بوتالبیتال، آسپرین، کافئین و کدئین فسفات

ASCOMP با کدئین باید فقط توسط متخصصان مراقبت های بهداشتی که در مورد استفاده از مواد افیونی و نحوه کاهش خطرات مرتبط با آن آگاه هستند تجویز شود. (2.1) از کمترین دوز مؤثر برای کوتاه ترین مدت زمان مطابق با اهداف درمانی فردی بیمار استفاده کنید. از آنجایی که خطر مصرف بیش از حد با افزایش دوز مواد افیونی افزایش می‌یابد، تیتراسیون به دوزهای بالاتر ASCOMP با کدئین برای بیمارانی که دوزهای پایین‌تر در آنها به اندازه کافی مؤثر نیستند و مزایای مورد انتظار استفاده از دوز بالاتر مواد افیونی در آنها به وضوح بیشتر از خطرات قابل توجه است، ذخیره کنید. (2.1، 5) بسیاری از شرایط درد حاد (به عنوان مثال، دردی که با تعدادی از روش های جراحی یا آسیب های اسکلتی عضلانی حاد رخ می دهد) به بیش از چند روز مسکن نیاز ندارند. دستورالعمل های بالینی در مورد تجویز مواد افیونی برای برخی از شرایط درد حاد در دسترس است. (2.1) در دوز و مدت زمان مورد نیاز برای مدیریت درد به اندازه کافی درد، به دلیل درد و عوامل فردی بیمار، تنوع در دوز ضددرد اپیوئیدی وجود دارد. رژیم دوز را برای هر بیمار به طور جداگانه با در نظر گرفتن علت زمینه‌ای و شدت درد بیمار، درمان و پاسخ ضددرد قبلی و عوامل خطر اعتیاد، سوء استفاده و استفاده نادرست شروع کنید. (2.1، 5.1) افسردگی تنفسی می تواند در هر زمانی در طول درمان با مواد افیونی رخ دهد، به ویژه هنگامی که شروع و دوز بعدی با ASCOMP با کدئین افزایش می یابد. این خطر را هنگام انتخاب دوز اولیه و هنگام تنظیم دوز در نظر بگیرید. (2.1، 5.2) درمان را با یک یا دو کپسول هر 4 ساعت در صورت نیاز برای درد، و با کمترین دوز لازم برای رسیدن به بی‌دردی کافی آغاز کنید. دوز را بر اساس پاسخ هر بیمار به دوز اولیه ASCOMP با کدئین، تیتر کنید. مجموع دوز روزانه نباید بیش از 6 کپسول باشد. (2، 5)

2.1 دستورالعمل های مهم دوز و تجویز ASCOMP با کدئین باید فقط توسط متخصصان مراقبت های بهداشتی که در مورد استفاده از مواد افیونی و نحوه کاهش خطرات مرتبط با آن آگاه هستند تجویز شود. از کمترین دوز موثر برای کوتاه ترین مدت زمان مطابق با اهداف درمانی فردی بیمار استفاده کنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5) مراجعه کنید]. از آنجایی که خطر مصرف بیش از حد با افزایش دوز مواد افیونی افزایش می‌یابد، تیتراسیون به دوزهای بالاتر ASCOMP با کدئین برای بیمارانی که دوزهای پایین‌تر در آنها به اندازه کافی مؤثر نیستند و مزایای مورد انتظار استفاده از دوز بالاتر مواد افیونی در آنها به وضوح بیشتر از خطرات قابل توجه است، ذخیره کنید. بسیاری از شرایط درد حاد (به عنوان مثال، دردی که با تعدادی از روش‌های جراحی یا آسیب‌های اسکلتی عضلانی حاد رخ می‌دهد) بیش از چند روز به یک مسکن مخدر نیاز ندارند. دستورالعمل های بالینی در مورد تجویز مواد افیونی برای برخی از شرایط درد حاد در دسترس است. در دوز و مدت زمان مورد نیاز برای مدیریت درد به اندازه کافی درد، به دلیل درد و عوامل فردی بیمار، تنوع وجود دارد. رژیم دوز را برای هر بیمار جداگانه شروع کنید، با در نظر گرفتن علت زمینه‌ای بیمار و شدت درد، درمان و پاسخ ضد درد قبلی، و عوامل خطر اعتیاد، سوء استفاده و سوء استفاده [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]. دپرسیون تنفسی می تواند در هر زمانی در طول درمان با مواد افیونی رخ دهد، به ویژه هنگامی که شروع و دوز بعدی با ASCOMP با کدئین افزایش می یابد. این خطر را هنگام انتخاب دوز اولیه و هنگام تنظیم دوز در نظر بگیرید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5) مراجعه کنید].

2.2 دسترسی بیمار به نالوکسان برای درمان اورژانسی مصرف بیش از حد مواد افیونی در مورد در دسترس بودن نالوکسان برای درمان اورژانسی مصرف بیش از حد مواد افیونی با بیمار و مراقب خود بحث کنید و نیاز بالقوه برای دسترسی به نالوکسان را در هنگام شروع و تمدید درمان با ASCOMP با CODEINE و اخطارهای پیش‌بینی شده ارزیابی کنید. (17) ] . بیماران و مراقبان را در مورد راه‌های مختلف دریافت نالوکسان که طبق الزامات یا دستورالعمل‌های دولتی تجویز و توزیع نالوکسان مجاز است (مثلاً با نسخه، مستقیماً از داروساز، یا به عنوان بخشی از یک برنامه مبتنی بر جامعه) آگاه کنید. تجویز نالوکسان را بر اساس عوامل خطر بیمار برای مصرف بیش از حد، مانند مصرف همزمان داروهای مضعف CNS، سابقه اختلال مصرف مواد افیونی یا مصرف بیش از حد مواد افیونی در نظر بگیرید. وجود عوامل خطر برای مصرف بیش از حد نباید از مدیریت صحیح درد در هر بیمار ممانعت کند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1، 5.2، 5.3) مراجعه کنید]. اگر بیمار اعضای خانواده (از جمله کودکان) یا سایر تماس های نزدیک در معرض خطر بلع تصادفی یا مصرف بیش از حد است، تجویز نالوکسان را در نظر بگیرید.

2.3 اطلاعات دوز یک یا دو کپسول هر 4 ساعت در صورت نیاز برای درد. مجموع دوز روزانه نباید بیش از 6 کپسول باشد. از کمترین دوز لازم برای رسیدن به بی دردی کافی استفاده کنید. دوز را بر اساس پاسخ هر بیمار به دوز اولیه ASCOMP با کدئین، تیتر کنید.

2.4 کاهش ایمن یا قطع ASCOMP با کدئین در بیمارانی که ممکن است از نظر فیزیکی به مواد افیونی وابسته باشند، به طور ناگهانی ASCOMP با کدئین را قطع نکنید. قطع سریع مسکن‌های افیونی در بیمارانی که از نظر فیزیکی به مواد افیونی وابسته هستند منجر به علائم جدی ترک، درد کنترل‌نشده و خودکشی شده است. قطع سریع دارو همچنین با تلاش برای یافتن منابع دیگر مسکن های مخدر همراه است که ممکن است با جستجوی مواد مخدر برای سوء مصرف اشتباه گرفته شود. بیماران همچنین ممکن است سعی کنند درد یا علائم ترک خود را با مواد افیونی غیرقانونی مانند هروئین و سایر مواد درمان کنند. هنگامی که تصمیمی برای کاهش دوز یا قطع درمان در یک بیمار وابسته به مواد افیونی که ASCOMP با کدئین مصرف می‌کند، گرفته می‌شود، عوامل مختلفی باید در نظر گرفته شود، از جمله دوز ASCOMP با کدئین که بیمار مصرف کرده است، مدت زمان درمان، نوع درد تحت درمان، و ویژگی‌های فیزیکی و روانی بیمار. حصول اطمینان از مراقبت مداوم از بیمار و توافق بر سر برنامه و برنامه پیگیری مناسب به طوری که اهداف و انتظارات بیمار و ارائه دهنده روشن و واقع بینانه باشد، مهم است. هنگامی که داروهای ضد درد اپیوئیدی به دلیل مشکوک به اختلال مصرف مواد قطع می شوند، بیمار را ارزیابی و درمان کنید یا برای ارزیابی و درمان اختلال مصرف مواد مراجعه کنید. درمان باید شامل رویکردهای مبتنی بر شواهد باشد، مانند درمان با کمک دارو برای اختلال مصرف مواد افیونی. بیماران پیچیده با درد همراه و اختلالات مصرف مواد ممکن است از ارجاع به متخصص سود ببرند. هیچ برنامه استانداردی برای کاهش مواد افیونی وجود ندارد که برای همه بیماران مناسب باشد. عملکرد بالینی خوب یک برنامه خاص بیمار را برای کاهش تدریجی دوز مواد افیونی دیکته می کند. برای بیمارانی که از ASCOMP با کدئین استفاده می‌کنند و از نظر فیزیکی وابسته به مواد افیونی هستند، برای جلوگیری از علائم ترک، کاهش دوز را با یک افزایش کوچک به اندازه کافی (مثلاً بیش از 10 تا 25 درصد از کل دوز روزانه) شروع کنید و با فاصله هر 2 تا 4 هفته، دوز را کاهش دهید. بیمارانی که برای دوره های کوتاه تری از مواد افیونی استفاده کرده اند ممکن است کاهش سریع تری را تحمل کنند. ممکن است لازم باشد که دوزهای قوت کمتری به بیمار داده شود تا یک کاهش موفقیت آمیز انجام شود. برای مدیریت درد و علائم ترک، در صورت بروز، بیمار را مرتباً ارزیابی کنید. علائم رایج ترک شامل بی قراری، اشک ریزش، رینوره، خمیازه کشیدن، تعریق، لرز، میالژی و میدریازیس است. علائم و نشانه های دیگری نیز ممکن است ایجاد شود، از جمله تحریک پذیری، اضطراب، کمردرد، درد مفاصل، ضعف، گرفتگی شکم، بی خوابی، حالت تهوع، بی اشتهایی، استفراغ، اسهال، یا افزایش فشار خون، تعداد تنفس یا ضربان قلب. در صورت بروز علائم ترک، ممکن است لازم باشد که تاپر را برای مدتی مکث کنید یا دوز ضددرد اپیوئیدی را به دوز قبلی افزایش دهید و سپس با کاهش آهسته‌تری ادامه دهید. علاوه بر این، بیماران را از نظر هرگونه تغییر در خلق و خو، ظهور افکار خودکشی یا استفاده از مواد دیگر ارزیابی کنید. هنگام مدیریت بیمارانی که مسکن های مخدر مصرف می کنند، به ویژه آنهایی که برای مدت طولانی تحت درمان قرار گرفته اند، و/یا با دوزهای بالا برای درد مزمن، اطمینان حاصل کنید که یک رویکرد چندوجهی برای مدیریت درد، از جمله حمایت از سلامت روان (در صورت نیاز)، قبل از شروع یک کاهش درد ضددرد اپیوئیدی وجود دارد. یک رویکرد چندوجهی برای مدیریت درد ممکن است درمان درد مزمن را بهینه کند، و همچنین به کاهش موفقیت آمیز ضددرد اپیوئیدی کمک کند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.16)، سوء مصرف و وابستگی به مواد (9.3) مراجعه کنید].

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی پردردی و آلوداینیا ناشی از مواد افیونی: پردردی ناشی از مواد افیونی (OIH) زمانی رخ می دهد که یک مسکن مخدر به طور متناقضی باعث افزایش درد یا افزایش حساسیت به درد شود. اگر بیمار مشکوک به تجربه OIH است، به دقت کاهش دوز مسکن فعلی یا چرخش مواد افیونی را به دقت در نظر بگیرید (تغییر ایمنی بیمار به یک گروه دیگر از مواد افیونی). (5.8) افسردگي تنفسي تهديد كننده حيات در بيماران مبتلا به بيماري مزمن ريوي يا در بيماران مسن، كاككتيك يا ناتوان: به طور منظم، به ویژه در طول شروع و تیتراسیون، از نزدیک ارزیابی کنید. (5.9) نارسایی آدرنال: در صورت تشخیص، با جایگزینی فیزیولوژیک کورتیکواستروئیدها درمان کنید و بیمار را از مواد افیونی جدا کنید. (5.11) افت فشار خون شدید: به طور منظم در طول شروع و تیتراسیون دوز ارزیابی شود. از مصرف ASCOMP با کدئین در بیماران مبتلا به شوک گردش خون خودداری کنید. (5.12) خطرات استفاده در بیماران با افزایش فشار داخل جمجمه، تومورهای مغزی، آسیب سر، یا اختلال هوشیاری: به طور منظم از نظر آرام‌بخشی و افسردگی تنفسی ارزیابی کنید. از مصرف ASCOMP همراه با کدئین در بیماران مبتلا به اختلال هوشیاری یا کما خودداری کنید. (5.13) سمیت جنینی: استفاده از NSAID ها، از جمله ASCOMP با کدئین را بین هفته های 20 تا 30 بارداری به دلیل خطر الیگوهیدرآمنیوس / اختلال عملکرد کلیه جنین محدود کنید. به دلیل خطرات الیگوهیدرآمنیوس/اختلال عملکرد کلیه جنین و بسته شدن زودرس مجرای شریانی جنین، از مصرف NSAIDها در زنان در حدود هفته 30 بارداری و بعد از آن در بارداری خودداری کنید. (5.17، 8.1) واکنش دارویی با ائوزینوفیلی و علائم سیستمیک (DRESS): قطع و ارزیابی بالینی. (5.21)

5.1 اعتیاد، سوء استفاده و سوء استفاده ASCOMP با کدئین حاوی کدئین است. کدئین در ترکیب با بوتالبیتال، آسپرین و کافئین یک ماده کنترل شده در جدول III است. از آنجایی که ASCOMP با کدئین حاوی بوتالبیتال و کدئین است، کاربران را در معرض خطرات اعتیاد، سوء استفاده و سوء استفاده قرار می دهد [به سوء مصرف و وابستگی به مواد مخدر مراجعه کنید (9) ]. اگرچه خطر اعتیاد در هر فردی ناشناخته است، اما می تواند در بیمارانی که به طور مناسب ASCOMP با کدئین تجویز می شوند، رخ دهد. اعتیاد می تواند در دوزهای توصیه شده و در صورت سوء استفاده یا سوء استفاده از دارو رخ دهد. قبل از تجویز ASCOMP با کدئین، خطر اعتیاد، سوء مصرف یا سوء مصرف هر بیمار را ارزیابی کنید و همه بیمارانی که ASCOMP با کدئین دریافت می‌کنند را برای ایجاد این رفتارها و شرایط مورد ارزیابی مجدد قرار دهید. خطرات در بیماران با سابقه شخصی یا خانوادگی سوء مصرف مواد (از جمله سوء مصرف مواد مخدر یا الکل یا اعتیاد) یا بیماری روانی (مانند افسردگی اساسی) افزایش می یابد. با این حال، پتانسیل این خطرات نباید از مدیریت صحیح درد در هر بیمار ممانعت کند. ممکن است برای بیماران در معرض خطر افیونی مانند ASCOMP با کدئین تجویز شود، اما استفاده در چنین بیمارانی مستلزم مشاوره شدید در مورد خطرات و استفاده صحیح از ASCOMP همراه با کدئین همراه با ارزیابی مجدد مکرر برای علائم اعتیاد، سوء استفاده و سوء استفاده است. تجویز نالوکسان را برای درمان اورژانسی مصرف بیش از حد مواد افیونی در نظر بگیرید [به دوز و نحوه تجویز (2.2)، هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید. مواد افیونی و باربیتورات ها برای استفاده غیرپزشکی جستجو می شوند و در معرض انحراف از استفاده قانونی تجویز شده هستند. این خطرات را هنگام تجویز یا تجویز ASCOMP با کدئین در نظر بگیرید. راهبردهای کاهش این خطرات شامل تجویز دارو در کمترین مقدار مناسب و توصیه به بیمار برای نگهداری دقیق دارو در طول دوره درمان و دفع صحیح داروی مصرف نشده است. برای اطلاع از نحوه جلوگیری و تشخیص سوء استفاده یا انحراف از این محصول، با هیئت صدور مجوز حرفه ای ایالتی یا مرجع مواد کنترل شده دولتی تماس بگیرید.

