کلسیم، منیزیم، پتاسیم و اکسیبات سدیم

برای دستورالعمل‌های کامل دوز، اطلاعات کامل تجویز را ببینید (2.1 - 2.7). مقدار مصرف برای بیماران بزرگسال مبتلا به نارکولپسی

• دوز را با 4.5 گرم در شب به صورت خوراکی، به دو دوز (2.1) شروع کنید.
• با افزایش تا 1.5 گرم در شب در هفته (2.1) تیتر کنید.
• محدوده دوز توصیه شده: 6 گرم تا 9 گرم در شب به صورت خوراکی، تقسیم به دو دوز (2.1).
• دوزها ممکن است به طور مساوی یا نابرابر تقسیم شوند و اولین دوز قبل از خواب و دوز دوم 2.5 تا 4 ساعت بعد مصرف شود (2.1). میزان مصرف برای کودکان مبتلا به نارکولپسی (7 سال و بالاتر)
• دوز شروع توصیه شده، رژیم تیتراسیون و حداکثر دوز کل شبانه بر اساس وزن بدن است (2.2). مقدار مصرف برای بیماران بزرگسال مبتلا به پرخوابی ایدیوپاتیک
• XYWAV را می توان به عنوان یک رژیم دو بار یا یک بار در شب در بزرگسالان تجویز کرد (2.3).
• دو بار در شب: دوز را با 4.5 گرم یا کمتر در هر شب به صورت خوراکی شروع کنید، که به دو دوز تقسیم می شود. با افزایش تا 1.5 گرم در شب در هفته، تا 9 گرم کل دوز شبانه (2.3) تیتر کنید.
• یک بار در شب: دوز را با 3 گرم یا کمتر در هر شب به صورت خوراکی شروع کنید. با افزایش تا 1.5 گرم در شب در هفته، تا 6 گرم کل دوز شبانه (2.3) تیتر کنید. اطلاعات مهم مدیریتی
• XYWAV را حداقل 2 ساعت پس از غذا مصرف کنید (2.4).
• XYWAV را قبل از خواب آماده کنید. با تقریباً ¼ فنجان آب در ظروف تهیه شده در داروخانه رقیق کنید (2.4).
• XYWAV را در رختخواب مصرف کنید و پس از دوز دراز بکشید (2.4). برای بیماران در حال گذار از Xyrem به XYWAV: با همان دوز و رژیم Xyrem (گرم به گرم) شروع کنید. در صورت نیاز بر اساس اثربخشی و تحمل تیتر کنید (2.5). بیماران مبتلا به نارسایی کبدی دوز اولیه توصیه شده نصف دوز اولیه است که در هر شب به صورت خوراکی تجویز می شود، که به دو دوز تقسیم می شود (2.6).

2.1 اطلاعات مربوط به دوز در بیماران بزرگسال مبتلا به نارکولپسی دوز اولیه توصیه شده 4.5 گرم (گرم) در هر شب به صورت خوراکی است که به دو دوز تقسیم می شود: 2.25 گرم در هنگام خواب و 2.25 گرم که 2.5 تا 4 ساعت بعد مصرف می شود (جدول 1 را ببینید). دوز را تا 1.5 گرم در شب در هفته افزایش دهید (به عنوان مثال، 0.75 گرم قبل از خواب و 0.75 گرم مصرف 2.5 تا 4 ساعت بعد)، به محدوده دوز توصیه شده 6 گرم تا 9 گرم در شب. دوز ممکن است به تدریج بر اساس اثربخشی و تحمل تیتر شود. برخی از بیماران ممکن است با دوزهای نابرابر در زمان خواب و 2.5 تا 4 ساعت بعد به پاسخ های بهتری دست یابند. دوزهای بالاتر از 9 گرم در شب مطالعه نشده است و معمولاً نباید تجویز شود. جدول 1: رژیم دوز توصیه شده XYWAV برای بزرگسالان (گرم = گرم) توجه: برخی از بیماران ممکن است با دوزهای نابرابر شبانه در هنگام خواب و 2.5 تا 4 ساعت بعد به پاسخ بهتری دست یابند. اگر مجموع دوز شبانه بیمار است: هنگام خواب مصرف شود: 2.5 تا 4 ساعت بعد مصرف شود: 4.5 گرم در شب 2.25 گرم 2.25 گرم 6 گرم در شب 3 گرم 3 گرم 7.5 گرم در شب 3.75 گرم 3.75 گرم 9 گرم در شب 4.5 گرم 4.5 گرم 2.2 اطلاعات دوز در بیماران اطفال مبتلا به نارکولپسی برای بیماران اطفال 7 سال یا دو برابر بیشتر در هر شب. دوز اولیه توصیه شده برای کودکان، رژیم تیتراسیون و حداکثر دوز کل شبانه بر اساس وزن بیمار، همانطور که در جدول 2 مشخص شده است، تعیین می شود. دوز ممکن است به تدریج بر اساس اثربخشی و تحمل آن تیتر شود. دوزهای بالاتر از 9 گرم در شب مطالعه نشده است و معمولاً نباید تجویز شود. جدول 2: دوز توصیه شده XYWAV برای بیماران 7 سال و بالاتر* * برای بیمارانی که بیش از 8 ساعت در شب می خوابند، اولین دوز شبانه XYWAV ممکن است قبل از خواب یا بعد از یک دوره اولیه خواب داده شود. ** اگر XYWAV در بیماران 7 سال و بالاتر با وزن کمتر از 20 کیلوگرم استفاده شود، دوز اولیه کمتر، حداکثر دوز هفتگی کمتر افزایش می‌یابد و حداکثر دوز کل کمتر در شب باید در نظر گرفته شود. توجه: برخی از بیماران ممکن است با دوزهای نابرابر شبانه در زمان خواب و 2.5 تا 4 ساعت بعد به پاسخ بهتری دست یابند. وزن بیمار دوز اولیه حداکثر دوز هفتگی افزایش حداکثر دوز توصیه شده مصرف در زمان خواب: 2.5 تا 4 ساعت بعد مصرف شود: در زمان خواب مصرف شود: 2.5 تا 4 ساعت بعد مصرف شود: در زمان خواب مصرف شود: 2.5 تا 4 ساعت بعد مصرف شود. کمتر از 20 کیلوگرم 20 کیلوگرم تا <30 کیلوگرم ≤1 گرم ≤1 گرم 0.5 گرم 0.5 گرم 3 گرم 3 گرم 30 کیلوگرم تا <45 کیلوگرم ≤1.5 گرم ≤1.5 گرم 0.5 گرم 0.5 گرم 3.75 گرم 3.75 گرم ≥45 گرم 2.2 گرم ≤5 ≤2. 0.75 گرم 4.5 گرم 4.5 گرم 2.3 اطلاعات دوز در بیماران بزرگسال مبتلا به هیپرخوابی ایدیوپاتیک (IH) دوز و رژیم XYWAV باید بر اساس تظاهرات بالینی فردی باشد [به مطالعات بالینی (14.3) مراجعه کنید]. XYWAV را می توان به صورت دو بار در شب یا یک بار در شب تجویز کرد. دوز شروع توصیه شده، راهنمایی تیتراسیون و حداکثر دوزهای شبانه در جدول 3 نشان داده شده است: جدول 3: دوز توصیه شده شبانه در بیماران بزرگسال مبتلا به IH * برخی از بیماران ممکن است با دوزهای نابرابر شبانه در زمان خواب و 2.5 تا 4 ساعت بعد به پاسخ بهتری دست یابند. † اولین دوز باید قبل از خواب و دوز دوم 2.5 تا 4 ساعت بعد مصرف شود. رژیم دوز شروع افزایش تیتراسیون دوز شبانه حداکثر دوز کل شبانه دو بار در شب *، † ≤4.5 گرم در هر شب تقسیم به دو دوز (مثلاً 2.25 گرم هر کدام) ≤1.5 گرم در هر شب در هفته (تقسیم به دو دوز) 9 گرم (تقسیم شده به دو نوبت در شب) گرم در هر شب در هفته 6 گرم افزایش در کل دوز شبانه نباید از 1.5 گرم در هفته تجاوز کند. در طول تیتراسیون، رژیم دوز ممکن است بین دو بار در شب و یک بار در شب، بر اساس اثربخشی و تحمل، تغییر کند [به مطالعات بالینی (14.3) مراجعه کنید]. دوزهای بالاتر از 9 گرم در شب یا تجویز تک دوز بالاتر از 6 گرم مورد مطالعه قرار نگرفته و نباید تجویز شوند.

