کلسیتریول

تزریق کلسیتریول در مدیریت هیپوکلسمی در بیماران تحت دیالیز مزمن کلیوی اندیکاسیون دارد. نشان داده شده است که به طور قابل توجهی سطح هورمون پاراتیروئید بالا را کاهش می دهد. نشان داده شده است که کاهش PTH منجر به بهبود استئودیستروفی کلیه می شود.

تزریق کلسیتریول فقط برای تزریق داخل وریدی است. دوز بهینه تزریق کلسیتریول باید برای هر بیمار به دقت تعیین شود. اثربخشی درمان با تزریق کلسیتریول بر این فرض استوار است که هر بیمار دریافت روزانه کافی و مناسب کلسیم را دریافت می کند. RDA برای کلسیم در بزرگسالان 800 میلی گرم است. برای اطمینان از اینکه هر بیمار دریافت روزانه کافی از کلسیم را دریافت می کند، پزشک باید مکمل کلسیم تجویز کند یا اقدامات غذایی مناسب را به بیمار آموزش دهد. دوز اولیه توصیه شده از تزریق کلسیتریول، بسته به شدت هیپوکلسمی و/یا هیپرپاراتیروئیدیسم ثانویه، 1 میکروگرم (0.02 میکروگرم بر کیلوگرم) تا 2 میکروگرم است که به صورت داخل وریدی سه بار در هفته، تقریباً یک روز در میان تجویز می شود. دوزهای کوچک 0.5 میکروگرم و بزرگ 4 میکروگرم سه بار در هفته به عنوان دوز اولیه استفاده شده است. اگر پاسخ رضایت بخشی مشاهده نشد، دوز ممکن است 0.5 تا 1 میکروگرم در فواصل دو تا چهار هفته افزایش یابد. در طول این دوره تیتراسیون، سطح سرمی کلسیم و فسفر باید حداقل دو بار در هفته به دست آید. اگر هیپرکلسمی یا کلسیم سرم محصول فسفات بیشتر از 70 مشاهده شد، دارو باید فوراً تا زمانی که این پارامترها مناسب باشند قطع شود. سپس، دوز تزریق کلسیتریول باید دوباره با دوز پایین‌تر شروع شود. با کاهش سطح PTH در پاسخ به درمان، ممکن است نیاز به کاهش دوز باشد. بنابراین، دوز افزایشی باید فردی و متناسب با سطح PTH، کلسیم و فسفر سرم باشد. روش زیر در تیتراسیون دوز پیشنهاد شده است: سطوح PTH تزریقی کلسیتریول دوز یکسان یا افزایش افزایش کاهش به میزان <30% افزایش کاهش> 30% <60% حفظ کاهش> 60% کاهش یک و نیم تا سه برابر حد بالای حد طبیعی نگهداری محصولات دارویی تزریقی باید به صورت چشمی از نظر ذرات و هر زمان که محلول در آن تغییر رنگ داده شود، بررسی شود. قسمت استفاده نشده را دور بریزید.

تزریق کلسیتریول نباید به بیماران مبتلا به هیپرکلسمی یا شواهدی از سمیت ویتامین D داده شود. تزريق کلسيتريول در بيماراني که قبلاً به کلسيتريول يا هر يک از مواد کمکي آن حساسيت مفرط داشته اند منع مصرف دارد.

از آنجایی که کلسیتریول قوی ترین متابولیت ویتامین D موجود است، دوزهای مبتنی بر نسخه ویتامین D و مشتقات آن باید در طول درمان خودداری شود یا با احتیاط مصرف شود تا از خطر هیپرکلسمی جلوگیری شود. برای کنترل سطح سرمی فسفر در بیماران تحت دیالیز باید از ترکیب غیر متصل کننده فسفات آلومینیوم استفاده شود. مصرف بیش از حد هر نوع ویتامین D خطرناک است (همچنین به مصرف بیش از حد مراجعه کنید). هیپرکلسمی پیشرونده ناشی از مصرف بیش از حد ویتامین D و متابولیت های آن ممکن است به حدی شدید باشد که نیاز به توجه اورژانسی داشته باشد. هیپرکلسمی مزمن می تواند منجر به کلسیفیکاسیون عروقی عمومی، نفروکلسینوز و سایر کلسیفیکاسیون بافت نرم شود. محصول سرم کلسیم و فسفات (Ca x P) نباید از 70 میلی گرم بر دسی لیتر بر دسی لیتر تجاوز کند. ارزیابی رادیوگرافی از نواحی تشریحی مشکوک ممکن است در تشخیص زودهنگام این بیماری مفید باشد.

