کابوتگراویر

• غربالگری HIV-1: همه افراد را از نظر عفونت HIV-1 بلافاصله قبل از شروع APRETUDE برای HIV-1 PrEP و قبل از هر تزریق در حین مصرف APRETUDE غربال کنید. (2.2)
• قبل از شروع APRETUDE، یک دوز خوراکی سرب ممکن است برای تقریباً 1 ماه با دوز توصیه شده برای ارزیابی تحمل APRETUDE استفاده شود. (2.4)
• فقط برای تزریق عضلانی گلوتئال. ( 2.5 , 2.7 )
• برنامه دوز توصیه شده: APRETUDE را با یک تزریق 600 میلی گرمی (3 میلی لیتر) با فاصله 1 ماه به مدت 2 ماه متوالی در آخرین روز تزریق خوراکی در صورت استفاده یا ظرف 3 روز شروع کنید و پس از آن هر 2 ماه یکبار تزریق را ادامه دهید. (2.5)

2.1 بررسی اجمالی دوز و تجویز

• APRETUDE حاوی سوسپانسیون تزریقی با رهش طولانی کابوتگراویر در یک ویال تک دوز است [اشکال دارویی و نقاط قوت (3) را ببینید].
• APRETUDE باید توسط یک ارائه دهنده مراقبت های بهداشتی با تزریق عضلانی گلوتئال تجویز شود [دوز و نحوه تجویز (2.7) را ببینید].
• APRETUDE ممکن است با cabotegravir خوراکی قبل از تزریق عضلانی شروع شود یا بیمار ممکن است مستقیماً به تزریق APRETUDE بدون سرب خوراکی ادامه دهد [دوز و نحوه تجویز (2.4) را ببینید].

2.2 غربالگری HIV-1 برای افرادی که APRETUDE را برای پیشگیری از مواجهه با HIV-1 دریافت می کنند، افراد باید قبل از شروع آپرتود یا کابوتگراویر خوراکی، از نظر عفونت HIV-1 آزمایش شوند، و با هر تزریق بعدی APRETUDE، با استفاده از یک آزمایش تشخیص اولیه FDA یا تایید شده از FDA واضح یا تایید شده برای عفونت اولیه. اگر از یک آزمایش اختصاصی آنتی ژن/آنتی بادی استفاده شود و نتایج منفی ارائه کند، آنگاه چنین نتایج منفی باید با استفاده از سنجش اختصاصی RNA تأیید شود، حتی اگر نتایج سنجش RNA پس از تجویز APRETUDE یا خوراکی کابوتگراویر در دسترس باشد [به موارد منع مصرف (4)، هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید.

2.3 پیروی از APRETUDE قبل از شروع APRETUDE، ارائه دهندگان مراقبت های بهداشتی باید افرادی را که با دوز تزریق و برنامه آزمایش مورد نظر موافق هستند را به دقت انتخاب کنند و به افراد در مورد اهمیت رعایت دوزهای برنامه ریزی شده برای کمک به کاهش خطر ابتلا به عفونت HIV-1 و ایجاد مقاومت توصیه کنند [به داروسازی و تجویز دارو مراجعه کنید. اقدامات احتیاطی (5.1، 5.3)، میکروبیولوژی (12.4)].

2.4 دوز خوراکی اختیاری برای ارزیابی تحمل APRETUDE ارائه دهنده مراقبت های بهداشتی و فرد ممکن است قبل از شروع APRETUDE تصمیم به استفاده از سرب خوراکی با cabotegravir خوراکی برای ارزیابی تحمل کابوتگراویر یا ارائه دهنده مراقبت های بهداشتی داشته باشد و فرد ممکن است مستقیماً به تزریق سرب یا بدون استفاده از APRETUDE اقدام کند. اداره ( 2.5)]. هیچ داده ایمنی و اثربخشی برای استفاده از APRETUDE بدون سرب خوراکی در دسترس نیست [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3)، عوارض جانبی (6.1) مراجعه کنید]. با این حال، در کارآزمایی‌های بالینی درمان HIV-1، داده‌ها نشان می‌دهند که برای اطمینان از قرار گرفتن در معرض کافی با کابوتگراویر پلاسما پس از شروع تزریق، نیازی به تزریق خوراکی نیست و نتایج ایمنی و اثربخشی CABENUVA (سوسپانسیون تزریقی طولانی‌رهش کابوتگراویر، ریلپی‌ویرین قابل‌تکثیر با ریل‌پی‌ویرین با تزریق طولانی‌مدت یا مینی‌استر قابل استفاده در زمانی که یک داروی افزودنی آزاد یا مینی‌استر قابل استفاده است) وجود ندارد. پیشرو

2.5 دوز تزریق داخل عضلانی گلوتئال با تزریقات شروع APRETUDE اگر از سرب خوراکی استفاده می شود، تزریقات اولیه باید در آخرین روز تزریق خوراکی یا ظرف 3 روز پس از آن انجام شود. دوزهای توصیه شده برای شروع تزریق APRETUDE در افراد، یک تزریق عضلانی 600 میلی گرم (3 میلی لیتر) APRETUDE است که با فاصله 1 ماه برای 2 ماه متوالی (جدول 1 و جدول 2) تجویز می شود. به افراد ممکن است تزریق دوم APRETUDE شروع شود تا 7 روز قبل یا بعد از تاریخی که فرد قرار است تزریق را دریافت کند. ادامه تزریق پس از 2 دوز شروع تزریقی که به طور متوالی به فاصله 1 ماه از هم تجویز می شوند، دوز ادامه تزریق توصیه شده APRETUDE یک تزریق داخل عضلانی 600 میلی گرمی (3 میلی لیتر) APRETUDE هر 2 ماه یکبار است (جدول 2). ممکن است تا 7 روز قبل یا بعد از تاریخی که فرد قرار است تزریق را دریافت کند، به افراد APRETUDE داده شود. جدول 1. برنامه دوز توصیه شده (با سرب خوراکی) برای پیشگیری قبل از مواجهه در بزرگسالان و نوجوانان با وزن حداقل 35 کیلوگرم در روز باید در آخرین روز تزریق خوراکی یا ظرف 3 روز پس از آن تجویز شود. b به افراد ممکن است APRETUDE تا 7 روز قبل یا بعد از تاریخی که فرد برای دریافت تزریق برنامه ریزی شده است داده شود. سرب خوراکی (حداقل 28 روز) (ماه قبل از شروع تزریق) تزریق عضلانی (گلوتئال) شروع (ماه 1 و ماه 2) تزریق داخل عضلانی (گلوتئال) ادامه (ماه 4 و هر 2 ماه به بعد) یک بار در روز به مدت 30 میلی گرم در روز REDE2 توسط cabotegra خوراکی. a 600-mg (3 ml) APRETUDE b 600-mg (3 ml) جدول 2. برنامه دوز توصیه شده (مستقیم برای تزریق) برای پیشگیری قبل از مواجهه در بزرگسالان و نوجوانان با وزن حداقل 35 کیلوگرم در افراد ممکن است APRETUDE تا 7 روز قبل یا بعد از تاریخی که فرد برای دریافت تزریق برنامه ریزی شده است داده شود. تزریق عضلانی (گلوتئال) شروع (ماه 1 و ماه 2) تزریق عضلانی (گلوتئال) ادامه (ماه 4 و هر 2 ماه به بعد) APRETUDE a APRETUDE a 600-mg (3 ml) 600-mg (3 میلی لیتر)

2.6 برنامه دوز توصیه شده برای تزریقات از دست رفته پیروی از برنامه دوز تزریق اکیداً توصیه می شود [دوز و نحوه تجویز (2.3) را ببینید]. افرادی که یک ویزیت برنامه ریزی شده تزریق را از دست می دهند باید از نظر بالینی مورد ارزیابی مجدد قرار گیرند تا اطمینان حاصل شود که از سرگیری APRETUDE مناسب باقی می ماند [دوز و تجویز (2.2)، هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1، 5.2) را ببینید]. برای توصیه های دوز پس از تزریق از دست رفته به جدول 3 مراجعه کنید. تزریق‌های از دست رفته برنامه‌ریزی‌شده اگر فردی قصد دارد یک ویزیت برنامه‌ریزی شده هر 2 ماه یکبار برای ادامه تزریق را بیش از 7 روز از دست بدهد، کابوتگراویر خوراکی روزانه را حداکثر تا 2 ماه مصرف کنید تا جایگزین 1 تزریق برنامه‌ریزی شده هر 2 ماه شود. دوز خوراکی توصیه شده روزانه یک قرص 30 میلی گرمی کابوتگراویر خوراکی است. اولین دوز کابوتگراویر خوراکی (یا رژیم خوراکی جایگزین PrEP) باید تقریباً 2 ماه پس از آخرین دوز تزریقی APRETUDE مصرف شود. همانطور که در جدول 3 توصیه شده است، در روزی که دوز کابوتگراویر خوراکی کامل می شود یا در عرض 3 روز پس از آن، تزریق را با APRETUDE دوباره شروع کنید. برای مدت PrEP خوراکی بیش از 2 ماه، یک رژیم جایگزین برای کابوتگراویر خوراکی توصیه می شود. تزریق‌های از دست رفته برنامه‌ریزی‌شده اگر یک ویزیت برنامه‌ریزی‌شده برای تزریق فراموش شد یا بیش از 7 روز به تأخیر افتاد و دوز خوراکی در این بین انجام نشد، فرد را مجدداً از نظر بالینی ارزیابی کنید تا مشخص شود که آیا از سرگیری دوز تزریق مناسب است [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]. اگر برنامه دوز تزریق ادامه یابد، برای توصیه های دوز به جدول 3 مراجعه کنید. جدول 3. توصیه‌های دوز تزریق بعد از تزریق از دست رفته زمان از آخرین تزریق توصیه اگر تزریق دوم فراموش شد و زمان پس از تزریق اول: کمتر یا مساوی 2 ماه است، تزریق داخل عضلانی APRETUDE 600 میلی‌گرم (3 میلی‌لیتر) APRETUDE را در اسرع وقت انجام دهید، سپس هر تزریق را دنبال کنید. بیش از 2 ماه با تزریق عضلانی 600 میلی گرم (3 میلی لیتر) گلوتئال APRETUDE مجدداً شروع کنید و سپس 1 ماه بعد دوز شروع دوم 600 میلی گرمی (3 میلی لیتر) را شروع کنید. سپس برنامه دوز تزریق هر 2 ماه را پس از آن دنبال کنید. اگر تزریق سوم یا بعدی فراموش شود و زمان پس از تزریق قبلی است: کمتر از 3 ماه یا مساوی 600 میلی گرم (3 میلی لیتر) APRETUDE تزریق عضلانی را در اسرع وقت انجام دهید، سپس با برنامه دوز تزریق هر 2 ماه ادامه دهید. بیش از 3 ماه با تزریق عضلانی 600 میلی گرم (3 میلی لیتر) گلوتئال APRETUDE مجدداً شروع کنید و سپس 1 ماه بعد دومین دوز شروع تزریق 600 میلی گرمی (3 میلی لیتر) را شروع کنید. سپس با برنامه دوز تزریق هر 2 ماه پس از آن ادامه دهید.

