کابوتگراویر و ریلپیویرین

• برای اطلاعات دقیق در مورد دوز و توصیه های تجویز به اطلاعات کامل نسخه مراجعه کنید. (2)
• قبل از شروع درمان با CABENUVA، ممکن است دوز خوراکی سرب برای ارزیابی تحمل کابوتگراویر و ریلپیویرین با دوز توصیه شده برای تقریباً 1 ماه در نظر گرفته شود. (2.3)
• فقط برای تزریق عضلانی گلوتئال. (2.4، 2.5، 2.9)
• برنامه دوز توصیه شده ماهانه: تزریق کابوتگراویر (600 میلی گرم کابوتگراویر و 900 میلی گرم ریلپیویرین) را در آخرین روز درمان فعلی ضد رتروویروسی یا تزریق خوراکی شروع کنید و با تزریق کابوتوگراووا (400 میلی گرم کابوتگراویر) هر ماه 600 میلی گرم ریپین ترافین ادامه دهید. (2.4)
• برنامه دوز توصیه شده هر 2 ماه: تزریق CABENUVA (600 میلی گرم کابوتگراویر و 900 میلی گرم ریلپیویرین) را در آخرین روز درمان فعلی ضد رتروویروسی یا تزریق خوراکی به مدت 2 ماه متوالی شروع کنید و سپس هر 2 ماه یکبار با تزریق CABENUVA ادامه دهید. (2.5)

2.1 بررسی اجمالی دوز و تجویز

• CABENUVA حاوی سوسپانسیون تزریقی با رهش طولانی کابوتگراویر در یک ویال تک دوز و سوسپانسیون تزریقی طولانی رهش ریلپیویرین در یک ویال تک دوز [نگاه کنید به اشکال دوز و نقاط قوت (3)].
• CABENUVA باید توسط یک ارائه دهنده مراقبت های بهداشتی با تزریق عضلانی گلوتئال تجویز شود [دوز و نحوه تجویز (2.9) را ببینید].
• CABENUVA ممکن است با cabotegravir خوراکی و ریلپیویرین خوراکی قبل از تزریق عضلانی شروع شود یا بیمار ممکن است مستقیماً به تزریق CABENUVA بدون سرب خوراکی ادامه دهد [دوز و نحوه تجویز (2.3) را ببینید].
• CABENUVA را می توان به صورت ماهانه یا هر 2 ماه یکبار تزریق کرد [دوز و نحوه تجویز (2.4، 2.5) را ببینید]. ارائه دهندگان مراقبت های بهداشتی باید قبل از شروع CABENUVA در مورد این 2 گزینه دوز با بیمار صحبت کنند و تصمیم بگیرند که کدام فرکانس دوز تزریقی مناسب ترین گزینه برای بیمار است [به واکنش های نامطلوب (6.1)، میکروبیولوژی (12.4)، مطالعات بالینی (14.1) مراجعه کنید.

2.2 پیروی از CABENUVA قبل از شروع CABENUVA، ارائه دهندگان مراقبت های بهداشتی باید بیمارانی را که با برنامه دوز تزریق ماهانه یا هر 2 ماهه مورد نیاز موافقت می کنند، به دقت انتخاب کنند و به بیماران در مورد اهمیت رعایت دوزهای برنامه ریزی شده برای کمک به حفظ سرکوب ویروسی و کاهش خطر از دست رفتن مقاومت های ویروسی با بازگشت مجدد و کاهش خطر ابتلا به مقاومت های ویروسی مشاوره دهند. [دوز و نحوه تجویز (2.1)، هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.6)، میکروبیولوژی (12.4) را ببینید].

2.3 دوز انتخابی سرب خوراکی برای ارزیابی تحمل CABENUVA در بزرگسالان و نوجوانان 12 سال به بالا و وزن حداقل 35 کیلوگرم، ارائه دهنده مراقبت های بهداشتی و بیمار ممکن است تصمیم بگیرند که از سرب خوراکی همراه با cabotegravir خوراکی و ریلپیویریت خوراکی برای ارزیابی قابلیت CAB استفاده کنند. کابوتگراویر و ریلپیویرین یا ارائه دهنده مراقبت های بهداشتی و بیمار ممکن است مستقیماً به تزریق CABENUVA بدون استفاده از سرب خوراکی ادامه دهد. در صورت استفاده از سرب خوراکی، دوز روزانه توصیه شده سرب خوراکی یک قرص 30 میلی گرمی VOCABRIA (کابوتگراویر) و یک قرص 25 میلی گرمی EDURANT (ریلپیویرین) همراه با غذا به مدت تقریباً 1 ماه (حداقل 28 روز) مصرف می شود و سپس تزریق عضلانی CABENUVA شروع می شود. جدول 1 و 2 را برای برنامه تجویز خوراکی توصیه شده و برنامه دوز تزریق عضلانی ماهانه یا هر 2 ماهه برای CABENUVA [نگاه کنید به دوز و تجویز (2.4، 2.5)].

2.4 دوز توصیه شده تزریق داخل عضلانی گلوتئال ماهیانه با CABENUVA در بزرگسالان و نوجوانان 12 سال به بالا و وزن حداقل 35 کیلوگرم تزریقات اولیه (CABENUVA 600 میلی گرم / 900 میلی گرم) در آخرین روز درمان ضد ویروسی یا تزریق سرب در آخرین روز یا در آخرین روز تزریق سرب شروع کنید. استفاده می شود [دوز و تجویز (2.3) را ببینید]. دوزهای توصیه شده برای شروع تزریق CABENUVA یک تزریق عضلانی 600 میلی گرمی (3 میلی لیتر) کابوتگراویر و یک تزریق عضلانی 900 میلی گرمی (3 میلی لیتر) ریلپیویرین است. کابوتگراویر و ریلپیویرین را در محل های تزریق گلوتئال جداگانه (در طرفین مخالف یا حداقل 2 سانتی متر از هم) در طول همان ویزیت تجویز کنید [دوز و نحوه تجویز (2.9) را ببینید]. ادامه تزریق باید یک ماه پس از شروع تزریق شروع شود. ادامه تزریق (کیت 400 میلی گرم / 600 میلی گرم CABENUVA) پس از شروع تزریق، دوزهای توصیه شده برای ادامه تزریق ماهیانه CABENUVA یک تزریق داخل عضلانی 400 میلی گرمی (2 میلی لیتر) کابوتگراویر و یک تزریق 600 میلی لیتری عضلانی ریویر است. هر بازدید (جدول 1). کابوتگراویر و ریلپیویرین را در محل های تزریق گلوتئال جداگانه (در طرفین مخالف یا حداقل 2 سانتی متر از هم) در طول همان ویزیت تجویز کنید [دوز و نحوه تجویز (2.9) را ببینید]. به بیماران ممکن است تا 7 روز قبل یا بعد از تاریخی که بیمار برای تزریق ماهانه برنامه ریزی شده است، CABENUVA داده شود. جدول 1. برنامه دوز توصیه شده با سرب خوراکی اختیاری یا مستقیم به تزریق برای تزریق ماهانه a درمان خوراکی اختیاری باید تا روزی که اولین تزریق انجام می شود ادامه یابد. b در آخرین روز درمان ضد رتروویروسی فعلی یا در صورت استفاده، سرب خوراکی تجویز می شود. سرب خوراکی اختیاری دارو - در یک (حداقل 28 روز) شروع تزریق عضلانی (گلوتئال) (یک بار مصرف) تزریقات داخل عضلانی (گلوتئال) ادامه (دوز یک بار در ماه) یک ماه (حداقل 28 روز) قبل از شروع تزریق 1 ماه قبل از شروع تزریق تزریق و ماهیانه به بعد کابوتگراویر 30 میلی گرم یک بار در روز همراه با غذا 600 میلی گرم (3 میلی لیتر) 400 میلی گرم (2 میلی لیتر) ریلپیویرین 25 میلی گرم یک بار در روز همراه با غذا 900 میلی گرم (3 میلی لیتر) 600 میلی گرم (2 میلی لیتر)

2.5 دوز توصیه شده تزریق داخل عضلانی گلوتئال هر 2 ماه با CABENUVA در بزرگسالان و نوجوانان 12 سال به بالا و با وزن حداقل 35 کیلوگرم تزریقات اولیه (CABENUVA 600 میلی گرم / 900 میلی گرم در آخرین روز درمان ضد ویروسی یا کیت تزریقی فعلی) سرب، در صورت استفاده [دوز و تجویز (2.3) را ببینید]. دوزهای توصیه شده برای شروع تزریق CABENUVA یک تزریق عضلانی 600 میلی گرمی (3 میلی لیتر) کابوتگراویر و یک تزریق عضلانی 900 میلی گرمی (3 میلی لیتر) ریلپیویرین به فاصله 1 ماه برای 2 ماه متوالی است (جدول 2). کابوتگراویر و ریلپیویرین را در محل های تزریق گلوتئال جداگانه (در طرفین مخالف یا حداقل 2 سانتی متر از هم) در طول همان ویزیت تجویز کنید [دوز و نحوه تجویز (2.9) را ببینید]. به بیماران ممکن است تا 7 روز قبل یا بعد از تاریخی که بیمار برای تزریق شروع دوم برنامه ریزی شده است، CABENUVA داده شود. ادامه تزریق (کیت 600 میلی گرم / 900 میلی گرم CABENUVA) پس از 2 دوز شروع که به طور متوالی با فاصله 1 ماه از هم تجویز می شوند (ماه های 1 و 2)، دوزهای توصیه شده برای ادامه تزریق (از ماه چهارم به بعد) CABENUVA یک تزریق داخل عضلانی 300 میلی متری است. و یک تزریق عضلانی 900 میلی گرمی (3 میلی لیتر) ریلپیویرین هر 2 ماه یکبار (جدول 2). کابوتگراویر و ریلپیویرین را در محل های تزریق گلوتئال جداگانه (در طرفین مخالف یا حداقل 2 سانتی متر از هم) در طول همان ویزیت تجویز کنید [دوز و نحوه تجویز (2.9) را ببینید]. ممکن است تا 7 روز قبل یا بعد از تاریخی که بیمار قرار است تزریق را دریافت کند، CABENUVA به بیماران داده شود. جدول 2. برنامه دوز توصیه شده با سرب خوراکی اختیاری یا مستقیم به تزریق برای هر تزریق 2 ماهه a درمان خوراکی اختیاری باید تا روزی که اولین تزریق انجام می شود ادامه یابد. ب برای برنامه دوز تزریق هر 2 ماه در بزرگسالان، تزریقات آغازین تزریقاتی هستند که در ماه 1 و ماه 2 انجام می شوند و تزریقات ادامه دار تزریقاتی هستند که هر 2 ماه به بعد (شروع ماه 4) انجام می شوند. c در آخرین روز درمان ضد رتروویروسی فعلی یا در صورت استفاده از سرب خوراکی تجویز می شود. سرب خوراکی اختیاری دارو - در یک (حداقل 28 روز) تزریق داخل عضلانی (گلوتئال) b ماه (حداقل 28 روز) قبل از شروع تزریق، تزریق را در ماه 1، ماه 2، و سپس هر 2 ماه به بعد شروع کنید (شروع در ماه یکبار mgra vir0 30 در روز) میلی لیتر) ریلپیویرین 25 میلی گرم یک بار در روز همراه با غذا 900 میلی گرم (3 میلی لیتر)

2.6 توصیه‌های دوز هنگام تغییر از تزریق‌های ماهیچه‌ای به تزریق‌های ماهیچه‌ای دو ماهه، بیمارانی که از برنامه تزریق ماهانه ادامه می‌دهند (یک تزریق داخل عضلانی 400 میلی‌گرم [2 میلی‌لیتر] گلوتئال کابوتگراویر و یک تزریق 600 میلی‌گرم ریویرال آنتراموسیل به داخل بدن 2 میلی‌لیتر). هر 2 ماه برنامه دوز ادامه تزریق باید یک 600 میلی گرم (3 میلی لیتر) دریافت کند. تزریق عضلانی کابوتگراویر و یک تزریق عضلانی 900 میلی گرمی (3 میلی لیتر) ریلپیویرین که 1 ماه پس از آخرین تزریق ماهانه ادامه یافته و سپس هر 2 ماه پس از آن تجویز می شود. تزریق‌های کابوتگراویر و ریلپیویرین باید در محل‌های تزریق گلوتئال جداگانه (در طرفین مخالف یا حداقل 2 سانتی‌متر از هم) در طی همان ویزیت تزریق شوند [دوز و نحوه تجویز (2.9) را ببینید].

2.7 توصیه‌های دوز هنگام تغییر از تزریق‌های عضلانی هر 2 ماهه به ماهانه، بیماران از برنامه تداوم تزریق هر 2 ماه (یک تزریق عضلانی 600 میلی‌گرم [3 میلی‌لیتر] کابوتگراویر و یک تزریق 900 میلی‌گرم ریویرال 3-میلی‌گرم) به تزریق داخل عضلانی 900 میلی‌لیتر برنامه دوز ادامه ماهانه باید یک 400 میلی گرم (2 میلی لیتر) عضلانی دریافت کند. تزریق کابوتگراویر و یک تزریق عضلانی 600 میلی گرمی (2 میلی لیتر) ریلپیویرین 2 ماه پس از آخرین تزریق هر 2 ماه و سپس ماهانه پس از آن. تزریق‌های کابوتگراویر و ریلپیویرین باید در محل‌های تزریق گلوتئال جداگانه (در طرفین مخالف یا حداقل 2 سانتی‌متر از هم) در طی همان ویزیت تزریق شوند [دوز و نحوه تجویز (2.9) را ببینید].

2.8 برنامه دوز توصیه شده برای تزریقات از دست رفته پیروی از برنامه دوز تزریق اکیداً توصیه می شود [دوز و نحوه تجویز (2.2) را ببینید]. بیمارانی که یک ویزیت برنامه ریزی شده تزریق را از دست می دهند باید از نظر بالینی مجدداً ارزیابی شوند تا اطمینان حاصل شود که از سرگیری درمان همچنان مناسب است. برای توصیه های دوز پس از تزریق از دست رفته به جدول 3 مراجعه کنید. تزریق‌های از دست رفته برنامه‌ریزی‌شده برای بیماران در برنامه دوز ماهانه اگر بیمار قصد دارد یک ویزیت تزریق برنامه‌ریزی‌شده را بیش از ۷ روز از دست بدهد، VOCABRIA در ترکیب با EDURANT یک بار در روز می‌تواند تا ۲ ماه برای جایگزینی ویزیت‌های از دست رفته تزریق استفاده شود، یا هر رژیم ضدرتروویروسی خوراکی کاملاً سرکوب‌کننده دیگری تا زمانی که رژیم‌های ضدرتروویروسی خوراکی سرکوب‌کننده دیگر استفاده شود، ممکن است استفاده شود. دوز خوراکی توصیه شده روزانه یک قرص 30 میلی گرمی VOCABRIA (کابوتگراویر) و یک قرص 25 میلی گرمی EDURANT (ریلپیویرین) است. VOCABRIA را با EDURANT تقریباً در همان زمان هر روز همراه با غذا مصرف کنید. اولین دوز درمان خوراکی باید 1 ماه (+/-7 روز) پس از آخرین دوز تزریقی CABENUVA مصرف شود و تا روز شروع مجدد دوز تزریق ادامه یابد. برای توصیه های دوز تزریق به جدول 3 مراجعه کنید. برای درمان خوراکی با VOCABRIA و EDURANT با مدت زمان بیشتر از 2 ماه، یک رژیم خوراکی جایگزین توصیه می شود. تزریق‌های از دست رفته برنامه‌ریزی نشده برای بیماران در برنامه دوز ماهانه اگر تزریق‌های ماهانه فراموش شده یا بیش از 7 روز به تأخیر افتاد و درمان خوراکی در این میان انجام نشده است، بیمار را مجدداً از نظر بالینی ارزیابی کنید تا مشخص شود که آیا از سرگیری دوز تزریقی مناسب است [به هشدارها و اقدامات احتیاطی مراجعه کنید] (5.6). اگر دوز تزریق ادامه یابد، برای توصیه های دوز به جدول 3 مراجعه کنید. جدول 3. توصیه های دوز تزریقی پس از تزریق از دست رفته برای بیماران در برنامه دوز ماهانه a اگر بیمار قصد دارد ویزیت تزریق برنامه ریزی شده را از دست بدهد به توصیه های دوز خوراکی مراجعه کنید. زمان از آخرین تزریق توصیه کمتر از 2 ماه یا مساوی با 400 میلی گرم (2 میلی لیتر) کابوتگراویر و 600 میلی گرم (2 میلی لیتر) ریلپیویرین گلوتئال تزریق ماهیانه ماهیانه در اسرع وقت از سر بگیرید. بیش از 2 ماه بیمار را با 600 میلی گرم (3 میلی لیتر) کابوتگراویر و 900 میلی گرم (3 میلی لیتر) ریلپیویرین گلوتئال تزریق عضلانی شروع کنید و سپس 400 میلی گرم (2 میلی لیتر) کابوتگراویر (200 میلی لیتر) کابوتگراویر و 600-Lim-LM را دنبال کنید. برنامه دوز ماهانه تزریق عضلانی تزریق‌های از دست رفته برنامه‌ریزی‌شده برای بیماران در برنامه دوز هر 2 ماهه اگر بیمار قصد دارد یک ویزیت برنامه‌ریزی شده تزریق را بیش از 7 روز از دست بدهد، VOCABRIA همراه با EDURANT یک بار در روز می‌تواند حداکثر تا 2 ماه برای جایگزینی 1 ویزیت از دست رفته تزریق استفاده شود، یا هر رژیم کاملاً سرکوب‌کننده دیگری تا زمانی که از آنتی‌ترو خوراکی مجدد استفاده شود. دوز خوراکی توصیه شده روزانه یک قرص 30 میلی گرمی VOCABRIA (کابوتگراویر) و یک قرص 25 میلی گرمی EDURANT (ریلپیویرین) است. VOCABRIA را با EDURANT تقریباً در همان زمان هر روز همراه با غذا مصرف کنید. اولین دوز درمان خوراکی باید تقریباً 2 ماه پس از آخرین دوز تزریقی CABENUVA مصرف شود و تا روز شروع مجدد دوز تزریق ادامه یابد. برای توصیه های دوز تزریق به جدول 4 مراجعه کنید. برای درمان خوراکی با VOCABRIA و EDURANT با مدت زمان بیشتر از 2 ماه، یک رژیم خوراکی جایگزین توصیه می شود. تزریق‌های از دست رفته برنامه‌ریزی نشده برای بیماران در برنامه دوز هر 2 ماهه اگر ویزیت برنامه ریزی شده هر 2 ماهه برای تزریق فراموش شد یا بیش از 7 روز به تأخیر افتاد و درمان خوراکی در فواصل زمانی انجام نشده است، بیمار را مجدداً ارزیابی بالینی کنید تا مشخص شود که آیا از سرگیری دوز تزریق مناسب است یا خیر (5). اگر برنامه دوز هر 2 ماه ادامه یابد، برای توصیه های دوز به جدول 4 مراجعه کنید. جدول 4. توصیه‌های دوز تزریقی پس از تزریق از دست رفته برای بیماران در برنامه دوز هر 2 ماهه زمان بازدید از آخرین تزریق از آخرین تزریق توصیه‌شده تزریق 2 (ماه 2) کمتر یا برابر با 2 ماه رزومه با 600 میلی‌گرم (3- میلی‌لیتر) 90  ویر تزریق عضلانی ریلپیویرین در اسرع وقت، سپس به دنبال دوز تزریق هر 2 ماه ادامه دهید. برنامه بیش از 2 ماه بیمار را با تزریق عضلانی 600 میلی گرم (3 میلی لیتر) کابوتگراویر و 900 میلی گرم (3 میلی لیتر) ریلپیویرین مجدداً شروع کنید و سپس 1 ماه بعد دوز شروع دوم تزریق را انجام دهید. سپس برنامه دوز تزریق هر 2 ماه را پس از آن دنبال کنید. تزریق 3 یا بعد از آن (ماه 4 به بعد) کمتر از یا مساوی 3 ماه با 600 میلی گرم (3 میلی لیتر) کابوتگراویر و 900 میلی گرم (3 میلی لیتر) ریلپیویرین تزریق عضلانی در اسرع وقت از سر گرفته و با برنامه هر 2 تزریق ادامه دهید. بیش از 3 ماه بیمار را با تزریق عضلانی 600 میلی گرم (3 میلی لیتر) کابوتگراویر و 900 میلی گرم (3 میلی لیتر) ریلپیویرین مجدداً شروع کنید و سپس یک ماه بعد دوز شروع دوم تزریق را انجام دهید. سپس با برنامه دوز تزریق هر 2 ماه پس از آن ادامه دهید.

