کابوزانتینیب

قرص CABOMETYX را با کپسول کابوزانتینیب جایگزین نکنید. (2.1) با معده خالی حداقل 1 ساعت قبل یا حداقل 2 ساعت بعد از غذا مصرف شود. (2.2) درمان با CABOMETYX را حداقل 3 هفته قبل از جراحی برنامه ریزی شده، از جمله جراحی دندان، متوقف کنید. ( 2.1 ) دوز توصیه شده: RCC (تک دارو): 60 میلی گرم خوراکی، یک بار در روز. (2.2) RCC (درمان ترکیبی): 40 میلی گرم خوراکی، یک بار در روز با: 240 میلی گرم نیولوماب هر 2 هفته به صورت انفوزیون داخل وریدی. -OR- 480 میلی گرم نیولوماب هر 4 هفته به صورت انفوزیون داخل وریدی. -OR- 600 میلی گرم نیولوماب و 10000 واحد هیالورونیداز هر 2 هفته به صورت زیر جلدی. -OR- 1200 میلی گرم نیولوماب و 20000 واحد هیالورونیداز هر 4 هفته به صورت زیر جلدی تجویز می شود. (2.2) HCC: 60 میلی گرم خوراکی، یک بار در روز. (2.2) DTC، pNET، epNET بیماران بزرگسال و کودکان 12 ساله و بالاتر با وزن بدن بیشتر یا مساوی 40 کیلوگرم: 60 میلی گرم خوراکی یک بار در روز. (2.2) بیماران کودکان 12 ساله و بالاتر با وزن کمتر از 40 کیلوگرم: 40 میلی گرم خوراکی یک بار در روز. (2.2)

2.1 اطلاعات دوز مهم و ارزیابی و آزمایش توصیه شده قبل از شروع CABOMETYX قرص CABOMETYX را با کپسول cabozantinib جایگزین نکنید. درمان با CABOMETYX را 3 هفته قبل از جراحی برنامه ریزی شده، از جمله جراحی دندان برای کاهش خطر خونریزی، متوقف کنید. CABOMETYX را حداقل تا 2 هفته پس از جراحی بزرگ و تا زمان بهبودی کافی زخم تجویز نکنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1، 5.11، 5.12) مراجعه کنید].

2.2 دوز توصیه شده CABOMETYX را با معده خالی تجویز کنید. حداقل 1 ساعت قبل یا حداقل 2 ساعت بعد از غذا مصرف کنید [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. قرص CABOMETYX را به طور کامل قورت دهید. قرص CABOMETYX را له نکنید، نجوید یا خرد نکنید. یک نوبت فراموش شده را تا 12 ساعت پس از نوبت بعدی مصرف نکنید. دوز CABOMETYX را برای بیمارانی که داروهایی مصرف می‌کنند که به طور متوسط ​​یا شدید CYP3A4 را القاء می‌کنند یا به شدت CYP3A4 را مهار می‌کنند و برای بیماران با نارسایی متوسط ​​کبدی مصرف می‌کنند [نگاه کنید به دوز و نحوه تجویز (2.4، 2.5، 2.6)]. دوزهای توصیه شده CABOMETYX در جدول 1 ارائه شده است. جدول 1. دوز توصیه شده برای CABOMETYX اندیکاسیون دوز توصیه شده مدت زمان کارسینوم سلول کلیوی منفرد 60 میلی گرم خوراکی یک بار در روز تا پیشرفت بیماری یا سمیت غیرقابل قبول. -OR- 480 میلی گرم نیولوماب هر 4 هفته (انفوزیون داخل وریدی 30 دقیقه). -OR- 600 میلی گرم نیولوماب و 10000 واحد هیالورونیداز به صورت زیر جلدی در مدت تقریباً 5-3 دقیقه هر 2 هفته. -OR- 1200 میلی گرم نیولوماب و 20000 واحد هیالورونیداز به صورت زیر جلدی در طی تقریباً 5-3 دقیقه هر 4 هفته CABOMETYX تا زمان پیشرفت بیماری یا سمیت غیرقابل قبول Nivolumab -OR-nivolumab و هیالورونیداز تا زمانی که پیشرفت بیماری سمی باشد 2 سال یا غیرقابل قبول برای Hepacinular تا 6. mg خوراکی یک بار در روز تا زمانی که بیماری پیشرفت کند یا غیر قابل قبول باشد سمیت سرطان متمایز تیروئید و تومورهای نورواندوکرین بیماران بزرگسال و کودکان 12 سال و بالاتر با وزن بدن بیشتر یا مساوی 40 کیلوگرم: 60 میلی گرم خوراکی یک بار در روز بیماران کودکان 12 سال و بالاتر با وزن بدن کمتر از 40 کیلوگرم: 40 میلی گرم خوراکی یک بار در روز تا پیشرفت بیماری یا مسمومیت غیرقابل قبول 2.3 اصلاحات دوز برای عوارض جانبی CABOMETYX را برای: عوارض جانبی درجه 2 غیر قابل تحمل عوارض جانبی درجه 3 یا 4 استئونکروز فک پس از کاهش وضوح/بهبود، کاهش وضوح/بهبود واکنش نامطلوب، کاهش رزولوشن به خط پایه (یعنی کاهش رزولوشن به خط 1). دوز به شرح زیر است: جدول 2. کاهش دوز توصیه شده برای CABOMETYX برای عوارض جانبی دوز توصیه شده کاهش دوز اول به کاهش دوز دوم برای CABOMETYX 60 میلی گرم در روز در بیماران بزرگسال و کودکان 12 سال و بالاتر با وزن بدن بیشتر یا مساوی 40 کیلوگرم، در صورتی که حداقل دوز روزانه 40 میلی گرم در روز 20 باشد. اگر کمترین دوز قابل تحمل نیست، CABOMETYX را قطع کنید. CABOMETYX 40 میلی گرم روزانه در کودکان 12 ساله و بالاتر با وزن بدن کمتر از 40 کیلوگرم 20 میلی گرم روزانه 20 میلی گرم یک روز در میان CABOMETYX 40 میلی گرم روزانه همراه با نیولوماب 20 میلی گرم روزانه 20 میلی گرم یک روز در میان جدول 3. اصلاحات دوز توصیه شده برای واکنش‌های نامطلوب CABOMETYX، شدت واکنش‌های نامطلوب بر اساس معیارهای اصطلاحات رایج مؤسسه ملی سرطان برای عوارض جانبی (NCI CTCAE نسخه 5.0) CABOMETYX تغییر دوز خون‌ریزی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی Pereent.3 یا 4 مراجعه کنید] پرفوراسیون ها و فیستول های CABOMETYX را متوقف کنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید] هر گونه سوراخ گوارشی درجه 4 یا فیستول درجه 4 قطع دائم رویدادهای ترومبوآمبولیک CABOMETYX [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید] هر انفارکتوس حاد میوکارد درجه 2 یا انفارکتوس مغزی درجه 2 یا بالاتر یا رویدادهای شریانی گرامبوآمبولیک درجه 3 یا 4 رویدادها قطع دائم CABOMETYX Hypertension و Hypertensive Crisis [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) ] درجه 3 CABOMETYX را تا زمانی که فشار خون بالا به اندازه کافی کنترل نشود تا درجه 2 با دوز کاهش یافته از سر بگیرید، برای فشار خون بالا برای همیشه قطع کنید. (5.6) ] درجه 2، درجه 3 یا درجه 4 CABOMETYX را تا ≤ درجه 1 از سرگیری با دوز کاهش یافته خودداری کنید Erythrodysesthesia Palmar-Plantar [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.7) مراجعه کنید] غیر قابل تحمل درجه 2 یا درجه 3 CABOMETYX را تا ≤درجه 1 از سرگیری با دوز کاهش یافته پروتئینوری [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.10) CA2CA بهبود تا 3 TYX ≤ پروتئینوری درجه 1 از سرگیری با دوز کاهش یافته قطع دائم CABOMETYX برای سندرم نفروتیک استئونکروز فک (ONJ) [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.11)] ] هر گونه درجه خودداری از CABOMETYX برای ایجاد ONJ تا زمان رفع کامل از سرگیری با دوز کاهش یافته سندرم لکوآنسفالوپاتی خلفی برگشت پذیر [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.13) ] هر گونه درجه به طور دائم قطع مجدد (6.1) ] غیر قابل تحمل درجه 2 یا درجه 3 یا درجه 4 CABOMETYX را تا زمانی که بهبود به سطح پایه یا درجه 1 ≤ از سرگیری با دوز کاهش یافته یا قطع دائم بسته به شدت جدول زیر تغییرات دوز داروی تجویز شده به صورت ترکیبی را نشان می دهد که با مواردی که در بالا برای CABOMETYX یا در اطلاعات کامل تجویز توضیح داده شده است متفاوت است: جدول 4. تغییرات دوز توصیه شده ویژه برای عوارض جانبی کبدی برای ترکیبی CABOMETYX در ترکیب با nivolumab ALT یا AST > 3 برابر ULN اما ≤10 برابر ULN با بیلی روبین تام همزمان کمتر از 2 برابر ULN خودداری کنید. در ترکیب با نیولوماب هر دو CABOMETYX و nivolumab تا بهبودی واکنش‌های نامطلوب پس از بهبودی، ممکن است چالش مجدد با یک یا هر دو CABOMETYX و nivolumab در نظر گرفته شود. در صورت چالش مجدد با nivolumab با یا بدون CABOMETYX، به اطلاعات تجویز nivolumab مراجعه کنید. به درجات 0 یا 1 ALT یا AST > 10 برابر ULN یا > 3 برابر ULN با بیلی روبین تام همزمان ≥ 2 برابر ULN قطع دائم هر دو CABOMETYX و nivolumab هنگام تجویز CABOMETYX در ترکیب با nivolumab برای درمان RCC پیشرفته، به prescrib مراجعه کنید.

2.4 تغییرات دوز مصرف همزمان با مهارکننده‌های قوی CYP3A4 دوز روزانه CABOMETYX را 20 میلی‌گرم کاهش دهید (به عنوان مثال، از 60 میلی‌گرم به 40 میلی‌گرم در روز یا از 40 میلی‌گرم به 20 میلی‌گرم در روز یا از 20 میلی‌گرم در روز به 20 میلی‌گرم یک روز در میان در کودکان کم‌سن‌تر از 2 سال سن و بالای 2 سال). دوز مصرفی قبل از شروع مهارکننده قوی CYP3A4 را 2 تا 3 روز پس از قطع مهارکننده قوی از سر بگیرید [به تداخلات دارویی (7.1)، فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید.

2.5 اصلاحات دوز برای مصرف همزمان با القاء کننده های CYP3A4 قوی یا متوسط، دوز روزانه CABOMETYX را 20 میلی گرم (به عنوان مثال، از 60 میلی گرم به 80 میلی گرم در روز یا از 40 میلی گرم به 60 میلی گرم در روز) در صورت تحمل افزایش دهید. دوز مصرفی قبل از شروع القاء کننده CYP3A4 قوی یا متوسط ​​را 2 تا 3 روز پس از قطع القا کننده از سر بگیرید. از دوز روزانه 80 میلی گرم تجاوز نکنید [به تداخلات دارویی (7.1)، فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید.

2.6 اصلاح دوز برای بیماران مبتلا به نارسایی کبدی دوز شروع CABOMETYX 60 میلی گرم در روز را به 40 میلی گرم در روز یا 40 میلی گرم در روز تا 20 میلی گرم در روز (برای کودکان 12 سال و بالاتر با وزن بدن کمتر از 40 کیلوگرم) در بیماران مبتلا به نارسایی کبدی با نارسایی متوسط شدید کاهش دهید. جمعیت (8.6) , فارماکولوژی بالینی (12.3) ] .