کلی دوز بیش از حد تزریق کلسیتریول باعث هیپرکلسمی و در برخی موارد هیپرکلسیوری می شود. بنابراین، در اوایل درمان در طول تنظیم دوز، کلسیم و فسفر سرم باید حداقل دو بار در هفته تعیین شود. در صورت ایجاد هیپرکلسمی، مصرف دارو باید فوراً قطع شود. تزریق کلسیتریول باید با احتیاط به بیماران مبتلا به دیژیتال داده شود، زیرا هیپرکلسمی در چنین بیمارانی ممکن است باعث ایجاد آریتمی قلبی شود.

مصرف همزمان فرآورده های حاوی منیزیم باید با احتیاط مصرف شود یا از مصرف آن خودداری شود، زیرا ممکن است منجر به ایجاد هیپرمنیزیمی شود. کورتیکواستروئیدها با فعالیت گلوکوکورتیکوئید ممکن است با اثرات متابولیسم استخوان و مواد معدنی آنالوگ های ویتامین D مقابله کنند. داروهای ضد تشنج محرک آنزیم سیتوکروم P450 مانند کاربامازپین، فنوباربیتال و فنی توئین ممکن است اثرات ویتامین D را کاهش دهند زیرا کاتابولیسم ویتامین D را افزایش می دهند.

اثرات نامطلوب تزریق کلسیتریول، به طور کلی، مشابه مواردی است که در مصرف بیش از حد ویتامین D با آن مواجه می شویم. علائم و نشانه های اولیه و دیررس مسمومیت با ویتامین D مرتبط با هیپرکلسمی عبارتند از: ضعف زودرس، سردرد، خواب آلودگی، حالت تهوع، استفراغ، خشکی دهان، یبوست، درد عضلانی، درد استخوان، طعم فلزی، بی اشتهایی، درد شکم و ناراحتی اپی گاستر. پلی یوری دیررس، پلی دیپسی، بی اشتهایی، کاهش وزن، شب ادراری، ورم ملتحمه (کلسیفیک)، پانکراتیت، فتوفوبیا، رینوره، خارش، هیپرترمی، کاهش میل جنسی، افزایش BUN، آلبومینوری، کلسترول خون بالا، افزایش فشار خون SGOT و SGPT آریتمی، نفروکلسینوز، اختلال حسی، کم آبی بدن، بی تفاوتی، و به ندرت روان پریشی آشکار. گاهی اوقات درد خفیف هنگام تزریق مشاهده شده است. تجارب پس از بازاریابی موارد نادری از واکنش های حساسیت مفرط از جمله آنافیلاکسی گزارش شده است. برای گزارش واکنش های نامطلوب مشکوک، با Fosun Pharma USA Inc. به شماره 1-866-611-3762 یا FDA به شماره 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch تماس بگیرید.

