کافئین سیترات

کافئین سیترات برای درمان آپنه نارس اندیکاسیون دارد.

قبل از شروع کافئین سیترات، سطح پایه سرمی کافئین باید در نوزادانی که قبلاً با تئوفیلین درمان شده اند اندازه گیری شود، زیرا نوزادان نارس تئوفیلین را به کافئین متابولیزه می کنند. به همین ترتیب، سطح پایه سرمی کافئین باید در نوزادان متولد شده از مادرانی که قبل از زایمان کافئین مصرف کرده اند اندازه گیری شود، زیرا کافئین به راحتی از جفت عبور می کند. دوز بارگیری توصیه شده و دوزهای نگهداری کافئین سیترات دنبال می شود. *با استفاده از پمپ انفوزیون سرنگ **شروع 24 ساعت پس از دوز بارگیری دوز کافئین سیترات حجم دوز کافئین سیترات میلی گرم/کیلوگرم مسیر فرکانس بارگیری دوز 1 میلی لیتر/کیلوگرم 20 میلی گرم/کیلوگرم داخل وریدی* (بیش از 30 دقیقه) یک بار 0 میلی گرم در کیلوگرم دوز نگهدارنده داخل وریدی* (بیش از 10 دقیقه) یا خوراکی هر 24 ساعت** توجه داشته باشید که دوز پایه کافئینی در صورت بیان یک دوم دوز است. کافئین سیترات (به عنوان مثال، 20 میلی گرم کافئین سیترات معادل 10 میلی گرم کافئین پایه است). ممکن است لازم باشد غلظت سرمی کافئین به طور دوره ای در طول درمان کنترل شود تا از سمیت جلوگیری شود. سمیت جدی با سطوح سرمی بیش از 50 میلی گرم در لیتر همراه است. سیترات کافئین باید قبل از تجویز به صورت چشمی از نظر وجود ذرات و تغییر رنگ بررسی شود. ویال های حاوی محلول تغییر رنگ یا ذرات معلق باید دور ریخته شوند. سازگاری دارو برای آزمایش سازگاری دارو با محلول‌ها یا داروهای رایج داخل وریدی، 20 میلی‌لیتر کافئین سیترات تزریقی با 20 میلی‌لیتر از محلول یا دارو ترکیب شد. ظاهر فیزیکی محلول‌های ترکیبی برای بارش ارزیابی شد. مواد افزودنی به مدت 10 دقیقه مخلوط شدند و سپس از نظر کافئین مورد سنجش قرار گرفتند. سپس مخلوط‌ها به‌مدت 24 ساعت به‌طور مداوم با هم مخلوط شدند و نمونه‌برداری بیشتر برای سنجش کافئین در 2، 4، 8 و 24 ساعت انجام شد. بر اساس این آزمایش، تزریق سیترات کافئین، 60 میلی‌گرم در هر 3 میلی‌لیتر، زمانی که با محصولات آزمایشی زیر ترکیب شود، به مدت 24 ساعت در دمای اتاق از نظر شیمیایی پایدار است. تزریق دکستروز USP 5% 50% Dextrose Injection USP

کافئین سیترات در بیمارانی که حساسیت مفرط به هر یک از اجزای آن نشان داده اند منع مصرف دارد.

انتروکولیت نکروزان در طول کارآزمایی بالینی دوسوکور و کنترل شده با دارونما، 6 مورد انتروکولیت نکروزان در بین 85 نوزاد مورد مطالعه ایجاد شد (کافئین=46، دارونما=39)، که 3 مورد منجر به مرگ شد. پنج نفر از شش بیمار مبتلا به انتروکولیت نکروزان به طور تصادفی در معرض سیترات کافئین قرار گرفتند یا در معرض آن قرار گرفتند. گزارش‌های موجود در مقالات منتشر شده سؤالی را در مورد ارتباط احتمالی بین استفاده از متیل گزانتین و ایجاد انتروکولیت نکروزان مطرح کرده‌اند، اگرچه یک رابطه علی بین استفاده از متیل گزانتین و انتروکولیت نکروزان ایجاد نشده است. در یک کارآزمایی بالینی تصادفی و کنترل شده با دارونما منتشر شده که استفاده از کافئین سیترات را در آپنه نارس در حدود 2000 بیمار مورد مطالعه قرار داد، انتروکولیت نکروزان در بیماران تحت درمان با کافئین در مقایسه با دارونما شایع‌تر نبود. مانند تمام نوزادان نارس، بیماران تحت درمان با کافئین سیترات باید به دقت از نظر ایجاد انتروکولیت نکروزان تحت نظر باشند.