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی خونریزی: در صورت داشتن سابقه اخیر خونریزی، CABOMETYX را تجویز نکنید. (5.1) سوراخ‌ها و فیستول‌ها: علائم را کنترل کنید. CABOMETYX را برای فیستول درجه 4 یا سوراخ شدن قطع کنید. (5.2) رویدادهای ترومبوآمبولیک: برای انفارکتوس میوکارد یا رویدادهای ترومبوآمبولیک وریدی یا شریانی، مصرف CABOMETYX را قطع کنید. (5.3) فشار خون و بحران فشار خون بالا: فشار خون را به طور منظم کنترل کنید. وقفه برای فشار خون بالا که به اندازه کافی با درمان ضد فشار خون کنترل نمی شود. CABOMETYX را برای بحران فشار خون یا فشار خون شدید که با درمان ضد فشار خون قابل کنترل نیست، قطع کنید. (5.4) نارسایی قلبی: بیماران را از نظر علائم و نشانه های نارسایی قلبی در طول درمان تحت نظر بگیرید. (5.5) اسهال: ممکن است شدید باشد. CABOMETYX را تا زمانی که اسهال برطرف شود یا تا درجه 1 کاهش یابد قطع کنید، با دوز کاهش یافته از سر بگیرید. درمان های استاندارد ضد اسهال را توصیه کنید. (5.6) اریترودیسستزی پالمار-پلانتار (PPE): درمان با CABOMETYX را قطع کنید تا زمانی که PPE برطرف شود یا به درجه 1 کاهش یابد. (5.7) سمیت کبدی: هنگامی که در ترکیب با nivolumab استفاده می شود، فرکانس های بالاتر درجه 3 و 4 ALT و AST ممکن است نسبت به CABOMETYX به تنهایی رخ دهد. آنزیم های کبدی را قبل از شروع و به طور دوره ای در طول درمان بررسی کنید. عدم مصرف CABOMETYX و/یا نیولوماب، شروع درمان با کورتیکواستروئید، و/یا قطع دائمی این ترکیب برای سمیت کبدی شدید یا تهدید کننده زندگی را در نظر بگیرید. (5.8) نارسایی آدرنال: در صورت استفاده همراه با نیولوماب، ممکن است نارسایی اولیه یا ثانویه آدرنال رخ دهد. برای نارسایی آدرنال درجه 2 یا بالاتر، درمان علامتی، از جمله جایگزینی هورمون، همانطور که از نظر بالینی نشان داده شده است، شروع کنید. بسته به شدت مصرف CABOMETYX و/یا nivolumab را خودداری کنید. (5.9) پروتئینوری: پروتئین ادرار را کنترل کنید. CABOMETYX را قطع کنید تا زمانی که پروتئینوری به درجه 1 ≤ برطرف شود، CABOMETYX را با دوز کاهش یافته از سر بگیرید. برای سندرم نفروتیک قطع کنید. (5.10) استئونکروز فک (ONJ): CABOMETYX را حداقل 3 هفته قبل از اقدامات تهاجمی دندانپزشکی و برای ایجاد ONJ خودداری کنید. ( 5.11 ) اختلال در ترمیم زخم: حداقل 3 هفته قبل از جراحی انتخابی از مصرف CABOMETYX خودداری کنید. حداقل به مدت 2 هفته پس از جراحی بزرگ و بهبودی کافی زخم، دارو را تجویز نکنید. ایمنی از سرگیری CABOMETYX پس از رفع عوارض ترمیم زخم ثابت نشده است. (5.12) سندرم لکوآنسفالوپاتی خلفی برگشت پذیر (RPLS): CABOMETYX را قطع کنید. (5.13) اختلال عملکرد تیروئید: عملکرد تیروئید را قبل و در طول درمان با CABOMETYX کنترل کنید. (5.14) هیپوکلسمی: مصرف CABOMETYX را متوقف کنید و پس از بهبودی با دوز کاهش یافته از سر بگیرید یا بسته به شدت CABOMETYX را برای همیشه قطع کنید. (5.15) سمیت جنینی- جنینی: می تواند باعث آسیب جنین شود. به زنان دارای پتانسیل باروری در مورد خطر بالقوه برای جنین و استفاده از پیشگیری موثر از بارداری توصیه کنید. (5.16، 8.1، 8.3)

5.1 خونریزی CABOMETYX می تواند باعث خونریزی شدید و کشنده شود. CABOMETYX را به بیمارانی که سابقه خونریزی اخیر از جمله هموپتیزی، هماتمزیس یا ملنا دارند، تجویز نکنید. بروز حوادث هموراژیک درجه 3 تا 5 در بیماران تحت درمان با CABOMETYX در مطالعات RCC، HCC و DTC 5٪ بود [به واکنش های جانبی (6.1) مراجعه کنید]. CABOMETYX را به مدت 3 هفته قبل از جراحی برنامه ریزی شده، از جمله جراحی دندان برای کاهش خطر خونریزی، خودداری کنید. CABOMETYX را برای خونریزی درجه 3 یا 4 و قبل از جراحی طبق توصیه شده برای همیشه قطع کنید [به دوز و نحوه تجویز (2.3)، هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.11، 5.12) مراجعه کنید].

5.2 سوراخ ها و فیستول ها CABOMETYX می تواند باعث سوراخ شدن و فیستول دستگاه گوارش (GI) شود. فیستول، از جمله موارد کشنده، در 1٪ از بیماران تحت درمان با CABOMETYX رخ داده است [به [عملکردهای جانبی (6.1) مراجعه کنید] مراجعه کنید. سوراخ های دستگاه گوارش، از جمله موارد کشنده، در 1٪ از بیماران تحت درمان با CABOMETYX رخ داده است. بیماران را از نظر علائم و نشانه‌های فیستول و سوراخ‌ها، از جمله آبسه و سپسیس، تحت نظر بگیرید. در بیمارانی که فیستول درجه 4 یا سوراخ شدن دستگاه گوارش را تجربه می کنند، مصرف CABOMETYX را قطع کنید [دوز و نحوه تجویز (2.3) را ببینید].

5.3 رویدادهای ترومبوآمبولیک CABOMETYX می تواند باعث بروز حوادث ترومبوآمبولیک شریانی یا وریدی شود. ترومبوآمبولی وریدی در 7% (شامل 4% آمبولی ریه) و ترومبوآمبولی شریانی در 2% از بیماران تحت درمان با CABOMETYX رخ داد. حوادث ترومبوآمبولی کشنده در بیماران تحت درمان با CABOMETYX رخ داده است [به واکنش های جانبی (6.1) مراجعه کنید]. CABOMETYX را در بیمارانی که دچار انفارکتوس حاد میوکارد یا رویدادهای ترومبوآمبولیک شریانی یا وریدی جدی می‌شوند که نیاز به مداخله پزشکی دارند، قطع شود [دوز و نحوه تجویز (2.3) را ببینید].

5.4 فشار خون بالا و بحران فشار خون بالا CABOMETYX می تواند باعث فشار خون بالا، از جمله بحران فشار خون بالا شود [به واکنش های نامطلوب (6.1) مراجعه کنید]. فشار خون بالا در 37٪ (16٪ درجه 3 و <1٪ درجه 4) از بیماران تحت درمان با CABOMETYX گزارش شد. در CABINET (195=n) [به مطالعات بالینی (14.4) مراجعه کنید]، فشار خون بالا در 65٪ (26٪ درجه 3) از بیماران تحت درمان با CABOMETYX گزارش شد. CABOMETYX را در بیماران مبتلا به فشار خون کنترل نشده شروع نکنید. فشار خون را به طور منظم در طول درمان با CABOMETYX کنترل کنید. CABOMETYX را برای فشار خون بالا که به اندازه کافی با مدیریت پزشکی کنترل نمی شود، خودداری کنید. در صورت کنترل، CABOMETYX را با دوز کاهش یافته از سر بگیرید [دوز و نحوه تجویز (2.3) را ببینید]. CABOMETYX را برای فشار خون شدید که با درمان ضد فشار خون قابل کنترل نیست یا برای بحران فشار خون بالا به طور دائم قطع کنید [دوز و نحوه تجویز (2.3) را ببینید].

5.5 نارسایی قلبی CABOMETYX می تواند باعث نارسایی قلبی شدید و کشنده شود [به واکنش های نامطلوب (6.1) مراجعه کنید]. نارسایی قلبی در 0.5٪ از بیماران تحت درمان با CABOMETYX به عنوان یک عامل، از جمله نارسایی قلبی کشنده در 0.1٪ از بیماران رخ داد. زمان متوسط ​​شروع نارسایی قلبی 73 روز (محدوده: 44 روز تا 159 روز) بود. ارزیابی های پایه و دوره ای کسر جهشی بطن چپ را در نظر بگیرید. علائم و نشانه های حوادث قلبی عروقی را تحت نظر بگیرید. بسته به شدت، مصرف CABOMETYX را با دوز کاهش یافته متوقف کرده و از سر بگیرید.

5.6 اسهال CABOMETYX می تواند باعث اسهال شود. اسهال در 62 درصد از بیماران تحت درمان با CABOMETYX رخ داد. اسهال درجه 3 در 10٪ از بیماران تحت درمان با CABOMETYX رخ داده است [به واکنش های جانبی (6.1) مراجعه کنید]. بیمارانی را که از داروهای ضد اسهال استفاده می کنند نظارت و مدیریت کنید. CABOMETYX را تا بهبود به درجه 1 متوقف کنید، CABOMETYX را با دوز کاهش یافته از سر بگیرید [دوز و نحوه تجویز (2.3) را ببینید].

5.7 اریترودیسستزی کف دستی CABOMETYX می تواند باعث اریترودیسستزی کف پا (PPE) شود. PPE در 45٪ از بیماران تحت درمان با CABOMETYX رخ داده است [به واکنش های جانبی (6.1) مراجعه کنید]. درجه 3 PPE در 13٪ از بیماران تحت درمان با CABOMETYX رخ داد. CABOMETYX را تا بهبود به درجه 1 متوقف کنید و CABOMETYX را با دوز کاهش یافته برای PPE غیر قابل تحمل درجه 2 یا درجه 3 PPE از سر بگیرید [دوز و تجویز (2.3) را ببینید].

5.8 سمیت کبدی CABOMETYX در ترکیب با نیولوماب می تواند باعث ایجاد سمیت کبدی با فرکانس های بالاتر درجات 3 و 4 ALT و AST در مقایسه با CABOMETYX به تنهایی شود. آنزیم های کبدی را قبل از شروع و به طور دوره ای در طول درمان بررسی کنید. نظارت بیشتر بر آنزیم های کبدی را در مقایسه با زمانی که داروها به صورت تک دارو تجویز می شوند، در نظر بگیرید. برای افزایش آنزیم های کبدی، CABOMETYX و nivolumab را قطع کنید و تجویز کورتیکواستروئیدها را در نظر بگیرید [دوز و نحوه تجویز (2.3) را ببینید]. با ترکیب CABOMETYX و nivolumab، درجات 3 و 4 افزایش ALT یا AST در 11٪ از بیماران مشاهده شد [به واکنش های جانبی (6.1) مراجعه کنید]. ALT یا AST > 3 برابر ULN (درجه ≥2) در 83 بیمار گزارش شد که 23 نفر (28%) کورتیکواستروئیدهای سیستمیک دریافت کردند. ALT یا AST به درجات 0-1 در 74 (89%) کاهش یافت. در میان 44 بیمار با درجه 2 ALT یا AST افزایش یافته که با CABOMETYX (9=n) یا نیولوماب (11=n) به عنوان یک دارو یا با هر دو (n=24) مجدداً به چالش کشیده شدند، عود درجه ≥2 افزایش ALT یا AST در 2 بیمار دریافت کننده volMETY و 7 بیمار دریافت کننده CAAB2 مشاهده شد. CABOMETYX و nivolumab. CABOMETYX را متوقف کرده و سپس با دوز کاهش یافته بر اساس شدت آن را از سر بگیرید [به دوز و نحوه تجویز (2.3) مراجعه کنید].

5.9 نارسایی آدرنال CABOMETYX در ترکیب با نیولوماب می تواند باعث نارسایی اولیه یا ثانویه آدرنال شود. نارسایی آدرنال در 4.7٪ (15/320) از بیماران تحت درمان با ترکیب CABOMETYX و nivolumab از جمله عوارض جانبی درجه 3 (2.2٪) و درجه 2 (1.9٪) رخ داد [به واکنش های جانبی (6.1) مراجعه کنید]. نارسایی آدرنال منجر به قطع دائمی CABOMETYX و nivolumab در 0.9٪ و عدم مصرف CABOMETYX و nivolumab در 2.8٪ از بیماران مبتلا به RCC شد. تقریباً 80٪ (15/12) از بیماران مبتلا به نارسایی آدرنال، درمان جایگزینی هورمونی، از جمله کورتیکواستروئیدهای سیستمیک دریافت کردند. نارسایی آدرنال در 27 درصد (4 نفر) از 15 بیمار برطرف شد. از 9 بیمار که CABOMETYX با نیولوماب به دلیل نارسایی آدرنال در آنها خودداری شد، 6 بیمار پس از بهبود علائم درمان را مجدداً شروع کردند. از این تعداد، همه (6 نفر) درمان جایگزینی هورمون دریافت کردند و 2 مورد عود نارسایی آدرنال داشتند. برای نارسایی آدرنال درجه 2 یا بالاتر، درمان علامتی، از جمله جایگزینی هورمون، همانطور که از نظر بالینی نشان داده شده است، شروع کنید. CABOMETYX و/یا nivolumab را متوقف کنید و CABOMETYX را با دوز کاهش یافته بسته به شدت از سرگیرید [به دوز و نحوه تجویز (2.3) مراجعه کنید].

