کلسیفدیول

RAYALDEE یک آنالوگ ویتامین D3 است که برای درمان هیپرپاراتیروئیدیسم ثانویه در بیماران بزرگسال مبتلا به بیماری مزمن کلیوی مرحله 3 یا 4 و سطح سرمی کل 25 هیدروکسی ویتامین D کمتر از 30 نانوگرم در میلی لیتر نشان داده شده است. محدودیت های استفاده RAYALDEE برای درمان هیپرپاراتیروئیدیسم ثانویه در بیماران مبتلا به بیماری مزمن کلیوی مرحله 5 یا در بیماران مبتلا به بیماری کلیوی مرحله نهایی تحت دیالیز اندیکاسیون ندارد. RAYALDEE یک آنالوگ ویتامین D3 است که برای درمان هیپرپاراتیروئیدیسم ثانویه در بزرگسالان مبتلا به بیماری مزمن کلیوی مرحله 3 یا 4 و سطح سرمی کل 25 هیدروکسی ویتامین D کمتر از 30 نانوگرم در میلی لیتر نشان داده شده است. ( 1 ) محدودیت های استفاده: RAYALDEE در بیماران مبتلا به بیماری مزمن کلیوی مرحله 5 یا بیماری کلیوی مرحله نهایی تحت دیالیز نشان داده نمی شود. (1)

• دوز اولیه RAYALDEE 30 میکروگرم است که به صورت خوراکی یک بار در روز قبل از خواب تجویز می شود. قبل از شروع درمان، کلسیم سرم باید کمتر از 9.8 میلی گرم در دسی لیتر باشد. (2)
• 3 ماه پس از شروع درمان یا تغییر دوز، کلسیم، فسفر، 25 هیدروکسی ویتامین D و هورمون پاراتیروئید دست نخورده (PTH) سرم را کنترل کنید. (2.2، 5.3)
• اگر PTH سالم بالاتر از هدف درمان است، دوز را به 60 میکروگرم یک بار در روز پس از 3 ماه افزایش دهید. قبل از افزایش دوز، اطمینان حاصل کنید که کلسیم سرم زیر 9.8 میلی گرم در دسی لیتر، فسفر زیر 5.5 میلی گرم در دسی لیتر و 25 هیدروکسی ویتامین D زیر 100 نانوگرم در میلی لیتر است. (2.2)
• اگر PTH دست نخورده به طور مداوم و غیرطبیعی پایین است، کلسیم سرم به طور مداوم بالاتر از محدوده طبیعی است یا 25 هیدروکسی ویتامین D سرم به طور مداوم بالای 100 نانوگرم در میلی لیتر است، دوز را به حالت تعلیق در آورید. (2.2)

2.1 اطلاعات مهم دوز و تجویز

• قبل از شروع درمان مطمئن شوید که کلسیم سرم کمتر از 9.8 میلی گرم در دسی لیتر است [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید].
• به بیماران دستور دهید کپسول های RAYALDEE را به طور کامل ببلعند.
• به بیماران دستور دهید که دوز فراموش شده را حذف کنند و در زمان برنامه ریزی شده بعدی مصرف دارو را از سر بگیرند. دوز اضافی تجویز نکنید.

2.2 شروع دوز و تیتراسیون دوز

• دوز اولیه RAYALDEE 30 میکروگرم است که به صورت خوراکی یک بار در روز قبل از خواب تجویز می شود.
• دوز نگهدارنده RAYALDEE باید سطح سرمی 25 هیدروکسی ویتامین D را بین 30 تا 100 نانوگرم در میلی لیتر، سطوح هورمون پاراتیروئید (PTH) دست نخورده در محدوده درمانی مورد نظر، کلسیم سرم (تصحیح برای آلبومین کم) در محدوده طبیعی و فسفر سرم کمتر از 5.5 میلی گرم در لیتر را هدف قرار دهد.
• کلسیم سرم، فسفر سرم، 25 هیدروکسی ویتامین D تام سرم و سطح PTH دست نخورده را حداقل 3 ماه پس از شروع درمان یا تنظیم دوز و متعاقباً حداقل هر 6 تا 12 ماه کنترل کنید.
• اگر PTH دست نخورده بالاتر از محدوده درمانی مورد نظر باقی بماند، دوز را به 60 میکروگرم خوراکی یک بار در روز قبل از خواب پس از تقریباً 3 ماه افزایش دهید. قبل از افزایش دوز، اطمینان حاصل کنید که کلسیم سرم زیر 9.8 میلی گرم در دسی لیتر، فسفر سرم زیر 5.5 میلی گرم در دسی لیتر و کل 25 هیدروکسی ویتامین D سرم زیر 100 نانوگرم در میلی لیتر است.
• اگر PTH دست نخورده به طور مداوم و غیرطبیعی کم است، دوز را به حالت تعلیق درآورید تا خطر ابتلا به بیماری استخوانی پویا را کاهش دهید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید]، اگر کلسیم سرم به طور مداوم بالاتر از محدوده طبیعی باشد تا خطر هیپرکلسمی کاهش یابد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی مراجعه کنید بالای 100 نانوگرم در میلی لیتر پس از نرمال شدن این مقادیر آزمایشگاهی، با دوز کاهش یافته مجدداً شروع کنید.