2.7 دستورالعمل های مدیریت برای دستورالعمل های کامل مدیریت همراه با تصاویر به دستورالعمل های استفاده مراجعه کنید. این دستورالعمل ها را با دقت دنبال کنید و اطمینان حاصل کنید که آداپتور ویال هنگام آماده سازی سوسپانسیون برای تزریق به درستی استفاده می شود تا از نشت جلوگیری شود. APRETUDE یک سوسپانسیون برای تزریق عضلانی گلوتئال است که نیازی به رقیق سازی یا بازسازی بیشتر ندارد. محل ونتروگلوتئال برای تزریق توصیه می شود. اگر متخصص مراقبت های بهداشتی ترجیح دهد، رویکرد دورسوگلوتئال (ربع خارجی فوقانی) قابل قبول است. از طریق هیچ مسیر یا محل تشریحی دیگری تجویز نشود. برای اطمینان از اینکه طول سوزن برای رسیدن به عضله سرینی کافی است، شاخص توده بدنی (BMI) فرد را در نظر بگیرید. ممکن است برای افرادی که BMI بالاتری دارند (به عنوان مثال، بیش از 30 کیلوگرم بر متر مربع) نیاز به طول سوزن بیشتر باشد (که در کیت دوز موجود نیست) تا اطمینان حاصل شود که تزریق به صورت عضلانی به جای زیر جلدی انجام می شود. اگر بسته در یخچال نگهداری شده باشد، ویال را باید قبل از تجویز به دمای اتاق رساند (تا 30 درجه سانتیگراد [86 درجه فارنهایت] تجاوز نکند). هر زمان که محلول و ظرف اجازه می دهد، محصولات دارویی تزریقی باید قبل از مصرف، از نظر وجود ذرات معلق و تغییر رنگ بررسی شوند. ویال APRETUDE دارای رنگ قهوه ای به شیشه است که ممکن است بازرسی بصری را محدود کند. اگر دارو دارای ذرات معلق یا تغییر رنگ است، ویال را دور بیندازید. ویال را به شدت تکان دهید تا سوسپانسیون قبل از تزریق یکنواخت به نظر برسد. حباب های هوای کوچک قابل انتظار و قابل قبول است. هنگامی که سوسپانسیون به داخل سرنگ کشیده شد، تزریق باید در اسرع وقت انجام شود، اما ممکن است تا 2 ساعت در سرنگ باقی بماند. سرنگ پر شده را نباید در یخچال قرار داد. اگر دارو بیش از 2 ساعت در سرنگ باقی بماند، سرنگ و سوزن پر شده باید دور ریخته شود [به نحوه عرضه/نگهداری و نحوه نگهداری مراجعه کنید (16)].

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی

• مدیریت جامع برای کاهش خطر ابتلا به HIV-1. (5.1)
• خطر بالقوه ایجاد مقاومت به APRETUDE در صورتی که فردی قبل یا در حین مصرف APRETUDE یا به دنبال قطع APRETUDE به HIV-1 مبتلا شود. خطر ابتلا به HIV-1 را مجدداً ارزیابی کنید و قبل از هر تزریق آزمایش کنید تا وضعیت منفی HIV-1 را تأیید کنید. (5.2)
• غلظت باقیمانده کابوتگراویر ممکن است تا 12 ماه یا بیشتر در گردش خون سیستمیک افراد باقی بماند. (5.3)
• واکنش‌های حساسیت شدید یا شدید با کابوتگراویر گزارش شده است که شامل سندرم استیونز-جانسون (SJS)/نکرولیز اپیدرمی سمی (TEN) است. در صورت بروز علائم یا نشانه های واکنش های حساسیت مفرط، APRETUDE را فوراً قطع کنید. (5.4)
• سمیت کبدی در افرادی که کابوتگراویر دریافت می کنند گزارش شده است. نظارت بالینی و آزمایشگاهی باید در نظر گرفته شود. در صورت مشکوک بودن به سمیت کبدی، APRETUDE را قطع کنید. (5.5)
• اختلالات افسردگی با APRETUDE گزارش شده است. ارزیابی سریع برای علائم افسردگی توصیه می شود. (5.6)

5.1 مدیریت جامع برای کاهش خطر عفونت HIV-1 از APRETUDE برای HIV-1 PrEP برای کاهش خطر عفونت HIV-1 به عنوان بخشی از یک استراتژی پیشگیری جامع از جمله پیروی از برنامه تجویز و اقدامات جنسی ایمن تر، از جمله کاندوم، برای کاهش خطر عفونت های مقاربتی (STIs) استفاده کنید. APRETUDE همیشه در پیشگیری از ابتلا به HIV-1 موثر نیست [به مطالعات بالینی (14.1) مراجعه کنید]. زمان از شروع APRETUDE برای HIV-1 PrEP تا حداکثر محافظت در برابر عفونت HIV-1 ناشناخته است. خطر ابتلا به HIV-1 شامل عوامل رفتاری، بیولوژیکی، یا اپیدمیولوژیک از جمله، اما نه محدود به، رابطه جنسی بدون کاندوم، بیماری های مقاربتی قبلی یا فعلی، خطر HIV شناسایی شده، داشتن شرکای جنسی با وضعیت ویروسی HIV-1 ناشناخته، یا فعالیت جنسی در یک منطقه یا شبکه با شیوع بالا است. در مورد استفاده از سایر اقدامات پیشگیرانه (مانند استفاده مداوم و صحیح از کاندوم) به افراد مشاوره دهید. آگاهی از وضعیت HIV-1 شریک یا شریک، از جمله وضعیت سرکوب ویروس؛ آزمایش منظم برای بیماری های مقاربتی که می تواند انتقال HIV-1 را تسهیل کند). افراد را در مورد تلاش های آنها در کاهش رفتارهای مخاطره آمیز جنسی آگاه کنید و از آنها حمایت کنید. از APRETUDE برای کاهش خطر ابتلا به HIV-1 فقط در افرادی که HIV-1 منفی هستند استفاده کنید [به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید]. جایگزین های مقاومت HIV-1 ممکن است در افراد مبتلا به عفونت HIV-1 تشخیص داده نشده که فقط APRETUDE مصرف می کنند ظاهر شود، زیرا APRETUDE به تنهایی یک رژیم کامل برای درمان HIV-1 را تشکیل نمی دهد [به میکروبیولوژی (12.4) مراجعه کنید]. بنابراین، قبل از تایید منفی بودن HIV-1 فرد، باید مراقب بود که خطر شروع یا ادامه APRETUDE به حداقل برسد.

• قبل از شروع APRETUDE برای HIV-1 PrEP، از افراد سرم منفی در مورد رویدادهای بالقوه مواجهه بالقوه اخیر (در ماه گذشته) بپرسید (مانند رابطه جنسی بدون کاندوم یا شکستن کاندوم در حین رابطه جنسی با شریکی با وضعیت HIV-1 ناشناخته یا وضعیت ویروسی ناشناخته، یک بیماری مقاربتی اخیر) و علائم یا علائم فعلی یا اخیر مطابق با HIV-1، عفونت حاد پوستی، تب، راش پوستی را ارزیابی کنید.
• اگر اخیراً (کمتر از 1 ماه) تماس با HIV-1 مشکوک است یا علائم بالینی منطبق با عفونت حاد HIV-1 وجود دارد، از یک آزمایش تایید شده یا پاک شده توسط FDA به عنوان کمکی در تشخیص عفونت حاد یا اولیه HIV-1 استفاده کنید. هنگام استفاده از APRETUDE برای HIV-1 PrEP، آزمایش HIV-1 باید قبل از هر تزریق و پس از تشخیص هر بیماری مقاربتی دیگر تکرار شود [دوز و نحوه تجویز (2.2، 2.5) را ببینید].
• اگر آزمایش HIV-1 نشان دهنده عفونت احتمالی HIV-1 باشد، یا اگر علائمی مطابق با عفونت حاد HIV-1 به دنبال یک رویداد مواجهه ایجاد شود، آزمایش HIV اضافی برای تعیین وضعیت HIV مورد نیاز است. اگر فردی عفونت HIV-1 را تأیید کرده باشد، فرد باید به یک رژیم درمانی کامل HIV-1 منتقل شود. به افراد بدون HIV-1 توصیه کنید که به منظور کاهش خطر ابتلا به HIV-1 و ایجاد مقاومت بالقوه، به شدت از دوز و برنامه آزمایش توصیه شده برای APRETUDE پیروی کنند [به دوز و تجویز (2.3، 2.5)، میکروبیولوژی (12.4) مراجعه کنید. برخی از افراد، مانند نوجوانان، ممکن است از ویزیت ها و مشاوره های مکرر برای حمایت از پایبندی به برنامه دوز و آزمایش بهره مند شوند [به استفاده در جمعیت های خاص (8.4)، میکروبیولوژی (12.4)، مطالعات بالینی (14) مراجعه کنید].

5.2 خطر بالقوه مقاومت با APRETUDE اگر فردی قبل یا در حین مصرف APRETUDE یا پس از قطع دارو به HIV-1 مبتلا شود، خطر بالقوه ایجاد مقاومت در برابر APRETUDE وجود دارد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1، 5.3) مراجعه کنید]. برای به حداقل رساندن این خطر، ارزیابی مجدد بالینی افراد از نظر خطر ابتلا به HIV-1 و آزمایش قبل از هر تزریق برای تأیید وضعیت منفی HIV-1 ضروری است. افرادی که عفونت HIV-1 تایید شده است باید به یک رژیم درمانی کامل HIV-1 تغییر مسیر دهند. اشکال جایگزین PrEP باید پس از قطع APRETUDE برای افرادی که در معرض خطر ابتلا به HIV-1 هستند در نظر گرفته شود و ظرف 2 ماه پس از تزریق نهایی APRETUDE شروع شود.

5.3 خواص طولانی اثر و خطرات بالقوه مرتبط با APRETUDE غلظت باقیمانده کابوتگراویر ممکن است برای مدت طولانی (تا 12 ماه یا بیشتر) در گردش خون سیستمیک افراد باقی بماند. مهم است که افرادی را با دقت انتخاب کنید که با برنامه دوز تزریق 2 ماهه مورد نیاز موافقت می کنند، زیرا عدم پایبندی به تزریقات هر 2 ماه یا دوز فراموش شده می تواند منجر به کسب HIV-1 و ایجاد مقاومت شود. ارائه دهندگان مراقبت های بهداشتی باید ویژگی های رهش طولانی مدت کابوتگراویر را در هنگام تجویز APRETUDE در نظر بگیرند [به دوز و نحوه تجویز (2.3)، هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1، 5.2)، تداخلات دارویی (7.1)، مصرف در جمعیت های خاص، (1، 0.8) مراجعه کنید. .

