کابوتگراویر سدیم

• یک قرص VOCABRIA 30 میلی گرم به صورت خوراکی یک بار در روز همراه با 1 قرص EDURANT 25 میلی گرم که به صورت خوراکی یک بار در روز همراه با غذا مصرف می شود:
• اگر از سرب خوراکی برای درمان HIV-1 استفاده شود، برای تقریباً 1 ماه. (2.1)
• تا 2 ماه برای جایگزینی تا 2 تزریق ماهانه از دست رفته متوالی CABENUVA (2.2) برای توصیه های دوز برای تزریق فراموش شده به 2.1 مراجعه کنید. (2.1)
• غربالگری HIV-1: همه افراد را از نظر عفونت HIV-1 قبل از شروع VOCABRIA و APRETUDE برای HIV-1 PrEP و حداقل هر 3 ماه یک بار در حین مصرف APRETUDE غربال کنید. (2.2)
• اگر از سرب خوراکی برای HIV-1 PrEP استفاده شود، یک قرص VOCABRIA 30 میلی گرم به صورت خوراکی یک بار در روز به مدت تقریباً 1 ماه مصرف می شود. برای توصیه های دوز برای تزریق فراموش شده به 2.2 مراجعه کنید. (2.2)

2.1 درمان عفونت HIV-1 در بزرگسالان و نوجوانان 12 سال به بالا و وزن حداقل 35 کیلوگرم دوز خوراکی سرب برای ارزیابی تحمل کابوتگراویر به اطلاعات مربوط به تجویز CABENUVA مراجعه کنید (کابوتگراویر با رهش طولانی مدت؛ تزریقی با رهش طولانی مدت. سوسپانسیون تزریقی طولانی رهش ریلپیویرین) قبل از شروع VOCABRIA برای اطمینان از مناسب بودن درمان با CABENUVA. اطلاعات کامل تجویز برای CABENUVA را ببینید. ممکن است از سرب خوراکی برای ارزیابی تحمل کابوتگراویر قبل از شروع CABENUVA استفاده شود. دوز خوراکی توصیه شده روزانه یک قرص 30 میلی گرمی VOCABRIA با یک قرص 25 میلی گرمی EDURANT برای تقریباً 1 ماه (حداقل 28 روز) است. آخرین دوز خوراکی باید در همان روز شروع تزریق با CABENUVA مصرف شود. VOCABRIA را یک بار در روز با EDURANT و تقریباً در همان زمان هر روز همراه با غذا مصرف کنید [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. از آنجایی که VOCABRIA در ترکیب با قرص های EDURANT نشان داده می شود، باید اطلاعات مربوط به تجویز EDURANT را نیز بررسی کرد. دوز خوراکی توصیه شده برای جایگزینی تزریقات از دست رفته برنامه ریزی شده CABENUVA برای بیماران در برنامه دوز ماهانه: اگر بیمار قصد دارد یک تزریق برنامه ریزی شده ماهانه CABENUVA را بیش از 7 روز از دست بدهد، برای جایگزینی ویزیت های تزریق فراموش شده، درمان خوراکی روزانه را حداکثر تا 2 ماه انجام دهید. برای درمان خوراکی با VOCABRIA و EDURANT، دوز خوراکی توصیه شده روزانه یک قرص 30 میلی گرمی VOCABRIA و یک قرص 25 میلی گرمی EDURANT است. VOCABRIA را با EDURANT تقریباً در همان زمان هر روز همراه با غذا مصرف کنید. اولین دوز درمان خوراکی باید 1 ماه (+/-7 روز) پس از آخرین دوز تزریقی CABENUVA مصرف شود و تا روز شروع مجدد دوز تزریق ادامه یابد. برای درمان خوراکی با VOCABRIA و EDURANT با مدت زمان بیشتر از 2 ماه، یک رژیم خوراکی جایگزین توصیه می شود. اطلاعات کامل تجویز برای CABENUVA را برای از سرگیری دوز تزریق ماهانه مشاهده کنید. تزریق‌های از دست رفته برنامه‌ریزی‌شده برای بیماران در برنامه دوز هر 2 ماه: اگر بیمار قصد دارد یک تزریق برنامه‌ریزی شده هر 2 ماه CABENUVA را بیش از 7 روز از دست بدهد، درمان خوراکی روزانه تا 2 ماه را انجام دهید تا جایگزین 1 تزریق برنامه‌ریزی شده هر 2 ماه شود. برای درمان خوراکی با VOCABRIA و EDURANT با مدت زمان بیشتر از 2 ماه، دوز خوراکی توصیه شده روزانه یک قرص 30 میلی گرمی VOCABRIA و یک قرص 25 میلی گرمی EDURANT است. VOCABRIA را با EDURANT تقریباً در همان زمان هر روز همراه با غذا مصرف کنید. اولین دوز درمان خوراکی باید تقریباً 2 ماه پس از آخرین دوز تزریقی CABENUVA مصرف شود و تا روز شروع مجدد دوز تزریق ادامه یابد. برای درمان خوراکی با VOCABRIA و EDURANT با مدت زمان بیشتر از 2 ماه، یک رژیم خوراکی جایگزین توصیه می شود. اطلاعات کامل تجویز برای CABENUVA را برای از سرگیری دوز تزریقی هر 2 ماه مشاهده کنید.

2.2 پیشگیری از مواجهه با HIV-1 در بزرگسالان و نوجوانان با وزن حداقل 35 کیلوگرم غربالگری HIV-1 برای افراد برای پیشگیری پیش از مواجهه با HIV-1 افراد باید قبل از شروع VOCABRIA و APRETUDEP با هر یک از VOCABRIA و APRETUDEP برای عفونت HIV-1 آزمایش شوند. APRETUDE، با استفاده از آزمایش تایید شده یا تایید شده توسط FDA برای تشخیص HIV-1 حاد یا اولیه عفونت اگر از یک آزمایش اختصاصی آنتی ژن/آنتی بادی استفاده شود و نتایج منفی ارائه کند، این نتایج منفی باید با استفاده از سنجش اختصاصی RNA تأیید شود، حتی اگر نتایج سنجش RNA پس از تجویز VOCABRIA یا APRETUDE در دسترس باشد [به موارد منع مصرف (4)، هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]. دوز خوراکی سرب برای ارزیابی تحمل کابوتگراویر برای پیشگیری از مواجهه با HIV-1 قبل از شروع VOCABRIA با اطلاعات تجویزی APRETUDE مشورت کنید تا مطمئن شوید که استفاده از APRETUDE مناسب است. اطلاعات کامل تجویز برای APRETUDE را ببینید. ممکن است از سرب خوراکی برای ارزیابی تحمل کابوتگراویر قبل از شروع APRETUDE استفاده شود. دوز خوراکی توصیه شده روزانه یک قرص 30 میلی گرمی VOCABRIA برای تقریباً 1 ماه (حداقل 28 روز) است. پس از تزریق خوراکی، تزریق APRETUDE را از آخرین روز تزریق خوراکی یا ظرف 3 روز شروع کنید. دوز خوراکی برای جایگزینی تزریق برنامه ریزی شده از دست رفته APRETUDE (یک تزریق هر 2 ماه) اگر فردی قصد دارد یک تزریق برنامه ریزی شده APRETUDE را بیش از 7 روز از دست بدهد، VOCABRIA خوراکی روزانه را برای جایگزینی یک تزریق هر 2 ماه یکبار مصرف کنید. دوز خوراکی توصیه شده روزانه یک قرص 30 میلی گرمی VOCABRIA است. اولین دوز VOCABRIA خوراکی باید تقریباً 2 ماه پس از آخرین دوز تزریق APRETUDE مصرف شود. تزریق را با APRETUDE در روز تکمیل دوز خوراکی یا ظرف 3 روز شروع کنید. اطلاعات کامل نسخه برای APRETUDE را برای از سرگیری دوز تزریقی هر 2 ماه مشاهده کنید.

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی

• HIV-1 PrEP: مدیریت جامع برای کاهش خطر ابتلا به HIV-1. (5.1)
• واکنش‌های حساسیت شدید یا شدید با کابوتگراویر گزارش شده است که شامل سندرم استیونز-جانسون (SJS)/نکرولیز اپیدرمی سمی (TEN) است. در صورت بروز علائم یا علائم واکنش های حساسیت مفرط، فورا VOCABRIA را قطع کنید. (5.2)
• سمیت کبدی در بیماران دریافت کننده کابوتگراویر گزارش شده است. هنگام استفاده از VOCABRIA برای درمان HIV-1، نظارت بر شیمی کبد توصیه می شود. هنگام استفاده از VOCABRIA برای HIV-1 PrEP باید نظارت بالینی و آزمایشگاهی در نظر گرفته شود. در صورت مشکوک بودن به سمیت کبدی، VOCABRIA را قطع کنید. (5.3)
• اختلالات افسردگی با VOCABRIA هنگام استفاده با EDURANT برای درمان HIV-1 گزارش شده است. ارزیابی سریع برای علائم افسردگی توصیه می شود. (5.4)
• خطرات مرتبط با درمان ترکیبی: قبل از شروع VOCABRIA در ترکیب با EDURANT، اطلاعات مربوط به تجویز EDURANT را برای اطلاعات در مورد ریلپیویرین بررسی کنید. (5.6)

5.1 مدیریت جامع برای کاهش خطر عفونت HIV-1 هنگام استفاده از VOCABRIA برای پیشگیری پیش از مواجهه با HIV-1 استفاده از VOCABRIA برای HIV-1 PrEP باید بخشی از یک استراتژی پیشگیری جامع از جمله پیروی از برنامه دوز و اقدامات جنسی ایمن تر، از جمله کاندوم، برای کاهش خطر عفونت های منتقله از طریق HIV باشد. VOCABRIA همیشه در پیشگیری از ابتلا به HIV-1 موثر نیست [به مطالعات بالینی (14.2) مراجعه کنید]. زمان از شروع VOCABRIA برای HIV-1 PrEP تا حداکثر محافظت در برابر عفونت HIV-1 ناشناخته است. خطر ابتلا به HIV-1 شامل عوامل رفتاری، بیولوژیکی، یا اپیدمیولوژیک از جمله، اما نه محدود به، رابطه جنسی بدون کاندوم، بیماری های مقاربتی قبلی یا فعلی، خطر HIV شناسایی شده، داشتن شرکای جنسی با وضعیت ویروسی HIV-1 ناشناخته، یا فعالیت جنسی در یک منطقه یا شبکه با شیوع بالا است. در مورد استفاده از سایر اقدامات پیشگیرانه (مانند استفاده مداوم و صحیح از کاندوم) به افراد مشاوره دهید. آگاهی از وضعیت HIV-1 شریک یا شریک، از جمله وضعیت سرکوب ویروس؛ آزمایش منظم برای بیماری های مقاربتی که می تواند انتقال HIV-1 را تسهیل کند). افراد را در مورد تلاش های آنها در کاهش رفتارهای مخاطره آمیز جنسی آگاه کنید و از آنها حمایت کنید. VOCABRIA برای HIV-1 PrEP برای کاهش خطر ابتلا به HIV-1 باید فقط در افرادی که HIV-1 منفی بودن آنها تایید شده است استفاده شود [به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید]. جایگزینی مقاومت HIV-1 ممکن است در افراد مبتلا به عفونت HIV-1 تشخیص داده نشده که فقط VOCABRIA مصرف می کنند ظاهر شود، زیرا VOCABRIA به تنهایی یک رژیم کامل برای درمان HIV-1 را تشکیل نمی دهد [به میکروبیولوژی (12.4) مراجعه کنید]. بنابراین، قبل از تایید منفی بودن HIV-1 فرد، باید دقت شود تا خطر شروع یا ادامه VOCABRIA به حداقل برسد.