2.9 دستورالعمل تجویز برای تزریق برای دستورالعمل های تجویز کامل همراه با تصاویر به دستورالعمل استفاده مراجعه کنید. این دستورالعمل ها را با دقت دنبال کنید و اطمینان حاصل کنید که آداپتور ویال هنگام آماده سازی سوسپانسیون برای تزریق به درستی استفاده می شود تا از نشت جلوگیری شود. یک دوز کامل نیاز به 2 تزریق دارد: 1 تزریق کابوتگراویر و 1 تزریق ریلپیویرین [دوز و نحوه تجویز (2.4، 2.5) را ببینید]. کابوتگراویر و ریلپیویرین سوسپانسیون هایی برای تزریق عضلانی گلوتئال هستند که نیازی به رقیق سازی یا بازسازی بیشتر ندارند. هر تزریق را در محل های تزریق گلوتئال جداگانه (در طرفین مخالف یا حداقل 2 سانتی متر از هم) در طول همان ویزیت انجام دهید. سایت ونتروگلوتئال توصیه می شود. اگر متخصص مراقبت های بهداشتی ترجیح دهد، رویکرد دورسوگلوتئال (ربع خارجی فوقانی) قابل قبول است. از طریق هیچ مسیر یا محل تشریحی دیگری تجویز نشود. برای اطمینان از اینکه طول سوزن برای رسیدن به عضله سرینی کافی است، شاخص توده بدنی (BMI) بیمار را در نظر بگیرید. ممکن است برای بیماران با BMI بالاتر (به عنوان مثال: بیش از 30 کیلوگرم بر متر مربع) نیاز به طول سوزن بیشتر باشد (که در کیت دوز گنجانده نشده است) تا اطمینان حاصل شود که تزریق ها به صورت عضلانی به جای زیر جلدی انجام می شود. ترتیب تزریق کابوتگراویر و ریلپیویرین مهم نیست. قبل از تهیه تزریق، CABENUVA را از یخچال خارج کنید و حداقل 15 دقیقه صبر کنید تا داروها به دمای اتاق برسند. ویال ها ممکن است تا 6 ساعت در کارتن در دمای اتاق باقی بمانند. دوباره داخل یخچال قرار ندهید اگر ظرف 6 ساعت استفاده نشود، دارو باید دور ریخته شود. محصولات دارویی تزریقی باید قبل از تجویز، هر زمان که محلول و ظرف اجازه می دهد، از نظر وجود ذرات معلق و تغییر رنگ به صورت چشمی بازرسی شوند. ویال کابوتگراویر دارای رنگ قهوه ای به شیشه است که ممکن است بازرسی بصری را محدود کند. اگر هر یک از داروها دارای ذرات معلق یا تغییر رنگ هستند، CABENUVA را دور بریزید. هر ویال CABENUVA را به شدت تکان دهید تا سوسپانسیون ها قبل از تزریق یکنواخت به نظر برسند. حباب های هوای کوچک قابل انتظار و قابل قبول است. هنگامی که سوسپانسیون ها به داخل سرنگ های مربوطه کشیده شدند، تزریق باید در اسرع وقت انجام شود، اما ممکن است تا 2 ساعت در سرنگ ها باقی بماند. سرنگ های پر شده را نباید در یخچال قرار داد. اگر دارو بیش از 2 ساعت در سرنگ‌ها باقی بماند، سرنگ‌ها و سوزن‌های پر شده باید دور ریخته شوند [به نحوه عرضه/نگه‌داری و نگهداری (16) مراجعه کنید].

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی

• واکنش‌های حساسیت مفرط جدی یا شدید با رژیم‌های حاوی کابوتگراویر و ریلپی‌ویرین گزارش شده است. واکنش‌های مرتبط با کابوتگراویر شامل سندرم استیونز-جانسون (SJS)/نکرولیز اپیدرمی سمی (TEN) است. واکنش های مرتبط با رژیم های حاوی ریلپیویرین شامل مواردی از واکنش دارویی با ائوزینوفیلی و علائم سیستمیک (DRESS) است. در صورت بروز علائم یا نشانه های واکنش های حساسیت مفرط، مصرف CABENUVA را فوراً قطع کنید. (5.1)
• واکنش های جدی پس از تزریق با ریلپیویرین گزارش شده است. مطابق با علائم بالینی نظارت و درمان کنید. (5.2)
• سمیت کبدی در بیمارانی که کابوتگراویر یا ریلپیویرین دریافت می کنند گزارش شده است. نظارت بر شیمی کبد توصیه می شود. در صورت مشکوک بودن به سمیت کبدی مصرف CABENUVA را قطع کنید. (5.3)
• اختلالات افسردگی با CABENUVA گزارش شده است. ارزیابی سریع برای علائم افسردگی توصیه می شود. (5.4)
• غلظت باقیمانده کابوتگراویر و ریلپیویرین ممکن است تا 12 ماه یا بیشتر در گردش خون سیستمیک بیماران باقی بماند. ضروری است که یک رژیم ضد رتروویروسی جایگزین و کاملاً سرکوب کننده را حداکثر 1 ماه پس از تزریق نهایی CABENUVA در صورت دوز ماهانه و حداکثر 2 ماه پس از تزریق نهایی در صورت دوزگیری هر 2 ماه شروع کنید. در صورت مشکوک شدن به شکست ویروسی، در اسرع وقت یک رژیم جایگزین تجویز کنید. (5.6)

5.1 واکنش های حساسیت مفرط واکنش های حساسیت مفرط جدی یا شدید با رژیم های حاوی کابوتگراویر و ریلپیویرین گزارش شده است. واکنش‌های مرتبط با کابوتگراویر شامل سندرم استیونز-جانسون (SJS)/نکرولیز اپیدرمی سمی (TEN) است [به واکنش‌های جانبی (6.2) مراجعه کنید]. واکنش های مرتبط با رژیم های حاوی ریلپیویرین شامل مواردی از واکنش دارویی با ائوزینوفیلی و علائم سیستمیک (DRESS) است [به واکنش های جانبی (6.1، 6.2) مراجعه کنید]. در حالی که برخی از واکنش‌های پوستی با علائم اساسی مانند تب همراه بود، سایر واکنش‌های پوستی با اختلال عملکرد ارگان‌ها، از جمله افزایش بیوشیمی سرم کبدی همراه بود. تجویز دوز سرب خوراکی کابوتگراویر و ریلپیویرین در مطالعات بالینی برای کمک به شناسایی بیمارانی که ممکن است در معرض خطر واکنش حساسیت باشند استفاده شد [به دوز و نحوه تجویز (2.3)، موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید]. در صورت مشکوک شدن به واکنش حساسیت مفرط، مراقب باشید و CABENUVA را قطع کنید [به موارد منع مصرف (4)، عوارض جانبی (6) مراجعه کنید]. در صورت بروز علائم یا علائم واکنش های حساسیت (شامل، اما نه محدود به، بثورات شدید، یا بثورات همراه با تب، ضعف عمومی، خستگی، دردهای عضلانی یا مفاصل، تاول ها، درگیری مخاطی [تاول ها یا ضایعات دهانی]، ورم ملتحمه، ادم ناخوشایند تنفسی، ادم اگزیووفیس، ادم مخاطی، ورم ملتحمه، التهاب ملتحمه، ادم تهوع، هضم، هضم، فوراً مصرف CABENUVA را قطع کنید). وضعیت بالینی، از جمله ترانس آمینازهای کبدی، باید کنترل شود و درمان مناسب شروع شود. برای اطلاعات در مورد خواص طولانی اثر CABENUVA، [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.6) مراجعه کنید]. قبل از تجویز CABENUVA، دوز خوراکی سرب را تجویز کنید تا به شناسایی بیمارانی که ممکن است در معرض خطر واکنش حساسیت هستند کمک کنید [به دوز و نحوه تجویز (2.3)، موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید].

5.2 واکنش های پس از تزریق در کارآزمایی های بالینی، واکنش های جدی پس از تزریق در عرض چند دقیقه پس از تزریق ریلپیویرین گزارش شد. این رویدادها شامل علائمی مانند تنگی نفس، برونکواسپاسم، بی قراری، گرفتگی شکمی، بثورات/کهیر، سرگیجه، برافروختگی، تعریق، بی حسی دهان، تغییرات فشار خون و درد (مانند کمر و قفسه سینه) بود. این وقایع در کمتر از 1% از شرکت کنندگان گزارش شد و در عرض چند دقیقه پس از تزریق شروع به برطرف شدن کرد و برخی از بیماران مراقبت های حمایتی دریافت کردند. این رویدادها ممکن است با تجویز تصادفی داخل وریدی در طول روش تزریق عضلانی همراه باشد [به واکنش های نامطلوب (6.1) مراجعه کنید]. هنگام تهیه و مصرف CABENUVA دستورالعمل استفاده را به دقت دنبال کنید. سوسپانسیون ها باید به آرامی از طریق تزریق عضلانی تزریق شوند، و باید مراقب بود تا از تجویز تصادفی داخل وریدی جلوگیری شود [دوز و نحوه تجویز (2.9) را ببینید]. بیماران را به طور مختصر (تقریباً 10 دقیقه) پس از تزریق مشاهده کنید. اگر بیمار واکنشی پس از تزریق را تجربه کرد، آن‌طور که از نظر بالینی نشان داده شده است، تحت نظر قرار گرفته و درمان شود.

5.3 سمیت کبدی سمیت کبدی در بیمارانی که کابوتگراویر یا ریلپیویرین دریافت می کنند با یا بدون بیماری شناخته شده کبدی یا عوامل خطر قابل شناسایی گزارش شده است [به واکنش های نامطلوب (6.1) مراجعه کنید]. بیماران مبتلا به بیماری زمینه ای کبدی یا افزایش قابل توجه ترانس آمینازها قبل از درمان ممکن است در معرض افزایش خطر بدتر شدن یا ایجاد افزایش ترانس آمینازها باشند. نظارت بر شیمی کبد توصیه می شود و در صورت مشکوک بودن به سمیت کبدی، درمان با CABENUVA باید قطع شود. برای اطلاعات در مورد خواص طولانی اثر CABENUVA، [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.6) مراجعه کنید].

5.4 اختلالات افسردگی اختلالات افسردگی (شامل خلق افسرده، افسردگی، افسردگی اساسی، تغییر خلق، نوسانات خلقی، نارسایی، افکار منفی، افکار خودکشی، اقدام به خودکشی) با CABENUVA یا هر فرآورده دارویی گزارش شده است [به واکنش های نامطلوب (6.1) مراجعه کنید]. بیماران مبتلا به علائم افسردگی را به سرعت ارزیابی کنید تا بررسی کنید که آیا علائم مربوط به CABENUVA هستند یا خیر و مشخص کنید که آیا خطرات ادامه درمان بیشتر از فواید آن است یا خیر.

5.5 خطر عوارض جانبی یا از دست دادن پاسخ ویروسی به دلیل تداخلات دارویی مصرف همزمان CABENUVA و سایر داروها ممکن است منجر به تداخلات دارویی شناخته شده یا بالقوه قابل توجهی شود که برخی از آنها ممکن است منجر به عوارض جانبی، از دست دادن پاسخ ویروسی CABENUVA، و ایجاد احتمالی مقاومت به ضد ویروسی (4) شود. 7.4)]. دوزهای خوراکی 75 میلی گرم و 300 میلی گرم ریلپیویرین یک بار در روز (به ترتیب 3 و 12 بار، دوز خوراکی توصیه شده) در بزرگسالان سالم، فاصله QTc را با میانگین مقادیر Cmax در حالت ثابت 4.4 و 11.6 برابر بیشتر از مقدار توصیه شده ماهانه 4.4 و 11.6 برابر بیشتر از C-mx0 افزایش داد. سوسپانسیون تزریقی ریلپیویرین با رهش طولانی مدت و به ترتیب 4.1 و 10.7 برابر، مقادیر بالاتر از Cmax مرتبط با دوز توصیه شده 900 میلی گرمی هر 2 ماه از سوسپانسیون تزریقی طولانی رهش ریلپیویرین [به فارماکولوژی بالینی (12.2) مراجعه کنید]. CABENUVA باید با احتیاط همراه با داروهایی با خطر شناخته شده Torsade de Pointes استفاده شود [به تداخلات دارویی (7.3، 7.4) مراجعه کنید]. جدول 8 را برای مراحل پیشگیری یا مدیریت این تداخلات دارویی مهم و شناخته شده، از جمله توصیه های دوز، ببینید. پتانسیل تداخلات دارویی را قبل و در طول درمان با و بعد از قطع CABENUVA در نظر بگیرید. داروهای همزمان را در طول درمان با CABENUVA مرور کنید [به تداخلات دارویی (7.4) مراجعه کنید].

5.6 خواص طولانی اثر و خطرات بالقوه مرتبط با CABENUVA غلظت باقیمانده کابوتگراویر و ریلپیویرین ممکن است برای مدت طولانی (تا 12 ماه یا بیشتر) در گردش خون سیستمیک بیماران باقی بماند. مهم است که بیمارانی که با برنامه دوز تزریق ماهانه یا هر 2 ماهه مورد نیاز موافقت می کنند، به دقت انتخاب شوند زیرا عدم پایبندی به تزریق های ماهانه یا هر 2 ماهه یا دوز فراموش شده می تواند منجر به از دست دادن پاسخ ویروسی و ایجاد مقاومت شود [به دوز و تجویز (2.2)، عوارض جانبی (6.4)، تداخلات (7.4) مراجعه کنید. برای به حداقل رساندن خطر بالقوه ایجاد مقاومت ویروسی، ضروری است که یک رژیم ضدرتروویروسی جایگزین و کاملاً سرکوب کننده را حداکثر یک ماه پس از تزریق نهایی CABENUVA در صورت دوز ماهانه و حداکثر تا 2 ماه پس از تزریق نهایی CABENUVA در زمانی که هر 2 ماه یکبار مصرف می شود، شروع کنید. در صورت مشکوک شدن به نارسایی ویروسی، بیمار را در اسرع وقت به یک رژیم جایگزین تغییر دهید.

• برای تداخلات دارویی مهم با CABENUVA به اطلاعات کامل تجویز مراجعه کنید. ( 4 , 5.5 , 7 )
• از آنجا که CABENUVA یک رژیم کامل است، تجویز همزمان با سایر داروهای ضد رتروویروسی برای درمان عفونت HIV-1 توصیه نمی شود. (7.1)
• داروهایی که اوریدین دی فسفات گلوکورونوزیل ترانسفراز (UGT)1A1 یا سیتوکروم P450 (CYP)3A4 را القا می کنند ممکن است غلظت پلاسمایی اجزای CABENUVA را کاهش دهند. (4، 7.3، 7.4)
• CABENUVA باید با احتیاط همراه با داروهایی با خطر شناخته شده Torsade de Pointes استفاده شود. (7.3، 7.4)

7.1 مصرف همزمان با سایر داروهای ضد رتروویروسی از آنجا که CABENUVA یک رژیم کامل است، تجویز همزمان با سایر داروهای ضد رتروویروسی برای درمان عفونت HIV-1 توصیه نمی شود [به موارد مصرف و مصرف (1) مراجعه کنید].

7.2 استفاده از سایر داروهای ضد رتروویروسی پس از قطع CABENUVA غلظت باقیمانده کابوتگراویر و ریلپیویرین ممکن است برای مدت طولانی (تا 12 ماه یا بیشتر) در گردش خون سیستمیک بیماران باقی بماند. انتظار نمی رود این غلظت های باقیمانده بر قرار گرفتن در معرض داروهای ضد رتروویروسی که پس از قطع CABENUVA شروع می شوند تأثیر بگذارد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.6)، تداخلات دارویی (7.4)، فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید].

7.3 احتمال تأثیر سایر داروها بر CABENUVA به اطلاعات تجویز VOCABRIA (cabotegravir) و EDURANT (rilpivirine) برای اطلاعات بیشتر مربوط به تداخل دارویی مربوط به cabotegravir خوراکی و ریلپیویرین خوراکی، به ترتیب مراجعه کنید. Cabotegravir Cabotegravir عمدتاً توسط UGT1A1 با سهمی از UGT1A9 متابولیزه می شود. انتظار می رود داروهایی که القاء کننده قوی UGT1A1 یا UGT1A9 هستند غلظت پلاسمایی کابوتگراویر را کاهش دهند و ممکن است منجر به از دست دادن پاسخ ویروسی شوند. بنابراین، مصرف همزمان CABENUVA با این داروها منع مصرف دارد [به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید]. ریلپیویرین ریلپیویرین عمدتاً توسط CYP3A متابولیزه می شود. مصرف همزمان CABENUVA و داروهایی که CYP3A را القا می کنند ممکن است منجر به کاهش غلظت پلاسمایی ریلپیویرین و از دست دادن پاسخ ویروسی و مقاومت احتمالی به ریلپیویرین یا به کلاس NNRTI شود [به موارد منع مصرف (4)، تداخلات دارویی (7.4) مراجعه کنید. مصرف همزمان CABENUVA و داروهایی که CYP3A را مهار می کنند ممکن است منجر به افزایش غلظت پلاسمایی ریلپیویرین شود [به تداخلات دارویی (7.4)، فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. داروهای طولانی کننده QT: در مقادیر متوسط ​​Cmax حالت پایدار 4.4 و 11.6 برابر بیشتر از مقادیر توصیه شده 600 میلی گرمی سوسپانسیون تزریقی طولانی رهش ریلپیویرین، ریلپیویرین ممکن است فاصله QTc را طولانی تر کند [به فارماکولوژی بالینی مراجعه کنید (12). CABENUVA باید با احتیاط همراه با داروهایی با خطر شناخته شده Torsade de Pointes استفاده شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5)، تداخلات دارویی (7.4) مراجعه کنید].

7.4 تداخلات دارویی تثبیت شده و بالقوه مهم دیگر به اطلاعات تجویز VOCABRIA (cabotegravir) و EDURANT (rilpivirine) برای اطلاعات تداخل دارویی اضافی مربوط به cabotegravir خوراکی و relpivirine خوراکی، به ترتیب مراجعه کنید. اطلاعات مربوط به تداخلات دارویی بالقوه با کابوتگراویر و ریلپیویرین در جدول 8 ارائه شده است. این توصیه‌ها بر اساس کارآزمایی‌های تداخل دارویی پس از تجویز خوراکی کابوتگراویر یا ریل‌پی‌ویرین یا تداخلات پیش‌بینی‌شده به دلیل بزرگی مورد انتظار تداخل و پتانسیل از دست دادن پاسخ ویروسی است [به موارد منع مصرف (4)، هشدارها و احتیاط‌ها (5.5)، فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید. جدول 8 شامل تعاملات بالقوه قابل توجه است اما همه را شامل نمی شود. جدول 8. تداخلات دارویی با CABENUVA ↑ = افزایش، ↓ = کاهش، ↔ = بدون تغییر. a برای میزان تعامل به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید. دسته دارویی همزمان: اثر نام دارو بر غلظت نظر بالینی داروهای ضد تشنج: کاربامازپین اکسکاربازپین فنوباربیتال فنی توئین ↓کابوتگراویر ↓ریلپیویرین مصرف همزمان با CABENUVA به دلیل پتانسیل از دست دادن پاسخ ویروسی و ایجاد مقاومت منع مصرف دارد [به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید]. آنتی مایکوباکتری ها: ریفامپین و ریفاپنتین ↓کابوتگراویر ↓ریلپیویرین آنتی مایکوباکتری: ریفابوتین a ↓کابوتگراویر ↔ریفابوتین ↓گلوکوکورتیکوئید ریلپیویرین (سیستمیک): دگزامتازون (بیش از یک درمان با یک دوز) ↓ریلپیویرین محصول گیاهی: خار مریم سنت جان ( Hypericum perforatum ) ↓Rilide: Macrolide:Rilpivirin انتظار می رود آزیترومایسین کلاریترومایسین اریترومایسین ↔کابوتگراویر ↑ ریلپیویرین ماکرولیدها غلظت ریلپیویرین را افزایش دهند و با خطر تورساد د پوینتس همراه باشند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5) مراجعه کنید]. در صورت امکان، جایگزین هایی مانند آزیترومایسین را در نظر بگیرید که غلظت ریلپیویرین را کمتر از سایر ماکرولیدها افزایش می دهد. مسکن مخدر: متادون a ↔Cabotegravir ↓Methadone ↔Rilpivirine هنگام شروع مصرف همزمان متادون با CABENUVA نیازی به تنظیم دوز متادون نیست. با این حال، نظارت بالینی توصیه می شود زیرا ممکن است در برخی از بیماران نیاز به تنظیم درمان نگهدارنده با متادون باشد.

