کالاسپارگاز پگول

ASPARLAS یک آنزیم اختصاصی آسپاراژین است که به عنوان جزئی از یک رژیم شیمی درمانی چند عاملی برای درمان لوسمی لنفوبلاستیک حاد در کودکان و بزرگسالان جوان بین 1 ماه تا 21 سال نشان داده شده است. (1.1)

1.1 لوسمی لنفوبلاستیک حاد ASPARLAS به عنوان جزئی از یک رژیم شیمی درمانی چند عاملی برای درمان لوسمی لنفوبلاستیک حاد در کودکان و بزرگسالان جوان بین 1 ماه تا 21 سال نشان داده شده است.

دوز توصیه شده: 2500 واحد در متر مربع به صورت داخل وریدی، نه بیشتر از هر 21 روز. (2.1) برای جزئیات مهم در مورد تغییرات دوز و آماده سازی و تجویز، به اطلاعات کامل تجویز مراجعه کنید. (2.2، 2.3، 2.4)

2.1 دوز توصیه شده دوز توصیه شده ASPARLAS 2500 واحد در متر مربع است که به صورت داخل وریدی بیشتر از هر 21 روز تجویز می شود.

2.2 توصیه شده قبل از تجویز داروی 30 تا 60 دقیقه قبل از تجویز ASPARLAS برای کاهش خطر و شدت واکنش های انفوزیون و حساسیت بیش از حد، استامینوفن، مسدود کننده گیرنده H-1 (مانند دیفن هیدرامین) و مسدود کننده گیرنده H-2 (مانند فاموتیدین) Premedicate کنید. .

2.3 مانیتورینگ و تغییرات دوز توصیه شده برای عوارض جانبی بیماران را حداقل به صورت هفتگی با بیلی روبین، ترانس آمینازها، گلوکز و معاینات بالینی تا زمان بهبودی از چرخه درمان تحت نظر بگیرید. در صورت بروز واکنش نامطلوب، درمان را مطابق جدول 1 اصلاح کنید. جدول 1: تغییرات دوز شدت واکنش نامطلوب درجه 1 خفیف، درجه 2 متوسط، درجه 3 شدید و درجه 4 تهدید کننده زندگی است. اقدام انفوزیون واکنش/واکنش حساسیت مفرط [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید] درجه 1 سرعت انفوزیون را تا 50% کاهش دهید درجه 2 انفوزیون ASPARLAS را قطع کنید درمان علائم پس از برطرف شدن علائم، انفوزیون را از سر بگیرید و میزان انفوزیون را تا 50% کاهش دهید. [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید] نمرات 3 تا 4 ASPARLAS را برای افزایش لیپاز یا آمیلاز بیش از 3 × حد بالای نرمال (ULN) تا زمانی که سطح آنزیم تثبیت شود یا کاهش یابد، در صورت تایید پانکراتیت بالینی ترومبوز، ASPARLAS را برای همیشه قطع کنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید] درمان بدون عارضه ترومبوز ورید عمقی درمان با علایم ضد ترومبوز ASPARLA در نظر بگیرید. ASPARLAS، در حالی که ادامه می دهد درمان ضد ترومبوز ترومبوز شدید یا تهدید کننده زندگی قطع دائمی ASPARLAS با درمان ضد ترومبوتیک مناسب خونریزی را درمان کنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) مراجعه کنید] درجه 3 تا 4 نگه دارید ASPARLAS را برای انعقاد ارزیابی کنید و در صورت نیاز به فاکتور انعقادی در صورت نیاز به جایگزینی فاکتور لخته شدن مجدد در صورت نیاز است. سمیت کبدی کنترل شده [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5) ] بیلی روبین کل بیش از 3 برابر تا بیش از 10 برابر ULN ASPARLAS را نگه دارید تا زمانی که بیلی روبین کل ≤1.5 برابر بیلی روبین کل ULN بیش از 10 برابر ULN شود ASPARLAS را قطع کنید و دوزهای از دست رفته را جبران نکنید. قبل از مصرف، محصولات دارویی تزریقی را از نظر وجود ذرات معلق، کدر بودن یا تغییر رنگ بررسی کنید. در صورت وجود هر یک از اینها، ویال را دور بیندازید. اگر ASPARLAS به شدت تکان داده شده یا به شدت هم زده شده، منجمد شده یا بیش از 48 ساعت در دمای اتاق نگهداری شده است، از مصرف آن خودداری کنید. ASPARLAS را در 100 میلی لیتر از تزریق کلرید سدیم 0.9٪، USP یا تزریق 5٪ دکستروز، USP با استفاده از روش استریل/اسپتیک رقیق کنید. هر قسمت استفاده نشده باقی مانده در ویال را دور بریزید. پس از رقیق‌سازی، بلافاصله در یک انفوزیون جاری از 0.9% کلرید سدیم یا 5% دکستروز استفاده کنید. دوز را در مدت 1 ساعت تجویز کنید. در طول تجویز آسپارلاس، سایر داروها را از طریق همان خط وریدی انفوزیون نکنید. محلول رقیق شده را می توان تا 4 ساعت در دمای اتاق (15 تا 25 درجه سانتی گراد [59 درجه فارنهایت تا 77 درجه فارنهایت]) یا تا 24 ساعت در یخچال در دمای 2 تا 8 درجه سانتی گراد (36 درجه فارنهایت تا 46 درجه فارنهایت) نگهداری کرد. از نور محافظت کنید. از تکان دادن یا یخ زدن خودداری کنید.