5.2 افسردگي تنفسي تهديد كننده حيات، افسردگي تنفسي شديد، تهديد كننده يا كشنده حتي در صورت استفاده از مواد افيوني گزارش شده است. افسردگی تنفسی، اگر فورا تشخیص داده نشود و درمان نشود، ممکن است منجر به ایست تنفسی و مرگ شود. مدیریت افسردگی تنفسی بسته به وضعیت بالینی بیمار ممکن است شامل مشاهده دقیق، اقدامات حمایتی و استفاده از آنتاگونیست های مواد افیونی باشد [به مصرف بیش از حد (10) مراجعه کنید. احتباس دی اکسید کربن (CO 2) ناشی از دپرسیون تنفسی ناشی از مواد افیونی می تواند اثرات آرام بخش مواد افیونی را تشدید کند. در حالی که افسردگی تنفسی جدی، تهدید کننده زندگی یا کشنده می تواند در هر زمانی در طول استفاده از ASCOMP با کدئین رخ دهد، این خطر در طول شروع درمان یا پس از افزایش دوز بیشتر است. برای کاهش خطر افسردگی تنفسی، دوز مناسب و تیتراسیون ASCOMP با کدئین ضروری است [دوز و نحوه تجویز (2.1) را ببینید]. تخمین بیش از حد ASCOMP با دوز کدئین در هنگام تبدیل بیماران از یک فرآورده مخدر دیگر می تواند منجر به مصرف بیش از حد دوز کشنده با اولین دوز شود. مصرف تصادفی ASCOMP با کدئین، به ویژه توسط کودکان، می تواند منجر به افسردگی تنفسی و مرگ ناشی از مصرف بیش از حد کدئین و بوتالبیتال شود. به بیماران و مراقبان در مورد چگونگی تشخیص افسردگی تنفسی آموزش دهید و بر اهمیت تماس با 911 یا دریافت فوری کمک پزشکی در صورت مصرف بیش از حد شناخته شده یا مشکوک تاکید کنید [به اطلاعات مشاوره بیمار مراجعه کنید (17) ]. مواد افیونی می توانند باعث اختلالات تنفسی مرتبط با خواب از جمله آپنه مرکزی خواب (CSA) و هیپوکسمی مرتبط با خواب شوند. مصرف مواد افیونی خطر ابتلا به CSA را به صورت وابسته به دوز افزایش می دهد. در بیمارانی که با CSA مراجعه می کنند، کاهش دوز مواد افیونی را با استفاده از بهترین شیوه ها برای کاهش اپیوئیدها در نظر بگیرید [به دوز و نحوه تجویز (2.4) مراجعه کنید]. دسترسی بیمار به نالوکسان برای درمان اورژانسی مصرف بیش از حد مواد افیونی در مورد در دسترس بودن نالوکسان برای درمان اورژانسی مصرف بیش از حد مواد افیونی با بیمار و مراقب خود بحث کنید و نیاز بالقوه برای دسترسی به نالوکسان را، هم هنگام شروع و هم در تجدید درمان با ASCOMP با کدئین، ارزیابی کنید. بیماران و مراقبان را در مورد راه‌های مختلف دریافت نالوکسان که طبق الزامات یا دستورالعمل‌های دولتی تجویز و توزیع نالوکسان مجاز است (مثلاً با نسخه، مستقیماً از داروساز، یا به عنوان بخشی از یک برنامه مبتنی بر جامعه) آگاه کنید. به بیماران و مراقبان در مورد چگونگی تشخیص افسردگی تنفسی آموزش دهید و بر اهمیت تماس با 911 یا دریافت کمک های پزشکی اورژانسی تاکید کنید، حتی اگر نالوکسان تجویز شود [به اطلاعات مشاوره بیمار مراجعه کنید (17)]. تجویز نالوکسان را بر اساس عوامل خطر بیمار برای مصرف بیش از حد، مانند مصرف همزمان داروهای مضعف CNS، سابقه اختلال مصرف مواد افیونی یا مصرف بیش از حد مواد افیونی در نظر بگیرید. وجود عوامل خطر برای مصرف بیش از حد نباید مانع از مدیریت صحیح درد در هر بیمار خاص شود. همچنین اگر بیمار اعضای خانواده (از جمله کودکان) یا سایر تماس های نزدیک در معرض خطر بلع تصادفی یا مصرف بیش از حد است، نالوکسان را تجویز کنید. در صورت تجویز نالوکسان، نحوه درمان با نالوکسان را به بیماران و مراقبین آموزش دهید. [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1، 5.3)، اطلاعات مشاوره بیمار (17) مراجعه کنید].

5.3 خطرات ناشی از مصرف همزمان با بنزودیازپین ها یا سایر داروهای مضعف CNS آرامبخشی عمیق، افسردگی تنفسی، کما و مرگ ممکن است ناشی از مصرف همزمان ASCOMP با کدئین با بنزودیازپین ها یا سایر داروهای تضعیف کننده CNS (مانند داروهای غیر بنزودیازپینی، مسکن ها، مسکن های عضلانی، ضد اضطراب، ضد اضطراب) باشد. شل کننده ها، داروهای بیهوشی عمومی، داروهای ضد روان پریشی، سایر مواد افیونی، الکل). به دلیل این خطرات، تجویز همزمان این داروها را برای استفاده در بیمارانی که گزینه های درمانی جایگزین برای آنها ناکافی است، رزرو کنید. مطالعات مشاهده‌ای نشان داده‌اند که مصرف همزمان مسکن‌های اپیوئیدی و بنزودیازپین‌ها خطر مرگ و میر ناشی از مصرف دارو را در مقایسه با استفاده از مسکن‌های مخدر به تنهایی افزایش می‌دهد. به دلیل خواص دارویی مشابه، منطقی است که خطر مشابهی را با استفاده همزمان از سایر داروهای مضعف CNS با داروهای ضد درد اپیوئیدی انتظار داشته باشیم [به تداخلات دارویی (7) مراجعه کنید]. اگر تصمیم به تجویز بنزودیازپین یا سایر داروهای مضعف CNS به همراه مسکن مخدر گرفته شده است، کمترین دوز موثر و حداقل مدت زمان مصرف همزمان را تجویز کنید. در بیمارانی که قبلاً مسکن اپیوئیدی دریافت می‌کنند، دوز اولیه بنزودیازپین یا سایر داروهای مضعف CNS را کمتر از آنچه در غیاب یک اپیوئید نشان داده شده است تجویز کنید و بر اساس پاسخ بالینی آن را تیتر کنید. اگر در بيماري كه قبلاً بنزوديازپين يا ساير داروهاي مضعف CNS مصرف مي‌كند، داروي ضددرد شبه افيوني شروع شود، دوز اوليه كمتري از مسكن اپيوييدي را تجويز كنيد و بر اساس پاسخ باليني آن را تيتر كنيد. بیماران و مراقبان را از این تعامل بالقوه آگاه کنید و آنها را در مورد علائم و نشانه های افسردگی تنفسی (از جمله آرام بخش) آموزش دهید. اگر مصرف همزمان ضروری است، تجویز نالوکسان را برای درمان اورژانسی مصرف بیش از حد مواد افیونی در نظر بگیرید [به دوز و نحوه تجویز (2.2)، هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید. هنگام استفاده از ASCOMP با کدئین همراه با بنزودیازپین ها یا سایر داروهای مضعف CNS (از جمله الکل و داروهای غیرقانونی) به بیماران و مراقبان در مورد خطرات افسردگی تنفسی و آرامبخشی توصیه کنید. به بیماران توصیه کنید تا زمانی که اثرات مصرف همزمان بنزودیازپین یا سایر داروهای مضعف CNS مشخص نشده است، از رانندگی یا کار با ماشین آلات سنگین خودداری کنند. بیماران را از نظر خطر ابتلا به اختلالات مصرف مواد، از جمله سوء مصرف و سوء مصرف مواد افیونی، غربال کنید و به آنها در مورد خطر مصرف بیش از حد و مرگ مرتبط با استفاده از داروهای مضعف CNS اضافی از جمله الکل و داروهای غیرقانونی هشدار دهید [به تداخلات دارویی (7) و اطلاعات مشاوره بیمار (17) مراجعه کنید.

5.4 سندرم محرومیت از مواد افیونی نوزادان استفاده از ASCOMP همراه با کدئین برای مدت طولانی در دوران بارداری می تواند منجر به ترک اعتیاد در نوزاد شود. سندرم ترک مواد افیونی نوزادان، بر خلاف سندرم ترک مواد افیونی در بزرگسالان، در صورت عدم شناسایی و درمان ممکن است تهدید کننده زندگی باشد و نیاز به مدیریت بر اساس پروتکل های توسعه یافته توسط متخصصان نوزادان دارد. نوزادان را از نظر علائم سندرم ترک مواد افیونی نوزادان مشاهده کنید و بر اساس آن مدیریت کنید. به زنان باردار که برای مدت طولانی از مواد افیونی استفاده می کنند در مورد خطر سندرم ترک مواد افیونی نوزادی توصیه کنید و اطمینان حاصل کنید که درمان مناسب در دسترس خواهد بود [به استفاده در جمعیت های خاص (8.1)، اطلاعات مشاوره بیمار (17) مراجعه کنید].

5.5 استراتژی ارزیابی و کاهش خطر ضددرد مواد افیونی (REMS) برای اطمینان از اینکه مزایای مسکن های مخدر بر خطرات اعتیاد، سوء استفاده و سوء استفاده بیشتر است، سازمان غذا و دارو (FDA) به یک استراتژی ارزیابی و کاهش خطر (REMS) برای این محصولات نیاز دارد. بر اساس الزامات REMS، شرکت‌های دارویی دارای محصولات ضددرد اپیوئیدی تایید شده باید برنامه‌های آموزشی مطابق با REMS را در اختیار ارائه‌دهندگان مراقبت‌های بهداشتی قرار دهند. ارائه دهندگان مراقبت های بهداشتی به شدت تشویق می شوند تا همه موارد زیر را انجام دهند: یک برنامه آموزشی مطابق با REMS ارائه شده توسط یک ارائه دهنده معتبر آموزش مداوم (CE) یا برنامه آموزشی دیگری که شامل تمام عناصر طرح آموزشی FDA برای ارائه دهندگان مراقبت های بهداشتی درگیر در مدیریت یا حمایت از بیماران مبتلا به درد است را تکمیل کنید. در مورد استفاده ایمن، خطرات جدی، و نگهداری و دفع مناسب مسکن های مخدر با بیماران و/یا مراقبان آنها هر بار که این داروها تجویز می شوند، بحث کنید. راهنمای مشاوره بیمار (PCG) را می توان در این پیوند دریافت کرد: www.fda.gov/OpioidAnalgesicREMSPCG. به بیماران و مراقبان آنها بر اهمیت خواندن راهنمای دارویی که هر بار که یک مسکن مخدر برای آنها تجویز می شود از داروساز خود دریافت می کنند، تأکید کنید. استفاده از ابزارهای دیگر را برای بهبود ایمنی بیمار، خانواده و جامعه در نظر بگیرید، مانند توافق نامه های بیمار و تجویز کننده که مسئولیت های بیمار و تجویز کننده را تقویت می کند. برای به دست آوردن اطلاعات بیشتر در مورد ضددرد اپیوئیدی REMS و لیستی از REMS CME/CE معتبر، با شماره 1-800-503-0784 تماس بگیرید یا به www.opioidanalgesicrems.com وارد شوید. طرح FDA را می توان در www.fda.gov/OpioidAnalgesicREMSBlueprint یافت.

5.6 متابولیسم فوق سریع کدئین و سایر عوامل خطر برای افسردگی تنفسی تهدید کننده زندگی در کودکان افسردگی و مرگ تنفسی تهدید کننده زندگی در کودکانی که کدئین دریافت کرده اند رخ داده است. کدئین بر اساس ژنوتیپ CYP2D6 (که در زیر توضیح داده شده است) در متابولیسم متغیر است، که می تواند منجر به افزایش قرار گرفتن در معرض متابولیت فعال مورفین شود. بر اساس گزارش‌های پس از بازاریابی، به نظر می‌رسد که کودکان کمتر از 12 سال بیشتر مستعد اثرات مضعف تنفسی کدئین هستند، به‌ویژه اگر عوامل خطر برای افسردگی تنفسی وجود داشته باشد. به عنوان مثال، بسیاری از موارد مرگ گزارش شده در دوره پس از عمل پس از برداشتن لوزه و/یا آدنوئیدکتومی رخ داده است، و بسیاری از کودکان شواهدی مبنی بر متابولیسم بسیار سریع کدئین داشتند. علاوه بر این، کودکان مبتلا به آپنه انسدادی خواب که برای درد پس از برداشتن لوزه و/یا آدنوئیدکتومی با کدئین درمان می‌شوند، ممکن است به‌ویژه به اثر تضعیف کننده تنفسی آن حساس باشند. به دلیل خطر ابتلا به افسردگی و مرگ تنفسی تهدید کننده زندگی: ASCOMP با کدئین برای همه کودکان زیر 12 سال منع مصرف دارد [به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید]. ASCOMP با کدئین برای مدیریت پس از عمل در بیماران اطفال کمتر از 18 سال به دنبال برداشتن لوزه و/یا آدنوئیدکتومی منع مصرف دارد [به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید]. از مصرف ASCOMP همراه با کدئین در نوجوانان 12 تا 18 ساله که دارای سایر عوامل خطر هستند که ممکن است حساسیت آنها را نسبت به اثرات تضعیف کننده تنفسی کدئین افزایش دهد، خودداری کنید، مگر اینکه فواید آن بیشتر از خطرات باشد. عوامل خطر عبارتند از شرایط مرتبط با هیپوونتیلاسیون، مانند وضعیت پس از عمل، آپنه انسدادی خواب، چاقی، بیماری شدید ریوی، بیماری عصبی عضلانی، و مصرف همزمان سایر داروهایی که باعث افسردگی تنفسی می شوند. مانند بزرگسالان، هنگام تجویز ASCOMP با کدئین برای نوجوانان، ارائه دهندگان مراقبت های بهداشتی باید کمترین دوز موثر را برای کوتاه ترین مدت انتخاب کنند و بیماران و مراقبان را در مورد این خطرات و علائم مصرف بیش از حد مورفین آگاه کنند [به مصرف در جمعیت های خاص (8.4)، مصرف بیش از حد (10) مراجعه کنید. مادران شیرده حداقل یک مورد مرگ در یک نوزاد شیرخوار گزارش شد که در معرض سطوح بالای مورفین در شیر مادر قرار داشت، زیرا مادر متابولیزه کننده بسیار سریع کدئین بود. شیردهی در طول درمان با ASCOMP با کدئین توصیه نمی شود [به مصرف در جمعیت های خاص (8.2) مراجعه کنید]. تنوع ژنتیکی CYP2D6: متابولیزه کننده فوق سریع برخی از افراد ممکن است به دلیل یک ژنوتیپ خاص CYP2D6 متابولیزه کننده های فوق سریع باشند (تکثیر ژن با علامت *1/*1×N یا *1/*2×N). شیوع این فنوتیپ CYP2D6 بسیار متفاوت است و 1 تا 10 درصد برای سفیدپوستان (اروپایی، آمریکای شمالی)، 3 تا 4 درصد برای سیاه پوستان (آمریکایی های آفریقایی تبار)، 1 تا 2 درصد برای شرق آسیایی ها (چینی، ژاپنی، کره ای) و ممکن است بیشتر از 10 درصد باشد. شرقی، یهودیان اشکنازی، پورتوریکویی). این افراد کدئین را سریعتر و کاملتر از سایر افراد به متابولیت فعال آن یعنی مورفین تبدیل می کنند. این تبدیل سریع منجر به بالاتر از حد انتظار سطح مورفین سرم می شود. حتی در رژیم‌های دوز مشخص شده، افرادی که متابولیزه‌کننده‌های فوق‌العاده سریع هستند ممکن است دچار افسردگی تنفسی تهدیدکننده یا کشنده شوند یا علائم مصرف بیش از حد (مانند خواب‌آلودگی شدید، گیجی، یا تنفس کم عمق) را تجربه کنند [به مصرف بیش از حد (10) مراجعه کنید. بنابراین، افرادی که متابولیزورهای فوق سریع هستند نباید از ASCOMP همراه با کدئین استفاده کنند.

5.7 خطرات تداخلات با داروهای مؤثر بر ایزوآنزیم های سیتوکروم P450 اثرات استفاده همزمان یا قطع سیتوکروم P450 3A4 القاء کننده، مهار کننده های 3A4 یا مهار کننده های 2D6 با کدئین پیچیده است. استفاده از القاء کننده سیتوکروم P450 3A4، مهارکننده های 3A4، یا مهارکننده های 2D6 با ASCOMP همراه با کدئین نیازمند بررسی دقیق اثرات روی کدئین و متابولیت فعال مورفین است. تداخل سیتوکروم P450 3A4 استفاده همزمان ASCOMP با کدئین با تمام مهارکننده های سیتوکروم P450 3A4، مانند آنتی بیوتیک های ماکرولید (مانند اریترومایسین)، عوامل آزول-ضد قارچ (مانند کتوکونازول اینتریتیت، و پروبیوتیک ها) و قطع یک القاکننده سیتوکروم P450 3A4 مانند ریفامپین، کاربامازپین و فنی توئین، ممکن است منجر به افزایش کدئین پلاسما شود. غلظت‌های متعاقباً با متابولیسم بیشتر توسط سیتوکروم P450 2D6، منجر به سطوح بالاتر مورفین می‌شود که می‌تواند واکنش‌های جانبی را افزایش یا طولانی‌تر کند و ممکن است باعث افسردگی تنفسی بالقوه کشنده شود. استفاده همزمان ASCOMP با کدئین با تمام القا کننده های سیتوکروم P450 3A4 یا قطع یک مهار کننده سیتوکروم P450 3A4 ممکن است منجر به کاهش سطح کدئین، سطوح نورکودئین بیشتر و متابولیسم کمتر از طریق 2D6 و در نتیجه سطوح مورفین کمتر شود. این ممکن است با کاهش اثربخشی همراه باشد و در برخی بیماران ممکن است منجر به علائم و نشانه‌های ترک مواد افیونی شود. بیمارانی که ASCOMP با کدئین و هر مهارکننده یا القاکننده CYP3A4 را در فواصل زمانی مکرر دریافت می‌کنند، از نظر علائم و نشانه‌هایی که ممکن است منعکس کننده سمیت مواد افیونی و ترک مواد افیونی باشند، زمانی که ASCOMP با کدئین همراه با مهارکننده‌ها و القاکننده‌های CYP3A4 استفاده می‌شود، ارزیابی کنید. اگر مصرف همزمان یک مهارکننده CYP3A4 ضروری است یا اگر یک القاء کننده CYP3A4 قطع شود، کاهش دوز ASCOMP با کدئین را تا زمانی که اثرات دارویی پایدار حاصل شود در نظر بگیرید. بیماران را در فواصل زمانی مکرر از نظر افسردگی و آرامبخشی تنفسی ارزیابی کنید. اگر استفاده همزمان از یک القاء کننده CYP3A4 ضروری است یا اگر مهار کننده CYP3A4 قطع شود، افزایش ASCOMP با دوز کدئین تا زمانی که اثرات دارویی پایدار حاصل شود را در نظر بگیرید. بیماران را در فواصل زمانی مکرر از نظر علائم ترک مواد افیونی ارزیابی کنید [به تداخلات دارویی (7) مراجعه کنید]. خطرات مصرف همزمان یا قطع مهارکننده‌های سیتوکروم P450 2D6 مصرف همزمان ASCOMP با کدئین با همه مهارکننده‌های سیتوکروم P450 2D6 (مانند آمیودارون، کینیدین) می‌تواند منجر به افزایش غلظت پلاسمایی کدئین و افزایش غلظت پلاسمایی کدئین شود که منجر به کاهش غلظت فعال پلاسمای کدئین می‌شود. کاهش اثر ضد درد یا علائم اوپیوئید خروج قطع مصرف همزمان مهارکننده سیتوکروم P450 2D6 ممکن است منجر به کاهش غلظت کدئین در پلاسما و افزایش غلظت متابولیت فعال مورفین در پلاسما شود که می‌تواند عوارض جانبی را افزایش داده یا طولانی‌تر کند و ممکن است باعث افسردگی بالقوه کشنده شود. بیمارانی که ASCOMP با کدئین و هر مهارکننده CYP2D6 را در فواصل زمانی مکرر دریافت می‌کنند، از نظر علائم و نشانه‌هایی که ممکن است منعکس کننده سمیت مواد افیونی و ترک مواد افیونی در هنگام استفاده از ASCOMP با کدئین همراه با مهارکننده‌های CYP2D6 باشد، ارزیابی کنید. اگر مصرف همزمان با یک مهارکننده CYP2D6 ضروری است، بیماران را در فواصل زمانی مکرر از نظر علائم کاهش اثربخشی یا ترک مواد افیونی ارزیابی کنید و دوز ASCOMP را با کدئین افزایش دهید. پس از قطع استفاده از مهارکننده‌های CYP2D6، کاهش ASCOMP با دوز کدئین را در نظر بگیرید و بیماران را در فواصل زمانی مکرر از نظر علائم و نشانه‌های افسردگی تنفسی یا آرام‌بخشی ارزیابی کنید [به تداخلات دارویی (7) مراجعه کنید.