آپنه عمومی نارس تشخیص خروج است. سایر علل آپنه (مانند اختلالات سیستم عصبی مرکزی، بیماری اولیه ریه، کم خونی، سپسیس، اختلالات متابولیک، ناهنجاری های قلبی عروقی یا آپنه انسدادی) باید قبل از شروع مصرف کافئین سیترات رد شوند یا به درستی درمان شوند. کافئین یک محرک سیستم عصبی مرکزی است و در موارد مصرف بیش از حد کافئین، تشنج نیز گزارش شده است. کافئین سیترات در نوزادان مبتلا به اختلالات تشنج باید با احتیاط مصرف شود. مدت درمان آپنه نارس در کارآزمایی کنترل شده با دارونما به 10 تا 12 روز محدود شد. اثربخشی کافئین سیترات برای دوره های طولانی تر درمان ثابت نشده است. ایمنی و کارایی کافئین سیترات برای استفاده در درمان پیشگیرانه سندرم مرگ ناگهانی نوزاد (SIDS) یا قبل از لوله گذاری در نوزادان دارای تهویه مکانیکی نیز ثابت نشده است.

سیتوکروم P450 1A2 (CYP1A2) به عنوان آنزیم اصلی درگیر در متابولیسم کافئین شناخته شده است. بنابراین، کافئین پتانسیل تعامل با داروهایی را دارد که سوبسترای CYP1A2 هستند، CYP1A2 را مهار می‌کنند یا CYP1A2 را القا می‌کنند. اطلاعات کمی در مورد تداخل دارویی با کافئین در نوزادان نارس وجود دارد. بر اساس داده‌های بزرگسالان، ممکن است به دنبال مصرف همزمان داروهایی که گزارش شده‌اند حذف کافئین را کاهش می‌دهند (مانند سایمتیدین و کتوکونازول) به دوزهای کمتر کافئین نیاز باشد و پس از مصرف همزمان داروهایی که حذف کافئین را افزایش می‌دهند (مانند فنوباربیتال و فنیتوئین) ممکن است به دوزهای بالاتر کافئین نیاز باشد. کافئین تجویز همزمان با کتوپروفن باعث کاهش حجم ادرار در 4 داوطلب سالم شد. اهمیت بالینی این تداخل در نوزادان نارس مشخص نیست. تبدیل بین کافئین و تئوفیلین در نوزادان نارس گزارش شده است. مصرف همزمان این داروها توصیه نمی شود.

