کامیزسترانت

• بیماران را برای درمان با ETCAMAH بر اساس تشخیص جهش ESR1 در طول درمان با مهارکننده آروماتاز ​​و درمان با مهارکننده CDK4/6 انتخاب کنید. (2.1)
• مقدار توصیه شده: 75 میلی گرم خوراکی یک بار در روز با یا بدون غذا. (2.3)
• برای تغییرات دوز برای عوارض جانبی به اطلاعات کامل تجویز مراجعه کنید (2.4).
• دوز توصیه شده برای بیماران مبتلا به نارسایی کبدی بسته به مهارکننده CDK4/6 مورد استفاده در ترکیب با ETCAMAH متفاوت است. (2.5)

2.1 انتخاب بیمار بیماران مبتلا به سرطان پستان موضعی پیشرفته یا متاستاتیک با HR مثبت، HER2 منفی را انتخاب کنید که حداقل 6 ماه از یک مهارکننده آروماتاز و درمان با مهارکننده CDK4/6 برای درمان با ETCAMAH در ترکیب با یک مهارکننده CDK4/6 بر اساس وجود یک تست پلاسمایی ESR1 دریافت کرده اند. هر 3 ماه یکبار تا یک جهش ESR1 شناسایی شده است [به موارد مصرف و استفاده (1) و مطالعات بالینی (14) مراجعه کنید]. اطلاعات مربوط به آزمایشات مجاز FDA برای تشخیص جهش ESR1 در سرطان پستان در: http://www.fda.gov/CompanionDiagnostics موجود است.

2.2 ارزیابی توصیه شده قلب قبل از شروع ETCAMAH، سپس هر هفته برای 2 هفته اول درمان، و به طور دوره ای در طول درمان همانطور که از نظر بالینی نشان داده شده است، یک نوار قلب (ECG) انجام دهید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]. ضربان قلب را در طی 30 روز اول درمان با ETCAMAH در بیماران مبتلا به برادی کاردی (ضربان قلب در حالت استراحت کمتر از 60 ضربان در دقیقه) در ابتدای شروع مطالعه و در بیمارانی که از داروهای همزمان شناخته شده برای کاهش ضربان قلب استفاده می کنند (به عنوان مثال، مسدود کننده های بتا) بیشتر کنترل کنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید].

2.3 دوز و نحوه تجویز توصیه شده دوز توصیه شده ETCAMAH 75 میلی گرم خوراکی یک بار در روز، با یا بدون غذا، تا زمانی که پیشرفت بیماری یا مسمومیت غیرقابل قبول باشد [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. ETCAMAH را در ترکیب با یک مهارکننده CDK4/6 (آبماسیکلیب، پالبوسیکلیب، یا ریبوسیکلیب) تجویز کنید. مهارکننده CDK4/6 را با همان دوز زمانی که جهش ESR1 شناسایی شد، ادامه دهید. برای اطلاعات بیشتر درباره دوز به اطلاعات تجویز مهارکننده CDK4/6 مراجعه کنید [به مطالعات بالینی (14) مراجعه کنید]. ETCAMAH را تقریباً در همان زمان هر روز مصرف کنید. قرص ها را به طور کامل قورت دهید. قرص ها را قبل از بلعیدن برش ندهید، له نکنید یا نجوید. قرص های شکسته، ترک خورده یا غیر سالم مصرف نکنید. اگر یک نوبت ظرف 6 ساعت فراموش شد، دوز فراموش شده را مصرف کنید. اگر یک دوز ETCAMAH بیش از 6 ساعت فراموش شد، دوز روزانه را نادیده گرفت و نوبت بعدی را در زمان معمول مصرف کرد. در صورت استفراغ یک دوز، دوز اضافی مصرف نکنید و دوز بعدی را در زمان معمول مصرف کنید.

