximation for doses up to 650 mg. The plasma half-life for aspirin is about 12 minutes and for salicylic acid and/or total salicylates is about 3 hours. The elimination of therapeutic doses is through the kidneys either as salicylic acid or other biotransformation products. The renal clearance is greatly augmented by an alkaline urine as is produced by concurrent administration of sodium bicarbonate or potassium citrate. Codeine Absorption Codeine is readily absorbed from the gastrointestinal tract. The bioavailability of the codeine component of Butalbital, Aspirin, Caffeine, and Codeine Phosphate Capsules, USP is equivalent to that of a solution. Peak concentrations of 198 ng/mL were obtained at 1 hour after a 60 mg dose. At therapeutic doses, the analgesic effect reaches a peak within 2 hours and persists between 4 and 6 hours. Distribution It is rapidly distributed from the intravascular spaces to the various body tissues, with preferential uptake by parenchymatous organs such as the liver, spleen, and kidney. Codeine crosses the blood-brain barrier, and is found in fetal tissue and breast milk. The plasma concentration does not correlate with brain concentration or relief of pain, however, codeine is not bound to plasma proteins and does not accumulate in body tissues. Elimination Metabolism About 70-80% of administered dose of codeine is metabolized by conjugation with glucuronic acid to codeine- 6-glucuronide (C6G) and via O -demethylation to morphine (about 5-10%) and N -demethylation to norcodeine (about 10%) respectively. UDP-glucuronosyltransferase (UGT) 2B7 and 2B4 are the major enzymes mediating glucuronidation of codeine to C6G. Cytochrome P450 2D6 is the major enzyme responsible for conversion of codeine to morphine and P450 3A4 is the major enzyme mediating conversion of codeine to norcodeine. Morphine and norcodeine are further metabolized by conjugation with glucuronic acid. The glucuronide metabolites of morphine are morphine-3-glucuronide (M3G) and morphine-6-glucuronide (M6G). Morphine and M6G are known to have analgesic activity in humans. The analgesic activity of C6G in humans is unknown. Norcodeine and M3G are generally not considered to possess analgesic properties. Excretion The plasma half-life is about 2.9 hours. The elimination of codeine is primarily via the kidneys, and about 90% of an oral dose is excreted by the kidneys within 24 hours of dosing. The urinary secretion products consist of free and glucuronide- conjugated codeine (about 70%), free and conjugated norcodeine (about 10%), free and conjugated morphine (about 10%), normorphine (4%), and hydrocodone (1%). The remainder of the dose is excreted in the feces. Butalbital Absorption Butalbital is well absorbed from the gastrointestinal tract. The bioavailability of the butalbital component of Butalbital, Aspirin, Caffeine, and Codeine Phosphate Capsules, USP is equivalent to that of a solution except for a decrease in the rate of absorption. A peak concentration of 2,020 ng/mL is obtained at about 1.5 hours after a 100 mg dose. Distribution Butalbital is expected to distribute to most of the tissues in the body. Barbiturates, in general, may appear in breast milk and readily cross the placental barrier. They are bound to plasma and tissue proteins to a varying degree and binding increases directly as a function of lipid solubility. The in vitro plasma protein binding of butalbital is 45% over the concentration range of 0.5 to 20 mcg/mL. This falls within the range of plasma protein binding (20% to 45%) reported with other barbiturates such as phenobarbital, pentobarbital, and secobarbital sodium. The plasma-to-blood concentration ratio was almost unity indicating that there is no preferential distribution of butalbital into either plasma or blood cells. Elimination Elimination of butalbital is primarily via the kidney (59% to 88% of the dose) as unchanged drug or metabolites. The plasma half-life is about 35 hours. Urinary excretion products included parent drug (about 3.6% of the dose), 5-isobutyl-5- (2,3-dihydroxypropyl) barbituric acid (about 24% of the dose), 5-allyl-5(3-hydroxy2-methyl-1-propyl) barbituric acid (about 4.8% of the dose), products with the barbituric acid ring hydrolyzed with excretion of urea (about 14% of the dose), as well as unidentified materials. Of the material excreted in the urine, 32% was conjugated. Caffeine Absorption Like most xanthines, caffeine is rapidly absorbed