2.4 دستورالعمل های تجویز مهم برای همه بیماران XYWAV را حداقل 2 ساعت پس از غذا تجویز کنید [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. تمام دوزهای XYWAV را قبل از خواب آماده کنید. قبل از مصرف، هر دوز XYWAV باید با تقریباً ¼ فنجان (تقریباً 60 میلی لیتر) آب در ظروف خالی داروخانه رقیق شود. محلول های تهیه شده پس از رقیق سازی باید در عرض 24 ساعت مصرف شوند. بیماران باید هر دوز XYWAV را در رختخواب مصرف کنند و بلافاصله پس از مصرف دراز بکشند و پس از مصرف هر دوز در رختخواب بمانند. XYWAV ممکن است باعث شود که بیماران بدون احساس خواب آلودگی ناگهانی به خواب بروند [به واکنش های نامطلوب (6.2) مراجعه کنید]. بیماران اغلب در عرض 5 دقیقه پس از مصرف XYWAV به خواب می‌روند و معمولاً در عرض 15 دقیقه به خواب می‌روند، اگرچه مدت زمانی که هر بیمار طول می‌کشد تا به خواب رود ممکن است از شب تا شب متفاوت باشد. در صورت مصرف دو بار در شب، بیماران ممکن است نیاز به تنظیم زنگ هشدار برای بیدار شدن برای نوبت دوم داشته باشند. اگر نوبت دوم فراموش شد، آن دوز باید حذف شود و XYWAV نباید دوباره تا شب بعد مصرف شود. دو دوز XYWAV هرگز نباید در یک زمان مصرف شود.

2.5 بیماران در حال انتقال از Xyrem به XYWAV در شب اول مصرف XYWAV، درمان را با همان دوز (گرم به گرم) و رژیم Xyrem شروع کنید. بر اساس اثربخشی و تحمل، در صورت نیاز تیتر کنید [به دوز و نحوه تجویز (2.1) مراجعه کنید].

2.6 اصلاح دوز در بیماران مبتلا به نارسایی کبدی دوز اولیه توصیه شده در بیماران مبتلا به نارسایی کبدی، نصف دوز اولیه است که به صورت خوراکی در شب تجویز می شود، که به دو دوز تقسیم می شود [به مصرف در جمعیت های خاص (8.6) و فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید].

2.7 تنظیم دوز با مصرف همزمان دیوالپروکس سدیم هنگام شروع دیوالپروکس سدیم در بیمارانی که دوز ثابت XYWAV مصرف می کنند، کاهش دوز XYWAV حداقل تا 20 درصد با مصرف همزمان اولیه توصیه می شود [به تداخلات دارویی (7.2) و فارماکولوژی بالینی (1.2) مراجعه کنید. هنگام شروع XYWAV در بیمارانی که قبلاً دیوالپروکس سدیم مصرف می‌کنند، دوز اولیه پایین‌تری از XYWAV توصیه می‌شود. متعاقباً، دوز XYWAV را می توان بر اساس پاسخ بالینی و تحمل فردی تنظیم کرد.

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی

• افسردگی CNS: هنگام در نظر گرفتن استفاده همزمان از XYWAV با سایر داروهای مضعف CNS احتیاط کنید (5.1).
• بیماران را نسبت به فعالیت‌های خطرناکی که نیاز به هوشیاری ذهنی کامل یا هماهنگی حرکتی دارند در 6 ساعت اول مصرف دارو یا پس از اولین شروع درمان تا زمانی که مطمئن شوید که XYWAV بر آنها تأثیر منفی نمی‌گذارد، احتیاط کنید (5.1).
• افسردگی و خودکشی: بیماران را از نظر افسردگی اضطراری یا افزایش یافته و خودکشی تحت نظر بگیرید (5.5).
• گیجی/اضطراب: برای اختلال عملکرد حرکتی/شناختی نظارت کنید (5.6).
• پاراسومنیا: دوره های راه رفتن در خواب را ارزیابی کنید (5.7).

5.1 افسردگی سیستم عصبی مرکزی XYWAV یک مضعف کننده سیستم عصبی مرکزی (CNS) است. افسردگی و انسداد تنفسی قابل توجه از نظر بالینی در بیماران بزرگسالی که سدیم اکسی‌بات (همان بخش فعال XYWAV) را در دوزهای توصیه شده در کارآزمایی‌های بالینی مصرف می‌کنند، رخ داده است و ممکن است در بیمارانی که با دوزهای توصیه شده با XYWAV درمان می‌شوند، رخ دهد. XYWAV در ترکیب با الکل و خواب آورهای آرام بخش منع مصرف دارد. مصرف همزمان XYWAV با سایر داروهای مضعف CNS، از جمله مسکن های اپیوئیدی، بنزودیازپین ها، داروهای ضد افسردگی یا ضد روان پریشی آرام بخش، داروهای ضد صرع آرام بخش، داروهای بیهوش کننده عمومی، شل کننده های عضلانی، و/یا داروهای مضعف CNS غیرقانونی، ممکن است خطر ابتلا به افسردگی شدید، کاهش فشار خون، کاهش فشار خون و مرگ را افزایش دهد. در صورت نیاز به استفاده از این داروهای مضعف CNS در ترکیب با XYWAV، کاهش دوز یا قطع یک یا چند داروی مضعف CNS (از جمله XYWAV) باید در نظر گرفته شود. به‌علاوه، اگر مصرف کوتاه‌مدت مواد افیونی (مثلاً بعد از یا بعد از عمل) مورد نیاز باشد، باید درمان با XYWAV را قطع کرد. ارائه دهندگان مراقبت های بهداشتی باید به بیماران در مورد کار با ماشین آلات خطرناک از جمله اتومبیل یا هواپیما هشدار دهند، تا زمانی که به طور منطقی مطمئن شوند که XYWAV بر آنها تأثیر منفی نمی گذارد (مانند اختلال در قضاوت، تفکر یا مهارت های حرکتی). بیماران نباید حداقل تا 6 ساعت پس از مصرف XYWAV در مشاغل یا فعالیت های خطرناکی که نیاز به هوشیاری کامل ذهنی یا هماهنگی حرکتی دارند، مانند کار با ماشین آلات یا وسیله نقلیه موتوری یا پرواز با هواپیما، شرکت کنند. پس از شروع درمان با XYWAV و پس از آن، باید از بیماران در مورد رویدادهای مربوط به افسردگی CNS سؤال شود. XYWAV فقط از طریق یک برنامه محدود تحت REMS در دسترس است [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید].