به طور کلی، تعداد عوارض جانبی گزارش شده در دوره دوسوکور کارآزمایی کنترل شده برای گروه سیترات کافئین و دارونما مشابه بود. جدول زیر عوارض جانبی را نشان می دهد که در دوره دوسوکور کارآزمایی کنترل شده رخ داد و در بیماران تحت درمان با کافئین سیترات بیشتر از دارونما بود. عوارض جانبی که در بیماران تحت درمان با کافئین سیترات بیشتر از دارونما در طول درمان دوسوکور رخ داده است. 1 (2.2) 0 (0.0) عدم تحمل تغذیه 4 (8.7) 2 (5.1) سپسیس 2 (4.3) 0 (0.0) سیستم قلبی عروقی خونریزی 1 (2.2) 0 (0.0) سیستم گوارشی . (2.6) گاستریت 1 (2.2) 0 (0.0) خونریزی گوارشی 1 (2.2) 0 (0.0) سیستم همیک و لنفاوی انعقاد داخل عروقی منتشر 1 (2.2) 0 (0.0) متابولیک اسید2 و NDI 2 متابولیک 0 (0.0) شفای غیر طبیعی 1 (2.2) 0 (0.0) سیستم عصبی خونریزی مغزی 1 (2.2) 0 (0.0) سیستم تنفسی تنگی نفس 1 (2.2) 0 (0.0) ادم ریه 1 (2.2) ادم ریه 10 (2.2 SKENDSKI) 1 (2.2) 0 (0.0) بثورات 4 (8.7) 3 (7.7) تجزیه پوست 1 (2.2) 0 (0.0) حواس خاص رتینوپاتی نارس 1 (2.2) 0 (0.0) سیستم ادراری تناسلی) (2.0 مورد اضافه کلیه) (0.2 مورد کلیه) در بالا، سه مورد انتروکولیت نکروزان در بیمارانی که سیترات کافئین دریافت می‌کردند در طول مرحله باز مطالعه تشخیص داده شد. سه تا از نوزادانی که در طول آزمایش به آنتروکولیت نکروزان مبتلا شدند فوت کردند. همه در معرض کافئین قرار گرفته بودند. دو نفر به طور تصادفی به کافئین تقسیم شدند و یک بیمار دارونما با کافئین باز به دلیل آپنه کنترل نشده "نجات" داده شد. عوارض جانبی شرح داده شده در ادبیات منتشر شده عبارتند از: تحریک سیستم عصبی مرکزی (یعنی تحریک پذیری، بی قراری، بی قراری)، اثرات قلبی عروقی (یعنی تاکی کاردی، افزایش برون ده بطن چپ و افزایش حجم سکته مغزی)، اثرات گوارشی (به عنوان مثال، افزایش آسپیراسیون معده، عدم تحمل گوارشی)، تغییرات در قند خون (هیپوگلیسمی و گلو خون مجدد) سرم. (یعنی افزایش جریان ادرار سرعت، افزایش کلیرانس کراتینین و افزایش دفع سدیم و کلسیم). مطالعات پیگیری طولانی مدت منتشر شده نشان نداده است که کافئین تأثیر نامطلوبی بر رشد عصبی یا پارامترهای رشد دارد. یک کارآزمایی بالینی تصادفی شده، کنترل شده با دارونما، بر روی نوزادان نارس با وزن تولد 500 تا 1250 گرم، ایمنی کافئین سیترات را در آپنه نارس بررسی کرد (NCT00182312). این کارآزمایی تقریباً 2000 نوزاد نارس را با میانگین سن حاملگی 27 هفته در بدو تولد تصادفی کرد. میانگین مدت کافئین درمانی 37 روز بود. قبل از ترخیص از منزل، مرگ، علائم سونوگرافی آسیب مغزی و انتروکولیت نکروزان در گروه سیترات کافئین در مقایسه با دارونما شایع‌تر نبود. در پی‌گیری در سن اصلاح‌شده 18 ماهگی و 5 سالگی، مرگ در گروه تحت درمان با کافئین سیترات در مقایسه با دارونما شایع‌تر نبود، و همچنین استفاده از کافئین سیترات تأثیر نامطلوبی بر پیامدهای رشد عصبی نداشت. برای گزارش واکنش‌های نامطلوب مشکوک، با Sagent Pharmaceuticals به شماره 1-866-625-1618 یا FDA به شماره 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch تماس بگیرید.