and distributed in all body tissues and fluids, including the CNS, fetal tissues, and breast milk. The bioavailability of the caffeine component for Butalbital, Aspirin, Caffeine, and Codeine Phosphate Capsules, USP is equivalent to that of a solution except for a slightly longer time to peak. A peak concentration of 1,660 ng/mL was obtained in less than an hour for an 80 mg dose. Distribution Caffeine is distributed in all body tissues and fluids, including the CNS, fetal tissues, and breast milk. Elimination Caffeine is cleared rapidly through metabolism and excretion in the urine. Metabolism Caffeine is mainly metabolized by CYP1A2. Other enzymes, including CYP2E1, CYP3A4, CYP2C8 and CYP2C9 may play a minor role in its metabolism. Hepatic biotransformation prior to excretion results in about equal amounts of 1- methylxanthine and 1-methyluric acid. Excretion Of the 70% of the dose that has been recovered in the urine, only 3% was unchanged drug. The plasma half-life is about 3 hours.

Effects on the Central Nervous System Butalbital, a barbiturate, is a central nervous system (CNS) depressant that can produce sedation, respiratory depression, and euphoria. The potential impact of butalbital on painful stimuli is not clear and in some individuals barbiturates may increase reaction to painful stimuli. Codeine produces respiratory depression by direct action on brain stem respiratory centers. The respiratory depression involves a reduction in the responsiveness of the brain stem respiratory centers to both increases in carbon dioxide tension and electrical stimulation. Codeine causes miosis, even in total darkness. Pinpoint pupils are a sign of opioid overdose but are not pathognomonic (e.g., pontine lesions of hemorrhagic or ischemic origins may produce similar findings). Marked mydriasis rather than miosis may be seen due to hypoxia in overdose situations. Aspirin works by inhibiting the body’s production of prostaglandins, including prostaglandins involved in inflammation. Prostaglandins cause pain sensations by stimulating muscle contractions and dilating blood vessels throughout the body. In the CNS, aspirin works on the hypothalamus heat-regulating center to reduce fever, however, other mechanisms may be involved. Effects on the Gastrointestinal Tract and Other Smooth Muscle Codeine causes a reduction in motility associated with an increase in smooth muscle tone in the antrum of the stomach and duodenum. Digestion of food in the small intestine is delayed and propulsive contractions are decreased. Propulsive peristaltic waves in the colon are decreased, while tone may be increased to the point of spasm, resulting in constipation. Other opioid-induced effects may include a reduction in biliary and pancreatic secretions, spasm of sphincter of Oddi, and transient elevations in serum amylase, and opioid-induced esophageal dysfunction (OIED). Aspirin can produce gastrointestinal injury (lesions, ulcers) through a mechanism that is not yet completely understood, but may involve a reduction in eicosanoid synthesis by the gastric mucosa. Decreased production of prostaglandins may compromise the defenses of the gastric mucosa and the activity of substances involved in tissue repair and ulcer healing. Effects on the Cardiovascular System Butalbital may decrease blood pressure and heart rate when administered at sedative and hypnotic doses. Codeine produces peripheral vasodilation which may result in orthostatic hypotension or syncope. Manifestations of histamine release and/or peripheral vasodilation may include pruritus, flushing, red eyes, sweating. and/or orthostatic hypotension. Aspirin affects platelet aggregation by irreversibly inhibiting prostaglandin cyclooxygenase. This effect lasts for the life of the platelet and prevents the formation of the platelet aggregating factor, thromboxane A 2 . Nonacetylated salicylates do not inhibit this enzyme and have no effect on platelet aggregation. At somewhat higher doses, aspirin reversibly inhibits the formation of prostaglandin 12 (prostacyclin), which is an arterial vasodilator and inhibits platelet aggregation. Effects on the Endocrine System Opioids inhibit the secretion of adrenocorticotropic hormone (ACTH), cortisol, and luteinizing hormone (LH) in humans [see Adverse Reactions ( 6.2 )]. They also stimulate prolactin, growth hormone (GH) secretion, and pancreatic secretion of insulin and glucagon. Use of opioids for an extended period