کافئین سیترات

تزریق کافئین سیترات برای درمان آپنه نارس اندیکاسیون دارد.

قبل از شروع کافئین سیترات، سطح پایه سرمی کافئین باید در نوزادانی که قبلاً با تئوفیلین درمان شده اند اندازه گیری شود، زیرا نوزادان نارس تئوفیلین را به کافئین متابولیزه می کنند. به همین ترتیب، سطح پایه سرمی کافئین باید در نوزادان متولد شده از مادرانی که قبل از زایمان کافئین مصرف کرده اند اندازه گیری شود، زیرا کافئین به راحتی از جفت عبور می کند. دوز بارگیری توصیه شده و دوزهای نگهداری کافئین سیترات دنبال می شود. دوز کافئین سیترات حجم دوز کافئین سیترات میلی‌گرم/کیلوگرم دوز فرکانس بارگیری مسیر 1 میلی‌لیتر/کیلوگرم 20 میلی‌گرم/کیلوگرم داخل وریدی* (بیش از 30 دقیقه) یک بار دوز نگهدارنده 0.25 میلی‌لیتر/کیلوگرم 5 میلی‌گرم بر کیلوگرم وریدی پمپ انفوزیون **از 24 ساعت پس از بارگیری دوز شروع می شود توجه داشته باشید که دوز پایه کافئینی در صورت بیان یک دوم دوز است. کافئین سیترات (به عنوان مثال، 20 میلی گرم کافئین سیترات معادل 10 میلی گرم کافئین پایه است). ممکن است لازم باشد غلظت سرمی کافئین به طور دوره ای در طول درمان کنترل شود تا از سمیت جلوگیری شود. سمیت جدی با سطوح سرمی بیش از 50 میلی گرم در لیتر همراه است. سیترات کافئین باید قبل از تجویز به صورت چشمی از نظر وجود ذرات و تغییر رنگ بررسی شود. ویال های حاوی محلول تغییر رنگ یا ذرات معلق باید دور ریخته شوند. سازگاری دارو برای آزمایش سازگاری دارو با محلول‌ها یا داروهای رایج داخل وریدی، 20 میلی‌لیتر سیترات کافئین تزریقی با 20 میلی‌لیتر محلول یا دارو ترکیب شد، به استثنای یک مخلوط Intralipid® که به صورت 80 میلی‌لیتر/80 میلی‌لیتر ترکیب شد. ظاهر فیزیکی محلول‌های ترکیبی برای بارش ارزیابی شد. مواد افزودنی به مدت 10 دقیقه مخلوط شدند و سپس از نظر کافئین مورد سنجش قرار گرفتند. سپس مخلوط‌ها به‌مدت 24 ساعت به‌طور مداوم با هم مخلوط شدند و نمونه‌برداری بیشتر برای سنجش کافئین در 2، 4، 8 و 24 ساعت انجام شد. بر اساس این آزمایش، تزریق کافئین سیترات USP، 60 میلی‌گرم/3 میلی‌لیتر از نظر شیمیایی به مدت 24 ساعت در دمای اتاق زمانی که با محصولات آزمایشی زیر ترکیب می‌شود، پایدار است. تزریق دکستروز، USP 5% 50% تزریق دکستروز USP Intralipid® 20% IV Fat Emulsion Aminosyn® 8.5% محلول کریستالی آمینو اسید محلول دوپامین HCI تزریق، USP 40 mg/mL رقیق شده تا 0.6 mg/mL رقیق شده به 0.6 mg/mL تزریق 5% با دکسیون تزریق، USP 10% (0.465 mEq/Ca +2 /mL) تزریق هپارین سدیم، USP 1000 واحد در میلی لیتر رقیق شده به 1 واحد در میلی لیتر با تزریق دکستروز، USP 5% فنتانیل سیترات تزریق، USP 50 میکروگرم در میلی لیتر رقیق شده تا 10 میکروگرم در میلی لیتر با تزریق دکستروز، USP 5٪

تزریق کافئین سیترات در بیمارانی که حساسیت مفرط به هر یک از اجزای آن نشان داده اند منع مصرف دارد.