2.4 اصلاحات دوز برای عوارض جانبی اصلاحات دوز توصیه شده برای ETCAMAH برای عوارض جانبی در جدول 1 ارائه شده است. هیچ کاهش دوز ETCAMAH توصیه نمی شود. جدول 1. اصلاحات دوز توصیه شده برای شدت واکنش نامطلوب ETCAMAH همانطور که توسط NCI CTCAE نسخه 5.0 تعریف شده است. تغییرات دوز ETCAMAH طولانی شدن فاصله QTc [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید] QTc > 500 میلی‌ثانیه یا QTc > 480 میلی‌ثانیه و طولانی‌شدن از سطح پایه > 60 میلی‌ثانیه از ETCAMAH خودداری کنید. اگر سایر علل کمک کننده شناسایی شد، سپس علل کمک کننده را درمان یا اصلاح کنید. زمانی که QTc به کمتر از 480 میلی‌ثانیه بازگشت، ETCAMAH را از سر بگیرید. ECGها را به صورت هفتگی برای 2 هفته اول درمان و به طور دوره ای در طول درمان همانطور که از نظر بالینی نشان داده شده است ارزیابی کنید. اگر طولانی شدن فاصله QTc بیش از 500 میلی‌ثانیه یا بیش از 60 میلی‌ثانیه تغییر نسبت به پایه و مرتبط با هر یک از موارد زیر باشد، ETCAMAH را برای همیشه قطع کنید: تاکی کاردی بطنی چندشکل، سنکوپ، یا علائم/نشانه‌های آریتمی جدی. برادی کاردی برادی کاردی شامل برادی کاردی و برادی کاردی سینوسی است. [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید] علامت دار، درجه 2 یا بالاتر از ETCAMAH تا رفع علائم خودداری کنید. برای ارزیابی علت برادی کاردی علامت دار نوار قلب دریافت کنید. اگر یک داروی همراه شناسایی شد، دوز را تغییر دهید یا این دارو را در صورت لزوم تا رفع علائم برادی کاردی قطع کنید و سپس ETCAMAH را از سر بگیرید. ارزیابی مجدد ضربان قلب پس از شروع مجدد ETCAMAH را در نظر بگیرید. برای برادی کاردی علامت دار مداوم، ETCAMAH را برای همیشه قطع کنید. اختلالات بینایی اختلالات بینایی عبارتند از: فتوپسی، تاری دید، نقص میدان بینایی، کاهش حدت بینایی، اختلال بینایی، دوبینی، فتوفوبیا و تداوم بینایی. [به واکنش‌های نامطلوب (6.1) مراجعه کنید] ADL‌های ابزاری درجه 2 یا بالاتر/ محدودکننده ETCAMAH را تا زمانی که علائم به درجه 1 یا کمتر از بین بروند خودداری کنید. بیماران را برای معاینه و درمان چشمی به یک متخصص چشم ارجاع دهید. در بازدید بعدی اختلالات بینایی را دوباره ارزیابی کنید. سایر واکنش‌های نامطلوب [به واکنش‌های نامطلوب (6.1) مراجعه کنید] درجه 3 یا بالاتر ETCAMAH را تا زمانی که به درجه 2 یا پایین‌تر برطرف شود متوقف کنید، سپس ETCAMAH را از سر بگیرید. برای عود عوارض جانبی درجه 3 یا بالاتر، ETCAMAH را برای همیشه قطع کنید. ADL = فعالیت های روزمره زندگی; CTCAE = معیارهای اصطلاحی رایج برای رویدادهای نامطلوب. NCI = موسسه ملی سرطان. برای دستورالعمل‌های اصلاح دوز مربوط به واکنش‌های جانبی، اختلالات اندام‌ها و تداخلات دارو با دارو، به اطلاعات تجویز برای مهارکننده CDK4/6 همزمان مراجعه کنید.

2.5 دوز در بیماران مبتلا به نارسایی کبدی دوز توصیه شده برای بیماران مبتلا به نارسایی کبدی بسته به مهارکننده CDK4/6 مورد استفاده در ترکیب با ETCAMAH متفاوت است. برای بیماران مبتلا به نارسایی شدید کبدی (Child-Pugh C) که ETCAMAH را همراه با ریبوسیکلیب دریافت می کنند، دوز توصیه شده ETCAMAH 75 میلی گرم یک بار در روز است. برای بیماران مبتلا به نارسایی شدید کبدی (Child-Pugh C) که ETCAMAH را همراه با آبماسیکلیب یا پالبوسیکلیب دریافت می کنند، هیچ تغییر دوز ETCAMAH توصیه نمی شود. بیماران مبتلا به نارسایی کبدی متوسط ​​(Child-Pugh B) یا شدید (Child-Pugh C) که ETCAMAH در ترکیب با هر مهارکننده CDK4/6 دریافت می کنند را برای افزایش عوارض جانبی تحت نظر قرار دهید و دوز را مطابق توصیه شده اصلاح کنید [دوز و نحوه تجویز (2.4) را ببینید].

2.6 اصلاحات دوز برای القاء کننده های قوی و متوسط ​​CYP3A از استفاده همزمان از القا کننده های قوی CYP3A خودداری کنید. تغییرات دوز برای استفاده همزمان از القاء کننده های CYP3A متوسط ​​بسته به مهارکننده CDK4/6 مورد استفاده در ترکیب با ETCAMAH متفاوت است. از مصرف همزمان القا کننده های CYP3A متوسط ​​برای بیمارانی که ETCAMAH را همراه با آبماسیکلیب یا پالبوسیکلیب دریافت می کنند، خودداری کنید. اگر نمی توان از مصرف همزمان یک القاکننده CYP3A متوسط ​​اجتناب کرد، دوز ETCAMAH را از 75 میلی گرم یک بار در روز به 150 میلی گرم یک بار در روز برای بیمارانی که ETCAMAH را در ترکیب با آبماسیکلیب یا پالبوسیکلیب دریافت می کنند، افزایش دهید [به تداخلات دارویی (7.1) مراجعه کنید]. پس از اینکه القای CYP3A متوسط ​​برای حداقل 14 روز قطع شد، دوز ETCAMAH را که قبل از شروع القای CYP3A متوسط ​​استفاده شده بود، از سر بگیرید. برای بیمارانی که ETCAMAH را همراه با ریبوسیکلیب به همراه یک القاء کننده CYP3A متوسط ​​دریافت می کنند، هیچ تغییر دوز ETCAMAH توصیه نمی شود.

• مهارکننده‌های CYP3A: برای افزایش واکنش‌های جانبی به ETCAMAH با مهارکننده‌های قوی CYP3A نظارت کنید و دوز را مطابق توصیه‌شده تغییر دهید. (7.1)
• القاء کننده های CYP3A: از استفاده همزمان از القا کننده های CYP3A قوی و متوسط خودداری کنید. اگر نمی توان از مصرف همزمان با یک القاکننده CYP3A متوسط ​​اجتناب کرد، زمانی که ETCAMAH همراه با آبماسیکلیب یا پالبوسیکلیب تجویز می شود، نیاز به تنظیم دوز است. (2.6، 7.1)
• سوبستراهای CYP2C9 و/یا CYP2C19: از مصرف همزمان ETCAMAH با سوبستراهای CYP2C9 یا بسترهای CYP2C19 در طول درمان با ETCAMAH و حداقل 2 هفته پس از آخرین دوز ETCAMAH خودداری کنید، مگر اینکه در اطلاعات تجویز CYP2C9P2C. (7.2)
• سوبستراهای CYP3A: به اطلاعات تجویز برای بسترهای CYP3A مراجعه کنید، جایی که حداقل افزایش غلظت ممکن است منجر به عوارض جانبی جدی شود. (7.2)