5.4 واکنش‌های حساسیت بیش از حد واکنش‌های حساسیت شدید یا شدید با کابوتگراویر گزارش شده است که شامل سندرم استیونز-جانسون (SJS)/نکرولیز اپیدرمی سمی (TEN) است [به واکنش‌های جانبی (6.2) مراجعه کنید]. تجویز دوز سرب خوراکی کابوتگراویر در مطالعات بالینی برای کمک به شناسایی شرکت‌کنندگانی که ممکن است در معرض خطر واکنش حساسیت مفرط باشند، استفاده شد. در صورت مشکوک شدن به واکنش حساسیت مفرط، مراقب باشید و APRETUDE را قطع کنید [به دوز و نحوه تجویز (2.4)، موارد منع مصرف (4)، عوارض جانبی (6) مراجعه کنید]. در صورت بروز علائم یا نشانه‌های واکنش‌های حساسیت مفرط (شامل، اما نه محدود به، بثورات شدید، یا بثورات همراه با تب، ضعف عمومی، خستگی، دردهای عضلانی یا مفاصل، تاول‌ها، درگیری مخاطی [تاول‌ها یا ضایعات دهانی]، ورم ملتحمه، ادم ناخوشایند تنفسی، التهاب ملتحمه، ادم تنفسی دشوار، اپرتود را فوراً قطع کنید). وضعیت بالینی، از جمله ترانس آمینازهای کبدی، باید کنترل شود و درمان مناسب شروع شود. برای اطلاعات در مورد خواص طولانی اثر APRETUDE [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید].

5.5 سمیت کبدی سمیت کبدی در تعداد محدودی از افراد دریافت کننده کابوتگراویر با یا بدون بیماری شناخته شده کبدی یا عوامل خطر قابل شناسایی گزارش شده است [به واکنش های نامطلوب (6.1) مراجعه کنید]. نظارت بالینی و آزمایشگاهی باید در نظر گرفته شود و اگر مشکوک به سمیت کبدی باشد و افراد طبق اندیکاسیون بالینی مدیریت شوند، APRETUDE باید قطع شود. برای اطلاعات در مورد خواص طولانی اثر APRETUDE [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید].

5.6 اختلالات افسردگی اختلالات افسردگی (شامل افسردگی، خلق افسرده، افسردگی اساسی، اختلال افسردگی مداوم، افکار خودکشی، اقدام به خودکشی) با APRETUDE گزارش شده است [به واکنش های نامطلوب (6.1) مراجعه کنید]. افراد مبتلا به علائم افسردگی را به سرعت ارزیابی کنید تا ارزیابی کنید که آیا علائم مربوط به APRETUDE هستند یا خیر و تعیین کنید که آیا خطرات ادامه درمان بیشتر از فواید آن است یا خیر.

5.7 خطر کاهش غلظت دارویی APRETUDE به دلیل تداخلات دارویی استفاده همزمان از APRETUDE و سایر داروها ممکن است منجر به کاهش غلظت دارویی APRETUDE شود [به موارد منع مصرف (4)، تداخلات دارویی (7.2، 7.3) مراجعه کنید. جدول 8 را برای مراحل پیشگیری یا مدیریت این تداخلات دارویی مهم و شناخته شده، از جمله توصیه های دوز، ببینید. پتانسیل تداخلات دارویی را قبل و در طول مصرف و بعد از قطع APRETUDE در نظر بگیرید. داروهای همزمان را در طول استفاده از APRETUDE مرور کنید [به تداخلات دارویی (7.3، 7.4) مراجعه کنید].

عوارض جانبی زیر در زیر و در سایر بخش های برچسب توضیح داده شده است:

• واکنش های حساسیت مفرط [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) مراجعه کنید]
• سمیت کبدی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5) مراجعه کنید]
• اختلالات افسردگی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.6 مراجعه کنید) مراجعه کنید] شایع ترین واکنش های جانبی (همه درجات) مشاهده شده در حداقل 1٪ از شرکت کنندگانی که APRETUDE دریافت کردند، واکنش های محل تزریق، اسهال، سردرد، تب، خستگی، اختلالات خواب، تهوع، سرگیجه، شکم، تهوع، تهوع، سرگیجه، نفخ شکم، استفراغ، استفراغ بود. کاهش اشتها، خواب آلودگی، کمردرد و دستگاه تنفسی فوقانی عفونت (6.1) برای گزارش واکنش‌های نامطلوب مشکوک، با ViiV Healthcare به شماره 1-877-844-8872 یا FDA به شماره 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch تماس بگیرید.

