کابازیتاکسل

دوز توصیه شده: JEVTANA 20 mg/m 2 هر سه هفته به صورت انفوزیون داخل وریدی یک ساعته همراه با پردنیزون خوراکی 10 میلی گرم که روزانه در طول درمان JEVTANA تجویز می شود. (2.1) دوز 25 میلی گرم بر متر مربع را می توان در بیماران منتخب بنا به صلاحدید ارائه دهنده مراقبت های بهداشتی درمان کننده استفاده کرد. (2.1، 5.1، 5.2، 6.1، 14) JEVTANA قبل از تجویز نیاز به دو رقت دارد. (2.5) از کل محتویات رقیق کننده همراه برای دستیابی به غلظت 10 میلی گرم در میلی لیتر JEVTANA استفاده کنید. ( 2.5 ) تجهیزات PVC نباید استفاده شود. (2.5) رژیم پیش دارو: 30 دقیقه قبل از هر دوز JEVTANA به صورت داخل وریدی تجویز شود: آنتی هیستامین (دکسکلرفنیرامین 5 میلی گرم یا دیفن هیدرامین 25 میلی گرم یا آنتی هیستامین معادل) کورتیکواستروئید (دگزامتازون 8 میلی گرم یا استروئید معادل) آنتاگونیست H2 (2.1) پیشگیری از استفراغ (خوراکی یا داخل وریدی) در صورت نیاز توصیه می شود. (2.1) تغییرات دوز: به اطلاعات کامل نسخه مراجعه کنید (2.2، 2.3، 2.4)

2.1 اطلاعات دوز دوز توصیه شده JEVTANA بر اساس محاسبه سطح بدن (BSA) است و 20 میلی گرم بر متر مربع است که به صورت انفوزیون داخل وریدی یک ساعته هر سه هفته در ترکیب با پردنیزون خوراکی 10 میلی گرم که روزانه در طول درمان JEVTANA تجویز می شود. دوز 25 میلی گرم بر متر مربع را می توان در بیماران منتخب بنا به صلاحدید ارائه دهنده مراقبت های بهداشتی مورد استفاده قرار داد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1، 5.2)، عوارض جانبی (6.1) و مطالعات بالینی (14) مراجعه کنید. پروفیلاکسی اولیه با G-CSF در بیماران با ویژگی های بالینی پرخطر توصیه می شود. پروفیلاکسی اولیه با G-CSF را در همه بیمارانی که دوز 25 میلی گرم بر متر مربع دریافت می کنند در نظر بگیرید [به موارد منع مصرف (4) و هشدارها و احتیاط ها (5.1، 5.2) مراجعه کنید. حداقل 30 دقیقه قبل از هر دوز JEVTANA با داروهای داخل وریدی زیر برای کاهش خطر و/یا شدت حساسیت مفرط پیش مدیک کنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید]: آنتی هیستامین (دکس کلرفنیرامین 5 میلی گرم، یا دیفن هیدرامین 25 میلی گرم یا آنتی هیستامین معادل)، کورتیکواستروئید (دگزامتازون 8 میلی گرم یا استروئید معادل)، آنتاگونیست H2. پروفیلاکسی ضد استفراغ توصیه می شود و در صورت لزوم می توان آن را به صورت خوراکی یا داخل وریدی تجویز کرد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید]. ویال تک دوز تزریقی JEVTANA به دو رقت قبل از تجویز نیاز دارد [دوز و نحوه تجویز (2.5) را ببینید].

2.2 اصلاحات دوز برای عوارض جانبی کاهش یا قطع دوز JEVTANA برای عوارض جانبی همانطور که در جدول 1 توضیح داده شده است. جدول 1: تغییرات دوز توصیه شده برای عوارض جانبی در بیماران تحت درمان با سمیت JEVTANA اصلاح دوز نوتروپنی درجه طولانی مدت ≥3 (بیشتر از 1 هفته) علیرغم مصرف داروی مناسب شامل فاکتور تحریک کننده کلونی گرانولوسیت (G-CSF) به تاخیر انداختن درمان تا زمانی که تعداد نوتروفیل‌ها 500/mm کاهش می‌یابد. JEVTANA با یک سطح دوز. از G-CSF برای پروفیلاکسی ثانویه استفاده کنید. نوتروپنی تب دار یا عفونت نوتروپنیک درمان را تا بهبود یا رفع و تا زمانی که تعداد نوتروفیل ها بیش از 1500 سلول در میلی متر مکعب باشد به تاخیر بیاندازید، سپس دوز JEVTANA را یک سطح دوز کاهش دهید. از G-CSF برای پروفیلاکسی ثانویه استفاده کنید. اسهال درجه ≥ 3 یا اسهال مداوم علیرغم مصرف داروی مناسب، جایگزینی مایعات و الکترولیت ها درمان را تا بهبود یا رفع به تعویق بیندازید، سپس دوز JEVTANA را به میزان یک دوز کاهش دهید. نوروپاتی محیطی درجه 2 درمان را تا بهبود یا رفع به تعویق بیندازید، سپس دوز JEVTANA را یک سطح دوز کاهش دهید. نوروپاتی محیطی درجه ≥3 قطع JEVTANA. بیماران با دوز 20 میلی گرم بر متر مربع که نیاز به کاهش دوز دارند باید دوز JEVTANA را به 15 میلی گرم در متر مربع کاهش دهند [به واکنش های جانبی (6.1) مراجعه کنید]. بیمارانی که با دوز 25 میلی گرم بر متر مربع نیاز به کاهش دوز دارند، باید دوز JEVTANA را به 20 میلی گرم بر متر مربع کاهش دهند. یک کاهش دوز اضافی تا mg/m2 15 ممکن است در نظر گرفته شود [به واکنش‌های جانبی (6.1) مراجعه کنید].

2.3 تغییرات دوز برای نارسایی کبدی اختلال خفیف کبدی (بیلی روبین کل > 1 تا ≤1.5 × حد بالای طبیعی (ULN) یا AST > 1.5 × ULN): JEVTANA را با دوز 20 میلی گرم بر متر مربع تجویز کنید. نارسایی متوسط ​​کبدی (بیلی روبین کل > 1.5 تا ≤3 × ULN و AST = هر کدام): JEVTANA را با دوز 15 میلی گرم بر متر مربع بر اساس داده های تحمل در این بیماران تجویز کنید. با این حال، اثربخشی این دوز ناشناخته است. نارسایی شدید کبدی (بیلی روبین کل > 3 × ULN): JEVTANA در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کبدی منع مصرف دارد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.8) و فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید].

2.4 اصلاحات دوز برای استفاده با مهارکننده های قوی CYP3A داروهای همزمان که مهارکننده های قوی CYP3A هستند (مانند کتوکونازول، ایتراکونازول، کلاریترومایسین، آتازاناویر، ایندیناویر، نفازودون، نلفیناویر، ریتوناری تروپلاسمی، ساکوئی آازول، ووکونازول را افزایش می دهند). غلظت کابازیتاکسل از مصرف همزمان JEVTANA با این داروها خودداری کنید. اگر بیماران نیاز به تجویز همزمان یک مهارکننده قوی CYP3A دارند، کاهش 25 درصدی دوز JEVTANA را در نظر بگیرید [به تداخلات دارویی (7.1) و فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید.

2.5 تهیه و تجویز JEVTANA یک داروی ضد سرطان خطرناک است. رویه‌های مخصوص حمل و دفع را دنبال کنید [به مراجع (15) مراجعه کنید]. اگر اولین محلول رقیق شده JEVTANA یا رقت دوم (نهایی) برای انفوزیون داخل وریدی باید با پوست یا مخاط تماس پیدا کرد، بلافاصله و کاملاً با آب و صابون بشویید. برای تهیه و تجویز محلول تزریقی JEVTANA از ظروف تزریق پی وی سی یا مجموعه انفوزیون پلی اورتان استفاده نکنید. JEVTANA نباید با هیچ داروی دیگری مخلوط شود. آماده سازی این بخش را قبل از مخلوط کردن و رقیق کردن به دقت بخوانید. JEVTANA به دو رقت قبل از تجویز نیاز دارد. دستورالعمل های آماده سازی ارائه شده در زیر را دنبال کنید، زیرا آماده سازی نادرست ممکن است منجر به مصرف بیش از حد شود [به مصرف بیش از حد (10) مراجعه کنید]. توجه: هر دو ویال تزریقی و رقیق کننده JEVTANA حاوی پر شدن بیش از حد برای جبران از دست دادن مایع در حین آماده سازی هستند. این پر کردن بیش از حد تضمین می کند که پس از رقیق شدن با کل محتویات رقیق کننده همراه، یک محلول رقیق اولیه حاوی 10 میلی گرم در میلی لیتر JEVTANA وجود دارد. ویال های تزریقی JEVTANA و رقیق کننده عرضه شده را بررسی کنید. تزریق JEVTANA یک محلول چسبناک شفاف زرد تا قهوه ای مایل به زرد است. مرحله 1 - رقت اول هر ویال JEVTANA (کابازیتاکسل) 60 میلی گرم / 1.5 میلی لیتر باید ابتدا با کل محتویات رقیق کننده عرضه شده مخلوط شود. پس از بازسازی، محلول حاصل حاوی 10 میلی گرم در میلی لیتر JEVTANA است. هنگام انتقال رقیق کننده، سوزن را روی دیواره داخلی ویال JEVTANA هدایت کنید و به آرامی تزریق کنید تا کف کند. سرنگ و سوزن را خارج کرده و به آرامی محلول رقیق شده اولیه را با وارونگی های مکرر به مدت حداقل 45 ثانیه مخلوط کنید تا از مخلوط شدن کامل دارو و رقیق کننده اطمینان حاصل کنید. تکان نخورید. اجازه دهید محلول چند دقیقه بماند تا هر کفی از بین برود، و بررسی کنید که محلول همگن باشد و ذرات قابل رویت نداشته باشد. نیازی نیست که تمام فوم قبل از ادامه فرآیند آماده سازی از بین برود. محلول اولیه رقیق شده JEVTANA (کابازیتاکسل 10 میلی گرم بر میلی لیتر) قبل از تجویز نیاز به رقیق شدن بیشتری دارد. رقت دوم باید بلافاصله (در عرض 30 دقیقه) انجام شود تا انفوزیون نهایی مطابق با جزئیات در مرحله 2 به دست آید. مرحله 2 - رقت دوم (نهایی) دوز توصیه شده را از محلول JEVTANA حاوی 10 میلی گرم در میلی لیتر همانطور که در مرحله 1 تهیه شده است با استفاده از یک سرنگ کالیبره شده خارج کنید و سپس در یک ظرف استریل 250 میلی لیتری بدون PVC از محلول 0.9٪ کلرید سدیم یا محلول دکستروز 5٪ برای تزریق رقیق کنید. اگر دوز بیش از 65 میلی گرم از JEVTANA مورد نیاز است، از حجم بیشتری از وسیله تزریق استفاده کنید تا غلظت 0.26 میلی گرم در میلی لیتر JEVTANA بیشتر نشود. غلظت محلول انفوزیون نهایی JEVTANA باید بین 0.10 میلی گرم در میلی لیتر و 0.26 میلی گرم در میلی لیتر باشد. سرنگ را بردارید و محلول تزریق نهایی را با برگرداندن آرام کیسه یا بطری کاملاً مخلوط کنید. از آنجایی که محلول انفوزیون نهایی فوق اشباع است، ممکن است در طول زمان متبلور شود. اگر این اتفاق افتاد استفاده نکنید و دور بیندازید. محلول تزریقی JEVTANA کاملاً آماده (در محلول 0.9٪ کلرید سدیم یا محلول دکستروز 5٪) باید ظرف 8 ساعت در دمای محیط (شامل انفوزیون یک ساعته) یا در مجموع 24 ساعت (از جمله انفوزیون یک ساعته) در شرایط یخچال استفاده شود. هر قسمت استفاده نشده را دور بریزید. تجویز قبل از تجویز، از نظر ذرات، هرگونه کریستال و تغییر رنگ به صورت چشمی بازرسی کنید. اگر محلول اول رقیق شده JEVTANA یا محلول انفوزیون دوم (نهایی) شفاف نیست یا به نظر می رسد که رسوب دارد، باید دور ریخته شود. در طول تجویز از یک فیلتر درون خطی با اندازه منافذ اسمی 0.22 میکرومتری (که به آن 0.2 میکرومتر نیز گفته می شود) استفاده کنید. محلول نهایی تزریق JEVTANA باید به صورت انفوزیون یک ساعته در دمای اتاق به صورت داخل وریدی تجویز شود.