کپسول های طولانی رهش، 30 میکروگرم در دسترس به عنوان:

• کپسول های نرم بیضی شکل آبی که با جوهر سفید با علامت O درج شده است
• کپسول‌های سخت نواری دو تکه سفید با علامت O و 30 با جوهر آبی کپسول‌های با رهش طولانی: 30 میکروگرم (3)

هیچ کدام. هیچکدام (4)

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی

• هیپرکلسمی: مصرف بیش از حد ترکیبات ویتامین D، از جمله RAYALDEE، می تواند باعث هیپرکلسمی و هیپرکلسیوری شود. هیپرکلسمی شدید به دلیل مصرف بیش از حد ویتامین D و متابولیت های آن ممکن است نیاز به توجه اورژانسی داشته باشد. بیماران باید از علائم افزایش کلسیم مطلع شوند. (5.1)
• سمیت دیژیتال: با هیپرکلسمی به هر علتی تقویت می شود. هنگام شروع یا تنظیم دوز رایالدی، کلسیم سرم و علائم و نشانه های سمیت دیژیتال را بیشتر کنترل کنید. (5.2)
• بیماری استخوان آدینامیک: هنگام استفاده از RAYALDEE سطوح پائین غیر طبیعی PTH دست نخورده را کنترل کنید و در صورت نیاز دوز را تنظیم کنید. (2.2، 5.3)

5.1 هیپرکلسمی هیپرکلسمی ممکن است در طول درمان با RAYALDEE رخ دهد [به واکنش های نامطلوب (6.1) مراجعه کنید]. هیپرکلسمی حاد ممکن است خطر آریتمی قلبی و تشنج را افزایش دهد و ممکن است اثر دیژیتال را بر قلب تقویت کند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]. هیپرکلسمی مزمن می تواند منجر به کلسیفیکاسیون عروقی عمومی و سایر کلسیفیکاسیون بافت نرم شود. هیپرکلسمی شدید ممکن است نیاز به توجه اورژانسی داشته باشد. هیپرکلسمی ممکن است با تجویز همزمان دوزهای بالای داروهای حاوی کلسیم، دیورتیک های تیازیدی یا سایر ترکیبات ویتامین D تشدید شود. علاوه بر این، مصرف زیاد کلسیم و فسفات همزمان با ترکیبات ویتامین D ممکن است منجر به هیپرکلسیوری و هیپر فسفاتمی شود. در این شرایط، نظارت مکرر کلسیم سرم و تنظیم دوز RAYALDEE ممکن است مورد نیاز باشد. بیماران با سابقه هیپرکلسمی قبل از شروع درمان با RAYALDEE باید بیشتر از نظر هیپرکلسمی احتمالی در طول درمان تحت نظر باشند. بیماران باید در مورد علائم افزایش کلسیم سرم که شامل احساس خستگی، مشکل در تفکر واضح، از دست دادن اشتها، حالت تهوع، استفراغ، یبوست، افزایش تشنگی، افزایش ادرار و کاهش وزن است، مطلع شوند.

5.2 سمیت دیژیتال هیپرکلسمی به هر علتی، از جمله RAYALDEE [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]، خطر سمیت دیژیتال را افزایش می دهد. در بیمارانی که از RAYALDEE همزمان با ترکیبات دیژیتالیس استفاده می کنند، کلسیم سرم و بیماران را از نظر علائم و نشانه های سمیت دیژیتال کنترل کنید و در هنگام شروع یا تنظیم دوز RAYALDEE، دفعات نظارت را افزایش دهید [به مقدار و نحوه تجویز (2) مراجعه کنید.

5.3 بیماری استخوان آدینامیک اگر سطوح دست نخورده PTH توسط RAYALDEE به سطوح پایین غیرطبیعی سرکوب شود، بیماری استخوان آدینامیک با افزایش خطر شکستگی بعدی ممکن است ایجاد شود. سطوح PTH دست نخورده را کنترل کنید و در صورت نیاز دوز RAYALDEE را تنظیم کنید [دوز و نحوه تجویز (2.2) را ببینید].

• مصرف همزمان مهارکننده های سیتوکروم P450، مانند کتوکونازول، ممکن است سطح سرمی کلسیفدیول را تغییر دهد. (7.1)
• مصرف همزمان تیازیدها ممکن است باعث هیپرکلسمی شود. (7.2)
• کلستیرامین ممکن است جذب کلسیفدیول را مختل کند. (7.3)
• نیمه عمر کلسیفدیول توسط داروهایی که هیدروکسیلاسیون میکروزومی را تحریک می کنند، مانند فنوباربیتال یا سایر داروهای ضد تشنج کاهش می یابد. (7.4)

7.1 مهارکننده‌های CYP3A مهارکننده‌های سیتوکروم P450، مانند کتوکونازول، آتازاناویر، کلاریترومایسین، ایندیناویر، ایتراکونازول، نفازودون، نلفیناویر، ریتوناویر، ساکویناویر، تلیترومایسین یا وریکونازول ممکن است در متابولیسم‌های ویتامین C و D2P دخیل باشند. CYP27B1) و ممکن است سطح سرمی کلسیفدیول را تغییر دهد. تنظیم دوز RAYALDEE ممکن است مورد نیاز باشد، و اگر بیمار درمان را با یک مهار کننده قوی CYP3A4 شروع کرده یا آن را قطع کند، 25-هیدروکسی ویتامین D سرم، PTH دست نخورده و غلظت کلسیم سرم باید به دقت کنترل شود.