7.5 داروهای بدون تداخلات بالینی قابل توجه Cabotegravir بر اساس نتایج مطالعه تداخل دارویی، داروهای زیر را می توان همزمان با cabotegravir (غیر ضد ویروسی و ریلپیویرین) یا پس از قطع کابوتگراویر (ضد رتروویروسی و غیر ضد ویروسی بدون تنظیم دوز) تجویز کرد: اتراویرین، میدازولام، داروهای ضد بارداری خوراکی حاوی لوونورژسترل و اتینیل استرادیول، و ریلپیویرین [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. بر اساس نتایج مطالعه تداخل دارویی، داروهای زیر را می توان با ریلپیویرین (غیر ضد ویروسی و کابوتگراویر) یا پس از قطع مصرف ریلپیویرین (ضد رتروویروس و غیر ضد ویروس) تجویز کرد: استامینوفن، آتورواستاتین، کابوتگراویر، کلرزوکسازون، دولوتگراویر، اتینیل استرادیول، نورتیندرون، رالتگراویر، آتازاناویر تقویت شده با ریتوناویر، داروناویر تقویت شده با ریتوناویر، سیلدنافیل، تنوفوویر آلافنوفوویرآناسو پروروکس، و فارماکولوژی (12.3)]. ریلپیویرین اثر بالینی قابل توجهی بر فارماکوکینتیک دیگوکسین یا متفورمین نداشت.

عوارض جانبی زیر در زیر و در سایر بخش های برچسب توضیح داده شده است:

• واکنش های حساسیت مفرط [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]
• واکنش های پس از تزریق [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]
• سمیت کبدی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید]
• اختلالات افسردگی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) مراجعه کنید] شایع ترین واکنش های جانبی (درجه 1 تا 4) مشاهده شده در 2% از شرکت کنندگانی که CABENUVA دریافت کردند، واکنش های محل تزریق، تب، خستگی، سردرد، درد اسکلتی عضلانی، تهوع، اختلالات خواب، سرگیجه، و راش (6.1) برای گزارش واکنش‌های نامطلوب مشکوک، با ViiV Healthcare به شماره 1-877-844-8872 یا FDA به شماره 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch تماس بگیرید.

6.1 تجربه کارآزمایی‌های بالینی از آنجایی که کارآزمایی‌های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ‌های واکنش نامطلوب مشاهده‌شده در کارآزمایی‌های بالینی یک دارو را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های آزمایش‌های بالینی داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است نرخ‌های مشاهده شده در عمل را منعکس نکند. تجربه کارآزمایی‌های بالینی در بزرگسالان ارزیابی ایمنی CABENUVA بر اساس تجزیه و تحلیل داده‌های 48 هفته‌ای ادغام شده از 1182 شرکت‌کننده سرکوب‌شده ویروس‌شناسی مبتلا به عفونت HIV-1 در 2 کارآزمایی محوری بین‌المللی، چند مرکزی، باز، FLAIR و ATLAS، و 1045 شرکت‌کننده از نظر ویروس شناسی MLAeSe است. مطالعات بالینی (14.1)]. اطلاعات ایمنی اضافی از سایر آزمایشات بالینی در حال انجام یا قبلی در برنامه cabotegravir و rilpivirine در ارزیابی مشخصات ایمنی کلی CABENUVA در نظر گرفته شده است. واکنش های نامطلوب به دنبال قرار گرفتن در معرض سوسپانسیون های تزریقی طولانی رهش CABENUVA گزارش شد (متوسط ​​زمان قرار گرفتن در معرض در زمان تجزیه و تحلیل: 54 هفته در FLAIR و ATLAS، و 64 هفته در ATLAS-2M) و داده های قرص VOCABRIA (cabotegravir) و قرص EDURANT (ریلپیویرین) که به صورت ترکیبی به عنوان درمان خوراکی تجویز شده است (متوسط ​​زمان قرار گرفتن در معرض: 5.3 هفته در FLAIR و ATLAS-6 هفته، و ATLAS5.5، و ATLAS2). عوارض جانبی شامل مواردی بود که به هر دو فرمولاسیون خوراکی و تزریقی کابوتگراویر و ریلپیویرین که به عنوان یک رژیم ترکیبی تجویز می شد، نسبت داده می شد. برای سایر عوارض جانبی مرتبط با ریلپیویرین خوراکی به اطلاعات تجویز EDURANT (ریلپیویرین) مراجعه کنید. شایع ترین عوارض جانبی بدون توجه به شدت گزارش شده در 2% از شرکت کنندگان بزرگسال از FLAIR و ATLAS در هفته 48 در جدول 5 ارائه شده است. ناهنجاری های آزمایشگاهی انتخاب شده در جدول 7 آمده است. در هفته 96، مشخصات ایمنی کلی برای FLAIR با آنچه در هفته 48 مشاهده شد، مطابقت داشت، بدون اینکه هیچ یافته ایمنی جدیدی شناسایی شود. در مرحله گسترش مطالعه FLAIR در هفته 124، نمایه ایمنی کلی با آنچه در هفته 48 مشاهده شد و زمانی که درمان تزریقی با CABENUVA مستقیماً بدون مرحله هدایت خوراکی شروع شد، مطابقت داشت. به طور کلی، 4٪ از شرکت کنندگان در گروه دریافت کننده CABENUVA و 2٪ از شرکت کنندگان در گروه کنترل در FLAIR و ATLAS به دلیل عوارض جانبی قطع کردند. عوارض جانبی غیر مرتبط با محل تزریق که منجر به قطع شد و در بیش از 1 شرکت‌کننده رخ داد، سردرد، اسهال، هپاتیت A و هپاتیت حاد B (همه با بروز کمتر از 1%) بود. در ATLAS-2M، 2 درصد از شرکت کنندگان در هر دو گروه درمان به دلیل عوارض جانبی، درمان را قطع کردند. عوارض جانبی غیرمرتبط با محل تزریق که منجر به قطع شد و در بیش از 1 شرکت کننده در ATLAS-2M رخ داد، خستگی، تب، سردرد، پیش سنکوپ، هپاتیت B حاد، هیپرهیدروزیس و رویاهای غیرطبیعی بود که با بروز ≤1 درصد در هر دو گروه درمان رخ داد. جدول 5. واکنش‌های نامطلوب a (درجه‌های 1 تا 4) در حداقل 2 درصد از شرکت‌کنندگان مبتلا به عفونت HIV-1 در کارآزمایی‌های FLAIR و ATLAS (تحلیل‌های تلفیقی هفته 48) گزارش شده است. b برای اطلاعات بیشتر به واکنش های نامطلوب مرتبط با تزریق مراجعه کنید. ج پیرکسی: شامل تب، احساس گرما، لرز، بیماری شبه آنفلوانزا، افزایش دمای بدن است. د خستگی: شامل خستگی، کسالت، آستنی است. e درد اسکلتی عضلانی: شامل درد اسکلتی عضلانی، ناراحتی اسکلتی عضلانی، کمردرد، میالژی، درد در اندام ها می باشد. f اختلالات خواب: شامل بی خوابی، خواب نامناسب، خواب آلودگی است. g راش: شامل اریتم، خارش، خارش عمومی، پورپورا، راش، راش- اریتماتوز، ژنرالیزه، ماکولا. عوارض جانبی کابوتگراویر به همراه ریلپیویرین یک بار در ماه (n = 591) رژیم فعلی ضد رتروویروسی (n = 591) همه درجات حداقل درجه 2 همه درجات حداقل درجه 2 واکنش های محل تزریق b 83% 37% 0 0 تب پیرکسی c 0d 1% %2% <1% سردرد 4% <1% <1% <1% درد عضلانی اسکلتی و 3% 1% <1% 0 تهوع 3% <1% 1% <1% اختلالات خواب f 2% <1% <1% 0 سرگیجه 2% <1% <1% 0 راش گرم 2% <1% 0 0 در ATLAS-2M، نوع و فراوانی عوارض جانبی گزارش شده در شرکت کنندگانی که CABENUVA یک بار در ماه یا CABENUVA هر 2 ماه یک بار به مدت 48 هفته دریافت کردند، مشابه بود. تفاوت بین گروه‌های درمانی برای انواع واکنش‌های جانبی مرتبط با تزریق گزارش شد (برای اطلاعات بیشتر به واکنش‌های جانبی مرتبط با تزریق مراجعه کنید). عوارض جانبی مرتبط با تزریق: واکنش‌های موضعی تزریق (ISR): در 3 مطالعه فاز 3، FLAIR، ATLAS، و ATLAS-2M، شایع‌ترین واکنش‌های جانبی مرتبط با تجویز عضلانی CABENUVA، ISR بود. در تجزیه و تحلیل تلفیقی از FLAIR و ATLAS، 83٪ از شرکت کنندگان هرگونه واکنش محل تزریق را با رژیم دوز ماهانه گزارش کردند، با 1٪ از شرکت کنندگان که درمان با CABENUVA را به دلیل ISR ها قطع کردند. پس از 14682 تزریق، 3663 ISR گزارش شد. شدت ISR به طور کلی خفیف (درجه 1: 75٪ از شرکت کنندگان) یا متوسط ​​(درجه 2: 36٪ از شرکت کنندگان) بود. چهار درصد (4%) از شرکت‌کنندگان ISR شدید (درجه 3) را تجربه کردند و هیچ شرکت‌کننده‌ای ISR درجه 4 را تجربه نکرد. میانگین مدت زمان کلی رویدادهای ISR 3 روز بود. شایع ترین ISR گزارش شده در FLAIR و ATLAS درد/ناراحتی بود که 79 درصد در گروه دریافت کننده CABENUVA گزارش شد. در ATLAS-2M، 75٪ از شرکت کنندگان هرگونه واکنش محل تزریق را در هر دو رژیم دوز ماهانه و هر 2 ماه گزارش کردند، با کمتر از 1٪ از شرکت کنندگان که درمان با CABENUVA را به دلیل ISR ها قطع کردند. هنگام دوز ماهانه، پس از 15711 تزریق، 3152 ISR گزارش شد. هنگام دوز هر 2 ماه، پس از 8470 تزریق، 2507 ISR گزارش شد. شدت ISR عموماً خفیف (درجه 1: 70٪ و 71٪ از شرکت کنندگان) یا متوسط ​​(درجه 2: 28٪ و 27٪ از شرکت کنندگان) در رژیم های دوز ماهانه و هر 2 ماه یکبار بود. چهار درصد (4 درصد) از شرکت‌کنندگان در گروه ماهانه و 3 درصد از شرکت‌کنندگان در گروه هر 2 ماه ISR شدید (درجه 3) را تجربه کردند و هیچ شرکت‌کننده‌ای ISR درجه 4 را تجربه نکرد. مدت زمان متوسط ​​رویدادهای کلی ISR برای هر دو رژیم دوز 3 روز بود. شایع ترین ISR گزارش شده در ATLAS-2M درد/ناراحتی بود که به ترتیب 71% و 73% در رژیم های دوز ماهانه و هر 2 ماه گزارش شده بودند. شدت و مدت ISR ها، از جمله درد/ناراحتی، برای هر دو رژیم دوز و در شرکت کنندگان بدون مواجهه قبلی با CABENUVA مشابه بود. شایع ترین ISR گزارش شده (درجه 1 تا 3) در حداقل 1٪ از شرکت کنندگان بزرگسال در تجزیه و تحلیل های تلفیقی از FLAIR و ATLAS و از ATLAS-2M، در جدول 6 ارائه شده است. جدول بندی کنار هم برای ساده کردن ارائه است. مقایسه مستقیم بین کارآزمایی‌ها به دلیل آزمایش‌های متفاوت نباید انجام شود. جدول 6. واکنش‌های محل تزریق (درجه‌های 1 تا 3) در حداقل 1 درصد از شرکت‌کنندگان در FLAIR و ATLAS (تجزیه و تحلیل ادغام‌شده) و کارآزمایی‌های ATLAS-2M (تحلیل هفته 48) بی‌هوشی، آبسه، سلولیت و خونریزی در محل تزریق گزارش شد. واکنش‌های محل تزریق FLAIR و ATLAS ATLAS-2M Cabotegravir به علاوه ریلپیویرین یک بار در ماه (n = 591) Cabotegravir به اضافه Rilpivirine هر 2 ماه یکبار (n = 522) Cabotegravir به اضافه Rilpivirine یک بار در ماه (n = 8% 75% Anjection) درد/ناراحتی 79% 73% 71% ندول 14% 10% 17% سفتی 12% 8% 7% تورم 8% 6% 5% اریتم 4% 2% 3% خارش 4% 5% 5% کبودی/تغییر رنگ 3% 2% 2% گرمی 2% 1% 2% هماتوم 2% <1% 3% سایر عوارض جانبی مرتبط با تزریق: در کارآزمایی‌های بالینی ATLAS و FLAIR، افزایش بروز تب در بین شرکت‌کنندگانی که در مقایسه با شرکت‌کنندگانی که رویدادهای ضد ویروس کابوتگرای ویروس فعلی دریافت می‌کردند، افزایش یافته بود (8%). رژیم در ATLAS و FLAIR، هیچ موردی جدی نبود یا منجر به ترک شد و بروز تب ممکن است پاسخی به تجویز CABENUVA از طریق تزریق عضلانی باشد. در ATLAS-2M، 1 شرکت کننده در هر بازو، تب را گزارش کردند که منجر به کناره گیری شد. در ATLAS و FLAIR، گزارش‌های درد اسکلتی عضلانی (3%) و کمتر درد سیاتیک نیز در شرکت‌کنندگانی که کابوتگراویر به همراه ریلپیویرین دریافت می‌کردند، در مقایسه با رژیم ضدرتروویروسی فعلی، شایع‌تر بود و برخی رویدادها با تزریق ارتباط زمانی داشتند. واکنش های وازوواگال یا پیش سنکوپال در کمتر از 1 درصد از شرکت کنندگان پس از تزریق ریلپیویرین یا کابوتگراویر گزارش شد. عوارض جانبی کمتر رایج: واکنش‌های جانبی منتخب زیر (بدون توجه به شدت) در کمتر از 2% از شرکت‌کنندگانی که کابوتگراویر به همراه ریلپیویرین دریافت می‌کردند، رخ داد. اختلالات گوارشی: درد شکم (از جمله درد بالای شکم)، گاستریت، سوء هاضمه، استفراغ، اسهال و نفخ شکم. اختلالات کبدی صفراوی: سمیت کبدی. بررسی ها: افزایش وزن (به زیر مراجعه کنید). اختلالات روانپزشکی: اضطراب (از جمله اضطراب و تحریک پذیری)، افسردگی، رویاهای غیرطبیعی، افکار خودکشی و اقدام به خودکشی (این رویدادها عمدتاً در شرکت کنندگانی مشاهده شد که سابقه قبلی افسردگی یا سایر بیماری های روانپزشکی داشتند). واکنش های پوستی و حساسیتی: واکنش های حساسیتی. افزایش وزن: در هفته 48، شرکت کنندگان در FLAIR و ATLAS که کابوتگراویر به همراه ریلپیویرین دریافت کردند، میانگین افزایش وزن 1.5 کیلوگرمی داشتند. آنهایی که در گروه رژیم ضد رتروویروسی فعلی بودند، میانگین افزایش وزن 1.0 کیلوگرمی داشتند (تحلیل تلفیقی). در کارآزمایی FLAIR، میانگین افزایش وزن در شرکت‌کنندگانی که کابوتگراویر به همراه ریلپیویرین یا رژیم حاوی دولوتگراویر دریافت کردند به ترتیب 1.3 کیلوگرم و 1.5 کیلوگرم بود، در مقایسه با 1.8 کیلوگرم و 0.3 کیلوگرم، در شرکت‌کنندگانی که کابوتگراویر به علاوه ریل‌پی‌ویراز یا پروموتگراویر غیرنمونه‌ویرکل‌آز، یا پروتوگراویر به علاوه ریسایدیل را دریافت می‌کردند. مهارکننده ترانس کریپتاز معکوس (NNRTI) - یا اینتگراز به ترتیب رژیم حاوی مهارکننده انتقال رشته (INSTI). در هفته 48، شرکت کنندگان در ATLAS-2M که کابوتگراویر به همراه ریلپیویرین را در هر دو گروه درمان ماهانه و هر 2 ماه دریافت کردند، میانگین افزایش وزن 1.0 کیلوگرمی داشتند. ناهنجاری های آزمایشگاهی: ناهنجاری های آزمایشگاهی منتخب با درجه بدتر از سطح پایه و نشان دهنده بدترین درجه سمیت در جدول 7 ارائه شده است. جدول بندی کنار هم برای ساده کردن ارائه است. مقایسه مستقیم بین کارآزمایی‌ها به دلیل آزمایش‌های متفاوت نباید انجام شود. جدول 7. ناهنجاری های آزمایشگاهی منتخب (درجات 3 تا 4، هفته 48) در FLAIR و ATLAS (تحلیل های تلفیقی) و کارآزمایی های ATLAS-2M ALT = آلانین آمینوترانسفراز، ULN = حد بالای نرمال، AST = ترانس آمیناز آسپارتات. پارامتر آزمایشگاهی FLAIR و ATLAS ATLAS-2M Cabotegravir به اضافه Rilpivirine یک بار در ماه (n = 591) رژیم فعلی ضد رتروویروسی (n = 591) Cabotegravir به اضافه Rilpivirine هر 2 ماه یکبار (n = 522) Cabotegravir به اضافه Rilpivirine یک بار (591) (≥5.0 x ULN) 2% <1% <1% <1% AST (≥5.0 x ULN) 2% <1% <1% 1% بیلی روبین کل (≥2.6 x ULN) <1% <1% <1% <1% <1% کراتین فسفوکیناز (≥10 x) 0. 8% 4% 3% 4% لیپاز (≥3.0 x ULN) 5% 3% 3% 2% تغییرات در بیلی روبین تام: افزایش های کوچک و غیر پیشرونده در بیلی روبین تام (بدون زردی بالینی) با کابوتگراویر به همراه ریلپیویرین مشاهده شد. این تغییرات از نظر بالینی مرتبط در نظر گرفته نمی‌شوند، زیرا احتمالاً منعکس‌کننده رقابت بین کابوتگراویر و بیلی‌روبین غیر کونژوگه برای یک مسیر پاکسازی مشترک (UGT1A1) هستند [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید. کورتیزول سرم: در کارآزمایی‌های تلفیقی فاز 3 EDURANT (ریلپیویرین)، میانگین کلی تغییر از سطح پایه در کورتیزول پایه 0.69- (1.12-، 0.27) mcg/dL در گروه دریافت کننده EDURANT در مقایسه با 0.02- (0.48-، 0.44) میکروگرم در دسی لیتر در گروه کنترل بود. پاسخ های غیر طبیعی به تست های تحریک ACTH نیز در گروه دریافت کننده EDURANT بیشتر بود. اهمیت بالینی نرخ غیر طبیعی بالاتر تست های تحریک ACTH در گروه دریافت کننده EDURANT مشخص نیست. برای اطلاعات بیشتر به اطلاعات تجویز EDURANT مراجعه کنید. تجربه کارآزمایی بالینی در نوجوانان بر اساس داده‌های تجزیه و تحلیل هفته 16 (گروه 1) و هفته 24 (گروه 2) مطالعه MOCHA، نمایه ایمنی در نوجوانان (12 تا کمتر از 18 سال و وزن ≥35 کیلوگرم) مطابق با پروفایل ایمنی در بزرگسالان بود. مطالعات بالینی (14.2)]. در گروه 1، 55 نوجوان مبتلا به HIV-1 که از نظر ویروسی سرکوب شده بودند، علاوه بر کابوتگراویر خوراکی (30 نفر) و سپس کابوتگراویر تزریقی (29 نفر)، یا ریلپیویرین خوراکی (25 نفر) و به دنبال آن ریلپیویرین تزریقی (n=n) درمان ضد رتروویروسی پس زمینه دریافت کردند. عوارض جانبی در 38 درصد از نوجوانانی که کابوتگراویر یا ریلپیویرین دریافت می کردند گزارش شد. سی و سه درصد از شرکت کنندگان حداقل 1 ISR را گزارش کردند. همه ISR ها درجه 1 یا درجه 2 بودند. دو شرکت کننده واکنش های جانبی درجه 3 حساسیت مفرط (تعداد = 1، ریلپیویرین خوراکی) و بی خوابی (n = 1، کابوتگراویر تزریقی) داشتند. واکنش نامطلوب درجه 3 حساسیت به دارو منجر به قطع مصرف ریلپیویرین در حین تزریق خوراکی شد. عوارض جانبی گزارش شده توسط بیش از یک شرکت کننده (بدون توجه به شدت) درد محل تزریق (18 نفر)، سردرد (2=n)، حساسیت مفرط (n=2)، بی خوابی (n=2) و تهوع (n=2) بود. در گروه 2، 144 نوجوان مبتلا به HIV-1 که از نظر ویروسی سرکوب شده بودند، کابوتگراویر خوراکی به همراه ریلپیویرین خوراکی و سپس کابوتگراویر تزریقی به همراه ریلپیویرین تزریقی دریافت کردند. عوارض جانبی در 35 درصد از نوجوانانی که کابوتگراویر به همراه ریلپیویرین دریافت می کردند گزارش شد. سی و چهار درصد از شرکت کنندگان حداقل 1 ISR را گزارش کردند. اکثر این شرکت کنندگان ISR های درجه 1 یا درجه 2 را تجربه کردند. دو شرکت‌کننده دارای ISR درجه 3 شامل آبسه محل تزریق (2=n) و درد محل تزریق در یکی از این دو شرکت‌کننده بودند (علائم در هر دو شرکت‌کننده برطرف شد). همه عوارض جانبی غیر ISR ≤ درجه 2 بودند. عوارض جانبی مرتبط با غیر محل تزریق گزارش شده توسط بیش از یک شرکت کننده (بدون توجه به شدت)، سردرد (n = 3)، تهوع (n = 2)، بثورات (n = 2) و خارش راش (n = 2) بود.