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی سرکوب مغز استخوان (به ویژه نوتروپنی) و پیامدهای بالینی آن (نوتروپنی تب دار، عفونت های نوتروپنی و مرگ): شمارش خون را مرتباً کنترل کنید تا مشخص شود که آیا اصلاح دوز یا شروع G-CSF لازم است یا خیر. بیماران با هموگلوبین کمتر از 10 گرم در دسی لیتر را از نزدیک تحت نظر بگیرید. (2.2، 4، 5.1) افزایش سمیت در بیماران مسن: بیماران بالای 65 سال احتمال بیشتری داشت که پیامدهای کشنده و برخی عوارض جانبی، از جمله نوتروپنی و نوتروپنی تب دار را تجربه کنند. از نزدیک نظارت کنید. (5.2، 8.5) حساسیت مفرط: واکنش‌های حساسیت شدید ممکن است رخ دهد. قبل از درمان با کورتیکواستروئیدها و آنتاگونیست های H2. در صورت مشاهده حساسیت مفرط بلافاصله انفوزیون را قطع کنید و طبق اندیکاسیون درمان کنید. (4، 5.3) اختلالات گوارشی: تهوع، استفراغ و اسهال ممکن است رخ دهد. مرگ و میر مربوط به اسهال گزارش شده است. در صورت نیاز آبرسانی کنید و با داروهای ضد استفراغ و ضد اسهال درمان کنید. در صورت تجربه اسهال درجه ≥3، دوز مصرفی باید اصلاح شود. (2.2) مرگ و میر ناشی از خونریزی گوارشی، سوراخ شدن و انتروکولیت نوتروپنیک رخ داده است. JEVTANA را به تأخیر انداخته یا قطع کنید و همانطور که نشان داده شده درمان کنید. (5.4) نارسایی کلیه، از جمله موارد با پیامدهای کشنده، گزارش شده است. علت را شناسایی کنید و به طور تهاجمی مدیریت کنید. (5.5) اختلالات ادراری از جمله سیستیت: سیستیت، سیستیت پرتویی و هماچوری ممکن است رخ دهد. بیمارانی را که قبلاً پرتوهای لگنی دریافت کرده‌اند از نظر علائم و نشانه‌های سیستیت تحت نظر بگیرید. قطع یا قطع JEVTANA و ارائه مراقبت های حمایتی پزشکی یا جراحی، در صورت نیاز، در بیمارانی که سیستیت هموراژیک شدید دارند. (5.6) اختلالات تنفسی: پنومونی/پنومونیت بینابینی، بیماری ریه بینابینی و سندرم دیسترس تنفسی حاد، از جمله پیامدهای کشنده، گزارش شده است. JEVTANA را به تأخیر انداخته یا قطع کنید و همانطور که نشان داده شده درمان کنید. (5.7) نارسایی کبدی: JEVTANA را با دوز 20 میلی گرم بر متر مربع در بیماران با نارسایی خفیف کبدی تجویز کنید. در بیماران مبتلا به نارسایی متوسط ​​کبدی JEVTANA را با دوز 15 میلی گرم بر متر مربع تجویز کنید. (2.3، 5.8) سمیت جنینی- جنینی: JEVTANA می تواند باعث آسیب جنین و از بین رفتن بارداری شود. به مردان دارای شریک زن با پتانسیل باروری توصیه کنید که از پیشگیری موثر از بارداری استفاده کنند. (5.9، 8.1، 8.3)

5.1 سرکوب مغز استخوان JEVTANA در بیماران مبتلا به نوتروفیل ≤1500/mm3 منع مصرف دارد [به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید]. بیماران با هموگلوبین کمتر از 10 گرم در دسی لیتر را از نزدیک تحت نظر بگیرید. ممکن است سرکوب مغز استخوان به صورت نوتروپنی، کم خونی، ترومبوسیتوپنی و/یا پان سیتوپنی ظاهر شود. مرگ و میر ناشی از نوتروپنیک گزارش شده است. کارآزمایی TROPIC (JEVTANA 25 mg/m 2) در کارآزمایی TROPIC با G-CSF که تنها به صلاحدید محقق اجرا شد، 5 بیمار (1.3%) بر اثر عفونت نوتروپنیک (سپسیس یا شوک سپتیک) جان خود را از دست دادند. 4 نفر از این بیماران در 30 روز اول درمان فوت کردند. مرگ یک بیمار دیگر به نوتروپنی بدون عفونت مستند نسبت داده شد. 22 بیمار (6%) درمان JEVTANA را به دلیل نوتروپنی، نوتروپنی تب دار، عفونت یا سپسیس قطع کردند. نوتروپنی درجه 3-4 در 82٪ از بیماران تحت درمان با JEVTANA در کارآزمایی تصادفی رخ داد [به واکنش های جانبی (6.1) مراجعه کنید]. کارآزمایی PROSELICA (مقایسه JEVTANA 20 mg/m2 در مقابل 25 mg/m2) در کارآزمایی PROSELICA که دو دوز JEVTANA را مقایسه کرد، پروفیلاکسی اولیه با G-CSF مجاز نبود، اما می‌توان پس از ایجاد نوتروپنی بنا به صلاحدید محققین انجام داد. هشت بیمار (1%) در بازوی 20 میلی گرم بر متر مربع و 15 بیمار (3%) در بازوی 25 میلی گرم بر متر مربع بر اثر عفونت جان خود را از دست دادند. از این تعداد، 4 مرگ در بازوی 20 میلی گرم بر متر مربع و 8 مرگ در بازوی 25 میلی گرم بر متر مربع در 30 روز اول درمان رخ داد. رویدادهای مرتبط با نوتروپنی از نظر بالینی مهم رخ داد و شامل نوتروپنی تب دار (2.1٪ در 20 میلی گرم در متر مربع بازو و 9.2٪ در 25 میلی گرم بر متر مربع بازو)، عفونت نوتروپنی / سپسیس (2.1٪ در 20 میلی گرم در متر 2 بازو و 6.4٪ در 25 میلی گرم بر متر مربع بازو و 6.4٪ در 25 میلی گرم بر متر مربع بازو و مرگ 25 میلی گرم بر متر متر مربع) mg/m2 بازو و 0.7% در 25 mg/m2 بازو). کمتر بیمارانی که JEVTANA 20 mg/m 2 دریافت می کردند دارای عوارض جانبی عفونی بودند. عفونت های درجه 1-4 توسط 160 بیمار (28%) در بازوی 20 میلی گرم بر متر مربع و 227 بیمار (38%) در بازوی 25 میلی گرم بر متر مربع تجربه شدند. عفونت های درجه 3-4 توسط 57 بیمار (10%) در بازوی 20 میلی گرم بر متر مربع و 120 بیمار (20%) در بازوی 25 میلی گرم بر متر مربع تجربه شدند. عدم حقارت برای بقای کلی بین این دو بازو نشان داده شد [به واکنش‌های نامطلوب (6.1) مراجعه کنید]. کارآزمایی CARD (JEVTANA 25 mg/m2 + پیشگیری اولیه G-CSF) در کارآزمایی CARD که در آن JEVTANA 25 mg/m 2 با پیشگیری اولیه G-CSF تجویز شد، 1 بیمار (0.8٪) در 30 روز اول درمان بر اثر سپسیس جان باخت. عوارض جانبی مرتبط با نوتروپنی درجه 1-4 در 33 بیمار (26٪) تجربه شد. نوتروپنی درجه 3-4 توسط 26 بیمار (21٪) تجربه شد. رویدادهای مرتبط با نوتروپنی از نظر بالینی مهم رخ داد و شامل نوتروپنی تب دار (3.2٪)، عفونت نوتروپنی/سپسیس (0.8٪) و مرگ های نوتروپنی (0.8٪) بود [به واکنش های جانبی (6.1) مراجعه کنید]. بر اساس دستورالعمل‌های استفاده از G-CSF و مشخصات واکنش‌های جانبی JEVTANA، پیشگیری اولیه با G-CSF در بیماران با ویژگی‌های بالینی پرخطر (بیماران مسن‌تر، وضعیت عملکرد ضعیف، قسمت‌های قبلی نوتروپنی تب دار، درگاه‌های گسترده تابش قبلی، وضعیت تغذیه‌ای ضعیف، یا سایر بیماری‌های همراه جدی که باعث افزایش آنها می‌شوند) توصیه می‌شود. از نوتروپنی طولانی مدت پروفیلاکسی اولیه با G-CSF را در تمام بیمارانی که JEVTANA mg/m2 25 دریافت می کنند در نظر بگیرید. نظارت بر شمارش کامل خون به صورت هفتگی در طول چرخه 1 و قبل از هر چرخه درمانی پس از آن ضروری است تا در صورت نیاز بتوان دوز را تنظیم کرد [دوز و نحوه تجویز (2.2) را ببینید].