7.2 تیازیدها تیازیدها با کاهش دفع کلسیم در ادرار باعث ایجاد هیپرکلسمی می شوند. مصرف همزمان تیازیدها با RAYALDEE ممکن است باعث هیپرکلسمی شود. بیماران ممکن است در این تنظیمات نیاز به نظارت بیشتر بر کلسیم سرم داشته باشند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید].

7.3 کلستیرامین گزارش شده است که کلستیرامین جذب روده ای ویتامین های محلول در چربی را کاهش می دهد و ممکن است جذب کلسیفدیول، ماده فعال RAYALDEE را مختل کند. تنظیم دوز RAYALDEE ممکن است مورد نیاز باشد، و اگر بیمار درمان با کلستیرامین را شروع کرد یا آن را قطع کرد، 25 هیدروکسی ویتامین D کل سرم، PTH دست نخورده و غلظت کلسیم سرم باید به دقت کنترل شود.

7.4 سایر عوامل فنوباربیتال یا سایر داروهای ضد تشنج یا سایر ترکیباتی که هیدروکسیلاسیون میکروزومی را تحریک می کنند، نیمه عمر کلسیفدیول، ماده فعال رایالدی را کاهش می دهند. تنظیم دوز RAYALDEE ممکن است مورد نیاز باشد، و اگر بیمار درمان با فنوباربیتال یا سایر داروهای ضد تشنج را شروع کرد یا آن را قطع کرد، باید غلظت سرمی 25 هیدروکسی ویتامین D، PTH دست نخورده و غلظت کلسیم سرم به دقت کنترل شود.

عوارض جانبی مهم زیر با جزئیات بیشتر در بخش‌های دیگر برچسب مورد بحث قرار گرفته است:

• هیپرکلسمی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]
• بیماری استخوان آدینامیک [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید] شایع‌ترین واکنش‌های جانبی (≥3٪ و بیشتر از دارونما) کم خونی، نازوفارنژیت، افزایش کراتینین خون، تنگی نفس، سرفه، نارسایی احتقانی قلب و یبوست بود. ( 6.1 ) برای گزارش واکنش های نامطلوب مشکوک، با OPKO Pharmaceuticals، LLC به شماره 1-844-729-2539 یا FDA به شماره 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch تماس بگیرید.