5.8 پردردی ناشی از مواد افیونی و آلودینیا پردردی ناشی از مواد افیونی (OIH) زمانی رخ می دهد که یک مسکن مخدر به طور متناقضی باعث افزایش درد یا افزایش حساسیت به درد شود. این شرایط با تحمل متفاوت است، که نیاز به افزایش دوز مواد افیونی برای حفظ یک اثر تعریف شده است [به وابستگی (9.3) مراجعه کنید]. علائم OIH عبارتند از (اما ممکن است محدود به آن نباشد) افزایش سطح درد با افزایش دوز مواد افیونی، کاهش سطح درد پس از کاهش دوز مواد افیونی، یا درد ناشی از محرک های معمولی غیر دردناک (آلوداینیا). این علائم تنها در صورتی ممکن است OIH را نشان دهند که هیچ مدرکی دال بر پیشرفت بیماری زمینه ای، تحمل به مواد افیونی، ترک مواد افیونی یا رفتار اعتیادآور وجود نداشته باشد. موارد OIH گزارش شده است، هم با استفاده کوتاه مدت و هم طولانی مدت از مسکن های مخدر. اگرچه مکانیسم OIH به طور کامل شناخته نشده است، مسیرهای بیوشیمیایی متعددی دخیل هستند. ادبیات پزشکی وجود یک معقول بیولوژیکی قوی بین مسکن های مخدر و OIH و آلوداینیا را نشان می دهد. اگر بیمار مشکوک به تجربه OIH است، کاهش مناسب دوز ضددرد اپیوئیدی فعلی یا چرخش مواد افیونی را به دقت در نظر بگیرید (ایمنی بیمار را به قسمتی دیگر از مواد افیونی تغییر دهید) [دوز و نحوه تجویز (2.4) را ببینید. هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.16) ] .

5.9 افسردگي تنفسي تهديد كننده حيات در بيماران مبتلا به بيماري مزمن ريوي يا در بيماران سالخورده، كاهكتيك يا ناتوان استفاده از ASCOMP همراه با كدئين در بيماران مبتلا به آسم برونشيال حاد يا شديد در شرايط كنترل نشده يا در غياب تجهيزات احيا ممنوع است. بیماران مبتلا به بیماری مزمن ریوی: ASCOMP با بیماران تحت درمان با کدئین با بیماری مزمن انسدادی ریه یا کورپولمونال، و کسانی که دارای ذخیره تنفسی قابل توجهی کاهش یافته، هیپوکسی، هیپرکاپنیا، یا افسردگی تنفسی از قبل موجود هستند، حتی در دوزهای توصیه شده ASCOMP Warning Codes، در معرض افزایش خطر کاهش نیروی تنفسی از جمله آپنه هستند. بیماران مسن، کشکتیک یا ناتوان: افسردگی تنفسی تهدید کننده زندگی بیشتر در بیماران مسن، کشکتیک یا ناتوان رخ می دهد، زیرا ممکن است در مقایسه با بیماران جوانتر و سالم تر، فارماکوکینتیک یا کلیرانس آنها تغییر کرده باشد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.9) مراجعه کنید]. به طور منظم بیماران را ارزیابی کنید، به ویژه هنگام شروع و تیتراسیون ASCOMP با کدئین و زمانی که ASCOMP با کدئین همزمان با سایر داروهایی که تنفس را کاهش می دهند، تجویز می شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5)، تداخلات دارویی (7) مراجعه کنید. روش دیگر، استفاده از مسکن های غیر مخدر در این بیماران را در نظر بگیرید.

5.10 تداخل با مهارکننده های مونوآمین اکسیداز مهارکننده های مونوآمین اکسیداز (MAOIs) ممکن است اثرات مرفین، متابولیت فعال کدئین، از جمله افسردگی تنفسی، کما، و گیجی را تشدید کند. ASCOMP با کدئین نباید در بیمارانی که MAOI مصرف می کنند یا در عرض 14 روز پس از قطع چنین درمانی استفاده شود.

5.11 نارسایی آدرنال مواردی از نارسایی آدرنال با مصرف مواد افیونی گزارش شده است، که اغلب پس از مصرف بیش از یک ماه می باشد. تظاهر نارسایی آدرنال ممکن است شامل علائم و نشانه های غیر اختصاصی از جمله تهوع، استفراغ، بی اشتهایی، خستگی، ضعف، سرگیجه و فشار خون پایین باشد. در صورت مشکوک بودن به نارسایی آدرنال، در اسرع وقت با آزمایش های تشخیصی، تشخیص را تایید کنید. اگر نارسایی آدرنال تشخیص داده شد، با دوزهای جایگزین فیزیولوژیک کورتیکواستروئیدها درمان کنید. بیمار را از مواد افیونی جدا کنید تا عملکرد آدرنال بهبود یابد و درمان کورتیکواستروئید را تا بهبود عملکرد آدرنال ادامه دهید. سایر مواد افیونی ممکن است آزمایش شوند زیرا برخی موارد استفاده از یک مخدر دیگر را بدون عود نارسایی آدرنال گزارش کرده اند. اطلاعات موجود هیچ گونه افیونی خاصی را که بیشتر با نارسایی آدرنال مرتبط است شناسایی نمی کند.

5.12 افت فشار خون شدید ASCOMP با کدئین ممکن است باعث افت فشار خون شدید از جمله افت فشار خون ارتواستاتیک و سنکوپ در بیماران سرپایی شود. در بیمارانی که توانایی آنها برای حفظ فشار خون قبلاً به دلیل کاهش حجم خون یا تجویز همزمان برخی داروهای مضعف CNS (مانند فنوتیازین ها یا بیهوشی های عمومی) به خطر افتاده است، افزایش می یابد [به تداخلات دارویی (7) مراجعه کنید. پس از شروع یا تیتر کردن دوز ASCOMP با کدئین، این بیماران را به طور منظم از نظر علائم افت فشار خون ارزیابی کنید. در بیماران مبتلا به شوک گردش خون، ASCOMP با کدئین ممکن است باعث اتساع عروق شود که می تواند برون ده قلبی و فشار خون را بیشتر کاهش دهد. از مصرف ASCOMP با کدئین در بیماران مبتلا به شوک گردش خون خودداری کنید.

5.13 خطرات استفاده در بیماران با افزایش فشار داخل جمجمه، تومورهای مغزی، آسیب به سر، یا اختلال هوشیاری در بیمارانی که ممکن است مستعد اثرات داخل جمجمه ای احتباس CO 2 باشند (به عنوان مثال، کسانی که شواهدی از افزایش فشار داخل جمجمه یا تومورهای CO 2 را دارند، ممکن است باعث کاهش فشار داخل جمجمه یا تومورهای مغزی مجدد شود، ASCOM باعث کاهش مجدد تومورهای مغزی می شود). احتباس می تواند بیشتر داخل جمجمه را افزایش دهد فشار این بیماران را از نظر علائم آرامبخشی و افسردگی تنفسی، به ویژه در هنگام شروع درمان با ASCOMP با کدئین، تحت نظر بگیرید. مواد افیونی همچنین ممکن است سیر بالینی را در بیمار مبتلا به آسیب سر پنهان کند. از مصرف ASCOMP همراه با کدئین در بیماران مبتلا به اختلال هوشیاری یا کما خودداری کنید.

5.14 خطرات استفاده در بیماران مبتلا به بیماری های گوارشی از جمله بیماری زخم پپتیک ASCOMP با کدئین در بیماران مبتلا به انسداد شناخته شده یا مشکوک دستگاه گوارش، از جمله ایلئوس فلجی، منع مصرف دارد. کدئین موجود در ASCOMP با کدئین ممکن است باعث اسپاسم اسفنکتر اودی شود. مواد افیونی ممکن است باعث افزایش آمیلاز سرم شوند. بیماران مبتلا به بیماری مجاری صفراوی، از جمله پانکراتیت حاد را برای تشدید علائم به طور منظم ارزیابی کنید. بیماران با سابقه بیماری زخم معده فعال باید از مصرف آسپرین خودداری کنند که می تواند باعث تحریک مخاط معده و خونریزی شود. آسپرین موجود در ASCOMP با کدئین می تواند عوارض جانبی دستگاه گوارش از جمله درد معده، سوزش سر دل، حالت تهوع، استفراغ و خونریزی شدید دستگاه گوارش ایجاد کند. اگرچه علائم جزئی دستگاه گوارش فوقانی، مانند سوء هاضمه، شایع است و می تواند در هر زمانی در طول درمان رخ دهد، پزشکان باید برای علائم زخم و خونریزی، حتی در غیاب علائم قبلی دستگاه گوارش، هوشیار باشند. پزشکان باید بیماران را در مورد علائم و نشانه های عوارض جانبی دستگاه گوارش و اقداماتی که در صورت بروز آنها انجام دهند، آگاه کنند.

5.15 افزایش خطر تشنج در بیماران مبتلا به اختلالات تشنج کدئین موجود در ASCOMP با کدئین ممکن است فراوانی تشنج را در بیماران مبتلا به اختلالات تشنج افزایش دهد و ممکن است خطر وقوع تشنج در سایر محیط های بالینی مرتبط با تشنج را افزایش دهد. بیماران با سابقه اختلالات تشنج را به طور منظم برای کنترل تشنج در طول ASCOMP با کدئین ارزیابی کنید.

5.16 قطع مصرف ASCOMP با کدئین را در بیمارانی که از نظر جسمی به مواد افیونی وابسته هستند به طور ناگهانی قطع نکنید. کاهش سریع کپسول های بوتالبیتال، آسپرین، کافئین و کدئین فسفات در یک بیمار که از نظر فیزیکی وابسته به مواد افیونی است ممکن است منجر به سندرم ترک و بازگشت درد شود. علاوه بر این، از استفاده از آگونیست/آنتاگونیست مختلط (مانند پنتازوسین، نالبوفین و بوتورفانول) یا آگونیست های جزئی (مانند بوپرنورفین) در بیمارانی که یک مسکن آگونیست کامل اوپیوئیدی، از جمله ASCOMP با کدئین دریافت می کنند، خودداری کنید. در این بیماران، داروهای ضد درد آگونیست/آنتاگونیست و آگونیست جزئی ممکن است اثر ضد درد را کاهش داده و/یا علائم ترک را تسریع کنند [به تداخلات دارویی (7) مراجعه کنید. هنگام قطع ASCOMP با کدئین در یک بیمار وابسته به جسم، به تدریج دوز را کاهش دهید [دوز و نحوه تجویز (2.4) را ببینید]. قطع ناگهانی بوتالبیتال می تواند باعث تشنج شود [به سوء مصرف و وابستگی به مواد مخدر (9.3) مراجعه کنید].

5.17 مسمومیت جنینی بسته شدن زودرس مجرای شریانی جنین از مصرف NSAID ها، از جمله ASCOMP با کدئین، در زنان باردار در حدود هفته 30 بارداری و بعد خودداری کنید. NSAID ها، از جمله ASCOMP با کدئین، خطر بسته شدن زودرس مجرای شریانی جنین را تقریباً در این سن حاملگی افزایش می دهند. Oligohydramnios/نارسایی کلیه نوزادان استفاده از NSAIDها، از جمله ASCOMP با کدئین، در حدود هفته 20 بارداری یا بعد از آن ممکن است باعث اختلال عملکرد کلیه جنین شود که منجر به الیگوهیدرآمنیوس و در برخی موارد، نارسایی کلیه نوزادان شود. این پیامدهای نامطلوب به طور متوسط ​​پس از روزها تا هفته‌ها درمان مشاهده می‌شوند، اگرچه الیگوهیدرآمنیوس به ندرت 48 ساعت پس از شروع NSAID گزارش شده است. الیگوهیدرآمنیوس اغلب، اما نه همیشه، با قطع درمان قابل برگشت است. برای مثال، عوارض الیگوهیدرآمنیوس طولانی مدت ممکن است شامل انقباض اندام و تاخیر در بلوغ ریه باشد. در برخی موارد پس از بازاریابی اختلال در عملکرد کلیه نوزادان، اقدامات تهاجمی مانند تعویض خون یا دیالیز مورد نیاز بود. اگر درمان NSAID بین حدود 20 هفته تا 30 هفته بارداری ضروری است، مصرف ASCOMP با کدئین را به کمترین دوز موثر و کوتاه ترین مدت ممکن محدود کنید. اگر ASCOMP با درمان کدئین بیش از 48 ساعت طول کشید، نظارت سونوگرافی مایع آمنیوتیک را در نظر بگیرید. در صورت بروز الیگوهیدرآمنیوس، ASCOMP را با کدئین قطع کنید و طبق عملکرد بالینی پیگیری کنید [به استفاده در جمعیت های خاص (8.1) مراجعه کنید].

5.18 خطرات ناشی از رانندگی و کار با ماشین‌آلات ASCOMP با کدئین ممکن است توانایی‌های ذهنی یا فیزیکی مورد نیاز برای انجام فعالیت‌های بالقوه خطرناک مانند رانندگی ماشین یا کار با ماشین‌آلات را مختل کند. به بیماران هشدار دهید که از رانندگی یا کار با ماشین آلات خطرناک خودداری کنند، مگر اینکه نسبت به اثرات ASCOMP همراه با کدئین تحمل کنند و بدانند که چگونه به دارو واکنش نشان خواهند داد.

5.19 ناهنجاری های انعقادی و خطرات خونریزی حتی دوزهای پایین آسپرین می تواند عملکرد پلاکت ها را مهار کند که منجر به افزایش زمان خونریزی می شود. این می تواند بر بیماران مبتلا به اختلالات خونریزی ارثی (به عنوان مثال هموفیلی) یا اکتسابی (مانند بیماری کبد یا کمبود ویتامین K) تأثیر منفی بگذارد. آسپرین در بیماران مبتلا به هموفیلی منع مصرف دارد. آسپرین تجویز شده قبل از عمل ممکن است زمان خونریزی را طولانی تر کند. بیمارانی که هر روز سه یا بیشتر نوشیدنی الکلی مصرف می کنند باید در مورد خطرات خونریزی ناشی از مصرف مزمن و سنگین الکل در هنگام مصرف آسپرین مشاوره شوند.

5.20 سندرم Reye آسپرین نباید در کودکان یا نوجوانان برای عفونت های ویروسی، با یا بدون تب، استفاده شود، زیرا خطر ابتلا به سندرم Reye با مصرف همزمان آسپرین در برخی بیماری های ویروسی وجود دارد.