5.2 افزایش سمیت در بیماران مسن در یک کارآزمایی تصادفی شده (TROPIC)، 2% از بیماران (3/131) کمتر از 65 سال و 6% (15/240) بالای 65 سال به دلایلی غیر از پیشرفت بیماری طی 30 روز از آخرین دوز JEVTANA جان خود را از دست دادند. بیماران بالای 65 سال بیشتر احتمال دارد عوارض جانبی خاصی را تجربه کنند، از جمله نوتروپنی و نوتروپنی تب دار. بروز عوارض جانبی درجه 3-4 زیر در بیماران بالای 65 سال در مقایسه با بیماران جوانتر بیشتر بود. نوتروپنی (87٪ در مقابل 74٪)، و نوتروپنی تب (8٪ در مقابل 6٪). در یک کارآزمایی بالینی تصادفی شده (PROSELICA) که دو دوز JEVTANA را با هم مقایسه کرد، مرگ و میر ناشی از عفونت طی 30 روز پس از شروع JEVTANA در 0.7٪ (4/580) بیماران در بازوی 20 mg/m2 و 1.3٪ (8/595) بیماران در بازوی 25 mg/m2 رخ داد. همه این بیماران بیش از 60 سال سن داشتند. در PROSELICA، در بازوی 20 میلی گرم بر متر مربع، 3٪ (178/5) از بیماران کمتر از 65 سال و 2٪ (402/9) بالای 65 سال به دلایلی غیر از پیشرفت بیماری در 30 روز از آخرین دوز JEVTANA جان خود را از دست دادند. در بازوی 25 میلی گرم بر متر مربع، 2٪ (3/175) بیماران کمتر از 65 سال و 5٪ (20/420) بالای 65 سال به دلایلی غیر از پیشرفت بیماری در عرض 30 روز از آخرین دوز JEVTANA جان خود را از دست دادند [به عوارض جانبی (6) و استفاده در جمعیت های خاص مراجعه کنید] (5). در CARD، مرگ ناشی از عفونت طی 30 روز پس از شروع JEVTANA در 0.8٪ (1/126) بیمار که بیش از 75 سال سن داشتند، رخ داد. 2.4٪ (3/126) از بیمارانی بودند که به دلایلی غیر از پیشرفت بیماری در 30 روز از آخرین دوز JEVTANA جان خود را از دست دادند. همه این بیماران بیش از 75 سال سن داشتند.

5.3 واکنش های حساسیت بیش از حد ممکن است در عرض چند دقیقه پس از شروع انفوزیون JEVTANA واکنش های افزایش حساسیت رخ دهد، بنابراین امکانات و تجهیزات برای درمان افت فشار خون و اسپاسم برونش باید در دسترس باشد. واکنش‌های حساسیت شدید ممکن است رخ دهد و ممکن است شامل راش/اریتم عمومی، افت فشار خون و برونکواسپاسم باشد. قبل از شروع انفوزیون JEVTANA همه بیماران را پیش درمان کنید [دوز و نحوه تجویز (2.1) را ببینید]. بیماران را از نظر واکنش های حساسیت به دقت مشاهده کنید، به ویژه در طول انفوزیون اول و دوم. واکنش های شدید حساسیت مستلزم قطع فوری انفوزیون JEVTANA و درمان مناسب است. JEVTANA در بیمارانی که سابقه واکنش های حساسیت شدید به کابازیتاکسل یا سایر داروهای فرموله شده با پلی سوربات 80 دارند، منع مصرف دارد [به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید].

5.4 عوارض جانبی دستگاه گوارش تهوع، استفراغ و اسهال شدید، گاهی اوقات ممکن است رخ دهد. مرگ‌های مربوط به اسهال و عدم تعادل الکترولیت در کارآزمایی‌های بالینی تصادفی‌سازی شده رخ داد. برای اسهال شدید و عدم تعادل الکترولیت ممکن است اقدامات شدیدی لازم باشد. پروفیلاکسی ضد استفراغ توصیه می شود. در صورت نیاز، بیماران را با داروهای آبرسانی مجدد، ضد اسهال یا ضد استفراغ درمان کنید. در صورت تجربه اسهال درجه 3 در بیماران، تاخیر در درمان یا کاهش دوز ممکن است ضروری باشد [به مقدار مصرف و نحوه تجویز (2.2) مراجعه کنید]. خونریزی و سوراخ شدن دستگاه گوارش (GI)، ایلئوس، انتروکولیت، انتروکولیت نوتروپنیک، از جمله پیامد کشنده، در بیماران تحت درمان با JEVTANA گزارش شده است [به عوارض جانبی (6.2) مراجعه کنید]. خطر ممکن است با نوتروپنی، سن، مصرف استروئید، استفاده همزمان از NSAID ها، درمان ضد پلاکتی یا داروهای ضد انعقاد، و بیمارانی که سابقه قبلی رادیوتراپی لگن، چسبندگی، زخم و خونریزی دستگاه گوارش دارند، افزایش یابد. درد و حساسیت شکمی، تب، یبوست مداوم، اسهال، با یا بدون نوتروپنی، ممکن است تظاهرات اولیه سمیت جدی گوارشی باشد و باید به سرعت بررسی و درمان شود. تأخیر یا قطع درمان JEVTANA ممکن است ضروری باشد. بروز عوارض جانبی گوارشی در بیمارانی که قبلاً اشعه دریافت کرده اند بیشتر است. در PROSELICA، اسهال در 41% (297/732) از بیمارانی که قبلاً رادیوتراپی دریافت کرده بودند و در 27% (118/443) از بیماران بدون اشعه قبلی گزارش شد. از بیمارانی که قبلا پرتو دریافت کرده بودند، بیماران بیشتری در بازوی 25 میلی گرم بر متر مربع اسهال را گزارش کردند، در مقایسه با بیمارانی که در بازوی 20 میلی گرم بر متر مربع بودند.

5.5 نارسایی کلیوی در کارآزمایی بالینی تصادفی شده (TROPIC)، نارسایی کلیه با هر درجه ای در 4 درصد از بیماران تحت درمان با JEVTANA رخ داد که شامل 4 مورد با نتیجه کشنده بود. بیشتر موارد همراه با سپسیس، کم آبی یا اوروپاتی انسدادی رخ داده است [به واکنش های نامطلوب (6.1) مراجعه کنید]. برخی از مرگ‌های ناشی از نارسایی کلیوی علت مشخصی نداشتند. اقدامات مناسب برای شناسایی علل نارسایی کلیه و درمان تهاجمی باید انجام شود.

5.6 اختلالات ادراری از جمله سیستیت سیستیت، سیستیت پرتویی و هماچوری، از جمله مواردی که نیاز به بستری شدن در بیمارستان دارند، با JEVTANA در بیمارانی که قبلاً پرتوهای لگنی دریافت کرده‌اند گزارش شده است [به واکنش‌های نامطلوب (6.2) مراجعه کنید]. در PROSELICA، سیستیت و سیستیت پرتویی به ترتیب در 1.2٪ و 1.5٪ از بیمارانی که قبلاً اشعه دریافت کرده بودند گزارش شد. هماچوری در 19.4 درصد از بیمارانی که قبلاً پرتو دریافت کرده بودند و در 14.4 درصد از بیمارانی که قبلاً رادیواکتیو دریافت نکرده بودند، گزارش شد. سیستیت ناشی از یادآوری پرتو ممکن است در اواخر درمان با JEVTANA رخ دهد. بیمارانی را که قبلاً پرتوهای لگنی دریافت کرده‌اند از نظر علائم و نشانه‌های سیستیت در حین درمان با JEVTANA تحت نظر قرار دهید. قطع یا قطع JEVTANA در بیمارانی که سیستیت هموراژیک شدید دارند. برای درمان سیستیت هموراژیک شدید ممکن است به درمان حمایتی پزشکی و/یا جراحی نیاز باشد.

5.7 اختلالات تنفسی پنومونی/پنومونیت بینابینی، بیماری ریه بینابینی و سندرم دیسترس تنفسی حاد گزارش شده است و ممکن است با عواقب کشنده همراه باشد [به واکنش های نامطلوب (6.2) مراجعه کنید]. بیماران مبتلا به بیماری زمینه ای ریه ممکن است در معرض خطر بیشتری برای این حوادث باشند. سندرم دیسترس تنفسی حاد ممکن است در شرایط عفونت رخ دهد. اگر علائم ریوی جدید یا بدتر شد، JEVTANA را قطع کنید. بیماران دریافت کننده JEVTANA را از نزدیک تحت نظر داشته باشید، به سرعت بررسی کنید و به طور مناسب درمان کنید. توقف را در نظر بگیرید. سود از سرگیری درمان JEVTANA باید به دقت ارزیابی شود.

5.8 استفاده در بیماران مبتلا به نارسایی کبدی کابازیتاکسل به طور گسترده در کبد متابولیزه می شود. JEVTANA در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کبدی (بیلی روبین کل > 3 × ULN) منع مصرف دارد [به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید]. برای بیماران مبتلا به نارسایی کبدی خفیف (بیلی روبین کل > 1 تا 1.5 × ULN یا AST > 1.5 × ULN) و متوسط (بیلی روبین کل > 1.5 تا 3.0 × ULN و هر AST) نارسایی کبدی، بر اساس داده های تحمل پذیری (2.3 در این بیماران و میزان مصرف) باید کاهش یابد. جمعیت (8.7) ] . تجویز JEVTANA در بیماران با نارسایی خفیف و متوسط ​​کبدی باید با احتیاط و نظارت دقیق بر ایمنی انجام شود.

5.9 سمیت جنینی- جنینی بر اساس یافته‌های مطالعات تولید مثل حیوانی و مکانیسم اثر آن، JEVTANA می‌تواند باعث آسیب جنینی در هنگام تجویز به زن باردار شود [به فارماکولوژی بالینی (12.1) مراجعه کنید]. هیچ داده در دسترس زنان باردار برای اطلاع از خطر مرتبط با دارو وجود ندارد. در مطالعات تولید مثل حیوانی، تجویز داخل وریدی کابازیتاکسل در موش‌های باردار در طول اندام‌زایی باعث مرگ جنینی و جنینی در دوزهای کمتر از حداکثر دوز توصیه شده برای انسان شد (تقریباً 0.06 برابر Cmax در بیماران در دوز توصیه‌شده انسانی). به مردان دارای شرکای زن با پتانسیل باروری توصیه کنید که در طول درمان و به مدت 4 ماه پس از آخرین دوز JEVTANA از پیشگیری موثر از بارداری استفاده کنند [به مصرف در جمعیت های خاص (8.1، 8.3) مراجعه کنید].

عوارض جانبی جدی زیر با جزئیات بیشتری در بخش دیگری از برچسب مورد بحث قرار گرفته است: سرکوب مغز استخوان [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید] افزایش مسمومیت در بیماران مسن [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2)] واکنش‌های حساسیت مفرط [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید] ] احتیاط‌های پیش‌گیرانه دستگاه گوارش (4.) نارسایی کلیه [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5) مراجعه کنید] اختلالات ادراری از جمله سیستیت [به هشدارها و اقدامات احتیاطی مراجعه کنید (5.6) ] اختلالات تنفسی [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.7)] استفاده در بیماران مبتلا به نارسایی کبدی [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.8)] شایع‌ترین واکنش‌های جانبی درجات و ناهنجاری‌های آزمایشگاهی (≥10٪) با JEVTANA 20 mg/m5، 20 mg/mg. اسهال، تهوع، خستگی، آستنی، استفراغ، هماچوری، یبوست، کاهش اشتها، کمردرد و درد شکم ( 6 ) برای گزارش واکنش های نامطلوب مشکوک، با sanofi-aventis US LLC به شماره 1-800-633-1610 یا FDA به شماره 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch تماس بگیرید.