6.1 تجربه کارآزمایی‌های بالینی از آنجایی که کارآزمایی‌های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ‌های واکنش نامطلوب مشاهده‌شده در کارآزمایی‌های بالینی یک دارو را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های آزمایش‌های بالینی داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است نرخ‌های مشاهده شده در عمل را منعکس نکند. تجربه کارآزمایی های بالینی در بزرگسالان ارزیابی ایمنی APRETUDE بر اساس تجزیه و تحلیل داده های 2 کارآزمایی بین المللی، چند مرکزی، دوسوکور، HPTN 083 و HPTN 084 است [به مطالعات بالینی (14.1) مراجعه کنید]. واکنش‌های نامطلوب هنگام استفاده از محصول مطالعه کور به دنبال قرار گرفتن در معرض سوسپانسیون تزریقی با رهش طولانی APRETUDE و قرص‌های کابوتگراویر خوراکی به‌عنوان سرب خوراکی گزارش شد. میانگین زمان مصرف محصول مطالعه کور در HPTN 083 65 هفته و 2 روز (محدوده: 1 روز تا 156 هفته و 1 روز) بود، با مجموع قرار گرفتن در معرض کابوتگراویر 3231 نفر-سال. میانگین زمان مصرف محصول مطالعه کور در HPTN 084 64 هفته و 1 روز (محدوده: 1 روز تا 153 هفته و 1 روز) بود، با مجموع قرار گرفتن در معرض کابوتگراویر 2009 نفر-سال. شایع ترین واکنش های جانبی بدون توجه به شدت گزارش شده در حداقل 1 درصد از شرکت کنندگان در HPTN 083 یا HPTN 084 در جدول 4 ارائه شده است. در HPTN 083، 6٪ از شرکت کنندگان در گروهی که هر 2 ماه یکبار تزریق عضلانی APRETUDE دریافت می کردند و 4٪ از شرکت کنندگانی که TRUVADA خوراکی [emtricitabine (FTC) و تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات (TDF)] را یک بار در روز دریافت می کردند، به دلیل عوارض جانبی (همه علت) قطع شدند. عوارض جانبی غیر مرتبط با محل تزریق که منجر به قطع شد و در ≥1٪ از شرکت کنندگان رخ داد، افزایش آلانین آمینوترانسفراز با APRETUDE و TRUVADA بود. در HPTN 084، 1٪ ​​از شرکت کنندگانی که APRETUDE و 1٪ از شرکت کنندگانی که TRUVADA دریافت می کردند، به دلیل عوارض جانبی قطع کردند. شایع ترین عارضه جانبی گزارش شده (همه علت) که منجر به قطع شد، افزایش آلانین آمینوترانسفراز (<1٪) با APRETUDE و TRUVADA بود. جدول بندی کنار هم برای ساده کردن ارائه است. مقایسه مستقیم بین کارآزمایی‌ها به دلیل کارآزمایی‌های متفاوت نباید انجام شود. جدول 4. واکنش‌های نامطلوب دارویی a (همه درجات) در حداقل 1% از شرکت‌کنندگان گزارش شده است که APRETUDE را در هر دو HPTN 083 یا HPTN 084 دریافت کردند. ب شرکت کنندگانی که تزریق دریافت کردند: HPTN 083، APRETUDE (n = 2,117) و TRUVADA (n = 2,081)؛ HPTN 084، APRETUDE (n = 1,519) و TRUVADA (n = 1,516). c پیرکسی شامل تب، احساس گرما، لرز، بیماری شبه آنفلوانزا می باشد. د خستگی شامل خستگی، بی حالی است. اختلالات خواب شامل بی خوابی، رویاهای غیرطبیعی است. f درد شکم شامل درد شکم، درد بالای شکم است. g راش شامل راش، اریتم، خارش، ماکولا، پاپولار، ماکولوپاپولار است. عوارض جانبی HPTN 083 HPTN 084 APRETUDE هر 2 ماه (n = 2,281) TRUVADA یک بار در روز (n = 2,285) APRETUDE هر 2 ماه (n = 1,614) TRUVADA یک بار در روز (n = 1,610 یک بار در روز (n = 1,610 یک بار در روز (n = 1,610% 31% سایت تزریق) اسهال 4% 5% 4% 4% سردرد 4% 3% 12% 13% پیرکسی c 4% <1% <1% <1% خستگی d 4% 2% 3% 3% اختلالات خواب و 3% 3% 1% 1% تهوع 3% 3% 8% 5% سرگیجه نفخ 1% 1% <1% <1% درد شکم f 1% 1% 2% 2% استفراغ <1% 1% 2% 5% میالژی <1% <1% 2% 1% راش g <1% <1% 2% 1% کاهش اشتها <1% <1% 2% 2% 4% خواب آلودگی <1% <1% کمردرد <1% <1% کمردرد عفونت دستگاه تنفسی 0 <1٪ 4٪ 4٪ عوارض جانبی مرتبط با تزریق: واکنش های موضعی تزریق (ISRs) با APRETUDE: شایع ترین واکنش های جانبی مرتبط با تجویز عضلانی APRETUDE در HPTN 083 ISR بود. پس از 20286 تزریق، 8900 ISR گزارش شد. از 2117 شرکت کننده ای که حداقل یک تزریق APRETUDE دریافت کردند، 1740 (82%) شرکت کننده حداقل یک ISR را تجربه کردند که در مجموع 3٪ از شرکت کنندگان APRETUDE را به دلیل ISR ها متوقف کردند. در میان شرکت‌کنندگانی که APRETUDE دریافت کردند و حداقل یک ISR را تجربه کردند، حداکثر شدت واکنش‌ها خفیف (درجه 1) در 41٪ از شرکت کنندگان، متوسط ​​(درجه 2) در 56٪ از شرکت کنندگان و شدید (درجه 3) در 3٪ از شرکت کنندگان بود. میانگین مدت رویدادهای کلی ISR 4 روز بود. نسبت شرکت‌کنندگانی که ISR را در هر بازدید گزارش کردند و شدت ISR در طول زمان کاهش یافت. متداول ترین ISR های گزارش شده (همه علیت و درجه ها) در حداقل 1٪ از شرکت کنندگانی که APRETUDE دریافت کرده اند و حداقل یک ISR را از HPTN 083 تجربه کرده اند در جدول 5 ارائه شده است. شایع ترین واکنش های جانبی مرتبط با تجویز عضلانی APRETUDE در HPTN 084 ISR بود. پس از 13068 تزریق، 1171 ISR گزارش شد. از 1519 شرکت کننده ای که حداقل یک تزریق APRETUDE دریافت کردند، 578 (38%) شرکت کننده حداقل یک ISR را تجربه کردند. هیچ شرکت کننده ای APRETUDE را به دلیل ISR متوقف نکرد. در میان شرکت‌کنندگانی که APRETUDE دریافت کردند و حداقل یک ISR را تجربه کردند، حداکثر شدت واکنش‌ها خفیف (درجه 1) در 66 درصد از شرکت‌کنندگان، متوسط ​​(درجه 2) در 34 درصد از شرکت‌کنندگان و شدید (درجه 3) در کمتر از 1 درصد از شرکت‌کنندگان بود. میانگین طول مدت رویدادهای کلی ISR 8 روز بود. نسبت شرکت‌کنندگانی که ISR را در هر بازدید گزارش می‌کنند و شدت ISR عموماً در طول زمان کاهش می‌یابد. متداول ترین ISR های گزارش شده (همه علیت و درجه ها) در حداقل 1٪ از شرکت کنندگانی که APRETUDE دریافت کرده اند و حداقل یک ISR را از HPTN 084 تجربه کرده اند در جدول 5 ارائه شده است. جدول 5. واکنش‌های محل تزریق (همه درجات) در حداقل 1٪ از شرکت‌کنندگانی که حداقل یک واکنش در محل تزریق را تجربه کردند (همه علت) با APRETUDE در هریک از HPTN 083 یا HPTN 084 گزارش شده است. واکنش‌های محل تزریق HPTN 083 HPTN 084 APRETUDE (n = 1,740) TRUVADA a (n = 724) APRETUDE (n = 578) TRUVADA a (n = 166) درد/ حساسیت 98% 95% 5% 21% 90% سفتی 15% <1% 12% 2% تورم 12% 1% 18% 3% کبودی 4% 4% 1% 0 اریتم 4% 2% 5% 2% خارش 3% 3% 6% 11% گرمی 3% 1% <1% آبسه 2% 1% 0 0 2% 3% تغییر رنگ <1% 0 1% 0 سایر عوارض جانبی مرتبط با تزریق: در کارآزمایی بالینی HPTN 083، افزایش بروز تب (شامل تب، احساس گرما، لرز، بیماری شبه آنفولانزا) (4 درصد) توسط شرکت‌کنندگانی که APRETUDE دریافت کردند در مقایسه با شرکت‌کنندگانی که TRUVADA دریافت کردند (1 درصد) گزارش شد. هیچ تفاوتی در بروز تب بین گروه ها در HPTN 084 گزارش نشده است. واکنش‌های وازوواگال یا پیش سنکوپال مرتبط با درمان در کمتر از 1 درصد از شرکت‌کنندگان پس از تزریق APRETUDE در HPTN 083 گزارش شد. هیچ‌یک به عنوان درمان مرتبط توسط محققین در HPTN 084 گزارش نشد. HPTN 084. اختلالات کبدی صفراوی: سمیت کبدی. بررسی ها: افزایش وزن (به زیر مراجعه کنید). اختلالات روانپزشکی: افسردگی. افکار خودکشی و اقدام به خودکشی (این رویدادها عمدتاً در شرکت کنندگانی مشاهده شد که سابقه قبلی افسردگی یا سایر بیماری های روانپزشکی داشتند). افزایش وزن: در مقاطع زمانی هفته 41 و هفته 97 در HPTN 083، شرکت کنندگانی که APRETUDE دریافت کردند، میانگین 1.2 کیلوگرم (محدوده بین چارکی [IQR]؛ -1.0، 3.5؛ n = 1623) و 2.1 کیلوگرم (IQR؛ 0.9-؛ 0.9n، وزن پایه در خط پایه 0.9، 0.9، 5) به دست آوردند. آنهایی که TRUVADA دریافت کردند، به ترتیب میانگین وزنی 0 کیلوگرم (IQR؛ -2.1، 2.4؛ n = 1611) و 1 کیلوگرم (IQR؛ -1.9، 4.0؛ n = 598) از پایه وزن داشتند. در نقاط زمانی هفته 41 و 97 در HPTN 084، شرکت‌کنندگانی که APRETUDE دریافت کردند، میانگین وزنی به ترتیب 2 کیلوگرم (IQR؛ 0.0، 5.0؛ n = 1151) و 4 کیلوگرم (IQR؛ 0.0، 8.0؛ n = 216) از خط پایه داشتند. آنهایی که TRUVADA دریافت کردند، به ترتیب میانگین 1 کیلوگرم (IQR؛ -1.0، 4.0؛ n = 1131) و 3 کیلوگرم (IQR؛ -1.0، 6.0؛ n = 218) وزن از سطح پایه داشتند. ناهنجاری های آزمایشگاهی: درجه 3 یا 4 ناهنجاری های آزمایشگاهی حداکثر سمیت پس از خط پایه برای HPTN 083 یا HPTN 084 در جدول 6 خلاصه شده است. جدول 6. ناهنجاری های آزمایشگاهی (درجات 3 تا 4) در ≥1٪ از شرکت کنندگان در هر دو HPTN 083 یا HPTN 084 ALT = آلانین ترانس آمیناز، ULN = حد بالای نرمال، AST = آسپارتات آمینوترانسفراز. پارامتر آزمایشگاهی HPTN 083 HPTN 084 APRETUDE هر 2 ماه (n = 2,281) TRUVADA یک بار در روز (n = 2,285) APRETUDE هر 2 ماه (n = 1,614) TRUVADA یک بار در روز (n = 1,610) یک بار در روز (n = 1,610) ALT 2% 1% AST (≥5.0 x ULN) 3% 3% <1% <1% کراتین فسفوکیناز (≥10.0 x ULN) 15% 14% 2% 2% لیپاز (≥3.0 x ULN) 3% 3% <1% <1% کراتین x1. پایه) 3% 3% 5% 4% لیپیدهای سرم: تغییرات کلسترول تام، کلسترول HDL، کلسترول LDL، تری گلیسیرید و نسبت کلسترول تام به HDL در HPTN 083 و HPTN 084 از سطح پایه تا ماه 15 در جدول 7 ارائه شده است. جدول 7. مقادیر لیپید ناشتا، تغییر میانه از پایه a در هفته 57، گزارش شده در HPTN 083 و HPTN 084. تقریباً 60٪ از شرکت کنندگان با داده های پایه در دسترس، داده های هفته 57 را در هر دو بازوی هر دو کارآزمایی در دسترس داشتند. در هر کارآزمایی، مقادیر پایه در میان شرکت‌کنندگانی که APRETUDE و TRUVADA دریافت کردند، قابل مقایسه بود. HPTN 083 HPTN 084 APRETUDE TRUVADA APRETUDE TRUVADA کلسترول تام (mg/dL) +1.0 -10.0 +0.2 -3.9 LDL کلسترول (mg/dL) +1.0 -6.0 -1.1 -5.0 -5.dL - HDL0. -0.8 -2.6 تری گلیسیرید (mg/dL) +2.7 0.0 +3.1 +0.7 کلسترول کل: نسبت کلسترول HDL + 0.1 + 0.0 + 0.1 + 0.1 تجربه کارآزمایی های بالینی در نوجوانان در نوجوانانی که APRETUDE برای HIV-1 PrEP دریافت کردند، داده های ایمنی با داده های ایمنی گزارش شده در بزرگسالان دریافت کننده APRETUDE برای HIV-1 PrEP قابل مقایسه بود.

6.2 تجارب پس از بازاریابی واکنش های نامطلوب زیر در طول استفاده پس از بازاریابی از APRETUDE یا رژیم های حاوی کابوتگراویر شناسایی شده است. از آنجایی که این واکنش ها به طور داوطلبانه از جمعیتی با اندازه نامشخص گزارش می شوند، همیشه نمی توان به طور قابل اعتماد فراوانی آنها را تخمین زد یا یک رابطه علّی با قرار گرفتن در معرض دارو ایجاد کرد. اختلالات سیستم ایمنی واکنش های حساسیت بیش از حد (از جمله آنژیوادم و کهیر) [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) مراجعه کنید]. اختلالات پوست و بافت زیر جلدی سندرم استیونز-جانسون (SJS)/نکرولیز اپیدرمی سمی (TEN) [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) مراجعه کنید].

• شیردهی: به دلیل احتمال بروز عوارض جانبی و غلظت باقیمانده در گردش خون سیستمیک تا 12 ماه یا بیشتر پس از قطع، فواید و خطر استفاده از APRETUDE را برای شیرخوار در دوران شیردهی ارزیابی کنید. (8.2)
• اطفال: در افراد با وزن کمتر از 35 کیلوگرم توصیه نمی شود. (8.4)