of time may influence the hypothalamic-pituitary-gonadal axis, leading to androgen deficiency that may manifest as low libido, impotence, erectile dysfunction, amenorrhea, or infertility. The causal role of opioids in the clinical syndrome of hypogonadism is unknown because the various medical, physical, lifestyle, and psychological stressors that may influence gonadal hormone levels have not been adequately controlled for in studies conducted to date [see Adverse Reactions ( 6.2 )]. Effects on the Immune System Opioids have been shown to have a variety of effects on components of the immune system in in vitro and animal models. The clinical significance of these findings is unknown. Overall, the effects of opioids appear to be modestly immunosuppressive. Concentration–Efficacy Relationships The minimum effective analgesic concentration will vary widely among patients, especially among patients who have been previously treated with opioid agonists. The minimum effective analgesic concentration of codeine for any individual patient may increase over time due to an increase in pain, the development of a new pain syndrome and/or the development of analgesic tolerance [see Dosage and Administration ( 2.1 , 2.3 )] . Concentration–Adverse Reaction Relationships There is a relationship between increasing codeine plasma concentration and increasing frequency of dose-related opioid adverse reactions such as nausea, vomiting, CNS effects, and respiratory depression. In opioid-tolerant patients, the situation may be altered by the development of tolerance to opioid-related adverse reactions [see Dosage and Administration ( 2.1 , 2.3 , 2.4 )].

Bioavailability: The bioavailability of the components of the fixed combination of Butalbital, Aspirin, Caffeine, and Codeine Phosphate Capsules, USP is identical to their bioavailability when Butalbital, Aspirin, and Caffeine Capsules and codeine are administered separately in equivalent molar doses. The behavior of the individual components is described below. Aspirin Absorption The systemic availability of aspirin after an oral dose is highly dependent on the dosage form, the presence of food, the gastric emptying time, gastric pH, antacids, buffering agents, and particle size. These factors affect not necessarily the extent of absorption of total salicylates but more the stability of aspirin prior to absorption. Distribution During the absorption process and after absorption, aspirin is mainly hydrolyzed to salicylic acid and distributed to all body tissues and fluids, including fetal tissues, breast milk, and the central nervous system (CNS). Highest concentrations are found in plasma, liver, renal cortex, heart, and lung. In plasma, about 50%-80% of the salicylic acid and its metabolites are loosely bound to plasma proteins. Elimination Metabolism The biotransformation of aspirin occurs primarily in the hepatocytes. The major metabolites are salicyluric acid (75%), the phenolic and acyl glucuronides of salicylate (15%), and gentisic and gentisuric acid (1%). The bioavailability of the aspirin component of Butalbital, Aspirin, Caffeine, and Codeine Phosphate Capsules, USP is equivalent to that of a solution except for a slower rate of absorption. A peak concentration of 8.8 mcg/mL was obtained at 40 minutes after a 650 mg dose. Excretion The clearance of total salicylates is subject to saturable kinetics; however, first-order elimination kinetics are still a good approximation for doses up to 650 mg. The plasma half-life for aspirin is about 12 minutes and for salicylic acid and/or total salicylates is about 3 hours. The elimination of therapeutic doses is through the kidneys either as salicylic acid or other biotransformation products. The renal clearance is greatly augmented by an alkaline urine as is produced by concurrent administration of sodium bicarbonate or potassium citrate. Codeine Absorption Codeine is readily absorbed from the gastrointestinal tract. The bioavailability of the codeine component of Butalbital, Aspirin, Caffeine, and Codeine Phosphate Capsules, USP is equivalent to that of a solution. Peak concentrations of 198 ng/mL were obtained at 1 hour after a 60 mg dose. At therapeutic doses, the analgesic effect reaches a peak within 2 hours and persists between 4 and 6 hours. Distribution It is rapidly distributed from the intravascular spaces to the various body tissues, with preferential uptake by parenchymatous organs such as the