تزریق: 3750 واحد در 5 میلی لیتر (750 واحد در میلی لیتر) محلول شفاف و بی رنگ در یک ویال تک دوز. تزریق: 3750 واحد در 5 میلی لیتر (750 واحد در میلی لیتر) در یک ویال تک دوز. (3)

ASPARLAS در بیماران مبتلا به موارد زیر منع مصرف دارد: سابقه واکنش‌های حساسیت مفرط جدی، از جمله آنافیلاکسی، به درمان با L-آسپارژیناز پگیله شده [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید] سابقه پانکراتیت جدی در طول درمان قبلی با L-آسپارژیناز [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2)] سابقه ترومبوز جدی قبل از درمان با L-آسپاراژیناز (5.3) ] تاریخچه حوادث خونریزی دهنده جدی در طول درمان قبلی با L-آسپارژیناز [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) مراجعه کنید] نارسایی شدید کبدی [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5)] سابقه واکنش های شدید حساسیت به ال-آسپارژیناز پگیله شده. (4) سابقه ترومبوز جدی در طول درمان با L-آسپارژیناز. (4) سابقه پانکراتیت جدی مربوط به درمان قبلی L-آسپارژیناز. (4) سابقه حوادث خونریزی دهنده جدی در طول درمان قبلی L-آسپارژیناز. (4) نارسایی شدید کبدی. (4)

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی حساسیت مفرط: بیماران را به مدت یک ساعت پس از تجویز تحت نظر داشته باشید. ASPARLAS را در بیماران مبتلا به واکنش های حساسیت شدید قطع کنید. (5.1) پانکراتیت: مصرف ASPARLAS را در بیماران مبتلا به پانکراتیت قطع کنید. قند خون را کنترل کنید. (5.2) ترومبوز: برای ترومبوز شدید یا تهدید کننده زندگی، مصرف ASPARLAS را قطع کنید. (5.3) خونریزی: برای خونریزی شدید یا تهدید کننده زندگی، مصرف ASPARLAS را قطع کنید. اتیولوژی و درمان را ارزیابی کنید. (5.4) سمیت کبدی، از جمله بیماری انسداد وریدی کبد (VOD): سمیت را از طریق بهبودی از چرخه کنترل کنید. به دلیل مسمومیت شدید کبدی مصرف ASPARLAS را قطع کنید. (5.5)

5.1 واکنش‌های حساسیت مفرط درجه 3 و 4، از جمله آنافیلاکسی، در کارآزمایی‌های بالینی با ASPARLAS با بروز بین 7 تا 21 درصد گزارش شده است [به موارد منع مصرف (4)، عوارض جانبی (6.1) مراجعه کنید]. واکنش های افزایش حساسیت مشاهده شده با سایر آسپاراژینازها شامل آنژیوادم، تورم لب، تورم چشم، اریتم، کاهش فشار خون، برونکواسپاسم، تنگی نفس، خارش و بثورات پوستی است [به واکنش های جانبی (6.1) مراجعه کنید]. 30 تا 60 دقیقه قبل از تجویز ASPARLAS، بیماران را پیش مدیک کنید [دوز و نحوه تجویز (2.2) را ببینید]. به دلیل خطر واکنش‌های آلرژیک جدی (مانند آنافیلاکسی تهدیدکننده زندگی)، ASPARLAS را در یک محیط بالینی با تجهیزات احیا و سایر عوامل لازم برای درمان آنافیلاکسی (مانند اپی نفرین، اکسیژن، استروئیدهای داخل وریدی، آنتی‌هیستامین‌ها) تجویز کنید. مدیریت ASPARLAS را در بیماران مبتلا به واکنش های حساسیت شدید قطع کنید.