5.2 سوء استفاده و سوء استفاده XYWAV یک ماده کنترل شده در جدول III است. بخش فعال XYWAV اکسی‌بات است که به نام گاما هیدروکسی بوتیرات (GHB) نیز شناخته می‌شود، یک ماده کنترل‌شده در جدول I. سوء استفاده از GHB غیرقانونی، چه به تنهایی یا در ترکیب با سایر داروهای مضعف CNS، با عوارض جانبی CNS، از جمله تشنج، افسردگی تنفسی، کاهش سطح هوشیاری، کما و مرگ همراه است. شروع سریع آرام‌بخشی، همراه با ویژگی‌های فراموشی GHB، به‌ویژه زمانی که با الکل ترکیب شود، برای مصرف‌کننده داوطلبانه و غیرارادی (مانند قربانی حمله) خطرناک است. از آنجا که استفاده و سوء استفاده غیرقانونی از GHB گزارش شده است، ارائه دهندگان مراقبت های بهداشتی باید بیماران را از نظر سابقه سوءمصرف مواد به دقت ارزیابی کرده و آنها را از نزدیک دنبال کنند، به ویژه برای نشانه های سوء استفاده یا سوء استفاده از GHB (شامل اما نه محدود به افزایش اندازه یا دفعات دوز، رفتار جستجوی دارو، کاتاپلکسی ساختگی). در صورت مشکوک بودن به سوء استفاده، درمان با XYWAV باید قطع شود. XYWAV فقط از طریق یک برنامه محدود تحت REMS در دسترس است [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید].

5.3 XYWAV و XYREM REMS XYWAV تنها از طریق یک برنامه توزیع محدود به نام XYWAV و XYREM REMS به دلیل خطرات افسردگی سیستم عصبی مرکزی و سوء استفاده و سوء استفاده در دسترس است [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1، 5.2) مراجعه کنید]. الزامات قابل توجه XYWAV و XYREM REMS شامل موارد زیر است:

• ارائه دهندگان مراقبت های بهداشتی که XYWAV را تجویز می کنند دارای گواهی ویژه هستند
• XYWAV فقط توسط داروخانه مرکزی که دارای گواهی ویژه است، توزیع می شود
• XYWAV فقط برای بیمارانی که در XYWAV و XYREM REMS با مستندات استفاده ایمن ثبت نام کرده اند توزیع و ارسال می شود. اطلاعات بیشتر در www.XYWAVXYREMREMS.com یا 1-866-997-3688 موجود است.

5.4 افسردگی تنفسی و اختلال در تنفس در خواب XYWAV ممکن است باعث اختلال در حرکت تنفسی شود، به ویژه در بیمارانی که عملکرد تنفسی آنها به خطر افتاده است. در مصرف بیش از حد اکسی بایت و استفاده غیرقانونی از GHB، افسردگی تنفسی تهدید کننده زندگی گزارش شده است [به مقدار بیش از حد (10) مراجعه کنید]. افزایش آپنه و کاهش اکسیژناسیون ممکن است با تجویز XYWAV در بیماران بزرگسال و کودکان رخ دهد. در بیماران مبتلا به آپنه انسدادی خواب تحت درمان با XYWAV ممکن است افزایش قابل توجهی در تعداد آپنه مرکزی و کاهش اشباع اکسیژن قابل توجه بالینی رخ دهد. در مطالعه‌ای که اثرات تضعیف تنفسی Xyrem (همان بخش فعال XYWAV) را در دوزهای تا 9 گرم در شب در 21 بیمار بزرگسال مبتلا به نارکولپسی ارزیابی کرد، هیچ تغییر وابسته به دوز در اشباع اکسیژن در کل گروه نشان داده نشد. یکی از چهار بیمار مبتلا به آپنه خواب متوسط ​​تا شدید در طول درمان، بدتر شدن قابل توجهی در شاخص آپنه/هیپوپنه داشت. در مطالعه‌ای که اثرات Xyrem 9 گرم در شب را در 50 بیمار بزرگسال مبتلا به آپنه انسدادی خواب ارزیابی کرد، Xyrem شدت تنفس اختلال خواب را افزایش نداد و بر میانگین مدت و شدت کاهش اشباع اکسیژن به طور کلی تأثیر منفی نداشت. با این حال، افزایش قابل‌توجهی در تعداد آپنه‌های مرکزی در بیمارانی که Xyrem مصرف می‌کردند، وجود داشت و کاهش اشباع اکسیژن قابل‌توجه (≤55٪) در سه بیمار (6٪) پس از تجویز Xyrem اندازه‌گیری شد، که یک بیمار از مطالعه خارج شد و دو بیمار پس از یک نمونه کوتاه از اشباع‌زدایی ادامه یافتند. در طی ارزیابی پلی سومنوگرافی (PSG)، آپنه خواب مرکزی و اشباع اکسیژن در کودکان مبتلا به نارکولپسی تحت درمان با Xyrem مشاهده شد. تجویز کنندگان باید توجه داشته باشند که افزایش آپنه مرکزی و حوادث بالینی مربوط به عدم اشباع اکسیژن با تجویز سدیم اکسیبات در بیماران بزرگسال و کودکان مشاهده شده است. در کارآزمایی‌های بالینی Xyrem روی 128 بیمار بزرگسال مبتلا به نارکولپسی، دو بیمار دچار افسردگی شدید CNS بودند که پس از مداخله تنفسی حمایتی برطرف شد. دو بیمار دیگر مصرف سدیم اکسیبات را به دلیل مشکل شدید تنفس و افزایش آپنه انسدادی خواب قطع کردند. در دو کارآزمایی کنترل‌شده که معیارهای PSG را در بیماران بزرگسال مبتلا به نارکولپسی ارزیابی می‌کردند، 40 نفر از 477 بیمار با شاخص پایه آپنه/هیپوپنه 16 تا 67 رویداد در ساعت وارد شدند که نشان‌دهنده اختلالات تنفسی خفیف تا شدید در خواب بود. هیچ یک از 40 بیمار از نظر بالینی بدتر شدن قابل توجهی در عملکرد تنفسی نداشتند، همانطور که با شاخص آپنه/هیپوپنه و پالس اکسیمتری در دوزهای 4.5 گرم تا 9 گرم در شب اندازه گیری شد. پزشکان باید توجه داشته باشند که اختلالات تنفسی مرتبط با خواب در بیماران چاق، در مردان، در زنان یائسه که تحت درمان جایگزین هورمونی نیستند و در میان بیماران مبتلا به نارکولپسی بیشتر است.

5.5 افسردگی و خودکشی افسردگی و افکار و رفتار خودکشی می تواند در بیماران تحت درمان با XYWAV رخ دهد. در مطالعه 1 [به مطالعات بالینی (14.1) مراجعه کنید]، افسردگی و خلق افسرده به ترتیب در 3% و 4% بیماران تحت درمان با XYWAV گزارش شد. دو بیمار (1%) مصرف XYWAV را به دلیل افسردگی قطع کردند، اما در بیشتر موارد، هیچ تغییری در درمان XYWAV مورد نیاز نبود. در مطالعه 2 [به مطالعات بالینی (14.3) مراجعه کنید]، افسردگی و خلق افسرده به ترتیب در 1 بیمار (1%) و در 5 بیمار (3%) از بیماران تحت درمان با XYWAV گزارش شد که همگی درمان XYWAV را ادامه دادند. در کارآزمایی‌های بالینی Xyrem (همان بخش فعال XYWAV) در بیماران بزرگسال مبتلا به نارکولپسی (n=781)، دو خودکشی و دو اقدام به خودکشی در بیماران تحت درمان با Xyrem، از جمله سه بیمار با سابقه قبلی اختلال روان‌پزشکی افسردگی، وجود داشت. از دو خودکشی، یک بیمار از Xyrem همراه با داروهای دیگر استفاده کرد. Xyrem در خودکشی دوم دست نداشت. عوارض جانبی افسردگی توسط 7 درصد از 781 بیمار تحت درمان با Xyrem گزارش شد که چهار بیمار (کمتر از 1 درصد) به دلیل افسردگی درمان را قطع کردند. در بیشتر موارد، هیچ تغییری در درمان Xyrem مورد نیاز نبود. در یک کارآزمایی بالینی با Xyrem در بیماران کودکان مبتلا به نارکولپسی (n=104)، یک بیمار افکار خودکشی را تجربه کرد و دو بیمار افسردگی را در حین مصرف Xyrem گزارش کردند. ظهور افسردگی در بیماران تحت درمان با XYWAV نیاز به ارزیابی دقیق و فوری دارد. بیماران با سابقه قبلی بیماری افسردگی و/یا اقدام به خودکشی باید در حین مصرف XYWAV از نظر بروز علائم افسردگی به دقت تحت نظر باشند.