• قبل از شروع VOCABRIA برای HIV-1 PrEP، از افراد سرم منفی در مورد رویدادهای احتمالی مواجهه بالقوه اخیر (در ماه گذشته) بپرسید (مانند رابطه جنسی بدون کاندوم یا شکستن کاندوم در حین رابطه جنسی با شریکی با وضعیت HIV-1 ناشناخته یا وضعیت ویروسی ناشناخته، STI اخیر)، و علائم یا علائم فعلی یا اخیر منطبق با HIV-1، عفونت حاد پوستی، تب، راش پوستی (چاقی، تب، عفونت پوستی شدید) را ارزیابی کنید.
• اگر اخیراً (کمتر از 1 ماه) تماس با HIV-1 مشکوک است یا علائم بالینی منطبق با عفونت حاد HIV-1 وجود دارد، از یک آزمایش تایید شده یا پاک شده توسط FDA به عنوان کمکی در تشخیص عفونت حاد یا اولیه HIV-1 استفاده کنید. آزمایش باید قبل از هر تزریق APRETUDE و پس از تشخیص هر بیماری مقاربتی دیگر تکرار شود [دوز و نحوه تجویز (2.2) را ببینید].
• اگر آزمایش HIV-1 نشان دهنده عفونت احتمالی HIV-1 باشد، یا اگر علائمی مطابق با عفونت حاد HIV-1 به دنبال یک رویداد مواجهه ایجاد شود، آزمایش HIV اضافی برای تعیین وضعیت HIV مورد نیاز است. اگر فردی عفونت HIV-1 را تأیید کرده باشد، فرد باید به یک رژیم درمانی کامل HIV-1 منتقل شود. به افراد بدون HIV-1 توصیه کنید که برنامه دوز توصیه شده برای VOCABRIA را به شدت رعایت کنند تا خطر ابتلا به HIV-1 و ایجاد مقاومت را کاهش دهند [به دوز و تجویز (2.2)، میکروبیولوژی (12.4) مراجعه کنید]. برخی از افراد، مانند نوجوانان، ممکن است از ویزیت ها و مشاوره های مکرر برای حمایت از پایبندی به برنامه دوز سود ببرند [به استفاده در جمعیت های خاص (8.4)، میکروبیولوژی (12.4)، مطالعات بالینی (14.2) مراجعه کنید].

5.2 واکنش‌های حساسیت بیش از حد واکنش‌های حساسیت شدید یا شدید با کابوتگراویر گزارش شده‌اند که شامل سندرم استیونز-جانسون (SJS)/نکرولیز اپیدرمی سمی (TEN) است [به واکنش‌های جانبی (6.2) مراجعه کنید]. تجویز دوز خوراکی سرب در مطالعات بالینی برای کمک به شناسایی شرکت‌کنندگانی که ممکن است در معرض خطر واکنش حساسیت هستند استفاده شود. در صورت مشکوک شدن به واکنش حساسیت مفرط، مراقب باشید و VOCABRIA را قطع کنید [به مقدار مصرف و نحوه تجویز (2.2)، موارد منع مصرف (4)، عوارض جانبی (6) مراجعه کنید]. در صورت بروز علائم یا نشانه‌های واکنش‌های حساسیت مفرط (شامل، اما نه محدود به، بثورات شدید، یا بثورات همراه با تب، ضعف عمومی، خستگی، دردهای عضلانی یا مفاصل، تاول‌ها، درگیری مخاطی [تاول‌ها یا ضایعات دهانی]، ورم ملتحمه، ادم ناخوشایند تنفسی، ادم تهوع، ورم ملتحمه، ورم ملتحمه، آنژیووفیس، هضم، فوراً مصرف VOCABRIA را قطع کنید. وضعیت بالینی، از جمله ترانس آمینازهای کبدی، باید کنترل شود و درمان مناسب شروع شود.

5.3 سمیت کبدی سمیت کبدی در تعداد محدودی از بیماران دریافت کننده کابوتگراویر با یا بدون بیماری شناخته شده کبدی یا عوامل خطر قابل شناسایی گزارش شده است [به عوارض جانبی (6.1) مراجعه کنید]. هنگامی که VOCABRIA برای درمان عفونت HIV-1 استفاده می شود بیماران مبتلا به بیماری زمینه ای کبدی یا افزایش قابل توجه ترانس آمینازها قبل از درمان با VOCABRIA ممکن است در معرض افزایش خطر بدتر شدن یا ایجاد افزایش ترانس آمیناز باشند. نظارت بر شیمی کبد توصیه می شود و در صورت مشکوک بودن به سمیت کبدی، درمان با VOCABRIA باید قطع شود. هنگامی که VOCABRIA برای پیشگیری قبل از مواجهه با HIV-1 استفاده می شود، نظارت بالینی و آزمایشگاهی باید در نظر گرفته شود و در صورت مشکوک بودن به سمیت کبدی باید VOCABRIA قطع شود و افراد طبق اندیکاسیون بالینی مدیریت شوند.

5.4 اختلالات افسردگی هنگام استفاده از VOCABRIA برای درمان عفونت HIV-1 اختلالات افسردگی (شامل خلق افسرده، افسردگی، تغییر خلق و خو، نوسانات خلقی، افکار خودکشی/ اقدام به خودکشی) با VOCABRIA در صورت استفاده با EDURANT برای درمان عفونت HIV-1 گزارش شده است. بیماران مبتلا به علائم افسردگی را به سرعت ارزیابی کنید تا بررسی کنید که آیا علائم مربوط به VOCABRIA است یا خیر و تعیین کنید که آیا خطرات ادامه درمان بیشتر از فواید آن است یا خیر. هنگامی که VOCABRIA برای پیشگیری قبل از مواجهه با HIV-1 استفاده می شود اختلالات افسردگی (شامل افسردگی، خلق افسرده، اختلال افسردگی مداوم، افکار خودکشی/اقدام به خودکشی) با VOCABRIA گزارش شده است [به واکنش های نامطلوب (6.1) مراجعه کنید]. افراد مبتلا به علائم افسردگی را به سرعت ارزیابی کنید تا بررسی کنید که آیا علائم مربوط به VOCABRIA هستند و تعیین کنید که آیا خطرات ادامه درمان بیشتر از فواید آن است یا خیر.

5.5 خطر عوارض جانبی، از دست دادن کارایی، یا کاهش تمرکز به دلیل تداخلات دارویی مصرف همزمان VOCABRIA و سایر داروها ممکن است منجر به تداخلات دارویی شناخته شده یا بالقوه قابل توجهی شود، که برخی از آنها ممکن است منجر به عوارض جانبی، از دست دادن کارایی ناشی از VOCABRIA در صورت استفاده از VOCABRIA-1، مقاومت احتمالی ویروس HIV و توسعه HIV-1 شود. [ببینید موارد منع مصرف (4)، تداخلات دارویی (7.2، 7.3)]. جدول 1 را برای مراحل پیشگیری یا مدیریت این تداخلات دارویی مهم و شناخته شده، از جمله توصیه های دوز، ببینید. پتانسیل تداخلات دارویی را قبل و در طول استفاده از VOCABRIA در نظر بگیرید. داروهای همزمان را در طول استفاده از VOCABRIA مرور کنید [به تداخلات دارویی (7.3) مراجعه کنید].

5.6 خطرات مرتبط با درمان ترکیبی VOCABRIA برای استفاده در ترکیب با EDURANT (rilpivirine) برای درمان عفونت HIV-1 نشان داده شده است [به موارد مصرف و مصرف (1.1)، دوز و نحوه تجویز (2.1) مراجعه کنید]. قبل از شروع VOCABRIA در ترکیب با EDURANT، اطلاعات مربوط به تجویز EDURANT را برای اطلاعات در مورد ریلپیویرین مرور کنید.

عوارض جانبی زیر در زیر و در سایر بخش های برچسب توضیح داده شده است:

• واکنش های حساسیت مفرط [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]
• سمیت کبدی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید]
• اختلالات افسردگی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) مراجعه کنید]
• در بیماران مبتلا به HIV-1، شایع ترین واکنش های جانبی مشاهده شده در حداقل 3 شرکت کننده دریافت کننده VOCABRIA عبارت بودند از خستگی، سردرد، اسهال، حالت تهوع، سرگیجه، رویاهای غیر طبیعی، اضطراب، بی خوابی، ناراحتی شکمی، اتساع شکم و آستنی. (6.1)
• در افراد بدون HIV-1 دریافت کننده VOCABRIA، شایع ترین عوارض جانبی گزارش شده در ≥1٪ سردرد، اسهال، حالت تهوع، سرگیجه، عفونت دستگاه تنفسی فوقانی، خواب آلودگی، خستگی، رویاهای غیرطبیعی و درد شکم بود. (6.1) برای گزارش واکنش‌های نامطلوب مشکوک، با ViiV Healthcare به شماره 1-877-844-8872 یا FDA به شماره 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch تماس بگیرید.