liver, spleen, and kidney. Codeine crosses the blood-brain barrier, and is found in fetal tissue and breast milk. The plasma concentration does not correlate with brain concentration or relief of pain, however, codeine is not bound to plasma proteins and does not accumulate in body tissues. Elimination Metabolism About 70-80% of administered dose of codeine is metabolized by conjugation with glucuronic acid to codeine- 6-glucuronide (C6G) and via O -demethylation to morphine (about 5-10%) and N -demethylation to norcodeine (about 10%) respectively. UDP-glucuronosyltransferase (UGT) 2B7 and 2B4 are the major enzymes mediating glucuronidation of codeine to C6G. Cytochrome P450 2D6 is the major enzyme responsible for conversion of codeine to morphine and P450 3A4 is the major enzyme mediating conversion of codeine to norcodeine. Morphine and norcodeine are further metabolized by conjugation with glucuronic acid. The glucuronide metabolites of morphine are morphine-3-glucuronide (M3G) and morphine-6-glucuronide (M6G). Morphine and M6G are known to have analgesic activity in humans. The analgesic activity of C6G in humans is unknown. Norcodeine and M3G are generally not considered to possess analgesic properties. Excretion The plasma half-life is about 2.9 hours. The elimination of codeine is primarily via the kidneys, and about 90% of an oral dose is excreted by the kidneys within 24 hours of dosing. The urinary secretion products consist of free and glucuronide- conjugated codeine (about 70%), free and conjugated norcodeine (about 10%), free and conjugated morphine (about 10%), normorphine (4%), and hydrocodone (1%). The remainder of the dose is excreted in the feces. Butalbital Absorption Butalbital is well absorbed from the gastrointestinal tract. The bioavailability of the butalbital component of Butalbital, Aspirin, Caffeine, and Codeine Phosphate Capsules, USP is equivalent to that of a solution except for a decrease in the rate of absorption. A peak concentration of 2,020 ng/mL is obtained at about 1.5 hours after a 100 mg dose. Distribution Butalbital is expected to distribute to most of the tissues in the body. Barbiturates, in general, may appear in breast milk and readily cross the placental barrier. They are bound to plasma and tissue proteins to a varying degree and binding increases directly as a function of lipid solubility. The in vitro plasma protein binding of butalbital is 45% over the concentration range of 0.5 to 20 mcg/mL. This falls within the range of plasma protein binding (20% to 45%) reported with other barbiturates such as phenobarbital, pentobarbital, and secobarbital sodium. The plasma-to-blood concentration ratio was almost unity indicating that there is no preferential distribution of butalbital into either plasma or blood cells. Elimination Elimination of butalbital is primarily via the kidney (59% to 88% of the dose) as unchanged drug or metabolites. The plasma half-life is about 35 hours. Urinary excretion products included parent drug (about 3.6% of the dose), 5-isobutyl-5- (2,3-dihydroxypropyl) barbituric acid (about 24% of the dose), 5-allyl-5(3-hydroxy2-methyl-1-propyl) barbituric acid (about 4.8% of the dose), products with the barbituric acid ring hydrolyzed with excretion of urea (about 14% of the dose), as well as unidentified materials. Of the material excreted in the urine, 32% was conjugated. Caffeine Absorption Like most xanthines, caffeine is rapidly absorbed and distributed in all body tissues and fluids, including the CNS, fetal tissues, and breast milk. The bioavailability of the caffeine component for Butalbital, Aspirin, Caffeine, and Codeine Phosphate Capsules, USP is equivalent to that of a solution except for a slightly longer time to peak. A peak concentration of 1,660 ng/mL was obtained in less than an hour for an 80 mg dose. Distribution Caffeine is distributed in all body tissues and fluids, including the CNS, fetal tissues, and breast milk. Elimination Caffeine is cleared rapidly through metabolism and excretion in the urine. Metabolism Caffeine is mainly metabolized by CYP1A2. Other enzymes, including CYP2E1, CYP3A4, CYP2C8 and CYP2C9 may play a minor role in its metabolism. Hepatic biotransformation prior to excretion results in about equal amounts of 1- methylxanthine and 1-methyluric acid. Excretion Of the 70% of the dose that has been recovered in the urine, only 3% was unchanged drug. The plasma half-life is about 3 hours.