5.6 سایر واکنش های نامطلوب رفتاری یا روانی سایر واکنش های نامطلوب رفتاری و روانپزشکی در بیمارانی که XYWAV مصرف می کنند ممکن است رخ دهد. در مطالعه 1، سردرگمی در 1٪ از بیماران تحت درمان با XYWAV و اضطراب در 5٪ از بیماران تحت درمان با XYWAV رخ داد. یک بیمار پس از مصرف تقریباً 9 گرم XYWAV دچار توهم بینایی و گیجی شد. در مطالعه 2، سردرگمی در 3٪ از بیماران تحت درمان با XYWAV و اضطراب در 16٪ بیماران تحت درمان با XYWAV رخ داد. یک بیمار توهمات بینایی را تجربه کرد که منجر به قطع XYWAV شد. سایر واکنش‌های عصبی روان‌پزشکی گزارش‌شده در کارآزمایی‌های بالینی Xyrem (همان نیمه فعال XYWAV) در بیماران بزرگسال مبتلا به نارکولپسی و در شرایط پس از فروش شامل توهم، پارانویا، روان‌پریشی، پرخاشگری و بی‌قراری بود. در یک کارآزمایی بالینی کودکان با Xyrem در بیماران مبتلا به نارکولپسی، واکنش‌های عصبی روانپزشکی، از جمله سایکوز حاد، گیجی، و اضطراب، در حین مصرف Xyrem گزارش شد. ظهور یا افزایش رخدادهای رفتاری یا روانپزشکی در بیمارانی که XYWAV مصرف می کنند باید به دقت کنترل شود.

5.7 پاراسومنیا پاراسومنیا می تواند در بیمارانی که XYWAV مصرف می کنند رخ دهد. در مطالعه 1، پاراسومنیا، از جمله راه رفتن در خواب، در 6 درصد از بیماران تحت درمان با XYWAV گزارش شد. در مطالعه 2، پاراسومنیا، از جمله راه رفتن در خواب، در 5 درصد از بیماران تحت درمان با XYWAV گزارش شد. در یک کارآزمایی بالینی Xyrem (همان بخش فعال XYWAV) در بیماران بزرگسال مبتلا به نارکولپسی، پنج مورد راه رفتن در خواب با آسیب احتمالی یا آسیب قابل توجه گزارش شد. پاراسومنیا، از جمله راه رفتن در خواب، همچنین در یک کارآزمایی بالینی کودکان با سدیم اکسی‌بات و در تجربه پس از بازاریابی با سدیم اکسی‌بات گزارش شده است. اپیزودهای راه رفتن در خواب باید به طور کامل ارزیابی شوند و مداخلات مناسب در نظر گرفته شوند.

عوارض جانبی قابل توجه بالینی زیر در سایر بخش های برچسب ظاهر می شود:

• افسردگی CNS [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]
• سوء استفاده و سوء استفاده [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]
• افسردگی تنفسی و تنفس اختلال در خواب [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) مراجعه کنید]
• افسردگی و خودکشی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5) مراجعه کنید]
• سایر واکنش های نامطلوب رفتاری یا روانی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.6) مراجعه کنید]
• پاراسومنیا [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.7)] شایع‌ترین واکنش‌های جانبی در بزرگسالان مبتلا به نارکولپسی یا IH (≥5%) عبارت بودند از تهوع، سردرد، سرگیجه، اضطراب، بی‌خوابی، کاهش اشتها، هیپرهیدروزیس، استفراغ، اسهال، لرزش، خشکی دهان، اسهال، پارگی، خشکی دهان، 6.1). در یک مطالعه اطفال با سدیم اکسی‌بات (همان نیمه فعال XYWAV)، شایع‌ترین عوارض جانبی (≥5%) تهوع، شب ادراری، استفراغ، سردرد، کاهش وزن، کاهش اشتها، سرگیجه و راه رفتن در خواب بود (6.1). برای گزارش واکنش‌های نامطلوب مشکوک، با Jazz Pharmaceuticals, Inc. به شماره 1-800-520-5568 یا FDA با شماره 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/Medwatch تماس بگیرید.

6.1 تجربه کارآزمایی‌های بالینی از آنجایی که کارآزمایی‌های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ‌های واکنش نامطلوب مشاهده‌شده در کارآزمایی‌های بالینی یک دارو را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های آزمایش‌های بالینی داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است نرخ‌های مشاهده‌شده در عمل بالینی را منعکس نکند. بیماران بزرگسال مبتلا به نارکولپسی ایمنی XYWAV در یک مطالعه انصراف تصادفی دوسوکور کنترل شده با دارونما به مدت 16 هفته در بیماران مبتلا به نارکولپسی با کاتاپلکسی (مطالعه 1) مورد ارزیابی قرار گرفت که با یک مرحله گسترش برچسب باز به مدت 24 هفته دنبال شد (114 مطالعات بالینی را ببینید). مطالعه 1 شامل یک دوره تیتراسیون برچسب باز (OL OTTP)، یک دوره با دوز پایدار (SDP) و یک دوره ترک تصادفی دوسوکور، کنترل شده با دارونما (DB RWP) بود. در مجموع 201 بیمار، در سنین 18 تا 70 سال، XYWAV را در دوزهای تیتر شده جداگانه به مدت 14 هفته دریافت کردند، و پس از آن به صورت تصادفی به XYWAV یا دارونما منطبق برای 2 هفته درمان پرداختند. میانگین قرار گرفتن در معرض XYWAV در طول این مطالعه، از جمله تیتراسیون، دوره ترک تصادفی، و تمدید برچسب باز، 151 روز بود. در بیمارانی که تحت درمان قرار داشتند، واکنش‌های جانبی زودهنگام رخ می‌دهد و با گذشت زمان کاهش می‌یابد. واکنش‌های نامطلوب منجر به قطع درمان در مطالعه 1 در مطالعه 1، 9 نفر از 201 بیمار (4%) واکنش‌های نامطلوبی را گزارش کردند که منجر به خروج از مطالعه شد (اضطراب، کاهش اشتها، خلق افسرده، افسردگی، خستگی، سردرد، تحریک‌پذیری، حالت تهوع، درد در اندام‌ها، تهوع، استفراغ، تهوع، استفراغ، گیجی، تهوع، تهوع، تهوع و استفراغ). شایع ترین واکنش نامطلوب منجر به قطع، حالت تهوع (1.5%) بود. اکثر عوارض جانبی که منجر به قطع می شود در چند هفته اول درمان شروع شد. عوارض جانبی که معمولاً مشاهده می شود شایع ترین واکنش های جانبی در مطالعه 1 (بروز ≥5٪ از بیماران تحت درمان با XYWAV) سردرد، تهوع، سرگیجه، کاهش اشتها، پاراسومنیا، اسهال، هیپرهیدروزیس، اضطراب و استفراغ بود. عوارض جانبی که با بروز 2 درصد یا بیشتر رخ می دهد: جدول 4 واکنش های جانبی مشاهده شده در دوره های تیتر باز و دوز ثابت مطالعه 1 را فهرست می کند که با فرکانس 2% یا بیشتر در بیماران بزرگسال تحت درمان با XYWAV رخ داده است. جدول 4: عوارض جانبی در ≥2٪ از بیماران بزرگسال تحت درمان با XYWAV در دوره های تیتراسیون برچسب باز و دوز پایدار در مطالعه 1 * * واکنش های جانبی مربوط به XYWAV در بیمارانی که Xyrem در ابتدای ورود به مطالعه مصرف می کردند کمتر از بیماران Xyrem-naï گزارش شده است. † شامل رویاهای غیرطبیعی، رویدادهای غیرطبیعی مرتبط با خواب، حرکات سریع چشم، خواب غیرطبیعی، فلج خواب، صحبت کردن در خواب، ترس مجدد در خواب، اختلال خوردن مرتبط با خواب، خواب‌آلودگی. دوره تیتراسیون + دوره دوز پایدار (14 هفته) (N=201) % سردرد 20 حالت تهوع 13 سرگیجه 10 کاهش اشتها 8 پاراسومنیا † 6 اسهال 6 هیپرهیدروزیس ‡ 6 اضطراب § 5 استفراغ 5 خستگی ¶ 4 خشکی دهان 4 خلق افسرده 4 شب ادراری 3 مرض 3 بی حسی خواب آلودگی 2 اسپاسم عضلانی 2 بیمار کودک (7 سال به بالا) مبتلا به نارکولپسی در کارآزمایی بالینی کودکان با Xyrem (همان بخش فعال XYWAV)، 104 بیماران 7 تا 17 ساله (37 بیمار 7 تا 11 ساله؛ 67 بیمار 12 تا 17 ساله) مبتلا به نارکولپسی Xyrem را تا یک سال دریافت کردند [به مطالعات بالینی (14.2) مراجعه کنید]. این مطالعه شامل یک دوره ادامه ایمنی بدون برچسب بود که در آن بیماران واجد شرایط Xyrem را تا 2 سال دیگر دریافت کردند. میانگین و حداکثر مواجهه در کل مطالعه به ترتیب 371 و 987 روز بود. واکنش‌های نامطلوب منجر به قطع درمان در کارآزمایی بالینی کودکان با Xyrem، 7 بیمار از 104 بیمار واکنش‌های نامطلوبی را گزارش کردند که منجر به ترک مطالعه شد (توهم، لمس، افکار خودکشی، کاهش وزن، سندرم آپنه خواب، بی‌توانی. عصبانیت، اضطراب، افسردگی؛ و سردرد). عوارض جانبی در کارآزمایی بالینی کودکان Xyrem شایع ترین عوارض جانبی (≥5%) تهوع (20%)، شب ادراری (19%)، استفراغ (18%)، سردرد (17%)، کاهش وزن (13%)، کاهش اشتها (9%)، سرگیجه (8%) و راه رفتن در خواب (6%) بود. اطلاعات اضافی در مورد ایمنی در بیماران اطفال در بخش های زیر ظاهر می شود:

• افسردگی تنفسی و تنفس اختلال در خواب [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) مراجعه کنید]
• افسردگی و خودکشی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5) مراجعه کنید]
• سایر واکنش های نامطلوب رفتاری یا روانی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.6) مراجعه کنید]
• پاراسومنیا [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.7)] مشخصات کلی واکنش جانبی Xyrem در کارآزمایی بالینی کودکان مشابه آنچه در برنامه کارآزمایی بالینی بزرگسالان مشاهده شد بود. انتظار می رود پروفایل ایمنی در بیماران اطفال مبتلا به XYWAV مشابه بیماران بزرگسال تحت درمان با XYWAV و با بیماران کودکان تحت درمان با Xyrem باشد. بیماران بزرگسال مبتلا به پرخوابی ایدیوپاتیک ایمنی XYWAV در یک مطالعه کنار گذاشتن تصادفی کنترل شده با دارونما دوسوکور در بیماران مبتلا به IH مورد ارزیابی قرار گرفت (مطالعه 2). این مطالعه شامل یک دوره تیتراسیون برچسب باز (OL OTTP) تا 14 هفته، یک دوره دوز پایدار (SDP) به مدت 2 هفته، یک دوره مطالعه دوسوکور، کنترل شده با دارونما، دوره ترک تصادفی (DB RWP) به مدت 2 هفته، و یک دوره با برچسب باز (4 هفته به مدت 24 هفته) بود. (14.3)]. این مطالعه بر روی 154 بیمار مرد و زن بالغ در سنین 19 تا 75 سال مبتلا به IH انجام شد. میانگین مواجهه با XYWAV در طول این مطالعه، از جمله تیتراسیون، دوره ترک تصادفی، و تمدید برچسب باز، 204 روز بود. در بیمارانی که تحت درمان قرار داشتند، واکنش‌های جانبی زودهنگام رخ می‌دهد و با گذشت زمان کاهش می‌یابد. واکنش‌های نامطلوب منجر به قطع درمان در مطالعه 2 در مطالعه 2، در تمام دوره‌های مطالعه (به استثنای دارونما در طول DB RWP) (تا 42 هفته)، 17 بیمار از 154 بیمار (11%) واکنش‌های جانبی را گزارش کردند که منجر به خروج از مطالعه شد (اضطراب، تهوع، تهوع، کاهش استفراغ، بی‌خوابی اشتها، سرگیجه، پارستزی، لرزش، پاراسومنیا، گیجی حالت، توهم بینایی و تحریک پذیری). شایع ترین واکنش نامطلوب منجر به قطع، اضطراب (3.2%) بود. اکثر عوارض جانبی که منجر به قطع می شود در چند هفته اول درمان شروع شد. عوارض جانبی که معمولاً مشاهده می‌شود شایع‌ترین واکنش‌های جانبی در مطالعه 2 (بروز ≥5٪ از بیماران تحت درمان با XYWAV) علاوه بر موارد مشاهده شده در مطالعه 1 که شایع‌ترین آنها بود، بی‌خوابی، خشکی دهان، خستگی، خواب‌آلودگی و لرزش بود. مشخصات ایمنی مشاهده شده در مطالعه 2 شبیه به مطالعه 1 بود. عوارض جانبی که در 2% از بیماران تحت درمان با XYWAV در دوره های تیتراسیون باز و دوز پایدار در مطالعه 2 رخ می دهد در جدول 5 نشان داده شده است: جدول 5: عوارض جانبی که در ≥2٪ از بیماران تحت درمان با XYWAV در دوره های تیتراسیون برچسب باز و دوز ثابت در مطالعه 2 رخ می دهد * شامل اضطراب، عصبی بودن، و حمله پانیک می شود. ¶ شامل خواب آلودگی و آرامبخشی # شامل برانگیختگی گیج کننده است، فلج خواب، کابوس، صحبت کردن در خواب، خواب‌آلودگی، و توهم هیپنوپومپیک ♠ شامل اختلال تعادل و آتاکسی واکنش نامطلوب دوره تیتراسیون برچسب باز + دوره دوز پایدار (تا 16 هفته) (N=154) % تهوع 21 سردرد 112 † اضطراب 16 † اضطراب هیپرهیدروزیس ‡ 8 کاهش اشتها 8 استفراغ 7 خشکی دهان 6 اسهال 5 خستگی § 5 خواب آلودگی ¶ 5 لرزش 5 پاراسومنیا # 5 اختلال تعادل ♠ 3 اسپاسم عضلانی 3 افتادن 3 پارستزی 3 خروپف 3 کاهش وزن 3 دندان قروچه 3 حالت گیج کننده 3 خلق و خوی افسرده 3 احساس مستی 3 تحریک پذیری 3 واکنش های جانبی اضافی واکنش های جانبی مشاهده شده در مطالعات بالینی با فرکانس 2، اما 1 با فرکانس مشاهده شده با Xyrem 2، اما 1 مشاهده نشده بالاتر از 2٪ و ممکن است برای XYWAV مرتبط باشد: درد، درد در اندام ها، کاتاپلکسی، اختلال در توجه، فلج خواب، و بی نظمی.