8.1 ثبت قرار گرفتن در معرض حاملگی یک دفتر ثبت قرار گرفتن در معرض بارداری وجود دارد که نتایج حاملگی را در افرادی که در دوران بارداری در معرض APRETUDE قرار گرفته اند را بررسی می کند. ارائه دهندگان مراقبت های بهداشتی تشویق می شوند که افراد را با تماس با ثبت نام حاملگی ضد رتروویروسی (APR) به شماره 1-800-258-4263 ثبت نام کنند. خلاصه خطر اطلاعات انسانی کافی در مورد استفاده از APRETUDE در دوران بارداری برای ارزیابی کافی خطر نقص های مادرزادی و سقط جنین مرتبط با دارو وجود ندارد. در مورد فواید و خطرات استفاده از APRETUDE با افراد دارای استعداد باروری یا در دوران بارداری بحث کنید. مصرف کابوتگراویر در افراد باردار مورد ارزیابی قرار نگرفته است. APRETUDE فقط در صورتی باید در دوران بارداری استفاده شود که منافع مورد انتظار خطر بالقوه برای جنین را توجیه کند. APR برای نظارت بر نقایص مادرزادی پس از قرار گرفتن در معرض داروهای ضد رتروویروسی قبل از تولد ایجاد شده است. میزان سقط جنین در APR گزارش نشده است. نرخ پس زمینه برای نقایص مادرزادی عمده در ایالات متحده جمعیت مرجع برنامه نقایص مادرزادی متروپولیتن آتلانتا (MACDP) 2.7٪ است. تخمین میزان سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده در جمعیت عمومی ایالات متحده بین 15 تا 20 درصد است. APR از MACDP به عنوان جمعیت مرجع ایالات متحده برای نقایص مادرزادی در جمعیت عمومی استفاده می کند. MACDP مادران و نوزادان را از یک منطقه جغرافیایی محدود ارزیابی می کند و پیامدهای تولدهایی را که در کمتر از هفته 20 بارداری رخ داده اند، در بر نمی گیرد. در مطالعات تولید مثل حیوانی با کابوتگراویر خوراکی، تاخیر در شروع زایمان و افزایش مرده زایی و مرگ و میر نوزادان در یک مطالعه رشد موش قبل و بعد از تولد با بیش از 28 برابر مواجهه با دوز توصیه شده برای انسان (RHD) مشاهده شد. هیچ شواهدی از پیامدهای نامطلوب رشدی با کابوتگراویر خوراکی در موش‌ها یا خرگوش‌ها (به ترتیب بیش از 28 برابر یا مشابه با قرار گرفتن در معرض RHD) در طول اندام‌زایی مشاهده نشد (به داده‌ها مراجعه کنید). ملاحظات بالینی Cabotegravir در گردش خون سیستمیک تا 12 ماه یا بیشتر پس از قطع تزریق APRETUDE شناسایی می شود. بنابراین، باید به احتمال مواجهه جنین در دوران بارداری توجه شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید]. داده های حیوانی: کابوتگراویر به صورت خوراکی به موش های باردار با دوز 0، 0.5، 5 یا 1000 میلی گرم بر کیلوگرم در روز از 15 روز قبل از زندگی مشترک، در طول زندگی مشترک و از روزهای 0 تا 17 حاملگی تجویز شد. هنگامی که جنین ها با سزارین به دنیا آمدند، هیچ تاثیری بر روی زنده ماندن جنین وجود نداشت، اگرچه کاهش جزئی در وزن بدن جنین در 1000 میلی گرم بر کیلوگرم در روز (بیش از 28 برابر مواجهه در انسان در RHD) مشاهده شد. هیچ سمیت جنینی مرتبط با دارو در 5 میلی گرم بر کیلوگرم در روز (تقریبا 13 برابر قرار گرفتن در معرض در انسان در RHD) مشاهده نشد، و هیچ ناهنجاری جنینی مرتبط با دارو در هیچ دوزی مشاهده نشد. کابوتگراویر به صورت خوراکی به خرگوش های باردار با دوز 0، 30، 500 یا 2000 میلی گرم بر کیلوگرم در روز از روزهای 7 تا 19 حاملگی تجویز شد. هیچ سمیت جنینی مربوط به دارو در دوز 2000 میلی گرم بر کیلوگرم در روز (تقریباً 0.7 برابر در معرض RHD در انسان) مشاهده نشد. در یک مطالعه رشد موش‌های صحرایی قبل و بعد از تولد، کابوتگراویر به صورت خوراکی به موش‌های باردار با دوز 0، 0.5، 5 یا 1000 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز از روز ششم بارداری تا روز 21 شیردهی به موش‌های باردار تجویز شد. تاخیر در شروع زایمان و افزایش تعداد مرده‌زایی، 10 مورد مرگ و میر در نوزادان در روز بود. mg/kg/day (بیش از 28 برابر قرار گرفتن در معرض در انسان در RHD)؛ هیچ تغییری در رشد و نمو فرزندان باقی مانده وجود نداشت. در یک مطالعه متقابل، موارد مشابهی از مرده‌زایی و مرگ‌های زودرس پس از تولد در موش‌های موش‌های صحرایی که از مادران تحت درمان با کابوتگراویر متولد شده بودند، از بدو تولد توسط مادران کنترل شیر داده شدند. هیچ تاثیری بر بقای نوزادان نوزادان کنترلی که از بدو تولد توسط مادران تحت درمان با کابوتگراویر شیر داده شده بودند، وجود نداشت. دوز کمتر mg/kg/day 5 (13 برابر قرار گرفتن در معرض RHD) با تاخیر در زایمان یا مرگ و میر نوزادان در موش‌ها ارتباطی نداشت. مطالعات روی موش های باردار نشان داد که کابوتگراویر از جفت عبور می کند و می تواند در بافت جنین شناسایی شود.

8.2 خلاصه خطر شیردهی هیچ اطلاعاتی در مورد وجود کابوتگراویر در شیر انسان وجود ندارد. کابوتگراویر در شیر حیوانات وجود دارد (به داده ها مراجعه کنید). هنگامی که یک دارو در شیر حیوانات وجود دارد، احتمال دارد که دارو در شیر انسان نیز وجود داشته باشد. مشخص نیست که آیا کابوتگراویر بر تولید شیر انسان تأثیر می گذارد یا بر روی نوزاد شیرخوار تأثیر می گذارد. اگر کابوتگراویر در شیر انسان وجود داشته باشد، مواجهه باقیمانده ممکن است برای 12 ماه یا بیشتر پس از آخرین تزریق باقی بماند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید]. غلظت کابوتگراویر ممکن است تا 12 ماه یا بیشتر پس از قطع تزریق APRETUDE در گردش خون سیستمیک قابل تشخیص باشد. تغذیه با شیر مادر تنها در صورتی باید در نظر گرفته شود که منافع مورد انتظار خطر بالقوه برای نوزاد را توجیه کند، از جمله خطر بالقوه واکنش نامطلوب در کودک شیرده، همراه با خطر ابتلا به HIV-1 به دلیل عدم پایبندی و انتقال عمودی بعدی به کودک. در صورت مشکوک شدن به عفونت حاد HIV-1 برای جلوگیری از خطر انتقال عفونت HIV-1 پس از زایمان، شیردهی توصیه نمی شود. داده ها مطالعات شیردهی حیوانی با کابوتگراویر انجام نشده است. با این حال، کابوتگراویر در پلاسمای نوزادان شیرده در روز 10 شیردهی در مطالعه رشد موش قبل و بعد از تولد مشاهده شد.

8.4 استفاده در کودکان ایمنی و اثربخشی APRETUDE برای HIV-1 PrEP در نوجوانان با وزن حداقل 35 کیلوگرم که در معرض خطر ابتلا به HIV-1 هستند، توسط داده‌های 2 کارآزمایی کافی و کنترل‌شده APRETUDE برای HIV-1 PrEP در بزرگسالان با داده‌های ایمنی اضافی در بزرگسالان با داده‌های مرتبط با HIV-1 حمایت می‌شود. CABENUVA، و در شرکت کنندگان نوجوان با HIV-1 که اجزای جداگانه CABENUVA علاوه بر درمان ضد رتروویروسی فعلی آنها تجویز شد [به دوز و نحوه تجویز (2.5)، عوارض جانبی (6.1)، فارماکولوژی بالینی (12.3)، مطالعات بالینی (14.1) مراجعه کنید]. APRETUDE برای HIV-1 PrEP در 2 کارآزمایی بالینی چند مرکزی با برچسب باز، HPTN 083-01 و HPTN 084-01، در افراد نوجوان 12 تا کمتر از 18 سال با وزن حداقل 35 کیلوگرم که در معرض خطر ابتلا به HIV-1 هستند، ارزیابی شد. شصت و چهار نوجوان ثبت نام کردند. از این تعداد، 62 شرکت کننده نوجوان یک یا چند تزریق دریافت کردند. در نوجوانانی که APRETUDE برای HIV-1 PrEP دریافت کردند، داده های ایمنی با داده های ایمنی گزارش شده در بزرگسالان دریافت کننده APRETUDE برای HIV-1 PrEP قابل مقایسه بود. هنگام استفاده از APRETUDE، آزمایش HIV-1 باید قبل از شروع APRETUDE (با یا بدون سرب خوراکی با کابوتگراویر خوراکی) و قبل از هر تزریق APRETUDE انجام شود. نوجوانان ممکن است از ویزیت ها و مشاوره های مکرر برای حمایت از پایبندی به برنامه دوز و آزمایش بهره مند شوند [به دوز و تجویز (2.2)، هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]. ایمنی، اثربخشی و فارماکوکینتیک APRETUDE در شرکت کنندگان کودکان زیر 12 سال یا با وزن کمتر از 35 کیلوگرم ثابت نشده است.

8.5 استفاده در سالمندان هیچ تنظیم دوز در افراد مسن لازم نیست. اطلاعات محدودی در مورد استفاده از APRETUDE در افراد 65 سال و بالاتر وجود دارد. به طور کلی، در تجویز APRETUDE در افراد مسن باید احتیاط کرد که منعکس کننده دفعات بیشتر کاهش عملکرد کبدی، کلیوی یا قلبی و بیماری های همزمان یا سایر درمان های دارویی است [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید].

8.6 نارسایی کلیوی بر اساس مطالعات با کابوتگراویر خوراکی، هیچ تنظیم دوز APRETUDE برای افراد با کلیرانس خفیف (کلیرانس کراتینین ≥60 تا <90 میلی‌لیتر در دقیقه)، متوسط (کلیرانس کراتینین ≥30 تا <60 میلی‌لیتر در دقیقه) یا نارسایی شدید کلیوی (کلیرانس کلیوی <3 تا 10) ضروری نیست. میلی لیتر در دقیقه) [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. در افراد مبتلا به بیماری کلیوی در مرحله پایانی که دیالیز نمی شوند، اثرات آن بر فارماکوکینتیک کابوتگراویر ناشناخته است. از آنجایی که کابوتگراویر بیش از 99% به پروتئین متصل است، انتظار نمی رود که دیالیز قرار گرفتن در معرض کابوتگراویر را تغییر دهد.

8.7 نارسایی کبدی بر اساس مطالعات با کابوتگراویر خوراکی، هیچ تنظیم دوز APRETUDE برای افراد با نارسایی کبدی خفیف یا متوسط ​​(Child-Pugh A یا B) لازم نیست. اثر نارسایی شدید کبدی (Child-Pugh C) بر فارماکوکینتیک کابوتگراویر ناشناخته است [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید].

12.1 مکانیسم اثر Cabotegravir یک داروی ضد رتروویروسی HIV-1 است [به Microbiology (12.4) مراجعه کنید] در فرمولاسیون طولانی اثر.

12.2 فارماکودینامیک الکتروفیزیولوژی قلب در دوز 150 میلی گرم کابوتگراویر خوراکی هر 12 ساعت (10 برابر کل دوز توصیه شده روزانه سرب خوراکی APRETUDE)، فاصله QT به هیچ میزان مرتبط بالینی طولانی نمی شود. تجویز 3 دوز کابوتگراویر 150 میلی گرم خوراکی هر 12 ساعت منجر به یک میانگین هندسی C max تقریباً 2.8 و 5.6 برابر بالاتر از میانگین هندسی Cmax حالت پایدار مرتبط با دوز توصیه شده 30 میلی گرمی از cabotegravir خوراکی و دوز توصیه شده کابوتگراویر 2 میلی گرم در هر 60 دوز توصیه شده کابوتگراویر خوراکی شد. به ترتیب سوسپانسیون تزریقی با رهش طولانی مدت.