7.1 اثر سایر داروها بر ETCAMAH جدول 5 تداخلات دارویی را که در آن مصرف همزمان داروی دیگری بر ETCAMAH تأثیر می گذارد، توضیح می دهد. جدول 5. تداخلات دارویی شامل ETCAMAH و سایر محصولات دارویی مهارکننده های قوی CYP3A پیشگیری یا مدیریت

• افزایش عوارض جانبی به ETCAMAH را بررسی کنید و دوز را مطابق توصیه شده اصلاح کنید [دوز و نحوه تجویز (2.4) را ببینید]. مکانیسم و اثر بالینی
• Camizestrant یک بستر CYP3A است. مصرف همزمان با مهارکننده های قوی CYP3A غلظت کامیزسترانت پلاسما را افزایش می دهد [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]، که ممکن است خطر عوارض جانبی مرتبط با ETCAMAH را افزایش دهد.
• نشان داده شده است که ETCAMAH در ترکیب با مهارکننده‌های CDK4/6، از جمله ریبوسیکلیب، که یک مهارکننده قوی CYP3A است و می‌تواند فاصله QT را طولانی‌تر کند استفاده شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) و تداخلات دارویی (7.3) مراجعه کنید]. پیشگیری یا مدیریت قوی و متوسط القاء کننده CYP3A
• از مصرف همزمان القا کننده های قوی CYP3A خودداری کنید.
• تجویز همزمان ETCAMAH و یک القاکننده CYP3A متوسط ​​با احتیاط مجاز است.
• توصیه های دوز برای استفاده همزمان از القاء کننده های CYP3A متوسط ​​بسته به مهارکننده CDK4/6 مورد استفاده در ترکیب با ETCAMAH متفاوت است. o از مصرف همزمان القا کننده های CYP3A متوسط ​​برای بیمارانی که ETCAMAH را همراه با آبماسیکلیب یا پالبوسیکلیب دریافت می کنند، خودداری کنید. اگر نمی توان از مصرف همزمان اجتناب کرد، دوز ETCAMAH را از 75 میلی گرم یک بار در روز به 150 میلی گرم یک بار در روز برای بیمارانی که ETCAMAH را در ترکیب با آبماسیکلیب یا پالبوسیکلیب دریافت می کنند، افزایش دهید [به دوز و نحوه تجویز (2.6) مراجعه کنید]. پس از اینکه القای CYP3A متوسط ​​برای حداقل 14 روز قطع شد، دوز ETCAMAH را که قبل از شروع القای CYP3A متوسط ​​استفاده شده بود، از سر بگیرید. o برای بیمارانی که ETCAMAH را همراه با ریبوسیکلیب به همراه یک القاء کننده CYP3A متوسط ​​دریافت می کنند، هیچ تغییر دوز ETCAMAH توصیه نمی شود. مکانیسم و ​​اثر بالینی
• Camizestrant یک بستر CYP3A است. مصرف همزمان با القا کننده های قوی یا متوسط ​​CYP3A باعث کاهش غلظت کامیزسترانت در پلاسما می شود [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید] که ممکن است اثربخشی ETCAMAH را کاهش دهد.

7.2 اثر ETCAMAH بر سایر داروها جدول 6 تداخلات دارویی را که در آن مصرف همزمان ETCAMAH بر داروی دیگری تأثیر می گذارد، توضیح می دهد. جدول 6. تداخلات دارویی شامل ETCAMAH و سایر محصولات دارویی سوبستراهای CYP2C9 یا بسترهای CYP2C19 پیشگیری یا مدیریت

• از مصرف همزمان ETCAMAH با سوبستراهای CYP2C9 یا سوبستراهای CYP2C19 در طول درمان با ETCAMAH و حداقل 2 هفته پس از آخرین دوز ETCAMAH خودداری کنید، مگر اینکه در اطلاعات تجویز سوبسترای CYP2C9 یا سوبسترای CYP2C19 غیر از این توصیه شده باشد. مکانیسم و اثر بالینی
• ETCAMAH یک مهار کننده قوی CYP2C9 و یک مهار کننده قوی CYP2C19 است.
• پیش‌بینی می‌شود ETCAMAH قرار گرفتن در معرض هر دو بستر CYP2C9 و بسترهای CYP2C19 را افزایش دهد [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]، که ممکن است خطر واکنش‌های جانبی مرتبط با این بسترها را افزایش دهد. پیشگیری یا مدیریت برخی بسترهای CYP3A
• به اطلاعات تجویز برای بسترهای CYP3A مراجعه کنید، جایی که افزایش حداقل غلظت ممکن است منجر به عوارض جانبی جدی شود. مکانیسم و اثر بالینی
• ETCAMAH یک مهار کننده CYP3A است.
• ETCAMAH قرار گرفتن در معرض سوبستراهای CYP3A را افزایش می دهد [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]، که ممکن است خطر عوارض جانبی مرتبط با این بسترها را افزایش دهد.