6.1 تجربه کارآزمایی بالینی از آنجایی که کارآزمایی‌های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ‌های واکنش نامطلوب مشاهده‌شده را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های دیگر کارآزمایی‌ها مقایسه کرد و ممکن است منعکس‌کننده نرخ‌های مشاهده‌شده در عمل بالینی نباشد. داده های جدول 1 از دو مطالعه محوری که در زیر توضیح داده شده است، مشتق شده است [به مطالعات بالینی (14) مراجعه کنید]. این داده ها منعکس کننده قرار گرفتن 285 نفر در معرض RAYALDEE 30 یا 60 میکروگرم روزانه به مدت حداکثر 6 ماه (میانگین 24 هفته، محدوده 1 تا 31 هفته) است. میانگین سنی افراد مورد مطالعه 66 سال (محدوده 85-25 سال) بود. نیمی از آزمودنی ها مرد، 65 درصد سفیدپوست و 32 درصد آفریقایی-آمریکایی یا سیاه پوست بودند. در ابتدا، افراد مبتلا به هیپرپاراتیروئیدیسم ثانویه، مرحله 3 (52٪) یا 4 (48٪) بیماری مزمن کلیوی بدون ماکروآلبومینوری و سطح سرمی کل 25 هیدروکسی ویتامین D کمتر از 30 نانوگرم در میلی لیتر داشتند. شایع ترین علل بیماری مزمن کلیوی دیابت و فشار خون بالا بود و میانگین GFR تخمین زده شده در ابتدا 31 میلی لیتر در دقیقه / 1.73 متر مربع بود. در ابتدا، میانگین PTH دست نخورده پلاسما 148 pg/mL، میانگین کلسیم سرم 9.2 mg/dL، میانگین فسفر سرم 3.7 mg/dL و میانگین 25-هیدروکسی ویتامین D سرم 20ng/mL بود. جدول 1 واکنش های جانبی رایج مرتبط با استفاده از RAYALDEE را در کارآزمایی های تلفیقی کنترل شده با دارونما نشان می دهد. این عوارض جانبی در ابتدا وجود نداشتند، بیشتر در RAYALDEE نسبت به دارونما رخ دادند و در حداقل 1.4٪ از بیماران تحت درمان با RAYALDEE رخ داد. جدول 1. عوارض جانبی رایج در کارآزمایی‌های کنترل‌شده با دارونما گزارش‌شده در ≥1.4% از افراد تحت درمان با رایالدی واکنش نامطلوب دارونما N=144 RAYALDEE N=285% آنمی 3.5 4.9 نازوفارنژیت 2.8 4.9 خون افزایش یافته creat. 4.2 سرفه 2.1 3.5 نارسایی قلبی احتقانی 0.7 3.5 یبوست 2.8 3.2 برونشیت 0.7 2.8 هیپرکالمی 0.7 2.5 استئوآرتریت 0.7 2.1 هیپراوریسمی 0.7 1.8 کوفتگی 0.0 1.8 پنومونی 0.7 1.4 بیماری انسدادی مزمن ریه 0.0 1.4 افزایش کلسیم سرم بیماران تصادفی شده با RAYALDEE افزایش میانگین (SE) بیشتری در کلسیم سرم (0.001 P<) نسبت به بیماران با دارونما [0.001) تجربه کردند. mg/dL در RAYALDEE در مقابل 0.1 (0.03) mg/dL در دارونما از ابتدا تا پایان کارآزمایی]. شش نفر (2%) در گروه درمان RAYALDEE و هیچ فرد (0%) در گروه دارونما به کاهش دوز برای هیپرکلسمی تعریف شده بر اساس پروتکل نیاز نداشتند (دو مقدار کلسیم سرم متوالی بیشتر از 10.3 میلی گرم در دسی لیتر). در مجموع 4.2٪ از افراد تحت درمان با RAYALDEE و 2.1٪ از افراد تحت درمان با دارونما حداقل یک افزایش در کلسیم سرم بالاتر از حد بالای نرمال (10.5 میلی گرم در دسی لیتر) را تجربه کردند. افزایش فسفر سرم بیماران تصادفی‌شده با رایالدی افزایش میانگین (SE) بیشتری در فسفر سرم نسبت به بیمارانی که به‌طور تصادفی به دارونما دریافت کردند [یعنی 0.2 (0.03) میلی‌گرم در دسی‌لیتر بر روی RAYALDEE در مقابل 0.1 (0.04) میلی‌گرم در دسی‌لیتر تا دارونما از پایان سه‌گانه] را تجربه کردند. یک نفر (0.4٪) در گروه درمان RAYALDEE هیپرفسفاتمی تعریف شده توسط پروتکل (دو مقدار متوالی فسفر سرم بیش از 5.5 میلی گرم در دسی لیتر که مربوط به داروی مورد مطالعه تلقی می شود) در مقایسه با هیچ آزمودنی در گروه دارونما ملاقات کرد. در مجموع 45٪ از افراد تحت درمان با RAYALDEE و 44٪ از افراد تحت درمان با دارونما حداقل یک افزایش در فسفر سرم بالاتر از حد بالای طبیعی (4.5 میلی گرم در دسی لیتر) را تجربه کردند.

مصرف بیش از حد RAYALDEE می تواند باعث هیپرکلسیوری، هیپرکلسمی، هیپرفسفاتمی یا سرکوب بیش از حد PTH دست نخورده شود. علائم شایع مصرف بیش از حد ویتامین D ممکن است شامل یبوست، کاهش اشتها، کم آبی بدن، خستگی، تحریک پذیری، ضعف عضلانی یا استفراغ باشد. درمان مصرف بیش از حد تصادفی حاد با رایالدی باید شامل اقدامات حمایتی عمومی باشد. اگر مصرف بیش از حد در مدت زمان کوتاهی کشف شد، استفراغ ایجاد کنید یا برای جلوگیری از جذب بیشتر، شستشوی معده انجام دهید. اندازه گیری های سرم و کلسیم ادرار را انجام دهید و هرگونه ناهنجاری الکتروکاردیوگرافی ناشی از هیپرکلسمی را ارزیابی کنید. مصرف مکمل کلسیم را قطع کنید. اگر سطح سرمی کلسیم مداوم و به طور قابل توجهی افزایش یافت، با مراقبت های پزشکی استاندارد درمان کنید. کلسیفدیول به طور قابل توجهی با دیالیز حذف نمی شود.

• شیردهی: نوزادانی را که از طریق شیر مادر در معرض RAYALDEE قرار می گیرند از نظر تشنج، استفراغ، یبوست و کاهش وزن کنترل کنید. (8.2)

