کلسیتریول

پماد کلسیتریول یک آنالوگ ویتامین D است که برای درمان موضعی پسوریازیس پلاکی خفیف تا متوسط ​​در بزرگسالان و کودکان 2 سال و بالاتر استفاده می شود (1.1) محدودیت های استفاده ایمنی و اثربخشی پماد کلسیتریول در بیماران مبتلا به اختلالات شناخته شده یا مشکوک در متابولیسم کلسیم ارزیابی نشده است. (1.2)

1.1 اندیکاسیون پماد کلسیتریول برای درمان موضعی پسوریازیس پلاکی خفیف تا متوسط ​​در بزرگسالان و کودکان 2 سال و بالاتر نشان داده شده است.

1.2 محدودیت های استفاده ایمنی و اثربخشی پماد کلسیتریول در بیماران مبتلا به اختلالات شناخته شده یا مشکوک متابولیسم کلسیم ارزیابی نشده است.

پماد کلسیتریول را دو بار در روز صبح و عصر روی نواحی آسیب دیده بمالید. بزرگسالان: حداکثر دوز هفتگی نباید بیش از 200 گرم باشد. اطفال: 2 تا 6 سال: حداکثر دوز هفتگی نباید بیش از 100 گرم باشد. 7 سال به بالا: حداکثر دوز هفتگی نباید بیش از 200 گرم باشد. پماد کلسیتریول نباید روی چشم ها، لب ها یا پوست صورت مالیده شود. پماد کلسیتریول فقط برای استفاده موضعی است. پماد کلسیتریول برای استفاده خوراکی، چشمی یا داخل واژینال نیست. پماد کلسیتریول را دو بار در روز به نواحی آسیب دیده بدن بمالید (2). بزرگسالان: حداکثر دوز هفتگی نباید بیش از 200 گرم باشد. ( 2 ) اطفال: 2 تا 6 سال: حداکثر دوز هفتگی نباید بیش از 100 گرم باشد. (2) سن 7 سال و بالاتر: حداکثر دوز هفتگی نباید از 200 گرم تجاوز کند. (2) فقط برای استفاده موضعی. ( 2 ) برای استفاده خوراکی، چشمی یا داخل واژینال نیست. (2)

پماد، mcg/g 3. هر گرم پماد کلسیتریول حاوی 3 میکروگرم (mcg/g) کلسیتریول است. پماد، mcg/g 3 ( 3 )

هیچکدام (4)

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی اثرات بر متابولیسم کلسیم: خطر هیپرکلسمی. در صورت مشاهده انحراف در پارامترهای متابولیسم کلسیم، پماد کلسیتریول را تا زمانی که عادی شود، قطع کنید. افزایش جذب ممکن است با استفاده انسدادی رخ دهد. (5.1) پماد کلسیتریول باید با احتیاط در بیماران دریافت کننده داروهای شناخته شده برای افزایش سطح کلسیم سرم، مانند دیورتیک های تیازیدی، و در بیمارانی که مکمل های کلسیم یا دوزهای بالای ویتامین D دریافت می کنند، استفاده شود. (5.1).

5.1 اثرات بر متابولیسم کلسیم در آزمایشات بالینی کنترل شده هیپرکلسمی در افراد در معرض پماد کلسیتریول مشاهده شد. در صورت بروز انحراف در پارامترهای متابولیسم کلسیم، درمان باید تا زمانی که این پارامترها عادی شوند، قطع شود. اثرات پماد کلسیتریول بر متابولیسم کلسیم پس از مدت درمان بیش از 52 هفته ارزیابی نشده است. افزایش جذب ممکن است با استفاده انسدادی رخ دهد. پماد کلسیتریول در بیمارانی که داروهایی مانند دیورتیک‌های تیازیدی برای افزایش سطح کلسیم سرم دریافت می‌کنند و در بیمارانی که مکمل‌های کلسیم یا دوزهای بالای ویتامین D دریافت می‌کنند باید با احتیاط مصرف شود.