12.3 Pharmacokinetics Absorption, Distribution, and Elimination The pharmacokinetic properties of cabotegravir are provided in Table 9 . The multiple-dose pharmacokinetic parameters are provided in Table 10 . For the pharmacokinetic properties of oral cabotegravir, refer to the full prescribing information for VOCABRIA (cabotegravir). Table 9. Pharmacokinetic Properties of Cabotegravir CSF = Cerebrospinal fluid. a When taken orally with a high-fat meal versus fasted, the AUC (0-inf) (geometric mean ratio [90% CI] of cabotegravir are 1.14 [1.02, 1.28]). b The clinical relevance of CSF-to-plasma concentration ratios is unknown. Concentrations were measured at steady-state 1 week after intramuscular administration of cabotegravir extended-release injectable suspensions given monthly or every 2 months. c Elimination half-life driven by slow absorption rate from the intramuscular injection site. d Dosing in mass balance studies: single-dose oral administration of [ 14 C] cabotegravir. Absorption a T max (days), median 7 Distribution % Bound to human plasma proteins >99.8 Blood-to-plasma ratio 0.52 CSF-to-plasma concentration ratio (median [range]) b 0.003 (0.002 to 0.004) Elimination t 1/2 (weeks), mean c 5.6 to 11.5 Metabolism Metabolic pathways UGT1A1 UGT1A9 (minor) Excretion Major route of elimination Metabolism % of dose excreted as total 14 C (unchanged drug) in urine d 27 (0) % of dose excreted as total 14 C (unchanged drug) in feces d 59 (47) Table 10. Pharmacokinetic Parameters following Once-Daily Oral Cabotegravir and following Initiation and Every-2-Month Continuation Intramuscular Injections of APRETUDE IM = Intramuscular. a Pharmacokinetic parameter values were based on individual post-hoc estimates from cabotegravir population pharmacokinetic models for patients in Phase 3 treatment studies of HIV treatment. b tau is dosing interval: 24 hours for oral administration, 1 month for the initial injection, and 2 months for every 2 months for intramuscular injections of extended-release injectable suspension. c Oral lead-in pharmacokinetic parameter values represent steady state. d Initial injection C max values primarily reflect oral dosing because the initial injection was administered on the same day as the last oral dose; however, AUC (0-tau) and the C tau values reflect the initial injection. When administered without oral lead-in to recipients with HIV-1 (n = 110), the observed cabotegravir geometric mean (5th, 95th percentile) C max (1-week post‑initial injection) was 1.89 mcg/mL (0.438, 5.69) and C tau was 1.43 mcg/mL (0.403, 3.90). e Pharmacokinetic parameter values represent steady state. Dosing Phase Dosage Regimen Geometric Mean (5 th , 95 th Percentile) a AUC (0-tau) b (mcg

• h/mL) C max (mcg/mL) C tau b (mcg/mL) Oral lead-in c 30 mg 145 8.0 4.6 once daily (93.5, 224) (5.3, 11.9) (2.8, 7.5) Initial injection d 600 mg IM 1,591 8.0 1.5 initial dose (714; 3,245) (5.3, 11.9) (0.65, 2.9) Every-2-month injection e 600 mg IM 3,764 4.0 1.6 every 2 months (2,431; 5,857) (2.3, 6.8) (0.8, 3.0) Specific Populations No clinically significant differences in the pharmacokinetics of cabotegravir were observed based on age, sex, race/ethnicity, BMI, or UGT1A1 polymorphisms. There are no data available for the use of cabotegravir in participants with hepatitis B virus and hepatitis C virus co-infection in PrEP studies. Renal Impairment: With oral cabotegravir, no clinically significant differences in the pharmacokinetics of cabotegravir are expected in individuals with mild, moderate, or severe renal impairment. Cabotegravir has not been studied in participants with end-stage renal disease not on dialysis. As cabotegravir is >99% protein bound, dialysis is not expected to alter exposures of cabotegravir [see Use in Specific Populations ( 8.6 )] . Hepatic Impairment: No clinically significant differences in the pharmacokinetics of cabotegravir are expected in mild to moderate (Child-Pugh A or B) hepatic impairment. The effect of severe hepatic impairment (Child-Pugh C) on the pharmacokinetics of cabotegravir has not been studied [see Use in Specific Populations ( 8.7 )] . Gender: Population pharmacokinetic analyses revealed no clinically relevant effect of gender on the exposure of cabotegravir. In addition, no clinically relevant differences in plasma cabotegravir concentrations were observed in PrEP studies by gender, including in cisgender men and transgender women (+/- hormone use). Therefore, no dose adjustment is necessary based on gender. Geriatrics: No dose adjustment is required in elderly individuals. There are limited data available on the use of cabotegravir in individuals aged 65 years and older. In general, caution should be exercised in administration of cabotegravir in elderly individuals, reflecting greater frequency of decreased hepatic, renal, or cardiac function and of concomitant disease or other drug therapy [see Use in Specific Populations ( 8.5 )] . Pediatrics: Population pharmacokinetic analyses revealed no clinically relevant differences in exposure between adolescent participants and adult participants with and without HIV-1 from the cabotegravir development program; therefore, no dosage adjustment is needed for adolescents weighing ≥35 kg ( Table 11 ). Table 11. Pharmacokinetic Parameters following Once-Daily Oral Cabotegravir and following Initiation and Every-2-Month Continuation Intramuscular Injections of APRETUDE in Adolescent Participants Aged 12 to Younger than 18 Years (≥35 kg) IM = intramuscular. a Pharmacokinetic parameter values were based on individual post-hoc estimates from population pharmacokinetic models in both adolescents with HIV-1 (n = 147) weighing 35.2 to 98.5 kg and adolescents without HIV-1 (n = 62) weighing 39.9 to 167 kg. b tau is dosing interval: 24 hours for oral administration, 1 month for the initial injection, and 2 months for every 2 months for intramuscular injections of extended-release injectable suspension. c Oral lead-in pharmacokinetic parameter values represent steady state. d Initial injection C max values primarily reflect oral dosing because the initial injection was administered on the same day as the last oral dose; however, the AUC (0-tau) and C tau values reflect the initial injection. e Pharmacokinetic parameter values represent steady state. Dosing Phase Dosage Regimen Geometric Mean (5 th , 95 th Percentile) a AUC (0-tau) b (mcg
• h/mL) C max (mcg/mL) C tau b (mcg/mL) Oral lead-in c 30 mg 203 10.7 6.43 once daily (136, 320) (7.36, 16.6) (4.15, 10.5) Initial injection d 600 mg IM 2,085 10.8 1.88 initial dose (1,056; 4,259) (7.42, 16.6) (0.801, 3.71) Every-2-month injection e 600 mg IM 5,184 5.10 2.54 every 2 months (3,511; 7,677) (3.06, 8.24) (1.25, 4.19) Drug Interaction Studies Cabotegravir is not a clinically relevant inhibitor of the following enzymes and transporters: cytochrome P450 (CYP)1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, and 3A4; UGT1A1, 1A3, 1A4, 1A6, 1A9, 2B4, 2B7, 2B15, and 2B17; P-glycoprotein (P‑gp); breast cancer resistance protein (BCRP); bile salt export pump (BSEP); organic cation transporter (OCT)1, OCT2; organic anion transporter polypeptide (OATP)1B1, OATP1B3; multidrug and toxin extrusion transporter (MATE) 1, MATE 2-K; and multidrug resistance protein (MRP)2 or MRP4. In vitro, cabotegravir inhibited renal OAT1 (IC 50 = 0.81 microM) and OAT3 (IC 50 = 0.41 microM). Based on physiologically based pharmacokinetic (PBPK) modeling, cabotegravir may increase the AUC of OAT1/3 substrates up to approximately 80%. In vitro, cabotegravir did not induce CYP1A2, CYP2B6, or CYP3A4. ‎ Simulations using PBPK modeling show that no clinically significant interaction is expected during coadministration of cabotegravir with drugs that inhibit UGT1A1. In vitro, cabotegravir was not a substrate of OATP1B1, OATP1B3, OATP2B1, or OCT1. Cabotegravir is a substrate of P-gp and BCRP in vitro; however, because of its high permeability, no alteration in cabotegravir absorption is expected with coadministration of P-gp or BCRP inhibitors. Drug interaction studies were not conducted with injectable cabotegravir. Drug interaction studies with oral cabotegravir are summarized in Tables 12 and 13 . Table 12. Effect of Coadministered Drugs on the Pharmacokinetics of Cabotegravir n = Maximum number of participants with data, CI = Confidence Interval. Coadministered Drug(s) and Dose(s) Dose of Cabotegravir n Geometric Mean Ratio (90% CI) of Cabotegravir Pharmacokinetic Parameters with/without Coadministered Drugs No Effect = 1.00 C max AUC C tau or C 24 Etravirine 30 mg 12 1.04 1.01 1.00 200 mg twice daily once daily (0.99, 1.09) (0.96, 1.06) (0.94, 1.06) Rifabutin 30 mg 12 0.83 0.77 0.74 300 mg once daily once daily (0.76, 0.90) (0.74, 0.83) (0.70, 0.78) Rifampin 30-mg 15 0.94 0.41 0.50 600 mg once daily single dose (0.87, 1.02) (0.36, 0.46) (0.44, 0.57) Rilpivirine 30 mg 11 1.05 1.12 1.14 25 mg once daily once daily (0.96, 1.15) (1.05, 1.19) (1.04, 1.24) Table 13. Effect of Cabotegravir on the Pharmacokinetics of Coadministered Drugs n = Maximum number of participants with data, CI = Confidence Interval; NA = Not available. Coadministered Drug(s) and Dose(s) Dose of Cabotegravir n Geometric Mean Ratio (90% CI) of Pharmacokinetic Parameters of Coadministered Drug with/without Cabotegravir No Effect = 1.00 C max AUC C tau or C 24 Ethinyl estradiol 30 mg 19 0.92 1.02 1.00 0.03 mg once daily once daily (0.83, 1.03) (0.97, 1.08) (0.92, 1.10) Levonorgestrel 30 mg 19 1.05 1.12 1.07 0.15 mg once daily once daily (0.96, 1.15) (1.07, 1.18) (1.01, 1.15) Midazolam 30 mg 12 1.09 1.10 NA 3 mg once daily (0.94, 1.26) (0.95, 1.26) Rilpivirine 30 mg 11 0.96 0.99 0.92 25 mg once daily once daily (0.85, 1.09) (0.89, 1.09) (0.79, 1.07)