6.1 تجربه کارآزمایی‌های بالینی از آنجایی که کارآزمایی‌های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ‌های واکنش نامطلوب مشاهده‌شده در کارآزمایی‌های بالینی یک دارو را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های آزمایش‌های بالینی داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است نرخ‌های مشاهده شده در عمل را منعکس نکند. اطلاعات کامل تجویز برای CABENUVA (سوسپانسیون تزریقی با رهش طولانی کابوتگراویر) را ببینید. سوسپانسیون تزریقی ریلپیویرین با رهش طولانی مدت) برای اطلاعات ایمنی بیشتر. از آنجایی که VOCABRIA همراه با قرص های EDURANT مصرف می شود، اطلاعات مربوط به تجویز EDURANT (rilpivirine) باید برای اطلاعات مرتبط در مورد ریلپیویرین مورد بررسی قرار گیرد. واکنش های نامطلوب VOCABRIA در کارآزمایی های بالینی برای درمان عفونت HIV-1 تجربه کارآزمایی های بالینی در بزرگسالان: ارزیابی ایمنی VOCABRIA برای درمان با سرب خوراکی قبل از درمان با CABENUVA مبتنی بر تجزیه و تحلیل داده‌های 48 هفته‌ای از شرکت‌کنندگان سرکوب‌شده ویروس‌شناسی مبتلا به عفونت HIV-1 در 3 کارآزمایی بین‌المللی، چند مرکزی و برچسب باز است، که در آن 590 نفر از 1182 شرکت‌کننده، سرب خوراکی را در داخل کارآزمایی‌های محوری و 5 ATPOol FLAS دریافت کردند. 1045 شرکت کننده دریافت کردند سرب خوراکی در ATLAS-2M [به مطالعات بالینی (14.1) مراجعه کنید]. عوارض جانبی پس از قرار گرفتن در معرض قرص VOCABRIA و قرص EDURANT که به صورت ترکیبی به عنوان درمان خوراکی تجویز شدند (متوسط ​​زمان قرار گرفتن در معرض: 5.3 هفته) گزارش شد. عوارض جانبی شامل مواردی بود که به فرمول خوراکی کابوتگراویر و ریلپیویرین که به عنوان یک رژیم ترکیبی تجویز می شد نسبت داده می شد. برای سایر عوارض جانبی مرتبط با ریلپیویرین خوراکی به اطلاعات تجویز EDURANT مراجعه کنید. شایع‌ترین واکنش‌های نامطلوب در طول دوره مصرف خوراکی در آنالیزهای تلفیقی FLAIR و ATLAS در هفته 48، سردرد، حالت تهوع، رویاهای غیرطبیعی، اضطراب و بی‌خوابی بود که همگی در حداقل 3 شرکت‌کننده با بروز ≤1٪ رخ دادند. شایع‌ترین واکنش‌های جانبی در طول دوره مصرف خوراکی برای ATLAS-2M، خستگی، اسهال، سردرد، حالت تهوع، سرگیجه، ناراحتی شکمی، اتساع شکم، بی‌خوابی، و آستنی بود که همگی در حداقل 3 شرکت‌کننده در هر دو بازو با بروز ≤2 درصد رخ داد. در طول دوره مصرف خوراکی برای FLAIR و ATLAS، 6 (1٪) شرکت‌کننده به دلیل عوارض جانبی از جمله آستنی، میالژی، افسردگی، خودکشی و سردرد قطع کردند. در طول دوره ورود خوراکی برای ATLAS-2M، 4 شرکت کننده (<1٪) به دلیل عوارض جانبی از جمله آستنی، ضایعه پوستی، خستگی، افزایش ترانس آمینازها و افسردگی قطع کردند. در مرحله گسترش مطالعه FLAIR در هفته 124، نمایه ایمنی کلی با آنچه در هفته 48 مشاهده شد و زمانی که درمان تزریقی با CABENUVA مستقیماً بدون مرحله هدایت خوراکی شروع شد، مطابقت داشت. تجربه کارآزمایی بالینی در نوجوانان: بر اساس داده های حاصل از تجزیه و تحلیل هفته 24 مطالعه MOCHA در 144 نوجوان (در سن 12 تا کمتر از 18 سال و وزن 35 کیلوگرم)، مشخصات ایمنی کابوتگراویر خوراکی و ریلپیویرین خوراکی تجویز شده به صورت ترکیبی در طول دوره سرب خوراکی در بزرگسالان با پروفایل ایمنی cabotegravir در بزرگسالان مطابقت داشت. واکنش‌های نامطلوب VOCABRIA در کارآزمایی‌های بالینی برای پیشگیری از HIV-1 تجربه کارآزمایی بالینی در بزرگسالان: در کارآزمایی HPTN 083، در حالی که شرکت‌کنندگان پس از قرار گرفتن در معرض قرص‌های VOCABRIA به صورت خوراکی برای هفته‌های HIV-1 time.1 در معرض محصول مطالعه کور بودند، واکنش‌های جانبی گزارش شد. شایع ترین عوارض جانبی گزارش شده با ≥1% در طول دوره مصرف خوراکی اسهال (4% و 4%)، حالت تهوع (3% و 5%)، سرگیجه (2% و 2%)، سردرد (2% و 2%)، خستگی (1% و 2%) و رویاهای غیرطبیعی (1% و 2% TEVOCA و 2% TVA و VRUAittric و VR) بود. دیزوپروکسیل فومارات) به ترتیب. در طول دوره مصرف خوراکی، 24 (1%) شرکت کننده دریافت VOCABRIA به دلیل عوارض جانبی از جمله افزایش آلانین آمینوترانسفراز، افزایش آسپارتات آمینوترانسفراز، اقدام به خودکشی و سرگیجه که در 2 شرکت‌کننده بیشتر مشاهده شد، مصرف دارو را متوقف کردند. در کارآزمایی HPTN 084، واکنش‌های نامطلوب در زمانی که شرکت‌کنندگان به دنبال قرار گرفتن در معرض قرص‌های VOCABRIA به‌عنوان سرب خوراکی برای HIV-1 PrEP (متوسط ​​زمان قرار گرفتن در معرض: 4.1 هفته) از محصول مطالعه کور استفاده می‌کردند، گزارش شد. شایع ترین عوارض جانبی گزارش شده با ≥1% در طول دوره مصرف خوراکی، سردرد (6% و 7%)، حالت تهوع (3% و 7%)، سرگیجه (3% و 4%)، اسهال (2% و 4%)، عفونت دستگاه تنفسی فوقانی (2% و 2%)، خواب آلودگی (2% و 2% چاق، 1% و 2% درد) بود. (1% و 1%)، استفراغ (<1% و 3%)، کاهش اشتها (<1% و 2%)، و خارش (<1% و 1%) برای VOCABRIA و TRUVADA به ترتیب. در طول دوره ورود خوراکی، 4 (<1%) شرکت کننده دریافت VOCABRIA به دلیل عوارض جانبی افزایش آلانین آمینوترانسفراز (n = 3) و اختلالات خواب (n = 1) قطع کردند. تجربه کارآزمایی های بالینی در نوجوانان: در نوجوانان دریافت کننده VOCABRIA برای HIV-1 PrEP، داده های ایمنی با داده های ایمنی گزارش شده در بزرگسالان دریافت کننده VOCABRIA برای HIV-1 PrEP قابل مقایسه بود [به استفاده در جمعیت های خاص (8.4) مراجعه کنید]. واکنش‌های جانبی کمتر رایج واکنش‌های جانبی منتخب زیر (بدون توجه به شدت) در کمتر از 1% از شرکت‌کنندگانی که VOCABRIA را در کارآزمایی‌های بالینی برای درمان عفونت HIV-1 یا HIV-1 PrEP دریافت کردند، رخ داد. اختلالات روانی: افکار خودکشی و اقدام به خودکشی (این رویدادها عمدتاً در شرکت‌کنندگانی مشاهده شد که سابقه قبلی افسردگی یا سایر بیماری‌های روانپزشکی داشتند).

6.2 تجارب پس از بازاریابی واکنش های نامطلوب زیر در طول استفاده پس از بازاریابی از VOCABRIA یا رژیم های حاوی کابوتگراویر شناسایی شده است. از آنجایی که این واکنش ها به طور داوطلبانه از جمعیتی با اندازه نامشخص گزارش می شوند، همیشه نمی توان به طور قابل اعتماد فراوانی آنها را تخمین زد یا یک رابطه علّی با قرار گرفتن در معرض دارو ایجاد کرد. اختلالات سیستم ایمنی واکنش های حساسیت بیش از حد (از جمله آنژیوادم و کهیر) [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]. اختلالات پوست و بافت زیر جلدی سندرم استیونز-جانسون (SJS)/نکرولیز اپیدرمی سمی (TEN) [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید].

8.1 ثبت قرار گرفتن در معرض حاملگی یک دفتر ثبت قرار گرفتن در معرض بارداری وجود دارد که نتایج حاملگی را در افرادی که در طول بارداری در معرض VOCABRIA قرار گرفته اند را بررسی می کند. ارائه دهندگان مراقبت های بهداشتی تشویق می شوند بیماران را با تماس با ثبت نام حاملگی ضد رتروویروسی (APR) به شماره 1-800-258-4263 ثبت نام کنند. خلاصه خطر اطلاعات انسانی کافی در مورد استفاده از VOCABRIA در دوران بارداری برای ارزیابی کافی خطر نقص های مادرزادی و سقط جنین مرتبط با دارو وجود ندارد. در مورد فواید و خطرات استفاده از VOCABRIA با افراد دارای استعداد باروری یا در دوران بارداری بحث کنید. APR برای نظارت بر نقایص مادرزادی پس از قرار گرفتن در معرض داروهای ضد رتروویروسی قبل از تولد ایجاد شده است. میزان سقط جنین در APR گزارش نشده است. خطر پس زمینه برای نقایص مادرزادی عمده و سقط جنین برای جمعیت مشخص شده ناشناخته است. نرخ پس زمینه برای نقایص مادرزادی عمده در جمعیت مرجع ایالات متحده (ایالات متحده) برنامه نقایص مادرزادی متروپولیتن آتلانتا (MACDP) 2.7٪ است. تخمین میزان سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده در جمعیت عمومی ایالات متحده بین 15 تا 20 درصد است. APR از MACDP به عنوان جمعیت مرجع ایالات متحده برای نقایص مادرزادی در جمعیت عمومی استفاده می کند. MACDP مادران و نوزادان را از یک منطقه جغرافیایی محدود ارزیابی می کند و پیامدهای تولدهایی را که در کمتر از هفته 20 بارداری رخ داده اند، در بر نمی گیرد. در مطالعات تولید مثل حیوانی با کابوتگراویر خوراکی، تاخیر در شروع زایمان و افزایش مرده زایی و مرگ و میر نوزادان در یک مطالعه رشد موش قبل و بعد از تولد با بیش از 28 برابر مواجهه با دوز توصیه شده برای انسان (RHD) مشاهده شد. هیچ شواهدی از پیامدهای نامطلوب رشدی با کابوتگراویر خوراکی در موش‌ها یا خرگوش‌ها (به ترتیب بیش از 28 برابر یا مشابه با قرار گرفتن در معرض RHD) در طول اندام‌زایی مشاهده نشد (به داده‌ها مراجعه کنید). داده های حیوانی: کابوتگراویر به صورت خوراکی به موش های باردار با دوز 0، 0.5، 5 یا 1000 میلی گرم بر کیلوگرم در روز از 15 روز قبل از زندگی مشترک، در طول زندگی مشترک و از روزهای 0 تا 17 حاملگی تجویز شد. هنگامی که جنین ها با سزارین به دنیا آمدند، هیچ تاثیری بر روی زنده ماندن جنین وجود نداشت، اگرچه کاهش جزئی در وزن بدن جنین در 1000 میلی گرم بر کیلوگرم در روز (بیش از 28 برابر مواجهه در انسان در RHD) مشاهده شد. هیچ سمیت جنینی مرتبط با دارو در 5 میلی گرم بر کیلوگرم در روز (تقریبا 13 برابر قرار گرفتن در معرض در انسان در RHD) مشاهده نشد، و هیچ ناهنجاری جنینی مرتبط با دارو در هیچ دوزی مشاهده نشد. کابوتگراویر به صورت خوراکی به خرگوش های باردار با دوز 0، 30، 500 یا 2000 میلی گرم بر کیلوگرم در روز از روزهای 7 تا 19 حاملگی تجویز شد. هیچ سمیت جنینی مربوط به دارو در دوز 2000 میلی گرم بر کیلوگرم در روز (تقریباً 0.7 برابر در معرض RHD در انسان) مشاهده نشد. در یک مطالعه رشد موش‌های صحرایی قبل و بعد از تولد، کابوتگراویر به صورت خوراکی به موش‌های باردار با دوز 0، 0.5، 5 یا 1000 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز از روز ششم بارداری تا روز 21 شیردهی به موش‌های باردار تجویز شد. تاخیر در شروع زایمان و افزایش تعداد مرده‌زایی، 10 مورد مرگ و میر در نوزادان در روز بود. mg/kg/day (بیش از 28 برابر قرار گرفتن در معرض در انسان در RHD)؛ هیچ تغییری در رشد و نمو فرزندان باقی مانده وجود نداشت. در یک مطالعه متقابل، موارد مشابهی از مرده‌زایی و مرگ‌های زودرس پس از تولد در موش‌های موش‌های صحرایی که از مادران تحت درمان با کابوتگراویر متولد شده بودند، از بدو تولد توسط مادران کنترل شیر داده شدند. هیچ تاثیری بر بقای نوزادان نوزادان کنترلی که از بدو تولد توسط مادران تحت درمان با کابوتگراویر شیر داده شده بودند، وجود نداشت. دوز کمتر mg/kg/day 5 (13 برابر قرار گرفتن در معرض RHD) با تاخیر در زایمان یا مرگ و میر نوزادان در موش‌ها ارتباطی نداشت. مطالعات روی موش های باردار نشان داد که کابوتگراویر از جفت عبور می کند و می تواند در بافت جنین شناسایی شود.