شایع ترین عوارض جانبی (بروز > 3٪) هیپرکلسمی، هیپرکلسیوری و ناراحتی پوستی است. (6.1) برای گزارش واکنش‌های نامطلوب مشکوک، با Padagis با شماره 1-866-634-9120 یا FDA به شماره 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch تماس بگیرید.

6.1 تجربه کارآزمایی‌های بالینی از آنجا که مطالعات بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ‌های واکنش نامطلوب مشاهده‌شده در مطالعات بالینی یک دارو را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های مطالعات بالینی یک داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است نرخ‌های مشاهده شده در عمل را منعکس نکند. پماد کلسیتریول در دو کارآزمایی کنترل شده با وسیله نقلیه و یک کارآزمایی با برچسب باز مورد مطالعه قرار گرفت که در نتیجه 743 نفر در معرض پماد کلسیتریول قرار گرفتند. جدول 1 عوارض جانبی را در افراد تحت درمان با پماد کلسیتریول دو بار در روز به مدت 8 هفته شرح می دهد. جامعه شامل افراد 13 تا 87 ساله، مرد (284) و زن (135)، قفقازی (372) و غیرقفقازی (47) بود. با پسوریازیس پلاکی مزمن خفیف (105) تا متوسط ​​(313). جدول 1. عوارض جانبی انتخاب شده در حداقل 1% از افراد در دو کارآزمایی تلفیقی کنترل شده با وسیله نقلیه رخ داده است پماد کلسیتریول (419=n) پماد وسیله نقلیه (420=n) ناراحتی پوست 3% 2% خارش 1% 1% در میان آزمودنی هایی که 4% تحت نظارت آزمایشگاهی بودند (1% 4/8 تحت نظارت هیپرکال) مشاهده شد. در معرض داروی فعال و در 16% (13/79) از افراد در معرض وسیله نقلیه قرار گرفتند، اما ارتفاع کمتر بود. بیش از 10 درصد بالاتر از حد بالای نرمال [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1)] مطالعه برچسب باز 324 فرد مبتلا به پسوریازیس را ثبت کرد که سپس تا 52 هفته تحت درمان قرار گرفتند و شامل 239 نفر بود که به مدت 6 ماه و 116 نفر به مدت یک سال در معرض قرار گرفتند. عوارض جانبی گزارش شده با نرخ بیش از یا برابر 3 درصد از افراد تحت درمان با پماد کلسیتریول عبارت بودند از: اختلال در تست آزمایشگاهی (8%)، اختلال ادرار (4%)، پسوریازیس (4%)، هیپرکلسیوری (3%) و ناراحتی پوست (3%). سنگ کلیه در 3 نفر گزارش و در دو مورد تایید شد.

6.2 تجارب پس از بازاریابی، واکنش‌های نامطلوب زیر در طول استفاده از پماد کلسیتریول پس از تایید در سراسر جهان شناسایی شده است: درماتیت حاد تاولی، اریتم، و احساس سوزش پوست. از آنجایی که این واکنش ها به طور داوطلبانه از جمعیتی با اندازه نامشخص گزارش می شوند، همیشه نمی توان به طور قابل اعتماد فراوانی آنها را تخمین زد یا یک رابطه علّی با قرار گرفتن در معرض دارو ایجاد کرد.

کلسیتریول به صورت موضعی می تواند به مقدار کافی جذب شود تا اثرات سیستمیک ایجاد کند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]