انتروکولیت نکروزان در طول کارآزمایی بالینی دوسوکور و کنترل شده با دارونما، 6 مورد انتروکولیت نکروزان در بین 85 نوزاد مورد مطالعه ایجاد شد (کافئین=46، دارونما=39)، که 3 مورد منجر به مرگ شد. پنج نفر از شش بیمار مبتلا به انتروکولیت نکروزان به طور تصادفی در معرض سیترات کافئین قرار گرفتند یا در معرض آن قرار گرفتند. گزارش‌های موجود در مقالات منتشر شده سؤالی را در مورد ارتباط احتمالی بین استفاده از متیل گزانتین و ایجاد انتروکولیت نکروزان مطرح کرده‌اند، اگرچه یک رابطه علی بین استفاده از متیل گزانتین و انتروکولیت نکروزان ایجاد نشده است. در یک کارآزمایی بالینی تصادفی‌سازی‌شده، کنترل‌شده با دارونما، که استفاده از کافئین سیترات را در آپنه نارس در تقریباً 2000 بیمار مورد مطالعه قرار داد، انتروکولیت نکروزان در بیماران تحت درمان با کافئین در مقایسه با دارونما شایع‌تر نبود. مانند تمام نوزادان نارس، بیماران تحت درمان با کافئین سیترات باید به دقت از نظر ایجاد انتروکولیت نکروزان تحت نظر باشند.

آپنه عمومی نارس تشخیص خروج است. سایر علل آپنه (مانند اختلالات سیستم عصبی مرکزی، بیماری اولیه ریه، کم خونی، سپسیس، اختلالات متابولیک، ناهنجاری های قلبی عروقی یا آپنه انسدادی) باید قبل از شروع تزریق کافئین سیترات رد یا درمان شوند. کافئین یک محرک سیستم عصبی مرکزی است و در موارد مصرف بیش از حد کافئین، تشنج نیز گزارش شده است. کافئین سیترات باید در نوزادان مبتلا به اختلالات تشنج با احتیاط مصرف شود. مدت درمان آپنه نارس در کارآزمایی کنترل شده با دارونما به 10 تا 12 روز محدود شد. اثربخشی کافئین سیترات برای دوره های طولانی تر درمان ثابت نشده است. ایمنی و کارایی کافئین سیترات برای استفاده در درمان پیشگیرانه سندرم مرگ ناگهانی نوزاد (SIDS) یا قبل از لوله گذاری در نوزادان دارای تهویه مکانیکی نیز ثابت نشده است.

سیتوکروم P450 1A2 (CYP1A2) به عنوان آنزیم اصلی درگیر در متابولیسم کافئین شناخته شده است. بنابراین، کافئین پتانسیل تعامل با داروهایی را دارد که سوبسترای CYP1A2 هستند، CYP1A2 را مهار می‌کنند یا CYP1A2 را القا می‌کنند. اطلاعات کمی در مورد تداخل دارویی با کافئین در نوزادان نارس وجود دارد. بر اساس داده‌های بزرگسالان، ممکن است به دنبال مصرف همزمان داروهایی که گزارش شده‌اند حذف کافئین را کاهش می‌دهند (مانند سایمتیدین و کتوکونازول) به دوزهای کمتر کافئین نیاز باشد و پس از مصرف همزمان داروهایی که حذف کافئین را افزایش می‌دهند (مانند فنوباربیتال و فنیتوئین) ممکن است به دوزهای بالاتر کافئین نیاز باشد. کافئین تجویز همزمان با کتوپروفن باعث کاهش حجم ادرار در چهار داوطلب سالم شد. اهمیت بالینی این تداخل در نوزادان نارس مشخص نیست. تبدیل بین کافئین و تئوفیلین در نوزادان نارس گزارش شده است. مصرف همزمان این داروها توصیه نمی شود.