17 PATIENT COUNSELING INFORMATION Advise the patient to read the FDA-approved patient labeling ( MEDICATION GUIDE ). Storage and Disposal Because of the risks associated with accidental ingestion, misuse, and abuse, advise patients to store Butalbital, Aspirin, Caffeine, and Codeine Phosphate Capsules, USP securely, out of sight and reach of children, and in a location not accessible by others, including visitors to the home [see Warnings and Precautions ( 5.1 , 5.5 ), Drug Abuse and Dependence ( 9.2 )]. Inform patients that leaving Butalbital, Aspirin, Caffeine, and Codeine Phosphate Capsules, USP unsecured can pose a deadly risk to others in the home. Advise patients and caregivers that when medicines are no longer needed, they should be disposed of promptly. Inform patients that medicine take-back options are the preferred way to safely dispose of most types of unneeded medicines. If no take back programs or DEA-registered collectors are available, instruct patients to dispose of Butalbital, Aspirin, Caffeine, and Codeine Phosphate Capsules, USP by following these four steps: Mix Butalbital, Aspirin, Caffeine, and Codeine Phosphate Capsules, USP (do not crush) with an unpalatable substance such as dirt, cat litter, or used coffee grounds; Place the mixture in a container such as a sealed plastic bag; Throw the container in the household trash; Delete all personal information on the prescription label of the empty bottle Inform patients that they can visit www.fda.gov/drugdisposal for additional information on disposal of unused medicines. Addiction, Abuse, and Misuse Inform patients that the use of Butalbital, Aspirin, Caffeine, and Codeine Phosphate Capsules, USP , even when taken as recommended, can result in addiction, abuse, and misuse, which can lead to overdose and death [see Warnings and Precautions ( 5.1 ) ]. Instruct patients not to share Butalbital, Aspirin, Caffeine, and Codeine Phosphate Capsules, USP with others and to take steps to protect Butalbital, Aspirin, Caffeine, and Codeine Phosphate Capsules, USP from theft or misuse. Life-Threatening Respiratory Depression Inform patients of the risk of life-threatening respiratory depression, including information that the risk is greatest when starting Butalbital, Aspirin, Caffeine, and Codeine Phosphate Capsules, USP or when the dosage is increased, and that it can occur even at recommended dosages .. Educate patients and caregivers on how to recognize respiratory depression and emphasize the important of calling 911 or getting emergency medical help right away in the event of a known or suspected overdose [see Warnings and Precautions ( 5.2 )]. Accidental Ingestion Inform patients that accidental ingestion, especially by children, may result in respiratory depression or death. Risks from Concomitant Use with Benzodiazepines and Other CNS Depressants Inform patients and caregivers that potentially fatal additive effects may occur if Butalbital, Aspirin, Caffeine, and Codeine Phosphate Capsules, USP is used with benzodiazepines or other CNS depressants, including alcohol (e.g., nonbenzodiazepine, sedative/hypnotics, anxiolytics, tranquilizers, muscle relaxants, general anesthetics, antipsychotics, gabapentinoids [gabapentin or pregabalin], and other opioids), and not to use these concomitantly unless supervised by a health care provider [ see Warnings and Precautions ( 5.3 ) , Drug Interactions ( 7 ) ]. Patient Access to an Opioid Reversal Agent for the Emergency Treatment of Opioid Overdose Inform patients and caregivers about opioid overdose reversal agents (e.g., naloxone, nalmefene). Discuss the importance of having access to an opioid overdose reversal agent, especially if the patient has risk factors for overdose (e.g., concomitant use of CNS depressants, a history of opioid use disorder, or prior opioid overdose) or if there are household members (including children) or other close contacts at risk for accidental ingestion or opioid overdose. Discuss with the patient the options for obtaining an opioid overdose reversal agent (e.g., prescription, over-the-counter, or as part of a community-based program) [see Dosage and Administration ( 2.2 ), Warnings and Precautions ( 5.3 )] . Educate patients and caregivers on how to recognize the signs and symptoms of an overdose. Explain to patients and caregivers that effects of opioid overdose reversal agents like naloxone and nalmefene are temporary, and that they must call 911 or get emergency medical help right away in all cases of known or suspected opioid overdose, even if an opioid reversal agent is administered [see Overdosage ( 10 )] . Advise patients and caregivers:

• how to treat with the overdose reversal agent in the event of an opioid overdose.