8.2 خلاصه خطر شیردهی هیچ اطلاعاتی در مورد وجود کابوتگراویر در شیر انسان، اثرات آن بر روی شیرخوار شیرده یا اثرات آن بر تولید شیر وجود ندارد. کابوتگراویر در شیر حیوانات وجود دارد (به داده ها مراجعه کنید). هنگامی که یک دارو در شیر حیوانات وجود دارد، احتمال دارد که دارو در شیر انسان نیز وجود داشته باشد. خطرات احتمالی شیردهی عبارتند از: (1) انتقال HIV-1 (در نوزادان HIV-1 منفی)، (2) ایجاد مقاومت ویروسی (در نوزادان HIV-1 مثبت)، و (3) واکنش های نامطلوب در یک نوزاد شیرمادر مشابه آنچه در بزرگسالان مشاهده می شود. در مادران بدون HIV-1، شیردهی فقط باید در نظر گرفته شود که منافع مورد انتظار خطر بالقوه برای نوزاد را توجیه کند، از جمله خطر بالقوه واکنش نامطلوب در کودک شیرده، همراه با خطر ابتلا به HIV-1 به دلیل عدم پایبندی و انتقال عمودی بعدی به کودک. در صورت مشکوک شدن به عفونت حاد HIV-1 برای جلوگیری از خطر انتقال عفونت HIV-1 پس از زایمان، شیردهی توصیه نمی شود. داده ها مطالعات شیردهی حیوانی با کابوتگراویر انجام نشده است. با این حال، کابوتگراویر در پلاسمای نوزادان شیرده در روز 10 شیردهی در مطالعه رشد موش قبل و بعد از تولد مشاهده شد.

8.4 استفاده در کودکان درمان عفونت HIV-1 ایمنی و اثربخشی VOCABRIA در نوجوانان 12 تا کمتر از 18 سال و وزن حداقل 35 کیلوگرم ثابت شده است که با موارد زیر پشتیبانی می شود:

• کارآزمایی‌ها در بزرگسالان [به مطالعات بالینی (14.1) مراجعه کنید]
• کارآزمایی MOCHA (NCT03497676) در نوجوانان، که در آن نوجوانان سرکوب شده از نظر ویروسی (12 تا کمتر از 18 سال و وزن حداقل 35 کیلوگرم) مبتلا به HIV-1، کابوتگراویر یا ریلپیویرین را علاوه بر رژیم ضد رتروویروسی پس‌زمینه خود، به‌علاوه یک رژیم کامل ریتروویروس (کوهورت) دریافت کردند. (کوهورت 2) [به واکنش های نامطلوب (6.1)، فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید. ), مطالعات بالینی ( 14.3 )] . ایمنی و اثربخشی VOCABRIA در نوجوانان (12 تا کمتر از 18 سال و وزن حداقل 35 کیلوگرم) مشابه با بزرگسالان بود و هیچ تغییر بالینی قابل توجهی در مواجهه با دارو مشاهده نشد [به واکنش های نامطلوب (6.1)، فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید. لطفاً برای اطلاعات بیشتر به اطلاعات تجویز CABENUVA مراجعه کنید. ایمنی، اثربخشی و فارماکوکینتیک VOCABRIA در کودکان کمتر از 12 سال یا با وزن کمتر از 35 کیلوگرم ثابت نشده است. پیشگیری از تماس با HIV-1 ایمنی و اثربخشی VOCABRIA برای HIV-1 PrEP در نوجوانان با وزن حداقل 35 کیلوگرم که در معرض خطر ابتلا به HIV-1 هستند، توسط داده‌های 2 کارآزمایی کافی و کنترل‌شده VOCABRIA برای HIV-1 از مطالعات مربوط به HIV-1 PrEP در بزرگسالان با داده‌های فارماکولوژیک اضافی در بزرگسالان با ایمنی پوستی حمایت می‌شود. CABENUVA و در نوجوانان تجویز می شود شرکت کنندگان مبتلا به HIV-1 که علاوه بر درمان ضد رتروویروسی، اجزای جداگانه CABENUVA را دریافت کردند [به دوز و نحوه تجویز (2.2)، عوارض جانبی (6.1)، فارماکولوژی بالینی (12.3)، مطالعات بالینی (14.2) مراجعه کنید]. APRETUDE برای HIV-1 PrEP در 2 کارآزمایی بالینی چند مرکزی با برچسب باز، HPTN 083-01 و HPTN 084-01، در افراد نوجوان 12 تا کمتر از 18 سال با وزن حداقل 35 کیلوگرم که در معرض خطر ابتلا به HIV-1 هستند، ارزیابی شد. شصت و چهار نوجوان ثبت نام کردند. از این تعداد، 62 شرکت کننده نوجوان پس از دریافت VOCABRIA یک یا چند تزریق دریافت کردند. در نوجوانان دریافت کننده VOCABRIA و APRETUDE برای HIV-1 PrEP، داده های ایمنی با داده های ایمنی گزارش شده در بزرگسالان دریافت کننده APRETUDE برای HIV-1 PrEP قابل مقایسه بود. هنگام استفاده از APRETUDE، آزمایش HIV-1 باید قبل از شروع APRETUDE (با یا بدون سرب خوراکی با کابوتگراویر خوراکی) و قبل از هر تزریق APRETUDE انجام شود. نوجوانان ممکن است از ویزیت ها و مشاوره های مکرر برای حمایت از پایبندی به برنامه دوز بهره مند شوند [به دوز و نحوه تجویز (2.2)، هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]. ایمنی، اثربخشی و فارماکوکینتیک VOCABRIA در شرکت کنندگان کودکان زیر 12 سال یا با وزن کمتر از 35 کیلوگرم ثابت نشده است.

8.5 استفاده از سالمندان کارآزمایی‌های بالینی VOCABRIA شامل تعداد کافی از شرکت‌کنندگان 65 سال و بالاتر برای تعیین اینکه آیا آنها متفاوت از شرکت‌کنندگان جوان‌تر پاسخ می‌دهند یا خیر، را شامل نشد. به طور کلی، در تجویز VOCABRIA در بیماران مسن باید احتیاط کرد که منعکس کننده دفعات بیشتر کاهش عملکرد کبدی، کلیوی یا قلبی و بیماری های همزمان یا سایر درمان های دارویی است [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید].

8.6 نارسایی کلیوی هیچ تنظیم دوز VOCABRIA برای بیماران با خفیف تا متوسط ​​(کلیرانس کراتینین برابر 30 میلی لیتر در دقیقه تا <90 میلی لیتر در دقیقه) یا نارسایی شدید کلیوی (کلیرانس کراتینین برابر با 15 میلی لیتر در دقیقه تا <30 میلی لیتر در دقیقه) لازم نیست [به فارماکولوژیک مراجعه کنید. اثر مرحله نهایی بیماری کلیوی (کلیرانس کراتینین کمتر از 15 میلی لیتر در دقیقه) بر فارماکوکینتیک کابوتگراویر ناشناخته است. از آنجایی که کابوتگراویر بیش از 99% به پروتئین متصل است، انتظار نمی رود که دیالیز قرار گرفتن در معرض کابوتگراویر را تغییر دهد. از آنجایی که VOCABRIA همراه با EDURANT برای درمان عفونت HIV-1 مصرف می‌شود، اطلاعات مربوط به تجویز EDURANT باید برای توصیه‌های بیشتر در بیماران مبتلا به نارسایی شدید یا بیماری کلیوی در مرحله نهایی مورد بررسی قرار گیرد.

8.7 نارسایی کبدی هیچ تنظیم دوز VOCABRIA برای بیماران با نارسایی کبدی خفیف یا متوسط ​​(Child-Pugh A یا B) لازم نیست. اثر نارسایی شدید کبدی (Child-Pugh C) بر فارماکوکینتیک کابوتگراویر ناشناخته است [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید].

12.1 مکانیسم اثر Cabotegravir یک داروی ضد رتروویروسی HIV-1 است [به Microbiology (12.4) مراجعه کنید].

12.2 فارماکودینامیک الکتروفیزیولوژی قلب در دوز 150 میلی گرم کابوتگراویر خوراکی هر 12 ساعت (10 برابر کل دوز خوراکی توصیه شده روزانه VOCABRIA)، فاصله QT به هیچ میزان مرتبط بالینی طولانی نمی شود. تجویز 3 دوز کابوتگراویر 150 میلی گرم خوراکی هر 12 ساعت منجر به یک میانگین هندسی C max تقریباً 2.8 برابر بیشتر از میانگین هندسی Cmax حالت پایدار مرتبط با دوز توصیه شده 30 میلی گرمی کابوتگراویر خوراکی شد. برای اطلاعات اضافی QT مربوط به فرمولاسیون تزریقی کابوتگراویر و ریلپیویرین (CABENUVA)، فرمول تزریقی کابوتگراویر (APRETUDE) و فرمول خوراکی ریلپیویرین (EDURANT)، به اطلاعات تجویز برای CABENUVA، APRETUDE و EDURANT مراجعه کنید.

12.3 فارماکوکینتیک جذب، توزیع و حذف خواص فارماکوکینتیک کابوتگراویر در جدول 2 ارائه شده است. پارامترهای فارماکوکینتیک با دوز چندگانه در جدول 3 ارائه شده است. جدول 2. خواص فارماکوکینتیک Cabotegravir CSF = مایع مغزی نخاعی. یک نسبت متوسط ​​هندسی (تغذیه / ناشتا) در پارامترهای فارماکوکینتیک و فاصله اطمینان 90٪. وعده غذایی پرکالری/پرچرب = 870 کیلو کالری، 53 درصد چربی. b دوز در مطالعات تعادل توده: تجویز خوراکی تک دوز [14 C] cabotegravir. جذب T max (h)، میانه 3 اثر وعده غذایی پرچرب (نسبت به ناشتا):

1.14 نسبت AUC (0-inf) a (1.02، 1.28) % توزیع متصل به پروتئین های پلاسمای انسانی > 99.8 نسبت خون به پلاسما 0.52 نسبت غلظت CSF به پلاسما (متوسط [محدوده]) b 0.003 (0.003) (0.000/0 حذف) به پروتئین های پلاسما میانگین 41 متابولیسم مسیرهای متابولیک UGT1A1 UGT1A9 (مینور) دفع راه اصلی دفع متابولیسم درصد دوز دفع شده به صورت کل 14 C (دارو بدون تغییر) در ادرار ب 27 (0) % دوز دفع شده به صورت کل 14 C (دارو بدون تغییر) در مدفوع b 59 (47) جدول 3. پارامترهای فارماکوکینتیک با دوز چندگانه کابوتگراویر خوراکی در بزرگسالان مقادیر پارامتر فارماکوکینتیک بر اساس تخمین‌های تک تک تک‌تک از مدل فارماکوکینتیک جمعیت نهایی و شرکت‌کنندگان دریافت کننده 30 میلی‌گرم FATLAIR روزانه 30 میلی‌گرم کابوتگراویر خوراکی بود. b tau فاصله دوز است: 24 ساعت برای کابوتگراویر خوراکی. پارامتر میانگین هندسی (5 ام، صدک 95) a C max (mcg/mL) 8.0 (5.3، 11.9) AUC (0-tau) (mcg