به طور کلی، تعداد عوارض جانبی گزارش شده در دوره دوسوکور کارآزمایی کنترل شده برای گروه سیترات کافئین و دارونما مشابه بود. جدول زیر عوارض جانبی را نشان می دهد که در دوره دوسوکور کارآزمایی کنترل شده رخ داد و در بیماران تحت درمان با کافئین سیترات بیشتر از دارونما بود. عوارض جانبی که در بیماران تحت درمان با تزریق کافئین سیترات بیشتر از دارونما در طول درمان دوسوکور رخ داده است. صدمات تصادفی 1 (2.2) 0 (0.0) عدم تحمل تغذیه 4 (8.7) 2 (5.1) سپسیس 2 (4.3) 0 (0.0) خونریزی سیستم قلبی عروقی 1 (2.2) 0 (0.0) نکروزه گوارشی 2 (4.3) 1 (2.6) گاستریت 1 (2.2) 0 (0.0) خونریزی گوارشی 1 (2.2) 0 (0.0) سیستم همیک و لنفاوی منتشر انعقاد داخل عروقی 1 (2.2) 0 METSOABRIDIIC0 اسیدوز 1 (2.2) 0 (0.0) بهبود غیر طبیعی 1 (2.2) 0 (0.0) سیستم عصبی خونریزی مغزی 1 (2.2) 0 (0.0) سیستم تنفسی تنگی نفس 1 (2.2) 0 (2.2) 0 (2.0) INNG (0.0) SK (0.0) و ضمائم پوست خشک 1 (2.2) 0 (0.0) بثورات 4 (8.7) 3 (7.7) تجزیه پوست 1 (2.2) 0 (0.0) حواس خاص رتینوپاتی نارس 1 (2.2) 0 (0.0) UROGENITAL 2.2 (0.0) علاوه بر موارد فوق، سه مورد انتروکولیت نکروزان در بیمارانی که سیترات کافئین دریافت می کردند در طول مرحله باز مطالعه تشخیص داده شد. سه تا از نوزادانی که در طول آزمایش به آنتروکولیت نکروزان مبتلا شدند فوت کردند. همه در معرض کافئین قرار گرفته بودند. دو نفر به طور تصادفی به کافئین تقسیم شدند و یک بیمار دارونما به دلیل آپنه کنترل نشده با کافئین برچسب باز "نجات" داده شد. عوارض جانبی شرح داده شده در ادبیات منتشر شده عبارتند از: تحریک سیستم عصبی مرکزی (یعنی تحریک پذیری، بی قراری، بی قراری)، اثرات قلبی عروقی (یعنی تاکی کاردی، افزایش برون ده بطن چپ و افزایش حجم سکته مغزی)، اثرات گوارشی (به عنوان مثال، افزایش آسپیراسیون معده، عدم تحمل گوارشی)، تغییرات در قند خون (هیپوگلیسمی و گلو خون مجدد) سرم. (یعنی افزایش جریان ادرار سرعت، افزایش کلیرانس کراتینین و افزایش دفع سدیم و کلسیم). مطالعات پیگیری طولانی مدت منتشر شده نشان نداده است که کافئین تأثیر نامطلوبی بر رشد عصبی یا پارامترهای رشد دارد. یک کارآزمایی بالینی تصادفی شده، کنترل شده با دارونما، بر روی نوزادان نارس با وزن تولد 500 تا 1250 گرم، ایمنی کافئین سیترات را در آپنه نارس بررسی کرد (NCT00182312). این کارآزمایی تقریباً 2000 نوزاد نارس را با میانگین سن حاملگی 27 هفته در بدو تولد به صورت تصادفی انتخاب کرد. میانگین مدت کافئین درمانی 37 روز بود. قبل از ترخیص از منزل، مرگ، علائم سونوگرافی آسیب مغزی و انتروکولیت نکروزان در گروه سیترات کافئین در مقایسه با دارونما شایع‌تر نبود. در پی‌گیری در سن اصلاح‌شده 18 ماهگی و 5 سالگی، مرگ در گروه تحت درمان با کافئین سیترات در مقایسه با دارونما شایع‌تر نبود، و همچنین استفاده از کافئین سیترات تأثیر نامطلوبی بر پیامدهای رشد عصبی نداشت.

پس از مصرف بیش از حد، سطح کافئین سرم از حدود 24 میلی گرم در لیتر (گزارش موردی خودبخودی پس از بازاریابی که در آن یک نوزاد تحریک پذیری، تغذیه ضعیف و بی خوابی را نشان می دهد) تا 350 میلی گرم در لیتر متغیر است. سمیت جدی با سطوح سرمی بیش از 50 میلی گرم در لیتر همراه است (به احتیاط ها، تست های آزمایشگاهی و دوز و تجویز مراجعه کنید). علائم و نشانه‌های گزارش شده در ادبیات پس از مصرف بیش از حد کافئین در نوزادان نارس شامل تب، تاکی پنه، بی‌حالی، بی‌خوابی، لرزش ظریف اندام‌ها، هیپرتونی، اپیستوتونوس، حرکات تونیک-کلونیک، حرکات غیر هدفمند فک و لب، استفراغ، هیپرگلیسمی، افزایش غلظت خون و افزایش نیتروژن کل خون. در موارد مصرف بیش از حد نیز تشنج گزارش شده است. یک مورد مصرف بیش از حد کافئین که با ایجاد خونریزی داخل بطنی و عواقب عصبی طولانی مدت پیچیده شده است گزارش شده است. مورد دیگری از مصرف بیش از حد کافئین سیترات (از نیوزلند)؛ سیترات کافئین 600 میلی‌گرم کافئین سیترات (تقریباً 322 میلی‌گرم/کیلوگرم) که طی 40 دقیقه تجویز می‌شود، با تاکی کاردی، افسردگی ST، دیسترس تنفسی، نارسایی قلبی، اتساع معده، اسیدوز و سوختگی اکستراوازیشن شدید همراه با نکروز بافتی در ناحیه پریپی همراه بود. هیچ مرگ مرتبط با مصرف بیش از حد کافئین در نوزادان نارس گزارش نشده است. درمان مصرف بیش از حد کافئین در درجه اول علامتی و حمایتی است. نشان داده شده است که سطح کافئین پس از تعویض خون کاهش می یابد. تشنج را می توان با تزریق وریدی دیازپام یا باربیتورات هایی مانند پنتوباربیتال سدیم درمان کرد.