6.1 تجربه کارآزمایی‌های بالینی از آنجایی که کارآزمایی‌های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ‌های واکنش نامطلوب مشاهده‌شده را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های دیگر کارآزمایی‌ها مقایسه کرد و ممکن است منعکس‌کننده نرخ‌های مشاهده‌شده در عمل بالینی نباشد. کارآزمایی TROPIC (JEVTANA 25 mg/m2 در مقایسه با میتوکسانترون) ایمنی JEVTANA در ترکیب با پردنیزون در 371 بیمار مبتلا به سرطان پروستات مقاوم به اخته متاستاتیک تحت درمان در کارآزمایی تصادفی TROPIC، در مقایسه با میتوکسانترون به علاوه پردنیزون مورد ارزیابی قرار گرفت. مرگ و میر ناشی از عللی غیر از پیشرفت بیماری در 30 روز از آخرین دوز داروی مورد مطالعه در 18 (5%) بیمار تحت درمان با JEVTANA و 3 (<1%) بیمار تحت درمان با میتوکسانترون گزارش شد. شایع ترین عوارض جانبی کشنده در بیماران تحت درمان با JEVTANA عفونت (5 نفر) و نارسایی کلیوی (4 نفر) بود. اکثر (4 نفر از 5 بیمار) عوارض جانبی کشنده مرتبط با عفونت پس از یک دوز واحد JEVTANA رخ داده است. سایر عوارض جانبی کشنده در بیماران تحت درمان با JEVTANA شامل فیبریلاسیون بطنی، خونریزی مغزی و تنگی نفس بود. شایع ترین (≥10%) عوارض جانبی درجه 1 تا 4 عبارت بودند از کم خونی، لکوپنی، نوتروپنی، ترومبوسیتوپنی، اسهال، خستگی، حالت تهوع، استفراغ، یبوست، آستنی، درد شکم، هماچوری، کمردرد، بی اشتهایی، بی اشتهایی، دیژی نوروپاتی محیطی، اختلال عصبی محیطی، آرترالژی و آلوپسی. شایع ترین (≥5%) عوارض جانبی درجه 3-4 در بیمارانی که JEVTANA دریافت کردند، نوتروپنی، لکوپنی، کم خونی، نوتروپنی تب دار، اسهال، خستگی و آستنی بود. قطع درمان به دلیل عوارض جانبی در 18٪ از بیمارانی که JEVTANA و 8٪ از بیمارانی که میتوکسانترون دریافت کردند رخ داد. شایع ترین عوارض جانبی که منجر به قطع درمان در گروه JEVTANA شد، نوتروپنی و نارسایی کلیه بود. کاهش دوز در 12 درصد از بیماران تحت درمان با JEVTANA و 4 درصد از بیماران تحت درمان با میتوکسانترون گزارش شد. تأخیر در دوز در 28 درصد از بیماران تحت درمان با JEVTANA و 15 درصد از بیماران تحت درمان با میتوکسانترون گزارش شد. جدول 2: واکنش های نامطلوب با استفاده از NCI CTCAE نسخه 3 درجه بندی شده است. و ناهنجاری های هماتولوژیک در بیش از 5% بیماران در عوارض جانبی TROPIC JEVTANA 25 میلی گرم در متر مربع هر 3 هفته با پردنیزون 10 میلی گرم در روز n = 371 میتوکسانترون 12 میلی گرم در متر مربع هر 3 هفته با پردنیزون 10 میلی گرم %de Grade n=11-374 درجه 3-4٪ اختلالات خونی و سیستم لنفاوی کم خونی بر اساس مقادیر آزمایشگاهی، JEVTANA: n=369، میتوکسانترون: n=370. 98 11 82 5 لکوپنی 96 69 93 42 نوتروپنی 94 82 87 58 ترومبوسیتوپنی 48 4 43 2 نوتروپنی تب دار 7 7 1 1 اختلالات گوارشی اسهال 211 < 47 استفاده استفراغ 22 2 10 0 یبوست 20 1 15 <1 درد شکم شامل ناراحتی شکم، درد شکم در پایین، درد شکم در قسمت فوقانی، حساسیت به لمس شکم، و درد دستگاه گوارش است. 17 2 6 0 سوء هاضمه شامل بیماری رفلاکس معده به مری و گاستریت رفلاکس است. 10 0 2 0 اختلالات عمومی و شرایط محل تجویز خستگی 37 5 27 3 استنی 20 5 12 2 پیرکسی 12 1 6 <1 ادم محیطی 9 <1 9 <1 التهاب مخاطی 6 <1 3 <1 درد مجاری ادراری 5 1 17 2 4 <1 دیزوری 7 0 1 0 اختلالات اسکلتی- عضلانی و بافت همبند کمر درد 16 4 12 3 آرترالژی 11 1 8 1 اسپاسم عضلانی 7 0 3 0 متابولیسم و تغذیه اختلالات بی اشتهایی 16 <1 11 <1 کم آبی بدن 5 2 3 <1 اختلالات سیستم عصبی نوروپاتی محیطی شامل نوروپاتی حرکتی محیطی و نوروپاتی حسی محیطی است. 13 <1 3 <1 دیسژئوزیا 11 0 4 0 سرگیجه 8 0 6 <1 سردرد 8 0 5 0 اختلالات تنفسی، قفسه سینه و مدیاستن تنگی نفس 12 1 4 <1 سرفه 11 0 6 0 پوست و بافت زیر جلدی 0 انسدادی کاهش 9 0 8 <1 عفونت ها و آلودگی ها عفونت دستگاه ادراری شامل عفونت دستگاه ادراری انتروکوکی و عفونت قارچی دستگاه ادراری است. 8 2 3 1 اختلالات قلبی آریتمی شامل فیبریلاسیون دهلیزی، فلوتر دهلیزی، تاکی کاردی دهلیزی، بلوک کامل دهلیزی، برادی کاردی، تپش قلب، تاکی کاردی فوق بطنی، تاکی آریتمی، و تاکی کاردی است. 5 1 2 <1 اختلالات عروقی هیپوتانسیون 5 <1 2 <1 کارآزمایی PROSELICA (مقایسه دو دوز JEVTANA) در یک مطالعه غیر حقارت، چند مرکزی، تصادفی، برچسب باز (PROSELICA)، 1175 بیمار مبتلا به سرطان متاستاتیک، دارای رژیم ضد اخته مقاوم به سرطان، قبلاً تحت درمان با پروکسل استات قرار گرفتند. با دوز JEVTANA 25 mg/m 2 (n=595) یا 20 mg/m 2 (n=580). مرگ و میر طی 30 روز از آخرین دوز داروی مورد مطالعه در 22 بیمار (8/3%) در گروه 20 میلی گرم بر متر مربع و 32 بیمار (4/5%) در گروه 25 میلی گرم بر متر مربع گزارش شد. شایع‌ترین واکنش‌های جانبی کشنده در بیماران تحت درمان با JEVTANA مربوط به عفونت‌ها بود و این واکنش‌ها در بازوی 25 میلی‌گرم بر متر مربع (15=n) بیشتر از بازوی 20 میلی‌گرم بر متر مربع (8=n) رخ داد. سایر عوارض جانبی کشنده در بیماران تحت درمان با JEVTANA شامل خونریزی مغزی، نارسایی تنفسی، ایلئوس فلجی، اسهال، ادم حاد ریوی، انعقاد داخل عروقی منتشر، نارسایی کلیوی، مرگ ناگهانی، ایست قلبی، سکته مغزی ایسکمیک، دیورتیکولاراسیون، دیورتیکولاراسیون، نارسایی قلبی بود. عوارض جانبی درجه 1 تا 4 که ≥5٪ بیشتر در بیمارانی که در بازوهای 25 میلی گرم در متر مربع در مقابل 20 میلی گرم بر متر مربع رخ می دادند، شامل لکوپنی، نوتروپنی، ترومبوسیتوپنی، نوتروپنی تب دار، کاهش اشتها، حالت تهوع، اسهال، آستنی و هماچوری بود. عوارض جانبی درجه 3-4 که ​​≥5٪ بیشتر در بیمارانی که در بازوهای 25 میلی گرم در متر مربع در مقابل 20 میلی گرم بر متر مربع رخ می دادند، لکوپنی، نوتروپنی و نوتروپنی تب دار بودند. قطع درمان به دلیل عوارض جانبی در 17 درصد بیماران در گروه 20 میلی گرم بر متر مربع و 20 درصد از بیماران در گروه 25 میلی گرم بر متر مربع رخ داد. شایع ترین عوارض جانبی که منجر به قطع درمان شد، خستگی و هماچوری بود. بیماران در گروه 20 میلی گرم بر متر مربع، میانگین 6 سیکل (مدت زمان متوسط ​​18 هفته) را دریافت کردند، در حالی که بیماران گروه 25 میلی گرم بر متر مربع، متوسط ​​7 سیکل (مدت زمان متوسط ​​21 هفته) را دریافت کردند. در گروه 25 میلی گرم بر متر مربع، 128 بیمار (22%) دوز کاهش یافته از 25 به 20 میلی گرم بر متر مربع، 19 بیمار (3%) از 20 به 15 میلی گرم بر متر مربع و 1 بیمار (2/0%) دوز کاهش یافته از 15 به 12 میلی گرم بر متر مربع داشتند. در گروه 20 mg/m2، 58 بیمار (10%) دوز کاهش یافته از 20 به 15 mg/m2 داشتند و 9 بیمار (2%) دوز کاهش یافته از 15 به 12 mg/m2 داشتند. جدول 3: درجه واکنش های نامطلوب از NCI CTCAE نسخه 4.03. و ناهنجاری های هماتولوژیک در ≥5% بیماران مبتلا به عوارض جانبی PROSELICA JEVTANA 20 میلی گرم در متر مربع هر 3 هفته با پردنیزون 10 میلی گرم در روز n = 580 JEVTANA 25 میلی گرم در متر مربع هر 3 هفته با پردنیزون 10 میلی گرم در روز 1-594% Grade n = 1-594 %de درجه 3-4٪ اختلالات خونی و سیستم لنفاوی کم خونی بر اساس مقادیر آزمایشگاهی، JEVTANA 20 mg/m 2: n=577، JEVTANA 25 mg/m 2: n=590. 99.8 10 99.7 14 لکوپنی 80 29 95 60 نوتروپنی 67 42 89 73 ترومبوسیتوپنی 35 3 43 4 نوتروپنی تب دار 2 2 9 9 اختلالات گوارشی 31401 اسهال 31401 اسهال. 32 1 یبوست 18 0.3 18 0.7 استفراغ 15 1.2 18 1 درد شکم 6 0.5 9 1 استوماتیت 5 0 5 0.3 اختلالات عمومی و شرایط محل تجویز خستگی 25 3 27 4 استنیا 29 29 2015. 