8.1 خلاصه خطر بارداری هیچ داده انسانی در مورد استفاده از کلسیفدیول در زنان باردار برای شناسایی خطر مرتبط با دارو برای نقایص مادرزادی عمده، سقط جنین یا پیامدهای نامطلوب مادر یا جنین وجود ندارد. خطرات مرتبط با بیماری مزمن کلیه در بارداری برای مادر و جنین وجود دارد (به ملاحظات بالینی مراجعه کنید). در مطالعات تولیدمثل حیوانی، کلسیفدیول باعث افزایش ناهنجاری های اسکلتی و بافت نرم شد، زمانی که به خرگوش ها دوزهای خوراکی یک بار در روز که نشان دهنده 8 برابر دوز انسانی 60 میکروگرم در روز، بر اساس سطح بدن (mg/m2)، در طول دوره اندام زایی بود، داده شد. هیچ اثر نامطلوب رشدی در موش‌هایی که تا 10 برابر دوز انسان، بر اساس سطح بدن (mg/m2)، در طول اندام‌زایی دریافت کردند، مشاهده نشد. خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت مشخص شده ناشناخته است. در ایالات متحده جمعیت عمومی، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2-4٪ و 15-20٪ است. ملاحظات بالینی خطر مادر و/یا جنین/جنین مرتبط با بیماری بیماری مزمن کلیه در بارداری خطر فشار خون بالا، سقط جنین، زایمان زودرس و پره اکلامپسی را افزایش می دهد. بیماری مزمن کلیوی خطر محدودیت رشد داخل رحمی (IUGR)، نارسی، پلی هیدرآمنیوس، تولد نوزاد مرده و وزن کم هنگام تولد را افزایش می دهد. داده های حیوانی کلسیفدیول به صورت خوراکی به موش ها و خرگوش های باردار در طول دوره اندامزایی داده شد (در موش ها، از روز حاملگی [GD] 6 تا 15، در خرگوش ها، از GD 6 تا 18). موش ها 0، 12، 40، 60 میکروگرم بر کیلوگرم در روز داده شدند. و به خرگوش ها 0، 5، 25، 50 میکروگرم بر کیلوگرم در روز داده شد که به ترتیب تا 10 و 16 برابر دوز انسانی 60 میکروگرم در روز، بر اساس سطح بدن (mg/m2) بود. در موش‌ها، در دوزهای کلسیفدیول تا 60 میکروگرم بر کیلوگرم در روز، هیچ اثر منفی رشدی مشاهده نشد. در خرگوش ها، افزایش بروز جمجمه گنبدی، بزرگ شدن دهلیز قلب و گشاد شدن شریان ریوی، با دوزهای 25 و 50 میکروگرم بر کیلوگرم در روز (به ترتیب 8 و 16 برابر دوز انسانی 60 میکروگرم در هر روز، بر اساس سطح بدن داده شده) مشاهده شد. در طول دوره قبل و بعد از زایمان (GD 15 تا از شیر گرفتن). هیچ اثر نامطلوبی بر بارداری، زایمان، شیردهی یا بقای فرزندان در دوزهای کلسیفدیول تا 60 میکروگرم بر کیلوگرم در روز مشاهده نشد.

8.2 خلاصه خطر شیردهی هیچ اطلاعاتی در مورد وجود کلسیفدیول در شیر انسان، اثرات دارو بر روی نوزاد شیرده یا اثرات دارو بر تولید شیر در دسترس نیست. نوزادانی که به طور بالقوه در معرض کلسیفدیول از طریق شیر مادر قرار می گیرند باید از نظر علائم و نشانه های هیپرکلسمی تحت نظر باشند (به ملاحظات بالینی مراجعه کنید). فواید رشدی و سلامتی تغذیه با شیر مادر باید همراه با نیاز بالینی مادر به RAYALDEE و هرگونه عوارض جانبی احتمالی بر روی کودک شیرده از RAYALDEE یا بیماری زمینه ای مادر در نظر گرفته شود. ملاحظات بالینی نوزادانی را که از طریق شیر مادر در معرض کلسیفدیول قرار می گیرند از نظر علائم و نشانه های هیپرکلسمی، از جمله تشنج، استفراغ، یبوست و کاهش وزن تحت نظر بگیرید. نظارت بر کلسیم سرم در نوزاد را در نظر بگیرید.

8.4 استفاده در کودکان ایمنی و کارایی RAYALDEE در بیماران اطفال ثابت نشده است.

8.5 استفاده در سالمندان از تعداد کل افراد در فاز 3 مطالعات بالینی کنترل شده با دارونما RAYALDEE، 63% بالای 65 سال و 22% بالای 75 سال سن داشتند. هیچ تفاوت کلی در ایمنی یا اثربخشی RAYALDEE بین افراد بالای 65 سال و افراد جوان‌تر مشاهده نشد.

8.6 اختلال کلیوی هیچ تفاوتی در اثربخشی بین بیماران مبتلا به بیماری مزمن کلیوی مرحله 3 یا مبتلایان به بیماری مرحله 4 در تجزیه و تحلیل زیر گروه مشاهده نشد. نتایج ایمنی در این زیر گروه ها مشابه بود. ایمنی و کارایی RAYALDEE در درمان هیپرپاراتیروئیدیسم ثانویه در بیماران مبتلا به بیماری مزمن کلیوی مرحله 2 یا مرحله 5 و بیماران مبتلا به بیماری کلیوی مرحله نهایی تحت دیالیز ثابت نشده است [به موارد مصرف و مصرف (1) مراجعه کنید.