• h/mL) b 145 (93.5، 224) C tau (mcg/mL) b 4.6 (2.8، 7.5) جمعیت های خاص هیچ تفاوت بالینی قابل توجهی در فارماکوکینتیک کابوتگراویر بر اساس سن، جنس، نژاد/قومیت، چندگانه توده بدنی 1.1 مشاهده نشد. اثر عفونت همزمان ویروس هپاتیت B و C بر فارماکوکینتیک کابوتگراویر ناشناخته است. نارسایی کلیه: هیچ تفاوت بالینی قابل توجهی در فارماکوکینتیک کابوتگراویر با نارسایی کلیوی خفیف، متوسط ​​یا شدید انتظار نمی رود. کابوتگراویر در بیماران مبتلا به بیماری کلیوی در مرحله پایانی که تحت دیالیز نیستند مورد مطالعه قرار نگرفته است. از آنجایی که کابوتگراویر بیش از 99% پروتئین متصل است، انتظار نمی رود که دیالیز قرار گرفتن در معرض کابوتگراویر را تغییر دهد [به استفاده در جمعیت های خاص (8.6) مراجعه کنید]. نارسایی کبدی: هیچ تفاوت بالینی قابل توجهی در فارماکوکینتیک کابوتگراویر در نارسایی کبدی خفیف تا متوسط ​​(Child-Pugh A یا B) انتظار نمی رود. اثر نارسایی شدید کبدی (Child-Pugh C) بر فارماکوکینتیک کابوتگراویر مورد مطالعه قرار نگرفته است [به مصرف در جمعیت های خاص (8.7) مراجعه کنید]. جنسیت: آنالیزهای فارماکوکینتیک جمعیت هیچ اثر مرتبط بالینی جنسیت بر مواجهه با کابوتگراویر را نشان نداد. علاوه بر این، هیچ تفاوت بالینی مرتبطی در غلظت cabotegravir پلاسما در مطالعات PrEP بر اساس جنسیت، از جمله مردان سیسجندر و زنان ترنس (+/-استفاده از هورمون) مشاهده نشد. بنابراین، تنظیم دوز بر اساس جنسیت ضروری نیست. بیماران سالمند: در افراد مسن نیازی به تنظیم دوز نیست. اطلاعات محدودی در مورد استفاده از کابوتگراویر در افراد 65 سال و بالاتر وجود دارد. به طور کلی، در تجویز کابوتگراویر در افراد مسن باید احتیاط کرد که منعکس کننده دفعات بیشتر کاهش عملکرد کبدی، کلیوی یا قلبی و بیماری های همزمان یا سایر درمان های دارویی است [به مصرف در جمعیت های خاص مراجعه کنید (8.5)]. بیماران اطفال: تجزیه و تحلیل فارماکوکینتیک جمعیت هیچ تفاوت بالینی مرتبط در مواجهه بین شرکت کنندگان نوجوان (وزن ≥35 کیلوگرم) و شرکت کنندگان بزرگسال با و بدون HIV-1 از برنامه توسعه کابوتگراویر را نشان نداد. بنابراین، هیچ تنظیم دوز برای نوجوانان با وزن ≥35 کیلوگرم مورد نیاز نیست (جدول 4). جدول 4. پارامترهای فارماکوکینتیک به دنبال کابوتگراویر خوراکی یک بار در روز در نوجوانان 12 تا کمتر از 18 سال (≥35 کیلوگرم) مقادیر یک پارامتر فارماکوکینتیک بر اساس تخمین‌های تک تک مدل‌های فارماکوکینتیک جمعیت در هر دو نوجوان مبتلا به HIV-1 (25 کیلوگرم تا 14 کیلوگرم وزن) بود. نوجوانان بدون HIV-1 (62 نفر) با وزن 39.9 تا 167 کیلوگرم. b tau فاصله دوز است: 24 ساعت برای تجویز خوراکی. پارامتر میانگین هندسی (5 ام، صدک 95) a C max (mcg/mL) 10.7 (7.36، 16.6) AUC (0-tau) (mcg
• h/mL) b 203 (136، 320) C tau (mcg/mL) b 6.43 (4.15، 10.5) مطالعات تداخل دارویی Cabotegravir یک مهارکننده بالینی مربوط به آنزیم ها و ناقلین زیر نیست: سیتوکروم P41A2,C2,CY2,P41A2,A2,CY2 2C9، 2C19، 2D6، و 3A4؛ UGT1A1، 1A3، 1A4، 1A6، 1A9، 2B4، 2B7، 2B15، و 2B17؛ P-گلیکوپروتئین (P-gp)؛ پروتئین مقاوم به سرطان پستان (BCRP)؛ پمپ صادرات نمک صفراوی (BSEP)؛ انتقال دهنده کاتیون آلی (OCT)1، OCT2. پلی پپتید ناقل آنیون آلی (OATP)1B1، OATP1B3. انتقال دهنده اکستروژن چند دارو و سم (MATE) 1، MATE 2-K. و پروتئین مقاومت چند دارویی (MRP)2 یا MRP4. در شرایط آزمایشگاهی، کابوتگراویر OAT1 کلیوی (IC 50 = 0.81 میکرومولار) و OAT3 (IC 50 = 0.41 میکرومولار) را مهار کرد. بر اساس مدل‌سازی فارماکوکینتیک مبتنی بر فیزیولوژیک (PBPK)، کابوتگراویر ممکن است AUC سوبستراهای OAT1/3 را تا حدود 80 درصد افزایش دهد. در شرایط آزمایشگاهی، کابوتگراویر CYP1A2، CYP2B6 یا CYP3A4 را القا نکرد. شبیه سازی با استفاده از مدل سازی PBPK نشان می دهد که هیچ تداخل بالینی قابل توجهی در طول تجویز همزمان کابوتگراویر با داروهایی که UGT1A1 را مهار می کنند، انتظار نمی رود. در شرایط آزمایشگاهی، کابوتگراویر سوبسترای OATP1B1، OATP1B3، OATP2B1، یا OCT1 نبود. Cabotegravir سوبسترای P-gp و BCRP در شرایط آزمایشگاهی است. با این حال، به دلیل نفوذپذیری بالا، هیچ تغییری در جذب کابوتگراویر با تجویز همزمان مهارکننده‌های P-gp یا BCRP انتظار نمی‌رود. اثرات داروهای تجویز شده همزمان بر مواجهه با کابوتگراویر در جدول 5 و اثرات کابوتگراویر بر قرار گرفتن در معرض داروهای همزمان در جدول 6 خلاصه شده است. جدول 5. اثر داروهای همزمان بر روی فارماکوکینتیک کابوتگراویر n = حداکثر تعداد شرکت کنندگان با داده ها، CI = فاصله اطمینان. دارو(ها) و دوز (دوز) مصرف همزمان Cabotegravir n نسبت هندسی متوسط (90% CI) پارامترهای فارماکوکینتیک Cabotegravir با/بدون داروی همزمان بدون اثر = 1.00 C max AUC C tau یا C 24 mg 410.10.10 Etravirine. 200 میلی گرم دو بار در روز یک بار در روز (0.99، 1.09) (0.96، 1.06) (0.94، 1.06) ریفابوتین 30 میلی گرم 12 0.83 0.79 0.74 300 میلی گرم یک بار در روز یک بار در روز (0.76، 0.90)، (0.74) (0.70، 0.78) ریفامپین 30-mg 15 0.94 0.41 0.50 600 میلی گرم یک بار در روز تک دوز (0.87، 1.02) (0.36، 0.46) (0.44، 0.57) Rilpivirine 0.24 mg 110.110. یک بار در روز یک بار در روز (0.96، 1.15) (1.05، 1.19) (1.04، 1.24) جدول 6. اثر Cabotegravir بر فارماکوکینتیک داروهای تجویز شده همزمان n = حداکثر تعداد شرکت کنندگان با داده، CI = فاصله اطمینان، NA = در دسترس نیست. دارو(ها) و دوز (دوز) مصرف همزمان کابوتگراویر n نسبت هندسی متوسط (90% CI) پارامترهای فارماکوکینتیک داروی مصرفی همزمان با/بدون کابوتگراویر بدون اثر = 1.00 C max AUC C tau or C 24 190.29 Ethinyl estradiol. 1.00 0.03 میلی گرم یک بار در روز یک بار در روز (0.83، 1.03) (0.97، 1.08) (0.92، 1.10) لوونورژسترل 30 میلی گرم 19 1.05 1.12 1.07 0.15 میلی گرم یک بار در روز یک بار در روز (0.96، 1.15) (1.07، 1.18) (1.01، 1.15) میدازولام 30 میلی گرم 12 1.09 1.10 NA 3 میلی گرم یک بار در روز (0.94، 1.26) (0.95، 1.26) ریلپیویرین 30 میلی گرم 60.9 mg 110.9 یک بار در روز (0.85، 1.09) (0.89، 1.09) (0.79، 1.07)