5.2 پانکراتیت مواردی از پانکراتیت در کارآزمایی های بالینی با ASPARLAS با بروز بین 12 تا 16 درصد گزارش شده است [به واکنش های جانبی (6.1) مراجعه کنید]. پانکراتیت هموراژیک یا نکروزان با سایر آسپاراژینازها گزارش شده است. علائم و نشانه های پانکراتیت را به بیماران اطلاع دهید که در صورت عدم درمان می تواند کشنده باشد. سطح آمیلاز و/یا لیپاز سرم را برای شناسایی علائم اولیه التهاب پانکراس ارزیابی کنید. در صورت مشکوک بودن به پانکراتیت، مصرف ASPARLAS را قطع کنید. اگر پانکراتیت تایید شد، ASPARLAS را از سر نگیرید [دوز و نحوه تجویز (2.3) را ببینید].

5.3 ترومبوز حوادث ترومبوتیک جدی، از جمله ترومبوز سینوس ساژیتال، در کارآزمایی های بالینی با ASPARLAS با بروز 9 تا 12 درصد گزارش شده است. در بیمارانی که حوادث ترومبوتیک جدی را تجربه می کنند، مصرف ASPARLAS را قطع کنید [به دوز و نحوه تجویز (2.3)، عوارض جانبی (6.1) مراجعه کنید].

5.4 خونریزی خونریزی مرتبط با افزایش زمان پروترومبین (PT)، افزایش زمان ترومبوپلاستین نسبی (PTT) و هیپوفیبرینوژنمی در بیمارانی که ASPARLAS دریافت می کنند گزارش شده است [به عوارض جانبی (6.1) مراجعه کنید]. ارزیابی بیماران با علائم و نشانه های خونریزی با پارامترهای انعقادی از جمله PT، PTT، فیبرینوژن. درمان جایگزین مناسب را در بیماران مبتلا به انعقاد شدید یا علامت دار در نظر بگیرید [به مقدار و نحوه تجویز (2.3) مراجعه کنید].

5.5 سمیت کبدی، از جمله بیماری انسداد وریدی کبد، سمیت کبدی، از جمله موارد شدید، تهدید کننده حیات، و بالقوه کشنده بیماری انسداد وریدی کبد (VOD)، در بیماران تحت درمان با ASPARLAS در ترکیب با شیمی درمانی استاندارد، از جمله در مرحله القایی مجدد، چند مرحله ای مشاهده شده است. ASPARLAS را به بیماران مبتلا به نارسایی شدید کبدی تجویز نکنید [به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید]. بیلی روبین و ترانس آمینازها را قبل از هر دوز آسپارلاس و حداقل به صورت هفتگی در طول دوره های درمانی که شامل آسپارلاس می شود تا 6 هفته پس از آخرین دوز آسپارلاس ارزیابی کنید. علائم و نشانه های VOD کبدی را که ممکن است شامل افزایش وزن سریع، احتباس مایعات همراه با آسیت، هپاتومگالی (که ممکن است دردناک باشد) و افزایش سریع بیلی روبین باشد، به طور مکرر تحت نظر قرار دهید. برای بیمارانی که بعد از ASPARLAS آزمایشات کبدی غیرطبیعی دارند، نظارت مکرر برای ناهنجاری های آزمایش کبد و علائم و نشانه های بالینی VOD توصیه می شود. در صورت مسمومیت جدی کبدی، از جمله VOD، درمان با ASPARLAS را قطع کنید و مراقبت های حمایتی ارائه دهید [دوز و نحوه تجویز (2.3) را ببینید].