12.4 Microbiology Mechanism of Action Cabotegravir inhibits HIV integrase by binding to the integrase active site and blocking the strand transfer step of retroviral deoxyribonucleic acid (DNA) integration that is essential for the HIV replication cycle. The mean 50% inhibitory concentration (IC 50 ) value of cabotegravir in a strand transfer assay using purified recombinant HIV-1 integrase was 3.0 nM. Antiviral Activity in Cell Culture Cabotegravir exhibited antiviral activity against laboratory strains of HIV-1 (subtype B, n = 4) with mean 50 percent effective concentration (EC 50 ) values of 0.22 to 1.7 nM in peripheral blood mononuclear cells (PBMCs) and 293 cells. Cabotegravir demonstrated antiviral activity in PBMCs against a panel of 24 HIV-1 clinical isolates (3 in each of group M subtypes A, B, C, D, E, F, and G and 3 in group O) with a median EC 50 value of 0.19 nM (range: 0.02 to 1.06 nM, n = 24). The median EC 50 value against subtype B clinical isolates was 0.05 nM (range: 0.02 to 0.50 nM, n = 3). Against clinical HIV-2 isolates, the median EC 50 value was 0.12 nM (range: 0.10 to 0.14 nM, n = 3). In cell culture, cabotegravir was not antagonistic in combination with the non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor (NNRTI) rilpivirine, or the nucleoside reverse transcriptase inhibitors (NRTIs) FTC, lamivudine (3TC), or TDF. Resistance Cell Culture: Cabotegravir-resistant viruses were selected during passage of HIV-1 strain IIIB in MT-2 cells in the presence of cabotegravir. Amino acid substitutions in integrase that emerged and conferred decreased susceptibility to cabotegravir included Q146L (fold change: 1.3 to 4.6), S153Y (fold change: 2.8 to 8.4), and I162M (fold change: 2.8). The integrase substitution T124A also emerged alone (fold change: 1.1 to 7.4 in cabotegravir susceptibility), in combination with S153Y (fold change: 3.6 to 6.6 in cabotegravir susceptibility) or I162M (2.8-fold change in cabotegravir susceptibility). Cell culture passage of virus harboring integrase substitutions Q148H, Q148K, or Q148R selected for additional substitutions (C56S, V72I, L74M, V75A, T122N, E138K, G140S, G149A, and M154I), with substituted viruses having reduced susceptibility to cabotegravir of 2.0- to 410-fold change. The combinations of E138K+Q148K and V72I+E138K+Q148K conferred the greatest reductions of 53- to 260‑fold change and 410‑fold change, respectively. Clinical Trials: There were 12 incident infections and 4 prevalent infections among participants in the APRETUDE arm of HPTN 083. Genotypic data were generated for viruses from 13 of these 16 participants (4 participants with prevalent infections and 9 participants with incident infections) and phenotypic data were generated for 3 of these viruses. INSTI resistance-associated substitutions were detected in 5 viruses from participants who achieved target plasma concentrations of cabotegravir (≥0.65 mcg/mL [1.6 μM]) and included R263K (2-fold less susceptible to cabotegravir), E138A+Q148R (6-fold less susceptible to cabotegravir), E138K+Q148K, G140A+Q148R (13-fold less susceptible to cabotegravir), and L74I+E138E/K+G140G/S+Q148R+E157Q. There were 3 incident infections and 1 prevalent infection among participants in the APRETUDE arm of HPTN 084. All 3 incident infections occurred during periods with cabotegravir exposures below the target concentration. No variants expressing INSTI resistance-associated substitutions were detected. Cross-Resistance Cross-resistance has been observed among INSTIs. Cabotegravir had reduced susceptibility (>5-fold change) to recombinant HIV-1 strain NL432 viruses harboring the following integrase amino acid substitutions: G118R, Q148K, Q148R, T66K+L74M, E92Q+N155H, E138A+Q148R, E138K+Q148K/R, G140C+Q148R, G140S+Q148H/K/R, Y143H+N155H, and Q148R+N155H (range: 5.1- to 81-fold). The substitutions E138K+Q148K and Q148R+N155H conferred the greatest reductions in susceptibility of 81- and 61-fold, respectively. Virologic failure isolates from cabotegravir plus rilpivirine treatment in FLAIR, ATLAS, and ATLAS-2M exhibited cross-resistance to INSTIs and NNRTIs. All confirmed virologic isolates with genotypic evidence of cabotegravir resistance had cross-resistance to elvitegravir and raltegravir but retained phenotypic susceptibility to dolutegravir and when tested bictegravir. Viruses harboring E138A+Q148R or G140A+Q148R with reduced susceptibility to cabotegravir were isolated from participants using APRETUDE in HPTN 083. These viruses remained susceptible to bictegravir and dolutegravir but had cross-resistance to elvitegravir and raltegravir.

Absorption, Distribution, and Elimination The pharmacokinetic properties of cabotegravir are provided in Table 9 . The multiple-dose pharmacokinetic parameters are provided in Table 10 . For the pharmacokinetic properties of oral cabotegravir, refer to the full prescribing information for VOCABRIA (cabotegravir). Table 9. Pharmacokinetic Properties of Cabotegravir CSF = Cerebrospinal fluid. a When taken orally with a high-fat meal versus fasted, the AUC (0-inf) (geometric mean ratio [90% CI] of cabotegravir are 1.14 [1.02, 1.28]). b The clinical relevance of CSF-to-plasma concentration ratios is unknown. Concentrations were measured at steady-state 1 week after intramuscular administration of cabotegravir extended-release injectable suspensions given monthly or every 2 months. c Elimination half-life driven by slow absorption rate from the intramuscular injection site. d Dosing in mass balance studies: single-dose oral administration of [ 14 C] cabotegravir. Absorption a T max (days), median 7 Distribution % Bound to human plasma proteins >99.8 Blood-to-plasma ratio 0.52 CSF-to-plasma concentration ratio (median [range]) b 0.003 (0.002 to 0.004) Elimination t 1/2 (weeks), mean c 5.6 to 11.5 Metabolism Metabolic pathways UGT1A1 UGT1A9 (minor) Excretion Major route of elimination Metabolism % of dose excreted as total 14 C (unchanged drug) in urine d 27 (0) % of dose excreted as total 14 C (unchanged drug) in feces d 59 (47) Table 10. Pharmacokinetic Parameters following Once-Daily Oral Cabotegravir and following Initiation and Every-2-Month Continuation Intramuscular Injections of APRETUDE IM = Intramuscular. a Pharmacokinetic parameter values were based on individual post-hoc estimates from cabotegravir population pharmacokinetic models for patients in Phase 3 treatment studies of HIV treatment. b tau is dosing interval: 24 hours for oral administration, 1 month for the initial injection, and 2 months for every 2 months for intramuscular injections of extended-release injectable suspension. c Oral lead-in pharmacokinetic parameter values represent steady state. d Initial injection C max values primarily reflect oral dosing because the initial injection was administered on the same day as the last oral dose; however, AUC (0-tau) and the C tau values reflect the initial injection. When administered without oral lead-in to recipients with HIV-1 (n = 110), the observed cabotegravir geometric mean (5th, 95th percentile) C max (1-week post‑initial injection) was 1.89 mcg/mL (0.438, 5.69) and C tau was 1.43 mcg/mL (0.403, 3.90). e Pharmacokinetic parameter values represent steady state. Dosing Phase Dosage Regimen Geometric Mean (5 th , 95 th Percentile) a AUC (0-tau) b (mcg

• h/mL) C max (mcg/mL) C tau b (mcg/mL) Oral lead-in c 30 mg 145 8.0 4.6 once daily (93.5, 224) (5.3, 11.9) (2.8, 7.5) Initial injection d 600 mg IM 1,591 8.0 1.5 initial dose (714; 3,245) (5.3, 11.9) (0.65, 2.9) Every-2-month injection e 600 mg IM 3,764 4.0 1.6 every 2 months (2,431; 5,857) (2.3, 6.8) (0.8, 3.0) Specific Populations No clinically significant differences in the pharmacokinetics of cabotegravir were observed based on age, sex, race/ethnicity, BMI, or UGT1A1 polymorphisms. There are no data available for the use of cabotegravir in participants with hepatitis B virus and hepatitis C virus co-infection in PrEP studies. Renal Impairment: With oral cabotegravir, no clinically significant differences in the pharmacokinetics of cabotegravir are expected in individuals with mild, moderate, or severe renal impairment. Cabotegravir has not been studied in participants with end-stage renal disease not on dialysis. As cabotegravir is >99% protein bound, dialysis is not expected to alter exposures of cabotegravir [see Use in Specific Populations ( 8.6 )] . Hepatic Impairment: No clinically significant differences in the pharmacokinetics of cabotegravir are expected in mild to moderate (Child-Pugh A or B) hepatic impairment. The effect of severe hepatic impairment (Child-Pugh C) on the pharmacokinetics of cabotegravir has not been studied [see Use in Specific Populations ( 8.7 )] . Gender: Population pharmacokinetic analyses revealed no clinically relevant effect of gender on the exposure of cabotegravir. In addition, no clinically relevant differences in plasma cabotegravir concentrations were observed in PrEP studies by gender, including in cisgender men and transgender women (+/- hormone use). Therefore, no dose adjustment is necessary based on gender. Geriatrics: No dose adjustment is required in elderly individuals. There are limited data available on the use of cabotegravir in individuals aged 65 years and older. In general, caution should be exercised in administration of cabotegravir in elderly individuals, reflecting greater frequency of decreased hepatic, renal, or cardiac function and of concomitant disease or other drug therapy [see Use in Specific Populations ( 8.5 )] . Pediatrics: Population pharmacokinetic analyses revealed no clinically relevant differences in exposure between adolescent participants and adult participants with and without HIV-1 from the cabotegravir development program; therefore, no dosage adjustment is needed for adolescents weighing ≥35 kg ( Table 11 ). Table 11. Pharmacokinetic Parameters following Once-Daily Oral Cabotegravir and following Initiation and Every-2-Month Continuation Intramuscular Injections of APRETUDE in Adolescent Participants Aged 12 to Younger than 18 Years (≥35 kg) IM = intramuscular. a Pharmacokinetic parameter values were based on individual post-hoc estimates from population pharmacokinetic models in both adolescents with HIV-1 (n = 147) weighing 35.2 to 98.5 kg and adolescents without HIV-1 (n = 62) weighing 39.9 to 167 kg. b tau is dosing interval: 24 hours for oral administration, 1 month for the initial injection, and 2 months for every 2 months for intramuscular injections of extended-release injectable suspension. c Oral lead-in pharmacokinetic parameter values represent steady state. d Initial injection C max values primarily reflect oral dosing because the initial injection was administered on the same day as the last oral dose; however, the AUC (0-tau) and C tau values reflect the initial injection. e Pharmacokinetic parameter values represent steady state. Dosing Phase Dosage Regimen Geometric Mean (5 th , 95 th Percentile) a AUC (0-tau) b (mcg
• h/mL) C max (mcg/mL) C tau b (mcg/mL) Oral lead-in c 30 mg 203 10.7 6.43 once daily (136, 320) (7.36, 16.6) (4.15, 10.5) Initial injection d 600 mg IM 2,085 10.8 1.88 initial dose (1,056; 4,259) (7.42, 16.6) (0.801, 3.71) Every-2-month injection e 600 mg IM 5,184 5.10 2.54 every 2 months (3,511; 7,677) (3.06, 8.24) (1.25, 4.19) Drug Interaction Studies Cabotegravir is not a clinically relevant inhibitor of the following enzymes and transporters: cytochrome P450 (CYP)1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, and 3A4; UGT1A1, 1A3, 1A4, 1A6, 1A9, 2B4, 2B7, 2B15, and 2B17; P-glycoprotein (P‑gp); breast cancer resistance protein (BCRP); bile salt export pump (BSEP); organic cation transporter (OCT)1, OCT2; organic anion transporter polypeptide (OATP)1B1, OATP1B3; multidrug and toxin extrusion transporter (MATE) 1, MATE 2-K; and multidrug resistance protein (MRP)2 or MRP4. In vitro, cabotegravir inhibited renal OAT1 (IC 50 = 0.81 microM) and OAT3 (IC 50 = 0.41 microM). Based on physiologically based pharmacokinetic (PBPK) modeling, cabotegravir may increase the AUC of OAT1/3 substrates up to approximately 80%. In vitro, cabotegravir did not induce CYP1A2, CYP2B6, or CYP3A4. ‎ Simulations using PBPK modeling show that no clinically significant interaction is expected during coadministration of cabotegravir with drugs that inhibit UGT1A1. In vitro, cabotegravir was not a substrate of OATP1B1, OATP1B3, OATP2B1, or OCT1. Cabotegravir is a substrate of P-gp and BCRP in vitro; however, because of its high permeability, no alteration in cabotegravir absorption is expected with coadministration of P-gp or BCRP inhibitors. Drug interaction studies were not conducted with injectable cabotegravir. Drug interaction studies with oral cabotegravir are summarized in Tables 12 and 13 . Table 12. Effect of Coadministered Drugs on the Pharmacokinetics of Cabotegravir n = Maximum number of participants with data, CI = Confidence Interval. Coadministered Drug(s) and Dose(s) Dose of Cabotegravir n Geometric Mean Ratio (90% CI) of Cabotegravir Pharmacokinetic Parameters with/without Coadministered Drugs No Effect = 1.00 C max AUC C tau or C 24 Etravirine 30 mg 12 1.04 1.01 1.00 200 mg twice daily once daily (0.99, 1.09) (0.96, 1.06) (0.94, 1.06) Rifabutin 30 mg 12 0.83 0.77 0.74 300 mg once daily once daily (0.76, 0.90) (0.74, 0.83) (0.70, 0.78) Rifampin 30-mg 15 0.94 0.41 0.50 600 mg once daily single dose (0.87, 1.02) (0.36, 0.46) (0.44, 0.57) Rilpivirine 30 mg 11 1.05 1.12 1.14 25 mg once daily once daily (0.96, 1.15) (1.05, 1.19) (1.04, 1.24) Table 13. Effect of Cabotegravir on the Pharmacokinetics of Coadministered Drugs n = Maximum number of participants with data, CI = Confidence Interval; NA = Not available. Coadministered Drug(s) and Dose(s) Dose of Cabotegravir n Geometric Mean Ratio (90% CI) of Pharmacokinetic Parameters of Coadministered Drug with/without Cabotegravir No Effect = 1.00 C max AUC C tau or C 24 Ethinyl estradiol 30 mg 19 0.92 1.02 1.00 0.03 mg once daily once daily (0.83, 1.03) (0.97, 1.08) (0.92, 1.10) Levonorgestrel 30 mg 19 1.05 1.12 1.07 0.15 mg once daily once daily (0.96, 1.15) (1.07, 1.18) (1.01, 1.15) Midazolam 30 mg 12 1.09 1.10 NA 3 mg once daily (0.94, 1.26) (0.95, 1.26) Rilpivirine 30 mg 11 0.96 0.99 0.92 25 mg once daily once daily (0.85, 1.09) (0.89, 1.09) (0.79, 1.07)