6.2 تجارب پس از بازاریابی واکنش های نامطلوب زیر در طول تجربه پس از بازاریابی در بیمارانی که رژیم های حاوی کابوتگراویر یا خوراکی ریلپیویرین دریافت می کنند، شناسایی شده است. از آنجایی که این واکنش ها به طور داوطلبانه از جمعیتی با اندازه نامشخص گزارش می شوند، همیشه نمی توان به طور قابل اعتماد فراوانی آنها را تخمین زد یا یک رابطه علّی با قرار گرفتن در معرض دارو ایجاد کرد. اختلالات سیستم ایمنی واکنش های حساسیت بیش از حد (از جمله آنژیوادم و کهیر) [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]. اختلالات کلیه و دستگاه ادراری تناسلی سندرم نفروتیک. اختلالات پوستی و بافت زیر جلدی واکنش‌های شدید پوستی و حساسیت مفرط، از جمله DRESS، سندرم استیونز-جانسون (SJS)/نکرولیز اپیدرمی سمی (TEN) [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید].

• بارداری: پس از مصرف خوراکی ریلپیویرین، معمولاً در دوران بارداری در مقایسه با دوره پس از زایمان قرار گرفتن در معرض آن کمتر بود. (8.1)

8.1 ثبت قرار گرفتن در معرض حاملگی یک دفتر ثبت قرار گرفتن در معرض بارداری وجود دارد که نتایج حاملگی را در افرادی که در طول بارداری در معرض CABENUVA قرار گرفته اند را بررسی می کند. ارائه دهندگان مراقبت های بهداشتی تشویق می شوند بیماران را با تماس با ثبت نام حاملگی ضد رتروویروسی (APR) به شماره 1-800-258-4263 ثبت نام کنند. خلاصه خطر اطلاعات انسانی کافی در مورد استفاده از CABENUVA در دوران بارداری برای ارزیابی کافی خطر نقص های مادرزادی و سقط جنین مرتبط با دارو وجود ندارد. در مورد فواید و خطرات استفاده از CABENUVA با افراد بالقوه باروری یا در دوران بارداری بحث کنید. Cabotegravir و rilpivirine در گردش خون سیستمیک تا 12 ماه یا بیشتر پس از قطع تزریق CABENUVA شناسایی می شوند. بنابراین، باید به احتمال مواجهه جنین در دوران بارداری توجه شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.6)، تداخلات دارویی (7.2) مراجعه کنید]. مصرف کابوتگراویر در افراد باردار مورد ارزیابی قرار نگرفته است. داده های موجود از APR هیچ تفاوتی را در خطر کلی نقایص مادرزادی برای ریلپیویرین در مقایسه با نرخ پس زمینه برای نقایص مادرزادی اصلی 2.7٪ در جمعیت مرجع ایالات متحده (ایالات متحده) برنامه نقایص مادرزادی متروپولیتن آتلانتا (MACDP) نشان نمی دهد (به داده ها مراجعه کنید). میزان سقط جنین در APR گزارش نشده است. خطر پس زمینه برای نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت مشخص شده ناشناخته است. نرخ پس زمینه برای نقایص مادرزادی عمده در جمعیت مرجع ایالات متحده از MACDP 2.7٪ است. تخمین میزان سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده در جمعیت عمومی ایالات متحده بین 15 تا 20 درصد است. APR از MACDP به عنوان U.S. جمعیت مرجع برای نقایص مادرزادی در جمعیت عمومی MACDP مادران و نوزادان را از یک منطقه جغرافیایی محدود ارزیابی می کند و پیامدهای تولدهایی را که در کمتر از هفته 20 بارداری رخ داده اند، در بر نمی گیرد. در مطالعات تولید مثل حیوانی با کابوتگراویر خوراکی، تاخیر در شروع زایمان و افزایش مرده زایی و مرگ و میر نوزادان در یک مطالعه رشد موش قبل و بعد از تولد با بیش از 28 برابر مواجهه با دوز توصیه شده برای انسان (RHD) مشاهده شد. هیچ شواهدی از پیامدهای نامطلوب رشدی با کابوتگراویر خوراکی در موش‌ها یا خرگوش‌ها (به ترتیب بیش از 28 برابر یا مشابه با قرار گرفتن در معرض RHD) در طول اندام‌زایی مشاهده نشد (به داده‌ها مراجعه کنید). هنگامی که ریلپیویرین به صورت خوراکی در مواجهه 15 (موش صحرایی) و 70 (خرگوش) برابر قرار گرفتن در معرض در انسان در RHD قرار گرفت، هیچ پیامد رشد نامطلوبی مشاهده نشد (به داده ها مراجعه کنید). ملاحظات بالینی مواجهه کمتر با ریلپیویرین خوراکی در طول بارداری مشاهده شد. در صورتی که بیمار در دوران بارداری از CABENUVA استفاده کند، بار ویروسی باید به دقت کنترل شود. Cabotegravir و rilpivirine در گردش خون سیستمیک تا 12 ماه یا بیشتر پس از قطع تزریق CABENUVA شناسایی می شوند. بنابراین، باید به احتمال مواجهه جنین در دوران بارداری توجه شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.6)، تداخلات دارویی (7.2) مراجعه کنید]. داده های انسانی: ریلپیویرین: بر اساس گزارش های آینده نگر به APR از بیش از 580 مواجهه با رژیم های خوراکی حاوی ریلپیویرین در طول سه ماهه اول بارداری و بیش از 200 مورد در طول سه ماهه دوم/سوم بارداری، شیوع نقایص مادرزادی در نوزادان زنده 1.5% (95% فاصله اطمینان: 0.7% تا 2.5% CI) و 5% CI: 0.7% تا 2.5% بود. 0.3٪ تا 4.2٪ پس از قرار گرفتن در معرض سه ماهه اول و دوم / سوم، به ترتیب، در مقایسه با نرخ نقص مادرزادی پس زمینه 2.7٪ در جمعیت مرجع ایالات متحده MACDP. در یک کارآزمایی بالینی، مجموع مواجهه با ریلپیویرین خوراکی به طور کلی در طول بارداری در مقایسه با دوره پس از زایمان کمتر بود. برای اطلاعات بیشتر در مورد ریلپیویرین به اطلاعات تجویز EDURANT (ریلپیویرین) مراجعه کنید. داده های حیوانی: کابوتگراویر: کابوتگراویر به صورت خوراکی به موش های باردار با دوز 0، 0.5، 5 یا 1000 میلی گرم بر کیلوگرم در روز از 15 روز قبل از زندگی مشترک، در طول زندگی مشترک و از روزهای 0 تا 17 حاملگی تجویز شد. هنگامی که جنین ها با سزارین به دنیا آمدند، هیچ تاثیری بر روی زنده ماندن جنین وجود نداشت، اگرچه کاهش جزئی در وزن بدن جنین در 1000 میلی گرم بر کیلوگرم در روز (بیش از 28 برابر مواجهه در انسان در RHD) مشاهده شد. هیچ سمیت جنینی مرتبط با دارو در 5 میلی گرم بر کیلوگرم در روز (تقریبا 13 برابر قرار گرفتن در معرض در انسان در RHD) مشاهده نشد، و هیچ ناهنجاری جنینی مرتبط با دارو در هیچ دوزی مشاهده نشد. کابوتگراویر به صورت خوراکی به خرگوش های باردار با دوز 0، 30، 500 یا 2000 میلی گرم بر کیلوگرم در روز از روزهای 7 تا 19 حاملگی تجویز شد. هیچ سمیت جنینی مربوط به دارو در دوز 2000 میلی گرم بر کیلوگرم در روز (تقریباً 0.7 برابر در معرض RHD در انسان) مشاهده نشد. در یک مطالعه رشد موش‌های صحرایی قبل و بعد از تولد، کابوتگراویر به صورت خوراکی به موش‌های باردار با دوز 0، 0.5، 5 یا 1000 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز از روز ششم بارداری تا روز 21 شیردهی به موش‌های باردار تجویز شد. تاخیر در شروع زایمان و افزایش تعداد مرده‌زایی، 10 مورد مرگ و میر در نوزادان در روز بود. mg/kg/day (بیش از 28 برابر قرار گرفتن در معرض در انسان در RHD)؛ هیچ تغییری در رشد و نمو فرزندان باقی مانده وجود نداشت. در یک مطالعه متقابل، موارد مشابهی از مرده‌زایی و مرگ‌های زودرس پس از تولد در موش‌های موش‌های صحرایی که از مادران تحت درمان با کابوتگراویر متولد شده بودند، از بدو تولد توسط مادران کنترل شیر داده شدند. هیچ تاثیری بر بقای نوزادان نوزادان کنترلی که از بدو تولد توسط مادران تحت درمان با کابوتگراویر شیر داده شده بودند، وجود نداشت. دوز کمتر mg/kg/day 5 (13 برابر قرار گرفتن در معرض RHD) با تاخیر در زایمان یا مرگ و میر نوزادان در موش‌ها ارتباطی نداشت. مطالعات روی موش های باردار نشان داد که کابوتگراویر از جفت عبور می کند و می تواند در بافت جنین شناسایی شود. ریلپیویرین: ریلپیویرین به صورت خوراکی به موش های باردار (40، 120 یا 400 میلی گرم بر کیلوگرم در روز) و خرگوش ها (5، 10 یا 20 میلی گرم بر کیلوگرم در روز) از طریق اندام زایی (به ترتیب در روزهای 6 تا 17 و 6 تا 19 بارداری) تجویز شد. هیچ اثر سمی قابل توجهی در مطالعات سمیت جنینی-جنی که با ریلپیویرین در موش‌ها و خرگوش‌ها در مواجهه 15 (موش) و 70 (خرگوش) برابر در معرض قرار گرفتن در انسان در RHD انجام شد، مشاهده نشد. در یک مطالعه رشد قبل و بعد از تولد، ریلپیویرین به صورت خوراکی تا 400 میلی گرم بر کیلوگرم در روز از طریق شیردهی تجویز شد. هیچ عارضه نامطلوبی در فرزندان در مواجهه مادر تا 63 برابر مواجهه با انسان در RHD مشاهده نشد.

8.2 خلاصه خطر شیردهی بر اساس داده های محدود پس از تجویز خوراکی، ریلپیویرین در شیر مادر وجود دارد. داده ها اجازه تعیین مقدار ریلپیویرینی که به شیر منتقل می شود را نمی دهد. هیچ اطلاعاتی در مورد وجود کابوتگراویر در شیر انسان وجود ندارد. کابوتگراویر در شیر حیوانات وجود دارد (به داده ها مراجعه کنید). هنگامی که یک دارو در شیر حیوانات وجود دارد، احتمال وجود دارد که دارو در شیر انسان نیز وجود داشته باشد. مشخص نیست که آیا اجزای CABENUVA بر تولید شیر انسان تأثیر می گذارد یا بر روی شیرخواری که با شیر مادر تغذیه می شود تأثیر می گذارد. مواجهه باقیمانده در شیر انسان با کابوتگراویر (در صورت وجود) و ریلپیویرین ممکن است به مدت 12 ماه یا بیشتر پس از آخرین تزریق باقی بماند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.6) مراجعه کنید]. خطرات احتمالی شیردهی عبارتند از: (1) انتقال HIV-1 (در نوزادان HIV-1 منفی)، (2) ایجاد مقاومت ویروسی (در نوزادان HIV-1 مثبت)، و (3) واکنش‌های نامطلوب در نوزادی که از شیر مادر تغذیه می‌کنند مشابه آنچه در بزرگسالان مشاهده می‌شود. کابوتگراویر داده ها: مطالعات شیردهی حیوانی با کابوتگراویر انجام نشده است. با این حال، cabotegravir در پلاسمای نوزادان شیرده در روز 10 شیردهی در مطالعه رشد موش قبل و بعد از تولد مشاهده شد.

8.4 استفاده در کودکان ایمنی و اثربخشی CABENUVA در نوجوانان 12 تا کمتر از 18 سال و وزن حداقل 35 کیلوگرم ثابت شده است که با موارد زیر پشتیبانی می شود:

• کارآزمایی‌ها در بزرگسالان [به مطالعات بالینی (14.1) مراجعه کنید]
• کارآزمایی MOCHA (NCT03497676) در نوجوانان، که در آن نوجوانان مبتلا به HIV-1 که از نظر ویروسی سرکوب شده بودند (در سن 12 تا کمتر از 18 سال و وزن حداقل 35 کیلوگرم) علاوه بر رژیم ضد رتروویروسی پس‌زمینه خود، یک رژیم ضد رتروویروسی به اضافه کاهورپیویر (cohortreg) یا کابوتگراویر یا ریلپیویرین دریافت کردند. (کوهورت 2) [به واکنش های نامطلوب (6.1)، فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید. ), مطالعات بالینی ( 14.2 )] . ایمنی و اثربخشی در نوجوانان (در سنین 12 تا کمتر از 18 سال و وزن حداقل 35 کیلوگرم) مشابه بزرگسالان بود و هیچ تغییر بالینی قابل توجهی در مواجهه با اجزای CABENUVA وجود نداشت [به عوارض جانبی (6.1) مراجعه کنید]. اثربخشی CABENUVA در نوجوانان با پشتیبانی از تجزیه و تحلیل‌های فارماکوکینتیک که قرار گرفتن در معرض داروی مشابه و داده‌های اثربخشی حمایتی اضافی از مطالعه MOCHA را نشان می‌دهد از بزرگسالان برون‌یابی شده است [به فارماکولوژی بالینی (12.3)، مطالعات بالینی (14.2) مراجعه کنید. ایمنی، اثربخشی و فارماکوکینتیک CABENUVA در کودکان کمتر از 12 سال یا با وزن کمتر از 35 کیلوگرم ثابت نشده است.

8.5 استفاده از سالمندان کارآزمایی‌های بالینی CABENUVA شامل تعداد کافی شرکت‌کننده 65 ساله و بالاتر برای تعیین اینکه آیا آنها متفاوت از شرکت‌کنندگان جوان‌تر پاسخ می‌دهند یا خیر. به طور کلی، در تجویز CABENUVA در بیماران مسن باید احتیاط کرد که منعکس کننده دفعات بیشتر کاهش عملکرد کبدی، کلیوی یا قلبی و بیماری های همزمان یا سایر درمان های دارویی است [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید].

8.6 نارسایی کلیوی بر اساس مطالعات انجام شده با کابوتگراویر خوراکی و تجزیه و تحلیل فارماکوکینتیک جمعیتی ریلپیویرین خوراکی، هیچ تنظیم دوز CABENUVA برای بیماران با اختلالات کلیوی خفیف (کلیرانس کراتینین ≥60 تا <90 میلی لیتر در دقیقه) یا اختلال کلیوی متوسط ​​(≥30 ≥ کراتین کلیرانس) ضروری نیست. در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کلیوی (کلیرانس کراتینین 15 تا <30 میلی لیتر در دقیقه) یا بیماری کلیوی در مرحله پایانی (کلیرانس کراتینین <15 میلی لیتر در دقیقه)، افزایش نظارت برای عوارض جانبی توصیه می شود [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. در بیماران مبتلا به بیماری کلیوی در مرحله پایانی که تحت دیالیز نیستند، اثرات روی فارماکوکینتیک کابوتگراویر یا ریلپیویرین ناشناخته است. از آنجایی که کابوتگراویر و ریلپیویرین بیش از 99% به پروتئین متصل هستند، انتظار نمی رود که دیالیز باعث تغییر مواجهه با کابوتگراویر یا ریلپیویرین شود.

8.7 نارسایی کبدی بر اساس مطالعات جداگانه با کابوتگراویر خوراکی و ریلپیویرین خوراکی، هیچ تنظیم دوز CABENUVA برای بیماران با نارسایی کبدی خفیف یا متوسط ​​(Child-Pugh A یا B) لازم نیست. اثر نارسایی شدید کبدی (Child-Pugh C) بر فارماکوکینتیک کابوتگراویر یا ریلپیویرین ناشناخته است [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید].