8.1 خلاصه خطر بارداری داده های موجود از حاملگی هایی که در طول توسعه بالینی پماد کلسیتریول رخ داده است و موارد منتشر شده از مصرف کلسیتریول خوراکی و داخل وریدی در زنان باردار، خطر مرتبط با دارو را برای نقایص مادرزادی، سقط جنین، یا پیامدهای نامطلوب مادر یا جنین شناسایی نکرده است. در مطالعات تولید مثل حیوانی، تجویز موضعی کلسیتریول به خرگوش های باردار در طول دوره اندام زایی منجر به افزایش بروز مرگ و میر جنینی و همچنین افزایش بروز ناهنجاری های اسکلتی جزئی شد (به داده ها مراجعه کنید). داده‌های موجود امکان محاسبه مقایسه‌های مربوطه بین مواجهه‌های سیستمیک کلسیتریول مشاهده شده در مطالعات حیوانی با مواجهه‌های سیستمیک را که پس از استفاده موضعی از پماد کلسیتریول در انسان انتظار می‌رود، نمی‌دهد. خطر پس زمینه نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت مشخص شده ناشناخته است. همه حاملگی ها دارای خطر پس زمینه نقص مادرزادی، از دست دادن یا سایر پیامدهای نامطلوب هستند. در جمعیت عمومی ایالات متحده، خطر تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2 تا 4 درصد و 15 تا 20 درصد است. داده های حیوانی مطالعات رشد جنین و جنین با کلسیتریول انجام شد که در آن موش ها به صورت خوراکی با دوزهای 0.9 میکروگرم بر کیلوگرم در روز (5.4 میکروگرم بر متر مربع در روز) درمان شدند و در آن خرگوش ها پماد کلسیتریول را به صورت موضعی (3ppm) تا 6.4 درصد از سطح بدن دریافت کردند. هیچ تاثیری بر پارامترهای تولید مثلی یا جنینی در موش‌ها مشاهده نشد. در خرگوش ها، کلسیتریول که به صورت موضعی استفاده می شود باعث افزایش قابل توجهی از دست دادن میانگین پس از لانه گزینی و افزایش بروز ناهنجاری های اسکلتی جزئی به دلیل استخوان سازی تاخیری استخوان های شرمگاهی می شود. بروز کمی افزایش تغییرات اسکلتی (دنده 13 اضافی، کاهش استخوان سازی اپی فیزها) نیز مشاهده شد. این اثرات ممکن است ثانویه به سمیت مادری باشد.

8.2 خلاصه خطر شیردهی هیچ اطلاعاتی در مورد وجود کلسیتریول در شیر انسان، اثرات آن بر روی شیرخوار شیرده یا تولید شیر پس از درمان با پماد کلسیتریول وجود ندارد. مشخص نیست که آیا تجویز موضعی کلسیتریول می تواند منجر به جذب سیستمیک کافی برای تولید مقادیر قابل تشخیص در شیر انسان شود یا خیر. فواید رشدی و سلامتی تغذیه با شیر مادر باید همراه با نیاز بالینی مادر به پماد کلسیتریول و هر گونه اثرات نامطلوب احتمالی بر روی نوزاد شیرده از پماد کلسیتریول یا بیماری های زمینه ای مادر در نظر گرفته شود. ملاحظات بالینی به زنان شیرده توصیه کنید که پماد کلسیتریول را مستقیماً روی نوک پستان و آرئول نمالند تا از قرار گرفتن در معرض مستقیم شیرخوار جلوگیری کنند.

8.4 استفاده در کودکان ایمنی و اثربخشی پماد کلسیتریول در کودکان 2 سال و بالاتر برای درمان موضعی پسوریازیس پلاکی خفیف تا متوسط ​​ثابت شده است. استفاده از پماد کلسیتریول در این گروه سنی توسط دو کارآزمایی 8 هفته ای کافی و به خوبی کنترل شده و یک کارآزمایی با برچسب باز در افراد بالغ و داده های اضافی از کارآزمایی های انجام شده در کودکان 2 تا 17 ساله از جمله: یک کارآزمایی 8 هفته ای کنترل شده با وسیله نقلیه در 19 فرد 2 تا 12 ساله با پسوریازیس پلاکی خفیف تا متوسط، یک کارآزمایی با برچسب باز 8 هفته ای ایمنی و فارماکوکینتیک (PK) در 25 فرد 12 تا 17 ساله، یک کارآزمایی برچسب باز 14 روزه ایمنی 18 روزه و آزمودنی PK از سنین 2 تا 181 سال. یک کارآزمایی با برچسب باز 26 هفته ای ایمنی و PK در 54 فرد 2 تا 17 ساله. داده های 63 فرد 2 تا 12 ساله و 42 فرد 13 تا 17 ساله هیچ اثر قابل توجهی بر شاخص های متابولیسم کلسیم نشان ندادند. قرار گرفتن در معرض سیستمیک کلسیتریول در افراد اطفال به طور کلی با سطوح درون زا مشاهده شده در ابتدا قابل مقایسه بود. هیچ سیگنال ایمنی جدیدی در افراد 2 تا 17 ساله شناسایی نشد [به مطالعات بالینی (14)، فارماکولوژی بالینی (12.3) و واکنش های نامطلوب (6.1) مراجعه کنید]. ایمنی و اثربخشی پماد کلسیتریول در کودکان زیر 2 سال ثابت نشده است.