تزریق کلسیتریول به بیماران بیش از نیاز آنها می تواند باعث هیپرکلسمی، هیپرکلسیوری و هیپرفسفاتمی شود. مصرف زیاد کلسیم و فسفات همزمان با تزریق کلسیتریول ممکن است منجر به ناهنجاری های مشابهی شود (به هشدارها، اقدامات احتیاطی و واکنش های نامطلوب مراجعه کنید). درمان هیپرکلسمی و مصرف بیش از حد در بیماران تحت همودیالیز درمان کلی هیپرکلسمی (بیشتر از 1 میلی گرم در دسی لیتر بالاتر از حد بالای محدوده طبیعی) شامل قطع فوری درمان تزریقی کلسیتریول، اتخاذ یک رژیم غذایی کم کلسیم و قطع مکمل های کلسیم است. سطح کلسیم سرم باید روزانه تعیین شود تا زمانی که کلسمی نرمال ایجاد شود. هیپرکلسمی معمولاً طی دو تا هفت روز برطرف می شود. هنگامی که سطح کلسیم سرم به محدوده طبیعی بازگشت، درمان تزریقی کلسیتریول ممکن است با دوز 0.5 میکروگرم کمتر از درمان قبلی مجدداً شروع شود. سطح کلسیم سرم باید حداقل دو بار در هفته پس از تمام تغییرات دوز به دست آید. سطوح کلسیم سرم مداوم یا به طور قابل توجهی افزایش یافته ممکن است با دیالیز در برابر دیالیز بدون کلسیم اصلاح شود. درمان مصرف بیش از حد تصادفی تزریق کلسیتریول درمان مصرف بیش از حد تصادفی حاد تزریق کلسیتریول باید شامل اقدامات حمایتی کلی باشد. تعیین الکترولیت های سرم (به ویژه کلسیم)، میزان دفع کلسیم از طریق ادرار و ارزیابی ناهنجاری های الکتروکاردیوگرافی ناشی از هیپرکلسمی باید انجام شود. چنین نظارتی در بیماران دریافت کننده دیژیتال بسیار مهم است. قطع مصرف مکمل کلسیم و رژیم کم کلسیم نیز در مصرف بیش از حد تصادفی نشان داده شده است. با توجه به مدت نسبتا کوتاه اثر فارماکولوژیک کلسیتریول، اقدامات بیشتر احتمالاً غیر ضروری است. با این حال، اگر سطوح کلسیم سرم مداوم و به طور قابل توجهی افزایش یابد، بسته به شرایط زمینه ای بیماران، گزینه های درمانی مختلفی وجود دارد که ممکن است در نظر گرفته شود. اینها شامل استفاده از داروهایی مانند فسفات ها و کورتیکواستروئیدها و همچنین اقداماتی برای القای دیورز اجباری مناسب است. استفاده از دیالیز صفاقی علیه دیالیز بدون کلسیم نیز گزارش شده است.

اثرات تراتوژنیک بارداری رده C کلسیتریول در خرگوش ها زمانی که به صورت خوراکی در دوزهای 0.08 و 0.3 میکروگرم بر کیلوگرم تجویز شود، تراتوژن است. تمام 15 جنین در 3 لیتر در این دوزها ناهنجاری های خارجی و اسکلتی را نشان دادند. با این حال، هیچ یک از 23 نوزاد دیگر (156 جنین) در مقایسه با گروه شاهد، ناهنجاری های خارجی و اسکلتی را نشان ندادند. مطالعات تراتوژنیسیته در موش‌ها در دوزهای خوراکی تا 0.45 میکروگرم بر کیلوگرم، هیچ شواهدی از پتانسیل تراتوژنیک نشان نداد. هیچ مطالعه کافی و به خوبی کنترل شده در زنان باردار وجود ندارد. تزریق کلسیتریول تنها در صورتی باید در دوران بارداری استفاده شود که مزایای بالقوه خطر احتمالی برای جنین را توجیه کند. اثرات غیرتراتوژنیک در خرگوش، دوزهای خوراکی mcg/kg/day 3/0 تجویز شده در روزهای 7 تا 18 بارداری منجر به مرگ 19 درصدی مادران، کاهش میانگین وزن جنین و کاهش تعداد نوزادان زنده تا 24 ساعت شد. مطالعه اثرات کلسیتریول خوراکی بر رشد حین و پس از تولد در موش‌ها منجر به هیپرکلسمی در فرزندان مادرانی شد که کلسیتریول با دوزهای 0.08 یا 0.3 میکروگرم بر کیلوگرم در روز دریافت کردند، هیپرکلسمی و هیپوفسفاتمی در مادرهایی که کلسیتریول 0.0 و 8 گرم در روز دریافت کردند. افزایش نیتروژن اوره سرم در سدهایی که کلسیتریول با دوز 0.3 میکروگرم بر کیلوگرم در روز دریافت کردند. در مطالعه دیگری روی موش‌ها، افزایش وزن مادر با دوز خوراکی 0.3 میکروگرم بر کیلوگرم در روز که در روزهای 7 تا 15 بارداری تجویز می‌شد، اندکی کاهش یافت. فرزندان زنی که کلسیتریول خوراکی را در طول بارداری 17 تا 36 میکروگرم در روز تجویز کردند، هیپرکلسمی خفیف را در 2 روز اول زندگی نشان دادند که در روز 3 به حالت عادی بازگشت.