7.3 داروهایی که فاصله QTc را طولانی می کنند ETCAMAH در ترکیب با یک مهارکننده CDK4/6 نشان داده می شود و خطر افزایش فاصله QTc با ریبوسیکلیب، یک مهارکننده قوی CYP3A که می تواند فاصله QTc را طولانی تر کند، افزایش می یابد [به تداخلات دارویی مراجعه کنید (7.1)]. برای اصلاح دوز به اطلاعات تجویز ریبوسیکلیب مراجعه کنید. از مصرف همزمان ETCAMAH با محصولاتی (غیر از ریبوسیکلیب) که باعث طولانی شدن فاصله QTc و/یا خطر شناخته شده Torsades de Pointes هستند، خودداری کنید. اگر نمی توان از مصرف همزمان با سایر محصولات اجتناب کرد، فاصله QTc را بیشتر کنترل کنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]. ETCAMAH در ترکیب با یک مهارکننده CDK4/6 با طولانی شدن فاصله QTc همراه است [به فارماکولوژی بالینی (12.2) مراجعه کنید].

7.4 داروهایی که باعث برادی کاردی می شوند از مصرف همزمان ETCAMAH با سایر محصولاتی که باعث برادی کاردی می شوند خودداری کنید. اگر نمی توان از مصرف همزمان آن اجتناب کرد، علائم و نشانه های برادی کاردی را کنترل کنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]. ETCAMAH باعث کاهش ضربان قلب می شود که به دوز و ضربان قلب پایه بستگی دارد [به فارماکولوژی بالینی (12.2) مراجعه کنید].

شایع ترین عوارض جانبی (≥ 20%)، از جمله ناهنجاری های آزمایشگاهی، با ETCAMAH در ترکیب با مهارکننده CDK4/6 کاهش نوتروفیل ها، کاهش لکوسیت ها، کاهش هموگلوبین، کاهش لنفوسیت ها، کاهش پلاکت ها، اختلالات بینایی و خستگی بود. (6.1) برای گزارش واکنش‌های نامطلوب مشکوک، با AstraZeneca به شماره 1-800-236-9933 یا FDA به شماره 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch تماس بگیرید.

6.1 تجربه کارآزمایی‌های بالینی واکنش‌های جانبی مهم بالینی زیر در جای دیگری در برچسب توضیح داده شده است:

• طولانی شدن فاصله QTc [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]
• برادی کاردی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید] از آنجایی که کارآزمایی‌های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ واکنش‌های جانبی مشاهده‌شده در کارآزمایی‌های بالینی یک دارو را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های آزمایش‌های بالینی یک داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است نرخ‌های مشاهده شده در عمل را منعکس نکند. سرطان پستان موضعی پیشرفته یا متاستاتیک HER2 مثبت، HER2 منفی ایمنی ETCAMAH در 155 بیمار مبتلا به سرطان پستان HR مثبت، HER2 منفی، پیشرفته موضعی یا متاستاتیک با جهش قابل تشخیص ESR1 بدون پیشرفت بیماری در طول درمان خط اول با aromatase در ترکیبی (AIK4) در CD/6 مورد ارزیابی قرار گرفت. SERENA-6 [به مطالعات بالینی مراجعه کنید (14 )] . بیماران ETCAMAH 75 میلی گرم خوراکی را یک بار در روز در ترکیب با یک مهارکننده CDK4/6 (N = 157) یا AI در ترکیب با یک مهارکننده CDK4/6 (N = 158) دریافت کردند. میانگین مدت قرار گرفتن در معرض ETCAMAH در ترکیب با یک مهارکننده CDK4/6 10.1 ماه بود. عوارض جانبی جدی در 10 درصد از بیمارانی که ETCAMAH را همراه با یک مهارکننده CDK4/6 دریافت کردند، رخ داد. عوارض جانبی جدی در بیش از 1% بیماران شامل عفونت ادراری، پنومونی و استئونکروز فک (هر کدام 1.3%) بود. عوارض جانبی کشنده در 1.3٪ از بیمارانی که ETCAMAH را همراه با یک مهارکننده CDK4/6 دریافت کردند، از جمله سندرم دیسترس تنفسی حاد و مرگ ناگهانی (0.6٪ هر کدام) رخ داد. قطع دائم ETCAMAH به دلیل عوارض جانبی در 1.3٪ از بیماران رخ داد. عوارض جانبی که منجر به قطع دائم ETCAMAH شد شامل بیماری ریفلاکس معده، کلستاز و سیتولیز کبدی (هر کدام 0.6٪) بود. قطع دوز ETCAMAH به دلیل عوارض جانبی در 22 درصد بیماران رخ داد. عوارض جانبی که نیاز به قطع دوز ETCAMAH در ≥ 2٪ از بیماران شامل برادی کاردی (3.9٪) و اختلالات بینایی (2.6٪) بود. شایع ترین عوارض جانبی (≥ 20%)، از جمله ناهنجاری های آزمایشگاهی، کاهش نوتروفیل ها، کاهش لکوسیت ها، کاهش هموگلوبین، کاهش لنفوسیت ها، کاهش پلاکت ها، اختلالات بینایی و خستگی بود. جداول 2 و 3 به ترتیب عوارض جانبی و ناهنجاری های آزمایشگاهی را در SERENA-6 خلاصه می کنند. جدول 2. واکنش‌های نامطلوب در ≥ 10٪ (همه درجات) بیماران مبتلا به سرطان پستان موضعی پیشرفته یا متاستاتیک با HR مثبت، HER2 منفی که ETCAMAH را در SERENA-6 دریافت کردند بر اساس معیارهای استاندارد اصطلاحات رایج موسسه ملی سرطان (نسخه 5CAE نسخه Adverse.5CAE). عوارض جانبی ETCAMAH با مهارکننده CDK4/6 N = 155 مهارکننده آروماتاز با مهارکننده CDK4/6 N = 155 همه درجات (%) درجه 3 یا 4 (%) همه درجات (%) درجه 3 یا 4 (%) اختلالات چشمی اختلالات بینایی شامل اختلالات بینایی، اختلالات بینایی، اختلالات بینایی، اختلالات بینایی، اختلالات بینایی. کاهش حدت بینایی، اختلال بینایی، دوبینی، فتوفوبیا و تداوم بینایی. 34 0.6 16 0 خشکی چشم 12 0 7 0 اختلالات عمومی و شرایط محل تجویز خستگی خستگی شامل: خستگی و آستنی است. 23 0 19 0.6 اختلالات اسکلتی- عضلانی و بافت همبند آرترالژی 16 0 17 0.6 کمردرد 10 0.6 10 0 اختلالات گوارشی تهوع 10 0 14 0.6 عوارض جانبی مرتبط بالینی که شامل: ETCAH کمتر از 10 درصد بود. شناورهای زجاجیه، برادی کاردی و طولانی شدن QTc. جدول 3. انتخاب ناهنجاری های آزمایشگاهی ≥ 10% که از پایه در بیماران مبتلا به سرطان پستان HR مثبت، HER2-منفی پیشرفته یا متاستاتیک پستان که ETCAMAH در SERENA-6 درجه بندی شده بر اساس مؤسسه ملی سرطان Common for TerminologyE.CA نسخه 5.Cri. شامل بیمارانی می شود که حداقل یک نتیجه اولیه و یک نتیجه پس از شروع را داشته باشند. ناهنجاری آزمایشگاهی ETCAMAH با مهارکننده CDK4/6 N = 155 مهارکننده آروماتاز با مهارکننده CDK4/6 N = 155 همه درجات (%) درجه 3 یا 4 (%) همه درجات (%) درجه 3 یا 4 (%) هماتولوژی نوتروفیل ها 662634 کاهش یافت 58 17 هموگلوبین کاهش یافت 47 3.9 38 5 لنفوسیت کاهش یافت 39 9 37 8 پلاکت ها کاهش یافت 36 2.6 30 1.3 شیمی آسپارتات آمینوترانسفراز افزایش 17 2.6 29 1.3 کلسیم اصلاح شده کاهش یافت 17 0 12 0.7 کراتینین افزایش یافت 16 0.6 20 1.3 گاما گلوتامیل ترانسفراز افزایش یافت 12 2.7 23 8 آلانین آمینوترانسفراز افزایش کراتینین 12 1.3 601020 آلکالین فسفاتاز افزایش یافت 10 0.7 22 0.7 پیامدهای گزارش شده توسط بیمار تاری دید گزارش شده توسط بیمار با استفاده از پیامدهای رایج گزارش شده از بیمار ارزیابی شد معیارهای اصطلاحی برای عوارض جانبی (PRO-CTCAE) در ابتدا، هر هفته تا هفته 12، و سپس هر 8 هفته تا پایان درمان. برای نقاط زمانی پس از شروع، نرخ تکمیل برای علامت گزارش شده از بیمار مبنی بر تاری دید (شدت) بین 65٪ تا 80٪ برای بیمارانی که ETCAMAH در ترکیب با یک مهارکننده CDK4/6 و 58٪ تا 72٪ برای بیمارانی که AI در ترکیب با یک مهارکننده CDK4/6 تا Weekca2E بلوویژن دریافت می کردند، متغیر بود. نتایج (شدت) در جدول 4 خلاصه شده است. جدول 4. علائم تاری دید گزارش شده توسط بیمار ارزیابی شده توسط PRO-CTCAE تعداد بیماران تعداد بیماران دارای امتیاز قبل از درمان مطالعه و حداقل یک نفر در درمان تا هفته 52 ETCAMAH در ترکیب با یک مهارکننده CDK4/6 (N = 102) AI در ترکیب با یک CDK4/6 در ترکیب با یک CDK4/6 درصد علائم (88 درصد) از علائم بیماری قبل از مطالعه (Ntom) که نمره علائم آن در ارزیابی پایه (قبل از درمان مطالعه) 1-4 بود. ETCAMAH در ترکیب با یک مهارکننده CDK4/6 (%) AI در ترکیب با یک مهارکننده CDK4/6 (%) (شدت) 31 25 69 50 10 4.5 امتیاز ویژگی علامت برای شدت به عنوان یک امتیاز 0 = "هیچ"؛ 1 = "خفیف"؛ 2 = "متوسط"؛ 3 = "شدید"؛ 4 = "بسیار شدید". تأثیر کلی اختلالات بینایی گزارش شده توسط بیمار با استفاده از پرسشنامه ارزیابی علائم بینایی [VSAQ] ارزیابی شد. VSAQ در ابتدا، در هفته های 2، 6 و 24، و سپس هر 12 هفته ارزیابی شد. برای نقاط زمانی پس از شروع، نرخ تکمیل از 69٪ تا 81٪ برای بیماران تحت ETCAMAH در ترکیب با یک مهارکننده CDK4/6 و 60٪ تا 73٪ برای بیماران مبتلا به AI در ترکیب با یک مهارکننده CDK4/6 متغیر بود. در میان بیمارانی که گزارش داده‌اند اختلال بینایی را تجربه کرده‌اند و یک ارزیابی پایه و حداقل یک ارزیابی بعد از شروع را تکمیل کرده‌اند، 12 درصد از بیمارانی که ETCAMAH در ترکیب با مهارکننده CDK4/6 در مقابل 13 درصد از بیمارانی که AI در ترکیب با مهارکننده CDK4/6 استفاده می‌کنند، گزارش داده‌اند که «من از اختلالات بینایی ناشی از درمان سرطان خود ناراحت هستم». با توجه به سطح پایه، نسبت بیمارانی که پاسخ VSAQ "کمی" یا "بسیار آزاردهنده" داشتند، 4.9٪ از بیماران تحت ETCAMAH در ترکیب با یک مهارکننده CDK4/6 و 1.2٪ از بیمارانی که AI در ترکیب با یک مهارکننده CDK4/6 دریافت کردند، بود. در میان بیمارانی که گزارش کردند هنگام دریافت ETCAMAH همراه با مهارکننده CDK4/6 دچار اختلال بینایی شده‌اند، دوره‌ها معمولاً کمتر از 1 دقیقه بوده و کمتر از 3 روز در هفته رخ می‌دهند. بار کلی عوارض جانبی گزارش شده توسط بیمار با استفاده از پرسشنامه تک ماده ای تصور جهانی تحمل درمان (PGI-TT) در ابتدا، هر هفته تا هفته 12 و سپس هر 8 هفته تا پایان درمان ارزیابی شد. برای نقاط زمانی پس از شروع، میزان تکمیل برای بیماران ETCAMAH در ترکیب با مهارکننده CDK4/6 از 67٪ تا 81٪ و برای بیمارانی که AI در ترکیب با یک مهارکننده CDK4/6 از 59٪ تا 73٪ در 52 هفته اول متغیر بود. در پرسشنامه PGI-TT، بیماران به این سوال پاسخ دادند که "در 7 روز گذشته، عوارض جانبی درمان سرطان چقدر شما را آزار داده است؟" نسبت بیمارانی که پاسخ‌های PGI-TT «اصلاً اذیت نمی‌شوند» در تمام نقاط زمانی برای بیمارانی که ETCAMAH در ترکیب با مهارکننده CDK4/6 داشتند، > 30 درصد و در تمام نقاط زمانی برای بیماران مبتلا به AI در ترکیب با CDK4/6 بیش از 40 درصد بود. بازدارنده