شیردهی: توصیه می شود از شیردهی خودداری شود. (8.2)

8.1 خلاصه خطر حاملگی بر اساس مطالعات ادبیات منتشر شده با L-آسپاراژیناز در حیوانات باردار، ASPARLAS در صورت تجویز به یک زن باردار می تواند باعث آسیب جنین شود. هیچ داده‌ای در مورد استفاده از ASPARLAS در زنان باردار برای ارزیابی خطر نقص‌های مادرزادی عمده، سقط جنین، یا پیامدهای نامطلوب مادر یا جنین وجود ندارد. در مطالعات تولید مثل حیوانی، تجویز داخل وریدی کالاسپارگاز pegol-mknl به موش های باردار در طول اندام زایی در دوزهای 0.2 تا 1 برابر حداکثر دوزهای توصیه شده برای انسان، منجر به پیامدهای رشدی نامطلوب نشد. با این حال، مطالعات ادبیات منتشر شده در خرگوش های باردار نشان می دهد که کاهش آسپاراژین ممکن است به فرزندان حیوان آسیب برساند (به داده ها مراجعه کنید). به زنان باردار در مورد خطرات احتمالی جنین توصیه کنید. در جمعیت عمومی ایالات متحده، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2 تا 4 درصد و 15 تا 20 درصد است. داده های حیوانی در یک مطالعه رشد جنینی- جنینی، کالاسپارگاز pegol-mknl به صورت داخل وریدی در دوزهای 75، 150 و 300 U/kg (به ترتیب 0.2، 0.6 و 1 برابر حداکثر دوز توصیه شده برای انسان، بر اساس AUC) به موش های باردار در طول دوره ارگانوژنز تزریق شد. سمیت مادر در کاهش وزن بدن و مصرف غذا در تمام سطوح دوز مشاهده شد که منجر به کاهش وزن رحم و جفت حاملگی و کاهش جزئی در وزن بدن جنین شد. هیچ شواهدی از ناهنجاری های ساختاری یا مرگ و میر جنینی- جنینی در این مطالعه در هیچ یک از دوزهای آزمایش شده مشاهده نشد. مطالعات ادبی منتشر شده که در آن خرگوش‌های باردار L-asparaginase تجویز شده‌اند، آسیب به فرزندان حیوان را پیشنهاد می‌کنند.

8.2 خلاصه خطر شیردهی هیچ اطلاعاتی در مورد وجود کالاسپارگاز pegol-mknl در شیر انسان، اثرات آن بر روی کودک شیرده یا اثرات آن بر تولید شیر وجود ندارد. به دلیل احتمال بروز عوارض جانبی در کودک شیرده، به زنان توصیه کنید در طول درمان با اسپارلاس و تا 3 ماه پس از آخرین دوز، شیر ندهند.

8.3 ASPARLAS در زنان و مردان با پتانسیل باروری می تواند باعث آسیب جنینی در هنگام تجویز به یک زن باردار شود [به مصرف در جمعیت های خاص (8.1) مراجعه کنید]. تست بارداری تست بارداری در زنان دارای پتانسیل باروری قبل از شروع ASPARLAS توصیه می شود. پیشگیری از بارداری به زنان دارای پتانسیل باروری توصیه کنید که در طول درمان با ASPARLAS و حداقل 3 ماه پس از آخرین دوز، از روش‌های موثر پیشگیری از بارداری غیر هورمونی استفاده کنند.

8.4 استفاده در کودکان ایمنی و اثربخشی ASPARLAS در درمان ALL در بیماران کودکان 1 ماهه تا کمتر از 17 سال ثابت شده است (اطلاعاتی برای گروه سنی کمتر از 1 ماه وجود ندارد). استفاده از ASPARLAS در این گروه‌های سنی با شواهدی از یک کارآزمایی کافی و کنترل‌شده با ایمنی بیشتر از کارآزمایی دوم پشتیبانی می‌شود. کارآزمایی ها شامل 208 کودک مبتلا به ALL یا لنفوم لنفوبلاستیک تحت درمان با ASPARLAS بود. 19 نوزاد (1 ماهه تا کمتر از 2 سال)، 128 کودک (2 سال تا کمتر از 12 سال)، و 61 نوجوان (12 سال تا کمتر از 17 سال) وجود دارد. هیچ تفاوت بالینی معنی‌داری در ایمنی یا فعالیت آسپاراژیناز سرم نادیر در بین گروه‌های سنی وجود نداشت [به واکنش‌های جانبی (6.1)، مطالعات بالینی (14) مراجعه کنید.