خلاصه خطر هیچ داده انسانی در مورد مصرف کلسیفدیول در زنان باردار برای شناسایی خطر مرتبط با دارو برای نقایص مادرزادی عمده، سقط جنین یا پیامدهای نامطلوب مادر یا جنین وجود ندارد. خطرات مرتبط با بیماری مزمن کلیه در بارداری برای مادر و جنین وجود دارد (به ملاحظات بالینی مراجعه کنید). در مطالعات تولیدمثل حیوانی، کلسیفدیول باعث افزایش ناهنجاری های اسکلتی و بافت نرم شد، زمانی که به خرگوش ها دوزهای خوراکی یک بار در روز که نشان دهنده 8 برابر دوز انسانی 60 میکروگرم در روز، بر اساس سطح بدن (mg/m2)، در طول دوره اندام زایی بود، داده شد. هیچ اثر نامطلوب رشدی در موش‌هایی که تا 10 برابر دوز انسان، بر اساس سطح بدن (mg/m2)، در طول اندام‌زایی دریافت کردند، مشاهده نشد. خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت مشخص شده ناشناخته است. در ایالات متحده جمعیت عمومی، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2-4٪ و 15-20٪ است. ملاحظات بالینی خطر مادر و/یا جنین/جنین مرتبط با بیماری بیماری مزمن کلیه در بارداری خطر فشار خون بالا، سقط جنین، زایمان زودرس و پره اکلامپسی را افزایش می دهد. بیماری مزمن کلیوی خطر محدودیت رشد داخل رحمی (IUGR)، نارسی، پلی هیدرآمنیوس، تولد نوزاد مرده و وزن کم هنگام تولد را افزایش می دهد. داده های حیوانی کلسیفدیول به صورت خوراکی به موش ها و خرگوش های باردار در طول دوره اندامزایی داده شد (در موش ها، از روز حاملگی [GD] 6 تا 15، در خرگوش ها، از GD 6 تا 18). موش ها 0، 12، 40، 60 میکروگرم بر کیلوگرم در روز داده شدند. و به خرگوش ها 0، 5، 25، 50 میکروگرم بر کیلوگرم در روز داده شد که به ترتیب تا 10 و 16 برابر دوز انسانی 60 میکروگرم در روز، بر اساس سطح بدن (mg/m2) بود. در موش‌ها، در دوزهای کلسیفدیول تا 60 میکروگرم بر کیلوگرم در روز، هیچ اثر منفی رشدی مشاهده نشد. در خرگوش ها، افزایش بروز جمجمه گنبدی، بزرگ شدن دهلیز قلب و گشاد شدن شریان ریوی، با دوزهای 25 و 50 میکروگرم بر کیلوگرم در روز (به ترتیب 8 و 16 برابر دوز انسانی 60 میکروگرم در هر روز، بر اساس سطح بدن داده شده) مشاهده شد. در طول دوره قبل و بعد از زایمان (GD 15 تا از شیر گرفتن). هیچ اثر نامطلوبی بر بارداری، زایمان، شیردهی یا بقای فرزندان در دوزهای کلسیفدیول تا 60 میکروگرم بر کیلوگرم در روز مشاهده نشد.

ایمنی و اثربخشی RAYALDEE در بیماران اطفال ثابت نشده است.

از کل تعداد افراد در مطالعات بالینی فاز 3 کنترل شده با دارونما RAYALDEE، 63٪ سن بالای 65 سال و 22٪ بیشتر از 75 سال داشتند. هیچ تفاوت کلی در ایمنی یا اثربخشی RAYALDEE بین افراد بالای 65 سال و افراد جوان‌تر مشاهده نشد.

کلسیفدیول، USP، ماده فعال در RAYALDEE، به صورت مصنوعی به عنوان کلسیفدیول مونوهیدرات تولید می شود. کلسیفدیول با نام‌های کلسیدیول، 25-هیدروکسی کوله کلسیفرول یا 25-هیدروکسی ویتامین D3 نیز شناخته می‌شود. کلسیفدیول مونوهیدرات یک پودر کریستالی سفید رنگ است، وزن مولکولی محاسبه شده 65/418 دارد و در الکل و روغن های چرب محلول است اما عملاً در آب نامحلول است. از نظر شیمیایی، کلسیفدیول مونوهیدرات (3β,5Z,7E)-9,10-secocholesta-5,7,10(19)-triene-3,25-diol monohydrate است و فرمول ساختاری آن این است: RAYALDEE به صورت کپسول های طولانی رهش حاوی 30 میکروگرم میکروگرم دیول فرموله شده است. RAYALDEE به صورت کپسول های نرم یا کپسول های سخت نواری دو تکه حاوی 30 میکروگرم کلسیفدیول برای تجویز خوراکی موجود است. هر کپسول حاوی مواد کمکی زیر است: هیدروکسی تولوئن بوتیله، الکل دهیدراته، هیپروملوز، لورویل پلی اکسیل گلیسرید، روغن معدنی، مونوگلیسرید و دی گلیسرید و پارافین. پوسته کپسول نرم حاوی کاراگینان، FD&C Blue #1، نشاسته اصلاح شده، آب تصفیه شده، سدیم فسفات دی بازیک، محلول سوربیتول سوربیتان و دی اکسید تیتانیوم است. روغن تری گلیسیرید زنجیره متوسط ​​(نارگیل تکه تکه شده) به عنوان روان کننده در طول تولید استفاده می شود و ممکن است مقادیر کمی در فرمول نهایی وجود داشته باشد. پوسته کپسول سخت حاوی صمغ ژلان، هیپروملوز و دی اکسید تیتانیوم است. کلسیفدیول ساختار شیمیایی

12.1 مکانیسم اثر کلسیفدیول (25-هیدروکسی ویتامین D3) یک پروهورمون از فرم فعال ویتامین D3، کلسیتریول (1،25-دی هیدروکسی ویتامین D3) است. کلسیفدیول توسط سیتوکروم P450 27B1 (CYP27B1) که 1-آلفا هیدروکسیلاز نیز نامیده می شود، عمدتاً در کلیه به کلسیتریول تبدیل می شود. کلسیتریول به گیرنده ویتامین D در بافت های هدف متصل می شود و مسیرهای پاسخگوی ویتامین D را فعال می کند که منجر به افزایش جذب روده ای کلسیم و فسفر و کاهش سنتز هورمون پاراتیروئید می شود.