8.5 استفاده در دوران سالمندی مطالعات بالینی پماد کلسیتریول شامل تعداد کافی از افراد 65 سال و بالاتر برای تعیین اینکه آیا آنها متفاوت از افراد جوانتر پاسخ می دهند یا خیر. سایر تجربیات گزارش شده تفاوت هایی را در پاسخ ها بین بیماران مسن و جوان تر شناسایی نکرده است.

خلاصه خطر داده های موجود از حاملگی هایی که در طول توسعه بالینی پماد کلسیتریول رخ داده است و موارد منتشر شده از مصرف کلسیتریول خوراکی و داخل وریدی در زنان باردار، خطر مرتبط با دارو را برای نقایص مادرزادی عمده، سقط جنین، یا پیامدهای نامطلوب مادر یا جنین شناسایی نکرده است. در مطالعات تولید مثل حیوانی، تجویز موضعی کلسیتریول به خرگوش های باردار در طول دوره اندام زایی منجر به افزایش بروز مرگ و میر جنینی و همچنین افزایش بروز ناهنجاری های اسکلتی جزئی شد (به داده ها مراجعه کنید). داده‌های موجود امکان محاسبه مقایسه‌های مربوطه بین مواجهه‌های سیستمیک کلسیتریول مشاهده شده در مطالعات حیوانی با مواجهه‌های سیستمیک را که پس از استفاده موضعی از پماد کلسیتریول در انسان انتظار می‌رود، نمی‌دهد. خطر پس زمینه نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت مشخص شده ناشناخته است. همه حاملگی ها دارای خطر پس زمینه نقص مادرزادی، از دست دادن یا سایر پیامدهای نامطلوب هستند. در جمعیت عمومی ایالات متحده، خطر تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2 تا 4 درصد و 15 تا 20 درصد است. داده های حیوانی مطالعات رشد جنین و جنین با کلسیتریول انجام شد که در آن موش ها به صورت خوراکی با دوزهای 0.9 میکروگرم بر کیلوگرم در روز (5.4 میکروگرم بر متر مربع در روز) درمان شدند و در آن خرگوش ها پماد کلسیتریول را به صورت موضعی (3ppm) تا 6.4 درصد از سطح بدن دریافت کردند. هیچ تاثیری بر پارامترهای تولید مثلی یا جنینی در موش‌ها مشاهده نشد. در خرگوش ها، کلسیتریول که به صورت موضعی استفاده می شود باعث افزایش قابل توجهی از دست دادن میانگین پس از لانه گزینی و افزایش بروز ناهنجاری های اسکلتی جزئی به دلیل استخوان سازی تاخیری استخوان های شرمگاهی می شود. بروز کمی افزایش تغییرات اسکلتی (دنده 13 اضافی، کاهش استخوان سازی اپی فیزها) نیز مشاهده شد. این اثرات ممکن است ثانویه به سمیت مادری باشد.