12.1 مکانیسم اثر Camizestrant یک آنتاگونیست گیرنده استروژن (ER) است. در شرایط آزمایشگاهی، camizestrant به حوزه اتصال لیگاند ERα متصل می شود، با فعالیت ERα کدگذاری شده توسط ESR1 نوع وحشی و ESR1 جهش یافته مخالفت می کند و باعث تخریب وابسته به پروتئازوم ERα، بدون ERα آزاردهنده می شود. Camizestrant فعالیت ضد توموری را در رده‌های سلولی مثبت ER، در شرایط آزمایشگاهی، و مدل‌های زنوگرافت مشتق شده از بیمار (PDX) در داخل بدن، از جمله آنهایی که دارای ژن‌های ESR1 نوع وحشی یا جهش یافته بودند، نشان داد. درمان با camizestrant و مهارکننده‌های CDK4/6 (abemaciclib، palbociclib، یا ribociclib) فعالیت ضد توموری بیشتری نسبت به درمان تک عاملی در رده‌های سلولی مثبت ER و مدل‌های PDX نشان داد.

12.2 فارماکودینامیک روابط مواجهه-پاسخ روابط مواجهه-پاسخ برای اثربخشی کامیزسترانت در ترکیب با مهارکننده های CDK4/6 (آبماسیکلیب، پالبوسیکلیب، و ریبوسیکلیب) به طور کامل مشخص نشده است. قرار گرفتن بیشتر در معرض کامیزسترانت با افزایش بروز برادی کاردی و اختلال بینایی در محدوده دوز 25 میلی گرم (0.3 برابر دوز توصیه شده) تا 450 میلی گرم (6 برابر دوز توصیه شده) همراه بود. الکتروفیزیولوژی قلب اطلاعات کافی برای توصیف کامل اندازه اثر کامیزسترانت در فاصله QTc وجود ندارد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید].