0.2 پیرکسی 5 0.2 6 0.2 اختلالات کلیوی و ادراری هماچوری 14 2 21 4 دیسوری 5 0.3 4 0 اختلالات متابولیسم و تغذیه کاهش اشتها 13 0.7 19 1 دردهای اسکلتی- عضلانی و بافت همبند 11 درد کمر 1110 2 8 2 آرترالژی 8 0.5 7 0.8 درد در اندام 5 0.2 7 0.5 اختلالات سیستم عصبی دیسگوزی 7 0 11 0 نوروپاتی حسی محیطی 7 0 11 0.7 سرگیجه 4 0 5 0 سردرد 5 0.2 4 0.2 عفونت ها و هجوم ها عفونت دستگاه ادراری شامل عفونت استافیلوکوک دستگاه ادراری، عفونت باکتریایی دستگاه ادراری، عفونت قارچی دستگاه ادراری و اوروسپسیس است. 7 2 11 2 عفونت نوتروپنیک شامل سپسیس نوتروپنی است. 3 2 7 6 اختلالات تنفسی، قفسه سینه و مدیاستن تنگی نفس 5 0.9 8 0.7 سرفه 6 0 6 0 بررسی ها کاهش وزن 4 0.2 7 0 اختلالات پوستی و بافت زیر جلدی آلوپسی 3 0 6.1 0 آسیب های ناشی از درمان دارویی 0.3 0 5 0 کارآزمایی کارت (JEVTANA 25 mg/m 2 + پیشگیری اولیه با G-CSF) ایمنی JEVTANA 25 mg/m 2 در ترکیب با پردنیزون/پردنیزولون و پروفیلاکسی اولیه G-CSF در یک مطالعه برچسب باز تصادفی (CARD) در بیماران مبتلا به سرطان پروستات مقاوم به اخته متاستاتیک که پس از دریافت رژیم‌های قبلی حاوی دوستاکسل و آبیراترون استات یا انزالوتامید پیشرفت کرده بودند، مورد ارزیابی قرار گرفت. این مطالعه JEVTANA mg/m2 25 را در ترکیب با پردنیزون/پردنیزولون و پیشگیری اولیه با G-CSF با آبیراترون استات 1000 میلی گرم یک بار در روز به همراه پردنیزون/پردنیزولون 5 میلی گرم دو بار در روز یا انزالوتامید 160 میلی گرم یک بار در روز مقایسه کرد. در بین بیماران دریافت کننده JEVTANA، 35٪ در 6 ماه تحت درمان و 4.7٪ در 12 ماه تحت درمان باقی ماندند. عوارض جانبی جدی در 39٪ از بیمارانی که JEVTANA دریافت می کردند رخ داد. عوارض جانبی جدی در ≥3٪ از بیماران شامل نوتروپنی (6٪)، عفونت (4.8٪)، و اسهال، خستگی، ذات الریه، و فشرده سازی نخاع (3.2٪ هر کدام). مرگ و میر ناشی از عللی غیر از پیشرفت بیماری در 2.4 درصد از بیماران تحت درمان با JEVTANA گزارش شد. عوارض جانبی کشنده در بیماران تحت درمان با JEVTANA، شوک سپتیک، عفونت دستگاه ادراری (UTI) و آسپیراسیون (هر کدام 0.8٪) بود. قطع درمان به دلیل عوارض جانبی دارویی در 20 درصد از بیمارانی که JEVTANA و 8 درصد از بیمارانی که ابیراترون استات به همراه پردنیزون/پردنیزولون یا انزالوتامید دریافت کردند رخ داد. عوارض جانبی که منجر به قطع درمان در بیش از 1% بیماران در بازوی JEVTANA شد، اختلالات سیستم عصبی، عفونت/آلودگی و اختلالات گوارشی بود. قطع دوز (به تنهایی یا همراه با کاهش دوز) به دلیل یک واکنش نامطلوب در 31٪ از بیماران دریافت کننده JEVTANA رخ داد. کاهش دوز در 18 درصد از بیماران تحت درمان با JEVTANA گزارش شد. شایع ترین عوارض جانبی که منجر به قطع دوز JEVTANA شد، خستگی (7%) و واکنش حساسیت مفرط (3.2%) بود. شایع ترین واکنش جانبی منجر به کاهش JEVTANA نوتروپنی و نوروپاتی محیطی (هر کدام 3.9٪) بود. جدول 4 عوارض جانبی و ناهنجاری های هماتولوژیک آزمایشگاهی در بیماران در CARD را خلاصه می کند. شایع ترین عوارض جانبی (≥10٪) خستگی، اسهال، درد عضلانی اسکلتی، حالت تهوع، عفونت، نوروپاتی محیطی، هماچوری، یبوست، درد شکم، کاهش اشتها، استفراغ، دیسگوزی، ادم محیطی و علائم دستگاه ادراری تحتانی بود. شایع ترین (≥10%) ناهنجاری های خونی کم خونی، لنفوپنی، نوتروپنی و ترومبوسیتوپنی بود. جدول 4: درجه واکنش های نامطلوب از NCI CTC نسخه 4.0. و ناهنجاری های خونی در ≥5٪ بیماران در کارآزمایی با کارت عوارض جانبی JEVTANA 25 mg/m2 + پردنیزون/پردنیزولون + G-CSF Abiraterone + پردنیزون/پردنیزولون یا انزالوتامید (N=126) (N=124-4% Grade) درجه 3-4٪ اختلالات خونی و سیستم لنفاوی کم خونی بر اساس مقادیر آزمایشگاهی - درصد با استفاده از تعداد بیماران با حداقل یک رویداد (n) بیشتر محاسبه می شود. تعداد بیماران ارزیابی شده برای هر پارامتر در طول دوره درمان. 99 8 95 4.8 لنفوپنی 72 27 55 17 نوتروپنی 66 45 7 3.2 ترومبوسیتوپنی 41 3.2 16 1.6 اختلالات عمومی و شرایط محل تجویز خستگی شامل استنی، خستگی، بی حالی، ضعف است. 53 4 36 2.4 ادم محیطی شامل لنف ادم، ادم محیطی، تورم محیطی است. 11 0.8 10 1.6 پیرکسی 6 0 7 0 درد 6 0 6 0.8 اختلالات گوارشی اسهال شامل کولیت، اسهال، اسهال هموراژیک، گاستروانتریت است. 40 4.8 6 0 تهوع 23 0 23 0.8 یبوست 15 0 11 0 درد شکم شامل درد شکم، درد زیر شکم، درد بالای شکم، درد پهلو، درد گوارشی است. 14 1.6 6 0.8 استفراغ 13 0 12 1.6 استوماتیت 8 0 1.6 0 سوء هاضمه 4.8 0 2.4 0 اختلالات اسکلتی عضلانی و بافت همبند دردهای اسکلتی عضلانی شامل آرترالژی، کمردرد، درد استخوانی، درد دیسکی، عضلانی و استخوانی درد اسکلتی عضلانی، میالژی، درد گردن، درد قفسه سینه غیر قلبی. 27 1.6 40 6 درد در اندام 4.8 0 11 2.4 شکستگی استخوان شامل شکستگی گردن فمور، شکستگی پاتولوژیک، شکستگی دنده، شکستگی فشاری ستون فقرات، شکستگی استرنوم، شکستگی مهره قفسه سینه است. 3.2 1.6 8 2.4 عفونت ها و آلودگی ها عفونت ها شامل باکتریمی، باکتریوری، سلولیت، سپسیس مربوط به دستگاه، سپسیس انتروباکتر، اریسیپلا، فورونکل، آنفولانزا، بیماری شبیه آنفولانزا، عفونت موضعی، عفونت قارچی دهان، عفونت قارچی دهان، سلولیت سلولی پرینه، سپتی سمی سلولی سیلیسیپ، سلولیت سلولی پرینال پیلونفریت، پیلونفریت حاد، عفونت دستگاه تنفسی، عفونت دستگاه تنفسی ویروسی، سپسیس، شوک سپتیک، آبسه زیر جلدی، عفونت دستگاه تنفسی فوقانی، حالب، عفونت دستگاه ادراری، عفونت باکتریایی دستگاه ادراری، اوروسپسیس، عفونت ویروسی. 19 4 14 6 اختلالات سیستم عصبی نوروپاتی محیطی شامل نوروپاتی محیطی، پارستزی، نوروپاتی حرکتی محیطی، نوروپاتی حسی-حرکتی محیطی، نوروپاتی حسی محیطی است. 18 1.6 4.8 0 دیسگوزی 11 0 4 0 پلی نوروپاتی 6 1.6 0 0 سرگیجه 0.8 0 4.8 0 اختلالات کلیوی و ادراری هماچوری شامل هماچوری، سیستیت هموراژیک است. 16 0.8 6 1.6 علائم دستگاه ادراری تحتانی شامل علائم دستگاه ادراری تحتانی، فوریت دفع ادرار، شب ادراری، پولاکیوری، بی اختیاری ادرار، احتباس ادرار، سوزش ادرار است. 10 0 9 0 آسیب حاد کلیه شامل آسیب حاد کلیه، افزایش کراتینین خون، نارسایی کلیه، نارسایی کلیوی است. 5 2.4 10 4 اختلالات متابولیسم و تغذیه کاهش اشتها 14 0.8 15 2.4 هیپوکالمی 3.2 0 6 0 نئوپلاسم های خوش خیم، بدخیم و نامشخص (از جمله کیست ها و پولیپ ها) درد سرطان 8 1.6 9 اختلالات غشایی، 2.4 تنگی دریچه، فیبریلاسیون دهلیزی، فلوتر دهلیزی، بلوک دهلیزی کامل، بلوک دهلیزی بطنی درجه دوم، برادی کاردی، سینوس برادی کاردی، تاکی کاردی، نارسایی قلبی، سندرم حاد کرونری، آنژین صدری. 6 0.8 6 3.2 اختلالات تنفسی، قفسه سینه و مدیاستن پنومونی شامل عفونت دستگاه تنفسی تحتانی، عفونت ریه، ارتشاح ریه، پنومونی است. 6 1.6 3.2 0.8 تنگی نفس 6 0 2.4 0 اختلالات پوستی و بافت زیر جلدی آلوپسی 6 0 0 0 آسیب، مسمومیت و عوارض عملی پاییز 4.8 0 0 0 اختلالات عروقی فشار خون بالا شامل فشار خون بالا، فشار خون بالا می باشد. 4 2.4 8 2.4 بررسی ها کاهش وزن 4 0 6 0 اختلالات روانپزشکی بی خوابی 3.2 0 4.8 0 از نظر بالینی مرتبط ≥ درجه 3 واکنش های جانبی در <5٪ از بیمارانی که JEVTANA را در ترکیب با پردنیزون و پروفیلاکسی اولیه G-CSF، fenebriamonary.2. آمبولی (1.6٪) و عفونت نوتروپنیک (0.8٪). هماچوری در مطالعه TROPIC، واکنش های نامطلوب هماچوری، از جمله مواردی که نیاز به مداخله پزشکی دارند، در بیماران تحت درمان با JEVTANA شایع تر بود. بروز هماچوری درجه ≥2 در بیماران تحت درمان با JEVTANA 6% و در بیماران تحت درمان با میتوکسانترون 2% بود. سایر عوامل مرتبط با هماچوری بین بازوها متعادل بودند و افزایش میزان هماچوری در بازوی JEVTANA را به حساب نمی‌آورند. در مطالعه PROSELICA، هماچوری همه درجات در 18 درصد بیماران به طور کلی مشاهده شد. در CARD، هماچوری همه درجات در 16 درصد از بیماران دریافت کننده JEVTANA مشاهده شد. ناهنجاری های آزمایشگاهی کبدی بروز درجه 3-4 باعث افزایش AST، افزایش ALT و افزایش بیلی روبین هر یک ≤1٪ بود.