8.2 خلاصه خطر شیردهی هیچ اطلاعاتی در مورد وجود کلسیتریول در شیر انسان، اثرات آن بر روی شیرخوار شیرده یا تولید شیر پس از درمان با پماد کلسیتریول وجود ندارد. مشخص نیست که آیا تجویز موضعی کلسیتریول می تواند منجر به جذب سیستمیک کافی برای تولید مقادیر قابل تشخیص در شیر انسان شود یا خیر. فواید رشدی و سلامتی تغذیه با شیر مادر باید همراه با نیاز بالینی مادر به پماد کلسیتریول و هر گونه اثرات نامطلوب احتمالی بر روی نوزاد شیرده از پماد کلسیتریول یا بیماری های زمینه ای مادر در نظر گرفته شود. ملاحظات بالینی به زنان شیرده توصیه کنید که پماد کلسیتریول را مستقیماً روی نوک پستان و آرئول نمالند تا از قرار گرفتن در معرض مستقیم شیرخوار جلوگیری کنند.

بی‌خطری و اثربخشی پماد کلسیتریول در کودکان 2 سال و بالاتر برای درمان موضعی پسوریازیس پلاکی خفیف تا متوسط ​​ثابت شده است. استفاده از پماد کلسیتریول در این گروه سنی توسط دو کارآزمایی 8 هفته ای کافی و به خوبی کنترل شده و یک کارآزمایی با برچسب باز در افراد بالغ و داده های اضافی از کارآزمایی های انجام شده در کودکان 2 تا 17 ساله از جمله: یک کارآزمایی 8 هفته ای کنترل شده با وسیله نقلیه در 19 فرد 2 تا 12 ساله با پسوریازیس پلاکی خفیف تا متوسط، یک کارآزمایی با برچسب باز 8 هفته ای ایمنی و فارماکوکینتیک (PK) در 25 فرد 12 تا 17 ساله، یک کارآزمایی برچسب باز 14 روزه ایمنی 18 روزه و آزمودنی PK از سنین 2 تا 181 سال. یک کارآزمایی با برچسب باز 26 هفته ای ایمنی و PK در 54 فرد 2 تا 17 ساله. داده های 63 فرد 2 تا 12 ساله و 42 فرد 13 تا 17 ساله هیچ اثر قابل توجهی بر شاخص های متابولیسم کلسیم نشان ندادند. قرار گرفتن در معرض سیستمیک کلسیتریول در افراد اطفال به طور کلی با سطوح درون زا مشاهده شده در ابتدا قابل مقایسه بود. هیچ سیگنال ایمنی جدیدی در افراد 2 تا 17 ساله شناسایی نشد [به مطالعات بالینی (14)، فارماکولوژی بالینی (12.3) و واکنش های نامطلوب (6.1) مراجعه کنید]. ایمنی و اثربخشی پماد کلسیتریول در کودکان زیر 2 سال ثابت نشده است.

Clinical studies of Calcitriol Ointment did not include sufficient numbers of subjects aged 65 and over to determine whether they respond differently from younger subjects. Other reported experience has not identified differences in responses between the elderly and younger patients.

Calcitriol Ointment, 3 mcg/g is a vitamin D analog intended for topical application to the skin. The chemical name of the active ingredient is (5Z,7E)-9, 10-secocholesta-5,7,10(19)-triene-1α, 3β,25-triol. The structural formula is: Calcitriol is a white or almost white crystalline solid. It is practically insoluble in water, soluble in alcohol and in fatty oils. The molecular formula is C 27 H 44 O 3 , and the molecular weight is 416.64. Calcitriol Ointment is a translucent ointment containing 3 mcg/g (0.0003% w/w) of calcitriol, packaged in aluminum tubes with screw caps. Other components of the ointment are mineral oil, dl-α-tocopherol, and white petrolatum. chem-stuct

The contribution to efficacy of individual components of the vehicle has not been established.