5.21 واکنش دارویی با ائوزینوفیلی و علائم سیستمیک (DRESS) واکنش دارویی با ائوزینوفیلی و علائم سیستمیک (DRESS) در بیمارانی که از NSAID ها مانند …

جدول 1 شامل تداخلات دارویی مهم بالینی با ASCOMP با کدئین است. جدول 1: تداخلات دارویی مهم بالینی با ASCOMP با مهارکننده های کدئین تأثیر بالینی CYP3A4: مصرف همزمان ASCOMP با کدئین با مهارکننده‌های CYP3A4 ممکن است منجر به افزایش غلظت کدئین در پلاسما و متعاقباً متابولیسم بیشتر توسط سیتوکروم CYP2D6 شود که منجر به سطوح بالاتر مورفین می‌شود، که می‌تواند باعث افزایش یا طولانی‌تر شدن واکنش‌های جانبی شود و ممکن است باعث شود که بالقوه کشنده پس از یک افسردگی تنفسی COMbi اضافه شود. با کدئین حاصل می شود. پس از قطع یک مهارکننده CYP3A4، از آنجایی که اثرات مهارکننده کاهش می‌یابد، ممکن است منجر به سطوح کمتر کدئین، سطوح نورکدئین بیشتر و متابولیسم کمتر از طریق 2D6 با سطوح پایین‌تر مورفین شود [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید. مداخله: اگر مصرف همزمان با یک مهارکننده CYP3A4 ضروری است، کاهش دوز ASCOMP با کدئین را تا زمانی که اثرات دارویی پایدار حاصل شود در نظر بگیرید. بیماران را در فواصل زمانی مکرر از نظر افسردگی و آرامبخشی تنفسی ارزیابی کنید. اگر یک مهار کننده CYP3A4 قطع شد، افزایش ASCOMP با دوز کدئین را تا زمانی که اثرات دارویی پایدار حاصل شود در نظر بگیرید. علائم ترک مواد افیونی را ارزیابی کنید. مثال‌ها: آنتی‌بیوتیک‌های ماکرولید (مانند اریترومایسین)، عوامل ضد قارچی آزول (مانند کتوکونازول)، مهارکننده‌های پروتئاز (مانند ریتوناویر) تأثیر بالینی القاکننده‌های CYP3A4: استفاده همزمان از ASCOMP با القاکننده‌های کدئین و CYP3A4 می‌تواند منجر به سطوح کمتر کدئین، سطوح نورکدئین بیشتر، و متابولیسم کمتر از طریق 2D6 با سطوح پایین‌تر مورفین شود [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]، که منجر به کاهش اثربخشی یا شروع سندروم قطع جسمی در بیماران مبتلا به سندرم ترک می‌شود. اقدامات احتیاطی (5.16) ] . پس از قطع یک القاء کننده CYP3A4، با کاهش اثرات القا کننده، غلظت کدئین در پلاسما ممکن است با متابولیسم مجدد بیشتر توسط سیتوکروم CYP2D6 افزایش یابد، که منجر به افزایش سطح مورفین می شود [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید. مداخله: اگر استفاده همزمان از یک القاء کننده CYP3A4 ضروری است، بیماران را در فواصل زمانی مکرر از نظر کاهش اثربخشی و علائم ترک مواد افیونی ارزیابی کنید و در صورت لزوم دوز ASCOMP را با کدئین افزایش دهید. اگر القاکننده CYP3A4 قطع شد، ASCOMP را با کاهش دوز کدئین در نظر بگیرید و بیماران را در فواصل زمانی مکرر از نظر علائم افسردگی تنفسی و آرامبخش ارزیابی کنید. مثال ها: ریفامپین، کاربامازپین، فنی توئین مهارکننده های CYP2D6 تاثیر بالینی: کدئین موجود در ASCOMP با کدئین توسط CYP2D6 متابولیزه می شود و مورفین را تشکیل می دهد. مصرف همزمان ASCOMP با کدئین و مهارکننده‌های CYP2D6 می‌تواند غلظت کدئین در پلاسما را افزایش دهد، اما می‌تواند غلظت پلاسمایی متابولیت فعال مورفین را کاهش دهد که می‌تواند منجر به کاهش اثر ضددرد یا علائم ترک مواد افیونی شود، به‌ویژه زمانی که یک مهارکننده پس از دستیابی به دوز پایدار از ASCOMP در ASCOMP اضافه شود. (12.3) ] . پس از قطع یک مهارکننده CYP2D6، با کاهش اثرات مهارکننده، غلظت کدئین در پلاسما کاهش می‌یابد اما غلظت پلاسمایی متابولیت فعال مورفین افزایش می‌یابد که می‌تواند عوارض جانبی را افزایش داده یا طولانی کند و ممکن است باعث افسردگی تنفسی بالقوه کشنده شود [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید. مداخله: اگر مصرف همزمان با یک مهارکننده CYP2D6 ضروری است، یا اگر مهارکننده CYP2D6 پس از مصرف همزمان قطع شود، تنظیم دوز ASCOMP با کدئین را در نظر بگیرید و بیماران را در فواصل زمانی مکرر ارزیابی کنید. اگر مصرف همزمان با مهارکننده‌های CYP2D6 ضروری است، بیماران را از نظر کاهش اثربخشی یا علائم و نشانه‌های ترک مواد افیونی ارزیابی کنید و در صورت لزوم دوز ASCOMP را با کدئین افزایش دهید. پس از قطع استفاده از مهارکننده‌های CYP2D6، دوز ASCOMP را با کدئین کاهش دهید و بیماران را در فواصل زمانی مکرر از نظر علائم و نشانه‌های افسردگی یا آرام‌بخشی تنفسی ارزیابی کنید. مثال‌ها: پاروکستین، فلوکستین، بوپروپیون، کینیدین بنزودیازپین‌ها و سایر داروهای مضعف سیستم عصبی مرکزی (CNS) تأثیر بالینی: به دلیل اثر افزایشی فارماکولوژیک، مصرف همزمان بنزودیازپین ها یا سایر داروهای مضعف CNS از جمله الکل، خطر افسردگی تنفسی، آرامبخشی عمیق، کما و مرگ را افزایش می دهد. مداخله: تجویز همزمان این داروها را برای استفاده در بیمارانی که گزینه های درمانی جایگزین برای آنها ناکافی است، رزرو کنید. دوزها و مدت زمان را به حداقل مورد نیاز محدود کنید. بیماران و مراقبان را از این تعامل بالقوه آگاه کنید و آنها را در مورد علائم و نشانه های افسردگی تنفسی (از جمله آرام بخش) آموزش دهید. اگر مصرف همزمان ضروری است، برای درمان اورژانسی مصرف بیش از حد مواد افیونی، نالوکسان را تجویز کنید. مثال ها: بنزودیازپین ها و سایر آرام بخش ها/ خواب آورها، ضد اضطراب ها، آرام بخش ها، شل کننده های عضلانی، داروهای بیهوشی عمومی، داروهای ضد روان پریشی، سایر مواد افیونی، الکل. اثرات بالینی داروهای سروتونرژیک: مصرف همزمان مواد افیونی با سایر داروهایی که بر سیستم انتقال دهنده عصبی سروتونرژیک تأثیر می گذارند، منجر به سندرم سروتونین شده است. مداخله: در صورت لزوم استفاده همزمان، بیمار را به طور مکرر بررسی کنید، به ویژه در زمان شروع درمان و تنظیم دوز. در صورت مشکوک شدن به سندرم سروتونین، مصرف ASCOMP با کدئین را فوراً قطع کنید. مثال ها: مهارکننده‌های انتخابی بازجذب سروتونین (SSRIs)، مهارکننده‌های بازجذب سروتونین و نوراپی نفرین (SNRIs)، ضد افسردگی‌های سه حلقه‌ای (TCAs)، تریپتان‌ها، آنتاگونیست‌های گیرنده 5-HT3، داروهایی که بر سیستم انتقال دهنده عصبی سروتونین اثر می‌گذارند (مانند، ترامازون عضلانی خاص، میرتازوپین، ترازوپین، عضلانی خاص)، (به عنوان مثال، سیکلوبنزاپرین، متاکسالون)، مهارکننده های مونوآمین اکسیداز (MAO) (آنهایی که برای درمان در نظر گرفته شده اند. اختلالات روانپزشکی و همچنین سایر موارد، مانند لینزولید و متیلن بلو داخل وریدی). مهارکننده های مونوآمین اکسیداز (MAOIs) تاثیر بالینی: تداخلات MAOI با مواد افیونی ممکن است به صورت سندرم سروتونین یا سمیت مواد افیونی (به عنوان مثال، افسردگی تنفسی، کما) ظاهر شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.10) مراجعه کنید]. مداخله: از ASCOMP با کدئین در بیمارانی که از MAOI استفاده می کنند یا تا 14 روز پس از قطع این درمان استفاده نکنید. اگر استفاده فوری از مواد افیونی ضروری است، از دوزهای آزمایشی و تیتراژ مکرر دوزهای کوچک سایر مواد افیونی (مانند اکسی کدون، هیدروکودون، اکسی مورفون یا بوپرنورفین) برای درمان درد استفاده کنید و در عین حال فشار خون و علائم و نشانه های CNS و افسردگی تنفسی را به دقت بررسی کنید. مثال ها: اثرات بالینی داروهای ضددرد اپیوئیدی ترکیبی آگونیست/آنتاگونیست و آگونیست جزئی لینزولید، ترانیل سیپرومین، لینزولید: ممکن است اثر ضددردی ASCOMP را با کدئین کاهش دهد و/یا علائم ترک را تسریع کند. مداخله: از مصرف همزمان خودداری شود. مثال‌ها: بوتورفانول، نالبوفین، پنتازوسین، بوپرنورفین، شل‌کننده‌های عضلانی تأثیر بالینی: کدئین ممکن است عملکرد مسدود کننده عصبی عضلانی شل کننده های عضلانی اسکلتی را افزایش دهد و باعث افزایش درجه ای از افسردگی تنفسی شود. مداخله: از آنجایی که افسردگی تنفسی ممکن است بیشتر از حد انتظار باشد، در صورت لزوم دوز ASCOMP را با کدئین و/یا شل کننده عضلانی کاهش دهید. با توجه به خطر ابتلا به افسردگی تنفسی با مصرف همزمان شل کننده های عضلانی و مواد افیونی، تجویز نالوکسان را برای درمان اورژانسی مصرف بیش از حد مواد افیونی در نظر بگیرید. اثر بالینی دیورتیک ها: مواد افیونی می توانند اثربخشی دیورتیک ها را با تحریک ترشح هورمون ضد ادرار کاهش دهند. مداخله: بیماران را از نظر علائم کاهش ادرار و/یا اثرات بر فشار خون ارزیابی کنید و در صورت نیاز دوز دیورتیک را افزایش دهید. اثربخشی دیورتیک ها در بیماران مبتلا به بیماری زمینه ای کلیوی یا قلبی عروقی ممکن است با تجویز همزمان آسپرین به دلیل مهار پروستاگلاندین های کلیوی کاهش یابد که منجر به کاهش جریان خون کلیوی و احتباس نمک و مایعات می شود. اثرات بالینی داروهای آنتی کولینرژیک: مصرف همزمان داروهای آنتی کولینرژیک ممکن است خطر احتباس ادرار و/یا یبوست شدید را افزایش دهد که ممکن است منجر به ایلئوس فلج شود. مداخله: هنگام استفاده همزمان از ASCOMP با کدئین با داروهای آنتی کولینرژیک، بیماران را از نظر علائم احتباس ادرار یا کاهش تحرک معده ارزیابی کنید. اثرات بالینی ضد انعقادها: آسپرین ممکن است اثرات داروهای ضد انعقاد را افزایش دهد. مصرف همزمان ممکن است خطر خونریزی را افزایش دهد. آسپرین همچنین می تواند وارفارین را از محل های اتصال به پروتئین جابجا کند و منجر به طولانی شدن زمان پروترومبین و زمان خونریزی شود. مداخله: بیماران را از نظر علائم خونریزی ارزیابی کنید. مثال ها: وارفارین، هپارین، انوکساپارین، کلوپیدوگرل، پراسوگرل، ریواروکسابان، آپیکسابان عوامل اوریکوزوریک تاثیر بالینی: آسپرین اثرات اوریکوزوریک عوامل اوریکوزوریک را مهار می کند. مداخله: از مصرف همزمان خودداری شود. مثال‌ها: تأثیر بالینی مهارکننده‌های کربنیک آنهیدراز پروبنسید: مصرف همزمان با آسپرین می تواند منجر به غلظت بالای سرمی مهارکننده کربنیک انیدراز شود و به دلیل رقابت در لوله های کلیوی برای ترشح، مسمومیت ایجاد کند. مداخله: کاهش دوز بازدارنده کربنیک انیدراز را در نظر بگیرید و بیمار را از نظر هرگونه عوارض جانبی مهارکننده کربنیک انیدراز ارزیابی کنید. مثال ها: استازولامید، متازولامید متوترکسات تأثیر بالینی: آسپرین ممکن است سمیت متوترکسات را با جابجایی آن از محل های اتصال به پروتئین پلاسما و/یا کاهش کلیرانس کلیوی افزایش دهد. مداخله: در صورت مصرف همزمان، به ویژه در بیماران مسن یا بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی، احتیاط کنید. بیماران را از نظر سمیت متوترکسات ارزیابی کنید. تأثیر بالینی عوامل نفروتوکسیک: مصرف همزمان با آسپرین به دلیل مهار پروستاگلاندین های کلیوی توسط آسپرین ممکن است منجر به سمیت کلیوی شود. همچنین غلظت پلاسمایی آسپرین با شرایطی که میزان فیلتراسیون گلومرولی یا ترشح لوله ای را کاهش می دهد افزایش می یابد. مداخله: در صورت استفاده همزمان با عوامل نفروتوکسیک، از ASCOMP با کدئین با احتیاط استفاده کنید. به طور مکرر عملکرد کلیه بیماران را ارزیابی کنید. به عنوان مثال: آمینوگلیکوزیدها، آمفوتریسین B، باسیتراسین سیستمیک، سیس پلاتین، سیکلوسپورین، فوسکارنت یا وانکومایسین تزریقی مهارکننده‌های آنزیم مبدل آنژیوتانسین (ACE) تأثیر بالینی: اثرات هیپوناترمیک و کاهش فشار خون مهارکننده های ACE ممکن است با تجویز همزمان آسپرین به دلیل اثر غیر مستقیم آن بر مسیر تبدیل رنین - آنژیوتانسین کاهش یابد. مداخله: در صورت مصرف همزمان احتیاط کنید. فشار خون و عملکرد کلیه بیماران را ارزیابی کنید. مثال: تاثیر بالینی رامیپریل، بتا بلوکرهای کاپتوپریل: اثرات کاهش فشار خون مسدودکننده های بتا ممکن است با تجویز همزمان آسپرین به دلیل مهار پروستاگلاندین های کلیوی کاهش یابد که منجر به کاهش جریان خون کلیوی و احتباس نمک و مایعات می شود. مداخله: در صورت مصرف همزمان احتیاط کنید. فشار خون و عملکرد کلیه بیماران را ارزیابی کنید. مثال‌ها: متوپرولول، پروپرانولول عوامل هیپوگلیسمی تأثیر بالینی: آسپرین ممکن است اثر کاهش دهنده گلوکز سرم انسولین و سولفونیل اوره ها را افزایش دهد و منجر به هیپوگلیسمی شود. مداخله: در صورت بروز هر گونه علائم یا نشانه های هیپوگلیسمی باید به بیماران توصیه شود که با پزشک مشورت کنند. مثالها: انسولین، گلیمپراید، گلیپیزید ضد تشنج تأثیر بالینی: آسپرین می تواند فنی توئین و اسید والپروئیک متصل به پروتئین را جایگزین کند و منجر به کاهش غلظت کل فنی توئین و افزایش سطح والپروئیک اسید سرم شود. مداخله: در صورت مصرف همزمان احتیاط کنید. مثال: فنی توئین، والپروئیک اسید داروهای ضد التهابی غیر استروئیدی (NSAIDs) تاثیر بالینی: مصرف همزمان با آسپرین ممکن است خطر خونریزی را افزایش دهد یا منجر به کاهش عملکرد کلیه شود. آسپرین ممکن است عوارض جانبی جدی و سمیت کتورولاک را با جابجایی آن از محل های اتصال به پروتئین پلاسما و/یا کاهش کلیرانس کلیوی افزایش دهد. مداخله: از مصرف همزمان خودداری شود. مثالها: کتورولاک، ایبوپروفن، ناپروکسن، دیکلوفناک کورتیکواستروئیدها تأثیر بالینی: در بیمارانی که همزمان کورتیکواستروئیدها و مصرف مزمن آسپرین دریافت می‌کنند، قطع کورتیکواستروئیدها ممکن است منجر به سالیسیلیسم شود، زیرا کورتیکواستروئیدها باعث افزایش کلیرانس کلیوی سالیسیلات‌ها می‌شوند و خروج آنها با بازگشت به میزان طبیعی کلیرانس کلیوی همراه است. مداخله: از مصرف همزمان خودداری شود. داروهای سروتونرژیک: مصرف همزمان ممکن است منجر به سندرم سروتونین شود. در صورت مشکوک بودن به سندرم سروتونین، ASCOMP را با کدئین قطع کنید. (7) ضددردهای افیونی آگونیست/آنتاگونیست مختلط و آگونیست جزئی: از مصرف با ASCOMP همراه با کدئین خودداری کنید زیرا ممکن است اثر ضد دردی ASCOMP با کدئین را کاهش دهند یا علائم ترک را تسریع کنند. (7)

عوارض جانبی جدی زیر در بخش‌های دیگر شرح داده شده یا با جزئیات بیشتر توضیح داده شده است: اعتیاد، سوء استفاده و استفاده نادرست [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید] افسردگی تنفسی تهدید کننده زندگی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید] خطرات ناشی از مصرف همزمان با بنزودیازپین ها یا سایر داروهای مضعف CNS [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی] عواملی برای افسردگی تنفسی تهدید کننده زندگی در کودکان [به هشدارها و اقدامات احتیاطی مراجعه کنید (5.6) ] سندرم ترک مواد مخدر نوزادان [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4)] ] نارسایی آدرنال [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.11)] فشار خون شدید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.12) مراجعه کنید] بیماری [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.14) مراجعه کنید] افزایش خطر تشنج در بیماران مبتلا به اختلالات تشنجی [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.15) ] قطع مصرف [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.16) مراجعه کنید] ناهنجاری های انعقادی و خطرات خونریزی [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.19)] سندرم ری [به هشدارها و اقدامات احتیاطی مراجعه کنید (5.20 و هشدارهای پیشگیرانه) (5.20) ] شایع ترین عوارض جانبی (بروز > 1%) حالت تهوع و/یا درد شکمی، خواب آلودگی و سرگیجه است. ( 6 ) برای گزارش واکنش های نامطلوب مشکوک، با Breckenridge Pharmaceutical, Inc. به شماره 1-800-367-3395 یا FDA به شماره 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch تماس بگیرید.