12.3 Pharmacokinetics Camizestrant pharmacokinetics were observed at steady state in patients with breast cancer at the approved recommended dosage and are presented as mean (CV%), unless otherwise specified. Camizestrant total systemic exposure (AUC) is 1,115 ng·h/mL (40.8%) and maximum concentration (C max ) is 73.6 ng/mL (40.2%). Camizestrant steady-state AUC and C max increase by approximately 2-fold when administered in combination with ribociclib (see Drug Interaction Studies) . Camizestrant AUC and C max increase in a greater than dose proportional manner over the dosage range of 25 mg to 450 mg (0.3 to 6 times the approved recommended dosage) once daily. Camizestrant steady state is reached by Day 5. Accumulation was observed after multiple dosing with an accumulation ratio of 1.4 for C max and 1.8 for AUC. Absorption Camizestrant absolute oral bioavailability is 43%. Camizestrant median time to maximum concentration (T max ) is 3 to 4 hours. Effect of Food No clinically significant differences in camizestrant pharmacokinetics were observed following administration of a high-fat meal (951 calories, 58% fat) in healthy postmenopausal women. Distribution Camizestrant apparent volume of distribution is 1,888 L (29.3%). Camizestrant plasma protein binding is 0.75 and is not concentration-dependent in vitro. The blood-to-plasma concentration ratio is 0.99. Elimination Camizestrant terminal half-life is approximately 23 hours with an apparent clearance of 69 L/h (40.6%). Metabolism Camizestrant is primarily metabolized by CYP3A and UGT1A4. Excretion Following a single oral 75 mg dose of radiolabeled camizestrant to healthy subjects, 65% of the total radioactivity was recovered in feces (14.5% unchanged) and 17% in urine (4.8% unchanged). Specific Populations No clinically significant differences in the pharmacokinetics of camizestrant were observed based on age (29 – 89 years), body weight (34 – 150 kg), race (86% White, 9% Asian, and 1.3% Black), and creatinine clearance (CLcr) 30 mL/min to < 90 mL/min (calculated using the modified Cockcroft-Gault equation). The effect of CLcr 15 to < 30 mL/min and end-stage renal disease (CLcr < 15 mL/min) on camizestrant pharmacokinetics is unknown. Patients with Hepatic Impairment Camizestrant C max and AUC increased in patients with moderate (Child-Pugh B) and severe (Child-Pugh C) hepatic impairment compared to patients with normal hepatic function following a single 75 mg dose. Camizestrant steady state C max and AUC are predicted to increase in patients with mild (Child-Pugh A), moderate (Child-Pugh B), and severe (Child-Pugh C) hepatic impairment compared to patients with normal hepatic function. Table 7 summarizes observed systemic exposure of camizestrant in patients with hepatic impairment following a single dose and predicted systemic exposures at steady-state. Table 7. Observed and Predicted Systemic Exposure of Camizestrant in Patients with Hepatic Impairment PK Parameter Mild (Child-Pugh A) Hepatic Impairment Moderate (Child-Pugh B) Hepatic Impairment Severe (Child-Pugh C) Hepatic Impairment Single Dose C max N/A 2.7-fold increase 3.1-fold increase AUC N/A 2.4-fold increase 3.8-fold increase Steady-State C maxss 1.4-fold increase 2.1-fold increase 3.4-fold increase AUC ss 1.4-fold increase 2.2-fold increase 4.2-fold increase N/A = not available. When camizestrant 75 mg once daily is coadministered with ribociclib 400 mg once daily in patients with severe hepatic impairment (Child-Pugh C), compared to patients with normal hepatic function, the steady state camizestrant AUC was predicted to increase approximately 6-fold. Drug Interaction Studies Clinical Studies and Model-Informed Approaches Strong CYP3A Inhibitors: Camizestrant C max increased 1.4-fold and AUC 1.9-fold following concomitant administration of itraconazole (strong CYP3A inhibitor) 200 mg twice daily on day 1 followed by 200 mg once daily for 5 days. Camizestrant C max and AUC increased approximately 2-fold when administered concomitantly with ribociclib (strong CYP3A inhibitor) 400 or 600 mg once daily. Strong CYP3A Inducers: Camizestrant C max decreased to 41% and AUC decreased to 30% following concomitant administration of carbamazepine (strong CYP3A inducer) 100 mg once daily for 3 days, followed by 200 mg once daily for 3 days and then 300 mg once daily for 6 days. Camizestrant C max is predicted to decrease to 38% and AUC to 30% following concomitant administration of rifampicin (strong CYP3A inducer) 600 mg once daily for 17 days. Moderate CYP3A Inducers: Camizestrant C max is predicted to decrease to 58% and AUC to 43% following concomitant administration of phenobarbital (moderate CYP3A inducer) 100 mg once daily for 17 days. Phenobarbital or efavirenz (moderate CYP3A inducer) is predicted to have minimal effects on camizestrant AUC and C max when camizestrant is given in combination with 400 mg or 600 mg ribociclib. CYP2C9 Substrates: Warfarin (sensitive CYP2C9 substrate) C max is predicted to increase 1.1-fold and AUC 13-fold following concomitant administration with camizestrant. Siponimod (moderately sensitive CYP2C9 substrate) C max is predicted to increase 1.1-fold and AUC 5.3-fold following concomitant administration with camizestrant. CYP2C19 Substrates: Omeprazole (sensitive CYP2C19 substrate) C max is predicted to increase 3.3-fold and AUC 8.5-fold and lansoprazole (moderately sensitive CYP2C19 substrate) C max is predicted to increase 1.5-fold and AUC 5.7-fold following concomitant administration with camizestrant. CYP3A Substrates: Midazolam (sensitive CYP3A substrate) C max increased 1.5-fold and AUC 2-fold following concomitant administration with camizestrant. In Vitro Studies CYP450 Enzymes: Camizestrant is a reversible inhibitor of CYP2B6 and CYP2D6, but does not inhibit CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8, and CYP2E1. Camizestrant can induce CYP1A2 and CYP2B6. UGT Enzymes: Camizestrant inhibits UGT1A1 and UGT2B7. Transporter Systems: Camizestrant is a substrate of P-gp, but not a substrate of BCRP, OATP1B1, or OATP1B3. Camizestrant can inhibit P-gp, BCRP and OATP1B1. Camizestrant does not inhibit OATP1B3, OCT2, OAT1, OAT3, MATE1, and MATE2K.