خلاصه خطر بر اساس مطالعات متون منتشر شده با L-آسپاراژیناز در حیوانات باردار، ASPARLAS در صورت تجویز به یک زن باردار می تواند باعث آسیب جنین شود. هیچ داده‌ای در مورد استفاده از ASPARLAS در زنان باردار برای ارزیابی خطر نقص‌های مادرزادی عمده، سقط جنین، یا پیامدهای نامطلوب مادر یا جنین وجود ندارد. در مطالعات تولید مثل حیوانی، تجویز داخل وریدی کالاسپارگاز pegol-mknl به موش های باردار در طول اندام زایی در دوزهای 0.2 تا 1 برابر حداکثر دوزهای توصیه شده برای انسان، منجر به پیامدهای رشدی نامطلوب نشد. با این حال، مطالعات ادبیات منتشر شده در خرگوش های باردار نشان می دهد که کاهش آسپاراژین ممکن است به فرزندان حیوان آسیب برساند (به داده ها مراجعه کنید). به زنان باردار در مورد خطرات احتمالی جنین توصیه کنید. در جمعیت عمومی ایالات متحده، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2 تا 4 درصد و 15 تا 20 درصد است. داده های حیوانی در یک مطالعه رشد جنینی- جنینی، کالاسپارگاز pegol-mknl به صورت داخل وریدی در دوزهای 75، 150 و 300 U/kg (به ترتیب 0.2، 0.6 و 1 برابر حداکثر دوز توصیه شده برای انسان، بر اساس AUC) به موش های باردار در طول دوره ارگانوژنز تزریق شد. سمیت مادر در کاهش وزن بدن و مصرف غذا در تمام سطوح دوز مشاهده شد که منجر به کاهش وزن رحم و جفت حاملگی و کاهش جزئی در وزن بدن جنین شد. هیچ شواهدی از ناهنجاری های ساختاری یا مرگ و میر جنینی- جنینی در این مطالعه در هیچ یک از دوزهای آزمایش شده مشاهده نشد. مطالعات ادبی منتشر شده که در آن خرگوش‌های باردار L-asparaginase تجویز شده‌اند، آسیب به فرزندان حیوان را پیشنهاد می‌کنند.

ایمنی و اثربخشی ASPARLAS در درمان ALL در کودکان 1 ماهه تا کمتر از 17 سال ثابت شده است (اطلاعاتی برای گروه سنی کمتر از 1 ماه وجود ندارد). استفاده از ASPARLAS در این گروه‌های سنی با شواهدی از یک کارآزمایی کافی و کنترل‌شده با ایمنی بیشتر از کارآزمایی دوم پشتیبانی می‌شود. کارآزمایی ها شامل 208 کودک مبتلا به ALL یا لنفوم لنفوبلاستیک تحت درمان با ASPARLAS بود. 19 نوزاد (1 ماهه تا کمتر از 2 سال)، 128 کودک (2 سال تا کمتر از 12 سال)، و 61 نوجوان (12 سال تا کمتر از 17 سال) وجود دارد. هیچ تفاوت بالینی معنی‌داری در ایمنی یا فعالیت آسپاراژیناز سرم نادیر در بین گروه‌های سنی وجود نداشت [به واکنش‌های جانبی (6.1)، مطالعات بالینی (14) مراجعه کنید.

Calaspargase pegol-mknl حاوی یک آنزیم اختصاصی آسپاراژین مشتق شده از Escherichia coli، به عنوان ترکیبی از L-آسپاراژیناز (L-Asparagine amidohydrolase) و مونو متوکسی پلی اتیلن گلیکول (mPEG) با یک اتصال دهنده سوکسینیمیدیل کربنات (SC) است. پیوند دهنده SC یک پیوند کاربامات شیمیایی پایدار بین قسمت mPEG و گروه های لیزین L-آسپارژیناز است. L- آسپاراژیناز یک آنزیم تترامری است که به صورت درون زا توسط E. coli تولید می شود و از زیر واحدهای یکسان 34.5 کیلو دالتون تشکیل شده است. تقریباً 31 تا 39 مولکول SC-PEG به ال-آسپارژیناز مرتبط هستند. وزن مولکولی هر مولکول SC-PEG حدود 5 کیلو دالتون است. فعالیت ASPARLAS بر حسب واحد (U) بیان می شود. تزریق ASPARLAS به صورت محلول استریل شفاف، بی رنگ، بدون نگهدارنده و ایزوتونیک در سالین بافر فسفات، pH 7.3 عرضه می شود که نیاز به رقیق شدن قبل از انفوزیون داخل وریدی دارد. هر ویال ASPARLAS حاوی 3750 واحد در 5 میلی لیتر محلول است. هر میلی لیتر حاوی 750 واحد کالاسپرگاز pegol-mknl است. فسفات سدیم دی بازیک، USP (5.58 میلی گرم)؛ فسفات سدیم مونوبازیک، USP (1.20 میلی گرم)؛ و کلرید سدیم، USP (8.50 میلی گرم) در آب برای تزریق، USP.