6.1 تجربه کارآزمایی‌های بالینی از آنجایی که کارآزمایی‌های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ‌های واکنش نامطلوب مشاهده‌شده در کارآزمایی‌های بالینی یک دارو را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های آزمایش‌های بالینی داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است نرخ‌های مشاهده شده در عمل را منعکس نکند. بروز در کارآزمایی های بالینی کنترل شده جدول زیر میزان بروز عوارض جانبی گزارش شده توسط حداقل 1% از بیماران تحت درمان با کپسول های بوتالبیتال، آسپرین، کافئین و کدئین فسفات، USP را در کارآزمایی های بالینی کنترل شده خلاصه می کند که بوتالبیتال، آسپرین، کافئین، و کافئین، و کافئین، و کافئین، و کدئین فسفات، کدئین فسفات و کدئین فسفات را در USP مقایسه می کند. نرخ ها توسط بیماران تحت درمان با دارونما گزارش شده است. تجویز کننده باید توجه داشته باشد که این ارقام را نمی توان برای پیش بینی بروز عوارض جانبی در دوره معمول پزشکی استفاده کرد، جایی که ویژگی های بیمار و سایر عوامل با آنچه در کارآزمایی های بالینی غالب بود متفاوت است. به طور مشابه، فرکانس‌های ذکر شده را نمی‌توان با ارقام به‌دست‌آمده از سایر تحقیقات بالینی که شامل درمان‌ها، کاربردها و محققین مختلف است، مقایسه کرد. عوارض جانبی گزارش شده توسط حداقل 1٪ از بیماران تحت درمان با بوتالبیتال، آسپرین، کافئین، و کدئین فسفات، کپسول USP در طول کارآزمایی های بالینی کنترل شده با دارونما، میزان بروز عوارض جانبی بدن سیستم/عوارض جانبی بوتالبیتال، آسپرین، کافئین، و کدئین 3N2 (USP) =377) خواب آلودگی اعصاب مرکزی 2.4% 0.5% سرگیجه/سبکی سر 2.6% 0.5% احساس مستی 1.0% 0% تهوع گوارشی/درد شکمی 3.7% 0.8% سایر عوارض جانبی گزارش شده در طول کارآزمایی‌های بالینی کنترل‌شده فهرستی که در ادامه می‌آید نشان‌دهنده نسبت 382 بیمار در معرض بوتالبیتال، آسپرین، کافئین، و کپسول‌های بالینی حاوی کدسیپین، کپسول‌های بالینی حاوی کدسیپین و فسفات است. حداقل در یک مورد، یک مورد نامطلوب رویداد از نوع ذکر شده تمام عوارض جانبی گزارش شده، به جز مواردی که قبلاً در جدول قبلی ارائه شده است، گنجانده شده است. تاکید بر این نکته ضروری است که اگرچه عوارض جانبی گزارش شده در زمانی رخ داده است که بیمار کپسول های بوتالبیتال، آسپرین، کافئین و کدئین فسفات، USP را دریافت می کرده است، اما عوارض جانبی لزوماً توسط بوتالبیتال، آسپرین، کافئین و کدئین فسفات، کپسول USP ایجاد نشده است. عوارض جانبی بر اساس سیستم بدن و فراوانی طبقه بندی می شوند. "مکرر" به عنوان یک رویداد نامطلوب تعریف می شود که در حداقل 1/100 (1٪) از بیماران رخ داده است. همه عوارض جانبی ذکر شده در جدول قبلی مکرر هستند. "نادر" به عنوان یک رویداد نامطلوب تعریف می شود که در کمتر از 1/100 بیمار اما حداقل 1/1000 بیمار رخ داده است. تمام عوارض جانبی جدول زیر به عنوان نادر طبقه بندی می شوند. اعصاب مرکزی: سردرد، احساس لرزش، گزگز، بی قراری، غش، خستگی، سنگینی پلک ها، انرژی بالا، طلسم های گرم، بی حسی و سستی. اعصاب اتونومیک: خشکی دهان و هیپرهیدروزیس. دستگاه گوارش: استفراغ، مشکل در بلع و سوزش سر دل. قلبی عروقی: تاکی کاردی. عضلانی اسکلتی: پا درد و خستگی عضلانی. ادراری تناسلی: ادرار آور. متفرقه: خارش، تب، گوش درد، احتقان بینی و وزوز گوش. عوارض جانبی دارویی زیر با اجزای ASCOMP با کدئین گزارش شده است. اثرات بالقوه دوز بالا در بخش [نگاه کنید به مصرف بیش از حد (10)] این درج فهرست شده است. آسپرین : از دست دادن خون پنهان، کم خونی همولیتیک، کم خونی فقر آهن، ناراحتی معده، سوزش سر دل، حالت تهوع، زخم معده، طولانی شدن زمان خونریزی، انسداد حاد راه هوایی، سمیت کلیوی در صورت مصرف در دوزهای بالا برای دوره های طولانی، اختلال در دفع اورات، هپاتیت. کافئین: تحریک قلبی، تحریک پذیری، لرزش، وابستگی، سمیت کلیوی، هیپرگلیسمی. کدئین: حالت تهوع، استفراغ، خواب آلودگی، سبکی سر، یبوست، خارش.

6.2 Postmarketing Experience The following adverse reactions have been identified during post approval use of Butalbital, Aspirin, Caffeine, and Codeine Phosphate, USP Capsules. Because these reactions are reported voluntarily from a population of uncertain size, it is not always possible to reliably estimate their frequency or establish a causal relationship to drug exposure. Central Nervous : abuse, addiction, anxiety, depression, disorientation, hallucination, hyperactivity, insomnia, libido decrease, nervousness, neuropathy, psychosis, sedation, sexual activity increase, slurred speech, twitching, unconsciousness, vertigo. Autonomic Nervous : epistaxis, flushing, miosis, salivation. Gastrointestinal : anorexia, appetite increased, constipation, diarrhea, esophagitis, gastroenteritis, gastrointestinal spasm, hiccup, mouth burning, pyloric ulcer. Cardiovascular : chest pain, hypotensive reaction, palpitations, syncope. Skin : erythema, erythema multiforme, exfoliative dermatitis, hives, rash, toxic epidermal necrolysis. Urinary : kidney impairment, urinary difficulty. Miscellaneous : allergic reaction, anaphylactic shock, cholangiocarcinoma, drug interaction with erythromycin (stomach upset), edema. Serotonin syndrome : Cases of serotonin syndrome, a potentially life-threatening condition, have been reported during concomitant use of opioids with serotonergic drugs. Adrenal insufficiency : Cases of adrenal insufficiency have been reported with opioid use, more often following greater than one month of use. Anaphylaxis : Anaphylaxis has been reported with ingredients contained in ASCOMP with Codeine. Androgen deficiency : Cases of androgen deficiency have occurred with use of opioids for an extended period of time. Hyperalgesia and Allodynia : Cases of hyperalgesia and allodynia have been reported with opioid therapy of any duration [see Warnings and Precautions (5.8) ] Hypoglycemia : Cases of hypoglycemia have been reported in patients taking opioids. Most reports were in patients with at least one predisposing risk factor (e.g., diabetes).

Clinical Presentation Acute overdose with ASCOMP with Codeine can be manifested by respiratory depression, somnolence progressing to stupor or coma, skeletal muscle flaccidity, cold and clammy skin, constricted pupils, and, in some cases, pulmonary edema, bradycardia, hypotension, hypoglycemia, partial or complete airway obstruction, atypical snoring, and death. Marked mydriasis rather than miosis may be seen with hypoxia in overdose situations [see Clinical Pharmacology (12.2) ] . Signs and Symptoms Acute Barbiturate Poisoning: Symptoms include drowsiness, confusion, and coma; respiratory depression; hypotension; hypovolemic shock. Acute Aspirin Poisoning: Symptoms include hyperpnea; acid-base disturbances with development of metabolic acidosis; vomiting and abdominal pain; tinnitus, hyperthermia; hypoprothrombinemia; restlessness; delirium; convulsions. Acute Caffeine Poisoning: Symptoms include insomnia, restlessness, tremor, and delirium; tachycardia and extrasystoles. Codeine: Acute overdose with codeine can be manifested by respiratory depression, somnolence progressing to stupor or coma, skeletal muscle flaccidity, cold and clammy skin, constricted pupils, and, in some cases, pulmonary edema, bradycardia, hypotension, partial or complete airway obstruction, atypical snoring, and death. Marked mydriasis rather than miosis may be seen with hypoxia in overdose situations [see Clinical Pharmacology (12.2) ] . Treatment of Overdose In case of overdose, priorities are the reestablishment of a patent and protected airway and institution of assisted or controlled ventilation, if needed. Employ other supportive measures (including oxygen and vasopressors) in the management of circulatory shock and pulmonary edema as indicated. Cardiac arrest or arrhythmias will require advanced life-support techniques. Opioid antagonists, such as naloxone, are specific antidotes to respiratory depression resulting from opioid overdose. For clinically significant respiratory or circulatory depression secondary to codeine phosphate overdose, administer an opioid antagonist. Because the duration of opioid reversal is expected to be less than the duration of action of codeine in ASCOMP with Codeine, carefully monitor the patient until spontaneous respiration is reliably re-established. If the response to an opioid antagonist is suboptimal or only brief in nature, administer additional antagonist as directed by the product's prescribing information. In an individual physically dependent on opioids, administration of the recommended usual dosage of the antagonist will precipitate an acute withdrawal syndrome. The severity of the withdrawal symptoms experienced will depend on the degree of physical dependence and the dose of the antagonist administered. If a decision is made to treat serious respiratory depression in the physically dependent patient, administration of the antagonist should be begun with care and by titration with smaller than usual doses of the antagonist. Treatment consists primarily of management of barbiturate intoxication, reversal of the effects of codeine, and the correction of the acid-base imbalance due to salicylism. Vomiting should be induced mechanically or with emetics in the conscious patient. Gastric lavage may be used if the pharyngeal and laryngeal reflexes are present and if less than 4 hours have elapsed since ingestion. A cuffed endotracheal tube should be inserted before gastric lavage of the unconscious patient and when necessary to provide assisted respiration. Diuresis, alkalinization of the urine, and correction of electrolyte disturbances should be accomplished through administration of intravenous fluids such as 1% sodium bicarbonate and 5% dextrose in water. Meticulous attention should be given to maintaining adequate pulmonary ventilation. The value of vasopressor agents such as Norepinephrine or Phenylephrine Hydrochloride in treating hypotension is questionable since they increase vasoconstriction and decrease blood flow. However, if prolonged support of blood pressure is required, Norepinephrine Bitartrate (Levophed ® ) may be given I.V. with the usual precautions and serial blood pressure monitoring. In severe cases of intoxication, peritoneal dialysis, hemodialysis, or exchange transfusion may be lifesaving. Hypoprothrombinemia should be treated with vitamin K, intravenously. Methemoglobinemia over 30% should be treated with methylene blue by slow intravenous administration. Naloxone, a narcotic antagonist, can reverse respiratory depression and coma associated with opioid overdose. Typically, a dose of 0.4 to 2 mg is given parenterally and may be repeated if an adequate response is not achieved. Since the duration of action of codeine may exceed that of the antagonist, the patient should be kept under continued surveillance and repeated doses of the antagonist should be administered as needed to maintain adequate respiration. A narcotic antagonist should not be administered in the absence of clinically significant respiratory or cardiovascular depression.

9.1 Controlled Substance ASCOMP with Codeine contains codeine. Codeine in combination with butalbital, aspirin, and caffeine is a Schedule III controlled substance.

9.2 Abuse ASCOMP with Codeine contains aspirin, butalbital, caffeine, and codeine phosphate, a substance with high potential for misuse and abuse, which can lead to the development of substance use disorder, including addiction [see Warnings and Precautions (5.1) ]. Misuse is the intentional use, for therapeutic purposes, of a drug by an individual in a way other than prescribed by a health care provider or for whom it was not prescribed. Abuse is the intentional, non-therapeutic use of a drug, even once, for its desirable psychological or physiological effects. Drug addiction is a cluster of behavioral, cognitive, and physiological phenomena that may include a strong desire to take the drug, difficulties in controlling drug use (e.g., continuing drug use despite harmful consequences, giving a higher priority to drug use than other activities and obligations), and possible tolerance or physical dependence. Misuse and abuse of ASCOMP with Codeine increases risk of overdosage, which may lead to central nervous system and respiratory depression, hypotension, seizures, and death. The risk is increased with concurrent abuse of ASCOMP with Codeine with alcohol and other central nervous system depressants. Abuse of and addiction to opioids in some individuals may not be accompanied by concurrent tolerance and symptoms of physical dependence. In addition, abuse of opioids can occur in the absence of addiction. All patients treated with opioids require careful and frequent re-evaluation for signs of misuse, abuse, and addiction, because use of opioid analgesic products carries the risk of addiction even under appropriate medical use. Patients at high risk of ASCOMP with Codeine abuse include those with a history of prolonged use of products containing aspirin, butalbital, caffeine, and codeine phosphate, those with a history of drug or alcohol abuse, or those who use ASCOMP with Codeine in combination with other abused drugs. "Drug-seeking" behavior is very common in persons with substance use disorders. Drug-seeking tactics include emergency calls or visits near the end of office hours, refusal to undergo appropriate examination, testing, or referral, repeated "loss" of prescriptions, tampering with prescriptions, and reluctance to provide prior medical records or contact information for other treating healthcare provider(s). "Doctor shopping" (visiting multiple prescribers to obtain additional prescriptions) is common among people who abuse drugs and people with substance use disorder. Preoccupation with achieving adequate pain relief can be appropriate behavior in a patient with inadequate pain control. ASCOMP with Codeine, like other opioids, can be diverted for non-medical use into illicit channels of distribution. Careful record-keeping of prescribing information, including quantity, frequency, and renewal requests, as required by state and federal law, is strongly advised. Proper assessment of the patient, proper prescribing practices, periodic reevaluation of therapy, and proper dispensing and storage are appropriate measures that help to limit abuse of opioid drugs. Risks Specific to Abuse of ASCOMP with Codeine Abuse of ASCOMP with Codeine poses a risk of overdose and death. The risk is increased with concurrent abuse of ASCOMP with Codeine with alcohol and other central nervous system depressants. ASCOMP with Codeine is approved for oral use only. Parenteral drug abuse is commonly associated with transmission of infectious diseases such as hepatitis and HIV.

9.3 Dependence Both tolerance and physical dependence can develop during use of opioid therapy. Tolerance is a physiological state characterized by a reduced response to a drug after repeated administration (i.e., a higher dose of a drug is required to produce the same effect that was once obtained at a lower dose). Physical dependence is a state that develops as a result of a physiological adaptation in response to repeated drug use, manifested by withdrawal signs and symptoms after abrupt discontinuation or a significant dose reduction of a drug. Withdrawal may be precipitated through the administration of drugs with opioid antagonist activity (e.g., naloxone), mixed agonist/antagonist analgesics (e.g., pentazocine, butorphanol, nalbuphine), or partial agonists (e.g., buprenorphine). Physical dependence may not occur to a clinically significant degree until after several days to weeks of continued use. Do not abruptly discontinue ASCOMP with Codeine in a patient physically dependent on opioids. Rapid tapering of ASCOMP with Codeine in a patient physically dependent on opioids may lead to serious withdrawal symptoms, uncontrolled pain, and suicide. Rapid discontinuation has also been associated with attempts to find other sources of opioid analgesics, which may be confused with drug-seeking for abuse. When discontinuing ASCOMP with Codeine, gradually taper the dosage using a patient-specific plan that considers the following: the dose of ASCOMP with Codeine the patient has been taking, the duration of treatment, and the physical and psychological attributes of the patient. To improve the likelihood of a successful taper and minimize withdrawal symptoms, it is important that the opioid tapering schedule is agreed upon by the patient. In patients taking opioids for an extended period of time at high doses, ensure that a multimodal approach to pain management, including mental health support (if needed), is in place prior to initiating an opioid analgesic taper [see Dosage and Administration (2.4) , and Warnings and Precautions (5.16) ]. Infants born to mothers physically dependent on opioids will also be physically dependent and may exhibit respiratory difficulties and withdrawal signs [see Use in Specific Populations (8.1) ].