به دنبال مصرف بیش از حد، سطح کافئین سرم از حدود 24 میلی گرم در لیتر (گزارش موردی خودبخودی پس از بازاریابی که در آن یک نوزاد تحریک پذیری، تغذیه ضعیف و بی خوابی را نشان می دهد) تا 350 میلی گرم در لیتر متغیر است. مسمومیت جدی با سطوح سرمی بیش از 50 میلی گرم در لیتر همراه بوده است (به احتیاط ها، تست های آزمایشگاهی و دوز و نحوه مصرف مراجعه کنید). علائم و نشانه‌های گزارش شده در ادبیات پس از مصرف بیش از حد کافئین در نوزادان نارس شامل تب، تاکی پنه، بی‌حالی، بی‌خوابی، لرزش ظریف اندام‌ها، هیپرتونی، اپیستوتونوس، حرکات تونیک-کلونیک، حرکات غیر هدفمند فک و لب، استفراغ، هیپرگلیسمی، افزایش غلظت خون و افزایش نیتروژن کل خون. در موارد مصرف بیش از حد نیز تشنج گزارش شده است. یک مورد مصرف بیش از حد کافئین که با ایجاد خونریزی داخل بطنی و عواقب عصبی طولانی مدت پیچیده شده است گزارش شده است. مورد دیگری از مصرف بیش از حد کافئین سیترات (از نیوزلند) با حدود 600 میلی گرم کافئین سیترات (تقریباً 322 میلی گرم بر کیلوگرم) که در طی 40 دقیقه تجویز شد، با تاکی کاردی، افسردگی ST، دیسترس تنفسی، نارسایی قلبی، اتساع معده، اسیدوز و سوختگی شدید در ناحیه سر و گردن بود. محل تزریق هیچ مرگ مرتبط با مصرف بیش از حد کافئین در نوزادان نارس گزارش نشده است. درمان مصرف بیش از حد کافئین در درجه اول علامتی و حمایتی است. نشان داده شده است که سطح کافئین پس از تعویض خون کاهش می یابد. تشنج ممکن است با تجویز داخل وریدی دیازپام یا باربیتورات هایی مانند پنتوباربیتال سدیم درمان شود.

رده C بارداری نگرانی در مورد تراتوژنیسیته کافئین هنگام تجویز در نوزادان مهم نیست. در مطالعات انجام شده بر روی حیوانات بالغ، کافئین (به عنوان پایه کافئین) به موش های باردار به عنوان گلوله های رهش پایدار با 50 میلی گرم بر کیلوگرم (کمتر از حداکثر دوز بارگیری داخل وریدی توصیه شده برای نوزادان بر اساس میلی گرم بر متر مربع)، در طول دوره اندام زایی، باعث بروز کم شکاف کام و جنین شد. هیچ مطالعه کافی و به خوبی کنترل شده در زنان باردار وجود ندارد.

هر دو محلول کافئین سیترات تزریقی، USP برای تجویز داخل وریدی و محلول خوراکی کافئین سیترات، USP، محلول های آبی شفاف، بی رنگ، استریل، غیر تب زا، بدون مواد نگهدارنده و تنظیم شده روی pH 4.7 هستند. هر میلی لیتر حاوی 20 میلی گرم کافئین سیترات (معادل 10 میلی گرم کافئین پایه) است که در محلول با افزودن 10 میلی گرم کافئین بی آب به 5 میلی گرم اسید سیتریک مونوهیدرات، 8.3 میلی گرم سیترات سدیم دی هیدرات و آب برای تزریق، USP تهیه شده است. کافئین، محرک سیستم عصبی مرکزی، پودر یا گرانول سفید کریستالی بی بو و طعمی تلخ است. در دمای اتاق کمی در آب و اتانول حل می شود. نام شیمیایی کافئین 3,7-dihydro-1,3,7-trimethyl-1H-purine-2,6-dione است. در حضور اسید سیتریک، نمک سیترات کافئین را در محلول تشکیل می دهد. فرمول ساختاری و وزن مولکولی کافئین سیترات به شرح زیر است. کافئین سیترات C 14 H 18 N 4 O 9 MW 386.31 فرمول ساختاری

کافئین از نظر ساختاری با سایر متیل گزانتین ها، تئوفیلین و تئوبرومین مرتبط است. این یک شل کننده عضلات صاف برونش، یک محرک CNS، یک محرک عضلات قلب و یک ادرارآور است. اگرچه مکانیسم اثر کافئین در آپنه نارس ناشناخته است، مکانیسم های مختلفی فرض شده است. این موارد عبارتند از: (1) تحریک مرکز تنفسی، (2) افزایش تهویه دقیقه، (3) کاهش آستانه به هایپرکاپنی، (4) افزایش پاسخ به هایپرکاپنی، (5) افزایش تون عضلات اسکلتی، (6) کاهش خستگی دیافراگم، (7) افزایش سرعت متابولیسم، و (8) افزایش مصرف اکسیژن. بیشتر این اثرات به تضاد گیرنده‌های آدنوزین، هر دو زیرگروه A 1 و A 2، توسط کافئین نسبت داده شده است، که در سنجش‌های اتصال گیرنده نشان داده شده است و در غلظت‌هایی که تقریباً با غلظت‌هایی که از نظر درمانی به دست می‌آیند مشاهده شده است.