12.2 فارماکودینامیک در مطالعات بالینی با دوز مکرر با RAYALDEE، افزایش سطح سرمی کل 25-هیدروکسی ویتامین D با افزایش متناظر در غلظت سرمی کل 1،25 دی هیدروکسی ویتامین D و کاهش در گردش خون PTH دست نخورده در خون در دو هفته اول درمان با RAYALD همراه بود.

12.3 فارماکوکینتیک جذب قرار گرفتن در معرض کلسیفدیول در محدوده دوز 30 تا 90 میکروگرم به دنبال تجویز مکرر روزانه RAYALDEE در هنگام خواب به افراد مبتلا به هیپرپاراتیروئیدیسم ثانویه، بیماری مزمن کلیوی و نارسایی ویتامین D به طور متناسب افزایش یافت. سطوح حالت پایدار کل 25-هیدروکسی ویتامین D سرم تقریباً پس از 3 ماه به دست آمد [به مطالعات بالینی (14) مراجعه کنید]. اثر مطالعات اثر مواد غذایی با دوز فوق‌درمانی RAYALDEE در 450 میکروگرم یا 900 میکروگرم در افراد سالم منجر به افزایش تقریباً 5 برابری حداکثر غلظت کلسیفدیول سرم (Cmax) و افزایش 3.5 برابری AUC 0-t در مقایسه با مصرف سریع با مقدار زیاد چربی شد. توزیع کلسیفدیول به طور گسترده به پروتئین های پلاسما (بیش از 98٪) متصل می شود. میانگین حجم توزیع ظاهری در افراد سالم 8.8 لیتر به دنبال یک دوز خوراکی RAYALDEE و 30.1 لیتر در افراد مبتلا به بیماری مزمن کلیوی در مرحله 3 یا 4 به دنبال مصرف مکرر است. حذف میانگین نیمه عمر حذف کلسیفدیول در افراد سالم تقریباً 11 روز به دنبال یک دوز واحد RAYALDEE و تقریباً 25 روز در بیماران مبتلا به مرحله 3 یا مرحله 4 بیماری مزمن کلیوی به دنبال تکرار دوز یک بار در روز است. متابولیسم تولید کلسیتریول از کلسیفدیول توسط آنزیم 1-آلفا هیدروکسیلاز، CYP27B1، واقع در کلیه و سایر بافت ها کاتالیز می شود. CYP24A1 که در تمام بافت های پاسخگو به ویتامین D قرار دارد، هم کلسیفدیول و هم کلسیتریول را به متابولیت های غیرفعال کاتابولیز می کند. دفع دفع کلسیفدیول عمدتاً از طریق مدفوع صفراوی انجام می شود. جمعیت های خاص سن، جنس و نژاد هیچ تاثیر معنی داری بر غلظت حالت پایدار کلسیفدیول پس از تجویز RAYALDEE نداشتند. بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی، پس از تجویز مکرر RAYALDEE در بیماران مبتلا به بیماری مزمن کلیوی مرحله 3 یا 4، تفاوت معنی داری در غلظت کلسیفدیول در حالت پایدار وجود نداشت. بیماران مبتلا به نارسایی کبدی فارماکوکینتیک کلسیفدیول در بیماران مبتلا به نارسایی کبدی بررسی نشده است.

کلسیفدیول (25-هیدروکسی ویتامین D3) یک پروهورمون از فرم فعال ویتامین D3، کلسیتریول (1،25-دی هیدروکسی ویتامین D3) است. کلسیفدیول توسط سیتوکروم P450 27B1 (CYP27B1) که 1-آلفا هیدروکسیلاز نیز نامیده می شود، عمدتاً در کلیه به کلسیتریول تبدیل می شود. کلسیتریول به گیرنده ویتامین D در بافت های هدف متصل می شود و مسیرهای پاسخگوی ویتامین D را فعال می کند که منجر به افزایش جذب روده ای کلسیم و فسفر و کاهش سنتز هورمون پاراتیروئید می شود.

در مطالعات بالینی با دوز مکرر با RAYALDEE، افزایش سطح سرمی کل 25-هیدروکسی ویتامین D با افزایش متناظر در غلظت سرمی کل 1،25 دی هیدروکسی ویتامین D و کاهش PTH دست نخورده پلاسمایی در گردش که در دو هفته اول درمان با RAYALDEE مشاهده شد، همراه بود (به مطالعات بالینی مراجعه کنید).