6.2 تجربه پس از بازاریابی عوارض جانبی زیر از آزمایشات بالینی و/یا نظارت پس از بازاریابی شناسایی شده است. از آنجا که آنها از جمعیتی با اندازه ناشناخته گزارش می شوند، نمی توان تخمین دقیقی از فراوانی انجام داد. دستگاه گوارش: ورم معده، انسداد روده. تنفسی: پنومونی/پنومونیت بینابینی، بیماری ریه بینابینی و سندرم دیسترس تنفسی حاد. اختلالات کلیوی و ادراری: تشعشع سیستیت هموراژیک را به یاد می آورد.

8.1 خلاصه خطر بارداری ایمنی و اثربخشی JEVTANA در زنان ثابت نشده است. هیچ داده انسانی در مورد استفاده از JEVTANA در زنان باردار برای اطلاع از خطرات مرتبط با دارو وجود ندارد. در مطالعات تولید مثل حیوانی، تجویز داخل وریدی کابازیتاکسل در موش های باردار در طول اندام زایی باعث مرگ جنینی و جنینی در دوزهای کمتر از حداکثر دوز توصیه شده برای انسان شد [به داده ها مراجعه کنید]. داده‌ها داده‌های حیوانی در یک مطالعه اولیه سمیت رشد جنینی در موش‌ها، کابازیتاکسل به‌مدت 15 روز قبل از جفت‌گیری تا روز ششم بارداری به‌صورت داخل وریدی تجویز شد، که منجر به افزایش از دست دادن قبل از لانه‌گزینی به میزان 0.2 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز و افزایش جذب اولیه در ≥ 0.0 mg/kg و تقریباً 0.1 شد. 0.02 برابر Cmax در بیماران در دوز توصیه شده انسانی، به ترتیب). در یک مطالعه مسمومیت رشد جنینی- جنینی در موش‌ها، کابازیتاکسل باعث ایجاد سمیت مادر و جنین-جنین شد که شامل افزایش از دست دادن پس از لانه‌گزینی، مرگ و میر جنینی و مرگ و میر جنینی در هنگام تجویز داخل وریدی با دوز 0.16 میلی‌گرم/کیلوگرم در روز (تقریباً در 0.06 برابر C در بیماران توصیه‌شده) بود. کاهش میانگین وزن جنین هنگام تولد همراه با تاخیر در استخوان سازی اسکلتی در دوزهای 0.08 mg/kg ≥ مشاهده شد. کابازیتاکسل در عرض 24 ساعت پس از تزریق داخل وریدی 0.08 میلی گرم بر کیلوگرم به موش های باردار در روز 17 حاملگی از سد جفت عبور کرد. دوز 0.08 میلی گرم بر کیلوگرم در موش ها منجر به Cmax تقریباً 0.02 برابر آن در بیماران با دوز توصیه شده برای انسان شد. تجویز کابازیتاکسل در سطوح قرار گرفتن در معرض به طور قابل توجهی کمتر از میزان قرار گرفتن در معرض انسان به ناهنجاری های جنینی در موش ها یا خرگوش ها منجر نشد.

8.2 خلاصه خطر شیردهی ایمنی و اثربخشی JEVTANA در زنان ثابت نشده است. اطلاعاتی در مورد وجود کابازیتاکسل در شیر انسان، اثرات دارو بر روی شیرخوار شیرخوار یا اثرات دارو بر تولید شیر در دسترس نیست. کابازیتاکسل یا متابولیت های کابازیتاکسل در شیر مادر موش های شیرده دفع می شوند [به داده ها مراجعه کنید]. داده‌ها داده‌های حیوانی در یک مطالعه دفع شیر، رادیواکتیویته مربوط به کابازیتاکسل در معده نوزادان شیرده ظرف 2 ساعت پس از تزریق داخل وریدی کابازیتاکسل به موش‌های شیرده با دوز 0.08 میلی‌گرم بر کیلوگرم (تقریباً 0.02 برابر Cmax توصیه‌شده در بیماران) مشاهده شد. این 24 ساعت پس از دوز قابل تشخیص بود. تقریباً 1.5 درصد از دوز تحویل شده به مادر در شیر مادر محاسبه شد.

8.3 زنان و مردان با پتانسیل پیشگیری از بارداری مردان بر اساس یافته‌های مطالعات تولید مثل حیوانات، به بیماران مرد با شریک زن دارای پتانسیل باروری توصیه می‌شود که در طول درمان و به مدت 4 ماه پس از آخرین دوز JEVTANA از پیشگیری موثر از بارداری استفاده کنند [به استفاده در جمعیت‌های خاص مراجعه کنید (8.1) ناباروری مردان بر اساس مطالعات سم شناسی حیوانی، JEVTANA ممکن است باروری انسان را در مردان دارای پتانسیل باروری مختل کند [به سم شناسی غیر بالینی (13.1) مراجعه کنید].

8.4 استفاده در کودکان ایمنی و اثربخشی JEVTANA در بیماران اطفال ثابت نشده است. JEVTANA در 39 بیمار اطفال (سنین 3 تا 18 سال) که G-CSF پروفیلاکتیک دریافت کرده بودند، مورد بررسی قرار گرفت. حداکثر دوز قابل تحمل (MTD) 30 میلی گرم بر متر مربع به صورت داخل وریدی طی 1 ساعت در روز 1 از یک چرخه 21 روزه در بیماران کودکان مبتلا به تومورهای جامد بر اساس سمیت محدود کننده دوز (DLT) نوتروپنی تب دار بود. هیچ پاسخ عینی در 11 بیمار مبتلا به گلیوما درجه بالا مقاوم به درمان (HGG) یا گلیوم پونتین درونی منتشر (DIPG) مشاهده نشد. یک بیمار در بین 9 بیمار مبتلا به اپاندیموم پاسخ نسبی داشت. در 10 بیمار (26%) واکنش های مربوط به انفوزیون/حساسیت بیش از حد مشاهده شد. سه بیمار عوارض جانبی جدی واکنش آنافیلاکتیک را تجربه کردند. بروز واکنش های مربوط به انفوزیون/حساسیت با پیش داروی استروئیدی کاهش یافت. شایع ترین عوارض جانبی اورژانسی درمان مشابه موارد گزارش شده در بزرگسالان بود. بر اساس تجزیه و تحلیل فارماکوکینتیک جمعیت انجام شده با داده های مربوط به 31 بیمار کودک مبتلا به سرطان (سنین 3 تا 18 سال)، پاکسازی ها بر اساس سطح بدن با بزرگسالان قابل مقایسه بود.

8.5 مصرف سالمندان در مطالعه TROPIC، از 371 بیمار مبتلا به سرطان پروستات که با JEVTANA هر سه هفته به همراه پردنیزون تحت درمان قرار گرفتند، 240 بیمار (64.7٪) 65 سال و بالاتر بودند، در حالی که 70 بیمار (18.9٪) 75 سال و بالاتر بودند. هیچ تفاوت کلی در اثربخشی بین بیماران بالای 65 سال و بیماران جوان‌تر مشاهده نشد. بیماران مسن (بیش از 65 سال) ممکن است بیشتر دچار عوارض جانبی خاصی شوند. بروز مرگ ناشی از عللی غیر از پیشرفت بیماری در طی 30 روز از آخرین دوز کابازیتاکسل در بیماران 65 ساله یا بیشتر در مقایسه با بیماران جوانتر بیشتر بود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]. بروز نوتروپنی درجه 3-4 و نوتروپنی تب دار در بیماران 65 ساله یا بیشتر در مقایسه با بیماران جوانتر بیشتر بود. عوارض جانبی درجه 1-4 زیر با نرخ ≥5٪ بیشتر در بیماران 65 ساله یا بالاتر در مقایسه با بیماران جوانتر گزارش شده است: خستگی (40% در مقابل 30%)، نوتروپنی (97% در مقابل 89%)، استنی (24% در مقابل 15%)، تب (15% در مقابل 8%)، سرگیجه (10% در مقابل 5%)، عفونت ادراری (10% در مقابل 3%) و کم آبی بدن (7% در مقابل 2%). در مطالعه PROSELICA، عوارض جانبی درجه 1 تا 4 گزارش شده با نرخ حداقل 5٪ بیشتر در بیماران 65 ساله یا مسن تر در مقایسه با بیماران جوان تر، اسهال (43٪ در مقابل 33٪)، خستگی (30٪ در مقابل 19٪)، استنی (22٪ در مقابل 13٪)، یبوست (31٪ در مقابل 13٪)، یبوست (31٪) بالینی (20٪) بود. 6٪، نوتروپنی تب (11٪ در مقابل 5٪)، و تنگی نفس (10٪ در مقابل 3٪). در مطالعه CARD، عوارض جانبی درجه 1 تا 4 گزارش شده با نرخ حداقل 5٪ بیشتر در بیماران 65 ساله یا بالاتر در مقایسه با بیماران جوانتر، کاهش اشتها (16٪ در مقابل 7٪)، فشار خون بالا (5٪ در مقابل 0)، یبوست (18٪ در مقابل 7٪)، پارستزی (6٪ در مقابل 0٪)، ورم عضلانی عضلانی (3٪ در مقابل 0٪) بود. درد (5% در مقابل 0)، خستگی (31% در مقابل 23%)، آستنی (30% در مقابل 19%) و ادم محیطی (11% در مقابل 0). بر اساس تجزیه و تحلیل فارماکوکینتیک جمعیت، تفاوت معنی داری در فارماکوکینتیک کابازیتاکسل بین بیماران کمتر از 65 سال (100 نفر) و بالاتر (70 نفر) مشاهده نشد.

8.6 نارسایی کلیه در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی که نیاز به همودیالیز ندارند، تنظیم دوز لازم نیست. بیمارانی که با مرحله نهایی بیماری کلیوی مراجعه می کنند (کلیرانس کراتینین CL CR <15 میلی لیتر در دقیقه/1.73 متر مربع)، باید در طول درمان به دقت تحت نظر قرار گیرند [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید].