6.2 تجربه پس از بازاریابی، واکنش های نامطلوب زیر در طی استفاده پس از تایید سدیم اکسیبات شناسایی شده است. از آنجایی که این واکنش ها به طور داوطلبانه از جمعیتی با اندازه نامشخص گزارش می شوند، همیشه نمی توان به طور قابل اعتماد فراوانی آنها را تخمین زد یا یک رابطه علّی با قرار گرفتن در معرض دارو ایجاد کرد: آرترالژی، سقوط*، احتباس مایعات، خماری، حساسیت مفرط، فشار خون بالا، اختلال حافظه، شب ادراری و تاری دید. * شروع ناگهانی خواب در بیمارانی که سدیم اکسی‌بات مصرف می‌کنند، از جمله در حالت ایستاده یا هنگام برخاستن از رختخواب، منجر به افتادن‌هایی شده است که با صدمات عارضه‌ای همراه است و در برخی موارد نیاز به بستری شدن در بیمارستان دارد.

• بارداری: بر اساس داده های حیوانی، ممکن است به جنین آسیب برساند (8.1).
• بیماران سالمند: هنگام مصرف XYWAV از نظر عملکرد حرکتی و/یا شناختی مختل نظارت کنید (8.5).

8.1 خلاصه خطر بارداری اطلاعات کافی در مورد خطر رشد مرتبط با استفاده از XYWAV یا سدیم اکسیبات در زنان باردار وجود ندارد. تجویز خوراکی سدیم اکسی‌بات به موش‌های باردار (0، 150، 350، یا 1000 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز) یا خرگوش‌ها (0، 300، 600، یا 1200 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز) در طول اندام‌زایی هیچ شواهد واضحی از سمیت رشدی ایجاد نکرد. با این حال، تجویز خوراکی به موش‌ها در طول بارداری و شیردهی منجر به افزایش مرده‌زایی و کاهش زنده‌مانی و رشد فرزندان پس از تولد، در دوز بالینی مرتبط شد [به داده‌ها مراجعه کنید]. در جمعیت عمومی ایالات متحده، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2-4٪ و 15-20٪ است. خطر پس زمینه نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت مشخص شده ناشناخته است. ملاحظات بالینی زایمان یا زایمان XYWAV در زایمان یا زایمان مورد مطالعه قرار نگرفته است. در بیهوشی مامایی با استفاده از فرمول تزریقی سدیم اکسی‌بات، نوزادان دارای اقدامات قلبی عروقی و تنفسی پایدار بودند اما بسیار خواب‌آلود بودند که باعث کاهش جزئی در نمره آپگار شد. 20 دقیقه پس از تزریق میزان انقباضات رحمی کاهش یافت. انتقال جفت سریع است و گاما هیدروکسی بوتیرات (GHB) در نوزادان در هنگام زایمان پس از تزریق داخل وریدی GHB به مادر تشخیص داده شده است. اثرات بعدی سدیم اکسیبات بر رشد، نمو و بلوغ بعدی در انسان ناشناخته است. داده‌های حیوانی تجویز خوراکی سدیم اکسی‌بات به موش‌های باردار (۰، ۱۵۰، ۳۵۰، یا ۱۰۰۰ میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز) یا خرگوش‌ها (۰، ۳۰۰، ۶۰۰ یا ۱۲۰۰ میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز) در طول اندام‌زایی هیچ شواهد واضحی از سمیت رشدی ایجاد نکرد. بالاترین دوز سدیم اکسی‌بات آزمایش‌شده در موش‌ها و خرگوش‌ها به ترتیب تقریباً 1 و 3 برابر، حداکثر دوز توصیه‌شده برای انسان (MRHD) 9 گرم در شب بر روی سطح بدن (mg/m2) بود. علاوه بر این، تجویز خوراکی سدیم اکسی‌بات (0، 150، 350، یا 1000 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز) به موش‌ها در طول بارداری و شیردهی منجر به افزایش مرده‌زایی و کاهش زنده‌مانی پس از زایمان و افزایش وزن بدن در بالاترین دوز آزمایش‌شده شد. دوز بدون اثر برای سمیت رشد قبل و بعد از تولد در موش‌ها کمتر از MRHD بر اساس mg/m2 است.

8.2 خطر شیردهی خلاصه GHB پس از تجویز خوراکی سدیم اکسیبات در شیر انسان دفع می شود. اطلاعات کافی در مورد خطر ابتلا به شیرخواری که با شیر مادر تغذیه می شود، و اطلاعات کافی در مورد تولید شیر در مادران شیرده وجود ندارد. فواید رشدی و سلامتی تغذیه با شیر مادر باید همراه با نیاز بالینی مادر به XYWAV و هر گونه اثرات نامطلوب احتمالی بر روی شیرخوار شیرده از XYWAV یا بیماری زمینه ای مادر در نظر گرفته شود.

8.4 نارکولپسی استفاده در کودکان ایمنی و اثربخشی XYWAV برای درمان کاتاپلکسی یا خواب‌آلودگی بیش از حد در طول روز در کودکان 7 سال و بالاتر مبتلا به نارکولپسی ثابت شده است. XYWAV در یک کارآزمایی بالینی کودکان مورد مطالعه قرار نگرفته است. استفاده از XYWAV در کودکان 7 سال و بالاتر مبتلا به نارکولپسی با شواهدی از یک مطالعه کافی و کنترل شده در مورد اکسی‌بات سدیم در بیماران کودکان 7 تا 17 ساله پشتیبانی می‌شود، مطالعه‌ای در بزرگسالان که اثر درمانی XYWAV مشابه با داده‌های sodium oxybate و soharmacooxinetic بیماران بزرگسال، p. و فارماکوکینتیک داده های XYWAV از داوطلبان بالغ سالم [به واکنش های نامطلوب (6.1) و مطالعات بالینی (14.1، 14.2) مراجعه کنید]. در کارآزمایی بالینی کودکان با تجویز سدیم اکسی‌بات در بیماران مبتلا به نارکولپسی، واکنش‌های جانبی جدی آپنه خواب مرکزی و اشباع اکسیژن توسط ارزیابی پلی‌سومنوگرافی مستند شده است. افسردگی؛ افکار خودکشی؛ واکنش های عصبی روانی از جمله روان پریشی حاد، گیجی و اضطراب؛ و پاراسومنیا، از جمله راه رفتن در خواب، گزارش شده است [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4، 5.5، 5.6، 5.7) و واکنش های نامطلوب (6.1) مراجعه کنید]. ایمنی و اثربخشی XYWAV برای درمان کاتاپلکسی یا خواب‌آلودگی بیش از حد در طول روز در بیماران کودکان زیر 7 سال ثابت نشده است. پرخوابی ایدیوپاتیک ایمنی و اثربخشی XYWAV برای درمان پرخوابی ایدیوپاتیک در بیماران اطفال ثابت نشده است. داده‌های سمیت حیوانی نوجوانان در مطالعه‌ای که در آن سدیم اکسی‌بات (0، 100، 300 یا 900 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز) به صورت خوراکی در طول دوره رشد جوانی (روزهای 21 تا 90 پس از زایمان) به موش‌ها تجویز شد، مرگ‌ومیر در دو بالاترین دوز آزمایش شده مشاهده شد. مرگ و میر در هفته اول مصرف دارو رخ داد و با علائم بالینی (از جمله کاهش فعالیت و تعداد تنفس) مطابق با اثرات دارویی دارو همراه بود. کاهش افزایش وزن بدن در مردان و زنان و تاخیر در بلوغ جنسی در مردان در بالاترین دوز آزمایش شده مشاهده شد. دوز بدون اثر برای عوارض جانبی در موش های صحرایی جوان با مواجهه با پلاسما (AUC) کمتر از حداکثر دوز توصیه شده برای انسان (9 گرم در شب) همراه است.