12.1 مکانیسم اثر ال-آسپاراژیناز آنزیمی است که تبدیل اسید آمینه L-آسپاراژین را به آسپارتیک اسید و آمونیاک کاتالیز می کند. تصور می شود که اثر فارماکولوژیک ASPARLAS بر اساس از بین بردن سلول های لوسمیک به دلیل کاهش آسپاراژین پلاسما باشد. سلول های لوسمیک با بیان کم آسپاراژین سنتتاز توانایی کاهش یافته ای برای سنتز آسپاراژین دارند و بنابراین برای بقا به منبع اگزوژن آسپاراژین وابسته هستند.

12.2 فارماکودینامیک پاسخ فارماکودینامیک کالاسپارگاز pegol-mknl (PD) از طریق اندازه گیری غلظت آسپاراژین پلاسما و مایع مغزی نخاعی (CSF) از طریق سنجش LC-MS/MS ارزیابی شد. غلظت آسپاراژین در پلاسما (N = 41) به مدت بیش از 18 روز پس از یک دوز واحد ASPARLAS 2500 U/m2 در طول فاز القایی، زیر حد سنجش کمی نگه داشته شد. میانگین غلظت آسپاراژین CSF از غلظت قبل از تیمار 0.8 میکروگرم در میلی لیتر (N=10) به 0.2 میکروگرم در میلی لیتر در روز 4 (N=37) کاهش یافت و 25 روز پس از تجویز یک دوز واحد ASPARLAS 20 indu، در 0.2 میکروگرم در میلی لیتر (N=35) کاهش یافت.

12.3 فارماکوکینتیک فارماکوکینتیک کالاسپارگاز pegol-mknl (PK) از طریق اندازه گیری فعالیت آسپاراژیناز پلاسما از طریق یک سنجش آنزیمی جفت شده ارزیابی شد. فارماکوکینتیک فعالیت آسپاراژیناز پلاسما در 43 بیمار (1 تا 26 سال) با ALL پیش ساز B-خطر بالا که به تازگی تشخیص داده شده بود، تحت درمان با ستون فقرات چند دارویی مشخص شد. جدول 3 پارامترهای فارماکوکینتیک فعالیت آسپاراژیناز پلاسما را پس از یک دوز واحد ASPARLAS 2500 U/m2 در فاز القایی خلاصه می کند. جدول 3: پارامترهای فارماکوکینتیک فعالیت آسپاراژیناز پلاسما پس از یک دوز ASPARLAS 2500 U/m 2 در بیماران مبتلا به ALL در مطالعه AALL07P4 پارامتر میانگین حسابی (%CV) N=43 C max عمومی (U/mL) 1.62 (23.0-2Um) AUC 16.9 (23.2) N=42 موضوع قابل ارزیابی. AUC 0∞ (روز∙U/mL) T max عموماً نزدیک به پایان انفوزیون داخل وریدی 1 ساعته کالااسپارگاز pegol-mknl (IV). 25.5 (30.4) جذب T max (h) 1.17 (1.05، 5.47) میانه (دهم، صدک 90). توزیع Vss (L) 2.96 (84.3) حذف t 1/2 (روز) فارماکوکینتیک فعالیت آسپاراژیناز پلاسما پس از تجویز ASPARLAS غیرخطی است. 16.1 (51.9) ترخیص (L/day) 0.147 (76.1)