8.7 نارسایی کبدی کابازیتاکسل به طور گسترده در کبد متابولیزه می شود. بیماران با نارسایی خفیف کبدی (بیلی روبین کل > 1 تا 1.5 × ULN یا AST > 1.5 × ULN) باید دوز JEVTANA 20 میلی گرم بر متر مربع را دریافت کنند. تجویز کابازیتاکسل به بیماران با نارسایی خفیف کبدی باید با احتیاط و نظارت دقیق بر ایمنی انجام شود [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. حداکثر دوز قابل تحمل در بیماران مبتلا به نارسایی متوسط ​​کبدی (بیلی روبین کل > 1.5 تا ≤3.0 × ULN و AST = هر) mg/m2 15 بود، با این حال، اثربخشی در این سطح دوز ناشناخته بود. JEVTANA در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کبدی (بیلی روبین کل > 3 × ULN) منع مصرف دارد [به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید].

12.1 مکانیسم اثر کابازیتاکسل یک مهارکننده میکروتوبول است. کابازیتاکسل به توبولین متصل می شود و مونتاژ آن را به میکروتوبول ها افزایش می دهد در حالی که به طور همزمان از جداسازی قطعات جلوگیری می کند. این منجر به تثبیت میکروتوبول ها می شود که منجر به مهار عملکردهای سلولی میتوزی و اینترفاز می شود.

12.2 فارماکودینامیک الکتروفیزیولوژی قلب اثر کابازیتاکسل پس از یک دوز 25 میلی گرم بر مترمربع با انفوزیون داخل وریدی در فاصله QTc در 94 بیمار مبتلا به تومورهای جامد مورد ارزیابی قرار گرفت. هیچ تغییر بزرگی در میانگین فاصله QT (یعنی بیش از 20 میلی ثانیه) از خط پایه بر اساس روش تصحیح Fridericia شناسایی نشد. با این حال، افزایش اندک در میانگین فاصله QTc (یعنی کمتر از 10 میلی ثانیه) به دلیل محدودیت های طراحی مطالعه قابل حذف نیست.

12.3 فارماکوکینتیک تجزیه و تحلیل فارماکوکینتیک جمعیت در 170 بیمار مبتلا به تومورهای جامد با دوزهای 10 تا 30 میلی گرم بر متر مربع در هفته یا هر سه هفته انجام شد. جذب بر اساس تجزیه و تحلیل فارماکوکینتیک جمعیت، پس از دوز وریدی کابازیتاکسل 25 میلی گرم بر متر مربع هر سه هفته، میانگین Cmax در بیماران مبتلا به سرطان متاستاتیک پروستات 226 نانوگرم در میلی لیتر (CV 107٪) بود و در پایان انفوزیون یک ساعته (T max) به دست آمد. میانگین AUC در بیماران مبتلا به سرطان پروستات متاستاتیک 991 نانوگرم در ساعت در میلی لیتر (CV 34٪) بود. هیچ انحراف عمده ای از تناسب دوز از 10 تا 30 میلی گرم بر متر مربع در بیماران مبتلا به تومورهای جامد پیشرفته مشاهده نشد. توزیع حجم توزیع (V ss) 4864 L (2643 L/m2 برای یک بیمار با میانگین BSA 1.84 m2) در حالت پایدار بود. در شرایط آزمایشگاهی، اتصال کابازیتاکسل به پروتئین های سرم انسانی 89٪ تا 92٪ بود و تا 50000 نانوگرم در میلی لیتر قابل اشباع نبود، که حداکثر غلظت مشاهده شده در آزمایشات بالینی را پوشش می دهد. کابازیتاکسل عمدتاً به آلبومین سرم انسانی (82%) و لیپوپروتئین ها (88٪ برای HDL، 70٪ برای LDL و 56٪ برای VLDL) متصل می شود. نسبت غلظت خون به پلاسما در خون انسان از 0.90 تا 0.99 متغیر بود که نشان می دهد کابازیتاکسل به طور مساوی بین خون و پلاسما توزیع شده است. متابولیسم کابازیتاکسل به طور گسترده در کبد متابولیزه می شود (بیش از 95%)، عمدتاً توسط ایزوآنزیم CYP3A4/5 (80٪ تا 90٪)، و به میزان کمتری توسط CYP2C8. کابازیتاکسل قسمت اصلی در گردش در پلاسمای انسان است. هفت متابولیت در پلاسما (شامل 3 متابولیت فعال صادر شده از O-demethylation) شناسایی شد که یکی از اصلی ترین آنها 5٪ از قرار گرفتن در معرض کابازیتاکسل را تشکیل می دهد. حدود 20 متابولیت کابازیتاکسل در ادرار و مدفوع انسان دفع می شود. دفع پس از انفوزیون داخل وریدی یک ساعته [14C]-cabazitaxel 25 mg/m2، تقریباً 80 درصد از دوز تجویز شده در عرض 2 هفته حذف شد. کابازیتاکسل عمدتاً از طریق مدفوع به صورت متابولیت های متعدد (76 درصد دوز) دفع می شود. در حالی که دفع کلیوی کابازیتاکسل و متابولیت ها 7/3 درصد از دوز را تشکیل می دهد (3/2 درصد به عنوان داروی بدون تغییر در ادرار). بر اساس تجزیه و تحلیل فارماکوکینتیک جمعیت، کابازیتاکسل دارای کلیرانس پلاسمایی 48.5 L/h (CV 39%؛ 26.4 L/h/m2 برای بیمار با میانگین BSA 1.84 m2) در بیماران مبتلا به سرطان پروستات متاستاتیک است. پس از یک انفوزیون داخل وریدی یک ساعته، غلظت پلاسمایی کابازیتاکسل را می توان با یک مدل فارماکوکینتیک سه قسمتی با نیمه عمر α-، β- و γ- به ترتیب 4 دقیقه، 2 ساعت و 95 ساعت توصیف کرد. نارسایی کلیوی کابازیتاکسل حداقل از طریق کلیه دفع می شود. تجزیه و تحلیل فارماکوکینتیک جمعیتی که در 170 بیمار شامل 14 بیمار با نارسایی کلیوی متوسط (30 میلی‌لیتر در دقیقه ≤CL CR <50 میلی‌لیتر در دقیقه) و 59 بیمار با نارسایی خفیف کلیوی (50 میلی‌لیتر در دقیقه ≤CL CR <80 میلی‌لیتر در دقیقه) انجام شد، نشان داد که اختلال کلیوی خفیف تا متوسط تأثیر معنی‌داری نداشت. فارماکوکینتیک کابازیتاکسل این امر توسط یک مطالعه اختصاصی فارماکوکینتیک مقایسه ای در بیماران مبتلا به تومورهای جامد با عملکرد کلیوی طبیعی (n=8، CL CR > 80 میلی لیتر در دقیقه/1.73 متر مربع)، یا متوسط (n=8، 30 میلی لیتر در دقیقه/1.73 m2 ≤CL CR <50 میلی لیتر در دقیقه/1.73 mL CR <50 mL/min/1.73) و شدید (mL/min CRn=1.73) تأیید شد. mL/min/1.73 m2) نارسایی کلیوی، که چندین سیکل کابازیتاکسل را در یک انفوزیون IV تا 25 mg/m2 دریافت کردند. اطلاعات فارماکوکینتیک محدودی در بیماران مبتلا به بیماری کلیوی در مرحله نهایی در دسترس بود (n=2، CL CR <15 میلی لیتر در دقیقه/1.73 متر مربع). نارسایی کبد کابازیتاکسل به طور گسترده در کبد متابولیزه می شود. یک مطالعه اختصاصی بر روی 43 بیمار سرطانی با نارسایی کبدی هیچ تأثیری از اختلال خفیف (بیلی روبین کل > 1 تا 1.5 × ULN یا AST > 1.5 × ULN) یا متوسط ​​(بیلی روبین کل > 1.5 تا 3.0 × ULN) بر روی اختلالات کابازیتیکین کبدی نشان نداد. حداکثر دوز قابل تحمل (MTD) کابازیتاکسل به ترتیب 20 و 15 میلی گرم بر متر مربع بود. در 3 بیمار با نارسایی شدید کبدی (بیلی روبین کل > 3 × ULN)، کاهش 39٪ در کلیرانس در مقایسه با بیماران با نارسایی خفیف کبدی مشاهده شد (نسبت = 0.61، 90٪ CI: 0.36-1.05)، که نشان دهنده برخی از تأثیرات نارسایی شدید کبدی در pharmacoxele است. MTD کابازیتاکسل در بیماران با نارسایی شدید کبدی ثابت نشده است. بر اساس داده‌های ایمنی و تحمل، دوز کابازیتاکسل باید در بیماران با نارسایی خفیف کبدی 20 میلی‌گرم بر متر مربع و در بیماران با نارسایی متوسط ​​کبدی به 15 میلی‌گرم بر متر مربع کاهش یابد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.8) و استفاده در جمعیت‌های خاص مراجعه کنید (8.7)]. کابازیتاکسل در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کبدی منع مصرف دارد [به موارد منع مصرف (4) و استفاده در جمعیت های خاص (8.7) مراجعه کنید]. تداخلات دارویی مطالعه تداخل دارویی JEVTANA در 23 بیمار مبتلا به سرطان پیشرفته نشان داده است که تجویز مکرر کتوکونازول (400 میلی گرم خوراکی یک بار در روز)، یک مهارکننده قوی CYP3A، قرار گرفتن در معرض کابازیتاکسل (5 میلی گرم در متر مربع) را تا 25 درصد افزایش داد. یک مطالعه تداخل دارویی JEVTANA در 13 بیمار مبتلا به سرطان پیشرفته نشان داده است که تجویز مکرر آپپریپیتانت (125 یا 80 میلی گرم یک بار در روز)، یک مهارکننده متوسط ​​CYP3A، قرار گرفتن در معرض کابازیتاکسل (15 میلی گرم در متر مربع) را تغییر نداد. یک مطالعه تداخل دارویی JEVTANA در 21 بیمار مبتلا به سرطان پیشرفته نشان داده است که تجویز مکرر ریفامپین (600 میلی گرم یک بار در روز)، یک القاء کننده قوی CYP3A، قرار گرفتن در معرض کابازیتاکسل (15 mg/m 2 داخل وریدی) را تا 17 درصد کاهش داد. یک مطالعه تداخل دارویی JEVTANA در 11 بیمار مبتلا به سرطان پیشرفته نشان داد که کابازیتاکسل (25 میلی گرم در متر مربع که به صورت انفوزیون یک ساعته تجویز می شود) قرار گرفتن در معرض میدازولام، یک سوبسترای پروب CYP3A را تغییر نداد. پردنیزون یا پردنیزولون با 10 میلی گرم در روز بر فارماکوکینتیک کابازیتاکسل تأثیری نداشت. بر اساس مطالعات آزمایشگاهی، پتانسیل کابازیتاکسل برای مهار داروهایی که سوبسترای سایر ایزوآنزیم های CYP هستند (1A2، -2B6، -2C9، -2C8، -2C19، -2E1، -2D6، و CYP3A4/5) کم است. علاوه بر این، کابازیتاکسل ایزوآنزیم های CYP (-1A، -2C9 و -3A) را در شرایط آزمایشگاهی القا نکرد. در شرایط آزمایشگاهی، کابازیتاکسل پروتئین مقاوم به چند دارو 1 (MRP1)، 2 (MRP2) یا ناقل کاتیون آلی (OCT1) را مهار نکرد. در شرایط آزمایشگاهی، کابازیتاکسل P-gp، BRCP و پلی پپتیدهای انتقال دهنده آنیون آلی (OATP1B1، OATP1B3) را مهار کرد. با این حال، خطر in vivo مهار کابازیتاکسل MRPs، OCT1، P-gp، BCRP، OATP1B1 یا OATP1B3 در دوز 25 mg/m2 کم است. در شرایط آزمایشگاهی، کابازیتاکسل سوبسترای P-gp است، اما سوبسترای MRP1، MRP2، BCRP، OCT1، OATP1B1 یا OATP1B3 نیست.