5.10 پروتئینوری CABOMETYX می تواند باعث پروتئینوری شود. پروتئینوری در 8٪ از بیمارانی که CABOMETYX دریافت می کردند مشاهده شد [به واکنش های جانبی (6.1) مراجعه کنید]. در طول درمان با CABOMETYX، پروتئین ادرار را به طور منظم کنترل کنید. برای پروتئینوری درجه 2 یا 3، CABOMETYX را تا بهبود به پروتئینوری ≤ درجه 1 متوقف کنید، CABOMETYX را با دوز کاهش یافته از سر بگیرید. در بیمارانی که به سندرم نفروتیک مبتلا می شوند، مصرف CABOMETYX را قطع کنید [دوز و نحوه تجویز (2.3) را ببینید].

5.11 استئونکروز فک CABOMETYX می تواند باعث استئونکروز فک (ONJ) ​​شود. ONJ در <1٪ از بیماران تحت درمان با CABOMETYX رخ داد [به واکنش های جانبی (6.1) مراجعه کنید]. ONJ می تواند به صورت درد فک، استئومیلیت، استئوتیت، فرسایش استخوان، عفونت دندان یا پریودنتال، دندان درد، زخم یا فرسایش لثه، درد مداوم فک یا بهبود آهسته دهان یا فک پس از جراحی دندان ظاهر شود. قبل از شروع CABOMETYX و به طور دوره ای در طول CABOMETYX یک معاینه شفاهی انجام دهید. به بیماران در مورد اقدامات بهداشتی دهان و دندان توصیه کنید. در صورت امکان، CABOMETYX را حداقل 3 هفته قبل از جراحی برنامه ریزی شده دندانپزشکی یا اقدامات تهاجمی دندانپزشکی خودداری کنید. CABOMETYX را برای ایجاد ONJ تا زمان رفع کامل متوقف کنید، با دوز کاهش یافته از سر بگیرید [دوز و نحوه تجویز (2.3) را ببینید].

5.12 اختلال در بهبود زخم CABOMETYX می تواند باعث اختلال در بهبود زخم شود [به واکنش های نامطلوب (6.1) مراجعه کنید]. CABOMETYX را حداقل 3 هفته قبل از جراحی انتخابی خودداری کنید [دوز و نحوه تجویز (2.1) را ببینید]. CABOMETYX را حداقل تا 2 هفته پس از جراحی بزرگ و تا زمان بهبودی کافی زخم مصرف نکنید. ایمنی از سرگیری CABOMETYX پس از رفع عوارض بهبود زخم ثابت نشده است [دوز و نحوه تجویز (2.1، 2.3) را ببینید].

5.13 سندرم لکوآنسفالوپاتی خلفی برگشت پذیر CABOMETYX می تواند باعث سندرم لکوآنسفالوپاتی خلفی برگشت پذیر (RPLS) شود، یک سندرم ادم وازوژنیک زیر قشری که با یافته های مشخصه در MRI تشخیص داده می شود. ارزیابی RPLS را در هر بیمار با تشنج، سردرد، اختلالات بینایی، گیجی یا تغییر عملکرد ذهنی انجام دهید. CABOMETYX را در بیمارانی که RPLS ایجاد می کنند قطع کنید [دوز و نحوه تجویز (2.3) را ببینید].

5.14 اختلال عملکرد تیروئید CABOMETYX می تواند باعث اختلال عملکرد تیروئید، در درجه اول کم کاری تیروئید شود. اختلال عملکرد تیروئید در 19٪ از بیماران تحت درمان با CABOMETYX، از جمله درجه 3 در 0.4٪ از بیماران رخ داده است [به واکنش های جانبی (6.1) مراجعه کنید]. بیماران را از نظر علائم اختلال عملکرد تیروئید قبل از شروع CABOMETYX ارزیابی کنید و علائم و نشانه های اختلال عملکرد تیروئید را در طول درمان با CABOMETYX بررسی کنید. آزمایش عملکرد تیروئید و مدیریت اختلال عملکرد باید همانطور که از نظر بالینی نشان داده شده است انجام شود [دوز و نحوه تجویز (2.3) را ببینید].

5.15 هیپوکلسمی CABOMETYX می تواند باعث هیپوکلسمی شود. هیپوکلسمی در 13 درصد از بیماران تحت درمان با CABOMETYX، از جمله درجه 3 در 2 درصد و درجه 4 در 1 درصد از بیماران رخ داده است [به عوارض جانبی (6.1) مراجعه کنید]. داده های ناهنجاری آزمایشگاهی در CABOSUN و CABINET جمع آوری نشد. در COSMIC-311 (n=125) [به مطالعات بالینی (14.3) مراجعه کنید]، هیپوکلسمی در 36٪ از بیماران تحت درمان با CABOMETYX، از جمله درجه 3 در 6٪ و درجه 4 در 3٪ از بیماران رخ داد. سطح کلسیم خون را کنترل کنید و در صورت لزوم کلسیم را در طول درمان جایگزین کنید. پس از بهبودی، مصرف CABOMETYX را متوقف کرده و با دوز کاهش یافته از سر بگیرید یا بسته به شدت، مصرف CABOMETYX را برای همیشه قطع کنید [دوز و نحوه تجویز (2.3) را ببینید].

5.16 مسمومیت جنینی- جنینی بر اساس داده های حاصل از مطالعات حیوانی و مکانیسم اثر آن، CABOMETYX می تواند باعث آسیب جنین در هنگام تجویز به یک زن باردار شود. تجویز کابوزانتینیب به حیوانات باردار در طول اندام زایی منجر به مرگ جنینی در مواجهه های کمتر از میزان بالینی در دوز توصیه شده و افزایش بروز تغییرات اسکلتی در موش ها و تغییرات احشایی و ناهنجاری ها در خرگوش شد. به زنان باردار در مورد خطرات احتمالی جنین توصیه کنید. به زنان با پتانسیل باروری توصیه کنید که در طول درمان با CABOMETYX و به مدت 4 ماه پس از آخرین دوز، از پیشگیری از بارداری موثر استفاده کنند [به مصرف در جمعیت های خاص (8.1، 8.3)، فارماکولوژی بالینی (12.1) مراجعه کنید.

عوارض جانبی قابل توجه بالینی زیر در جای دیگری در برچسب مورد بحث قرار گرفته است: خونریزی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید] سوراخ‌ها و فیستول‌ها [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید] رویدادهای ترومبوآمبولیک [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید] فشار خون و بحران فشار خون بالا و اقدامات احتیاطی (5.5) ] اسهال [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.6) مراجعه کنید] اریترودیسستزی پالمار-پلانتار [به هشدارها مراجعه کنید و اقدامات احتیاطی (5.7) ] سمیت کبدی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.8) مراجعه کنید] ] نارسایی آدرنال [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.9)] پروتئینوری [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.10)] ] Osteonecrosis of the Jaw. بهبود زخم [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.12) مراجعه کنید] سندرم لکوآنسفالوپاتی خلفی برگشت پذیر [به هشدارها و اقدامات احتیاطی مراجعه کنید (5.13) ] اختلال عملکرد تیروئید [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.14)] هیپوکلسمی [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.15)] شایع ترین (≥ 20%) عوارض جانبی عبارتند از: به عنوان یک عامل: اسهال، خستگی، تهوع، کاهش اشتها، کاهش فشار خون یبوست (6.1) در ترکیب با nivolumab: اسهال، خستگی، سمیت کبدی، PPE، استوماتیت، بثورات پوستی، فشار خون بالا، کم کاری تیروئید، درد اسکلتی عضلانی، کاهش اشتها، حالت تهوع، دیسگوزی، درد شکم، سرفه و عفونت دستگاه تنفسی فوقانی. (6.1) برای گزارش واکنش‌های نامطلوب مشکوک، با Exelixis، Inc. به شماره 1-855-500-3935 یا FDA به شماره 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch تماس بگیرید.