12.4 مکانیسم عمل میکروبیولوژی کابوتگراویر با اتصال به محل فعال اینتگراز و مسدود کردن مرحله انتقال رشته ادغام دئوکسی ریبونوکلئیک اسید رتروویروسی (DNA) که برای چرخه تکثیر HIV ضروری است، اینتگراز HIV را مهار می کند. میانگین غلظت مهاری 50% (IC50) مقدار کابوتگراویر در روش انتقال رشته با استفاده از اینتگراز HIV-1 نوترکیب خالص 3.0 نانومولار بود. فعالیت ضد ویروسی در کشت سلولی کابوتگراویر فعالیت ضد ویروسی در برابر سویه‌های آزمایشگاهی HIV-1 (زیرگروه B، n = 4) با میانگین 50 درصد غلظت مؤثر (EC50) مقادیر 0.22 تا 1.7 نانومولار در سلول‌های تک هسته‌ای خون محیطی (PBMCs) و 2 نشان داد. کابوتگراویر فعالیت ضد ویروسی را در PBMC ها در برابر پانل 24 ایزوله بالینی HIV-1 نشان داد (3 مورد در هر یک از زیرگروه های گروه M A، B، C، D، E، F، و G و 3 در گروه O) با مقدار متوسط ​​EC 50 0.19 نانومولار (محدوده: 0.02 تا 1.06 = 1.06). مقدار متوسط ​​EC 50 در برابر ایزوله های بالینی زیرگروه B 0.05 نانومولار بود (محدوده: 0.02 تا 0.50 نانومولار، n = 3). در برابر بالینی HIV-2 ایزوله، مقدار متوسط ​​EC 50 0.12 نانومولار بود (محدوده: 0.10 تا 0.14 نانومولار، n = 3). در کشت سلولی، کابوتگراویر در ترکیب با مهارکننده ترانس کریپتاز معکوس غیر نوکلئوزیدی (NNRTI) ریلپیویرین، یا مهارکننده‌های نوکلئوزیدی رونوشت معکوس (NRTIs)، امتریسیتابین (FTC)، لامیوودین (3TC)، یا تنوفوویر دیزوپروکسی (DFT) آنتاگونیست نبود. کشت سلولی مقاوم: ویروس‌های مقاوم به کابوتگراویر در طول عبور سویه IIIB HIV-1 در سلول‌های MT-2 در حضور کابوتگراویر انتخاب شدند. جایگزینی اسیدهای آمینه در اینتگراز که به وجود آمد و باعث کاهش حساسیت به کابوتگراویر شد شامل Q146L (تغییر برابر: 1.3 تا 4.6)، S153Y (تغییر برابر: 2.8 تا 8.4) و I162M (تغییر برابر: 2.8) بود. جایگزینی اینتگراز T124A نیز به تنهایی پدیدار شد (تغییر برابری: 1.1 تا 7.4 در حساسیت کابوتگراویر)، در ترکیب با S153Y (تغییر برابر: 3.6 تا 6.6 در حساسیت کابوتگراویر) یا I162M (تغییر 2.8 برابری در حساسیت کابوتگراویر). پاساژ کشت سلولی جایگزین‌های اینتگراز حاوی ویروس Q148H، Q148K، یا Q148R برای جایگزین‌های اضافی (C56S، V72I، L74M، V75A، T122N، E138K، G140S، G149A، و M154I) انتخاب شده‌اند، با داشتن ویروس‌های جایگزین ca. تغییر 410 برابری ترکیبات E138K+Q148K و V72I+E138K+Q148K بیشترین کاهش را به ترتیب 53 تا 260 برابر و تغییر 410 برابری ایجاد کردند. آزمایشات بالینی: درمان عفونت HIV-1: در تجزیه و تحلیل فاز 3 FLAIR (هفته 124) و ATLAS (هفته 96)، 8 نارسایی ویروسی تایید شده (2 RNA HIV-1 متوالی ≥200 کپی در میلی لیتر) روی کابوتگراویر به همراه ریلپیویرین (8/591، 1.4 درصد شکست ویروسی تایید شده در رژیم آنتی ویروسی 8) وجود داشت. (8/591، 1.4%). از 8 نارسایی ویروسی تایید شده در بازوی کابوتگراویر به همراه ریلپیویرین، 7 مورد (88%) دارای جایگزین‌های مرتبط با مقاومت NNRTI اورژانسی بودند که K101E، V106V/A، V108I، E138A، E138G، E138K، H2223H/L، و M221H/L0 و M223H/L، و M221H/L از آن‌ها نشان داده شد. کاهش حساسیت فنوتیپی به ریلپیویرین (محدوده: 2 تا 27 برابر). یک شرکت‌کننده دیگر در سوئیچ افزودنی ATLAS روی کابوتگراویر به اضافه ریل‌پیویرین، در هفته 80 با RNA HIV-1 > 50 کپی در میلی‌لیتر و کمتر از 200 کپی در میلی‌لیتر، جایگزین مقاومت NNRTI E138A را داشت. علاوه بر این، 5 مورد از 8 (63%) نارسایی های ویروسی تایید شده کابوتگراویر به همراه ریلپیویرین دارای تعویض های مرتبط با مقاومت INSTI و کاهش حساسیت فنوتیپی به کابوتگراویر بودند: Q148R (n = 2؛ 5- و 9 برابر کاهش حساسیت به cabotegravir)، 7 برابر G140. کاهش حساسیت به cabotegravir)، N155H (n = 1. 3 برابر کاهش حساسیت به کابوتگراویر)، یا N155H+R263K (تعداد = 1؛ 9 برابر کاهش حساسیت به کابوتگراویر). یکی دیگر از شرکت‌کنندگان نارسایی ویروسی تایید شده در هفته 112 در FLAIR وجود داشت که در هفته 100 مستقیماً به کابوتگراویر به همراه ریلپی‌ویرین روی آورده بود. هیچ جایگزینی مرتبط با مقاومت INSTI در هنگام شکست شناسایی نشد. در مقایسه، در بازوی رژیم ضدرتروویروسی فعلی با 8 نارسایی ویروسی تایید شده، 2 نفر از 7 نفر (29%) که داده‌های مقاومت پس از شروع اولیه را داشتند، جایگزین‌های مقاومت اضطراری درمان و مقاومت فنوتیپی به داروهای ضد رتروویروسی خود داشتند. هر دو جایگزین‌های NRTI اورژانسی در درمان، M184V یا I داشتند که در رژیم آنها به امتریسیتابین یا لامیوودین مقاومت می‌داد، و یکی از آنها جایگزین مقاومت NNRTI اورژانس درمان G190S را داشت که در رژیم آنها به افاویرنز مقاومت می‌داد. در کارآزمایی ATLAS-2M، 11 نارسایی ویروسی تایید شده (2 پیاپی HIV-1 RNA ≥200 کپی در میلی لیتر) تا هفته 48 وجود داشت: 9 شرکت کننده (1.7%) در بازوی درمان هر 2 ماه و 2 شرکت کننده (0.4%) در بازوی درمان ماهانه. نکته قابل توجه، 8 نفر از 11 شرکت کننده (73%) معیارهای نارسایی ویروسی تایید شده را در ویزیت تزریق هفته 24 یا قبل از آن داشتند. چهار نفر از 9 شرکت کننده نارسایی ویروسی تایید شده در بازوی هر 2 ماه از بازوی رژیم خوراکی ضد رتروویروسی فعلی ATLAS به این کارآزمایی منتقل شدند. در بازوی درمان هر 2 ماه، 8 نفر از 9 شرکت کننده (89%) تایید شده نارسایی ویروسی، تعویض های مرتبط با مقاومت NNRTI را داشتند (E138E/K+V179V/I، K101E+E138A، A98G+K103N، E138K، V179I+Y188L، V179I+Y188L+P28L. K103N+E138A یا K101E) در نارسایی ویروسی. کاهش حساسیت به ریلپیویرین برای این 8 ایزوله شرکت کننده از 2 تا 30 برابر متغیر بود. شش نفر از 8 شرکت‌کننده با تعویض‌های مرتبط با مقاومت NNRTI، تعویض‌های مرتبط با مقاومت INSTI را نیز داشتند (L74I+Q148Q/R+N155N/H (2=n)، L74I+T97A+N155H، L74I+N155H، N155H+Q148، یا L74I+Virbot با شکست 148I از 1 تا 9 برابر. پلی‌مورفیسم L74I INSTI در ابتدا در 5 شرکت‌کننده نارسایی ویروسی با روش DNA پروویروسی HIV-1 شناسایی شد. در بازوی درمان ماهانه، هر دو شرکت‌کننده نارسایی ویروسی تایید شده، جایگزین‌های مرتبط با مقاومت NNRTI (K101E+M230L یا Y188F+G190Q) را در نارسایی ویروسی با کاهش حساسیت به ریلپی‌ویرین به ترتیب 17 و 119.2 برابر داشتند. هر دو شرکت‌کننده همچنین تعویض‌های مرتبط با مقاومت INSTI (N155N/H یا Q148R+E138E/K) را در هنگام شکست با کاهش حساسیت به کابوتگراویر به ترتیب 2 و 5 برابر داشتند. هیچ یک از شرکت‌کنندگان در ابتدا پلی‌مورفیسم اینتگراز L74I را نداشتند. عوامل پایه ژنوتیپی مرتبط با نارسایی ویروسی خطر افزایش نارسایی ویروسی تایید شده کابوتگراویر به همراه ریلپیویرین با عوامل ویروسی پایه مرتبط است: زیرگروه HIV-1 A1، وجود پلی مورفیسم اینتگراز پایه L74I، و تعویض های مرتبط با مقاومت NNRTI بایگانی شده. ارتباط چند شکلی زیرگروه A1 و پایه L74I در اینتگراز با نارسایی ویروسی کابوتگراویر به همراه ریلپیویرین A8 از 18 مورد (44 درصد) کابوتگراویر به همراه ریلپیویرین، شکست های ویروسی را در FLAIR، ATLAS، و ATLAS-2M تایید کردند که دارای HIV-1 با زیرگروه A1 بودند. پلی مورفیسم L74I در نقطه‌های زمانی پایه و شکست شناسایی شد (جدول 7). هیچ مقاومت فنوتیپی قابل تشخیصی نسبت به کابوتگراویر با حضور L74I در ابتدا وجود نداشت. زیرگروه A1 در ایالات متحده غیرمعمول است. وجود پلی مورفیسم اینتگراز L74I در زیرگروه B که معمولاً در ایالات متحده دیده می شود با نارسایی ویروسی مرتبط نبود. برخلاف FLAIR و ATLAS، که در آن‌ها همه شکست‌های ویروسی زیرگروه A، A1 یا AG بودند، زیرگروه‌های شکست ویروس‌شناسی cabotegravir به اضافه ریلپیویرین در ATLAS-2M شامل A (n = 1)، A1 (n = 3)، B (n = 4)، C (n = 2)، و کمپلکس/A (n = 1) بود. ارتباط تعویض‌های پایه بایگانی‌شده NNRTI با شکست ویروسی Cabotegravir به همراه Rilpivirine وجود جایگزین‌های مرتبط با مقاومت NNRTI بایگانی‌شده در ابتدا با استفاده از روش اکتشافی HIV-1 پروویروسی DNA با نرخ نارسایی ویروسی بالاتر در بازوی هر 2 ماهه در بازوی ATLAS و riboteg ribot rebot و ribot. (ماهانه) اطلس در مقایسه با بدون تعویض های مرتبط با مقاومت NNRTI بایگانی شده (جدول 7). با این حال، در عمل بالینی، بعید است که آزمایش مقاومت پایه بر روی بیمارانی که از نظر ویروسی سرکوب شده اند انجام شود (HIV-1 RNA <50 کپی در میلی لیتر). بنابراین، در بیمارانی که سابقه درمان NNRTI ناقص یا نامشخص دارند، باید قبل از شروع درمان با کابوتگراویر به همراه ریلپیویرین مورد توجه قرار گیرد. جدول 7. میزان شکست ویروسی تایید شده در FLAIR، ATLAS، و ATLAS-2M: تجزیه و تحلیل پایه (نوع فرعی Al، وجود پلی‌مورفیسم lntegrase L74I، و وجود جایگزین‌های مرتبط با مقاومت NNRTI آرشیو شده) جایگزین های مرتبط با مقاومت، NA = در دسترس نیست. یک نتیجه اولیه و/یا غربالگری استفاده شده است. b بر اساس گزارش های نامگذاری مونوگرام استاندارد. بر اساس پانل کتابخانه ملی لوس آلاموس در ژوئن 2020، اکثر زیرگروه های HIV-1 A1 به عنوان زیرگروه HIV-1 A6 طبقه بندی شدند. c مخلوط L74I و L74L/I. d جایگزینی NNRTI پایه/غربال در L100، K101، K103، V106، V108، E138، V179، Y181، Y188، G190، H221، P225، M230. FLAIR CAB + RPV N = 283 FLAIR CAR N = 283 ATLAS CAB + RPV N = 308 ATLAS CAR N = 308 ATLAS ‑ 2M Q4W N = 523 ATLAS ‑ 2M Q8W N = 522 شکست کل 4 ویروس24 تایید شده b 4/8 (50%) 1/4 (25%) 1/17 (6%) 0/21 (0%) 0/30 (0%) 4/31 (13%) +L74I c 4/5 (80%) 1/3 (33%) 1/16 (6%) 0/19 (0%) (0%) (0%) 2/28 (0%) 2/28 (0%) (0%) 2/28 (0%) (0%) 0/1 (0%) 0/1 (0%) 0/2 (0%) 0/2 (0%) 1/5 (20%) انواع فرعی دیگر 2/268 (0.7%) 3/272 (1%) 2/240 (0.8%) 4/252 (1.6%) 2/409 (0.5%) 5/415 (1.2%) +L74I c 0/49 (0%) 1/43 (2.3%) 1/29 (2.4%) (3/2%) (39/2%) -L74I 0/219 (2.5%) 2/229 (0.9%) 1/211 (0.5%) 3/213 (1.4%) 2/367 (0.5%) 3/367 (0.8%) داده های از دست رفته 7 7 51 35 84 76 با NNRTI RNA8/35 (2%) 1/128 (0.8%) 7/117 (6%) بدون NNRTI RAS NA NA 0/179 (0%) 2/190 (1%) 1/310 (0.3%) 2/327 (0.6%) داده های از دست رفته NA 51 35 84 76 HIV-1 PrEP: 12 عفونت حادثه و 4 عفونت شایع در میان شرکت کنندگانی که تزریق کابوتگراویر برای HIV-1 PrEP در HPTN 083 دریافت می کردند، وجود داشت. داده های ژنوتیپی برای ویروس ها از 13 نفر از این 16 شرکت کننده (4 شرکت کننده با عفونت شایع و 9 شرکت کننده با عفونت حادثه) و داده های فنوتیپی برای 3 مورد از این ویروس ها تولید شد. جایگزین‌های مرتبط با مقاومت INSTI در 5 ویروس از شرکت‌کنندگانی که به غلظت‌های هدف پلاسمایی کابوتگراویر (≥0.65 میکروگرم در میلی‌لیتر [1.6 میکرومولار]) دست یافتند و شامل R263K (2 برابر کمتر حساس به کابوتگراویر)، E138A+Q148R کمتر از cabotegravir (6 برابر) شناسایی شد. E138K+Q148K، G140A+Q148R (13 برابر کمتر مستعد ابتلا به کابوتگراویر) و L74I+E138E/K+G140G/S+Q148R+E157Q. 3 عفونت حادثه و 1 عفونت شایع در میان شرکت‌کنندگانی که تزریق کابوتگراویر را برای HIV-1 PrEP در HPTN 084 دریافت کردند، وجود داشت. هیچ گونه‌ای که جایگزین‌های مرتبط با مقاومت INSTI را بیان کند شناسایی نشد. مقاومت متقاطع مقاومت متقاطع در بین INSTIها مشاهده شده است. کابوتگراویر حساسیت (بیش از 5 برابر تغییر) را به ویروس‌های نوترکیب HIV-1 سویه NL432 که دارای جایگزین‌های اسید آمینه اینتگراز زیر هستند کاهش یافته بود: G118R، Q148K، Q148R، T66K+L74M، E92Q+N155H، E148KR+، E148KR، E148KR+ G140C+Q148R، G140S+Q148H/K/R، Y143H+N155H، و Q148R+N155H (محدوده: 5.1- تا 81 برابر). جایگزینی های E138K+Q148K و Q148R+N155H بیشترین کاهش حساسیت را به ترتیب 81 و 61 برابر نشان دادند. کابوتگراویر در برابر ویروس‌هایی که دارای جایگزین‌های NNRTI K103N یا Y188L، یا جایگزین‌های NRTI M184V، D67N/K70R/T215Y، یا V75I/F77L/F116Y/Q151M بودند، فعال بود. ایزوله‌های شکست ویروسی از تیمار کابوتگراویر به‌علاوه ریلپیویرین در FLAIR، ATLAS و ATLAS-2M مقاومت متقاطع به INSTIs و NNRTIs نشان دادند. تمام جدایه های ویروسی تایید شده با شواهد ژنوتیپی مقاومت به کابوتگراویر مقاومت متقاطع به الویتگراویر و رالتگراویر داشتند اما حساسیت فنوتیپی به دولوتگراویر و هنگام آزمایش بیکتگراویر حفظ شدند. ویروس‌های حاوی E138A+Q148R یا G140A+Q148R با حساسیت کمتر به کابوتگراویر از شرکت‌کنندگان با استفاده از تزریق کابوتگراویر برای HIV-1 PrEP در HPTN 083 جدا شدند.