8.5 استفاده در سالمندان مطالعات بالینی XYWAV یا Xyrem در بیماران مبتلا به نارکولپسی یا IH شامل تعداد کافی از افراد 65 سال و بالاتر برای تعیین اینکه آیا آنها متفاوت از افراد جوانتر پاسخ می دهند یا خیر. در مطالعات بالینی سدیم اکسی‌بات در جمعیت دیگری، 39 نفر (5%) از 874 بیمار 65 سال یا بیشتر داشتند. قطع درمان به دلیل عوارض جانبی در افراد مسن در مقایسه با بزرگسالان جوان افزایش یافته است (21٪ در مقابل 19٪). فراوانی سردرد به طور قابل توجهی در افراد مسن افزایش یافته بود (39٪ در مقابل 19٪). شایع ترین عوارض جانبی در هر دو گروه سنی مشابه بود. به طور کلی، انتخاب دوز برای یک بیمار مسن باید با احتیاط انجام شود، معمولاً از انتهای محدوده دوز شروع می شود، که منعکس کننده دفعات بیشتر کاهش عملکرد کبدی، کلیوی یا قلبی و بیماری های همزمان یا سایر درمان های دارویی است.

8.6 نارسایی کبدی به دلیل افزایش مواجهه با XYWAV، دوز اولیه باید در بیماران مبتلا به نارسایی کبدی به نصف کاهش یابد [به دوز و نحوه تجویز (2.6) و فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید).

12.1 مکانیسم عمل XYWAV یک داروی مضعف CNS است. مکانیسم دقیق اثر XYWAV در درمان نارکولپسی و پرخوابی ایدیوپاتیک ناشناخته است. XYWAV مخلوطی از کلسیم اکسی‌بات، منیزیم اکسی‌بات، پتاسیم اکسی‌بات و سدیم اکسی‌بات (گاما هیدروکسی بوتیرات) است. گاما هیدروکسی بوتیرات (GHB) یک ترکیب درون زا و متابولیت انتقال دهنده عصبی GABA است. فرض بر این است که اثرات درمانی XYWAV از طریق اقدامات GABA B در طول خواب در نورون‌های نورآدرنرژیک و دوپامینرژیک و همچنین در نورون‌های تالاموکورتیکال واسطه می‌شود.

12.3 Pharmacokinetics Pharmacokinetics of GHB are nonlinear and are similar following single or repeat dosing. The pharmacokinetics of oxybate following administration of XYWAV are similar between healthy subjects and patients with narcolepsy or patients with idiopathic hypersomnia. Absorption Following oral administration of XYWAV, the average time to peak plasma concentration (T max ) was about 1.3 hours in healthy adults in the fasted state. Following oral administration of XYWAV, the plasma levels of GHB increased more than dose‑proportionally, with C max increasing approximately 2 ‐ fold and AUC increasing 2.9-fold as the dose was doubled from 2.25 g to 4.5 g. Effect of Food Administration of XYWAV immediately after a high-fat meal resulted in a mean reduction in C max of GHB by 33%, and mean reduction in systemic exposure (AUC) by 16% [see Dosage and Administration ( 2.4 )] . Distribution GHB has an apparent volume of distribution averaging 190 mL/kg to 384 mL/kg. At GHB concentrations ranging from 3 mcg/mL to 300 mcg/mL. Less than 1% is bound to plasma proteins. Elimination Metabolism Animal studies indicate that metabolism is the major elimination pathway for GHB, producing carbon dioxide and water via the tricarboxylic acid (Krebs) cycle and secondarily by beta-oxidation. The primary pathway involves a cytosolic NADP + -linked enzyme, GHB dehydrogenase, that catalyzes the conversion of GHB to succinic semialdehyde, which is then biotransformed to succinic acid by the enzyme succinic semialdehyde dehydrogenase. Succinic acid enters the Krebs cycle where it is metabolized to carbon dioxide and water. A second mitochondrial oxidoreductase enzyme, a transhydrogenase, also catalyzes the conversion to succinic semialdehyde in the presence of α-ketoglutarate. An alternate pathway of biotransformation involves β-oxidation via 3,4-dihydroxybutyrate to carbon dioxide and water. No active metabolites have been identified. Excretion The clearance of GHB is almost entirely by biotransformation to carbon dioxide, which is then eliminated by expiration. On average, less than 5% of unchanged drug appears in human urine within 6 to 8 hours after dosing. Fecal excretion is negligible. GHB has a mean terminal elimination half-life of 0.66 hours. Specific Populations Geriatric Patients There is limited experience with sodium oxybate and no experience with XYWAV in the elderly. Results from a pharmacokinetic study (n=20) in another studied population indicate that the pharmacokinetic characteristics of GHB are consistent among younger (ages 48 to 64 years) and older (ages 65 to 75 years) adults. Pediatric Patients The pharmacokinetics of XYWAV has not been directly evaluated in pediatric patients. The pharmacokinetics of sodium oxybate was evaluated in pediatric patients aged 7 to 17 years and demonstrated similar PK properties as adults. A population pharmacokinetic model was developed with sodium oxybate data from pediatric and adult patients and healthy volunteers and with XYWAV data from healthy adult volunteers. The population PK model analyses demonstrate that body weight is the major intrinsic factor affecting GHB pharmacokinetics following sodium oxybate or XYWAV dosing. Additionally, XYWAV has similar PK characteristics (more than dose proportionality) as sodium oxybate in pediatric patients, supporting the same dose regimen as sodium oxybate and 1-to-1 dose switch from sodium oxybate to XYWAV in pediatric patients. Male and Female Patients In a study of 18 female and 18 male healthy adult volunteers, no gender differences were detected in the pharmacokinetics of GHB following a single Xyrem oral dose of 4.5 g. Racial or Ethnic Groups There are insufficient data to evaluate any pharmacokinetic differences among races. Patients with Renal Impairment No pharmacokinetic study in patients with renal impairment has been conducted. Patients with Hepatic Impairment The pharmacokinetics of GHB in 16 cirrhotic patients, half without ascites (Child’s Class A) and half with ascites (Child’s Class C), were compared to the kinetics in 8 subjects with normal hepatic function after a single sodium oxybate oral dose of 25 mg/kg. AUC values were double in the cirrhotic patients, with apparent oral clearance reduced from 9.1 mL/min/kg in healthy adults to 4.5 and 4.1 mL/min/kg in Class A and Class C patients, respectively. Elimination half-life was significantly longer in Class C and Class A patients than in control patients (mean t 1/2 of 59 and 32 minutes, respectively, versus 22 minutes). The starting dose of XYWAV should be reduced in patients with hepatic impairment [see Dosage and Administration ( 2.6 ) and Use in Specific Populations ( 8.6 )]. Drug Interactions Studies Studies in vitro with pooled human liver microsomes indicate that sodium oxybate does not significantly inhibit the activities of the human isoenzymes CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, or CYP3A up to the concentration of 3 mM (378 mcg/mL), a level considerably higher than levels achieved with recommended doses. Drug interaction studies in healthy adults (age 18 to 50 years) were conducted with sodium oxybate and divalproex sodium, diclofenac, and ibuprofen.