6.1 تجربه کارآزمایی بالینی از آنجا که کارآزمایی‌های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ‌های واکنش نامطلوب مشاهده‌شده در کارآزمایی‌های بالینی یک دارو را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های آزمایش‌های بالینی داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است نرخ‌های مشاهده شده در عمل را منعکس نکند. داده های شرح داده شده در بخش هشدارها و اقدامات احتیاطی و در زیر، منعکس کننده قرار گرفتن در معرض CABOMETYX به عنوان یک داروی منفرد با 60 میلی گرم خوراکی یک بار در روز تا پیشرفت بیماری یا مسمومیت غیرقابل قبول در 409 بیمار مبتلا به RCC هستند که در یک کارآزمایی تصادفی کنترل شده با فعال ثبت نام کرده بودند (CABOSUN، METEOR، 67 نفر از بیماران با مکان تصادفی، 4-4). کارآزمایی کنترل شده (CELESTIAL)، 125 بیمار مبتلا به DTC در یک کارآزمایی تصادفی‌سازی‌شده و کنترل‌شده با دارونما (COSMIC-311)، 195 بیمار مبتلا به pNET یا epNET که در یک کارآزمایی تصادفی‌سازی‌شده، کنترل‌شده با دارونما (CABINET)، و در 40 میلی‌گرم CABOMETYX در ترکیب با nivolumab 240 میلی‌گرم در متر مربع، هر 20 بیمار RCC، هر 20 هفته ثبت‌نام کردند. کارآزمایی با کنترل فعال (CHECKMATE-9ER). کارسینوم سلول کلیوی METEOR ایمنی CABOMETYX در METEOR، یک کارآزمایی تصادفی شده و برچسب باز مورد ارزیابی قرار گرفت که در آن 331 بیمار مبتلا به کارسینوم سلول کلیوی پیشرفته CABOMETYX 60 میلی گرم یک بار در روز و 322 بیمار اورولیموس 10 میلی گرم یک بار در روز را تا زمانی که بیماری پیشرفت سمی یا غیرقابل قبولی داشته باشد، دریافت کردند. بیماران در هر دو بازو که پیشرفت بیماری داشتند می‌توانند بنا به صلاحدید محقق درمان را ادامه دهند [به مطالعات بالینی (14) مراجعه کنید]. میانگین طول مدت درمان 7.6 ماه (محدوده 0.3 تا 20.5) برای بیماران دریافت کننده CABOMETYX و 4.4 ماه (محدوده 0.21-18.9) برای بیماران دریافت کننده اورولیموس بود. عوارض جانبی که در 25 درصد از بیماران تحت درمان با CABOMETYX به ترتیب کاهش فراوانی رخ داد، عبارت بودند از: اسهال، خستگی، حالت تهوع، کاهش اشتها، اریترودیسستزی کف دست و کف پا (PPE)، فشار خون بالا، استفراغ، کاهش وزن و یبوست. عوارض جانبی درجه 3-4 و ناهنجاری های آزمایشگاهی که در ≥ 5 درصد بیماران رخ داد عبارت بودند از فشار خون بالا، اسهال، خستگی، PPE، هیپوناترمی، هیپوفسفاتمی، هیپومنیزیمی، لنفوپنی، کم خونی، هیپوکالمی و افزایش GGT. دوز در 60% بیمارانی که CABOMETYX دریافت می کردند و در 24% از بیمارانی که اورولیموس دریافت می کردند کاهش یافت. 20 درصد (20%) از بیماران CABOMETYX 20 میلی گرم یک بار در روز را به عنوان کمترین دوز دریافت کردند. شایع ترین عوارض جانبی که منجر به کاهش دوز در بیماران تحت درمان با CABOMETYX شد عبارتند از: اسهال، PPE، خستگی و فشار خون بالا. عوارض جانبی منجر به قطع دوز در 70% بیمارانی که CABOMETYX دریافت می کردند و در 59% بیمارانی که اورولیموس دریافت می کردند رخ داد. عوارض جانبی منجر به قطع مطالعه در 10% از بیماران دریافت کننده CABOMETYX و در 10% از بیماران دریافت کننده اورولیموس شد. شایع ترین عوارض جانبی که منجر به قطع دائمی در بیماران تحت درمان با CABOMETYX شد کاهش اشتها (2%) و خستگی (1%) بود. جدول 5. عوارض جانبی رخ داده در ≥ 10٪ بیمارانی که CABOMETYX در METEOR واکنش نامطلوب CABOMETYX دریافت کردند (n=331) یک نفر به طور تصادفی در اورولیموس کابوزانتینیب دریافت کرد. Everolimus (n=322) همه درجات موسسه ملی سرطان (NCI) معیارهای اصطلاحی رایج برای رویدادهای نامطلوب (CTCAE) نسخه 4.0 نمرات 3-4 همه درجات درجه 3-4 درصد (%) بیماران اسهال گوارشی 74 11 28 2 24 24 24 25 <1 استوماتیت 22 2 24 2 یبوست 25 <1 19 <1 درد شکم شامل عبارات زیر است: درد شکم، درد شکم در بالا، و درد شکم پایین 23 4 13 2 سوء هاضمه 12 <1 5 0 خستگی عمومی 56 9 47 7 التهاب مخاطی 19 <1 23 3 آستنی 19 4 16 2 متابولیسم و تغذیه 3کینگ کاهش 46 کاهش بافتی اریترودیستزی پالمار-پلانتار 42 8 6 <1 راش شامل عبارات زیر است: بثورات پوستی، بثورات اریتماتوز، بثورات فولیکولی، بثورات ماکولا، راش پاپولار، بثورات پوسچولار، بثورات تاولی، بثورات تناسلی، بثورات متناوب پا، بثورات روی کیسه بیضه و آلت تناسلی، بثورات ماکولوپاپولار، راش خارش دار، درماتیت تماسی، درماتیت آکنه ای فرم 10 <10 <10 <10 <10 فشار خون عروقی شامل عبارات زیر فشار خون، افزایش فشار خون، بحران فشار خون بالا، خون است نوسان فشار 39 16 8 3 بررسی ها کاهش وزن 31 2 12 0 دیسگوزی سیستم عصبی 24 0 9 0 سردرد 11 <1 12 <1 سرگیجه 11 0 7 0 هیپوتیروئیدی غدد درون ریز 21 0 دیس ژئوسیتی مدیافوتیک، دیستینال 20 <1 <1 4 0 تنگی نفس 19 3 29 4 سرفه 18 <1 33 <1 کم خونی خونی و لنفاوی 17 5 38 16 درد عضلانی اسکلتی و بافت همبند در اندام 14 1 8 <1 اسپاسم عضلانی 13 0 5 0 آرترالژی 11 <1 14 1 پروتئینوری کلیه و ادرار 12 2 9 <1 سایر واکنش های جانبی مرتبط بالینی (همه درجات) که در کمتر از 10٪ بیماران تحت درمان با CABOMETYX گزارش شده است شامل: عوارض زخم (2٪)، نارسایی قلبی (1٪)، پانکریت (<1٪)، پانکریت (<1٪)، تشنج <1٪ فک (<1%) و هپاتیت کلستاتیک (<1%). جدول 6. ناهنجاری های آزمایشگاهی رخ می دهد در ≥ 25٪ بیمارانی که CABOMETYX در METEOR دریافت کرده اند. ALT، آلانین آمینوترانسفراز؛ AST، آسپارتات آمینوترانسفراز؛ GGT، گاما گلوتامیل ترانسفراز. NCI CTCAE، نسخه 4.0 شیمی افزایش AST 74 3 40 <1 افزایش ALT 68 3 32 <1 افزایش کراتینین 58 <1 71 0 افزایش تری گلیسیرید 53 4 73 13 هیپوفسفاتمی 39 هیپوفسفاتمی 568 8 هیپوآلبومینمی 36 2 28 <1 افزایش ALP 35 2 29 1 هیپومنیزیمی 31 7 4 <1 هیپوناترمی 30 8 26 6 افزایش GGT 27 5 43 9 خون شناسی لکوپنی 35 <1 1<131 در ناهنجاری های آزمایشگاهی 31 4 71 17 لنفوپنی 25 7 39 12 ترومبوسیتوپنی 25 <1 27 <1 CABOSUN ایمنی CABOMETYX در CABOSUN، یک کارآزمایی تصادفی، برچسب باز در بیماران مبتلا به سرطان سلول کلیوی پیشرفته یکبار در بیماران مبتلا به سرطان سلول کلیوی BO708، یک بار در روز، یک بار در بیماران مبتلا به CA70TYX، مورد بررسی قرار گرفت. 72 بیمار سانیتینیب 50 میلی گرم یک بار در روز (4 هفته پس از درمان و سپس 2 هفته استراحت) تا زمان بیماری دریافت کردند. پیشرفت یا سمیت غیر قابل قبول [به مطالعات بالینی (14.1) مراجعه کنید]. میانگین مدت درمان برای بیمارانی که CABOMETYX دریافت می کردند 6.5 ماه (محدوده 0.2 تا 28.7) و برای بیمارانی که سانیتینیب دریافت می کردند 3.1 ماه (محدوده 0.2 تا 25.5) بود. در طی 30 روز پس از درمان، 4 مورد مرگ در بیماران تحت درمان با CABOMETYX و 6 مرگ در بیماران تحت درمان با سانیتینیب مشاهده شد. از 4 بیمار تحت درمان با CABOMETYX، 2 بیمار به دلیل سوراخ شدن دستگاه گوارش فوت کردند، 1 بیمار نارسایی حاد کلیه داشت و 1 بیمار به دلیل وخامت بالینی فوت کرد. تمام عوارض جانبی درجه 3-4 در کل جمعیت ایمنی جمع آوری شد. شایع ترین عوارض جانبی درجه 3-4 (≥5٪) در بیماران تحت درمان با CABOMETYX فشار خون، اسهال، هیپوناترمی، هیپوفسفاتمی، PPE، خستگی، افزایش ALT، کاهش اشتها، استوماتیت، درد، افت فشار خون و سنکوپ بود. میانگین دوز روزانه متوسط ​​​​50.3 میلی گرم برای CABOMETYX و 44.7 میلی گرم برای سانیتینیب (به استثنای روزهای برنامه ریزی شده سانیتینیب بدون دوز) بود. دوز در 46% از بیماران دریافت کننده CABOMETYX و در 35% از بیماران دریافت کننده سانیتینیب کاهش یافت. دوز در 73 درصد از بیماران دریافت کننده CABOMETYX و در 71 درصد از بیماران دریافت کننده سانیتینیب حفظ شد. بر اساس تمایل بیمار، 21 درصد از بیمارانی که CABOMETYX دریافت می کردند و 22 درصد از بیمارانی که سانیتینیب دریافت می کردند به دلیل یک واکنش نامطلوب، درمان را قطع کردند. جدول 7. عوارض جانبی درجه 3-4 رخ می دهد در ≥ 1٪ بیمارانی که CABOMETYX را در CABOSUN دریافت کردند واکنش نامطلوب CABOMETYX (n = 78) Sunitinib (n = 72) درجه 3-4 NCI CTCAE نسخه 4.0 بیماران درجه 3-4 از هر درصد واکنش نامطلوب 68 65 ALT، آلانین آمینوترانسفراز. AST، آسپارتات آمینوترانسفراز اسهال گوارشی 10 11 استوماتیت 5 6 تهوع 3 4 استفراغ 1 3 یبوست 1 0 خستگی عمومی 6 17 درد 5 0 متابولیسم و تغذیه هیپوناترمی ناهنجاری های آزمایشگاهی بر اساس مقادیر ناخواسته گزارش نشده است8 هیپوفسفاتمی 9 7 کاهش اشتها 5 1 کم آبی 4 1 هیپوکلسمی 3 0 هیپومنیزیمی 3 0 هیپوکالمی 1 3 پوست و بافت زیر جلدی اریترودیسستزی کف پا 8 4 زخم پوست 3 0 فشار خون عروقی شامل اصطلاح زیر است: فشار خون بالا 28 21 فشار خون بالا 5 1 آنژیوپاتی 1 1 بررسی ها افزایش ALT 5 0 کاهش وزن 4 0 افزایش AST 3 3 افزایش کراتینین خون 3 3 لنفوپنی 1 6 ترومبوسیتوپنی 1 11 سیستم عصبی سیکوپیور 5, سینکوپنی 5 تنگی نفس 1 6 دیسفونی 1 0 کم خونی خونی و لنفاوی 1 3 افسردگی روانی 4 0 حالت گیجی 1 1 عفونت عفونت ریه 4 0 کمردرد اسکلتی عضلانی و بافت همبند 4 0 درد استخوان 3 1 درد در اندام 3 0 آرترالژی 1 0 نارسایی کلیوی و ادراری حاد 4 1 پروتئینوری 3 1 CHECKMATE-9ER ایمنی CABOMETYX با nivolumabM در یک مطالعه باز شده توسط nivolumabM در CHECKMATE-9ER مورد بررسی قرار گرفت. با RCC پیشرفته قبلاً درمان نشده [به مطالعات بالینی (14.1) مراجعه کنید]. بیماران CABOMETYX 40 میلی گرم خوراکی یک بار در روز را با نیولوماب 240 میلی گرم طی 30 دقیقه هر 2 هفته (320=n) یا سونیتینیب 50 میلی گرم در روز دریافت کردند که به مدت 4 هفته پس از درمان به صورت خوراکی و سپس 2 هفته استراحت (320=n) تجویز شد [به مطالعات بالینی (14.1) مراجعه کنید. CABOMETYX را می توان قطع کرد یا به 20 میلی گرم در روز یا 20 میلی گرم یک روز در میان کاهش داد. میانگین مدت درمان 14 ماه بود (محدوده: 0.2 تا 27 ماه) در بیماران تحت درمان با CABOMETYX و nivolumab. در این کارآزمایی، 82 درصد از بیماران در بازوی CABOMETYX و nivolumab بیش از 6 ماه و 60 درصد از بیماران بیش از 1 سال در معرض درمان قرار گرفتند. عوارض جانبی جدی در 48٪ از بیمارانی که CABOMETYX و nivolumab دریافت می کردند رخ داد. شایع ترین (≥2%) عوارض جانبی جدی اسهال، ذات الریه، پنومونیت، آمبولی ریه، عفونت دستگاه ادراری و هیپوناترمی بود. سوراخ‌های کشنده روده در 3 بیمار (9/0%) رخ داد. عوارض جانبی منجر به قطع CABOMETYX یا nivolumab در 20٪ از بیماران رخ داد: 8٪ فقط CABOMETYX، 7٪ فقط nivolumab، و 6٪ هر دو دارو به دلیل واکنش نامطلوب یکسان به طور همزمان. عوارض جانبی منجر به قطع یا کاهش دوز CABOMETYX یا nivolumab در 83٪ بیماران رخ داد: 46٪ فقط CABOMETYX، 3٪ فقط nivolumab، و 21٪ هر دو دارو به دلیل واکنش نامطلوب یکسان به طور همزمان، و 6٪ هر دو دارو به طور متوالی. شایع ترین عوارض جانبی گزارش شده در 20% از بیماران تحت درمان با CABOMETYX و نیولوماب عبارت بودند از: اسهال، خستگی، سمیت کبدی، PPE، استوماتیت، بثورات پوستی، فشار خون بالا، کم کاری تیروئید، درد اسکلتی-عضلانی، کاهش اشتها، تهوع، اختلال در انقباض تنفسی، دردهای تنفسی مجدد، شکم. جدول 8. عوارض جانبی در> 15٪ از بیماران دریافت کننده CABOMETYX و Nivolumab - CHECKMATE-9ER واکنش نامطلوب CABOMETYX و Nivolumab (n=320) Sunitinib (n=320) درجه های 1-4 درجه های 3-4 درجه های 1-4 درجات 1-4 درصد درجه Patity از 3-4% بود. CTCAE v4. اسهال گوارشی 64 7 47 4.4 تهوع 27 0.6 31 0.3 درد شکم شامل ناراحتی شکم، درد شکم پایین، درد شکم در قسمت بالایی است. 22 1.9 15 0.3 استفراغ 17 1.9 21 0.3 سوء هاضمه شامل بیماری ریفلاکس معده است. 15 0 22 0.3 خستگی عمومی شامل آستنی است. 51 8 50 8 سمیت کبدی صفراوی شامل سمیت کبدی، افزایش ALT، افزایش AST، افزایش آلکالین فسفاتاز خون، افزایش گاما گلوتامیل ترانسفراز، هپاتیت خودایمنی، افزایش بیلی روبین خون، آسیب کبدی ناشی از دارو، افزایش آنزیم کبدی، افزایش عملکرد هپاتیت روبین، افزایش عملکرد کبدی، التهاب کبد ترانس آمینازها افزایش یافته، کبدی شکست 44 11 26 5 پوست و بافت زیر جلدی اریترودیسستزی کف پا-پلانتار 40 8 41 8 استوماتیت شامل التهاب مخاطی، زخم آفتی، زخم دهان است. 37 3.4 46 4.4 راش شامل درماتیت، درماتیت آکنه فرم، درماتیت بولوز، راش لایه بردار، بثورات اریتماتوز، راش فولیکولی، بثورات ماکولا، راش ماکولو-پاپولار، راش پاپولار، راش خارش دار. 36 3.1 14 0 خارش 19 0.3 4.4 0 فشار خون عروقی شامل افزایش فشار خون، افزایش فشار خون سیستولیک است. 36 13 39 14 کم کاری غدد درون ریز شامل کم کاری تیروئید اولیه است. 34 0.3 30 0.3 درد عضلانی اسکلتی و بافت همبند درد اسکلتی عضلانی شامل کمردرد، درد استخوان، درد قفسه سینه اسکلتی عضلانی، ناراحتی اسکلتی عضلانی، میالژی، درد گردن، درد در اندام ها، درد ستون فقرات است. 33 3.8 29 3.1 آرترالژی 18 0.3 9 0.3 متابولیسم و تغذیه کاهش اشتها 28 1.9 20 1.3 اختلالات سیستم عصبی دیسگوزی 24 0 22 0 سردرد 16 0 6 تنفسی و تنفسی 12 سرفه مولد 20 0.3 17 0 دیسفونی 17 0.3 3.4 0 عفونت ها و آلودگی ها عفونت دستگاه تنفسی فوقانی شامل نازوفارنژیت، فارنژیت، رینیت است. 20 0.3 8 0.3 جدول 9. بدتر شدن مقادیر آزمایشگاهی از ابتدای شروع هر آزمون بروز هر آزمایش بر اساس تعداد بیمارانی است که هم در ابتدای مطالعه و هم حداقل یک اندازه گیری آزمایشگاهی در دسترس داشتند: گروه CABOMETYX و nivolumab (محدوده: 170 تا 317 بیمار) و گروه سونیتینیب (محدوده: 173 تا 311 بیمار). در > 20% از بیماران دریافت کننده CABOMETYX و Nivolumab - CHECKMATE-9ER ناهنجاری آزمایشگاهی CABOMETYX و Nivolumab Sunitinib درجات 1-4 درجه 3-4 درجه 1-4 درجه 3-4 درصد (%) از بیماران 9.9. افزایش AST 77 7.9 57 2.6 هیپوفسفاتمی 69 28 48 10 هیپوکلسمی 54 1.9 24 0.6 هیپومنیزیمی 47 1.3 25 0.3 هیپرگلیسمی 44 3.5 44 1.7 هیپوناتر 43 11 36 12 افزایش لیپاز 41 14 38 13 افزایش آمیلاز 41 10 28 6 افزایش آلکالین فسفاتاز 41 2.8 37 1.6 افزایش کراتینین 39 1.3 4417 4417. هیپوگلیسمی 26 0.8 14 0.4 هماتولوژی لنفوپنی 42 6.6 45 10 ترومبوسیتوپنی 41 0.3 70 9.7 کم خونی 37 2.5 61 4.8 لکوپنی 37 0.3 66 5.131 هتروپنی 2.1356. کارسینوم ایمنی CABOMETYX بود در