جذب پس از تجویز خوراکی 10 میلی گرم پایه کافئین بر کیلوگرم به نوزادان نارس، حداکثر سطح پلاسمایی (C max) برای کافئین از 6 تا 10 میلی گرم در لیتر و میانگین زمان رسیدن به حداکثر غلظت (T max) از 30 دقیقه تا 2 ساعت متغیر بود. Tmax تحت تأثیر تغذیه با شیر خشک قرار نگرفت. با این حال، فراهمی زیستی مطلق در نوزادان نارس به طور کامل مورد بررسی قرار نگرفت. توزیع کافئین به سرعت در مغز توزیع می شود. سطح کافئین در مایع مغزی نخاعی نوزادان نارس تقریباً سطوح پلاسمایی آنهاست. میانگین حجم توزیع کافئین در نوزادان (0.8 تا 0.9 L/kg) کمی بیشتر از بزرگسالان (0.6 L/kg) است. داده های اتصال به پروتئین پلاسما برای نوزادان یا نوزادان در دسترس نیست. در بزرگسالان، میانگین اتصال به پروتئین پلاسما در شرایط آزمایشگاهی تقریباً 36٪ گزارش شده است. متابولیسم سیتوکروم کبدی P450 1A2 (CYP1A2) در تبدیل زیستی کافئین نقش دارد. متابولیسم کافئین در نوزادان نارس به دلیل سیستم آنزیمی کبدی نابالغ آنها محدود است. تبدیل بین کافئین و تئوفیلین در نوزادان نارس گزارش شده است. سطح کافئین تقریباً 25 درصد از سطح تئوفیلین پس از تجویز تئوفیلین است و انتظار می رود تقریباً 3 تا 8 درصد کافئین تجویز شده به تئوفیلین تبدیل شود. دفع کافئین در نوزادان جوان به دلیل عملکرد نابالغ کبدی و/یا کلیه، بسیار کندتر از بزرگسالان است. نشان داده شده است که میانگین نیمه عمر (T 1/2) و کسر بدون تغییر در ادرار (A e) کافئین در نوزادان با سن حاملگی/پس از بارداری رابطه معکوس دارد. در نوزادان، T 1/2 تقریباً 3 تا 4 روز و A e تقریباً 86٪ (در عرض 6 روز) است. در 9 ماهگی، متابولیسم کافئین تقریباً به آنچه در بزرگسالان دیده می شود (T 1/2 = 5 ساعت و A e = 1٪) می رسد. مطالعات جمعیتی ویژه ای که فارماکوکینتیک کافئین را در نوزادان مبتلا به نارسایی کبدی یا کلیوی بررسی می کند، انجام نشده است. کافئین سیترات باید در نوزادان نارس با اختلال عملکرد کلیه یا کبد با احتیاط تجویز شود. غلظت سرمی کافئین باید کنترل شود و دوز مصرف کافئین سیترات باید تنظیم شود تا از سمیت در این جمعیت جلوگیری شود.