• Divalproex sodium: Co-administration of sodium oxybate (6 g per day as two equal doses of 3 grams dosed four hours apart) with divalproex sodium (valproic acid, 1250 mg per day) increased mean systemic exposure to GHB as shown by AUC by approximately 25% (AUC ratio range of 0.8 to 1.7), while C max was comparable. Co-administration did not appear to affect the pharmacokinetics of valproic acid. A greater impairment on some tests of attention and working memory was observed with co-administration of both drugs than with either drug alone [see Drug Interactions ( 7.2 ) and Dosage and Administration ( 2.7 )].
• Diclofenac: Co-administration of sodium oxybate (6 g per day as two equal doses of 3 grams dosed four hours apart) with diclofenac (50 mg/dose twice per day) showed no significant differences in systemic exposure to GHB. Co-administration did not appear to affect the pharmacokinetics of diclofenac.
• Ibuprofen: Co-administration of sodium oxybate (6 g per day as two equal doses of 3 grams dosed four hours apart) with ibuprofen (800 mg/dose four times per day also dosed four hours apart) resulted in comparable systemic exposure to GHB as shown by plasma C max and AUC values. Co-administration did not affect the pharmacokinetics of ibuprofen. Drug interaction studies in healthy adults demonstrated no pharmacokinetic interactions between sodium oxybate and protriptyline hydrochloride, zolpidem tartrate, and modafinil. Also, there were no pharmacokinetic interactions with the alcohol dehydrogenase inhibitor fomepizole. However, pharmacodynamic interactions with these drugs cannot be ruled out. Alteration of gastric pH with omeprazole produced no significant change in the pharmacokinetics of GHB. In addition, drug interaction studies in healthy adults demonstrated no pharmacokinetic or clinically significant pharmacodynamic interactions between sodium oxybate and duloxetine HCl.

Pharmacokinetics of GHB are nonlinear and are similar following single or repeat dosing. The pharmacokinetics of oxybate following administration of XYWAV are similar between healthy subjects and patients with narcolepsy or patients with idiopathic hypersomnia. Absorption Following oral administration of XYWAV, the average time to peak plasma concentration (T max ) was about 1.3 hours in healthy adults in the fasted state. Following oral administration of XYWAV, the plasma levels of GHB increased more than dose‑proportionally, with C max increasing approximately 2 ‐ fold and AUC increasing 2.9-fold as the dose was doubled from 2.25 g to 4.5 g. Effect of Food Administration of XYWAV immediately after a high-fat meal resulted in a mean reduction in C max of GHB by 33%, and mean reduction in systemic exposure (AUC) by 16% [see Dosage and Administration ( 2.4 )] . Distribution GHB has an apparent volume of distribution averaging 190 mL/kg to 384 mL/kg. At GHB concentrations ranging from 3 mcg/mL to 300 mcg/mL. Less than 1% is bound to plasma proteins. Elimination Metabolism Animal studies indicate that metabolism is the major elimination pathway for GHB, producing carbon dioxide and water via the tricarboxylic acid (Krebs) cycle and secondarily by beta-oxidation. The primary pathway involves a cytosolic NADP + -linked enzyme, GHB dehydrogenase, that catalyzes the conversion of GHB to succinic semialdehyde, which is then biotransformed to succinic acid by the enzyme succinic semialdehyde dehydrogenase. Succinic acid enters the Krebs cycle where it is metabolized to carbon dioxide and water. A second mitochondrial oxidoreductase enzyme, a transhydrogenase, also catalyzes the conversion to succinic semialdehyde in the presence of α-ketoglutarate. An alternate pathway of biotransformation involves β-oxidation via 3,4-dihydroxybutyrate to carbon dioxide and water. No active metabolites have been identified. Excretion The clearance of GHB is almost entirely by biotransformation to carbon dioxide, which is then eliminated by expiration. On average, less than 5% of unchanged drug appears in human urine within 6 to 8 hours after dosing. Fecal excretion is negligible. GHB has a mean terminal elimination half-life of 0.66 hours. Specific Populations Geriatric Patients There is limited experience with sodium oxybate and no experience with XYWAV in the elderly. Results from a pharmacokinetic study (n=20) in another studied population indicate that the pharmacokinetic characteristics of GHB are consistent among younger (ages 48 to 64 years) and older (ages 65 to 75 years) adults. Pediatric Patients The pharmacokinetics of XYWAV has not been directly evaluated in pediatric patients. The pharmacokinetics of sodium oxybate was evaluated in pediatric patients aged 7 to 17 years and demonstrated similar PK properties as adults. A population pharmacokinetic model was developed with sodium oxybate data from pediatric and adult patients and healthy volunteers and with XYWAV data from healthy adult volunteers. The population PK model analyses demonstrate that body weight is the major intrinsic factor affecting GHB pharmacokinetics following sodium oxybate or XYWAV dosing. Additionally, XYWAV has similar PK characteristics (more than dose proportionality) as sodium oxybate in pediatric patients, supporting the same dose regimen as sodium oxybate and 1-to-1 dose switch from sodium oxybate to XYWAV in pediatric patients. Male and Female Patients In a study of 18 female and 18 male healthy adult volunteers, no gender differences were detected in the pharmacokinetics of GHB following a single Xyrem oral dose of 4.5 g. Racial or Ethnic Groups There are insufficient data to evaluate any pharmacokinetic differences among races. Patients with Renal Impairment No pharmacokinetic study in patients with renal impairment has been conducted. Patients with Hepatic Impairment The pharmacokinetics of GHB in 16 cirrhotic patients, half without ascites (Child’s Class A) and half with ascites (Child’s Class C), were compared to the kinetics in 8 subjects with normal hepatic function after a single sodium oxybate oral dose of 25 mg/kg. AUC values were double in the cirrhotic patients, with apparent oral clearance reduced from 9.1 mL/min/kg in healthy adults to 4.5 and 4.1 mL/min/kg in Class A and Class C patients, respectively. Elimination half-life was significantly longer in Class C and Class A patients than in control patients (mean t 1/2 of 59 and 32 minutes, respectively, versus 22 minutes). The starting dose of XYWAV should be reduced in patients with hepatic impairment [see Dosage and Administration ( 2.6 ) and Use in Specific Populations ( 8.6 )]. Drug Interactions Studies Studies in vitro with pooled human liver microsomes indicate that sodium oxybate does not significantly inhibit the activities of the human isoenzymes CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, or CYP3A up to the concentration of 3 mM (378 mcg/mL), a level considerably higher than levels achieved with recommended doses. Drug interaction studies in healthy adults (age 18 to 50 years) were conducted with sodium oxybate and divalproex sodium, diclofenac, and ibuprofen.

• Divalproex sodium: Co-administration of sodium oxybate (6 g per day as two equal doses of 3 grams dosed four hours apart) with divalproex sodium (valproic acid, 1250 mg per day) increased mean systemic exposure to GHB as shown by AUC by approximately 25% (AUC ratio range of 0.8 to 1.7), while C max was comparable. Co-administration did not appear to affect the pharmacokinetics of valproic acid. A greater impairment on some tests of attention and working memory was observed with co-administration of both drugs than with either drug alone [see Drug Interactions ( 7.2 ) and Dosage and Administration ( 2.7 )].
• Diclofenac: Co-administration of sodium oxybate (6 g per day as two equal doses of 3 grams dosed four hours apart) with diclofenac (50 mg/dose twice per day) showed no significant differences in systemic exposure to GHB. Co-administration did not appear to affect the pharmacokinetics of diclofenac.
• Ibuprofen: Co-administration of sodium oxybate (6 g per day as two equal doses of 3 grams dosed four hours apart) with ibuprofen (800 mg/dose four times per day also dosed four hours apart) resulted in comparable systemic exposure to GHB as shown by plasma C max and AUC values. Co-administration did not affect the pharmacokinetics of ibuprofen. Drug interaction studies in healthy adults demonstrated no pharmacokinetic interactions between sodium oxybate and protriptyline hydrochloride, zolpidem tartrate, and modafinil. Also, there were no pharmacokinetic interactions with the alcohol dehydrogenase inhibitor fomepizole. However, pharmacodynamic interactions with these drugs cannot be ruled out. Alteration of gastric pH with omeprazole produced no significant change in the pharmacokinetics of GHB. In addition, drug interaction studies in healthy adults demonstrated no pharmacokinetic or clinically significant pharmacodynamic interactions between sodium oxybate and duloxetine HCl.