جذب، توزیع و حذف خواص فارماکوکینتیک کابوتگراویر در جدول 2 ارائه شده است. پارامترهای فارماکوکینتیک با دوز چندگانه در جدول 3 ارائه شده است. جدول 2. خواص فارماکوکینتیک Cabotegravir CSF = مایع مغزی نخاعی. یک نسبت متوسط ​​هندسی (تغذیه / ناشتا) در پارامترهای فارماکوکینتیک و فاصله اطمینان 90٪. وعده غذایی پرکالری/پرچرب = 870 کیلو کالری، 53 درصد چربی. b دوز در مطالعات تعادل توده: تجویز خوراکی تک دوز [14 C] cabotegravir. جذب T max (h)، میانه 3 اثر وعده غذایی پرچرب (نسبت به ناشتا):

1.14 نسبت AUC (0-inf) a (1.02، 1.28) % توزیع متصل به پروتئین های پلاسمای انسانی > 99.8 نسبت خون به پلاسما 0.52 نسبت غلظت CSF به پلاسما (متوسط [محدوده]) b 0.003 (0.003) (0.000/0 حذف) به پروتئین های پلاسما میانگین 41 متابولیسم مسیرهای متابولیک UGT1A1 UGT1A9 (مینور) دفع راه اصلی دفع متابولیسم درصد دوز دفع شده به صورت کل 14 C (دارو بدون تغییر) در ادرار ب 27 (0) % دوز دفع شده به صورت کل 14 C (دارو بدون تغییر) در مدفوع b 59 (47) جدول 3. پارامترهای فارماکوکینتیک با دوز چندگانه کابوتگراویر خوراکی در بزرگسالان مقادیر پارامتر فارماکوکینتیک بر اساس تخمین‌های تک تک تک‌تک از مدل فارماکوکینتیک جمعیت نهایی و شرکت‌کنندگان دریافت کننده 30 میلی‌گرم FATLAIR روزانه 30 میلی‌گرم کابوتگراویر خوراکی بود. b tau فاصله دوز است: 24 ساعت برای کابوتگراویر خوراکی. پارامتر میانگین هندسی (5 ام، صدک 95) a C max (mcg/mL) 8.0 (5.3، 11.9) AUC (0-tau) (mcg

• h/mL) b 145 (93.5، 224) C tau (mcg/mL) b 4.6 (2.8، 7.5) جمعیت های خاص هیچ تفاوت بالینی قابل توجهی در فارماکوکینتیک کابوتگراویر بر اساس سن، جنس، نژاد/قومیت، چندگانه توده بدنی 1.1 مشاهده نشد. اثر عفونت همزمان ویروس هپاتیت B و C بر فارماکوکینتیک کابوتگراویر ناشناخته است. نارسایی کلیه: هیچ تفاوت بالینی قابل توجهی در فارماکوکینتیک کابوتگراویر با نارسایی کلیوی خفیف، متوسط ​​یا شدید انتظار نمی رود. کابوتگراویر در بیماران مبتلا به بیماری کلیوی در مرحله پایانی که تحت دیالیز نیستند مورد مطالعه قرار نگرفته است. از آنجایی که کابوتگراویر بیش از 99% پروتئین متصل است، انتظار نمی رود که دیالیز قرار گرفتن در معرض کابوتگراویر را تغییر دهد [به استفاده در جمعیت های خاص (8.6) مراجعه کنید]. نارسایی کبدی: هیچ تفاوت بالینی قابل توجهی در فارماکوکینتیک کابوتگراویر در نارسایی کبدی خفیف تا متوسط ​​(Child-Pugh A یا B) انتظار نمی رود. اثر نارسایی شدید کبدی (Child-Pugh C) بر فارماکوکینتیک کابوتگراویر مورد مطالعه قرار نگرفته است [به مصرف در جمعیت های خاص (8.7) مراجعه کنید]. جنسیت: آنالیزهای فارماکوکینتیک جمعیت هیچ اثر مرتبط بالینی جنسیت بر مواجهه با کابوتگراویر را نشان نداد. علاوه بر این، هیچ تفاوت بالینی مرتبطی در غلظت cabotegravir پلاسما در مطالعات PrEP بر اساس جنسیت، از جمله مردان سیسجندر و زنان ترنس (+/-استفاده از هورمون) مشاهده نشد. بنابراین، تنظیم دوز بر اساس جنسیت ضروری نیست. بیماران سالمند: در افراد مسن نیازی به تنظیم دوز نیست. اطلاعات محدودی در مورد استفاده از کابوتگراویر در افراد 65 سال و بالاتر وجود دارد. به طور کلی، در تجویز کابوتگراویر در افراد مسن باید احتیاط کرد که منعکس کننده دفعات بیشتر کاهش عملکرد کبدی، کلیوی یا قلبی و بیماری های همزمان یا سایر درمان های دارویی است [به مصرف در جمعیت های خاص مراجعه کنید (8.5)]. بیماران اطفال: تجزیه و تحلیل فارماکوکینتیک جمعیت هیچ تفاوت بالینی مرتبط در مواجهه بین شرکت کنندگان نوجوان (وزن ≥35 کیلوگرم) و شرکت کنندگان بزرگسال با و بدون HIV-1 از برنامه توسعه کابوتگراویر را نشان نداد. بنابراین، هیچ تنظیم دوز برای نوجوانان با وزن ≥35 کیلوگرم مورد نیاز نیست (جدول 4). جدول 4. پارامترهای فارماکوکینتیک به دنبال کابوتگراویر خوراکی یک بار در روز در نوجوانان 12 تا کمتر از 18 سال (≥35 کیلوگرم) مقادیر یک پارامتر فارماکوکینتیک بر اساس تخمین‌های تک تک مدل‌های فارماکوکینتیک جمعیت در هر دو نوجوان مبتلا به HIV-1 (25 کیلوگرم تا 14 کیلوگرم وزن) بود. نوجوانان بدون HIV-1 (62 نفر) با وزن 39.9 تا 167 کیلوگرم. b tau فاصله دوز است: 24 ساعت برای تجویز خوراکی. پارامتر میانگین هندسی (5 ام، صدک 95) a C max (mcg/mL) 10.7 (7.36، 16.6) AUC (0-tau) (mcg
• h/mL) b 203 (136، 320) C tau (mcg/mL) b 6.43 (4.15، 10.5) مطالعات تداخل دارویی Cabotegravir یک مهارکننده بالینی مربوط به آنزیم ها و ناقلین زیر نیست: سیتوکروم P41A2,C2,CY2,P41A2,A2,CY2 2C9، 2C19، 2D6، و 3A4؛ UGT1A1، 1A3، 1A4، 1A6، 1A9، 2B4، 2B7، 2B15، و 2B17؛ P-گلیکوپروتئین (P-gp)؛ پروتئین مقاوم به سرطان پستان (BCRP)؛ پمپ صادرات نمک صفراوی (BSEP)؛ انتقال دهنده کاتیون آلی (OCT)1، OCT2. پلی پپتید ناقل آنیون آلی (OATP)1B1، OATP1B3. انتقال دهنده اکستروژن چند دارو و سم (MATE) 1، MATE 2-K. و پروتئین مقاومت چند دارویی (MRP)2 یا MRP4. در شرایط آزمایشگاهی، کابوتگراویر OAT1 کلیوی (IC 50 = 0.81 میکرومولار) و OAT3 (IC 50 = 0.41 میکرومولار) را مهار کرد. بر اساس مدل‌سازی فارماکوکینتیک مبتنی بر فیزیولوژیک (PBPK)، کابوتگراویر ممکن است AUC سوبستراهای OAT1/3 را تا حدود 80 درصد افزایش دهد. در شرایط آزمایشگاهی، کابوتگراویر CYP1A2، CYP2B6 یا CYP3A4 را القا نکرد. شبیه سازی با استفاده از مدل سازی PBPK نشان می دهد که هیچ تداخل بالینی قابل توجهی در طول تجویز همزمان کابوتگراویر با داروهایی که UGT1A1 را مهار می کنند، انتظار نمی رود. در شرایط آزمایشگاهی، کابوتگراویر سوبسترای OATP1B1، OATP1B3، OATP2B1، یا OCT1 نبود. Cabotegravir سوبسترای P-gp و BCRP در شرایط آزمایشگاهی است. با این حال، به دلیل نفوذپذیری بالا، هیچ تغییری در جذب کابوتگراویر با تجویز همزمان مهارکننده‌های P-gp یا BCRP انتظار نمی‌رود. اثرات داروهای تجویز شده همزمان بر مواجهه با کابوتگراویر در جدول 5 و اثرات کابوتگراویر بر قرار گرفتن در معرض داروهای همزمان در جدول 6 خلاصه شده است. جدول 5. اثر داروهای همزمان بر روی فارماکوکینتیک کابوتگراویر n = حداکثر تعداد شرکت کنندگان با داده ها، CI = فاصله اطمینان. دارو(ها) و دوز (دوز) مصرف همزمان Cabotegravir n نسبت هندسی متوسط (90% CI) پارامترهای فارماکوکینتیک Cabotegravir با/بدون داروی همزمان بدون اثر = 1.00 C max AUC C tau یا C 24 mg 410.10.10 Etravirine. 200 میلی گرم دو بار در روز یک بار در روز (0.99، 1.09) (0.96، 1.06) (0.94، 1.06) ریفابوتین 30 میلی گرم 12 0.83 0.79 0.74 300 میلی گرم یک بار در روز یک بار در روز (0.76، 0.90)، (0.74) (0.70، 0.78) ریفامپین 30-mg 15 0.94 0.41 0.50 600 میلی گرم یک بار در روز تک دوز (0.87، 1.02) (0.36، 0.46) (0.44، 0.57) Rilpivirine 0.24 mg 110.110. یک بار در روز یک بار در روز (0.96، 1.15) (1.05، 1.19) (1.04، 1.24) جدول 6. اثر Cabotegravir بر فارماکوکینتیک داروهای تجویز شده همزمان n = حداکثر تعداد شرکت کنندگان با داده، CI = فاصله اطمینان، NA = در دسترس نیست. دارو(ها) و دوز (دوز) مصرف همزمان کابوتگراویر n نسبت هندسی متوسط (90% CI) پارامترهای فارماکوکینتیک داروی مصرفی همزمان با/بدون کابوتگراویر بدون اثر = 1.00 C max AUC C tau or C 24 190.29 Ethinyl estradiol. 1.00 0.03 میلی گرم یک بار در روز یک بار در روز (0.83، 1.03) (0.97، 1.08) (0.92، 1.10) لوونورژسترل 30 میلی گرم 19 1.05 1.12 1.07 0.15 میلی گرم یک بار در روز یک بار در روز (0.96، 1.15) (1.07، 1.18) (1.01، 1.15) میدازولام 30 میلی گرم 12 1.09 1.10 NA 3 میلی گرم یک بار در روز (0.94، 1.26) (0.95، 1.26) ریلپیویرین 30 میلی گرم 60.9 mg 110.9 یک بار در روز (0.85، 1.09) (0.89، 1.09) (0.79، 1.07)