جذب قرار گرفتن در معرض کلسیفدیول در محدوده دوز 30 تا 90 میکروگرم به دنبال تجویز مکرر روزانه RAYALDEE در هنگام خواب در افراد مبتلا به هیپرپاراتیروئیدیسم ثانویه، بیماری مزمن کلیوی و نارسایی ویتامین D به طور متناسب افزایش یافت. سطوح حالت پایدار کل 25-هیدروکسی ویتامین D سرم تقریباً پس از 3 ماه به دست آمد [به مطالعات بالینی (14) مراجعه کنید]. اثر مطالعات اثر مواد غذایی با دوز فوق‌درمانی RAYALDEE در 450 میکروگرم یا 900 میکروگرم در افراد سالم منجر به افزایش تقریباً 5 برابری حداکثر غلظت کلسیفدیول سرم (Cmax) و افزایش 3.5 برابری AUC 0-t در مقایسه با مصرف سریع با مقدار زیاد چربی شد. توزیع کلسیفدیول به طور گسترده به پروتئین های پلاسما (بیش از 98٪) متصل می شود. میانگین حجم توزیع ظاهری در افراد سالم 8.8 لیتر به دنبال یک دوز خوراکی RAYALDEE و 30.1 لیتر در افراد مبتلا به بیماری مزمن کلیوی در مرحله 3 یا 4 به دنبال مصرف مکرر است. حذف میانگین نیمه عمر حذف کلسیفدیول در افراد سالم تقریباً 11 روز به دنبال یک دوز واحد RAYALDEE و تقریباً 25 روز در بیماران مبتلا به مرحله 3 یا مرحله 4 بیماری مزمن کلیوی به دنبال تکرار دوز یک بار در روز است. متابولیسم تولید کلسیتریول از کلسیفدیول توسط آنزیم 1-آلفا هیدروکسیلاز، CYP27B1، واقع در کلیه و سایر بافت ها کاتالیز می شود. CYP24A1 که در تمام بافت های پاسخگو به ویتامین D قرار دارد، هم کلسیفدیول و هم کلسیتریول را به متابولیت های غیرفعال کاتابولیز می کند. دفع دفع کلسیفدیول عمدتاً از طریق مدفوع صفراوی انجام می شود. جمعیت های خاص سن، جنس و نژاد هیچ تاثیر معنی داری بر غلظت حالت پایدار کلسیفدیول پس از تجویز RAYALDEE نداشتند. بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی، پس از تجویز مکرر RAYALDEE در بیماران مبتلا به بیماری مزمن کلیوی مرحله 3 یا 4، تفاوت معنی داری در غلظت کلسیفدیول در حالت پایدار وجود نداشت. بیماران مبتلا به نارسایی کبدی فارماکوکینتیک کلسیفدیول در بیماران مبتلا به نارسایی کبدی بررسی نشده است.

جهش زایی، اختلال در باروری هیچ تغییر نئوپلاستیک منتسب به کلسیفدیول در دوزهای زیر جلدی 3، 10 و 33 میکروگرم بر کیلوگرم در روز در یک مطالعه 26 هفته ای rasH2 تراریخته مشاهده نشد. مطالعات جهش زایی in vitro یا in vivo با RAYALDEE انجام نشده است. کلسیفدیول اثرات قابل توجهی بر باروری در موش‌ها نشان نداده است.

17 اطلاعات مشاوره بیمار

• به بیماران اطلاع دهید که رایالدی را قبل از خواب مصرف کنند و کپسول ها را به طور کامل ببلعند.
• در صورت فراموشی یک نوبت، به بیماران اطلاع دهید تا رایالدی را در زمان برنامه ریزی شده بعدی مصرف کنند. برای جبران دوز فراموش شده، دوز اضافی مصرف نکنید.
• به بیماران اطلاع دهید که در حین مصرف RAYALDEE به پایش معمول پارامترهای آزمایشگاهی مانند کلسیم، iPTH و کل 25 هیدروکسی ویتامین D نیاز دارند.
• به بیماران توصیه کنید در صورت بروز علائم افزایش کلسیم (مانند احساس خستگی، مشکل در تفکر واضح، از دست دادن اشتها، حالت تهوع، استفراغ، یبوست، افزایش تشنگی، افزایش ادرار یا کاهش وزن) با یک ارائه دهنده مراقبت های بهداشتی تماس بگیرند.
• به بیماران توصیه کنید که پزشک خود را در مورد استفاده از داروها، از جمله داروهای تجویزی و بدون نسخه، مکمل ها و فرآورده های گیاهی، و هرگونه تغییر در وضعیت پزشکی مطلع کنند. همچنین باید به بیماران توصیه شود که هنگام دریافت داروی جدید تجویز شده، به پزشک خود اطلاع دهند که از رایالدی استفاده می کنند.
• زنان شیرده را در مورد نیاز به نظارت بر نوزادانی که در معرض RAYALDEE از طریق شیر مادر قرار دارند از نظر علائم هیپرکلسمی از جمله تشنج، استفراغ، یبوست و کاهش وزن آگاه کنید [به استفاده در جمعیت های خاص مراجعه کنید (8.2)]. RAYALDEE یک علامت تجاری ثبت شده Eirgen Pharma Ltd. ثبت اختراع است: https://www.opko.com/what-we-do/our-research/patents ساخته شده برای: OPKO Pharmaceuticals, LLC 4400 Biscayne Blvd. Miami FL 33137 USA © 2024 OPKO Pharmaceuticals, LLC. تمامی حقوق محفوظ است.