Lactation : Breastfeeding not recommended. ( 8.2 )

8.1 Pregnancy Risk Summary Use of opioid analgesics for an extended period of time during pregnancy may cause neonatal opioid withdrawal syndrome [see Warnings and Precautions (5.4) ] . Use of NSAIDs, including aspirin, can cause premature closure of the fetal ductus arteriosus and fetal renal dysfunction leading to oligohydramnios and, in some cases, neonatal renal impairment. Because of these risks, limit dose and duration of ASCOMP with Codeine use between about 20 and 30 weeks of gestation, and avoid ASCOMP with Codeine use at about 30 weeks of gestation and later in pregnancy [see Clinical Considerations , Data ]. Premature Closure of Fetal Ductus Arteriosus Use of NSAIDs, including aspirin, at about 30 weeks gestation or later in pregnancy increases the risk of premature closure of the fetal ductus arteriosus. Oligohydramnios/Neonatal Renal Impairment Use of NSAIDs at about 20 weeks gestation or later in pregnancy has been associated with cases of fetal renal dysfunction leading to oligohydramnios, and in some cases, neonatal renal impairment. Animal reproduction studies have not been conducted with the combination of butalbital, aspirin, caffeine, and codeine phosphate capsules or with butalbital alone. In animal reproduction studies, codeine administration during organogenesis has been shown to produce delayed ossification in the offspring of mice at 2.8 times maximum recommended human dose (MRHD) of 180 mg/day, embryolethal and fetotoxic effects in the offspring of rats and hamsters at approximately 4 to 6 times the MRHD, and cranial malformations/cranioschisis in the offspring of hamsters between 2 and 8 times the MRHD [ see Data ]. Based on animal data, prostaglandins have been shown to have an important role in endometrial vascular permeability, blastocyst implantation and decidualization. In animal studies, administration of prostaglandin synthesis inhibitors such as aspirin, resulted in increased pre-and post-implantation loss. Prostaglandins also have been shown to have an important role in fetal kidney development. In published animal studies, prostaglandin synthesis inhibitors have been reported to impair kidney development when administered at clinically relevant doses. The estimated background risk of major birth defects and miscarriage for the indicated population(s) is unknown. All pregnancies have a background risk of birth defect, loss, or other adverse outcomes. In the U.S. general population, the estimated background risk of major birth defects and miscarriage in clinically recognized pregnancies is 2% to 4% and 15% to 20%, respectively. Clinical Considerations Fetal/Neonatal Adverse Reactions Use of opioid analgesics for an extended period of time during pregnancy for medical or nonmedical purposes can result in physical dependence in the neonate and neonatal opioid withdrawal syndrome shortly after birth. Neonatal opioid withdrawal syndrome presents as irritability, hyperactivity and abnormal sleep pattern, high pitched cry, tremor, vomiting, diarrhea and failure to gain weight. The onset, duration, and severity of neonatal opioid withdrawal syndrome vary based on the specific opioid used, duration of use, timing and amount of last maternal use, and rate of elimination of the drug by the newborn. Observe newborns for symptoms of neonatal opioid withdrawal syndrome and manage accordingly [see Warnings and Precautions (5.4) ] . Premature Closure of Fetal Ductus Arteriosus: Avoid use of NSAIDs in women at about 30 weeks gestation and later in pregnancy, because NSAIDs, including ASCOMP with Codeine, can cause premature closure of the fetal ductus arteriosus ( see Data ). Oligohydramnios/Neonatal Renal Impairment: If an NSAID is necessary at about 20 weeks gestation or later in pregnancy, limit the use to the lowest effective dose and shortest duration possible. If ASCOMP with Codeine treatment extends beyond 48 hours, consider monitoring with ultrasound for oligohydramnios. If oligohydramnios occurs, discontinue ASCOMP with Codeine and follow up according to clinical practice [ see Data ]. Labor or Delivery There are no studies on the effects of ASCOMP with Codeine during labor or delivery. In animal studies, NSAIDs, including aspirin, inhibit prostaglandin synthesis, cause delayed parturition, and increase the incidence of stillbirth. Opioids such as codeine cross the placenta and may produce respiratory depression and psycho-physiologic effects in neonates. An opioid antagonist, such as naloxone, must be available for reversal of opioid-induced respiratory depression in the neonate. ASCOMP with Codeine is not recommended for use in pregnant women during or immediately prior to labor, when other analgesic techniques are more appropriate. Opioid analgesics, including ASCOMP with Codeine, can prolong labor through actions which temporarily reduce the strength, duration, and frequency of uterine contractions. However, this effect is not consistent and may be offset by an increased rate of cervical dilation, which tends to shorten labor. Monitor neonates exposed to opioid analgesics during labor for signs of excess sedation and respiratory depression. Aspirin should be avoided one week prior to and during labor and delivery because it can result in excessive blood loss at delivery. Prolonged gestation and prolonged labor due to prostaglandin inhibition have been reported. Data Human Data Premature Closure of Fetal Ductus Arteriosus: Published literature reports that the use of NSAIDs at about 30 weeks of gestation and later in pregnancy may cause premature closure of the fetal ductus arteriosus. Oligohydramnios/Neonatal Renal Impairment: Published studies and postmarketing reports describe maternal NSAID use at about 20 weeks gestation or later in pregnancy associated with fetal renal dysfunction leading to oligohydramnios, and in some cases, neonatal renal impairment. These adverse outcomes are seen, on average, after days to weeks of treatment, although oligohydramnios has been infrequently reported as soon as 48 hours after NSAID initiation. In many cases, but not all, the decrease in amniotic fluid was transient and reversible with cessation of the drug. There have been a limited number of case reports of maternal NSAID use and neonatal renal dysfunction without oligohydramnios, some of which were irreversible. Some cases of neonatal renal dysfunction required treatment with invasive procedures, such as exchange transfusion or dialysis. Methodological limitations of these postmarketing studies and reports include lack of a control group; limited information regarding dose, duration, and timing of drug exposure; and concomitant use of other medications. These limitations preclude establishing a reliable estimate of the risk of adverse fetal and neonatal outcomes with maternal NSAID use. Because the published safety data on neonatal outcomes involved mostly preterm infants, the generalizability of certain reported risks to the full-term infant exposed to NSAIDs through maternal use is uncertain. Animal Data Animal reproduction studies have not been conducted with the combination of butalbital, aspirin, caffeine, and codeine phosphate capsules or with butalbital alone. Codeine: In a study in which pregnant hamsters were administered 150 mg/kg twice daily of codeine (oral; approximately 14 times the maximum recommended daily dose of 180 mg/day for adults on a mg/m 2 basis) during organogenesis cranial malformations (i.e., meningoencephalocele) in several fetuses were reported; as well as the observation of increases in the percentage of resorptions per litter. Doses of 50 and 150 mg/kg, bid resulted in fetotoxicity as demonstrated by decreased fetal body weight. In an earlier study in hamsters, single oral doses of 73 to 360 mg/kg level on Gestation Day 8 (oral; approximately 4 to 16 times the maximum recommended daily dose of 180 mg/day for adults on a mg/m 2 basis), reportedly produced cranioschisis in all of the fetuses examined. In studies in rats, doses at the 120 mg/kg level (oral; approximately 6 times the maximum recommended daily dose of 180 mg/day for adults on a mg/m 2 basis) during organogenesis, in the toxic range for the adult animal, were associated with an increase in embryo resorption at the time of implantation. In pregnant mice, a single 100 mg/kg dose (subcutaneous; approximately 2.8 times the recommended daily dose of 180 mg/day for adults on a mg/m 2 basis) administered between Gestation Day 7 and 12 reportedly resulted in delayed ossification in the offspring. No teratogenic effects were observed in rabbits administered up to 30 mg/kg (approximately 4 times the maximum recommended daily dose of 180 mg/day for adults on a mg/m 2 basis) of codeine during organogenesis. Codeine (30 mg/kg) administered subcutaneously to pregnant rats during pregnancy and for 25 days after delivery increased neonatal mortality at birth. This dose is 1.6 times the maximum recommended human dose of 180 mg/day on a body surface area comparison. Caffeine: In studies performed in adult animals, caffeine (as caffeine base) administered to pregnant mice as sustained release pellets at 50 mg/kg (less than the maximum recommended daily dose on a mg/m 2 basis), during the period of organogenesis, caused a low incidence of cleft palate and exencephaly in the fetuses.

8.2 Lactation Risk Summary Codeine and its active metabolite, morphine, are present in human milk. There are published studies and cases that have reported excessive sedation, respiratory depression, and death in infants exposed to codeine via breast milk. Women who are ultra-rapid metabolizers of codeine achieve higher than expected serum levels of morphine, potentially leading to higher levels of morphine in breast milk that can be dangerous in their breastfed infants. In women with normal codeine metabolism (normal CYP2D6 activity), the amount of codeine secreted into human milk is low and dose-dependent. There is no information on the effects of the codeine on milk production. Because of the potential for serious adverse reactions, including excess sedation, respiratory depression, and death in a breastfed infant, advise patients that breastfeeding is not recommended during treatment with ASCOMP with Codeine [see Warnings and Precautions (5.7) ] . The aspirin and caffeine in ASCOMP with Codeine are also excreted in breast milk in small amounts. Adverse effects on platelet function in the nursing infant exposed to aspirin in breast milk may be a potential risk. Furthermore, nursing women are advised against aspirin use because of the possible development of Reye's Syndrome in their babies. Barbiturates and caffeine are also excreted in breast milk in small amounts. Because of potential for serious adverse reactions in nursing infants from butalbital, aspirin, caffeine and codeine phosphate capsules, a decision should be made whether to discontinue nursing or to discontinue the drug, taking into account the importance of the drug to the mother. Clinical Considerations If infants are exposed to ASCOMP with Codeine through breast milk, they should be monitored for excess sedation and respiratory depression. Withdrawal symptoms can occur in breastfed infants when maternal administration of an opioid analgesic is stopped, or when breastfeeding is stopped.

8.3 Females and Males of Reproductive Potential Infertility Use of opioids for an extended period of time may cause reduced fertility in females and males of reproductive potential. It is not known whether these effects on fertility are reversible [see Adverse Reactions (6.2) , Clinical Pharmacology (12.2) , Nonclinical Toxicology (13.1) ] . Females Based on the mechanism of action, the use of prostaglandin-mediated NSAIDs, including aspirin, may delay or prevent rupture of ovarian follicles, which has been associated with reversible infertility in some women. Published animal studies have shown that administration of prostaglandin synthesis inhibitors has the potential to disrupt prostaglandin-mediated follicular rupture required for ovulation. Small studies in women treated with NSAIDs have also shown a reversible delay in ovulation. Consider withdrawal of NSAIDs, including aspirin, in women who have difficulties conceiving or who are undergoing investigation of infertility.

8.4 Pediatric Use Preparations containing aspirin should be kept out of the reach of children. Reye's Syndrome is a rare condition that affects the brain and liver and is most often observed in children given aspirin during a viral illness. Safety and effectiveness in pediatric patients have not been established. The safety and effectiveness of ASCOMP with Codeine in pediatric patients have not been established. Life-threatening respiratory depression and death have occurred in children who received codeine [see Warnings and Precautions (5.6) ] . In most of the reported cases, these events followed tonsillectomy and/or adenoidectomy, and many of the children had evidence of being ultra-rapid metabolizers of codeine (i.e., multiple copies of the gene for cytochrome P450 isoenzyme 2D6 or high morphine concentrations). Children with sleep apnea may be particularly sensitive to the respiratory depressant effects of codeine. Because of the risk of life-threatening respiratory depression and death: ASCOMP with Codeine is contraindicated for all children younger than 12 years of age [see Contraindications (4) ] . ASCOMP with Codeine is contraindicated for post-operative management in pediatric patients younger than 18 years of age following tonsillectomy and/or adenoidectomy [see Contraindications (4) ] . Avoid the use of ASCOMP with Codeine in adolescents 12 to 18 years of age who have other risk factors that may increase their sensitivity to the respiratory depressant effects of codeine unless the benefits outweigh the risks. Risk factors include conditions associated with hypoventilation, such as postoperative status, obstructive sleep apnea, obesity, severe pulmonary disease, neuromuscular disease, and concomitant use of other medications that cause respiratory depression [see Warnings and Precautions (5.6) ] .

8.5 Geriatric Use Clinical studies of Butalbital, Aspirin, Caffeine, and Codeine Phosphate, USP Capsules did not include sufficient numbers of subjects aged 65 and over to determine whether they respond differently from younger subjects. Other reported clinical experience has not identified differences in responses between the elderly and younger patients. In general, dose selection for an elderly patient should be cautious, usually starting at the low end of the dosing range, reflecting the greater frequency of decreased hepatic, renal, or cardiac function, and of concomitant disease or other drug therapy. Butalbital is known to be substantially excreted by the kidney, and the risk of toxic reactions to this drug may be greater in patients with impaired renal function. Because elderly patients are more likely to have decreased renal function, care should be taken in dose selection, and it may be useful to monitor renal function. Elderly patients (aged 65 years or older) may have increased sensitivity to ASCOMP with Codeine. In general, use caution when selecting a dosage for an elderly patient, usually starting at the low end of the dosing range, reflecting the greater frequency of decreased hepatic, renal, or cardiac function and of concomitant disease or other drug therapy. Respiratory depression is the chief risk for elderly patients treated with opioids, and has occurred after large initial doses were administered to patients who were not opioid-tolerant or when opioids were co-administered with other agents that depress respiration. Titrate the dosage of ASCOMP with Codeine slowly in geriatric patients and frequently reevaluate the patient for signs of central nervous system and respiratory depression [see Warnings and Precautions (5.9) ] . Components of this product are known to be substantially excreted by the kidney, and the risk of adverse reactions to this drug may be greater in patients with impaired renal function. Because elderly patients are more likely to have decreased renal function, care should be taken in dose selection, and it may be useful to monitor renal function. Elderly patients, compared to younger patients, are at greater risk for NSAID-associated serious cardiovascular, gastrointestinal, and/or renal adverse reactions. If the anticipated benefit for the elderly patient outweighs these potential risks, dose selection should start at the low end of the dosing range, and monitor patients for adverse effects [see Warnings and Precautions (5) ] .

8.6 Hepatic Impairment No formal studies have been conducted in patients with hepatic impairment so the pharmacokinetics of aspirin, codeine and butalbital in this patient population are unknown. Start these patients cautiously with lower doses of ASCOMP with Codeine or with longer dosing intervals and titrate slowly while carefully monitoring for side effects. In patients with severe hepatic disease, monitor effects of therapy with serial liver function tests.

8.7 Renal Impairment ASCOMP with Codeine contains aspirin, which should be avoided in patients with severe renal failure (glomerular filtration rate less than 10 mL/minute). Codeine pharmacokinetics may be altered in patients with renal failure. Clearance may be decreased and the metabolites may accumulate to much higher plasma levels in patients with renal failure as compared to patients with normal renal function. Start these patients cautiously with lower doses of ASCOMP with Codeine or with longer dosing intervals and titrate slowly while carefully monitoring for side effects. In patients with renal disease, monitor effects of therapy with serial renal function tests.