CELESTIAL، یک کارآزمایی تصادفی‌شده، دوسوکور و کنترل‌شده با دارونما، که در آن 704 بیمار مبتلا به سرطان سلول‌های کبدی پیشرفته به‌طور تصادفی برای دریافت CABOMETYX 60 میلی‌گرم خوراکی یک‌بار در روز (n=467) یا دارونما (n=237) تا زمانی که پیشرفت بیماری یا مسمومیت غیرقابل قبول (14.2 مطالعات غیرقابل قبول) انتخاب شدند. میانگین طول مدت درمان 3.8 ماه (محدوده 0.1 تا 37.3) برای بیماران دریافت کننده CABOMETYX و 2.0 ماه (محدوده 0.0 - 27.2) برای بیماران دریافت کننده دارونما بود. جمعیت در معرض CABOMETYX 81% مرد، 56% سفیدپوست و میانگین سنی 64 سال داشتند. عوارض جانبی که در 25% از بیماران تحت درمان با CABOMETYX رخ داد، به ترتیب کاهش فراوانی عبارت بودند از: اسهال، کاهش اشتها، PPE، خستگی، حالت تهوع، فشار خون بالا و استفراغ. عوارض جانبی درجه 3-4 که ​​در بیش از 5 درصد بیماران رخ داد، PPE، فشار خون بالا، خستگی، اسهال، آستنی و کاهش اشتها بود. 6 واکنش نامطلوب منجر به مرگ در بیماران دریافت کننده CABOMETYX (نارسایی کبدی، سندرم کبدی، فیستول مری، ترومبوز ورید پورتال، آمبولی ریوی، خونریزی دستگاه گوارش فوقانی) وجود داشت. متوسط ​​دوز روزانه 35.8 میلی گرم برای CABOMETYX بود. دوز در 62٪ از بیماران دریافت کننده CABOMETYX کاهش یافت. 33 درصد از بیماران نیاز به کاهش تا 20 میلی گرم در روز داشتند. شایع‌ترین واکنش‌های جانبی یا ناهنجاری‌های آزمایشگاهی که منجر به کاهش دوز CABOMETYX شد عبارتند از: PPE، اسهال، خستگی، فشار خون بالا و افزایش AST. عوارض جانبی منجر به قطع دوز در 84٪ بیمارانی که CABOMETYX دریافت می کردند رخ داد. عوارض جانبی منجر به قطع دائمی CABOMETYX در 16٪ از بیماران رخ داد. شایع ترین عوارض جانبی که منجر به قطع دائمی CABOMETYX شد PPE (2%)، خستگی (2%)، کاهش اشتها (1%)، اسهال (1%) و حالت تهوع (1%) بود. جدول 10. عوارض جانبی که در ≥ 5٪ از بیماران تحت درمان با CABOMETYX در CELESTIAL رخ می دهد شامل عباراتی با اختلاف بین بازو ≥ 5٪ (همه درجات) یا ≥ 2٪ (درجه 3-4) واکنش نامطلوب CABOMETYX (n=7CICT2 (n=467) نسخه 4.0 درجه 3-4 همه درجات درجه 3-4 درصد (%) بیماران اسهال گوارشی 54 10 19 2 تهوع 31 2 18 2 استفراغ 26 <1 12 3 استوماتیت 13 2 2 0 سوء هاضمه 10 0 3 0 خستگی عمومی 45 10 30 4 آستنی 22 7 8 2 التهاب مخاطی 14 2 2 <1 متابولیسم و تغذیه کاهش اشتها 48 6 18 <1 پوست و بافت زیر جلدی 6 رادیواکتیو 7 پلانتاری 5 اصطلاحات زیر: بثورات، بثورات اریتماتوز، بثورات ژنرالیزه، بثورات ماکولا، بثورات ماکولوپاپولار، بثورات پاپولار، بثورات خارش دار، بثورات پوستی، بثورات تاولی، درماتیت، درماتیت آکنه فرم، درماتیت تماسی، درماتیت پوشک، درماتیت لایه بردار، درماتیت عفونی شده در موارد زیر 21: فشار خون بالا، فشار خون دیاستولیک افزایش یافته، فشار خون افزایش یافته است 30 16 6 2 بررسی ها کاهش وزن 17 1 6 0 دیسگوزی سیستم عصبی 12 0 2 0 کم کاری غدد درون ریز 8 <1 <1 0 دیسفونی تنفسی، قفسه سینه و مدیاستنال 10 دیسفونی <103 <10 درد عضلانی اسکلتی و بافت همبند در اندام 9 <1 4 1 اسپاسم عضلانی 8 <1 2 0 جدول 11. ناهنجاری های آزمایشگاهی که در ≥5٪ از بیماران تحت درمان با CABOMETYX در CELESTIAL رخ می دهد شامل ناهنجاری های آزمایشگاهی با اختلاف بین بازوها ≥5٪ (همه درجه ها) یا ≥2٪ (درجه 3-4) ناهنجاری آزمایشگاهی CABOMETYX=3 Grade (Grea467=3) 3-4 همه نمرات درجه 3-4 درصد (%) بیماران ALP، آلکالین فسفاتاز. ALT، آلانین آمینوترانسفراز؛ AST، آسپارتات آمینوترانسفراز؛ LDH، لاکتات دهیدروژناز خون شیمی افزایش LDH 84 9 29 2 افزایش ALT 73 12 37 6 افزایش AST 73 24 46 19 هیپوآلبومینمی 51 1 32 1 افزایش ALP 3sphat 8658 هیپوکالمی 23 6 6 1 هیپومنیزیمی 22 3 3 0 افزایش آمیلاز 16 2 9 2 هیپوکلسمی 8 2 0 0 خون شناسی کاهش پلاکت ها 54 10 16 1 نوتروپنی 43 7 8 1 افزایش دیگلوبین80 سرطان تیروئید ایمنی CABOMETYX در COSMIC-311، یک کارآزمایی تصادفی شده، دوسوکور، کنترل شده با دارونما مورد ارزیابی قرار گرفت که در آن 187 بیمار مبتلا به سرطان پیشرفته تیروئید تمایز یافته برای دریافت CABOMETYX 60 میلی گرم خوراکی یک بار در روز (n = 125) یا دارونما (بیماری غیرقابل مسمومیت و یا مراقبت قابل قبول تا 6 نفر) مورد ارزیابی قرار گرفتند. مطالعات بالینی (14.3) ] . در زمان تجزیه و تحلیل اثربخشی اولیه، میانگین طول مدت درمان 4.4 ماه (محدوده 0.0 تا 15.7) برای بیماران دریافت کننده CABOMETYX و 2.3 ماه (محدوده 0.3-11.6) برای بیماران دریافت کننده دارونما بود. میانگین سنی 66 سال (محدوده 32 تا 85 سال)، 55 درصد زن، 70 درصد سفیدپوست، 18 درصد آسیایی، 2 درصد سیاه پوست، 2 درصد سرخپوست آمریکایی یا بومی آلاسکا و 63 درصد لنواتینیب قبلی دریافت کرده اند. عوارض جانبی که در 25% از بیماران تحت درمان با CABOMETYX به ترتیب کاهش فراوانی رخ داد عبارتند از: اسهال، PPE، خستگی، فشار خون بالا و استوماتیت. عوارض جانبی درجه 3-4 که ​​در 5% از بیماران رخ داد PPE، فشار خون بالا، خستگی، اسهال و استوماتیت بود. عوارض جانبی جدی در 34 درصد بیمارانی که CABOMETYX دریافت کردند رخ داد. عوارض جانبی جدی در ≥2% شامل اسهال، پلورال افیوژن، آمبولی ریوی و تنگی نفس بود. عوارض جانبی کشنده در 1.6٪ از بیماران در بازوی CABOMETYX، از جمله خونریزی شریانی (0.8٪) و آمبولی ریه (0.8٪) رخ داد. متوسط ​​دوز روزانه 42.0 میلی گرم برای CABOMETYX بود. دوز در 56٪ از بیماران دریافت کننده CABOMETYX کاهش یافت. 22 درصد از بیماران نیاز به کاهش دوز دوم داشتند. شایع ترین عوارض جانبی (≥5%) که منجر به کاهش دوز CABOMETYX شد PPE، اسهال، خستگی، پروتئینوری و کاهش اشتها بود. وقفه دوز در 72٪ بیمارانی که CABOMETYX دریافت می کردند رخ داد. عوارض جانبی که نیاز به قطع دوز در بیش از 5% از بیماران داشتند عبارت بودند از PPE، اسهال، تنگی نفس، فشار خون بالا، کاهش اشتها و پروتئینوری. عوارض جانبی منجر به قطع دائمی CABOMETYX در 5٪ از بیماران رخ داد. جدول 12. عوارض جانبی که در ≥5٪ از بیماران تحت درمان با CABOMETYX در COSMIC-311 رخ می دهد، شامل عباراتی است که در بازوی CABOMETYX بیشتر است و اختلاف بین بازوها 2 ≥5٪ (همه نمرات) یا ≥2٪ (درجه 3-4) Place 3-4 (Place 3-4) عوارض جانبی CABOMETYX (N=62) همه درجات NCI CTCAE نسخه 5.0 درجه 3-4 همه درجات درجه 3-4 درصد بیماران اسهال گوارشی 51 7 3 0 تهوع 24 3 2 0 استفراغ 14 1 8 0 استوماتیت شامل عبارات زیر می شود: التهاب مخاطی، استوماتیت 26 5 3 0 خشکی دهان 10 1 2 0 خستگی عمومی شامل عبارات زیر است: خستگی، آستنی 42 10 23 0 متابولیسم و تغذیه 1230 کاهش پوست اریترودیسستزی پالمار-پلانتار بافتی 46 10 0 0 فشار خون عروقی شامل عبارات زیر است: فشار خون، افزایش فشار خون، بحران فشار خون بالا 30 10 5 3 بررسی ها کاهش وزن 18 1 5 0 دیسگوزی سیستم عصبی 10 0 0 0 سردرد 10 2 2 0 نارسایی تنفسی، قفسه سینه و مدیاستنال 10 0 0 0 دیسفونیک ادراری، سینه ای و مدیاستنال 10 0 2 امبولونری 2 0 پروتئینوری 15 1 3 0 جدول 13. ناهنجاری های آزمایشگاهی که در ≥10٪ از بیماران تحت درمان با CABOMETYX در COSMIC-311 رخ می دهد، شامل ناهنجاری های آزمایشگاهی است که در بازوی CABOMETYX شایع تر است و اختلاف بین بازوها ≥5٪ (همه گریدها) یا ≥2٪ (Grade BOCATY-4m) آزمایشگاهی است. (N=125) دارونما (N=62) همه درجات درجه 3 یا 4 همه گریدهای درجه 3 یا 4 درصد بیماران ALP، آلکالین فسفاتاز. ALT، آلانین آمینوترانسفراز؛ AST، آسپارتات آمینوترانسفراز؛ GGT، گاما گلوتامیل ترانسفراز؛ LDH، لاکتات دهیدروژناز خون شیمی LDH نمرات تعریف شده توسط اسپانسر برای LDH را افزایش داد: درجه 1 (> ULN تا ≤2 × ULN)، درجه 2 (> 2 × ULN تا 3 × ULN ≤ 3)، درجه 3 (> 3 × ULN). 90 10 32 3 AST افزایش یافت 77 1 18 0 ALT افزایش یافت 66 2 11 0 هیپوکلسمی 36 9 10 2 ALP افزایش یافت 34 0 15 0 GGT افزایش یافت 26 2 21 2 هیپومنیزیمی 25 2 1 5 دقیقه هیپوکلسمی 10 هیپوکلسمی 1 3 0 هیپوناترمی 15 0 10 2 هیپربیلی روبینمی 12 0 5 0 هماتولوژی لکوسیت ها کاهش یافت 38 2 7 2 نوتروفیل ها کاهش یافت 31 2 5 2 پلاکت ها کاهش یافت 26 0 5 0 تومورهای نورواندوکرین نورواندوکرین تومورها (pNET) ایمنی CABOMETYX در بیماران بزرگسال مبتلا به تومورهای عصبی غدد درون ریز غیرقابل برداشت، به طور موضعی پیشرفته یا متاستاتیک با تمایز خوب در کارآزمایی CABINET ارزیابی شد [به مطالعات بالینی (14.4) مراجعه کنید]. بیماران CABOMETYX 60 میلی گرم (n=63) یا دارونما خوراکی (n=31) را یک بار در روز تا زمان پیشرفت بیماری یا سمیت غیرقابل قبول دریافت کردند. بیماران مبتلا به pNET باید پس از درمان قبلی با حداقل یک درمان تایید شده FDA (اورولیموس، سونیتینیب یا لوتتیوم Lu 177 دوتاتات)، به غیر از آنالوگ های سوماتواستاتین، پیشرفت بیماری داشته باشند. میانگین مدت درمان برای بیماران دریافت کننده CABOMETYX 8.3 ماه (محدوده: 0.1 تا 37.8) و برای بیماران دریافت کننده دارونما 2.9 ماه (محدوده: 0.1 تا 11.2) بود. میانگین سنی بیمارانی که CABOMETYX دریافت کردند 60 سال (محدوده: 29 تا 79)، 57٪ مرد، 86٪ سفیدپوست، 6٪ آسیایی، 3.2٪ سیاه پوست، 1.6٪ سرخپوست آمریکایی یا بومی آلاسکا، 1.6٪ بومی هاوایی یا سایر جزایر اقیانوس آرام، و 3٪ اهل هاوایی یا سایر جزایر اقیانوس آرام بودند. عوارض جانبی جدی در 46 درصد از بیمارانی که CABOMETYX دریافت کردند رخ داد. عوارض جانبی جدی در 2% از بیماران شامل حوادث ترومبوآمبولیک (10%)، استفراغ (6%)، سپسیس (4.8%)، حالت تهوع (4.8%)، هیپوکسی (4.8%)، خونریزی (3.2%)، درد شکمی (3.2%)، درد عضلانی-اسکلتی (3.2%)، درد چربی (3.2%) افزایش یافته است. (3.2%)، هیپرکالمی (3.2%) و فشار خون بالا (3.2%). قطع دائم CABOMETYX به دلیل یک واکنش جانبی در 19٪ از بیماران رخ داد. عوارض جانبی که منجر به قطع دائمی CABOMETYX شد شامل حوادث ترومبوآمبولی، آسیب حاد کلیه، بثورات، تنگی نفس، فیستول، خونریزی، ایست قلبی، درد اسکلتی عضلانی، عفونت COVID-19، سندرم کوشینگ، پنومونی، انفارکتوس پروتئینی و میوکارد بود. متوسط ​​دوز روزانه 41.4 میلی گرم برای CABOMETYX بود. قطع دوز CABOMETYX به دلیل یک واکنش جانبی در 83٪ از بیماران رخ داد. عوارض جانبی که نیاز به قطع دوز در بیش از 5 درصد از بیماران داشت شامل بثورات پوستی، اسهال، خستگی، حوادث ترومبوآمبولیک، تهوع، فشار خون بالا، افزایش ALT، افزایش بیلی روبین خون، درد اسکلتی عضلانی، استوماتیت، استفراغ و افزایش AST بود. کاهش دوز CABOMETYX به دلیل یک واکنش جانبی در 49٪ از بیماران رخ داد. عوارض جانبی که نیاز به کاهش دوز در بیش از 5٪ از بیماران داشت شامل بثورات پوستی، خستگی، فشار خون بالا و استوماتیت بود. شایع ترین عوارض جانبی که در 20% از بیماران تحت درمان با CABOMETYX رخ داد، خستگی، افزایش AST، افزایش ALT، فشار خون بالا، اسهال، بثورات پوستی، استوماتیت، درد اسکلتی- عضلانی، هایپرگلیسمی، تهوع، کاهش تعداد پلاکت ها، اختلالات گوارشی، کاهش درد، کاهش تعداد ابهام، کاهش تعداد نوتروفیل ها کاهش، سرگیجه، هیپوفسفاتمی، کم کاری تیروئید، استفراغ، افزایش ALP و تعداد لنفوسیت ها کاهش یافت. جدول 14 واکنش های نامطلوب در بیماران مبتلا به pNET در CABINET را خلاصه می کند. جدول 14. واکنش‌های نامطلوب (≥15%) در بیماران مبتلا به pNET که CABOMETYX را در کابینت دریافت کردند واکنش نامطلوب CABOMETYX (N=63) دارونما (N=31) همه درجات NCI CTCAE نسخه 5.0 درجه 3 یا 4 همه درجات چربی درجه 3 یا 4 درصد، شامل درصد چربی عمومی استنی 79 14 61 6 فشار خون عروقی شامل فشار خون بالا، افزایش فشار خون، افزایش فشار خون سیستولیک، سیستولیک فشار خون بالا 67 25 55 16 حوادث ترومبوآمبولیک شامل رویداد ترومبوآمبولی، آمبولی ریوی، آمبولی، ترومبوز ورید عمقی، ترومبوز ورید اجوف، آمبولی وریدی، آمبولی شریانی 19 11 3.2 0 اسهال گوارشی شامل 3236 اسهال 0 استوماتیت شامل استوماتیت، زخم آفت، التهاب مخاطی، کیلیت، گلوسیت 49 6 10 0 تهوع 37 8 32 3.2 درد شکم شامل درد شکم، درد شکم پایین، درد شکم در قسمت فوقانی، درد گوارشی، ناراحتی شکمی، درد کبدی 25 3.2 16 6 استفراغ 25 6 16 0 سوء هاضمه شامل سوء هاضمه، بیماری رفلاکس معده به مری، بیماری های پوستی پوستی 1600 بثورات پوستی، سندرم اریترودیسستزی کف دست-پلانتار، درماتیت آکنه فرم، لایه برداری پوست، اریتم مولتی فرم، بثورات ماکولا، بثورات ماکولو-پاپولار، راش پوسچولار، درماتیت، درماتیت تاولی، درماتیت تماسی، اریتم، درماتیت پسوریازیفرم میالژی، درد استخوان، آرتریت، درد گردن، درد قفسه سینه اسکلتی عضلانی، سفتی عضلانی اسکلتی، ناراحتی قفسه سینه 41 1.6 19 0 دیسگوزی سیستم عصبی شامل دیسگوزی، اختلال چشایی، پیری، آنوسمی 30 0 6 0 سرگیجه شامل سرگیجه، سرگیجه 25 0 3.2 0 اختلالات غدد درون ریز2 کم کاری تیروئید، کم کاری تیروئید، افزایش هورمون تیروئید0. 3.2 0 متابولیسم و تغذیه کاهش اشتها 25 3.2 19 0 بررسی ها کاهش وزن 19 3.2 10 0 تنفسی، تنگی نفس قفسه سینه و مدیاستن شامل تنگی نفس، تنگی نفس ناشی از فعالیت 16 0 3.2 0 واکنش های جانبی مرتبط بالینی در کمتر از 15 درصد بیمارانی که CABOMETYX دریافت کردند شامل نوروپاتی محیطی، خونریزی، آریتمی قلبی، افت فشار خون، تغییر رنگ مو، و. جدول 15 ناهنجاری های آزمایشگاهی در بیماران مبتلا به pNET در CABINET را خلاصه می کند. جدول 15: انتخاب ناهنجاری‌های آزمایشگاهی (≥10%) به‌عنوان واکنش‌های نامطلوب در بیماران مبتلا به pNET که CABOMETYX را در CABINET دریافت کردند. شیمی افزایش AST 76 1.6 48 0 افزایش ALT 75 1.6 39 3.2 هیپرگلیسمی شامل هیپرگلیسمی، افزایش گلوکز خون 37 3.2 48 3.2 هیپوفسفاتمی شامل هیپوفسفاتمی، فسفر خون کاهش یافته 25 0 6 0 افزایش ALP شامل آلکالن فسفاتاز خون، آلکالین فسفاتاز خون افزایش یافته 22 3.2 23 0 هیپوکلسمی شامل هیپوکلسمی کاهش یافته، کاهش کلسیم خون 3.2 0 هیپوناترمی شامل هیپوناترمی، کاهش سدیم خون 16 1.6 16 0 افزایش بیلی روبین خون شامل خون افزایش بیلی روبین، هیپربیلی روبینمی 14 4.8 6 3.2 هیپرکالمی شامل هیپرکالمی، پتاسیم خون افزایش یافته 14 1.6 10 0 هیپوآلبومینمی شامل هیپوآلبومینمی، آلبومین خون کاهش یافته 14 0 10 0 هیپوگلیسمی شامل 1 هیپوگلیسمی، کاهش قند خون، …