ثبت قرار گرفتن در معرض حاملگی یک دفتر ثبت قرار گرفتن در معرض بارداری وجود دارد که نتایج حاملگی را در افرادی که در دوران بارداری در معرض CABENUVA قرار گرفته اند را بررسی می کند. ارائه دهندگان مراقبت های بهداشتی تشویق می شوند بیماران را با تماس با ثبت نام حاملگی ضد رتروویروسی (APR) به شماره 1-800-258-4263 ثبت نام کنند. خلاصه خطر اطلاعات انسانی کافی در مورد استفاده از CABENUVA در دوران بارداری برای ارزیابی کافی خطر نقص های مادرزادی و سقط جنین مرتبط با دارو وجود ندارد. در مورد فواید و خطرات استفاده از CABENUVA با افراد بالقوه باروری یا در دوران بارداری بحث کنید. Cabotegravir و rilpivirine در گردش خون سیستمیک تا 12 ماه یا بیشتر پس از قطع تزریق CABENUVA شناسایی می شوند. بنابراین، باید به احتمال مواجهه جنین در دوران بارداری توجه شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.6)، تداخلات دارویی (7.2) مراجعه کنید]. مصرف کابوتگراویر در افراد باردار مورد ارزیابی قرار نگرفته است. داده های موجود از APR هیچ تفاوتی را در خطر کلی نقایص مادرزادی برای ریلپیویرین در مقایسه با نرخ پس زمینه برای نقایص مادرزادی اصلی 2.7٪ در جمعیت مرجع ایالات متحده (ایالات متحده) برنامه نقایص مادرزادی متروپولیتن آتلانتا (MACDP) نشان نمی دهد (به داده ها مراجعه کنید). میزان سقط جنین در APR گزارش نشده است. خطر پس زمینه برای نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت مشخص شده ناشناخته است. نرخ پس زمینه برای نقایص مادرزادی عمده در جمعیت مرجع ایالات متحده از MACDP 2.7٪ است. تخمین میزان سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده در جمعیت عمومی ایالات متحده بین 15 تا 20 درصد است. APR از MACDP به عنوان U.S. جمعیت مرجع برای نقایص مادرزادی در جمعیت عمومی MACDP مادران و نوزادان را از یک منطقه جغرافیایی محدود ارزیابی می کند و پیامدهای تولدهایی را که در کمتر از هفته 20 بارداری رخ داده اند، در بر نمی گیرد. در مطالعات تولید مثل حیوانی با کابوتگراویر خوراکی، تاخیر در شروع زایمان و افزایش مرده زایی و مرگ و میر نوزادان در یک مطالعه رشد موش قبل و بعد از تولد با بیش از 28 برابر مواجهه با دوز توصیه شده برای انسان (RHD) مشاهده شد. هیچ شواهدی از پیامدهای نامطلوب رشدی با کابوتگراویر خوراکی در موش‌ها یا خرگوش‌ها (به ترتیب بیش از 28 برابر یا مشابه با قرار گرفتن در معرض RHD) در طول اندام‌زایی مشاهده نشد (به داده‌ها مراجعه کنید). هنگامی که ریلپیویرین به صورت خوراکی در مواجهه 15 (موش صحرایی) و 70 (خرگوش) برابر قرار گرفتن در معرض در انسان در RHD قرار گرفت، هیچ پیامد رشد نامطلوبی مشاهده نشد (به داده ها مراجعه کنید). ملاحظات بالینی مواجهه کمتر با ریلپیویرین خوراکی در طول بارداری مشاهده شد. در صورتی که بیمار در دوران بارداری از CABENUVA استفاده کند، بار ویروسی باید به دقت کنترل شود. Cabotegravir و rilpivirine در گردش خون سیستمیک تا 12 ماه یا بیشتر پس از قطع تزریق CABENUVA شناسایی می شوند. بنابراین، باید به احتمال مواجهه جنین در دوران بارداری توجه شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.6)، تداخلات دارویی (7.2) مراجعه کنید]. داده های انسانی: ریلپیویرین: بر اساس گزارش های آینده نگر به APR از بیش از 580 مواجهه با رژیم های خوراکی حاوی ریلپیویرین در طول سه ماهه اول بارداری و بیش از 200 مورد در طول سه ماهه دوم/سوم بارداری، شیوع نقایص مادرزادی در نوزادان زنده 1.5% (95% فاصله اطمینان: 0.7% تا 2.5% CI) و 5% CI: 0.7% تا 2.5% بود. 0.3٪ تا 4.2٪ پس از قرار گرفتن در معرض سه ماهه اول و دوم / سوم، به ترتیب، در مقایسه با نرخ نقص مادرزادی پس زمینه 2.7٪ در جمعیت مرجع ایالات متحده MACDP. در یک کارآزمایی بالینی، مجموع مواجهه با ریلپیویرین خوراکی به طور کلی در طول بارداری در مقایسه با دوره پس از زایمان کمتر بود. برای اطلاعات بیشتر در مورد ریلپیویرین به اطلاعات تجویز EDURANT (ریلپیویرین) مراجعه کنید. داده های حیوانی: کابوتگراویر: کابوتگراویر به صورت خوراکی به موش های باردار با دوز 0، 0.5، 5 یا 1000 میلی گرم بر کیلوگرم در روز از 15 روز قبل از زندگی مشترک، در طول زندگی مشترک و از روزهای 0 تا 17 حاملگی تجویز شد. هنگامی که جنین ها با سزارین به دنیا آمدند، هیچ تاثیری بر روی زنده ماندن جنین وجود نداشت، اگرچه کاهش جزئی در وزن بدن جنین در 1000 میلی گرم بر کیلوگرم در روز (بیش از 28 برابر مواجهه در انسان در RHD) مشاهده شد. هیچ سمیت جنینی مرتبط با دارو در 5 میلی گرم بر کیلوگرم در روز (تقریبا 13 برابر قرار گرفتن در معرض در انسان در RHD) مشاهده نشد، و هیچ ناهنجاری جنینی مرتبط با دارو در هیچ دوزی مشاهده نشد. کابوتگراویر به صورت خوراکی به خرگوش های باردار با دوز 0، 30، 500 یا 2000 میلی گرم بر کیلوگرم در روز از روزهای 7 تا 19 حاملگی تجویز شد. هیچ سمیت جنینی مربوط به دارو در دوز 2000 میلی گرم بر کیلوگرم در روز (تقریباً 0.7 برابر در معرض RHD در انسان) مشاهده نشد. در یک مطالعه رشد موش‌های صحرایی قبل و بعد از تولد، کابوتگراویر به صورت خوراکی به موش‌های باردار با دوز 0، 0.5، 5 یا 1000 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز از روز ششم بارداری تا روز 21 شیردهی به موش‌های باردار تجویز شد. تاخیر در شروع زایمان و افزایش تعداد مرده‌زایی، 10 مورد مرگ و میر در نوزادان در روز بود. mg/kg/day (بیش از 28 برابر قرار گرفتن در معرض در انسان در RHD)؛ هیچ تغییری در رشد و نمو فرزندان باقی مانده وجود نداشت. در یک مطالعه متقابل، موارد مشابهی از مرده‌زایی و مرگ‌های زودرس پس از تولد در موش‌های موش‌های صحرایی که از مادران تحت درمان با کابوتگراویر متولد شده بودند، از بدو تولد توسط مادران کنترل شیر داده شدند. هیچ تاثیری بر بقای نوزادان نوزادان کنترلی که از بدو تولد توسط مادران تحت درمان با کابوتگراویر شیر داده شده بودند، وجود نداشت. دوز کمتر mg/kg/day 5 (13 برابر قرار گرفتن در معرض RHD) با تاخیر در زایمان یا مرگ و میر نوزادان در موش‌ها ارتباطی نداشت. مطالعات روی موش های باردار نشان داد که کابوتگراویر از جفت عبور می کند و می تواند در بافت جنین شناسایی شود. ریلپیویرین: ریلپیویرین به صورت خوراکی به موش های باردار (40، 120 یا 400 میلی گرم بر کیلوگرم در روز) و خرگوش ها (5، 10 یا 20 میلی گرم بر کیلوگرم در روز) از طریق اندام زایی (به ترتیب در روزهای 6 تا 17 و 6 تا 19 بارداری) تجویز شد. هیچ اثر سمی قابل توجهی در مطالعات سمیت جنینی-جنی که با ریلپیویرین در موش‌ها و خرگوش‌ها در مواجهه 15 (موش) و 70 (خرگوش) برابر در معرض قرار گرفتن در انسان در RHD انجام شد، مشاهده نشد. در یک مطالعه رشد قبل و بعد از تولد، ریلپیویرین به صورت خوراکی تا 400 میلی گرم بر کیلوگرم در روز از طریق شیردهی تجویز شد. هیچ عارضه نامطلوبی در فرزندان در مواجهه مادر تا 63 برابر مواجهه با انسان در RHD مشاهده نشد.

12.1 مکانیسم اثر CABENUVA شامل 2 داروی ضدرتروویروسی HIV-1 طولانی اثر، کابوتگراویر و ریلپیویرین است [به میکروبیولوژی (12.4) مراجعه کنید].

12.2 فارماکودینامیک الکتروفیزیولوژی قلب در دوز 150 میلی گرم کابوتگراویر خوراکی هر 12 ساعت (10 برابر کل دوز خوراکی توصیه شده روزانه CABENUVA)، فاصله QT به هیچ میزان مرتبط بالینی طولانی نمی شود. تجویز 3 دوز کابوتگراویر 150 میلی گرم خوراکی هر 12 ساعت منجر به یک میانگین هندسی C max تقریباً 2.8-، 5.4- و 5.6 برابر بالاتر از میانگین هندسی Cmax در حالت ثابت همراه با دوز توصیه شده 30 میلی گرم ویروس در دوز توصیه شده از caboteg خوراکی 30 میلی گرم شد. و دوز توصیه شده 600 میلی گرمی که هر 2 ماه یکبار کابوتگراویر تزریقی طولانی رهش داده می شود. تعلیق به ترتیب. در دوز توصیه شده ریلپیویرین 25 میلی گرم خوراکی یک بار در روز، فاصله QT به هیچ میزان مرتبط بالینی طولانی نمی شود. میانگین ریلپیویرین 25 میلی گرم یک بار در روز C max در حالت پایدار 247 نانوگرم در میلی لیتر بود که 1.7 برابر بیشتر از میانگین C max حالت پایدار مشاهده شده با دوز توصیه شده 600 میلی گرمی ریلپیویرین با رهش طولانی مدت از سوسپانسیون تزریقی ماهانه و بالاتر از 6 تزریقی 1 است. Cmax حالت پایدار با دوز 900 میلی گرمی توصیه شده از سوسپانسیون تزریقی طولانی رهش ریلپیویرین مشاهده شد هر 2 ماه هنگامی که دوزهای خوراکی 75 میلی‌گرم و 300 میلی‌گرم ریلپی‌ویرین یک‌بار در روز (به ترتیب 3 و 12 بار، دوز خوراکی توصیه‌شده) در بزرگسالان سالم مورد مطالعه قرار گرفت، حداکثر میانگین اختلاف زمان (95٪ محدوده اطمینان بالا) در فاصله QTcF 10.3 و 2.3 میلی‌ثانیه (2.3) و 2.3 میلی‌ثانیه (15.8) بود. به ترتیب، پس از تنظیم پایه و دارونما. تجویز حالت پایدار 75 میلی گرم ریلپیویرین یک بار در روز و 300 میلی گرم یک بار در روز منجر به میانگین Cmax حالت پایدار به ترتیب تقریباً 4.4 و 11.6 برابر شد که بیشتر از میانگین Cmax حالت پایدار مشاهده شده با دوز توصیه شده 600 میلی گرمی تجویز شده با دوز افزایش یافته 600 میلی گرمی ریل پیناز با دوز افزایش یافته ماهانه ریلپی ویرین به میزان 4.4 و 11.6 برابر شد. به ترتیب 4.1 و 10.7 برابر بیشتر از میانگین C max حالت پایدار با دوز توصیه شده 900 میلی گرمی سوسپانسیون تزریقی طولانی رهش ریلپیویرین که هر 2 ماه یکبار تجویز می شود، مشاهده شد. نسبت های Cmax مربوطه در مقایسه با دوز توصیه شده ریلپیویرین خوراکی 2.6 و 6.7 است [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5) مراجعه کنید].

12.3 فارماکوکینتیک جذب، توزیع و حذف خواص فارماکوکینتیکی اجزای CABENUVA در جدول 9 ارائه شده است. پارامترهای فارماکوکینتیک با دوز چندگانه در جدول 10 ارائه شده است. برای خواص فارماکوکینتیکی کابوتگراویر خوراکی و ریلپیویرین خوراکی، به ترتیب به اطلاعات کامل تجویز VOCABRIA (کابوتگراویر) و EDURANT (ریلپیویرین) مراجعه کنید. جدول 9. خواص فارماکوکینتیکی اجزای CABENUVA CSF = مایع مغزی نخاعی، BLQ = زیر حد کمیت. هنگامی که به صورت خوراکی همراه با یک وعده غذایی پرچرب در مقابل ناشتا مصرف می شود، AUC (0-inf) (نسبت متوسط ​​هندسی [90% CI] کابوتگراویر و ریلپیویرین به ترتیب 1.14 [1.02، 1.28] و 1.72 [1.36، 2.16]) است. b ارتباط بالینی نسبت غلظت CSF به پلاسما ناشناخته است. غلظت 1 هفته پس از تجویز عضلانی سوسپانسیون های تزریقی کابوتگراویر و ریلپیویرین با رهش طولانی مدت ماهانه یا هر 2 ماه یکبار در حالت پایدار اندازه گیری شد. c نیمه عمر حذف ناشی از سرعت جذب آهسته از محل تزریق عضلانی است. d دوز در مطالعات تعادل توده: تجویز خوراکی تک دوز [14 C] cabotegravir. تجویز خوراکی تک دوز [14 C] ریلپیویرین. Cabotegravir Rilpivirine جذب a T max (روزها)، میانه 7 3 تا 4 توزیع % اتصال به پروتئین های پلاسمای انسانی > 99.8 99.7 نسبت خون به پلاسما 0.52 0.7 نسبت CSF به غلظت پلاسما (میانگین [محدوده] 0.01 به 000/3) b 0.004) (BLQ تا 0.02) حذف t 1/2 (هفته)، میانگین c 5.6 تا 11.5 13 تا 28 متابولیسم مسیرهای متابولیک UGT1A1 CYP3A UGT1A9 (مینور) دفع مسیر اصلی حذف متابولیسم متابولیسم درصد دوز دفع شده به صورت کل 14 C (دارو بدون تغییر) در ادرار d 27 (0) 6 (<1) % از دوز دفع شده به صورت کل 14 C (دارو بدون تغییر) در مدفوع d 59 (47) 85 (26) جدول 10. پارامترهای فارماکوکینتیک به دنبال کابوتگراویر و ریلپیویرین خوراکی یک بار در روز و پس از شروع و ادامه تزریق ماهیانه و هر 2 ماه یکبار اجزای CABENUVA در بزرگسالان IM = داخل عضلانی. مقادیر پارامتر فارماکوکینتیک بر اساس تخمین‌های تکی تک تک مدل‌های فارماکوکینتیک جمعیت کابوتگراویر و ریل‌پیویرین (cabotegravir: ادغام‌شده FLAIR و ATLAS برای برنامه تزریق خوراکی، اولیه و ماهانه و ATLAS-2M [شرکت‌کنندگان بدون مواجهه قبلی با ری‌بی‌ویرین به علاوه ربات‌ها» بود. برنامه تزریقی ریلپیویرین: FLAIR، ATLAS، و ATLAS-2M ترکیب شده [شرکت کنندگان بدون مواجهه قبلی]، به جز تزریق اولیه (مستقیم برای تزریق) [به پانوشت e] و برای ریلپیویرین خوراکی [نگاه کنید به پانوشت g]). b tau فاصله دوز است: 24 ساعت برای کابوتگراویر و ریلپیویرین خوراکی، 1 ماه برای سوسپانسیون های تزریقی طولانی رهش کابوتگراویر و ریلپیویرین که هر ماه تجویز می شود، 2 ماه برای سوسپانسیون های تزریقی طولانی رهش کابوتگراویر و ریلپیویرین هر 2 ماه یکبار. c مقادیر پارامتر فارماکوکینتیک سرب خوراکی نشان دهنده حالت پایدار است. d مقادیر C max تزریق اولیه در درجه اول منعکس کننده دوز خوراکی است زیرا تزریق اولیه در همان روز با آخرین دوز خوراکی انجام شد. با این حال، AUC (0-tau) و مقادیر C tau منعکس کننده تزریق اولیه برای cabotegravir و rilpivirine است. پارامترهای فارماکوکینتیک برای تزریق اولیه (مستقیم به تزریق) بر اساس داده های مشاهده شده از فاز گسترش FLAIR (110=n)، AUC بر اساس داده های مشاهده شده محاسبه نشده است، C max = 1 هفته پس از تزریق اولیه، C tau = 1 ماه پس از تزریق اولیه. f مقادیر پارامترهای فارماکوکینتیک تزریق ماهانه و هر 2 ماهه نشان دهنده داده های هفته 48 است. g ریلپیویرین خوراکی: AUC (0-tau) بر اساس برآوردهای فارماکوکینتیک جمعیت 25 میلی گرم ریلپیویرین یک بار در روز از کارآزمایی های فاز 3 ادغام شده با EDURANT (rilpivirine). C tau بر اساس داده های مشاهده شده از FLAIR، ATLAS، و ATLAS-2M. C max بر اساس داده های مشاهده شده برای ریلپیویرین 25 میلی گرم یک بار در روز از یک مطالعه فرعی فارماکوکینتیک در کارآزمایی های فاز 3 تلفیقی با EDURANT (ریلپیویرین). فاز دوز دارو رژیم دوز میانگین هندسی (5 ام، صدک 95) a AUC (0-tau) b (mcg