مشخص نیست که آیا این دارو در شیر انسان دفع می شود یا خیر. از آنجایی که بسیاری از داروها در شیر انسان دفع می شوند و به دلیل احتمال بروز عوارض جانبی جدی در نوزادان شیرده از کلسیتریول، باید با در نظر گرفتن اهمیت دارو برای مادر، تصمیم به قطع شیردهی یا قطع دارو گرفته شود.

ایمنی و اثربخشی تزریق کلسیتریول در یک مطالعه تصادفی 12 هفته‌ای، دوسوکور و کنترل‌شده با دارونما روی 35 بیمار کودک، 13 تا 18 سال، با بیماری کلیوی در مرحله نهایی تحت همودیالیز مورد بررسی قرار گرفت. شصت و شش درصد از بیماران مرد، 57 درصد آفریقایی-آمریکایی بودند و تقریباً همه قبل از مطالعه نوعی درمان با ویتامین D دریافت کرده بودند. دوز اولیه کلسیتریول 0.5 میکروگرم، 1 میکروگرم یا 1.5 میکروگرم، 3 بار در هفته، بر اساس سطح پایه iPTH کمتر از 500 pg/mL، 500-1000 pg/mL، یا بیشتر از 1000 pg/mL بود. دوز کلسیتریول با افزایش 0.25 میکروگرم بر اساس سطوح سرمی iPTH، کلسیم و Cax P تنظیم شد. میانگین سطح پایه iPTH برای 16 بیمار تحت درمان با کلسیتریول 769 pg/mL و برای 19 فرد تحت درمان با دارونما 897 pg/mL بود. میانگین دوز هفتگی کلکتیرول از 1 میکروگرم تا 1.4 میکروگرم متغیر بود. در تجزیه و تحلیل اثربخشی اولیه، 7 نفر از 16 نفر (44٪) در گروه کلسیتریول، 2 مورد کاهش 30٪ متوالی از iPTH پایه در مقایسه با 3 تا 19 (16٪) بیمار در گروه دارونما (95٪ فاصله اطمینان (CI) برای تفاوت بین گروه ها - 6٪، 62٪) داشتند. یک بیمار تحت درمان با کلسیتریول هیپرکلسمی گذرا (> 11.0 میلی گرم در دسی لیتر) را تجربه کرد، در حالی که 6 نفر از 16 بیمار (38٪) تحت درمان با کلسیتریول در مقابل. 2 نفر از 19 بیمار (11%) تحت درمان با دارونما، Cax P> 75 را تجربه کردند.

مطالعات بالینی تزریق کلسیتریول شامل تعداد کافی از افراد 65 ساله و بالاتر برای تعیین اینکه آیا آنها متفاوت از افراد جوانتر پاسخ می دهند یا خیر را شامل نشد. سایر تجربیات بالینی گزارش شده، تفاوت‌هایی را در پاسخ‌ها بین بیماران مسن و جوان‌تر شناسایی نکرده‌اند. به طور کلی، انتخاب دوز برای یک بیمار مسن باید با احتیاط انجام شود، معمولاً از انتهای پایین محدوده دوز شروع می شود، که منعکس کننده دفعات بیشتر کاهش عملکرد کبد، کلیه، یا قلب و بیماری های همزمان یا سایر درمان های دارویی است.

کلسیتریول تزریقی کلسیتریول مصنوعی است و به صورت محلول آبی استریل، ایزوتونیک، شفاف، بی رنگ تا زرد برای تزریق داخل وریدی در دسترس است. Calcitriol Injection، USP در ویال های 1 میلی لیتری موجود است. هر 1 میلی لیتر حاوی: فعال: کلسیتریول، 1 میکروگرم. غیر فعال: پلی سوربات 20، 4 میلی گرم. دی بازیک سدیم فسفات، بی آب 7.6 میلی گرم. ادیت دی سدیم، دی هیدرات 1.1 میلی گرم; مونوبازیک سدیم فسفات، مونوهیدرات 1.8 میلی گرم. هیدروکسیل تولوئن بوتیله 0.02 میلی گرم; آنیزول هیدروکسیل بوتیله 0.003 میلی گرم; کلرید سدیم 1.5 میلی گرم; محدوده pH از 6.5 تا 8.0 و آب برای تزریق است. کلسیتریول یک ترکیب کریستالی است که به طور طبیعی در انسان وجود دارد. در حلال های آلی محلول است اما در آب نسبتا نامحلول است. کلسیتریول از نظر شیمیایی (5Z,7E)-9,10 secocholesta-5,7,10(19)-triene-1α,3β,25-triol است و دارای فرمول ساختاری زیر است: نام های دیگر که اغلب برای کلسیتریول استفاده می شود عبارتند از: 1α,25-dihydroxycholecalciferol25min,1α3, ,1,25-DHCC,1,25(OH) 2 D 3 و 1,25-diOHC. کلسیتریول-SPL-ساختار