نارسایی کبدی: دوز CABOMETYX را برای بیماران با نارسایی متوسط ​​کبدی کاهش دهید. در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کبدی از مصرف خودداری کنید. ( 2.6 , 8.6 ) شیردهی: توصیه کنید که از شیر مادر خودداری کنید. (8.2) استفاده در کودکان: صفحات رشد باز را در بیماران نوجوان نظارت کنید. در صورت بروز ناهنجاری، قطع یا قطع CABOMETYX را در نظر بگیرید. (8.4)

8.1 خلاصه خطر بارداری بر اساس یافته‌های مطالعات حیوانی و مکانیسم اثر آن [به فارماکولوژی بالینی (12.1) مراجعه کنید]، CABOMETYX می‌تواند باعث آسیب جنینی در هنگام تجویز به زن باردار شود. هیچ داده در دسترس زنان باردار برای اطلاع از خطر مرتبط با دارو وجود ندارد. در مطالعات سم شناسی رشد و تولید مثل حیوانات، تجویز کابوزانتینیب به موش های باردار و خرگوش در طول اندام زایی منجر به مرگ جنینی و ناهنجاری های ساختاری در مواجهه هایی که کمتر از میزان بالینی در دوز توصیه شده بود (به داده ها مراجعه کنید). به زنان باردار در مورد خطرات احتمالی جنین توصیه کنید. در ایالات متحده جمعیت عمومی، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2-4٪ و 15-20٪ است. داده های حیوانی در یک مطالعه رشد جنینی و جنینی در موش های باردار، تجویز خوراکی روزانه کابوزانتینیب در سراسر اندام زایی باعث افزایش مرگ و میر جنین-جنین در مقایسه با گروه کنترل با دوز 0.03 میلی گرم بر کیلوگرم (تقریباً 0.12 برابر ناحیه انسانی زیر منحنی [AUC] در دوز توصیه شده) شد. یافته ها شامل استخوان سازی تاخیری و تغییرات اسکلتی در دوز 01/0 میلی گرم/کیلوگرم در روز (تقریباً 04/0 برابر AUC انسان در دوز توصیه شده) بود. در خرگوش‌های باردار، تجویز خوراکی روزانه کابوزانتینیب در سراسر اندام‌زایی منجر به یافته‌هایی از ناهنجاری‌های احشایی و تغییراتی از جمله کاهش اندازه طحال و از دست دادن لوب ریه در mg/kg 3 (تقریباً 1.1 برابر AUC انسان در دوز توصیه‌شده) شد. در یک مطالعه قبل و بعد از زایمان بر روی موش‌ها، کابوزانتینیب از روز 10 بارداری تا روز 20 پس از زایمان به صورت خوراکی تجویز شد. کابوزانتینیب سمیت نامطلوب مادری ایجاد نکرد یا بر بارداری، زایمان یا شیردهی موش‌های ماده تأثیری نداشت و در دوزهای حداکثر 0.3 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز (0.05 برابر حداکثر دوز توصیه‌شده بالینی) بر بقا، رشد یا رشد پس از تولد فرزندان تأثیری نداشت.