• h/mL) C max (mcg/mL) C tau b (mcg/mL) Cabotegravir سرب خوراکی c 30 میلی گرم یک بار در روز 145 (93.5، 224) 8.0 (5.3، 11.9) 4.6 (2.8، 7.5) میلی گرم در تزریق اولیه IM در 0 تزریق اولیه 1,591 (714; 3,245) 8.0 (5.3، 11.9) 1.5 (0.65، 2.9) تزریق اولیه (مستقیم به تزریق) و 600 میلی گرم دوز اولیه IM — 1.89 (0.438، 5.69) 1.43 (0.403، 400 میلی گرم در ماه، 400 میلی گرم در ماه) 2,415 (1,494؛ 3,645) 4.2 (2.5، 6.5) 2.8 (1.7، 4.6) هر 2 ماه تزریق f 600 میلی گرم IM هر 2 ماه 3764 (2431; 5,857) 4.0 (2.3، 6.8) 1.6 (0.8، 3.0) فاز دوز دارو رژیم دوز هندسی میانگین هندسی (5 ام، 95 صدک) a AUC (0-tau) b (ng)
• h/mL) C max (ng/mL) C tau b (ng/ml) ریلپیویرین خوراکی سرب خوراکی c,g 25 میلی گرم یک بار در روز 2083 (1125؛ 3748) 116 (48.6، 244) 79.4 (31.8، 177 میلی گرم در هر روز) دوز اولیه IM 44842 (21712; 87,575) 144 (93.9، 221) 41.9 (21.7، 78.9) تزریق اولیه (مستقیم به تزریق) و 900 میلی گرم IM دوز اولیه — 68 (27.5، 220) 48.9 (17.7، 130 میلی گرم در ماه، 130 میلی گرم در ماه، 60 میلی گرم در ماه) 68,324 (39,042؛ 118,111) 121 (68.1، 210) 85.8 (49.6، 147) هر 2 ماه تزریق F 900 میلی گرم IM هر 2 ماه 132،450 (76،638; 221783) 138 (80.6، 228) 68.9 (38.0، 119) جمعیت های خاص هیچ تفاوت بالینی قابل توجهی در فارماکوکینتیک کابوتگراویر یا ریلپیویرین بر اساس سن، جنس، نژاد/قومیت، چندشکلی BMI1 یا UGT1 مشاهده نشد. غلظت کابوتگراویر و ریلپیویرین در شرکت‌کنندگانی که آنتی‌بادی ویروس هپاتیت C در ابتدا مثبت بودند، مشابه غلظت‌های کل جمعیت مورد مطالعه بود. اثر عفونت همزمان ویروس هپاتیت B بر فارماکوکینتیک کابوتگراویر ناشناخته است. هیچ تفاوت بالینی مرتبطی در فارماکوکینتیک ریلپیویرین خوراکی با عفونت همزمان ویروس هپاتیت B و/یا C مشاهده نشده است. بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی: با کابوتگراویر خوراکی، هیچ تفاوت بالینی قابل توجهی در فارماکوکینتیک کابوتگراویر در بیماران با نارسایی کلیوی خفیف، متوسط ​​یا شدید انتظار نمی رود. کابوتگراویر در بیماران مبتلا به بیماری کلیوی در مرحله پایانی که تحت دیالیز نیستند مورد مطالعه قرار نگرفته است. از آنجایی که کابوتگراویر بیش از 99% پروتئین متصل است، انتظار نمی رود که دیالیز قرار گرفتن در معرض کابوتگراویر را تغییر دهد [به استفاده در جمعیت های خاص (8.6) مراجعه کنید]. تجزیه و تحلیل فارماکوکینتیک جمعیت نشان داد که نارسایی خفیف کلیوی هیچ اثر بالینی مرتبطی بر قرار گرفتن در معرض ریلپیویرین خوراکی ندارد. اطلاعات محدودی در مورد فارماکوکینتیک ریلپیویرین در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی متوسط ​​یا شدید یا بیماری کلیوی در مرحله نهایی که تحت دیالیز نیستند، وجود ندارد. از آنجایی که ریلپیویرین بیش از 99% به پروتئین متصل است، انتظار نمی رود دیالیز قرار گرفتن در معرض ریلپیویرین را تغییر دهد [به استفاده در جمعیت های خاص (8.6) مراجعه کنید]. بیماران مبتلا به نارسایی کبدی: هیچ تفاوت بالینی قابل توجهی در فارماکوکینتیک کابوتگراویر در نارسایی کبدی خفیف تا متوسط ​​(Child-Pugh A یا B) انتظار نمی رود. اثر نارسایی شدید کبدی (Child-Pugh C) بر فارماکوکینتیک کابوتگراویر مورد مطالعه قرار نگرفته است [به مصرف در جمعیت های خاص (8.7) مراجعه کنید]. هیچ تفاوت بالینی قابل توجهی در فارماکوکینتیک ریلپیویرین در نارسایی کبدی خفیف تا متوسط ​​(Child-Pugh A یا B) مشاهده نشد. اثر نارسایی شدید کبدی (Child-Pugh C) مورد مطالعه قرار نگرفته است [به استفاده در جمعیت های خاص (8.7) مراجعه کنید]. بیماران سالمند: فارماکوکینتیک کابوتگراویر (خوراکی یا تزریقی) و ریلپیویرین تزریقی مورد مطالعه قرار نگرفته است و داده ها در شرکت کنندگان 65 ساله یا بالاتر محدود است [به استفاده در جمعیت های خاص (8.5) مراجعه کنید]. بیماران اطفال: تجزیه و تحلیل‌های فارماکوکینتیک جمعیت هیچ تفاوت بالینی مرتبطی را در مواجهه بین شرکت‌کنندگان نوجوان (با وزن بیش از 35 کیلوگرم و حداقل 12 سال سن) و شرکت‌کنندگان بزرگسال با و بدون HIV-1 از برنامه توسعه کابوتگراویر یا ریل‌پیویرین نشان نداد. جدول 11. پارامترهای فارماکوکینتیک به دنبال کابوتگراویر و ریلپیویرین خوراکی یک بار در روز، و شروع، ماهانه و هر 2 ماه ادامه تزریق عضلانی در نوجوانان 12 تا کمتر از 18 سال (≥35 کیلوگرم) IM = داخل عضلانی، PO = Mouu. مقادیر پارامتر فارماکوکینتیک برای کابوتگراویر بر اساس تخمین‌های تکی تک تک مدل‌های فارماکوکینتیک جمعیت در هر دو نوجوان مبتلا به HIV-1 (n = 147) با وزن 35.2 تا 98.5 کیلوگرم و نوجوانان بدون HIV-1 (n = 62) با وزن 39.9 تا 39.9 کیلوگرم بود. مقادیر پارامتر فارماکوکینتیک برای ریلپیویرین بر اساس تخمین‌های تک‌تک از یک مدل فارماکوکینتیک جمعیت در نوجوانان مبتلا به HIV-1 (تعداد = 148) با وزن 35.2 تا 98.5 کیلوگرم بود. b tau فاصله دوز است: 24 ساعت برای تجویز خوراکی، 1 ماه برای تزریق اولیه و تزریق ماهیانه عضلانی، و 2 ماه برای هر 2 ماه تزریق عضلانی سوسپانسیون تزریقی با رهش طولانی مدت. c مقادیر پارامتر فارماکوکینتیک سرب خوراکی نشان دهنده حالت پایدار است. d مقادیر C max تزریق اولیه در درجه اول منعکس کننده دوز خوراکی است زیرا تزریق اولیه در همان روز با آخرین دوز خوراکی انجام شد. با این حال، مقادیر AUC (0-tau) و C tau منعکس کننده تزریق اولیه هستند. e مقادیر پارامتر فارماکوکینتیک تزریق ماهانه و هر 2 ماه نشان دهنده داده های هفته 48 است. فاز دوز دارو رژیم دوز میانگین هندسی (5 ام، صدک 95) a AUC (0-tau) b (mcg
• h/mL) C max (mcg/mL) C tau b (mcg/ml) Cabotegravir خوراکی سرب خوراکی c 30 میلی گرم یک بار در روز 203 (136، 320) 10.7 (7.36، 16.6) 6.43 (4.15، 10.5 میلی گرم در تزریق اولیه IM 6) 2,085 (1,056؛ 4,259) 10.8 (7.42، 16.6) 1.88 (0.801، 3.71) تزریق هر ماه و 400 میلی گرم IM هر 1 ماه 3416 (2303; 5,109) 5.73 (3.76، 8.90) 4.24 (2.74، 6.45) هر 2 ماه تزریق e 600 میلی گرم IM هر 2 ماه 5،184 (3،511؛ 7،677) 5.10 (3.04) (3.04، 2.29) فاز دوز دارو رژیم دوز میانگین هندسی (5 ام، صدک 95) a AUC (0-tau) b (ng)
• h/mL) C max (ng/mL) C tau b (ng/mL) ریلپیویرین خوراکی سرب خوراکی c 25 میلی گرم PO یک بار در روز 2,389 (1,259؛ 4,414) 144 (80.8, 234) 76.1 (27.9، 184 تزریق اولیه IM) 35,259 (20,301; 63,047) 135 (85.8، 211) 36.5 (22.4، 59.4) تزریق هر 1 ماه و 600 میلی گرم IM هر ماه 84280 (49444; 156,987) 146 (84.8، 269) 109 (64.8، 202) تزریق هر 2 ماه و 900 میلی گرم IM هر 2 ماه 110،686 (78،480؛ 151،744) 108 (68.04.1) 88.0) مطالعات تداخل دارویی Cabotegravir یک مهارکننده بالینی مرتبط آنزیم ها و ناقلین زیر نیست: CYP1A2، 2A6، 2B6، 2C8، 2C9، 2C19، 2D6، و 3A4. UGT1A1، 1A3، 1A4، 1A6، 1A9، 2B4، 2B7، 2B15، و 2B17؛ P-گلیکوپروتئین (P-gp)؛ پروتئین مقاوم به سرطان پستان (BCRP)؛ پمپ صادرات نمک صفراوی (BSEP)؛ انتقال دهنده کاتیون آلی (OCT)1، OCT2. پلی پپتید ناقل آنیون آلی (OATP)1B1، OATP1B3. انتقال دهنده اکستروژن چند دارو و سم (MATE) 1، MATE 2-K. و پروتئین مقاومت چند دارویی (MRP)2 یا MRP4. در شرایط آزمایشگاهی، کابوتگراویر OAT1 کلیوی (IC 50 = 0.81 میکرومولار) و OAT3 (IC 50 = 0.41 میکرومولار) را مهار کرد. بر اساس مدل‌سازی فارماکوکینتیک مبتنی بر فیزیولوژیک (PBPK)، کابوتگراویر ممکن است AUC سوبستراهای OAT1/3 را تا حدود 80 درصد افزایش دهد. در شرایط آزمایشگاهی، کابوتگراویر CYP1A2، CYP2B6 یا CYP3A4 را القا نکرد. شبیه سازی با استفاده از مدل سازی PBPK نشان می دهد که هیچ تداخل بالینی قابل توجهی در طول تجویز همزمان کابوتگراویر با داروهایی که UGT1A1 را مهار می کنند، انتظار نمی رود. در شرایط آزمایشگاهی، کابوتگراویر سوبسترای OATP1B1، OATP1B3، OATP2B1، یا OCT1 نبود. Cabotegravir سوبسترای P-gp و BCRP در شرایط آزمایشگاهی است. با این حال، به دلیل نفوذپذیری بالا، هیچ تغییری در جذب کابوتگراویر با تجویز همزمان مهارکننده‌های P-gp یا BCRP انتظار نمی‌رود. ریلپیویرین احتمالاً اثر بالینی مرتبطی بر قرار گرفتن در معرض داروهای متابولیزه شده توسط آنزیم های CYP ندارد. مطالعات تداخل دارویی با کابوتگراویر تزریقی یا ریلپیویرین تزریقی انجام نشد. مطالعات تداخل دارویی با کابوتگراویر خوراکی یا ریلپیویرین خوراکی در جداول 12، 13، 14 و 15 خلاصه شده است. جدول 12. اثر داروهای همزمان بر روی فارماکوکینتیک کابوتگراویر n = حداکثر تعداد شرکت کنندگان با داده ها، CI = فاصله اطمینان. دارو(ها) و دوز (دوز) مصرف همزمان Cabotegravir n نسبت هندسی متوسط (90% CI) پارامترهای فارماکوکینتیک Cabotegravir با/بدون داروی همزمان بدون اثر = 1.00 C max AUC C tau یا C 24 mg 410.10.10 Etravirine. 200 میلی گرم دو بار در روز یک بار در روز (0.99، 1.09) (0.96، 1.06) (0.94، 1.06) ریفابوتین 30 میلی گرم 12 0.83 0.79 0.74 300 میلی گرم یک بار در روز یک بار در روز (0.76، 0.90)، (0.74) (0.70، 0.78) ریفامپین 30-mg 15 0.94 0.41 0.50 600 میلی گرم یک بار در روز تک دوز (0.87، 1.02) (0.36، 0.46) (0.44، 0.57) Rilpivirine 0.24 mg 110.110. یک بار در روز یک بار در روز (0.96، 1.15) (1.05، 1.19) (1.04، 1.24) جدول 13. اثر داروهای تجویز شده همزمان بر فارماکوکینتیک Rilpivirine N = حداکثر تعداد شرکت کنندگان با داده ها، CI = فاصله اطمینان بدون تغییر، ↔ =. a این مطالعه تداخلی با دوز بالاتر از دوز توصیه شده برای ریلپیویرین (25 میلی گرم یک بار در روز) انجام شده است تا حداکثر اثر را بر روی داروی تجویز شده ارزیابی کند. ب مقایسه بر اساس کنترل های تاریخی. دارو(های) تجویز شده و دوز(های) دوز ریلپیویرین n میانگین هندسی نسبت (90% CI) پارامترهای فارماکوکینتیک ریلپیویرین با/بدون داروی همزمان بدون اثر = 1.00 C max AUC C دقیقه استامینوفن 1111.601 mg 111.691. 500 میلی گرم تک دوز یک بار در روز (1.01 تا 1.18) (1.10 تا 1.22) (1.16 تا 1.38) آتورواستاتین 150 میلی گرم 16 0.91 0.90 0.90 40 میلی گرم یک بار در روز یک بار در روز (0.79 تا 1.06) (0.81 تا 0.99) (0.84 تا 0.96) کلرزوکسازون 150 میلی گرم 16 1.17 1.25 1.18 500 میلی گرم دوز تک دوز 2 ساعت پس از ریلپیویرین یک بار در روز (1.08 تا 1.27) (1.16) (1.39 تا 1.01) مصرف می شود. داروناویر/ریتوناویر 150 میلی گرم 14 1.79 2.30 2.78 800/100 میلی گرم یک بار در روز یک بار در روز (1.56 تا 2.06) (1.98 تا 2.67) (2.39 تا 3.24) Didanosine 150 mg 210.0 mg 21 1.0 یک بار در روز کپسول های تاخیری 2 ساعت مصرف می شوند قبل از ریلپیویرین یک بار در روز a (0.90 تا 1.10) (0.95 تا 1.06) (0.92 تا 1.09) اتینیل استرادیول/نورتیندرون 25 میلی گرم یک بار در روز 15 ↔ b ↔ b ↔ b 0.035 میلی گرم یک بار در روز 0.035 میلی گرم یک بار در روز به 101 میلی گرم کئونازول 10 mg یک بار در روز 1.49 1.76 400 میلی گرم یک بار در روز یک بار در روز b (1.13 تا 1.48) (1.31 تا 1.70) (1.57 تا 1.97) Lopinavir/ritonavir 150 mg 15 1.29 1.52 1.74 1.74 400/100 میلی گرم دو بار در روز (100/1 ژل نرم دو بار در روز) تا 1.40) (1.36 تا 1.70) (1.46 تا 2.08) متادون 25 میلی گرم 12 ↔ b ↔ b ↔ b 60 تا 100 میلی گرم یک بار در روز، دوز فردی یک بار در روز رالتگراویر 25 میلی گرم 23 1.12 2 بار در روز 23 1.12 1.4 دو بار در روز 103 1.4 1.20) (1.05 تا 1.19) (0.96 تا 1.12) ریفابوتین 25 میلی گرم 18 0.69 0.58 0.52 300 میلی گرم یک بار در روز یک بار در روز (0.62 تا 0.76) (0.52 تا 0.65) (0.52 تا 0.65 میلی گرم) (0.49 میلی گرم یک بار در روز) 18 1.43 (1.30 تا 1.56) 1.16 (1.06 تا 1.26) 0.93 (0.85 تا 1.01) (بازوی مرجع برای مقایسه 25 میلی گرم ریلپیویرین یک بار در روز به تنهایی تجویز می شود) ریفامپین 150 میلی گرم 16 0.31 0.20 0.7 0.20 یک بار در روز یک بار در روز 0.36) (0.18 تا 0.23) (0.10 تا 0.13) سیلدنافیل 75 میلی گرم 16 0.92 0.98 1.04 50 میلی گرم دوز تک دوز یک بار در روز (0.85 تا 0.99) (0.92 تا 1.05) تا 1.98 دی تنوفوویر 150 میلی گرم یک بار در روز 16 0.96 1.01 0.99 300 میلی گرم یک بار در روز (0.81 تا 1.13) (0.87 تا 1.18) (0.83 تا 1.16) جدول 14. اثر بین کابوتگراویر بر روی فارماکوکینتیک شرکت کنندگان مصرف همزمان، حداکثر داده های مصرف همزمان دارو، تعداد داروی حداکثر ارزش = CI NA = موجود نیست. دارو(ها) و دوز (دوز) مصرف همزمان کابوتگراویر n نسبت هندسی متوسط (90% CI) پارامترهای فارماکوکینتیک داروی مصرفی همزمان با/بدون کابوتگراویر بدون اثر = 1.00 C max AUC C tau or C 24 190.29 Ethinyl estradiol. 1.00 0.03 میلی گرم یک بار در روز یک بار در روز (0.83، 1.03) (0.97، 1.08) (0.92، 1.10) لوونورژسترل 30 میلی گرم 19 1.05 1.12 1.07 0.15 میلی گرم یک بار در روز یک بار در روز (0.96، 1.15) (1.07، 1.18) (1.01، 1.15) میدازولام 30 میلی گرم 12 1.09 1.10 NA 3 میلی گرم یک بار در روز (0.94، 1.26) (0.95، 1.26) ریلپیویرین 30 میلی گرم 60.9 mg 110.9 یک بار در روز (0.85، 1.09) (0.89، 1.09) (0.79، 1.07) جدول 15. اثر ریلپیویرین بر فارماکوکینتیک داروهای تجویز شده همزمان n = حداکثر تعداد شرکت کنندگان با داده، CI = فاصله اطمینان، NA = در دسترس نیست. a این مطالعه تداخلی با دوز بالاتر از دوز توصیه شده برای ریلپیویرین (25 میلی گرم یک بار در روز) انجام شده است تا حداکثر اثر را بر روی داروی تجویز شده ارزیابی کند. b AUC (0-آخرین) c n = (حداکثر تعداد شرکت کنندگان با داده) برای AUC(0-∞) = 15. دارو(ها) و دوز(های) تجویز همزمان ریلپیویرین n نسبت متوسط هندسی (90% CI) پارامترهای فارماکوکینتیک داروی همزمان با/بدون اثر EDURANT = 1.00 C max AUC C دقیقه استامینوفن 150 mg 1900.190. دوز یک بار در روز (0.86 تا 1.10) (0.86 تا 0.97) آتورواستاتین 150 میلی گرم 16 1.35 1.04 0.85 40 میلی گرم یک بار در روز یک بار در روز (1.08 تا 1.68) (0.97 تا 1.12) (0.69 تا 1.03) 2-هیدروکسی آتورواستاتین 1.58 1.39 1.32 (1.33 تا 1.87) (1.29 تا 1.50) (1.10 تا 1.58) 4-هیدروکسی آتورواستاتین 1.28 1.23 NA (1.33 تا 1.15) کلرزوکسازون 150 میلی گرم 16 0.98 1.03 NA 500 میلی گرم دوز تک دوز 2 ساعت پس از ریلپیویرین یک بار در روز مصرف می شود (0.85 تا 1.13) (0.95 تا 1.13) داروناویر/ریتوناویر 150 میلی گرم 15 0.90 میلی گرم یک بار در روز 15 0.90 یک بار در روز 0.80. (0.81 تا 1.00) (0.81 تا 0.99) (0.68 تا 1.16) Didanosine 150 mg 13 0.96 1.12 NA 400 mg یک بار در روز کپسول تأخیری رهش 2 ساعت قبل از ریلپیویرین یک بار در روز یک (0.80 تا 1.14) (0.99 تا 1.27) دیگوکسین 290/6220 mg NA 250 mg 0.5 mg تک دوز یک بار در روز (0.97 تا 1.17) (0.93 تا 1.04) b اتینیل استرادیول 25 میلی گرم 17 1.17 1.14 1.09 0.035 میلی گرم یک بار در روز یک بار در روز (1.06 تا 1.30) (1.19 تا 1.10) (1.10 تا 1.10) نورتیندرون 0.94 0.89 0.99 1 میلی گرم یک بار در روز (0.83 تا 1.06) (0.84 تا 0.94) (0.90 تا 1.08) کتوکونازول 150 میلی گرم 14 0.85 0.76 0.34 400 میلی گرم یک بار در روز یک بار در روز (0.80 تا 0.80) (0.80 تا 0.0) (0.25 تا 0.46) لوپیناویر/ریتوناویر 150 میلی گرم 15 0.96 0.99 0.89 400/100 میلی گرم دو بار در روز (کپسول ژل نرم) یک بار در روز (0.88 تا 1.05) (0.89 تا 1.10) (0.725 میلی گرم) 60.31 تا 1 ام. 100 میلی گرم یک بار در روز، دوز فردی یک بار روزانه R(-) متادون 0.86 0.84 0.78 (0.78 تا 0.95) (0.74 تا 0.95) (0.67 تا 0.91) S(+) متادون 0.87 0.84 0.79 (0.78 تا 0.94) (0.78 تا 0.94) 0.92) متفورمین 25 میلی گرم 20 1.02 0.97 NA 850 میلی گرم تک دوز یک بار در روز (0.95 تا 1.10-) (0.90 تا 1.06) c Raltegravir 25 mg 23 1.10 1.09 1.27 1.27 2 بار در روز (40) (0.81 تا 1.47) (1.01 تا 1.60) ریفامپین 150 میلی گرم 16 1.02 0.99 NA 600 میلی گرم یک بار در روز یک بار در روز (0.93 تا 1.12) (0.92 تا 1.07) 25-desacetylrifampin 1.00 0.91 NA (0.87 تا 1.15) (0.77 تا 1.07) سیلدنافیل 75 میلی گرم 16 0.93-0.93 NA تک دوز 05 در روز. (0.80 تا 1.08) (0.87 تا 1.08) N-desmethyl-sildenafil 0.90 0.92 NA (0.80 تا 1.02) (0.85 تا 0.99) b تنوفوویر دیزوپروکسیل 150 میلی گرم 16 1.19 1.19 یک بار در روز 1.19 a24 a2. 1.34) (1.16 تا 1.31) (1.10 تا 1.38) 300 میلی گرم یک بار در روز 12.4 مکانیسم عمل میکروبیولوژی کابوتگراویر با اتصال به محل فعال اینتگراز و مسدود کردن مرحله انتقال رشته ادغام اسید دئوکسی ریبونوکلئیک رتروویروسی (DNA) که برای چرخه تکثیر HIV ضروری است، اینتگراز HIV را مهار می کند. میانگین غلظت مهاری 50% (IC50) مقدار کابوتگراویر در روش انتقال رشته با استفاده از اینتگراز HIV-1 نوترکیب خالص 3.0 نانومولار بود. ریلپیویرین یک دی آریل پیریمیدین NNRTI HIV-1 است و تکثیر HIV-1 را با مهار غیر رقابتی رونوشت معکوس HIV-1 (RT) مهار می کند. ریلپیویرین DNA سلولی پلیمرازهای α، β و γ را مهار نمی کند. فعالیت ضد ویروسی در کشت سلولی کابوتگراویر فعالیت ضد ویروسی در برابر سویه‌های آزمایشگاهی HIV-1 (زیرگروه B، n = 4) با میانگین 50 درصد غلظت مؤثر (EC50) مقادیر 0.22 تا 1.7 نانومولار در سلول‌های تک هسته‌ای خون محیطی (PBMCs) و 2 نشان داد. کابوتگراویر فعالیت ضد ویروسی را در PBMC ها در برابر پانل 24 ایزوله بالینی HIV-1 نشان داد (3 مورد در هر یک از زیرگروه های گروه M A، B، C، D، E، F، و G و 3 در گروه O) با مقدار متوسط ​​EC 50 0.19 نانومولار (محدوده: 0.02 تا 1.06 = 1.06). مقدار متوسط ​​EC 50 در برابر ایزوله های بالینی زیرگروه B 0.05 نانومولار بود (محدوده: 0.02 تا 0.50 نانومولار، n = 3). در برابر بالینی HIV-2 ایزوله، مقدار متوسط ​​EC 50 0.12 نانومولار بود (محدوده: 0.10 تا 0.14 نانومولار، n = 3). Rilpivirine در برابر سویه‌های آزمایشگاهی HIV-1 نوع وحشی در یک رده سلول T آلوده حاد با مقدار متوسط ​​EC 50 برای HIV-1 IIIB 0.73 نانومولار (0.27 نانوگرم در میلی‌لیتر) فعالیت نشان داد. Rilpivirine فعالیت ضد ویروسی را در برابر پانل گسترده ای از گروه M HIV-1 (زیرگروه های A، B، C، D، F، G و H) با مقادیر EC 50 در محدوده 0.07 nM تا 1.01 nM (0.03 تا 0.37 ng/mL) نشان داد و از مقدار EC 50 اولیه کمتر فعال بود. 2.88 nM تا 8.45 nM (1.06 تا 3.10 نانوگرم در میلی لیتر). در کشت سلولی، کابوتگراویر در ترکیب با ریلپیویرین NNRTI یا مهارکننده‌های نوکلئوزیدی رونوشت معکوس (NRTIs)، امتریسیتابین (FTC)، لامیوودین (3TC)، یا تنوفوویر دیزوپروکسیل فومارات (TDF) آنتاگونیست نبود. فعالیت ضد ویروسی ریلپیویرین زمانی که با NNRTIs efavirenz، etravirine یا nevirapine ترکیب می‌شد، آنتاگونیستی نداشت. NRTIs abacavir، didanosine، emtricitabine، lamivudine، stavudine، tenofovir یا zidovudine. مهارکننده های پروتئاز آمپرناویر، آتازاناویر، داروناویر، ایندیناویر، لوپیناویر، نلفیناویر، ریتوناویر، ساکویناویر، یا تیپراناویر. مهارکننده فیوژن انفوویرتاید؛ آنتاگونیست گیرنده کمکی CCR5 maraviroc یا INSTI raltegravir. کشت سلول های مقاومتی: ویروس‌های مقاوم به کابوتگراویر در حین عبور سویه IIIB HIV-1 در سلول‌های MT-2 در حضور کابوتگراویر انتخاب شدند. جایگزینی اسیدهای آمینه در اینتگراز که به وجود آمد و باعث کاهش حساسیت به کابوتگراویر شد شامل Q146L (تغییر برابر: 1.3 تا 4.6)، S153Y (تغییر برابر: 2.8 تا 8.4) و I162M (تغییر برابر: 2.8) بود. جایگزینی اینتگراز T124A نیز به تنهایی پدیدار شد (تغییر برابری: 1.1 تا 7.4 در حساسیت کابوتگراویر)، در ترکیب با S153Y (تغییر برابر: 3.6 تا 6.6 در حساسیت کابوتگراویر) یا I162M (تغییر 2.8 برابری در حساسیت کابوتگراویر). پاساژ کشت سلولی جایگزین‌های اینتگراز حاوی ویروس Q148H، Q148K، یا Q148R برای جایگزین‌های اضافی (C56S، V72I، L74M، V75A، T122N، E138K، G140S، G149A، و M154I) انتخاب شده‌اند، با داشتن ویروس‌های جایگزین ca. تغییر 410 برابری ترکیبات E138K+Q148K و V72I+E138K+Q148K بیشترین کاهش را به ترتیب 53 تا 260 برابر و تغییر 410 برابری ایجاد کردند. سویه های مقاوم به ریلپیویرین در کشت سلولی از نوع وحشی HIV-1 با منشاء و زیرگروه های مختلف و همچنین HIV-1 مقاوم به NNRTI انتخاب شدند. جایگزینی اسید آمینه اغلب مشاهده شده است که ظهور و اعطا کاهش حساسیت فنوتیپی به ریلپیویرین شامل L100I. K101E; V106I و A؛ V108I; E138K و G، Q، R; V179F و من؛ Y181C و من؛ V189I; G190E; H221Y; F227C; و M230I و L. کارآزمایی های بالینی: در تجزیه و تحلیل فاز 3 FLAIR (هفته 124) و ATLAS (هفته 96)، 8 نارسایی ویروسی تایید شده (2 RNA HIV-1 متوالی ≥200 کپی در میلی لیتر) روی کابوتگراویر به همراه ریلپیویرین (8/591، 1.4 درصد شکست ویروسی تایید شده در رژیم آنتی ویروسی 8) وجود داشت. (8/591، 1.4%). از 8 نارسایی ویروسی تایید شده در بازوی کابوتگراویر به همراه ریلپیویرین، 7 مورد (88%) دارای جایگزین‌های مرتبط با مقاومت NNRTI اورژانسی بودند که K101E، V106V/A، V108I، E138A، E138G، E138K، H2223H/L، و M221H/L0 و M223H/L، و M221H/L از آن‌ها نشان داده شد. کاهش حساسیت فنوتیپی به ریلپیویرین (محدوده: 2 تا 27 برابر). یک شرکت‌کننده دیگر در سوئیچ افزودنی ATLAS روی کابوتگراویر به اضافه ریل‌پیویرین، در هفته 80 با RNA HIV-1 > 50 کپی در میلی‌لیتر و کمتر از 200 کپی در میلی‌لیتر، جایگزین مقاومت NNRTI E138A را داشت. علاوه بر این، 5 مورد از 8 (63%) نارسایی های ویروسی تایید شده کابوتگراویر به همراه ریلپیویرین دارای تعویض های مرتبط با مقاومت INSTI و کاهش حساسیت فنوتیپی به کابوتگراویر بودند: Q148R (n = 2؛ 5- و 9 برابر کاهش حساسیت به cabotegravir)، 7 برابر G140. کاهش حساسیت به cabotegravir)، N155H (n = 1. 3 برابر کاهش حساسیت به کابوتگراویر)، یا N155H+R263K (n = 1؛ 9 برابر کاهش حساسیت به کابوتگراویر). یکی دیگر از شرکت‌کنندگان نارسایی ویروسی تایید شده در هفته 112 در FLAIR وجود داشت که در هفته 100 مستقیماً به کابوتگراویر به همراه ریلپی‌ویرین روی آورده بود. هیچ جایگزینی مرتبط با مقاومت INSTI در هنگام شکست شناسایی نشد. در مقایسه، در بازوی رژیم ضدرتروویروسی فعلی با 8 نارسایی ویروسی تایید شده، 2 نفر از 7 نفر (29%) که داده‌های مقاومت پس از شروع اولیه داشتند، جایگزین‌های مقاومت اضطراری درمان و مقاومت فنوتیپی به داروهای ضد رتروویروسی خود داشتند. هر دو جایگزین‌های NRTI اورژانسی در درمان، M184V یا I داشتند که در رژیم آنها به امتریسیتابین یا لامیوودین مقاومت می‌داد، و یکی از آنها جایگزین مقاومت NNRTI اورژانس درمان G190S را داشت که در رژیم آنها به افاویرنز مقاومت می‌داد. در کارآزمایی ATLAS-2M، 11 نارسایی ویروسی تایید شده (2 پیاپی HIV-1 RNA ≥200 کپی در میلی لیتر) تا هفته 48 وجود داشت: 9 شرکت کننده (1.7%) در بازوی درمان هر 2 ماه و 2 شرکت کننده (0.4%) در بازوی درمان ماهانه. نکته قابل توجه، 8 نفر از 11 شرکت کننده (73%) معیارهای نارسایی ویروسی تایید شده را در ویزیت تزریق هفته 24 یا قبل از آن داشتند. چهار نفر از 9 شرکت کننده نارسایی ویروسی تایید شده در بازوی هر 2 ماه از بازوی رژیم خوراکی ضد رتروویروسی فعلی ATLAS به این کارآزمایی منتقل شدند. در بازوی درمان هر 2 ماه، 8 نفر از 9 شرکت کننده (89%) تایید شده نارسایی ویروسی، تعویض های مرتبط با مقاومت NNRTI را داشتند (E138E/K+V179V/I، K101E+E138A، A98G+K103N، E138K، V179I+Y188L، V179I+Y188L+P28L. K103N+E138A یا K101E) در نارسایی ویروسی. کاهش حساسیت به ریلپیویرین برای این 8 ایزوله شرکت کننده از 2 تا 30 برابر متغیر بود. شش نفر از 8 شرکت‌کننده با تعویض‌های مرتبط با مقاومت NNRTI، تعویض‌های مرتبط با مقاومت INSTI را نیز داشتند (L74I+Q148Q/R+N155N/H (2=n)، L74I+T97A+N155H، L74I+N155H، N155H+Q148، یا L74I+Virbot با شکست 148I از 1 تا 9 برابر. پلی‌مورفیسم L74I INSTI در ابتدا در 5 شرکت‌کننده نارسایی ویروسی با روش DNA پروویروسی HIV-1 شناسایی شد. در بازوی درمان ماهانه، هر دو شرکت‌کننده نارسایی ویروسی تایید شده، جایگزین‌های مرتبط با مقاومت NNRTI (K101E+M230L یا Y188F+G190Q) را در نارسایی ویروسی با کاهش حساسیت به ریلپی‌ویرین به ترتیب 17 و 119.2 برابر داشتند. هر دو شرکت‌کننده همچنین تعویض‌های مرتبط با مقاومت INSTI (N155N/H یا Q148R+E138E/K) را در هنگام شکست با کاهش حساسیت به کابوتگراویر به ترتیب 2 و 5 برابر داشتند. هیچ یک از شرکت‌کنندگان در ابتدا پلی‌مورفیسم اینتگراز L74I را نداشتند. عوامل پایه ژنوتیپی مرتبط با نارسایی ویروسی خطر افزایش نارسایی ویروسی تایید شده کابوتگراویر به همراه ریلپیویرین با عوامل ویروسی پایه مرتبط است: زیرگروه HIV-1 A1، وجود پلی مورفیسم اینتگراز پایه L74I، و تعویض های مرتبط با مقاومت NNRTI بایگانی شده. ارتباط چندشکلی زیرگروهی A1 و پایه L74I در اینتگراز با نارسایی ویروسی کابوتگراویر به همراه ریلپیویرین، هشت مورد از 18 مورد (44 درصد) کابوتگراویر به همراه ریلپیویرین، نارسایی‌های ویروسی را در FLAIR، ATLAS و ATLAS-2M دارای نارسایی ویروسی A1-1 با زیرنوع A1 بودند. پلی‌مورفیسم اینتگراز L74I در نقطه‌های زمانی پایه و شکست شناسایی شد (جدول 16). هیچ مقاومت فنوتیپی قابل تشخیصی نسبت به کابوتگراویر با حضور L74I در ابتدا وجود نداشت. زیرنوع A1 در ایالات متحده غیر معمول است وجود …