Risk Summary Use of opioid analgesics for an extended period of time during pregnancy may cause neonatal opioid withdrawal syndrome [see Warnings and Precautions (5.4) ] . Use of NSAIDs, including aspirin, can cause premature closure of the fetal ductus arteriosus and fetal renal dysfunction leading to oligohydramnios and, in some cases, neonatal renal impairment. Because of these risks, limit dose and duration of ASCOMP with Codeine use between about 20 and 30 weeks of gestation, and avoid ASCOMP with Codeine use at about 30 weeks of gestation and later in pregnancy [see Clinical Considerations , Data ]. Premature Closure of Fetal Ductus Arteriosus Use of NSAIDs, including aspirin, at about 30 weeks gestation or later in pregnancy increases the risk of premature closure of the fetal ductus arteriosus. Oligohydramnios/Neonatal Renal Impairment Use of NSAIDs at about 20 weeks gestation or later in pregnancy has been associated with cases of fetal renal dysfunction leading to oligohydramnios, and in some cases, neonatal renal impairment. Animal reproduction studies have not been conducted with the combination of butalbital, aspirin, caffeine, and codeine phosphate capsules or with butalbital alone. In animal reproduction studies, codeine administration during organogenesis has been shown to produce delayed ossification in the offspring of mice at 2.8 times maximum recommended human dose (MRHD) of 180 mg/day, embryolethal and fetotoxic effects in the offspring of rats and hamsters at approximately 4 to 6 times the MRHD, and cranial malformations/cranioschisis in the offspring of hamsters between 2 and 8 times the MRHD [ see Data ]. Based on animal data, prostaglandins have been shown to have an important role in endometrial vascular permeability, blastocyst implantation and decidualization. In animal studies, administration of prostaglandin synthesis inhibitors such as aspirin, resulted in increased pre-and post-implantation loss. Prostaglandins also have been shown to have an important role in fetal kidney development. In published animal studies, prostaglandin synthesis inhibitors have been reported to impair kidney development when administered at clinically relevant doses. The estimated background risk of major birth defects and miscarriage for the indicated population(s) is unknown. All pregnancies have a background risk of birth defect, loss, or other adverse outcomes. In the U.S. general population, the estimated background risk of major birth defects and miscarriage in clinically recognized pregnancies is 2% to 4% and 15% to 20%, respectively. Clinical Considerations Fetal/Neonatal Adverse Reactions Use of opioid analgesics for an extended period of time during pregnancy for medical or nonmedical purposes can result in physical dependence in the neonate and neonatal opioid withdrawal syndrome shortly after birth. Neonatal opioid withdrawal syndrome presents as irritability, hyperactivity and abnormal sleep pattern, high pitched cry, tremor, vomiting, diarrhea and failure to gain weight. The onset, duration, and severity of neonatal opioid withdrawal syndrome vary based on the specific opioid used, duration of use, timing and amount of last maternal use, and rate of elimination of the drug by the newborn. Observe newborns for symptoms of neonatal opioid withdrawal syndrome and manage accordingly [see Warnings and Precautions (5.4) ] . Premature Closure of Fetal Ductus Arteriosus: Avoid use of NSAIDs in women at about 30 weeks gestation and later in pregnancy, because NSAIDs, including ASCOMP with Codeine, can cause premature closure of the fetal ductus arteriosus ( see Data ). Oligohydramnios/Neonatal Renal Impairment: If an NSAID is necessary at about 20 weeks gestation or later in pregnancy, limit the use to the lowest effective dose and shortest duration possible. If ASCOMP with Codeine treatment extends beyond 48 hours, consider monitoring with ultrasound for oligohydramnios. If oligohydramnios occurs, discontinue ASCOMP with Codeine and follow up according to clinical practice [ see Data ]. Labor or Delivery There are no studies on the effects of ASCOMP with Codeine during labor or delivery. In animal studies, NSAIDs, including aspirin, inhibit prostaglandin synthesis, cause delayed parturition, and increase the incidence of stillbirth. Opioids such as codeine cross the placenta and may produce respiratory depression and psycho-physiologic effects in neonates. An opioid antagonist, such as naloxone, must be available for reversal of opioid-induced respiratory depression in the neonate. ASCOMP with Codeine is not recommended for use in pregnant women during or immediately prior to labor, when other analgesic techniques are more appropriate. Opioid analgesics, including ASCOMP with Codeine, can prolong labor through actions which temporarily reduce the strength, duration, and frequency of uterine contractions. However, this effect is not consistent and may be offset by an increased rate of cervical dilation, which tends to shorten labor. Monitor neonates exposed to opioid analgesics during labor for signs of excess sedation and respiratory depression. Aspirin should be avoided one week prior to and during labor and delivery because it can result in excessive blood loss at delivery. Prolonged gestation and prolonged labor due to prostaglandin inhibition have been reported. Data Human Data Premature Closure of Fetal Ductus Arteriosus: Published literature reports that the use of NSAIDs at about 30 weeks of gestation and later in pregnancy may cause premature closure of the fetal ductus arteriosus. Oligohydramnios/Neonatal Renal Impairment: Published studies and postmarketing reports describe maternal NSAID use at about 20 weeks gestation or later in pregnancy associated with fetal renal dysfunction leading to oligohydramnios, and in some cases, neonatal renal impairment. These adverse outcomes are seen, on average, after days to weeks of treatment, although oligohydramnios has been infrequently reported as soon as 48 hours after NSAID initiation. In many cases, but not all, the decrease in amniotic fluid was transient and reversible with cessation of the drug. There have been a limited number of case reports of maternal NSAID use and neonatal renal dysfunction without oligohydramnios, some of which were irreversible. Some cases of neonatal renal dysfunction required treatment with invasive procedures, such as exchange transfusion or dialysis. Methodological limitations of these postmarketing studies and reports include lack of a control group; limited information regarding dose, duration, and timing of drug exposure; and concomitant use of other medications. These limitations preclude establishing a reliable estimate of the risk of adverse fetal and neonatal outcomes with maternal NSAID use. Because the published safety data on neonatal outcomes involved mostly preterm infants, the generalizability of certain reported risks to the full-term infant exposed to NSAIDs through maternal use is uncertain. Animal Data Animal reproduction studies have not been conducted with the combination of butalbital, aspirin, caffeine, and codeine phosphate capsules or with butalbital alone. Codeine: In a study in which pregnant hamsters were administered 150 mg/kg twice daily of codeine (oral; approximately 14 times the maximum recommended daily dose of 180 mg/day for adults on a mg/m 2 basis) during organogenesis cranial malformations (i.e., meningoencephalocele) in several fetuses were reported; as well as the observation of increases in the percentage of resorptions per litter. Doses of 50 and 150 mg/kg, bid resulted in fetotoxicity as demonstrated by decreased fetal body weight. In an earlier study in hamsters, single oral doses of 73 to 360 mg/kg level on Gestation Day 8 (oral; approximately 4 to 16 times the maximum recommended daily dose of 180 mg/day for adults on a mg/m 2 basis), reportedly produced cranioschisis in all of the fetuses examined. In studies in rats, doses at the 120 mg/kg level (oral; approximately 6 times the maximum recommended daily dose of 180 mg/day for adults on a mg/m 2 basis) during organogenesis, in the toxic range for the adult animal, were associated with an increase in embryo resorption at the time of implantation. In pregnant mice, a single 100 mg/kg dose (subcutaneous; approximately 2.8 times the recommended daily dose of 180 mg/day for adults on a mg/m 2 basis) administered between Gestation Day 7 and 12 reportedly resulted in delayed ossification in the offspring. No teratogenic effects were observed in rabbits administered up to 30 mg/kg (approximately 4 times the maximum recommended daily dose of 180 mg/day for adults on a mg/m 2 basis) of codeine during organogenesis. Codeine (30 mg/kg) administered subcutaneously to pregnant rats during pregnancy and for 25 days after delivery increased neonatal mortality at birth. This dose is 1.6 times the maximum recommended human dose of 180 mg/day on a body surface area comparison. Caffeine: In studies performed in adult animals, caffeine (as caffeine base) administered to pregnant mice as sustained release pellets at 50 mg/kg (less than the maximum recommended daily dose on a mg/m 2 basis), during the period of organogenesis, caused a low incidence of cleft palate and exencephaly in the fetuses.

12.1 Mechanism of Action Butalbital, a barbiturate, is a GABA A receptor agonist and may inhibit excitatory AMPA receptors. Aspirin is a nonsteroidal anti-inflammatory drug and a non-selective irreversible inhibitor of cyclooxygenases. Caffeine is a methylxanthine and CNS stimulant. The exact mechanism with respect to the indication is not clear; however, the effects of caffeine may be due to antagonism of adenosine receptors. Codeine is an opioid agonist relatively selective for the mu-opioid receptor, but with a much weaker affinity than morphine. The analgesic properties of codeine have been speculated to come from its conversion to morphine, although the exact mechanism of analgesic action remains unknown.

12.2 Pharmacodynamics Effects on the Central Nervous System Butalbital, a barbiturate, is a central nervous system (CNS) depressant that can produce sedation, respiratory depression, and euphoria. The potential impact of butalbital on painful stimuli is not clear and in some individuals barbiturates may increase reaction to painful stimuli. Codeine produces respiratory depression by direct action on brain stem respiratory centers. The respiratory depression involves a reduction in the responsiveness of the brain stem respiratory centers to both increases in carbon dioxide tension and electrical stimulation. Codeine causes miosis, even in total darkness. Pinpoint pupils are a sign of opioid overdose but are not pathognomonic (e.g., pontine lesions of hemorrhagic or ischemic origins may produce similar findings). Marked mydriasis rather than miosis may be seen due to hypoxia in overdose situations. Aspirin works by inhibiting the body's production of prostaglandins, including prostaglandins involved in inflammation. Prostaglandins cause pain sensations by stimulating muscle contractions and dilating blood vessels throughout the body. In the CNS, aspirin works on the hypothalamus heat-regulating center to reduce fever, however, other mechanisms may be involved. Effects on the Gastrointestinal Tract and Other Smooth Muscle Codeine causes a reduction in motility associated with an increase in smooth muscle tone in the antrum of the stomach and duodenum. Digestion of food in the small intestine is delayed and propulsive contractions are decreased. Propulsive peristaltic waves in the colon are decreased, while tone may be increased to the point of spasm, resulting in constipation. Other opioid-induced effects may include a reduction in biliary and pancreatic secretions, spasm of sphincter of Oddi, and transient elevations in serum amylase. Aspirin can produce gastrointestinal injury (lesions, ulcers) through a mechanism that is not yet completely understood, but may involve a reduction in eicosanoid synthesis by the gastric mucosa. Decreased production of prostaglandins may compromise the defenses of the gastric mucosa and the activity of substances involved in tissue repair and ulcer healing. Effects on the Cardiovascular System Butalbital may decrease blood pressure and heart rate when administered at sedative and hypnotic doses. Codeine produces peripheral vasodilation which may result in orthostatic hypotension or syncope. Manifestations of histamine release and/or peripheral vasodilation may include pruritus, flushing, red eyes, sweating, and/or orthostatic hypotension. Aspirin affects platelet aggregation by irreversibly inhibiting prostaglandin cyclooxygenase. This effect lasts for the life of the platelet and prevents the formation of the platelet aggregating factor, thromboxane A 2 . Nonacetylated salicylates do not inhibit this enzyme and have no effect on platelet aggregation. At somewhat higher doses, aspirin reversibly inhibits the formation of prostaglandin 12 (prostacyclin), which is an arterial vasodilator and inhibits platelet aggregation. Effects on the Endocrine System Opioids inhibit the secretion of adrenocorticotropic hormone (ACTH), cortisol, and luteinizing hormone (LH) in humans [see Adverse Reactions (6.2) ] . They also stimulate prolactin, growth hormone (GH) secretion, and pancreatic secretion of insulin and glucagon. Use of opioids for an extended period of time may influence the hypothalamic-pituitary-gonadal axis, leading to androgen deficiency that may manifest as low libido, impotence, erectile dysfunction, amenorrhea, or infertility. The causal role of opioids in the clinical syndrome of hypogonadism is unknown because the various medical, physical, lifestyle, and psychological stressors that may influence gonadal hormone levels have not been adequately controlled for in studies conducted to date [see Adverse Reactions (6.2) ] . Effects on the Immune System Opioids have been shown to have a variety of effects on components of the immune system in in vitro and animal models. The clinical significance of these findings is unknown. Overall, the effects of opioids appear to be modestly immunosuppressive. Concentration–Efficacy Relationships The minimum effective analgesic concentration will vary widely among patients, especially among patients who have been previously treated with extended-release agonist opioids. The minimum effective analgesic concentration of codeine for any individual patient may increase over time due to an increase in pain, the development of a new pain syndrome and/or the development of analgesic tolerance [see Dosage and Administration (2.1 , 2.3) ] . Concentration–Adverse Reaction Relationships There is a relationship between increasing codeine plasma concentration and increasing frequency of dose-related opioid adverse reactions such as nausea, vomiting, CNS effects, and respiratory depression. In opioid-tolerant patients, the situation may be altered by the development of tolerance to opioid-related adverse reactions [see Dosage and Administration (2.1 , 2.3 , 2.4) ] .

12.3 Pharmacokinetics Bioavailability : The bioavailability of the components of the fixed combination of ASCOMP with Codeine is identical to their bioavailability when Butalbital, Aspirin, and Caffeine Capsules and codeine are administered separately in equivalent molar doses. The behavior of the individual components is described below. Aspirin Absorption The systemic availability of aspirin after an oral dose is highly dependent on the dosage form, the presence of food, the gastric emptying time, gastric pH, antacids, buffering agents, and particle size. These factors affect not necessarily the extent of absorption of total salicylates but more the stability of aspirin prior to absorption. Distribution During the absorption process and after absorption, aspirin is mainly hydrolyzed to salicylic acid and distributed to all body tissues and fluids, including fetal tissues, breast milk, and the central nervous system (CNS). Highest concentrations are found in plasma, liver, renal cortex, heart, and lung. In plasma, about 50%-80% of the salicylic acid and its metabolites are loosely bound to plasma proteins. Elimination Metabolism The biotransformation of aspirin occurs primarily in the hepatocytes. The major metabolites are salicyluric acid (75%), the phenolic and acyl glucuronides of salicylate (15%), and gentisic and gentisuric acid (1%). The bioavailability of the aspirin component of ASCOMP with Codeine is equivalent to that of a solution except for a slower rate of absorption. A peak concentration of 8.8 mcg/mL was obtained at 40 minutes after a 650 mg dose. Excretion The clearance of total salicylates is subject to saturable kinetics; however, first-order elimination kinetics are still a good approximation for doses up to 650 mg. The plasma half-life for aspirin is about 12 minutes and for salicylic acid and/or total salicylates is about 3 hours. The elimination of therapeutic doses is through the kidneys either as salicylic acid or other biotransformation products. The renal clearance is greatly augmented by an alkaline urine as is produced by concurrent administration of sodium bicarbonate or potassium citrate. Codeine Absorption Codeine is readily absorbed from the gastrointestinal tract. The bioavailability of the codeine component of ASCOMP with Codeine is equivalent to that of a solution. Peak concentrations of 198 ng/mL were obtained at 1 hour after a 60 mg dose. At therapeutic doses, the analgesic effect reaches a peak within 2 hours and persists between 4 and 6 hours. Distribution It is rapidly distributed from the intravascular spaces to the various body tissues, with preferential uptake by parenchymatous organs such as the liver, spleen, and kidney. Codeine crosses the blood-brain barrier, and is found in fetal tissue and breast milk. The plasma concentration does not correlate with brain concentration or relief of pain, however, codeine is not bound to plasma proteins and does not accumulate in body tissues. Elimination Metabolism About 70-80% of administered dose of codeine is metabolized by conjugation with glucuronic acid to codeine-6-glucuronide (C6G) and via O -demethylation to morphine (about 5-10%) and N -demethylation to norcodeine (about 10%) respectively. UDP-glucuronosyltransferase (UGT) 2B7 and 2B4 are the major enzymes mediating glucurodination of codeine to C6G. Cytochrome P450 2D6 is the major enzyme responsible for conversion of codeine to morphine and P450 3A4 is the major enzyme mediating conversion of codeine to norcodeine. Morphine and norcodeine are further metabolized by conjugation with glucuronic acid. The glucuronide metabolites of morphine are morphine-3-glucuronide (M3G) and morphine-6-glucuronide (M6G). Morphine and M6G are known to have analgesic activity in humans. The analgesic activity of C6G in humans is unknown. Norcodeine and M3G are generally not considered to possess analgesic properties. Excretion The plasma half-life is about 2.9 hours. The elimination of codeine is primarily via the kidneys, and about 90% of an oral dose is excreted by the kidneys within 24 hours of dosing. The urinary secretion products consist of free and glucuronide-conjugated codeine (about 70%), free and conjugated norcodeine (about 10%), free and conjugated morphine (about 10%), normorphine (4%), and hydrocodone (1%). The remainder of the dose is excreted in the feces. Butalbital Absorption Butalbital is well absorbed from the gastrointestinal tract. The bioavailability of the butalbital component of ASCOMP with Codeine is equivalent to that of a solution except for a decrease in the rate of absorption. A peak concentration of 2,020 ng/mL is obtained at about 1.5 hours after a 100 mg dose. Distribution Butalbital is expected to distribute to most of the tissues in the body. Barbiturates, in general, may appear in breast milk and readily cross the placental barrier. They are bound to plasma and tissue proteins to a varying degree and binding increases directly as a function of lipid solubility. The in vitro plasma protein binding of butalbital is 45% over the concentration range of 0.5 to 20 mcg/mL. This falls within the range of plasma protein binding (20% to 45%) reported with other barbiturates such as phenobarbital, pentobarbital, and secobarbital sodium. The plasma-to-blood concentration ratio was almost unity indicating that there is no preferential distribution of butalbital into either plasma or blood cells. Elimination Elimination of butalbital is primarily via the kidney (59% to 88% of the dose) as unchanged drug or metabolites. The plasma half-life is about 35 hours. Urinary excretion products included parent drug (about 3.6% of the dose), 5-isobutyl-5-(2,3-dihydroxypropyl) barbituric acid (about 24% of the dose), 5-allyl-5(3-hydroxy-2-methyl-1-propyl) barbituric acid (about 4.8% of the dose), products with the barbituric acid ring hydrolyzed with excretion of urea (about 14% of the dose), as well as unidentified materials. Of the material excreted in the urine, 32% was conjugated. Caffeine Absorption Like most xanthines, caffeine is rapidly absorbed and distributed in all body tissues and fluids, including the CNS, fetal tissues, and breast milk. The bioavailability of the caffeine component for ASCOMP with Codeine is equivalent to that of a solution except for a slightly longer time to peak. A peak concentration of 1,660 ng/mL was obtained in less than an hour for an 80 mg dose. Distribution Caffeine is distributed in all body tissues and fluids, including the CNS, fetal tissues, and breast milk. Elimination Caffeine is cleared rapidly through metabolism and excretion in the urine. Metabolism Caffeine is mainly metabolized by CYP1A2. Other enzymes, including CYP2E1, CYP3A4, CYP2C8 and CYP2C9 may play a minor role in its metabolism. Hepatic biotransformation prior to excretion results in about equal amounts of 1-methylxanthine and 1-methyluric acid. Excretion Of the 70% of the dose that has been recovered in the urine, only 3% was unchanged drug. The plasma half-life is about 3 hours.