12.1 Mechanism of Action The mechanism of action of calcitriol in the treatment of psoriasis has not been established.

12.3 Pharmacokinetics The systemic exposure of calcitriol was assessed in subjects with chronic, plaque psoriasis. In the pivotal pharmacokinetic/pharmacodynamic study, calcitriol ointment 3 mcg/g, was applied twice daily for 21 days (for a total dose of 30 g/day) to 35% of the body surface area (psoriatic + surrounding healthy skin) of subjects with at least 25% of body surface area involvement. At Day 21, the geometric mean plasma concentration values of C max increased by approximately 36% over baseline and the geometric mean value of AUC (0-12hr) increased by 44%. There was no correlation between the elevated calcitriol levels and the pharmacodynamic parameters or serum albumin adjusted calcium, serum phosphorus, urinary calcium and urinary phosphorus. Specific Populations Pediatric Patients The systemic exposure of calcitriol was assessed in pediatric subjects ages 2 to 17 years with plaque psoriasis in two trials. In one trial, 25 subjects ages 12 to 17 applied calcitriol ointment 3 mcg/g twice a day for 8 weeks to a body surface area of 10% to 35%. The mean daily dose was 10.43 g/day. In the second trial, 17 subjects ages 2 to 12 applied calcitriol ointment 3 mcg/g twice a day for 14 days to a body surface area of 3% to 18%. The mean daily dose was 17.09 g/day. In both trials, the systemic concentrations of calcitriol post treatment were relatively flat and were generally comparable to the endogenous levels observed at baseline. The PK parameters could not be reliably estimated. There was no correlation between the elevated calcitriol levels and the pharmacodynamic parameters of serum albumin adjusted calcium, serum phosphorus, urinary calcium and urinary phosphorus.

The mechanism of action of calcitriol in the treatment of psoriasis has not been established.

The systemic exposure of calcitriol was assessed in subjects with chronic, plaque psoriasis. In the pivotal pharmacokinetic/pharmacodynamic study, calcitriol ointment 3 mcg/g, was applied twice daily for 21 days (for a total dose of 30 g/day) to 35% of the body surface area (psoriatic + surrounding healthy skin) of subjects with at least 25% of body surface area involvement. At Day 21, the geometric mean plasma concentration values of C max increased by approximately 36% over baseline and the geometric mean value of AUC (0-12hr) increased by 44%. There was no correlation between the elevated calcitriol levels and the pharmacodynamic parameters or serum albumin adjusted calcium, serum phosphorus, urinary calcium and urinary phosphorus. Specific Populations Pediatric Patients The systemic exposure of calcitriol was assessed in pediatric subjects ages 2 to 17 years with plaque psoriasis in two trials. In one trial, 25 subjects ages 12 to 17 applied calcitriol ointment 3 mcg/g twice a day for 8 weeks to a body surface area of 10% to 35%. The mean daily dose was 10.43 g/day. In the second trial, 17 subjects ages 2 to 12 applied calcitriol ointment 3 mcg/g twice a day for 14 days to a body surface area of 3% to 18%. The mean daily dose was 17.09 g/day. In both trials, the systemic concentrations of calcitriol post treatment were relatively flat and were generally comparable to the endogenous levels observed at baseline. The PK parameters could not be reliably estimated. There was no correlation between the elevated calcitriol levels and the pharmacodynamic parameters of serum albumin adjusted calcium, serum phosphorus, urinary calcium and urinary phosphorus.

, Mutagenesis, Impairment of Fertility When calcitriol was applied topically to mice for up to 24 months, no significant changes in tumor incidence were observed. Concentrations of calcitriol in ointment base of 0 (vehicle control), 0.3, 0.6 and 1.0 ppm were evaluated. A two-year carcinogenicity study was conducted in which calcitriol was orally administered to rats at dosages of approximately 0.005, 0.03, and 0.1 mcg/kg/day (0.03, 0.18, and 0.6 mcg/m 2 /day, respectively). The incidence of benign pheochromocytomas was significantly increased in female rats. No other significant differences in tumor incidence data were observed. Calcitriol did not elicit genotoxic effects in the mouse lymphoma TK locus assay. Studies in which male and female rats received oral doses of calcitriol of up to 0.6 mcg/kg/day (3.6 mcg/m 2 /day) indicated no impairment of fertility or general reproductive performance.

17 PATIENT COUNSELING INFORMATION

16.2 Storage Store at controlled room temperature 68° - 77°F (20° - 25°C) with excursions permitted between 59° - 86°F (15° - 30°C). [See USP Controlled Room Temperature.] Do not freeze or refrigerate.