رده C بارداری نگرانی در مورد تراتوژنیسیته کافئین هنگام تجویز در نوزادان مهم نیست. در مطالعات انجام شده بر روی حیوانات بالغ، کافئین (به عنوان پایه کافئین) به موش های باردار به عنوان گلوله های رهش پایدار با 50 میلی گرم بر کیلوگرم (کمتر از حداکثر دوز بارگیری داخل وریدی توصیه شده برای نوزادان بر اساس میلی گرم بر متر مربع)، در طول دوره اندام زایی، باعث بروز کم شکاف کام و جنین شد. هیچ مطالعه کافی و به خوبی کنترل شده در زنان باردار وجود ندارد.

کافئین سیترات تزریقی، USP برای تزریق داخل وریدی، محلول آبی شفاف، بی رنگ، استریل، غیر تب زا، بدون نگهدارنده و تنظیم شده روی pH 4.7 است. هر میلی لیتر حاوی 20 میلی گرم کافئین سیترات (معادل 10 میلی گرم کافئین پایه) است که در محلول با افزودن 10 میلی گرم کافئین بی آب به 5 میلی گرم اسید سیتریک مونوهیدرات، 3/8 میلی گرم تری سدیم سیترات دی هیدرات و آب تزریقی تهیه می شود. کافئین USP، محرک سیستم عصبی مرکزی، یک ماده یا گرانول سفید کریستالی بی بو است که طعمی تلخ دارد. این ماده آزادانه در کلروفرم محلول است، کمی در آب و الکل محلول است، کمی در اتر محلول است. نام شیمیایی کافئین 3,7-dihydro-1,3,7-trimethyl-1H-purine-2,6-dione است. در حضور اسید سیتریک، نمک سیترات کافئین را در محلول تشکیل می دهد. فرمول ساختاری و وزن مولکولی کافئین سیترات به شرح زیر است. ساختار

, Mutagenesis, Impairment of Fertility In a 2-year study in Sprague-Dawley rats, caffeine (as caffeine base) administered in drinking water was not carcinogenic in male rats at doses up to 102 mg/kg or in female rats at doses up to 170 mg/kg (approximately 2 and 4 times, respectively, the maximum recommended intravenous loading dose for infants on a mg/m 2 basis). In an 18-month study in C57BL/6 mice, no evidence of tumorigenicity was seen at dietary doses up to 55 mg/kg (less than the maximum recommended intravenous loading dose for infants on a mg/m 2 basis). Caffeine (as caffeine base) increased the sister chromatid exchange (SCE) SCE/cell metaphase (exposure time dependent) in an in vivo mouse metaphase analysis. Caffeine also potentiated the genotoxicity of known mutagens and enhanced the micronuclei formation (5-fold) in folate-deficient mice. However, caffeine did not increase chromosomal aberrations in in vitro Chinese hamster ovary cell (CHO) and human lymphocyte assays and was not mutagenic in an in vitro CHO/hypoxanthine guanine phosphoribosyltransferase (HGPRT) gene mutation assay, except at cytotoxic concentrations. In addition, caffeine was not clastogenic in an in vivo mouse micronucleus assay. Caffeine (as caffeine base) administered to male rats at 50 mg/kg/day subcutaneously (approximately equal to the maximum recommended intravenous loading dose for infants on a mg/m 2 basis) for 4 days prior to mating with untreated females, caused decreased male reproductive performance in addition to causing embryotoxicity. In addition, long-term exposure to high oral doses of caffeine (3 g over 7 weeks) was toxic to rat testes as manifested by spermatogenic cell degeneration.