کلسیتریول شکل فعال ویتامین D3 (کوله کلسیفرول) است. تامین طبیعی یا درون زا ویتامین D در انسان عمدتاً به نور ماوراء بنفش برای تبدیل 7-دهیدروکلسترول به ویتامین D3 در پوست بستگی دارد. ویتامین D 3 قبل از اینکه به طور کامل روی بافت های هدف خود فعال شود، باید در کبد و کلیه از نظر متابولیکی فعال شود. دگرگونی اولیه توسط آنزیم ویتامین D3-25-هیدروکسیلاز موجود در کبد کاتالیز می شود و محصول این واکنش 25-(OH)D3 (کلسیفدیول) است. دومی تحت هیدروکسیلاسیون در میتوکندری بافت کلیه قرار می گیرد و این واکنش توسط 25-هیدروکسی ویتامین D3-1-α-هیدروکسیلاز کلیه فعال می شود تا 1,25-(OH)2D3 (کلسیتریول)، شکل فعال ویتامین D3 را تولید کند. مکان های شناخته شده اثر کلسیتریول روده، استخوان، کلیه و غده پاراتیروئید است. کلسیتریول فعال ترین شکل شناخته شده ویتامین D3 در تحریک انتقال کلسیم روده است. در موش‌های اورمیک حاد، نشان داده شده است که کلسیتریول جذب کلسیم روده‌ای را تحریک می‌کند. در استخوان، کلسیتریول، همراه با هورمون پاراتیروئید، جذب کلسیم را تحریک می کند. و در کلیه، کلسیتریول بازجذب لوله ای کلسیم را افزایش می دهد. مطالعات in vitro و in vivo نشان داده اند که کلسیتریول مستقیماً ترشح و سنتز PTH را سرکوب می کند. حالت مقاوم به ویتامین D ممکن است در بیماران اورمیک وجود داشته باشد، زیرا کلیه‌ها نمی‌توانند پیش سازها را به مقدار کافی به ترکیب فعال کلسیتریول تبدیل کنند. کلسیتریول زمانی که با تزریق بولوس تجویز می شود به سرعت در جریان خون در دسترس است. متابولیت های ویتامین D در خون منتقل می شوند و به پروتئین های پلاسما خاصی متصل می شوند. فعالیت فارماکولوژیک دوز تجویز شده کلسیتریول حدود 3 تا 5 روز است. دو مسیر متابولیک برای کلسیتریول شناسایی شده است، تبدیل به 1،24،25-(OH) 3D3 و به اسید کلسیتروئیک.

جهش زایی، اختلال در باروری مطالعات طولانی مدت در حیوانات برای ارزیابی پتانسیل سرطان زایی تزریق کلسیتریول انجام نشده است. کلسیتریول در آزمایش ایمز در شرایط آزمایشگاهی جهش زا نبود و همچنین کلسیتریول خوراکی در آزمایش میکرونوکلئوس موش در داخل بدن ژنوتوکسیک نبود. هیچ اثر قابل توجهی بر باروری و/یا عملکرد کلی باروری در یک مطالعه بخش I در موش‌های صحرایی با استفاده از کلسیتریول خوراکی در دوزهای حداکثر 0.3 میکروگرم بر کیلوگرم مشاهده نشد.

اطلاعات برای بیمار بیمار و والدین او باید در مورد رعایت دستورالعمل های مربوط به رژیم غذایی و مکمل های کلسیم و اجتناب از استفاده از داروهای بدون نسخه تایید نشده، از جمله آنتی اسیدهای حاوی منیزیم، مطلع شوند. بیماران همچنین باید به دقت در مورد علائم هیپرکلسمی مطلع شوند (به واکنش های نامطلوب مراجعه کنید).