8.2 خلاصه خطر شیردهی هیچ اطلاعاتی در مورد وجود کابوزانتینیب یا متابولیت های آن در شیر انسان یا اثرات آنها بر روی کودک شیرده یا تولید شیر وجود ندارد. به دلیل احتمال بروز عوارض جانبی جدی در کودکان شیرده، به زنان توصیه کنید در طول درمان با CABOMETYX و تا 4 ماه پس از دوز نهایی از شیر مادر خودداری کنند.

8.3 تست بارداری پتانسیل باروری زنان و مردان قبل از شروع CABOMETYX وضعیت بارداری زنان بالقوه باروری را بررسی کنید [به استفاده در جمعیت های خاص (8.1) مراجعه کنید]. ضد بارداری CABOMETYX در صورت تجویز به یک زن باردار می تواند باعث آسیب به جنین شود [به مصرف در جمعیت های خاص (8.1) مراجعه کنید]. زنان به زنان دارای پتانسیل باروری توصیه کنید که در طول درمان با CABOMETYX و به مدت 4 ماه پس از دوز نهایی، از روش‌های پیشگیری موثر از بارداری استفاده کنند. ناباروری زنان و مردان بر اساس یافته‌های موجود در حیوانات، CABOMETYX ممکن است باروری را در زنان و مردان بالقوه باروری مختل کند [به سم‌شناسی غیر بالینی (13.1) مراجعه کنید].

8.4 استفاده در کودکان ایمنی و اثربخشی CABOMETYX برای درمان سرطان متمایز تیروئید (DTC) و تومورهای عصبی غدد درون ریز (NETs) در کودکان 12 ساله و بالاتر ثابت شده است. استفاده از CABOMETYX در بیماران اطفال 12 ساله و بالاتر با DTC و NET توسط شواهد حاصل از مطالعات کافی و کنترل شده CABOMETYX در بزرگسالان با داده های فارماکوکینتیک جمعیتی اضافی که نشان می دهد قرار گرفتن در معرض کابوزانتینیب در محدوده یکسانی بین بزرگسالان و بیماران اطفال توصیه شده در سن 12 سال و افراد مسن تایید می شود. مدیریت (2.2، 2.3)، عوارض جانبی (6.1)، فارماکولوژی بالینی (12.3) و مطالعات بالینی (14.3، 14.4)]. گشاد شدن فیزیول در کودکان با صفحات رشد باز هنگام درمان با CABOMETYX مشاهده شده است. بر اساس داده های محدود موجود در مورد اثرات CABOMETYX بر رشد طولی، نظارت بر رشد طولی و فیزیال در کودکان با صفحات رشد باز توصیه می شود. ایمنی و اثربخشی CABOMETYX در کودکان زیر 12 سال ثابت نشده است. داده‌های سمیت حیوانی نوجوانان موش‌های صحرایی جوان با دوزهای 1 یا 2 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز از روز 12 پس از زایمان (مقایسه با کمتر از 2 سال در انسان) تا روز 35 یا 70 پس از زایمان، کابوزانتینیب دریافت کردند. میلی گرم در روز بر اساس سطح بدن). کم‌فعالی در هر دو دوز آزمایش شده در روز 22 پس از زایمان مشاهده شد. اهداف به طور کلی مشابه مواردی بود که در حیوانات بالغ مشاهده شد، در هر دو دوز مشاهده شد و شامل کلیه (نفروپاتی، گلومرولونفریت)، اندام های تناسلی، دستگاه گوارش (اتساع کیستیک و هیپرپلازی در غده برونر و التهاب دوازدهه؛ و هیپرپلازی اپیتلیال بوکومپلی هولولون و سفلی کولون سفالی) بود. تخلیه)، و کبد. ناهنجاری ها و سفید شدن دندان و همچنین اثرات روی استخوان ها از جمله کاهش محتوای مواد معدنی و تراکم استخوان، هیپرتروفی فیزیال و کاهش استخوان قشر مغز نیز در تمام سطوح دوز رخ داده است. بهبودی در دوز 2 میلی گرم بر کیلوگرم (تقریباً 0.32 برابر دوز بالینی 60 میلی گرم بر اساس سطح بدن) به دلیل سطوح بالای مرگ و میر ارزیابی نشد. در سطح دوز پایین، اثرات روی پارامترهای استخوان تا حدی برطرف شد، اما اثرات روی کلیه و اپیدیدیم/بیضه پس از پایان درمان باقی ماند.

8.5 استفاده در سالمندان در CABOSUN و METEOR، 41 درصد از 409 بیمار تحت درمان با CABOMETYX 65 سال و بالاتر و 8 درصد 75 سال و بالاتر بودند. در CELESTIAL، 49٪ از 467 بیمار تحت درمان با CABOMETYX 65 سال و بالاتر و 15٪ 75 سال و بالاتر بودند. در COSMIC-311، 50٪ از 125 بیمار تحت درمان با CABOMETYX 65 سال و بالاتر و 12٪ 75 سال و بالاتر بودند. در CABINET، 38٪ از 63 بیمار تحت درمان با CABOMETYX 65 سال و بالاتر، و 5٪ 75 سال و بالاتر در گروه pNET بودند، و 55٪ از 132 بیمار تحت درمان با CABOMETYX، 65 سال و بالاتر، و 13٪ در سنین 75 سال و بالاتر بودند. (14) ] . هیچ تفاوت کلی در ایمنی یا اثربخشی بین این بیماران و بیماران جوان‌تر مشاهده نشد. از 320 بیمار مبتلا به RCC که با CABOMETYX در ترکیب با نیولوماب در CHECKMATE-9ER درمان شدند، 41٪ 65 سال یا بیشتر و 9٪ 75 سال یا بیشتر بودند [به مطالعات بالینی (14.1) مراجعه کنید. هیچ تفاوت کلی در ایمنی بین بیماران مسن و جوان‌تر که هم CABOMETYX و هم nivolumab دریافت می‌کنند گزارش نشده است.

8.6 نارسایی کبدی افزایش مواجهه با کابوزانتینیب در بیماران مبتلا به نارسایی متوسط ​​کبدی (Child-Pugh B) مشاهده شده است. دوز CABOMETYX را در بیماران با نارسایی متوسط ​​کبدی کاهش دهید. از CABOMETYX در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کبدی (Child-Pugh C) اجتناب کنید، زیرا در این جمعیت مطالعه نشده است [دوز و نحوه تجویز (2.2، 2.6)، فارماکولوژی بالینی (12.3) را ببینید].

8.7 نارسایی کلیوی در بیماران با نارسایی خفیف یا متوسط ​​کلیوی تنظیم دوز توصیه نمی شود. هیچ تجربه ای با CABOMETYX در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کلیوی وجود ندارد [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید].

12.1 مکانیسم اثر سنجش‌های بیوشیمیایی و/یا سلولی آزمایشگاهی نشان داده‌اند که کابوزانتینیب فعالیت تیروزین کیناز MET، VEGFR-1، -2 و -3، AXL، RET، ROS1، TYRO3، MER، KIT، TRKB، TRKB، FLT-2، و را مهار می‌کند. این تیروزین کینازهای گیرنده هم در عملکرد طبیعی سلولی و هم در فرآیندهای پاتولوژیک مانند انکوژنز، متاستاز، رگزایی تومور، مقاومت دارویی و حفظ ریزمحیط تومور نقش دارند.

12.2 فارماکودینامیک ارتباط مواجهه-پاسخ یا ایمنی برای کابوزانتینیب به طور کامل مشخص نشده است. الکتروفیزیولوژی قلب اثر cabozantinib بر فاصله QTc در یک کارآزمایی تصادفی، دوسوکور و کنترل شده با دارونما در بیماران مبتلا به سرطان مدولاری تیروئید که فرمول کپسول cabozantinib تجویز شده بود، ارزیابی شد. میانگین افزایش QTcF 10-15 میلی ثانیه در 4 هفته پس از شروع مشاهده شد. یک رابطه غلظت-QTc نمی تواند به طور قطعی ایجاد شود. تغییرات در مورفولوژی شکل موج قلبی یا ریتم های جدید مشاهده نشد. هیچ بیمار در این مطالعه QTcF تایید شده > 500 میلی ثانیه نداشت و همچنین هیچ بیمار در METEOR، CABOSUN، CELESTIAL، CHECKMATE-9ER، COSMIC-311، یا CABINET نداشت.