12.6 ایمنی زایی مانند تمام پروتئین های درمانی، پتانسیل ایمنی زایی وجود دارد. تشخیص تشکیل آنتی بادی به شدت به حساسیت و ویژگی سنجش بستگی دارد. علاوه بر این، میزان بروز مثبت آنتی‌بادی (از جمله آنتی‌بادی خنثی‌کننده) در یک سنجش ممکن است تحت تأثیر عوامل متعددی از جمله روش‌شناسی سنجش، جابجایی نمونه، زمان جمع‌آوری نمونه، داروهای همزمان و بیماری زمینه‌ای قرار گیرد. به این دلایل، مقایسه میزان بروز آنتی بادی به ASPARLAS در مطالعات شرح داده شده در زیر با بروز آنتی بادی در مطالعات دیگر یا سایر محصولات آسپاراژیناز ممکن است گمراه کننده باشد. ایمنی زایی با استفاده از سنجش ایمونوسوربنت متصل به آنزیم (ELISA) در مطالعه DFCI 11-001 ارزیابی شد. از 98 بیمار قابل ارزیابی تحت درمان با ASPARLAS، 15 بیمار (15%) در طول درمان، تیتر جدیدی از آنتی بادی های ضد دارو (ADA) ایجاد کردند. 14 نفر از این 15 بیمار از نظر آنتی بادی ضد PEG مثبت بودند. وجود ADA با بروز واکنش های حساسیت مفرط مرتبط است [به واکنش های نامطلوب (6.1) مراجعه کنید]. اطلاعات کافی برای تعیین اینکه آیا ایجاد آنتی بادی ها با تغییر فارماکوکینتیک (به عنوان مثال، از دست دادن فعالیت آسپاراژیناز) مرتبط است یا خیر، وجود ندارد. جمعیت های خاص تأثیر نارسایی کلیوی و کبدی بر PK کالااسپارگاز pegol-mknl ناشناخته است.

ال-آسپاراژیناز آنزیمی است که تبدیل اسید آمینه ال-آسپاراژین به اسید آسپارتیک و آمونیاک را کاتالیز می کند. تصور می شود که اثر فارماکولوژیک ASPARLAS بر اساس از بین بردن سلول های لوسمیک به دلیل کاهش آسپاراژین پلاسما باشد. سلول های لوسمیک با بیان کم آسپاراژین سنتتاز توانایی کاهش یافته ای برای سنتز آسپاراژین دارند و بنابراین برای بقا به منبع اگزوژن آسپاراژین وابسته هستند.

پاسخ فارماکودینامیک کالااسپارگاز pegol-mknl (PD) از طریق اندازه گیری غلظت آسپاراژین پلاسما و مایع مغزی نخاعی (CSF) از طریق سنجش LC-MS/MS مورد بررسی قرار گرفت. غلظت آسپاراژین در پلاسما (N = 41) به مدت بیش از 18 روز پس از یک دوز واحد ASPARLAS 2500 U/m2 در طول فاز القایی، زیر حد سنجش کمی نگه داشته شد. میانگین غلظت آسپاراژین CSF از غلظت قبل از تیمار 0.8 میکروگرم در میلی لیتر (N=10) به 0.2 میکروگرم در میلی لیتر در روز 4 (N=37) کاهش یافت و 25 روز پس از تجویز یک دوز واحد ASPARLAS 20 indu، در 0.2 میکروگرم در میلی لیتر (N=35) کاهش یافت.

فارماکوکینتیک کالاسپارگاز pegol-mknl (PK) از طریق اندازه گیری فعالیت آسپاراژیناز پلاسما از طریق یک روش آنزیمی جفت شده مورد بررسی قرار گرفت. فارماکوکینتیک فعالیت آسپاراژیناز پلاسما در 43 بیمار (1 تا 26 سال) با ALL پیش ساز B-خطر بالا که به تازگی تشخیص داده شده بود، تحت درمان با ستون فقرات چند دارویی مشخص شد. جدول 3 پارامترهای فارماکوکینتیک فعالیت آسپاراژیناز پلاسما را پس از یک دوز واحد ASPARLAS 2500 U/m2 در فاز القایی خلاصه می کند. جدول 3: پارامترهای فارماکوکینتیک فعالیت آسپاراژیناز پلاسما پس از یک دوز ASPARLAS 2500 U/m 2 در بیماران مبتلا به ALL در مطالعه AALL07P4 پارامتر میانگین حسابی (%CV) N=43 C max عمومی (U/mL) 1.62 (23.0-2Um) AUC 16.9 (23.2) N=42 موضوع قابل ارزیابی. AUC 0∞ (روز∙U/mL) T max عموماً نزدیک به پایان انفوزیون داخل وریدی 1 ساعته کالااسپارگاز pegol-mknl (IV). 25.5 (30.4) جذب T max (h) 1.17 (1.05، 5.47) میانه (دهم، صدک 90). توزیع Vss (L) 2.96 (84.3) حذف t 1/2 (روز) فارماکوکینتیک فعالیت آسپاراژیناز پلاسما پس از تجویز ASPARLAS غیرخطی است. 16.1 (51.9) ترخیص (L/day) 0.147 (76.1)