تجزیه و تحلیل فارماکوکینتیک جمعیت در 170 بیمار مبتلا به تومورهای جامد در دوزهای 10 تا 30 میلی گرم بر متر مربع در هفته یا هر سه هفته انجام شد. جذب بر اساس تجزیه و تحلیل فارماکوکینتیک جمعیت، پس از دوز وریدی کابازیتاکسل 25 میلی گرم بر متر مربع هر سه هفته، میانگین Cmax در بیماران مبتلا به سرطان متاستاتیک پروستات 226 نانوگرم در میلی لیتر (CV 107٪) بود و در پایان انفوزیون یک ساعته (T max) به دست آمد. میانگین AUC در بیماران مبتلا به سرطان پروستات متاستاتیک 991 نانوگرم در ساعت در میلی لیتر (CV 34٪) بود. هیچ انحراف عمده ای از تناسب دوز از 10 تا 30 میلی گرم بر متر مربع در بیماران مبتلا به تومورهای جامد پیشرفته مشاهده نشد. توزیع حجم توزیع (V ss) 4864 L (2643 L/m2 برای یک بیمار با میانگین BSA 1.84 m2) در حالت پایدار بود. در شرایط آزمایشگاهی، اتصال کابازیتاکسل به پروتئین های سرم انسانی 89٪ تا 92٪ بود و تا 50000 نانوگرم در میلی لیتر قابل اشباع نبود، که حداکثر غلظت مشاهده شده در آزمایشات بالینی را پوشش می دهد. کابازیتاکسل عمدتاً به آلبومین سرم انسانی (82%) و لیپوپروتئین ها (88٪ برای HDL، 70٪ برای LDL و 56٪ برای VLDL) متصل می شود. نسبت غلظت خون به پلاسما در خون انسان از 0.90 تا 0.99 متغیر بود که نشان می دهد کابازیتاکسل به طور مساوی بین خون و پلاسما توزیع شده است. متابولیسم کابازیتاکسل به طور گسترده در کبد متابولیزه می شود (بیش از 95%)، عمدتاً توسط ایزوآنزیم CYP3A4/5 (80٪ تا 90٪)، و به میزان کمتری توسط CYP2C8. کابازیتاکسل قسمت اصلی در گردش در پلاسمای انسان است. هفت متابولیت در پلاسما (شامل 3 متابولیت فعال صادر شده از O-demethylation) شناسایی شد که یکی از اصلی ترین آنها 5٪ از قرار گرفتن در معرض کابازیتاکسل را تشکیل می دهد. حدود 20 متابولیت کابازیتاکسل در ادرار و مدفوع انسان دفع می شود. دفع پس از انفوزیون داخل وریدی یک ساعته [14C]-cabazitaxel 25 mg/m2، تقریباً 80 درصد از دوز تجویز شده در عرض 2 هفته حذف شد. کابازیتاکسل عمدتاً از طریق مدفوع به صورت متابولیت های متعدد (76 درصد دوز) دفع می شود. در حالی که دفع کلیوی کابازیتاکسل و متابولیت ها 7/3 درصد از دوز را تشکیل می دهد (3/2 درصد به عنوان داروی بدون تغییر در ادرار). بر اساس تجزیه و تحلیل فارماکوکینتیک جمعیت، کابازیتاکسل دارای کلیرانس پلاسمایی 48.5 L/h (CV 39%؛ 26.4 L/h/m2 برای بیمار با میانگین BSA 1.84 m2) در بیماران مبتلا به سرطان پروستات متاستاتیک است. پس از یک انفوزیون داخل وریدی یک ساعته، غلظت پلاسمایی کابازیتاکسل را می توان با یک مدل فارماکوکینتیک سه قسمتی با نیمه عمر α-، β- و γ- به ترتیب 4 دقیقه، 2 ساعت و 95 ساعت توصیف کرد. نارسایی کلیوی کابازیتاکسل حداقل از طریق کلیه دفع می شود. تجزیه و تحلیل فارماکوکینتیک جمعیتی که در 170 بیمار شامل 14 بیمار با نارسایی کلیوی متوسط (30 میلی‌لیتر در دقیقه ≤CL CR <50 میلی‌لیتر در دقیقه) و 59 بیمار با نارسایی خفیف کلیوی (50 میلی‌لیتر در دقیقه ≤CL CR <80 میلی‌لیتر در دقیقه) انجام شد، نشان داد که اختلال کلیوی خفیف تا متوسط تأثیر معنی‌داری نداشت. فارماکوکینتیک کابازیتاکسل این امر توسط یک مطالعه اختصاصی فارماکوکینتیک مقایسه ای در بیماران مبتلا به تومورهای جامد با عملکرد کلیوی طبیعی (n=8، CL CR > 80 میلی لیتر در دقیقه/1.73 متر مربع)، یا متوسط (n=8، 30 میلی لیتر در دقیقه/1.73 m2 ≤CL CR <50 میلی لیتر در دقیقه/1.73 mL CR <50 mL/min/1.73) و شدید (mL/min CRn=1.73) تأیید شد. mL/min/1.73 m2) نارسایی کلیوی، که چندین سیکل کابازیتاکسل را در یک انفوزیون IV تا 25 mg/m2 دریافت کردند. اطلاعات فارماکوکینتیک محدودی در بیماران مبتلا به بیماری کلیوی در مرحله نهایی در دسترس بود (n=2، CL CR <15 میلی لیتر در دقیقه/1.73 متر مربع). نارسایی کبد کابازیتاکسل به طور گسترده در کبد متابولیزه می شود. یک مطالعه اختصاصی بر روی 43 بیمار سرطانی با نارسایی کبدی هیچ تأثیری از اختلال خفیف (بیلی روبین کل > 1 تا 1.5 × ULN یا AST > 1.5 × ULN) یا متوسط ​​(بیلی روبین کل > 1.5 تا 3.0 × ULN) بر روی اختلالات کابازیتیکین کبدی نشان نداد. حداکثر دوز قابل تحمل (MTD) کابازیتاکسل به ترتیب 20 و 15 میلی گرم بر متر مربع بود. در 3 بیمار با نارسایی شدید کبدی (بیلی روبین کل > 3 × ULN)، کاهش 39٪ در کلیرانس در مقایسه با بیماران با نارسایی خفیف کبدی مشاهده شد (نسبت = 0.61، 90٪ CI: 0.36-1.05)، که نشان دهنده برخی از تأثیرات نارسایی شدید کبدی در pharmacoxele است. MTD کابازیتاکسل در بیماران با نارسایی شدید کبدی ثابت نشده است. بر اساس داده‌های ایمنی و تحمل، دوز کابازیتاکسل باید در بیماران با نارسایی خفیف کبدی 20 میلی‌گرم بر متر مربع و در بیماران با نارسایی متوسط ​​کبدی به 15 میلی‌گرم بر متر مربع کاهش یابد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.8) و استفاده در جمعیت‌های خاص مراجعه کنید (8.7)]. کابازیتاکسل در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کبدی منع مصرف دارد [به موارد منع مصرف (4) و استفاده در جمعیت های خاص (8.7) مراجعه کنید]. تداخلات دارویی مطالعه تداخل دارویی JEVTANA در 23 بیمار مبتلا به سرطان پیشرفته نشان داده است که تجویز مکرر کتوکونازول (400 میلی گرم خوراکی یک بار در روز)، یک مهارکننده قوی CYP3A، قرار گرفتن در معرض کابازیتاکسل (5 میلی گرم در متر مربع) را تا 25 درصد افزایش داد. یک مطالعه تداخل دارویی JEVTANA در 13 بیمار مبتلا به سرطان پیشرفته نشان داده است که تجویز مکرر آپپریپیتانت (125 یا 80 میلی گرم یک بار در روز)، یک مهارکننده متوسط ​​CYP3A، قرار گرفتن در معرض کابازیتاکسل (15 میلی گرم در متر مربع) را تغییر نداد. یک مطالعه تداخل دارویی JEVTANA در 21 بیمار مبتلا به سرطان پیشرفته نشان داده است که تجویز مکرر ریفامپین (600 میلی گرم یک بار در روز)، یک القاء کننده قوی CYP3A، قرار گرفتن در معرض کابازیتاکسل (15 mg/m 2 داخل وریدی) را تا 17 درصد کاهش داد. یک مطالعه تداخل دارویی JEVTANA در 11 بیمار مبتلا به سرطان پیشرفته نشان داد که کابازیتاکسل (25 میلی گرم در متر مربع که به صورت انفوزیون یک ساعته تجویز می شود) قرار گرفتن در معرض میدازولام، یک سوبسترای پروب CYP3A را تغییر نداد. پردنیزون یا پردنیزولون با 10 میلی گرم در روز بر فارماکوکینتیک کابازیتاکسل تأثیری نداشت. بر اساس مطالعات آزمایشگاهی، پتانسیل کابازیتاکسل برای مهار داروهایی که سوبسترای سایر ایزوآنزیم های CYP هستند (1A2، -2B6، -2C9، -2C8، -2C19، -2E1، -2D6، و CYP3A4/5) کم است. علاوه بر این، کابازیتاکسل ایزوآنزیم های CYP (-1A، -2C9 و -3A) را در شرایط آزمایشگاهی القا نکرد. در شرایط آزمایشگاهی، کابازیتاکسل پروتئین مقاوم به چند دارو 1 (MRP1)، 2 (MRP2) یا ناقل کاتیون آلی (OCT1) را مهار نکرد. در شرایط آزمایشگاهی، کابازیتاکسل P-gp، BRCP و پلی پپتیدهای انتقال دهنده آنیون آلی (OATP1B1، OATP1B3) را مهار کرد. با این حال، خطر in vivo مهار کابازیتاکسل MRPs، OCT1، P-gp، BCRP، OATP1B1 یا OATP1B3 در دوز 25 mg/m2 کم است. در شرایط آزمایشگاهی، کابازیتاکسل سوبسترای P-gp است، اما سوبسترای MRP1، MRP2، BCRP، OCT1، OATP1B1 یا OATP1B3 نیست.