• to tell family and friends about their opioid overdose reversal agent, and to keep it in a place where family and friends can access it in an emergency.
• to read the Patient Information (or other educational material) that will come with their opioid overdose reversal agent. Emphasize the importance of doing this before an opioid emergency happens, so the patient and caregiver will know what to do. Ultra-Rapid Metabolism of Codeine and Other Risk Factors for Life-threatening Respiratory Depression in Children Advise caregivers that Butalbital, Aspirin, Caffeine, and Codeine Phosphate Capsules, USP is contraindicated in all children younger than 12 years of age and in children younger than 18 years of age following tonsillectomy and/or adenoidectomy. Advise caregivers of children 12-18 years of age receiving Butalbital, Aspirin, Caffeine, and Codeine Phosphate Capsules, USP to monitor for signs of respiratory depression [see Warnings and Precautions ( 5.6 ) ] . Hyperalgesia and Allodynia Inform patients and caregivers not to increase opioid dosage without first consulting a clinician. Advise patients to seek medical attention if they experience symptoms of hyperalgesia, including worsening pain, increased sensitivity to pain, or new pain [see Warnings and Precautions ( 5.8 ); Adverse Reactions ( 6.2 )] . Serotonin Syndrome Inform patients that opioids could cause a rare but potentially life-threatening condition resulting from concomitant administration of serotonergic drugs. Warn patients of the symptoms of serotonin syndrome and to seek medical attention right away if symptoms develop. Instruct patients to inform their healthcare providers if they are taking, or plan to take serotonergic medications. [ see Drug Interactions ( 7 ) ] . MAOI Interaction Inform patients not to take Butalbital, Aspirin, Caffeine, and Codeine Phosphate Capsules, USP while using any drugs that inhibit monoamine oxidase. Patients should not start MAOIs while taking Butalbital, Aspirin, Caffeine, and Codeine Phosphate Capsules, USP [ see Drug Interactions ( 7 ) ]. Important Administration Instructions Instruct patients how to properly take Butalbital, Aspirin, Caffeine, and Codeine Phosphate Capsules, USP. [see Dosage and Administration ( 2.3 ) ]. Patients should take the drug only for as long as it is prescribed, in the amounts prescribed, and no more frequently than prescribed. Important Discontinuation Instructions In order to avoid developing withdrawal symptoms, instruct patients not to discontinue Butalbital, Aspirin, Caffeine, and Codeine Phosphate Capsules, USP without first discussing a tapering plan with the prescriber [see Dosage and Administration ( 2.4 )]. Driving or Operating Heavy Machinery Inform patients that Butalbital, Aspirin, Caffeine, and Codeine Phosphate Capsules, USP may impair the ability to perform potentially hazardous activities such as driving a car or operating heavy machinery. Advise patients not to perform such tasks until they know how they will react to the medication [see Warnings and Precautions ( 5.18 ) ] . Risk of Bleeding Inform patients about the signs and symptoms of bleeding. Tell patients to notify their physician if they are prescribed any drug which may increase risk of bleeding. Counsel patients who consume three or more alcoholic drinks daily about the bleeding risks involved with chronic, heavy alcohol use while taking aspirin [see Warnings and Precautions ( 5.19 ) ] . Constipation Advise patients of the potential for severe constipation, including