جهش زایی، اختلال در باروری در یک مطالعه 2 ساله بر روی موش های صحرایی Sprague-Dawley، کافئین (به عنوان پایه کافئین) در آب آشامیدنی در موش های صحرایی نر در دوزهای تا 102 میلی گرم بر کیلوگرم یا در موش های ماده در دوزهای حداکثر تا 170 و حداکثر 4 بار در کیلوگرم سرطان زا نبود. دوز بارگیری داخل وریدی توصیه شده برای نوزادان بر اساس mg/m2). در یک مطالعه 18 ماهه روی موش های C57BL/6، هیچ شواهدی از تومورزایی در دوزهای غذایی تا 55 میلی گرم بر کیلوگرم (کمتر از حداکثر دوز بارگیری داخل وریدی توصیه شده برای نوزادان بر اساس mg/m2) مشاهده نشد. کافئین (به عنوان پایه کافئین) تبادل کروماتید خواهر (SCE) متافاز SCE/سلول (وابسته به زمان قرار گرفتن در معرض) را در تجزیه و تحلیل متافاز موش in vivo افزایش داد. کافئین همچنین سمیت ژنتیکی جهش‌زاهای شناخته شده را تقویت کرد و تشکیل ریزهسته‌ها را (5 برابر) در موش‌های دارای کمبود فولات افزایش داد. با این حال، کافئین انحرافات کروموزومی را در سلول‌های تخمدان همستر چینی (CHO) و سنجش لنفوسیت انسانی افزایش نداد و در سنجش جهش‌های ژنی CHO/hypoxanthine guanine phosphoribosyltransferase (HGPRT) در شرایط آزمایشگاهی جهش‌زا نبود، به جز در غلظت‌های سمی. علاوه بر این، کافئین در یک سنجش میکرونوکلئوس موش در داخل بدن، کلاستوژنیک نبود. کافئین (به عنوان پایه کافئین) به موش‌های نر با دوز 50 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز به صورت زیر جلدی (تقریباً برابر با حداکثر دوز بارگیری داخل وریدی توصیه‌شده برای نوزادان بر اساس mg/m2) به مدت 4 روز قبل از جفت‌گیری با ماده‌های درمان‌نشده، باعث کاهش عملکرد تولید مثلی جنینی نر شد. علاوه بر این، قرار گرفتن طولانی مدت در معرض دوزهای خوراکی بالای کافئین (3 گرم در طی 7 هفته) برای بیضه های موش سمی بود که با انحطاط سلولی اسپرماتوژن آشکار شد.

والدین/مراقبان بیمارانی که محلول خوراکی کافئین سیترات دریافت می کنند باید دستورالعمل های زیر را دریافت کنند: کافئین سیترات حاوی هیچ گونه مواد نگهدارنده نیست و هر ویال فقط برای یک دوز است. هر قسمت استفاده نشده از دارو باید دور ریخته شود. مهم است که دوز کافئین سیترات به طور دقیق اندازه گیری شود، یعنی با یک سی سی یا سرنگ مناسب دیگر. اگر کودک همچنان دچار آپنه شد، با پزشک خود مشورت کنید. دوز کافئین سیترات را بدون مشاوره پزشکی افزایش ندهید. اگر کودک علائم عدم تحمل دستگاه گوارش مانند اتساع شکم، استفراغ یا مدفوع خونی را نشان داد یا به نظر بی حال به نظر می رسد، با پزشک خود مشورت کنید. سیترات کافئین باید قبل از تجویز به صورت بصری از نظر وجود ذرات و تغییر رنگ بررسی شود. ویال های حاوی محلول تغییر رنگ یا ذرات معلق باید دور ریخته شوند.

شرایط نگهداری در دمای 20 تا 25 درجه سانتی گراد (68 تا 77 درجه فارنهایت) نگهداری شود. گشت و گذار بین 15 تا 30 درجه سانتی گراد (59 درجه و 86 درجه فارنهایت) مجاز است. [به دمای اتاق کنترل شده USP مراجعه کنید.] فقط برای یک دوز. قسمت استفاده نشده را دور بریزید. توجه داروساز: «دستورالعمل‌های مصرف» را از داخل بسته جدا کرده و با محلول خوراکی کافئین سیترات، نسخه USP مصرف کنید. استریل، غیر تب زا، بدون مواد نگهدارنده. درب ظرف با لاتکس لاستیک طبیعی ساخته نشده است. sagent ® Mfd. برای SAGENT Pharmaceuticals Schaumburg, IL 60173 (USA) ساخت کانادا ©2025 Sagent Pharmaceuticals بازبینی شده: جولای 2025