Camizestrant pharmacokinetics were observed at steady state in patients with breast cancer at the approved recommended dosage and are presented as mean (CV%), unless otherwise specified. Camizestrant total systemic exposure (AUC) is 1,115 ng·h/mL (40.8%) and maximum concentration (C max ) is 73.6 ng/mL (40.2%). Camizestrant steady-state AUC and C max increase by approximately 2-fold when administered in combination with ribociclib (see Drug Interaction Studies) . Camizestrant AUC and C max increase in a greater than dose proportional manner over the dosage range of 25 mg to 450 mg (0.3 to 6 times the approved recommended dosage) once daily. Camizestrant steady state is reached by Day 5. Accumulation was observed after multiple dosing with an accumulation ratio of 1.4 for C max and 1.8 for AUC. Absorption Camizestrant absolute oral bioavailability is 43%. Camizestrant median time to maximum concentration (T max ) is 3 to 4 hours. Effect of Food No clinically significant differences in camizestrant pharmacokinetics were observed following administration of a high-fat meal (951 calories, 58% fat) in healthy postmenopausal women. Distribution Camizestrant apparent volume of distribution is 1,888 L (29.3%). Camizestrant plasma protein binding is 0.75 and is not concentration-dependent in vitro. The blood-to-plasma concentration ratio is 0.99. Elimination Camizestrant terminal half-life is approximately 23 hours with an apparent clearance of 69 L/h (40.6%). Metabolism Camizestrant is primarily metabolized by CYP3A and UGT1A4. Excretion Following a single oral 75 mg dose of radiolabeled camizestrant to healthy subjects, 65% of the total radioactivity was recovered in feces (14.5% unchanged) and 17% in urine (4.8% unchanged). Specific Populations No clinically significant differences in the pharmacokinetics of camizestrant were observed based on age (29 – 89 years), body weight (34 – 150 kg), race (86% White, 9% Asian, and 1.3% Black), and creatinine clearance (CLcr) 30 mL/min to < 90 mL/min (calculated using the modified Cockcroft-Gault equation). The effect of CLcr 15 to < 30 mL/min and end-stage renal disease (CLcr < 15 mL/min) on camizestrant pharmacokinetics is unknown. Patients with Hepatic Impairment Camizestrant C max and AUC increased in patients with moderate (Child-Pugh B) and severe (Child-Pugh C) hepatic impairment compared to patients with normal hepatic function following a single 75 mg dose. Camizestrant steady state C max and AUC are predicted to increase in patients with mild (Child-Pugh A), moderate (Child-Pugh B), and severe (Child-Pugh C) hepatic impairment compared to patients with normal hepatic function. Table 7 summarizes observed systemic exposure of camizestrant in patients with hepatic impairment following a single dose and predicted systemic exposures at steady-state. Table 7. Observed and Predicted Systemic Exposure of Camizestrant in Patients with Hepatic Impairment PK Parameter Mild (Child-Pugh A) Hepatic Impairment Moderate (Child-Pugh B) Hepatic Impairment Severe (Child-Pugh C) Hepatic Impairment Single Dose C max N/A 2.7-fold increase 3.1-fold increase AUC N/A 2.4-fold increase 3.8-fold increase Steady-State C maxss 1.4-fold increase 2.1-fold increase 3.4-fold increase AUC ss 1.4-fold increase 2.2-fold increase 4.2-fold increase N/A = not available. When camizestrant 75 mg once daily is coadministered with ribociclib 400 mg once daily in patients with severe hepatic impairment (Child-Pugh C), compared to patients with normal hepatic function, the steady state camizestrant AUC was predicted to increase approximately 6-fold. Drug Interaction Studies Clinical Studies and Model-Informed Approaches Strong CYP3A Inhibitors: Camizestrant C max increased 1.4-fold and AUC 1.9-fold following concomitant administration of itraconazole (strong CYP3A inhibitor) 200 mg twice daily on day 1 followed by 200 mg once daily for 5 days. Camizestrant C max and AUC increased approximately 2-fold when administered concomitantly with ribociclib (strong CYP3A inhibitor) 400 or 600 mg once daily. Strong CYP3A Inducers: Camizestrant C max decreased to 41% and AUC decreased to 30% following concomitant administration of carbamazepine (strong CYP3A inducer) 100 mg once daily for 3 days, followed by 200 mg once daily for 3 days and then 300 mg once daily for 6 days. Camizestrant C max is predicted to decrease to 38% and AUC to 30% following concomitant administration of rifampicin (strong CYP3A inducer) 600 mg once daily for 17 days. Moderate CYP3A Inducers: Camizestrant C max is predicted to decrease to 58% and AUC to 43% following concomitant administration of phenobarbital (moderate CYP3A inducer) 100 mg once daily for 17 days. Phenobarbital or efavirenz (moderate CYP3A inducer) is predicted to have minimal effects on camizestrant AUC and C max when camizestrant is given in combination with 400 mg or 600 mg ribociclib. CYP2C9 Substrates: Warfarin (sensitive CYP2C9 substrate) C max is predicted to increase 1.1-fold and AUC 13-fold following concomitant administration with camizestrant. Siponimod (moderately sensitive CYP2C9 substrate) C max is predicted to increase 1.1-fold and AUC 5.3-fold following concomitant administration with camizestrant. CYP2C19 Substrates: Omeprazole (sensitive CYP2C19 substrate) C max is predicted to increase 3.3-fold and AUC 8.5-fold and lansoprazole (moderately sensitive CYP2C19 substrate) C max is predicted to increase 1.5-fold and AUC 5.7-fold following concomitant administration with camizestrant. CYP3A Substrates: Midazolam (sensitive CYP3A substrate) C max increased 1.5-fold and AUC 2-fold following concomitant administration with camizestrant. In Vitro Studies CYP450 Enzymes: Camizestrant is a reversible inhibitor of CYP2B6 and CYP2D6, but does not inhibit CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8, and CYP2E1. Camizestrant can induce CYP1A2 and CYP2B6. UGT Enzymes: Camizestrant inhibits UGT1A1 and UGT2B7. Transporter Systems: Camizestrant is a substrate of P-gp, but not a substrate of BCRP, OATP1B1, or OATP1B3. Camizestrant can inhibit P-gp, BCRP and OATP1B1. Camizestrant does not inhibit OATP1B3, OCT2, OAT1, OAT3, MATE1, and MATE2K.