17 PATIENT COUNSELING INFORMATION Advise the individual to read the FDA-approved patient labeling (Patient Information). Important Information for Individuals without HIV-1 Taking APRETUDE for HIV-1 Pre ‑ Exposure Prophylaxis Advise individuals without HIV-1 about the following [see Warnings and Precautions ( 5.1 )] :

• APRETUDE should be used for PrEP as part of an overall HIV-1 infection prevention strategy, including adherence to the administration schedule and safer sex practices, including condoms, to reduce the risk of STIs.
• APRETUDE is not always effective in preventing HIV-1 acquisition [see Clinical Studies ( 14.1 )] . The time from initiation of APRETUDE for HIV-1 PrEP to maximal protection against HIV-1 infection is unknown.
• Counsel individuals on the use of other prevention measures (e.g., knowledge of partner HIV-1 status, testing for STIs condom use). Inform individuals about and support their efforts in reducing sexual risk behavior.
• APRETUDE should be used to reduce the risk of acquiring HIV-1 only in individuals confirmed to be HIV-1 negative [see Contraindications ( 4 ), Warnings and Precautions ( 5.1 )] . HIV-1 resistance substitutions may emerge in individuals with undiagnosed HIV-1 infection who are taking only APRETUDE, because APRETUDE alone does not constitute a complete regimen for HIV-1 treatment; therefore, care should be taken to minimize the risk of initiating or continuing APRETUDE before confirming the individual is HIV-1 negative.
• If recent (<1 month) exposures to HIV-1 are suspected or clinical symptoms consistent with acute HIV-1 infection are present, use a test approved or cleared by the FDA as an aid in the diagnosis of acute or primary HIV-1 infection.
• When using APRETUDE for HIV-1 PrEP, HIV-1 testing should be repeated prior to each injection of APRETUDE, and upon diagnosis of any other STIs.
• If an HIV-1 test indicates possible HIV-1 infection, or if symptoms consistent with acute HIV-1 infection develop following an exposure event, additional HIV testing to determine HIV status is needed. If an individual has confirmed HIV-1 infection, then the individual must be transitioned to a complete HIV-1 treatment regimen.
• Some individuals, such as adolescents, may benefit from frequent visits and counseling to support adherence. Potential Risk of Resistance with APRETUDE Advise individuals there is a potential risk of developing resistance to APRETUDE if HIV-1 is acquired either before or while taking APRETUDE or following discontinuation of APRETUDE [see Warnings and Precautions ( 5.2 )] . To minimize this, it is essential that individuals are clinically reassessed for risk of HIV-1 acquisition and tested frequently to confirm HIV-1 negative status. Advise individuals who are confirmed to have with HIV-1 infection to consult with their healthcare professional, as HIV-1 treatment must be initiated [see Warnings and Precautions ( 5.2 )] . Inform individuals that alternative forms of PrEP should be considered following discontinuation of APRETUDE for those at continuing risk of HIV-1 acquisition and initiated within 2 months of the final injection of APRETUDE [see Warnings and Precautions ( 5.2 )] . Long-Acting Properties of APRETUDE Advise individuals that APRETUDE is an extended-release injectable that may be systemically present for 12 months or longer and consideration should be taken regarding the prolonged release characteristics when APRETUDE is discontinued [see Warnings and Precautions ( 5.3 ), Drug Interactions ( 7 )] . Adherence to APRETUDE Counsel individuals about the importance of continued medication adherence and scheduled visits to help reduce the risk of acquiring HIV-1 infection and development of resistance [see Dosage and Administration ( 2.3 ), Warnings and Precautions ( 5.1 )] . Hypersensitivity Reactions Advise individuals to immediately contact their healthcare provider if they develop a rash. Instruct individuals to immediately stop taking APRETUDE and seek medical attention if they develop a rash associated with any of the following symptoms as it may be a sign of a more serious reaction such as Stevens-Johnson syndrome (SJS)/toxic epidermal necrolysis (TEN): fever; generally ill feeling; extreme tiredness; muscle or joint aches; blisters; oral blisters or lesions; eye inflammation; facial swelling; swelling of the eyes, lips, tongue, or mouth; difficulty breathing; and/or signs and symptoms of liver problems (e.g., yellowing of the skin or whites of the eyes; dark or tea‑colored urine; pale-colored stools or bowel movements; nausea; vomiting; loss of appetite; or pain, aching, or sensitivity on the right side below the ribs). Advise individuals that if hypersensitivity occurs, they will be closely monitored, laboratory tests will be ordered, and appropriate therapy will be initiated [see Warnings and Precautions ( 5.4 )] . Hepatotoxicity Inform individuals that hepatotoxicity has been reported with cabotegravir [see Warnings and Precautions ( 5.5 ), Adverse Reactions ( 6.1 )] . Inform individuals that clinical and laboratory monitoring should be considered and APRETUDE should be discontinued if hepatoxicity is confirmed [see Warnings and Precautions ( 5.5 )] . Depressive Disorders Inform individuals that depressive disorders (including depression, depressed mood, major depression, persistent depressive disorder, suicidal ideation, suicide attempt) have been reported with APRETUDE [see Adverse Reactions ( 6.1 )] . Advise individuals to seek prompt medical evaluation if they experience depressive symptoms [see Warnings and Precautions ( 5.6 )] . Drug Interactions Inform individuals that APRETUDE may interact with other drugs and may reduce exposure of APRETUDE; therefore, advise individuals to report to their healthcare provider the use of any other prescription or nonprescription medication [see Contraindications ( 4 ), Warnings and Precautions ( 5.7 ), Drug Interactions ( 7.2 , 7.3 )] . Missed Dose Inform individuals that APRETUDE can remain in the body for up to 12 months or longer after receiving their last injection. Advise individuals that they should contact their healthcare provider if they miss or plan to miss a scheduled monthly injection visit and that oral dosing may be used to replace up to 2 consecutive monthly injections. Advise individuals that if they discontinue use of APRETUDE, they will need to take other medicines for HIV-1 PrEP [see Dosage and Administration ( 2.3 , 2.6 ), Warnings and Precautions ( 5.3 )] . Pregnancy Registry Inform individuals that there is an antiretroviral pregnancy registry to monitor fetal outcomes in those exposed to APRETUDE during pregnancy. Individuals who are of reproductive potential should be informed of the long duration of exposure of APRETUDE and that there is very limited clinical experience in human pregnancy [see Warnings and Precautions ( 5.3 ), Use in Specific Populations ( 8.1 )] . Lactation Inform individuals that due to the potential for adverse reactions and residual concentrations in the systemic circulation for up to 12 months or longer after discontinuing injections of APRETUDE, it is recommended that mothers breastfeed only if the expected benefit justifies the potential risk to the infant. The benefits and risks of APRETUDE while breastfeeding should be evaluated, including the risk of HIV-1 acquisition due to medication nonadherence and subsequent mother to child transmission. Instruct mothers not to breastfeed if acute HIV-1 infection is suspected because of the risk of passing the HIV-1 virus to the baby [see Use in Specific Populations ( 8.2 )] . APRETUDE, CABENUVA, and VOCABRIA are trademarks owned by or licensed to the ViiV Healthcare group of companies. The other brand listed is a trademark owned by or licensed to its respective owner and is not a trademark owned by or licensed to the ViiV Healthcare group of companies. The maker of this brand is not affiliated with and does not endorse the ViiV Healthcare group of companies or its products. Manufactured for: ViiV Healthcare Durham, NC 27701 ©2025 ViiV Healthcare group of companies or its licensor. APR:5PI