Absorption, Distribution, and Elimination The pharmacokinetic properties of the components of CABENUVA are provided in Table 9 . The multiple-dose pharmacokinetic parameters are provided in Table 10 . For the pharmacokinetic properties of oral cabotegravir and oral rilpivirine, refer to the full prescribing information for VOCABRIA (cabotegravir) and EDURANT (rilpivirine), respectively. Table 9. Pharmacokinetic Properties of the Components of CABENUVA CSF = Cerebrospinal Fluid, BLQ = Below Limit of Quantification. a When taken orally with a high-fat meal versus fasted, the AUC (0-inf) (geometric mean ratio [90% CI] of cabotegravir and rilpivirine are 1.14 [1.02, 1.28] and 1.72 [1.36, 2.16]), respectively. b The clinical relevance of CSF-to-plasma concentration ratios is unknown. Concentrations were measured at steady-state 1 week after intramuscular administration of cabotegravir and rilpivirine extended-release injectable suspensions given monthly or every 2 months. c Elimination half-life driven by slow absorption rate from the intramuscular injection site. d Dosing in mass balance studies: single-dose oral administration of [ 14 C] cabotegravir; single-dose oral administration of [ 14 C] rilpivirine. Cabotegravir Rilpivirine Absorption a T max (days), median 7 3 to 4 Distribution % Bound to human plasma proteins >99.8 99.7 Blood-to-plasma ratio 0.52 0.7 CSF-to-plasma concentration ratio (median [range]) b 0.003 0.01 (0.002 to 0.004) (BLQ to 0.02) Elimination t 1/2 (weeks), mean c 5.6 to 11.5 13 to 28 Metabolism Metabolic pathways UGT1A1 CYP3A UGT1A9 (minor) Excretion Major route of elimination Metabolism Metabolism % of dose excreted as total 14 C (unchanged drug) in urine d 27 (0) 6 (<1) % of dose excreted as total 14 C (unchanged drug) in feces d 59 (47) 85 (26) Table 10. Pharmacokinetic Parameters following Once-Daily Oral Cabotegravir and Rilpivirine and following Initiation and Monthly and Every-2-Month Continuation Intramuscular Injections of the Components of CABENUVA in Adults IM = Intramuscular. a Pharmacokinetic parameter values were based on individual post-hoc estimates from separate cabotegravir and rilpivirine population pharmacokinetic models (cabotegravir: pooled FLAIR and ATLAS for the oral, initial, and monthly injection dosing schedule and ATLAS-2M [participants with no prior exposure to cabotegravir plus rilpivirine] for the every-2-month injection dosing schedule; rilpivirine: pooled FLAIR, ATLAS, and ATLAS-2M [participants with no prior exposure], except for initial injection (direct to injection) [see footnote e] and for oral rilpivirine [see footnote g] ). b tau is dosing interval: 24 hours for oral cabotegravir and rilpivirine, 1 month for cabotegravir and rilpivirine extended-release injectable suspensions given monthly, 2 months for cabotegravir and rilpivirine extended-release injectable suspensions given every 2 months. c Oral lead-in pharmacokinetic parameter values represent steady-state. d Initial injection C max values primarily reflect oral dosing because the initial injection was administered on the same day as the last oral dose; however, AUC (0-tau) and the C tau values reflect the initial injections for cabotegravir and rilpivirine. e Pharmacokinetic parameters for initial injection (direct to injection) based on observed data from FLAIR Extension Phase (n = 110), AUC not calculated based on observed data, C max = 1 week following initial injection, C tau = 1 month following initial injection. f Monthly and every-2-month injection pharmacokinetic parameter values represent Week 48 data. g Oral rilpivirine: AUC (0-tau) based on population pharmacokinetic estimates of rilpivirine 25 mg once daily from pooled Phase 3 trials with EDURANT (rilpivirine); C tau based on observed data from FLAIR, ATLAS, and ATLAS-2M; C max based on observed data for rilpivirine 25 mg once daily from a pharmacokinetic substudy in pooled Phase 3 trials with EDURANT (rilpivirine). Drug Dosing Phase Dosage Regimen Geometric Mean (5 th , 95 th Percentile) a AUC (0-tau) b (mcg