جهش زایی، اختلال در باروری مطالعات سرطان زایی، جهش زایی و اختلال در باروری با کالاسپارگاز pegol-mknl انجام نشده است.

17 اطلاعات مشاوره بیمار حساسیت مفرط به بیماران در مورد احتمال واکنش های آلرژیک جدی از جمله آنافیلاکسی اطلاع دهید. به بیمار در مورد علائم واکنش های آلرژیک آموزش دهید و در صورت مشاهده چنین علائمی فوراً به دنبال مشاوره پزشکی باشد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]. پانکراتیت به بیماران در مورد علائم و نشانه های پانکراتیت آموزش دهید و در صورت تجربه درد شدید شکمی، فوراً به پزشک مراجعه کنند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]. به بیماران در مورد خطر هیپرگلیسمی و عدم تحمل گلوکز آموزش دهید. به بیماران توصیه کنید در صورت احساس تشنگی بیش از حد یا افزایش حجم یا تکرر ادرار، به دنبال مشاوره پزشکی باشند [به مقدار مصرف و نحوه تجویز (2.3) مراجعه کنید]. ترومبوز به بیماران در مورد خطر ترومبوز آموزش دهید و در صورت تجربه سردرد شدید، تورم بازو یا پا، تنگی نفس یا درد قفسه سینه، فوراً به دنبال مشاوره پزشکی باشند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید]. خونریزی به بیماران توصیه کنید که هرگونه خونریزی یا کبودی غیرمعمول را به پزشک خود گزارش دهند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) مراجعه کنید]. سمیت کبدی، از جمله بیماری انسداد وریدی کبد (VOD) به بیماران اطلاع دهید که مشکلات کبدی، از جمله VOD شدید، تهدید کننده زندگی، یا کشنده و ناهنجاری در آزمایشات کبدی، ممکن است در طول درمان با آسپارلاس ایجاد شود. به بیماران توصیه کنید در صورت تجربه یرقان، افزایش وزن سریع، تورم شکم، یا درد یا حساسیت در سمت راست بالای شکم، فوراً با ارائه دهنده مراقبت های بهداشتی خود تماس بگیرند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5) مراجعه کنید]. بارداری به زنان باردار در مورد خطرات احتمالی جنین توصیه کنید. به زنان دارای پتانسیل باروری توصیه کنید که به ارائه دهنده مراقبت های بهداشتی خود در مورد حاملگی شناخته شده یا مشکوک اطلاع دهند [به استفاده در جمعیت های خاص (8.1) مراجعه کنید]. به زنان با پتانسیل باروری توصیه کنید که در طول درمان با ASPARLAS و به مدت 3 ماه پس از آخرین دوز از روش های پیشگیری از بارداری غیر هورمونی موثر استفاده کنند [به مصرف در جمعیت های خاص (8.3) مراجعه کنید. شیردهی به زنان توصیه کنید که در طول درمان با ASPARLAS و حداقل 3 ماه پس از آخرین دوز شیر ندهند [به مصرف در جمعیت های خاص (8.2) مراجعه کنید].

ASPARLAS را در یخچال در دمای 2 تا 8 درجه سانتیگراد (36 درجه فارنهایت تا 46 درجه فارنهایت) در کارتن اصلی نگهداری کنید تا از نور محافظت شود. محصول را تکان ندهید یا فریز نکنید. ویال های باز نشده را می توان در دمای اتاق (15 تا 25 درجه سانتی گراد [59 درجه فارنهایت تا 77 درجه فارنهایت]) تا بیش از 48 ساعت نگهداری کرد.