Effects on the Central Nervous System Butalbital, a barbiturate, is a central nervous system (CNS) depressant that can produce sedation, respiratory depression, and euphoria. The potential impact of butalbital on painful stimuli is not clear and in some individuals barbiturates may increase reaction to painful stimuli. Codeine produces respiratory depression by direct action on brain stem respiratory centers. The respiratory depression involves a reduction in the responsiveness of the brain stem respiratory centers to both increases in carbon dioxide tension and electrical stimulation. Codeine causes miosis, even in total darkness. Pinpoint pupils are a sign of opioid overdose but are not pathognomonic (e.g., pontine lesions of hemorrhagic or ischemic origins may produce similar findings). Marked mydriasis rather than miosis may be seen due to hypoxia in overdose situations. Aspirin works by inhibiting the body's production of prostaglandins, including prostaglandins involved in inflammation. Prostaglandins cause pain sensations by stimulating muscle contractions and dilating blood vessels throughout the body. In the CNS, aspirin works on the hypothalamus heat-regulating center to reduce fever, however, other mechanisms may be involved. Effects on the Gastrointestinal Tract and Other Smooth Muscle Codeine causes a reduction in motility associated with an increase in smooth muscle tone in the antrum of the stomach and duodenum. Digestion of food in the small intestine is delayed and propulsive contractions are decreased. Propulsive peristaltic waves in the colon are decreased, while tone may be increased to the point of spasm, resulting in constipation. Other opioid-induced effects may include a reduction in biliary and pancreatic secretions, spasm of sphincter of Oddi, and transient elevations in serum amylase. Aspirin can produce gastrointestinal injury (lesions, ulcers) through a mechanism that is not yet completely understood, but may involve a reduction in eicosanoid synthesis by the gastric mucosa. Decreased production of prostaglandins may compromise the defenses of the gastric mucosa and the activity of substances involved in tissue repair and ulcer healing. Effects on the Cardiovascular System Butalbital may decrease blood pressure and heart rate when administered at sedative and hypnotic doses. Codeine produces peripheral vasodilation which may result in orthostatic hypotension or syncope. Manifestations of histamine release and/or peripheral vasodilation may include pruritus, flushing, red eyes, sweating, and/or orthostatic hypotension. Aspirin affects platelet aggregation by irreversibly inhibiting prostaglandin cyclooxygenase. This effect lasts for the life of the platelet and prevents the formation of the platelet aggregating factor, thromboxane A 2 . Nonacetylated salicylates do not inhibit this enzyme and have no effect on platelet aggregation. At somewhat higher doses, aspirin reversibly inhibits the formation of prostaglandin 12 (prostacyclin), which is an arterial vasodilator and inhibits platelet aggregation. Effects on the Endocrine System Opioids inhibit the secretion of adrenocorticotropic hormone (ACTH), cortisol, and luteinizing hormone (LH) in humans [see Adverse Reactions (6.2) ] . They also stimulate prolactin, growth hormone (GH) secretion, and pancreatic secretion of insulin and glucagon. Use of opioids for an extended period of time may influence the hypothalamic-pituitary-gonadal axis, leading to androgen deficiency that may manifest as low libido, impotence, erectile dysfunction, amenorrhea, or infertility. The causal role of opioids in the clinical syndrome of hypogonadism is unknown because the various medical, physical, lifestyle, and psychological stressors that may influence gonadal hormone levels have not been adequately controlled for in studies conducted to date [see Adverse Reactions (6.2) ] . Effects on the Immune System Opioids have been shown to have a variety of effects on components of the immune system in in vitro and animal models. The clinical significance of these findings is unknown. Overall, the effects of opioids appear to be modestly immunosuppressive. Concentration–Efficacy Relationships The minimum effective analgesic concentration will vary widely among patients, especially among patients who have been previously treated with extended-release agonist opioids. The minimum effective analgesic concentration of codeine for any individual patient may increase over time due to an increase in pain, the development of a new pain syndrome and/or the development of analgesic tolerance [see Dosage and Administration (2.1 , 2.3) ] . Concentration–Adverse Reaction Relationships There is a relationship between increasing codeine plasma concentration and increasing frequency of dose-related opioid adverse reactions such as nausea, vomiting, CNS effects, and respiratory depression. In opioid-tolerant patients, the situation may be altered by the development of tolerance to opioid-related adverse reactions [see Dosage and Administration (2.1 , 2.3 , 2.4) ] .

Bioavailability : The bioavailability of the components of the fixed combination of ASCOMP with Codeine is identical to their bioavailability when Butalbital, Aspirin, and Caffeine Capsules and codeine are administered separately in equivalent molar doses. The behavior of the individual components is described below. Aspirin Absorption The systemic availability of aspirin after an oral dose is highly dependent on the dosage form, the presence of food, the gastric emptying time, gastric pH, antacids, buffering agents, and particle size. These factors affect not necessarily the extent of absorption of total salicylates but more the stability of aspirin prior to absorption. Distribution During the absorption process and after absorption, aspirin is mainly hydrolyzed to salicylic acid and distributed to all body tissues and fluids, including fetal tissues, breast milk, and the central nervous system (CNS). Highest concentrations are found in plasma, liver, renal cortex, heart, and lung. In plasma, about 50%-80% of the salicylic acid and its metabolites are loosely bound to plasma proteins. Elimination Metabolism The biotransformation of aspirin occurs primarily in the hepatocytes. The major metabolites are salicyluric acid (75%), the phenolic and acyl glucuronides of salicylate (15%), and gentisic and gentisuric acid (1%). The bioavailability of the aspirin component of ASCOMP with Codeine is equivalent to that of a solution except for a slower rate of absorption. A peak concentration of 8.8 mcg/mL was obtained at 40 minutes after a 650 mg dose. Excretion The clearance of total salicylates is subject to saturable kinetics; however, first-order elimination kinetics are still a good approximation for doses up to 650 mg. The plasma half-life for aspirin is about 12 minutes and for salicylic acid and/or total salicylates is about 3 hours. The elimination of therapeutic doses is through the kidneys either as salicylic acid or other biotransformation products. The renal clearance is greatly augmented by an alkaline urine as is produced by concurrent administration of sodium bicarbonate or potassium citrate. Codeine Absorption Codeine is readily absorbed from the gastrointestinal tract. The bioavailability of the codeine component of ASCOMP with Codeine is equivalent to that of a solution. Peak concentrations of 198 ng/mL were obtained at 1 hour after a 60 mg dose. At therapeutic doses, the analgesic effect reaches a peak within 2 hours and persists between 4 and 6 hours. Distribution It is rapidly distributed from the intravascular spaces to the various body tissues, with preferential uptake by parenchymatous organs such as the liver, spleen, and kidney. Codeine crosses the blood-brain barrier, and is found in fetal tissue and breast milk. The plasma concentration does not correlate with brain concentration or relief of pain, however, codeine is not bound to plasma proteins and does not accumulate in body tissues. Elimination Metabolism About 70-80% of administered dose of codeine is metabolized by conjugation with glucuronic acid to codeine-6-glucuronide (C6G) and via O -demethylation to morphine (about 5-10%) and N -demethylation to norcodeine (about 10%) respectively. UDP-glucuronosyltransferase (UGT) 2B7 and 2B4 are the major enzymes mediating glucurodination of codeine to C6G. Cytochrome P450 2D6 is the major enzyme responsible for conversion of codeine to morphine and P450 3A4 is the major enzyme mediating conversion of codeine to norcodeine. Morphine and norcodeine are further metabolized by conjugation with glucuronic acid. The glucuronide metabolites of morphine are morphine-3-glucuronide (M3G) and morphine-6-glucuronide (M6G). Morphine and M6G are known to have analgesic activity in humans. The analgesic activity of C6G in humans is unknown. Norcodeine and M3G are generally not considered to possess analgesic properties. Excretion The plasma half-life is about 2.9 hours. The elimination of codeine is primarily via the kidneys, and about 90% of an oral dose is excreted by the kidneys within 24 hours of dosing. The urinary secretion products consist of free and glucuronide-conjugated codeine (about 70%), free and conjugated norcodeine (about 10%), free and conjugated morphine (about 10%), normorphine (4%), and hydrocodone (1%). The remainder of the dose is excreted in the feces. Butalbital Absorption Butalbital is well absorbed from the gastrointestinal tract. The bioavailability of the butalbital component of ASCOMP with Codeine is equivalent to that of a solution except for a decrease in the rate of absorption. A peak concentration of 2,020 ng/mL is obtained at about 1.5 hours after a 100 mg dose. Distribution Butalbital is expected to distribute to most of the tissues in the body. Barbiturates, in general, may appear in breast milk and readily cross the placental barrier. They are bound to plasma and tissue proteins to a varying degree and binding increases directly as a function of lipid solubility. The in vitro plasma protein binding of butalbital is 45% over the concentration range of 0.5 to 20 mcg/mL. This falls within the range of plasma protein binding (20% to 45%) reported with other barbiturates such as phenobarbital, pentobarbital, and secobarbital sodium. The plasma-to-blood concentration ratio was almost unity indicating that there is no preferential distribution of butalbital into either plasma or blood cells. Elimination Elimination of butalbital is primarily via the kidney (59% to 88% of the dose) as unchanged drug or metabolites. The plasma half-life is about 35 hours. Urinary excretion products included parent drug (about 3.6% of the dose), 5-isobutyl-5-(2,3-dihydroxypropyl) barbituric acid (about 24% of the dose), 5-allyl-5(3-hydroxy-2-methyl-1-propyl) barbituric acid (about 4.8% of the dose), products with the barbituric acid ring hydrolyzed with excretion of urea (about 14% of the dose), as well as unidentified materials. Of the material excreted in the urine, 32% was conjugated. Caffeine Absorption Like most xanthines, caffeine is rapidly absorbed and distributed in all body tissues and fluids, including the CNS, fetal tissues, and breast milk. The bioavailability of the caffeine component for ASCOMP with Codeine is equivalent to that of a solution except for a slightly longer time to peak. A peak concentration of 1,660 ng/mL was obtained in less than an hour for an 80 mg dose. Distribution Caffeine is distributed in all body tissues and fluids, including the CNS, fetal tissues, and breast milk. Elimination Caffeine is cleared rapidly through metabolism and excretion in the urine. Metabolism Caffeine is mainly metabolized by CYP1A2. Other enzymes, including CYP2E1, CYP3A4, CYP2C8 and CYP2C9 may play a minor role in its metabolism. Hepatic biotransformation prior to excretion results in about equal amounts of 1-methylxanthine and 1-methyluric acid. Excretion Of the 70% of the dose that has been recovered in the urine, only 3% was unchanged drug. The plasma half-life is about 3 hours.

17 PATIENT COUNSELING INFORMATION Advise the patient to read the FDA-approved patient labeling ( MEDICATION GUIDE ). Storage and Disposal Because of the risks associated with accidental ingestion, misuse, and abuse, advise patients to store ASCOMP with Codeine securely, out of sight and reach of children, and in a location not accessible by others, including visitors to the home [see Warnings and Precautions (5.1 , 5.5) , Drug Abuse and Dependence (9.2) ] . Inform patients that leaving ASCOMP with Codeine unsecured can pose a deadly risk to others in the home. Advise patients and caregivers that when medicines are no longer needed, they should be disposed of promptly. Inform patients that medicine take-back options are the preferred way to safely dispose of most types of unneeded medicines. If no take-back programs or DEA-registered collectors are available, instruct patients to dispose of ASCOMP with Codeine by following these four steps: Mix ASCOMP with Codeine (do not crush) with an unpalatable substance such as dirt, cat litter, or used coffee grounds; Place the mixture in a container such as a sealed plastic bag; Throw the container in the household trash; Delete all personal information on the prescription label of the empty bottle Inform patients that they can visit www.fda.gov/drugdisposal for additional information on disposal of unused medicines. Addiction, Abuse, and Misuse Inform patients that the use of ASCOMP with Codeine, even when taken as recommended, can result in addiction, abuse, and misuse, which can lead to overdose and death [see Warnings and Precautions (5.1) ] . Instruct patients not to share ASCOMP with Codeine with others and to take steps to protect ASCOMP with Codeine from theft or misuse. Life-Threatening Respiratory Depression Inform patients of the risk of life-threatening respiratory depression, including information that the risk is greatest when starting ASCOMP with Codeine or when the dosage is increased, and that it can occur even at recommended dosages. Educate patients and caregivers on how to recognize respiratory depression and emphasize the importance of calling 911 or getting emergency medical help right away in the event of a known or suspected overdose [see Warnings and Precautions (5.2) ] . Accidental Ingestion Inform patients that accidental ingestion, especially by children, may result in respiratory depression or death. Risks from Concomitant Use with Benzodiazepines and Other CNS Depressants Inform patients and caregivers that potentially fatal additive effects may occur if ASCOMP with Codeine is used with benzodiazepines or other CNS depressants, including alcohol, and not to use these concomitantly unless supervised by a healthcare provider [see Warnings and Precautions (5.3) , Drug Interactions (7) ] . Patient Access to Naloxone for the Emergency Treatment of Opioid Overdose Discuss with the patient and caregiver the availability of naloxone for the emergency treatment of opioid overdose, both when initiating and renewing treatment with ASCOMP with Codeine. Inform patients and caregivers about the various ways to obtain naloxone as permitted by individual state naloxone dispensing and prescribing requirements or guidelines (e.g., by prescription, directly from a pharmacist, or as part of a community-based program) [see Dosage and Administration (2.2) , Warnings and Precautions (5.2) ] . Educate patients and caregivers on how to recognize the signs and symptoms of an overdose. Explain to patients and caregivers that naloxone's effects are temporary, and that they must call 911 or get emergency medical help right away in all cases of known or suspected opioid overdose, even if naloxone is administered [see Overdosage (10) ] . If naloxone is prescribed, also advise patients and caregivers: How to treat naloxone in the event of an opioid overdose To tell family and friends about their naloxone and to keep it in a place where family and friends can access it in an emergency To read the Patient Information (or other educational material) that will come with their naloxone. Emphasize the importance of doing this before an opioid emergency happens, so the patient and caregiver will know what to do. Ultra-Rapid Metabolism of Codeine and Other Risk Factors for Life-threatening Respiratory Depression in Children Advise caregivers that ASCOMP with Codeine is contraindicated in all children younger than 12 years of age and in children younger than 18 years of age following tonsillectomy and/or adenoidectomy. Advise caregivers of children 12-18 years of age receiving ASCOMP with Codeine to monitor for signs of respiratory depression [see Warnings and Precautions (5.6) ] . Hyperalgesia and Allodynia Inform patients and caregivers not to increase opioid dosage without first consulting a clinician. Advise patients to seek medical attention if they experience symptoms of hyperalgesia, including worsening pain, increased sensitivity to pain, or new pain [see Warnings and Precautions (5.8) ; Postmarketing Experience (6.2) ]. Serotonin Syndrome Inform patients that opioids could cause a rare but potentially life-threatening condition resulting from concomitant administration of serotonergic drugs. Warn patients of the symptoms of serotonin syndrome and to seek medical attention right away if symptoms develop. Instruct patients to inform their healthcare providers if they are taking, or plan to take serotonergic medications [see Drug Interactions (7) ] . MAOI Interaction Inform patients not to take ASCOMP with Codeine while using any drugs that inhibit monoamine oxidase. Patients should not start MAOIs while taking ASCOMP with Codeine [see Drug Interactions (7) ] . Important Administration Instructions Instruct patients how to properly take ASCOMP with Codeine [see Dosage and Administration (2.3) ] . Patients should take the drug only for as long as it is prescribed, in the amounts prescribed, and no more frequently than prescribed. Important Discontinuation Instructions In order to avoid developing withdrawal symptoms, instruct patients not to discontinue ASCOMP with Codeine without first discussing a tapering plan with the prescriber [see Dosage and Administration (2.4) ] . Driving or Operating Heavy Machinery Inform patients that ASCOMP with Codeine may impair the ability to perform potentially hazardous activities such as driving a car or operating heavy machinery. Advise patients not to perform such tasks until they know how they will react to the medication [see Warnings and Precautions (5.18) ] . Risk of Bleeding Inform patients about the signs and symptoms of bleeding. Tell patients to notify their physician if they are prescribed any drug which may increase risk of bleeding. Counsel patients who consume three or more alcoholic drinks daily about the bleeding risks involved with chronic, heavy alcohol use while taking aspirin [see Warnings and Precautions (5.19) ] . Constipation Advise patients of the potential for severe constipation, including management instructions and when to seek medical attention [see Adverse Reactions (6) ] . Adrenal Insufficiency Inform patients that opioids could cause adrenal insufficiency, a potentially life-threatening condition. Adrenal insufficiency may present with non-specific symptoms and signs such as nausea, vomiting, anorexia, fatigue, weakness, dizziness, and low blood pressure. Advise patients to seek medical attention if they experience a constellation of these symptoms [see Warnings and Precautions (5.11) ] . Hypotension Inform patients that ASCOMP with Codeine may cause orthostatic hypotension and syncope. Instruct patients how to recognize symptoms of low blood pressure and how to reduce the risk of serious consequences should hypotension occur (e.g., sit or lie down, carefully rise from a sitting or lying position) [see Warnings and Precautions (5.12) ] . Anaphylaxis Inform patients that anaphylaxis has been reported with ingredients contained in ASCOMP with Codeine. Advise patients how to recognize such a reaction and when to seek medical attention [see Contraindications (4) , Adverse Reactions (6) ] . Aspirin Allergy Patients should be informed that ASCOMP with Codeine contains aspirin and should not be taken by patients with an aspirin or NSAIDs allergy [see Warnings and Precautions (5.22) ] . Pregnancy Neonatal Opioid Withdrawal Syndrome Inform female patients of reproductive potential that prolonged use of ASCOMP with Codeine during pregnancy can result in neonatal opioid withdrawal syndrome, which may be life-threatening if not recognized and treated [see Warnings and Precautions (5.4) , Use in Specific Populations (8.1) ] . Embryo-Fetal Toxicity Inform female patients of reproductive potential that ASCOMP with Codeine can (or may) cause fetal harm and to inform the healthcare provider of a known or suspected pregnancy. Inform pregnant women to avoid use of aspirin and other NSAIDs starting at 30 weeks gestation because of the risk of the premature closing of the fetal ductus arteriosus. If treatment with ASCOMP with CODEINE is needed for a pregnant woman between about 20 to 30 weeks gestation, advise her that she may need to be monitored for oligohydramnios, if treatment continues for longer than 48 hours [see Warnings and Precautions (5.17) and Use in Specific Populations (8.1) ] . Lactation Advise women that breastfeeding is not recommended during treatment with ASCOMP with Codeine [see Use in Specific Populations (8.2) ] . Infertility Inform patients that chronic use of opioids may cause reduced fertility. It is not known whether these effects on fertility are reversible [see Use in Specific Populations (8.3) ] . Serious Skin Reactions, including DRESS Advise patients to stop taking ASCOMP with CODEINE immediately if they develop any type of rash or fever and to contact their healthcare provider as soon as possible [see Warnings and Precautions (5.21) ] . Dispense with Medication Guide available at: www.bpirx.com/products/patientinformation