17 اطلاعات مشاوره بیمار به بیمار توصیه کنید برچسب بیمار مورد تایید FDA (اطلاعات بیمار) را مطالعه کند. اطلاعات مهم برای افراد بدون HIV-1 مصرف VOCABRIA برای HIV-1 PrEP به افراد بدون HIV-1 در مورد موارد زیر توصیه کنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]:

• VOCABRIA باید برای PrEP به عنوان بخشی از یک استراتژی کلی پیشگیری از عفونت HIV-1، از جمله پیروی از برنامه دوز و اقدامات جنسی ایمن تر، از جمله کاندوم، برای کاهش خطر ابتلا به بیماری های مقاربتی استفاده شود.
• VOCABRIA همیشه در پیشگیری از ابتلا به HIV-1 موثر نیست [به مطالعات بالینی (14.2) مراجعه کنید]. زمان از شروع VOCABRIA برای HIV-1 PrEP تا حداکثر محافظت در برابر عفونت HIV-1 ناشناخته است.
• در مورد استفاده از سایر اقدامات پیشگیرانه (مثلاً آگاهی از وضعیت HIV-1 شریک زندگی، آزمایش برای استفاده از کاندوم STI) به افراد مشاوره دهید. افراد را در مورد تلاش های آنها در کاهش رفتارهای مخاطره آمیز جنسی آگاه کنید و از آنها حمایت کنید.
• VOCABRIA باید برای کاهش خطر ابتلا به HIV-1 فقط در افرادی که HIV-1 منفی هستند استفاده شود [به موارد منع مصرف (4)، هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]. جایگزینی مقاومت HIV-1 ممکن است در افراد مبتلا به عفونت HIV-1 تشخیص داده نشده که فقط VOCABRIA مصرف می کنند ظاهر شود، زیرا VOCABRIA به تنهایی یک رژیم کامل برای درمان HIV-1 را تشکیل نمی دهد. بنابراین، قبل از تایید منفی بودن HIV-1 فرد، باید دقت شود تا خطر شروع یا ادامه VOCABRIA به حداقل برسد.
• اگر اخیراً (کمتر از 1 ماه) تماس با HIV-1 مشکوک است یا علائم بالینی منطبق با عفونت حاد HIV-1 وجود دارد، از یک آزمایش تایید شده یا پاک شده توسط FDA به عنوان کمکی در تشخیص عفونت حاد یا اولیه HIV-1 استفاده کنید.
• اگر آزمایش HIV-1 نشان دهنده عفونت احتمالی HIV-1 باشد، یا اگر علائمی مطابق با عفونت حاد HIV-1 به دنبال یک رویداد مواجهه ایجاد شود، آزمایش HIV اضافی برای تعیین وضعیت HIV مورد نیاز است. اگر فردی عفونت HIV-1 را تأیید کرده باشد، فرد باید به یک رژیم درمانی کامل HIV-1 منتقل شود. واکنش‌های حساسیت بیش از حد به بیماران توصیه کنید در صورت ایجاد بثورات فوراً با پزشک خود تماس بگیرند. به بیماران دستور دهید که فوراً مصرف VOCABRIA را قطع کنند و در صورت ایجاد بثورات همراه با هر یک از علائم زیر به پزشک مراجعه کنند زیرا ممکن است نشانه واکنش جدی تری مانند سندرم استیونز-جانسون (SJS)/نکرولیز اپیدرم سمی (TEN) باشد: تب. احساس بیماری به طور کلی؛ خستگی مفرط؛ درد عضلانی یا مفصلی؛ تاول؛ تاول یا ضایعات دهان؛ التهاب چشم؛ تورم صورت؛ تورم چشم ها، لب ها، زبان یا دهان؛ دشواری در تنفس؛ و/یا علائم و نشانه های مشکلات کبدی (مانند زردی پوست یا سفیدی چشم ها، ادرار تیره یا چایی رنگ، مدفوع کم رنگ یا حرکات روده، حالت تهوع، استفراغ. از دست دادن اشتها؛ یا درد، درد یا حساسیت در سمت راست زیر دنده ها). به بیماران توصیه کنید که در صورت بروز حساسیت، به دقت تحت نظر قرار گیرند، آزمایش های آزمایشگاهی تجویز شود و درمان مناسب شروع شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]. سمیت کبدی به بیماران اطلاع دهید که سمیت کبدی با کابوتگراویر گزارش شده است [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3)، عوارض جانبی (6.1) مراجعه کنید]. به بیماران اطلاع دهید که هنگام استفاده از VOCABRIA برای درمان HIV-1، نظارت بر ترانس آمینازهای کبدی توصیه می شود. به افراد اطلاع دهید که هنگام استفاده از VOCABRIA برای HIV-1 PrEP باید نظارت بالینی و آزمایشگاهی در نظر گرفته شود و APRETUDE باید قطع شود. اختلالات افسردگی به بیماران اطلاع دهید که اختلالات افسردگی (شامل خلق افسرده، افسردگی، تغییر خلق، نوسانات خلقی، افکار خودکشی/ اقدام به خودکشی) با VOCABRIA برای درمان HIV-1 گزارش شده است. به بیماران اطلاع دهید که اختلالات افسردگی (از جمله افسردگی، خلق افسرده، اختلال افسردگی مداوم، افکار خودکشی/ اقدام به خودکشی) با VOCABRIA برای HIV-1 PrEP گزارش شده است. بیماران مبتلا به علائم شدید افسردگی را به سرعت ارزیابی کنید تا ارزیابی کنید که آیا علائم مربوط به VOCABRIA است یا خیر و برای تعیین اینکه آیا خطرات ادامه درمان بیشتر از فواید آن است یا خیر [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4)، عوارض جانبی (6.1) مراجعه کنید]. تداخلات دارویی به بیماران اطلاع دهید که VOCABRIA ممکن است با داروهای دیگر تداخل داشته باشد و ممکن است قرار گرفتن در معرض VOCABRIA را کاهش دهد. بنابراین، به بیماران توصیه کنید که استفاده از سایر داروها یا محصولات گیاهی با نسخه یا بدون نسخه را به پزشک خود گزارش دهند [به موارد منع مصرف (4)، هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5)، تداخلات دارویی (7.2، 7.3) مراجعه کنید]. دوز و نحوه مصرف به بیماران اطلاع دهید که مهم است که VOCABRIA را یک بار در روز بر اساس برنامه دوز منظم همراه با وعده غذایی همزمان با EDURANT برای درمان HIV-1 مصرف کنند و از از دست دادن دوزها اجتناب کنند، زیرا این امر می تواند منجر به ایجاد مقاومت شود. به بیماران آموزش دهید که اگر یک دوز VOCABRIA را فراموش کردند، به محض یادآوری آن را مصرف کنند [دوز و نحوه تجویز (2.1)، فارماکولوژی بالینی (12.3) را ببینید]. ثبت بارداری به بیماران اطلاع دهید که یک ثبت حاملگی ضد رتروویروسی برای نظارت بر نتایج جنین در افرادی که در دوران بارداری در معرض VOCABRIA قرار گرفته اند وجود دارد [به استفاده در جمعیت های خاص (8.1) مراجعه کنید]. شیردهی به افراد مبتلا به عفونت HIV-1 اطلاع دهید که خطرات بالقوه تغذیه با شیر مادر عبارتند از: (1) انتقال HIV-1 (در نوزادان HIV-1 منفی)، (2) ایجاد مقاومت ویروسی (در نوزادان HIV-1 مثبت)، و (3) واکنش های نامطلوب در یک نوزاد شیرده مشابه آنچه در بزرگسالان مشاهده می شود. در مادران بدون HIV-1، مزایا و خطرات VOCABRIA در دوران شیردهی باید ارزیابی شود، از جمله خطر ابتلا به HIV-1 به دلیل عدم پایبندی دارو و متعاقب آن انتقال از مادر به کودک. به مادران دستور دهید در صورت مشکوک شدن به عفونت حاد HIV-1 به دلیل خطر انتقال ویروس HIV-1 به نوزاد، شیر ندهند [به مصرف در جمعیت های خاص (8.2) مراجعه کنید]. APRETUDE، CABENUVA، و VOCABRIA علائم تجاری متعلق به گروه شرکت‌های ViiV Healthcare یا دارای مجوز هستند. سایر مارک های فهرست شده علائم تجاری متعلق به یا دارای مجوز برای صاحبان مربوطه هستند و علائم تجاری متعلق به گروه شرکت های ViiV Healthcare یا دارای مجوز برای آنها نیستند. سازندگان این برندها به گروه شرکت‌های ViiV Healthcare یا محصولات آن وابسته نیستند و آن را تایید نمی‌کنند. تولید شده برای: ViiV Healthcare Durham, NC 27701 ©2025 گروه شرکت های ViiV Healthcare یا مجوز دهنده آن. VCB: 10PI