management instructions and when to seek medical attention [see Adverse Reactions ( 6 ) , Clinical Pharmacology ( 12.2 ) ] . Adrenal Insufficiency Inform patients that opioids could cause adrenal insufficiency, a potentially life-threatening condition. Adrenal insufficiency may present with non-specific symptoms and signs such as nausea, vomiting, anorexia, fatigue, weakness, dizziness, and low blood pressure. Advise patients to seek medical attention if they experience a constellation of these symptoms [see Warnings and Precautions ( 5.11 )]. Hypotension Inform patients that Butalbital, Aspirin, Caffeine, and Codeine Phosphate Capsules, USP may cause orthostatic hypotension and syncope. Instruct patients how to recognize symptoms of low blood pressure and how to reduce the risk of serious consequences should hypotension occur (e.g., sit or lie down, carefully rise from a sitting or lying position) [see Warnings and Precautions ( 5.12 ) ] . Anaphylaxis Inform patients that anaphylaxis has been reported with ingredients contained in Butalbital, Aspirin, Caffeine, and Codeine Phosphate Capsules, USP. Advisepatients how to recognize such a reaction and when to seek medical attention [see Contraindications ( 4 ) , Adverse Reactions ( 6 ) ]. Aspirin Allergy Patients should be informed that Butalbital, Aspirin, Caffeine, and Codeine Phosphate Capsules, USP contains aspirin and should not be taken by patients with an aspirin or NSAIDs allergy [see Warnings and Precautions ( 5.22 ) ] . Pregnancy Neonatal Opioid Withdrawal Syndrome Inform female patients of reproductive potential that use of Butalbital, Aspirin, Caffeine, and Codeine Phosphate Capsules, USP for an extended period of time during pregnancy can result in neonatal opioid withdrawal syndrome, which may be life-threatening if not recognized and treated [see Warnings and Precautions ( 5.4 ) , Use in Specific Populations ( 8.1 ) ]. Embryo-Fetal Toxicity Inform female patients of reproductive potential that Butalbital, Aspirin, Caffeine, and Codeine Phosphate Capsules, USP can (or may) cause fetal harm and to inform the healthcare provider of a known or suspected pregnancy. Inform pregnant women to avoid use of aspirin and other NSAIDs starting at 30 weeks gestation because of the risk of the premature closing of the fetal ductus arteriosus. If treatment with Butalbital, Aspirin, Caffeine, and Codeine Phosphate Capsules, USP is needed for a pregnant woman between about 20 to 30 weeks gestation, advise her that she may need to be monitored for oligohydramnios, if treatment continues for longer than 48 hours [see Warnings and Precautions ( 5.17 ) and Use in Specific Populations ( 8.1 )] . Lactation Advise nursing mothers to carefully observe infants for increased sleepiness (more than usual), breathing difficulties, or limpness. Instruct nursing mothers to seek immediate medical care if they notice these signs [ see Use in Specific Populations ( 8.2 ) ] . Infertility Inform patients that use of opioids for an extended period of time may cause reduced fertility. It is not known whether these effects on fertility are reversible [see Use in Specific Populations ( 8.3 ) ]. Serious Skin Reactions, including DRESS Advise patients to stop taking Butalbital, Aspirin, Caffeine, and Codeine Phosphate Capsules, USP immediately if they develop any type of rash or fever and to contact their healthcare provider as soon as possible [see Warnings and Precautions ( 5.21 )] . Manufactured by: LGM Pharma Solutions, LLC, Irvine, CA 92614 6094-PD Rev 11/2025