12.3 فارماکوکینتیک تکرار دوز روزانه یک فرمول کپسول کابوزانتینیب به مدت 19 روز منجر به تجمع 4 تا 5 برابری cabozantinib (بر اساس AUC) در مقایسه با یک دوز منفرد شد. حالت پایدار تا روز 15 به دست آمد. زمان میانه جذب تا حداکثر غلظت کابوزانتینیب (Tmax) از 3 تا 4 ساعت پس از دوز متغیر بود. افزایش 19٪ در Cmax CABOMETYX در مقایسه با فرمول کپسول cabozantinib پس از یک دوز 140 میلی گرمی مشاهده شد. یک تفاوت کمتر از 10٪ در AUC بین CABOMETYX و یک فرمول کپسول cabozantinib مشاهده شد [دوز و نحوه تجویز (2.1) را ببینید]. اثر غذای Cabozantinib C max و AUC به ترتیب 41% و 57% افزایش یافت، به دنبال یک وعده غذایی پرچرب نسبت به شرایط ناشتا در افراد سالم که یک دوز خوراکی از یک فرمول کپسول cabozantinib را تجویز کردند. توزیع حجم خوراکی توزیع (V z /F) کابوزانتینیب تقریباً 319 لیتر است. Cabozantinib به مقدار زیادی پروتئین در پلاسمای انسان متصل می شود (≥99.7٪). حذف نیمه عمر نهایی پیش بینی شده تقریباً 99 ساعت است و کلیرانس (CL/F) در حالت پایدار 2.2 لیتر در ساعت تخمین زده می شود. متابولیسم Cabozantinib یک سوبسترای CYP3A4 در شرایط آزمایشگاهی است. دفع تقریباً 81٪ از کل رادیواکتیویته تجویز شده در یک دوره جمع آوری 48 روزه پس از یک دوز واحد از 14 C-cabozantinib نشاندار شده رادیواکتیو در افراد سالم بازیابی شد. تقریباً 54٪ در مدفوع و 27٪ در ادرار بازیابی شد. کابوزانتینیب بدون تغییر 43 درصد از کل رادیواکتیویته در مدفوع را تشکیل می‌دهد و پس از جمع‌آوری 72 ساعته در ادرار قابل تشخیص نبود. جمعیت های خاص ویژگی های بیمار زیر منجر به تفاوت بالینی مرتبط در فارماکوکینتیک کابوزانتینیب نشد: سن (32 تا 86 سال)، جنس، نژاد (سفیدپوستان و غیرسفید پوست)، یا نارسایی کلیوی خفیف تا متوسط ​​(eGFR ≥30 میلی لیتر در دقیقه/1.73 متر مربع طبق برآورد MDRD (اصلاح رژیم غذایی در معادله بیماری کلیوی)). فارماکوکینتیک کابوزانتینیب در بیماران مبتلا به eGFR کمتر از 29 میلی لیتر در دقیقه/1.73 متر مربع که با معادله MDRD تخمین زده می شود یا نیاز به دیالیز دارند ناشناخته است. بیماران اطفال مواجهه سیستمیک با کابوزانتینیب در بیماران کودکان 12 سال و بالاتر در دوزهای توصیه شده انتظار می رود که با قرار گرفتن در معرض در بزرگسالان با دوز CABOMETYX 60 میلی گرم یک بار در روز قابل مقایسه باشد. بیماران مبتلا به نارسایی کبدی براساس تجزیه و تحلیل فارماکوکینتیک جمعیتی کابوزانتینیب در افراد سالم و بیماران مبتلا به سرطان، هیچ تفاوت بالینی معنی‌داری در میانگین مواجهه با کابوزانتینیب بین افراد با عملکرد طبیعی کبد (بیلی روبین تام و AST ≤ULN) و افراد با نارسایی خفیف کبدی >ULN تام و ULN تام مشاهده نشد. بیلی روبین > 1 تا 1.5 برابر ULN و هر مقدار AST). در یک مطالعه اختصاصی فارماکوکینتیک، قرار گرفتن در معرض کابوزانتینیب (AUC 0-INF) در بیماران مبتلا به نارسایی متوسط ​​کبدی (Child-Pugh B) 63 درصد افزایش یافت. بیماران مبتلا به نارسایی شدید کبدی مورد مطالعه قرار نگرفته اند [نگاه کنید به دوز و نحوه تجویز (2.6)، استفاده در جمعیت های خاص (8.6)]. مطالعات تداخل دارویی مطالعات بالینی مهارکننده‌های CYP3A4: تجویز یک مهارکننده قوی CYP3A4، کتوکونازول (400 میلی گرم روزانه به مدت 27 روز)، همراه با فرمول کپسول کابوزانتینیب برای افراد سالم، قرار گرفتن در معرض تک دوز کابوزانتینیب (AUC 0-INF) را تا 38 درصد افزایش داد. القاء کننده های CYP3A4: تجویز یک القاکننده قوی CYP3A4، ریفامپین (600 میلی گرم در روز به مدت 31 روز)، با فرمول کپسول کابوزانتینیب به افراد سالم، قرار گرفتن در معرض تک دوز کابوزانتینیب (AUC 0-INF) را تا 77 درصد کاهش داد. بسترهای CYP2C8: هیچ اثر بالینی قابل توجهی بر قرار گرفتن در معرض تک دوز روزیگلیتازون (یک سوبسترای CYP2C8) (Cmax و AUC) هنگام تجویز همزمان با یک فرمول کپسول کابوزانتینیب در غلظت های حالت پایدار مشاهده نشد. عوامل کاهش دهنده اسید معده: پس از تجویز همزمان اسومپرازول (40 میلی گرم روزانه به مدت 6 روز) با دوز 100 میلی گرمی از فرمول کپسول کابوزانتینیب به افراد سالم، هیچ اثر بالینی قابل توجهی بر قرار گرفتن در معرض کابوزانتینیب (AUC) مشاهده نشد. مطالعات آزمایشگاهی آنزیم های CYP: مهار CYP3A4 تشکیل متابولیت اکسیداتیو را تا 80% کاهش داد. مهار CYP2C9 تأثیر حداقلی بر تشکیل متابولیت کابوزانتینیب داشت (یعنی کاهش <20٪). مهار CYP1A2، CYP2A6، CYP2B6، CYP2C8، CYP2C19، CYP2D6 و CYP2E1 هیچ تأثیری بر تشکیل متابولیت کابوزانتینیب نداشت. اگرچه کابوزانتینیب یک مهارکننده CYP2C8 در شرایط آزمایشگاهی است، یک مطالعه بالینی از این تداخل بالقوه به این نتیجه رسید که استفاده همزمان منجر به اثر بالینی مرتبط بر مواجهه با بستر CYP2C8 نمی شود. با توجه به این یافته، سایر بسترهای کمتر حساس مسیرهای تحت تأثیر کابوزانتینیب در شرایط آزمایشگاهی (به عنوان مثال، CYP2C9، CYP2C19، و CYP3A4) در یک مطالعه بالینی مورد ارزیابی قرار نگرفتند، زیرا اگرچه یک اثر مواجهه بالینی مرتبط را نمی توان رد کرد، اما بعید است. Cabozantinib ایزوآنزیم های CYP1A2 و CYP2D6 را در شرایط آزمایشگاهی مهار نمی کند. Cabozantinib یک القاء کننده mRNA ژن CYP1A1 است. با این حال، ارتباط بالینی این یافته ناشناخته است. کابوزانتینیب CYP1A2، CYP2B6، CYP2C8، CYP2C9، CYP2C19 یا CYP3A4 را القا نمی کند. انتقال دهنده ها: کابوزانتینیب یک بازدارنده، اما نه یک بستر، فعالیت های انتقال P-gp است و پتانسیل افزایش غلظت سوبستراهای P-gp را دارد. ارتباط بالینی این یافته ناشناخته است. کابوزانتینیب سوبسترای MRP2 در شرایط آزمایشگاهی است و مهارکننده‌های MRP2 پتانسیل افزایش غلظت کابوزانتینیب را دارند. ارتباط بالینی این یافته ناشناخته است.

Repeat daily dosing of a cabozantinib capsule formulation for 19 days resulted in 4- to 5-fold mean cabozantinib accumulation (based on AUC) compared to a single dose administration; steady state was achieved by Day 15. Absorption Median time to peak cabozantinib concentrations (T max ) ranged from 3 to 4 hours post-dose. A 19% increase in the C max of CABOMETYX compared to a cabozantinib capsule formulation was observed following a single 140 mg dose. A less than 10% difference in the AUC was observed between CABOMETYX and a cabozantinib capsule formulation [see Dosage and Administration (2.1) ] . Food Effect Cabozantinib C max and AUC increased by 41% and 57%, respectively, following a high-fat meal relative to fasted conditions in healthy subjects administered a single oral dose of a cabozantinib capsule formulation. Distribution The oral volume of distribution (V z /F) of cabozantinib is approximately 319 L. Cabozantinib is highly protein bound in human plasma (≥99.7%). Elimination The predicted terminal half-life is approximately 99 hours and the clearance (CL/F) at steady-state is estimated to be 2.2 L/hr. Metabolism Cabozantinib is a substrate of CYP3A4 in vitro. Excretion Approximately 81% of the total administered radioactivity was recovered within a 48-day collection period following a single dose of radiolabeled 14 C-cabozantinib in healthy subjects. Approximately 54% was recovered in feces and 27% in urine. Unchanged cabozantinib accounted for 43% of the total radioactivity in feces and was not detectable in urine following a 72-hour collection. Specific Populations The following patient characteristics did not result in a clinically relevant difference in the pharmacokinetics of cabozantinib: age (32-86 years), sex, race (Whites and non-Whites), or mild to moderate renal impairment (eGFR ≥30 mL/min/1.73 m 2 as estimated by MDRD (modification of diet in renal disease equation)). The pharmacokinetics of cabozantinib is unknown in patients with eGFR <29 mL/min/1.73m 2 as estimated by MDRD equation or requiring dialysis. Pediatric Patients The systemic exposures to cabozantinib in pediatric patients 12 years and older at the recommended dosages are expected to be comparable to the exposure in adults at the dose of CABOMETYX 60 mg once daily. Patients with Hepatic Impairment Based on a population pharmacokinetic analysis of cabozantinib in healthy subjects and patients with cancer, no clinically significant differences in the mean cabozantinib exposure were observed between subjects with normal liver function (total bilirubin and AST ≤ULN) and those with mild hepatic impairment (total bilirubin ≤ULN and AST >ULN or total bilirubin >1 to 1.5x ULN and any AST value). In a dedicated pharmacokinetic study, cabozantinib exposure (AUC 0-INF ) increased by 63% in patients with moderate hepatic impairment (Child-Pugh B). Patients with severe hepatic impairment have not been studied [see Dosage and Administration (2.6 ), Use in Specific Populations (8.6) ] . Drug Interaction Studies Clinical Studies CYP3A4 Inhibitors: Administration of a strong CYP3A4 inhibitor, ketoconazole (400 mg daily for 27 days), with a cabozantinib capsule formulation to healthy subjects increased single-dose cabozantinib exposure (AUC 0-INF ) by 38%. CYP3A4 Inducers: Administration of a strong CYP3A4 inducer, rifampin (600 mg daily for 31 days), with a cabozantinib capsule formulation to healthy subjects decreased single-dose cabozantinib exposure (AUC 0-INF ) by 77%. CYP2C8 Substrates: No clinically-significant effect on single-dose rosiglitazone (a CYP2C8 substrate) exposure (C max and AUC) was observed when co-administered with a cabozantinib capsule formulation at steady-state concentrations. Gastric Acid Reducing Agents: No clinically-significant effect on cabozantinib exposure (AUC) was observed following co- administration of the proton pump inhibitor (PPI) esomeprazole (40 mg daily for 6 days) with a single 100 mg dose of a cabozantinib capsule formulation to healthy subjects. In vitro Studies CYP Enzymes: Inhibition of CYP3A4 reduced the formation of the oxidative metabolite by >80%. Inhibition of CYP2C9 had a minimal effect on cabozantinib metabolite formation (i.e., a <20% reduction). Inhibition of CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C19, CYP2D6 and CYP2E1 had no effect on cabozantinib metabolite formation. Although cabozantinib is an inhibitor of CYP2C8 in vitro, a clinical study of this potential interaction concluded that concurrent use did not result in a clinically relevant effect on CYP2C8 substrate exposure. Given this finding, other less sensitive substrates of pathways affected by cabozantinib in vitro (i.e., CYP2C9, CYP2C19, and CYP3A4) were not evaluated in a clinical study, because, although a clinically relevant exposure effect cannot be ruled out, it is unlikely. Cabozantinib does not inhibit CYP1A2 and CYP2D6 isozymes in vitro. Cabozantinib is an inducer of CYP1A1 mRNA; however, the clinical relevance of this finding is unknown. Cabozantinib does not induce CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 or CYP3A4. Transporters: Cabozantinib is an inhibitor, but not a substrate, of P-gp transport activities and has the potential to increase concentrations of co-administered substrates of P-gp. The clinical relevance of this finding is unknown. Cabozantinib is a substrate of MRP2 in vitro and MRP2 inhibitors have the potential to increase concentrations of cabozantinib. The clinical relevance of this finding is unknown.