• h/mL) C max (mcg/mL) C tau b (mcg/mL) Cabotegravir Oral lead-in c 30 mg once daily 145 (93.5, 224) 8.0 (5.3, 11.9) 4.6 (2.8, 7.5) Initial injection (after oral lead-in) d 600 mg IM initial dose 1,591 (714; 3,245) 8.0 (5.3, 11.9) 1.5 (0.65, 2.9) Initial injection (direct to injection) e 600 mg IM initial dose — 1.89 (0.438, 5.69) 1.43 (0.403, 3.90) Monthly injection f 400 mg IM monthly 2,415 (1,494; 3,645) 4.2 (2.5, 6.5) 2.8 (1.7, 4.6) Every-2-month injection f 600 mg IM every 2 months 3,764 (2,431; 5,857) 4.0 (2.3, 6.8) 1.6 (0.8, 3.0) Drug Dosing Phase Dosage Regimen Geometric Mean (5 th , 95 th Percentile) a AUC (0-tau) b (ng
• h/mL) C max (ng/mL) C tau b (ng/mL) Rilpivirine Oral lead-in c,g 25 mg once daily 2,083 (1,125; 3,748) 116 (48.6, 244) 79.4 (31.8, 177) Initial injection (after oral lead-in) d 900 mg IM initial dose 44,842 (21,712; 87,575) 144 (93.9, 221) 41.9 (21.7, 78.9) Initial injection (direct to injection) e 900 mg IM initial dose — 68 (27.5, 220) 48.9 (17.7, 138) Monthly injection f 600 mg IM monthly 68,324 (39,042; 118,111) 121 (68.1, 210) 85.8 (49.6, 147) Every-2-month injection f 900 mg IM every 2 months 132,450 (76,638; 221,783) 138 (80.6, 228) 68.9 (38.0, 119) Specific Populations No clinically significant differences in the pharmacokinetics of cabotegravir or rilpivirine were observed based on age, sex, race/ethnicity, BMI, or UGT1A1 polymorphisms. Cabotegravir and rilpivirine concentrations in participants who were hepatitis C virus antibody positive at baseline were similar to those in the overall study population. The effect of hepatitis B virus co-infection on the pharmacokinetics of cabotegravir is unknown. No clinically relevant differences in the pharmacokinetics of oral rilpivirine have been observed with hepatitis B and/or C virus co-infection. Patients with Renal Impairment: With oral cabotegravir, no clinically significant differences in the pharmacokinetics of cabotegravir are expected in patients with mild, moderate, or severe renal impairment. Cabotegravir has not been studied in patients with end-stage renal disease not on dialysis. As cabotegravir is >99% protein bound, dialysis is not expected to alter exposures of cabotegravir [see Use in Specific Populations ( 8.6 )] . Population pharmacokinetic analyses indicated that mild renal impairment had no clinically relevant effect on the exposure of oral rilpivirine. There is limited or no information regarding the pharmacokinetics of rilpivirine in patients with moderate or severe renal impairment or end-stage renal disease not on dialysis. As rilpivirine is >99% protein bound, dialysis is not expected to alter exposures of rilpivirine [see Use in Specific Populations ( 8.6 )] . Patients with Hepatic Impairment: No clinically significant differences in the pharmacokinetics of cabotegravir are expected in mild to moderate (Child-Pugh A or B) hepatic impairment. The effect of severe hepatic impairment (Child-Pugh C) on the pharmacokinetics of cabotegravir has not been studied [see Use in Specific Populations ( 8.7 )] . No clinically significant differences in the pharmacokinetics of rilpivirine were observed in mild to moderate (Child-Pugh A or B) hepatic impairment. The effect of severe hepatic impairment (Child-Pugh C) has not been studied [see Use in Specific Populations ( 8.7 )] . Geriatric Patients: The pharmacokinetics of cabotegravir (oral or injectable) and of injectable rilpivirine have not been studied and data are limited in participants aged 65 years or older [see Use in Specific Populations ( 8.5 )] . Pediatric Patients: Population pharmacokinetic analyses revealed no clinically relevant differences in exposure between adolescent participants (weighing ≥35 kg and aged at least 12 years) and adult participants with and without HIV-1 from the cabotegravir or rilpivirine development program. Table 11. Pharmacokinetic Parameters following Cabotegravir and Rilpivirine Orally Once Daily, and Initiation, Monthly, and Every-2-Months Continuation Intramuscular Injections in Adolescents Aged 12 to Younger than 18 Years (≥35 kg) IM = Intramuscular, PO = By Mouth. a Pharmacokinetic parameter values for cabotegravir were based on individual post-hoc estimates from population pharmacokinetic models in both adolescents with HIV-1 (n = 147) weighing 35.2 to 98.5 kg and adolescents without HIV-1 (n = 62) weighing 39.9 to 167 kg. Pharmacokinetic parameter values for rilpivirine were based on individual post-hoc estimates from a population pharmacokinetic model in adolescents with HIV-1 (n = 148) weighing 35.2 to 98.5 kg. b tau is dosing interval: 24 hours for oral administration, 1 month for the initial injection and monthly intramuscular injections, and 2 months for every-2-months intramuscular injections of extended‑release injectable suspension. c Oral lead-in pharmacokinetic parameter values represent steady-state. d Initial injection C max values primarily reflect oral dosing because the initial injection was administered on the same day as the last oral dose; however, the AUC (0-tau) and C tau values reflect the initial injection. e Monthly and every-2-month injection pharmacokinetic parameter values represent Week 48 data. Drug Dosing Phase Dosage Regimen Geometric Mean (5 th , 95 th Percentile) a AUC (0-tau) b (mcg
• h/mL) C max (mcg/mL) C tau b (mcg/mL) Cabotegravir Oral lead-in c 30 mg once daily 203 (136, 320) 10.7 (7.36, 16.6) 6.43 (4.15, 10.5) Initial injection d 600 mg IM initial dose 2,085 (1,056; 4,259) 10.8 (7.42, 16.6) 1.88 (0.801, 3.71) Every-1-month injection e 400 mg IM every 1 month 3,416 (2,303; 5,109) 5.73 (3.76, 8.90) 4.24 (2.74, 6.45) Every-2-months injection e 600 mg IM every 2 months 5,184 (3,511; 7,677) 5.10 (3.06, 8.24) 2.54 (1.25, 4.19) Drug Dosing Phase Dosage Regimen Geometric Mean (5 th , 95 th Percentile) a AUC (0-tau) b (ng
• h/mL) C max (ng/mL) C tau b (ng/mL) Rilpivirine Oral lead-in c 25 mg PO once daily 2,389 (1,259; 4,414) 144 (80.8, 234) 76.1 (27.9, 184) Initial injection d 900 mg IM initial dose 35,259 (20,301; 63,047) 135 (85.8, 211) 36.5 (22.4, 59.4) Every-1-month injection e 600 mg IM every month 84,280 (49,444; 156,987) 146 (84.8, 269) 109 (64.8, 202) Every-2-months injection e 900 mg IM every 2 months 110,686 (78,480; 151,744) 108 (68.0, 164) 61.8 (44.5, 88.0) Drug Interaction Studies Cabotegravir is not a clinically relevant inhibitor of the following enzymes and transporters: CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, and 3A4; UGT1A1, 1A3, 1A4, 1A6, 1A9, 2B4, 2B7, 2B15, and 2B17; P-glycoprotein (P‑gp); breast cancer resistance protein (BCRP); bile salt export pump (BSEP); organic cation transporter (OCT)1, OCT2; organic anion transporter polypeptide (OATP)1B1, OATP1B3; multidrug and toxin extrusion transporter (MATE) 1, MATE 2-K; and multidrug resistance protein (MRP)2 or MRP4. In vitro, cabotegravir inhibited renal OAT1 (IC 50 = 0.81 microM) and OAT3 (IC 50 = 0.41 microM). Based on physiologically based pharmacokinetic (PBPK) modeling, cabotegravir may increase the AUC of OAT1/3 substrates up to approximately 80%. In vitro, cabotegravir did not induce CYP1A2, CYP2B6, or CYP3A4. ‎Simulations using PBPK modeling show that no clinically significant interaction is expected during coadministration of cabotegravir with drugs that inhibit UGT1A1. In vitro, cabotegravir was not a substrate of OATP1B1, OATP1B3, OATP2B1, or OCT1. Cabotegravir is a substrate of P-gp and BCRP in vitro; however, because of its high permeability, no alteration in cabotegravir absorption is expected with coadministration of P-gp or BCRP inhibitors. Rilpivirine is not likely to have a clinically relevant effect on the exposure of drugs metabolized by CYP enzymes. Drug interaction studies were not conducted with injectable cabotegravir or injectable rilpivirine. Drug interaction studies with oral cabotegravir or oral rilpivirine are summarized in Tables 12 , 13 , 14 , and 15 . Table 12. Effect of Coadministered Drugs on the Pharmacokinetics of Cabotegravir n = Maximum number of participants with data, CI = Confidence Interval. Coadministered Drug(s) and Dose(s) Dose of Cabotegravir n Geometric Mean Ratio (90% CI) of Cabotegravir Pharmacokinetic Parameters with/without Coadministered Drugs No Effect = 1.00 C max AUC C tau or C 24 Etravirine 30 mg 12 1.04 1.01 1.00 200 mg twice daily once daily (0.99, 1.09) (0.96, 1.06) (0.94, 1.06) Rifabutin 30 mg 12 0.83 0.79 0.74 300 mg once daily once daily (0.76, 0.90) (0.74, 0.83) (0.70, 0.78) Rifampin 30-mg 15 0.94 0.41 0.50 600 mg once daily single dose (0.87, 1.02) (0.36, 0.46) (0.44, 0.57) Rilpivirine 30 mg 11 1.05 1.12 1.14 25 mg once daily once daily (0.96, 1.15) (1.05, 1.19) (1.04, 1.24) Table 13. Effect of Coadministered Drugs on the Pharmacokinetics of Rilpivirine N = Maximum number of participants with data, CI = Confidence Interval, ↔ = No Change. a This interaction study has been performed with a dose higher than the recommended dose for rilpivirine (25 mg once daily) assessing the maximal effect on the coadministered drug. b Comparison based on historic controls. Coadministered Drug(s) and Dose(s) Dose of Rilpivirine n Geometric Mean Ratio (90% CI) of Rilpivirine Pharmacokinetic Parameters with/without Coadministered Drugs No Effect = 1.00 C max AUC C min Acetaminophen 150 mg 16 1.09 1.16 1.26 500-mg single dose once daily a (1.01 to 1.18) (1.10 to 1.22) (1.16 to 1.38) Atorvastatin 150 mg 16 0.91 0.90 0.90 40 mg once daily once daily a (0.79 to 1.06) (0.81 to 0.99) (0.84 to 0.96) Chlorzoxazone 150 mg 16 1.17 1.25 1.18 500-mg single dose taken 2 hours after rilpivirine once daily a (1.08 to 1.27) (1.16 to 1.35) (1.09 to 1.28) Darunavir/ritonavir 150 mg 14 1.79 2.30 2.78 800/100 mg once daily once daily a (1.56 to 2.06) (1.98 to 2.67) (2.39 to 3.24) Didanosine 150 mg 21 1.00 1.00 1.00 400 mg once daily delayed-release capsules taken 2 hours before rilpivirine once daily a (0.90 to 1.10) (0.95 to 1.06) (0.92 to 1.09) Ethinyl estradiol/ norethindrone 25 mg once daily 15 ↔ b ↔ b ↔ b 0.035 mg once daily/1 mg once daily Ketoconazole 150 mg 15 1.30 1.49 1.76 400 mg once daily once daily b (1.13 to 1.48) (1.31 to 1.70) (1.57 to 1.97) Lopinavir/ritonavir 150 mg 15 1.29 1.52 1.74 400/100 mg twice daily (soft gel capsule) once daily a (1.18 to 1.40) (1.36 to 1.70) (1.46 to 2.08) Methadone 25 mg 12 ↔ b ↔ b ↔ b 60 to 100 mg once daily, individualized dose once daily Raltegravir 25 mg 23 1.12 1.12 1.03 400 mg twice daily once daily (1.04 to 1.20) (1.05 to 1.19) (0.96 to 1.12) Rifabutin 25 mg 18 0.69 0.58 0.52 300 mg once daily once daily (0.62 to 0.76) (0.52 to 0.65) (0.46 to 0.59) Rifabutin 300 mg once daily 50 mg once daily 18 1.43 (1.30 to 1.56) 1.16 (1.06 to 1.26) 0.93 (0.85 to 1.01) (reference arm for comparison was 25 mg once-daily rilpivirine administered alone) Rifampin 150 mg 16 0.31 0.20 0.11 600 mg once daily once daily a (0.27 to 0.36) (0.18 to 0.23) (0.10 to 0.13) Sildenafil 75 mg 16 0.92 0.98 1.04 50-mg single dose once daily a (0.85 to 0.99) (0.92 to 1.05) (0.98 to 1.09) Tenofovir disoproxil fumarate 150 mg once daily a 16 0.96 1.01 0.99 300 mg once daily (0.81 to 1.13) (0.87 to 1.18) (0.83 to 1.16) Table 14. Effect of Cabotegravir on the Pharmacokinetics of Coadministered Drugs n = Maximum number of participants with data, CI = Confidence Interval, NA = Not Available. Coadministered Drug(s) and Dose(s) Dose of Cabotegravir n Geometric Mean Ratio (90% CI) of Pharmacokinetic Parameters of Coadministered Drug with/without Cabotegravir No Effect = 1.00 C max AUC C tau or C 24 Ethinyl estradiol 30 mg 19 0.92 1.02 1.00 0.03 mg once daily once daily (0.83, 1.03) (0.97, 1.08) (0.92, 1.10) Levonorgestrel 30 mg 19 1.05 1.12 1.07 0.15 mg once daily once daily (0.96, 1.15) (1.07, 1.18) (1.01, 1.15) Midazolam 30 mg 12 1.09 1.10 NA 3 mg once daily (0.94, 1.26) (0.95, 1.26) Rilpivirine 30 mg 11 0.96 0.99 0.92 25 mg once daily once daily (0.85, 1.09) (0.89, 1.09) (0.79, 1.07) Table 15. Effect of Rilpivirine on the Pharmacokinetics of Coadministered Drugs n = Maximum number of participants with data, CI = Confidence Interval, NA = Not Available. a This interaction study has been performed with a dose higher than the recommended dose for rilpivirine (25 mg once daily) assessing the maximal effect on the coadministered drug. b AUC (0-last) c n = (maximum number of participants with data) for AUC(0-∞) = 15. Coadministered Drug(s) and Dose(s) Dose of Rilpivirine n Geometric Mean Ratio (90% CI) of Coadministered Drug Pharmacokinetic Parameters with/without EDURANT No Effect = 1.00 C max AUC C min Acetaminophen 150 mg 16 0.97 0.91 NA 500-mg single dose once daily a (0.86 to 1.10) (0.86 to 0.97) Atorvastatin 150 mg 16 1.35 1.04 0.85 40 mg once daily once daily a (1.08 to 1.68) (0.97 to 1.12) (0.69 to 1.03) 2-hydroxy-atorvastatin 1.58 1.39 1.32 (1.33 to 1.87) (1.29 to 1.50) (1.10 to 1.58) 4-hydroxy-atorvastatin 1.28 1.23 NA (1.15 to 1.43) (1.13 to 1.33) Chlorzoxazone 150 mg 16 0.98 1.03 NA 500-mg single dose taken 2 hours after rilpivirine once daily a (0.85 to 1.13) (0.95 to 1.13) Darunavir/ritonavir 150 mg 15 0.90 0.89 0.89 800/100 mg once daily once daily a (0.81 to 1.00) (0.81 to 0.99) (0.68 to 1.16) Didanosine 150 mg 13 0.96 1.12 NA 400 mg once daily delayed-release capsules taken 2 hours before rilpivirine once daily a (0.80 to 1.14) (0.99 to 1.27) Digoxin 25 mg 22 1.06 0.98 NA 0.5-mg single dose once daily (0.97 to 1.17) (0.93 to 1.04) b Ethinyl estradiol 25 mg 17 1.17 1.14 1.09 0.035 mg once daily once daily (1.06 to 1.30) (1.10 to 1.19) (1.03 to 1.16) Norethindrone 0.94 0.89 0.99 1 mg once daily (0.83 to 1.06) (0.84 to 0.94) (0.90 to 1.08) Ketoconazole 150 mg 14 0.85 0.76 0.34 400 mg once daily once daily a (0.80 to 0.90) (0.70 to 0.82) (0.25 to 0.46) Lopinavir/ritonavir 150 mg 15 0.96 0.99 0.89 400/100 mg twice daily (soft gel capsule) once daily a (0.88 to 1.05) (0.89 to 1.10) (0.73 to 1.08) Methadone 25 mg 13 60 to 100 mg once daily, individualized dose once daily R(‑) methadone 0.86 0.84 0.78 (0.78 to 0.95) (0.74 to 0.95) (0.67 to 0.91) S(+) methadone 0.87 0.84 0.79 (0.78 to 0.97) (0.74 to 0.96) (0.67 to 0.92) Metformin 25 mg 20 1.02 0.97 NA 850-mg single dose once daily (0.95 to -1.10) (0.90 to 1.06) c Raltegravir 25 mg 23 1.10 1.09 1.27 400 mg twice daily once daily (0.77 to 1.58) (0.81 to 1.47) (1.01 to 1.60) Rifampin 150 mg 16 1.02 0.99 NA 600 mg once daily once daily a (0.93 to 1.12) (0.92 to 1.07) 25-desacetylrifampin 1.00 0.91 NA (0.87 to 1.15) (0.77 to 1.07) Sildenafil 75 mg 16 0.93 0.97 NA 50-mg single dose once daily a (0.80 to 1.08) (0.87 to 1.08) N -desmethyl-sildenafil 0.90 0.92 NA (0.80 to 1.02) (0.85 to 0.99) b Tenofovir disoproxil 150 mg 16 1.19 1.23 1.24 fumarate once daily a (1.06 to 1.34) (1.16 to 1.31) (1.10 to 1.38) 300 mg once daily

17 PATIENT COUNSELING INFORMATION Advise the patient to read the FDA-approved patient labeling (Patient Information). Hypersensitivity Reactions Advise patients to immediately contact their healthcare provider if they develop a rash. Instruct patients to immediately stop taking CABENUVA and seek medical attention if they develop a rash associated with any of the following symptoms, as it may be a sign of a more serious reaction such as Stevens-Johnson syndrome (SJS)/toxic epidermal necrolysis (TEN) or drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms (DRESS): fever; generally ill feeling; extreme tiredness; muscle or joint aches; blisters; oral blisters or lesions; eye inflammation; facial swelling; swelling of the eyes, lips, tongue, or mouth; difficulty breathing; and/or signs and symptoms of liver problems (e.g., yellowing of the skin or whites of the eyes; dark or tea-colored urine; pale-colored stools or bowel movements; nausea; vomiting; loss of appetite; or pain, aching, or sensitivity on the right side below the ribs). Advise patients that if hypersensitivity occurs, they will be closely monitored, laboratory tests will be ordered, and appropriate therapy will be initiated [see Warnings and Precautions ( 5.1 )] . Adverse Reactions Following Injections Advise patients that injection site reactions have been reported in the majority of patients receiving CABENUVA. These local reactions typically consist of one or more of the following: pain, erythema, tenderness, pruritus, and local swelling. Systemic reactions have also been reported, such as fever, musculoskeletal pain, and sciatica pain [see Adverse Reactions ( 6.1 )] . Serious post-injection reactions were reported within minutes after the injection of rilpivirine, including dyspnea, bronchospasm, agitation, abdominal cramping, rash/urticaria, dizziness, flushing, sweating, oral numbness, changes in blood pressure, and back pain (e.g., back and chest). These events began to resolve within minutes after the injection. Advise patients that they will be observed briefly (approximately 10 minutes) after the injection. If they experience a post-injection reaction, they will be monitored and appropriate treatment administered [see Warnings and Precautions ( 5.2 )] . Hepatotoxicity Inform patients that hepatotoxicity has been reported with cabotegravir and rilpivirine, components of CABENUVA [see Warnings and Precautions ( 5.3 ), Adverse Reactions ( 6.1 )] . Inform patients that monitoring for liver transaminases is recommended. Depressive Disorders Inform patients that depressive disorders (including depressed mood, depression, major depression, mood altered, mood swings, unusual mood, negative thoughts, suicidal ideation, suicide attempt) have been reported with at least one of the components of CABENUVA. Advise patients to seek prompt medical evaluation if they experience depressive symptoms [see Warnings and Precautions ( 5.4 ), Adverse Reactions ( 6.1 )] . Drug Interactions Inform patients that CABENUVA may interact with other drugs; therefore, advise patients to report to their healthcare provider the use of any other prescription or nonprescription medication or herbal products, including St. John’s wort. CABENUVA is an extended-release injectable that may be systemically present for 12 months or longer. These residual concentrations are not expected to affect the exposures of antiretroviral drugs that are initiated after discontinuation of CABENUVA [see Contraindications ( 4 ), Drug Interactions ( 7 )] . Adherence to CABENUVA Counsel patients about the importance of continued medication adherence and scheduled visits to help maintain viral suppression and to reduce risk of loss of virologic response and development of resistance [see Dosage and Administration ( 2.1 ), Warnings and Precautions ( 5.6 )] . Two Options for Dosing Frequency Advise the patient that CABENUVA can be injected monthly or every 2 months after oral lead‑in with cabotegravir and rilpivirine to assess tolerability. Discuss the two injection dosing frequency options with the patient prior to starting CABENUVA and decide which injection dosing frequency would be the most appropriate option for the patient [see Dosage and Administration ( 2.1 )]. Missed Dose Inform patients that CABENUVA can remain in the body for up to 12 months or longer after receiving their last injection. Advise patients that they should contact their healthcare provider if they miss or plan to miss a scheduled injection visit and that oral therapy with VOCABRIA and EDURANT may be used up to 2 months to replace missed injection visits, or any other fully suppressive oral antiretroviral regimen may be used until injections are resumed. Advise patients that if they stop treatment with CABENUVA, they will need to take other medicines to treat their HIV-1 infection [see Dosage and Administration ( 2.2 , 2.8 ), Warnings and Precautions ( 5.6 )] . Pregnancy Registry Inform patients that there is an antiretroviral pregnancy registry to monitor fetal outcomes in those exposed to CABENUVA during pregnancy. Patients who are of reproductive potential should be informed of the long duration of exposure of CABENUVA and that there is very limited clinical experience in human pregnancy [see Warnings and Precautions ( 5.6 ), Use in Specific Populations ( 8.1 )] . Lactation Inform individuals with HIV-1 infection that the potential risks of breastfeeding include: (1) HIV-1 transmission (in HIV-1–negative infants), (2) developing viral resistance (in HIV-1–positive infants), and (3) adverse reactions in a breastfed infant similar to those seen in adults [see Use in Specific Populations ( 8.2 )] . CABENUVA and VOCABRIA are trademarks owned by or licensed to the ViiV Healthcare group of companies. The other brand listed is a trademark owned by or licensed to its respective owner and is not a trademark owned by or licensed to the ViiV Healthcare group of companies. The maker of this brand is not affiliated with and does not endorse the ViiV Healthcare group of companies or its products. Manufactured for: ViiV Healthcare Durham, NC 27701 ©2025 ViiV Healthcare group of companies or its licensor. CBN:11PI