کاناگلیفلوزین

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی

• کتواسیدوز دیابتی در بیماران مبتلا به دیابت نوع 1 و سایر کتواسیدوزها: نظارت بر کتون را در بیمارانی که در معرض خطر کتواسیدوز هستند، در نظر بگیرید. بدون در نظر گرفتن سطح گلوکز خون، کتواسیدوز را ارزیابی کنید و در صورت مشکوک به کتواسیدوز، مصرف اینووکانا را قطع کنید. بیماران را برای رفع کتواسیدوز قبل از شروع مجدد تحت نظر بگیرید (5.1).
• آمپوتاسیون اندام تحتانی: بیماران را از نظر عفونت یا زخم اندام تحتانی تحت نظر بگیرید و در صورت بروز آنها قطع کنید (5.2).
• کاهش حجم: ممکن است منجر به آسیب حاد کلیه شود. قبل از شروع INVOKANA، وضعیت حجم را در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی، بیماران مسن یا بیمارانی که از دیورتیک های لوپ استفاده می کنند، ارزیابی و اصلاح کنید. علائم و نشانه ها را در طول درمان کنترل کنید (5.3).
• اوروسپسیس و پیلونفریت: بیماران را از نظر علائم و نشانه های عفونت ادراری ارزیابی کنید و در صورت نیاز به سرعت درمان کنید (5.4).
• هیپوگلیسمی با مصرف همزمان با انسولین یا ترشح کننده های انسولین: دوز کمتری از انسولین یا ترشح کننده انسولین را در نظر بگیرید تا خطر هیپوگلیسمی را در صورت استفاده همراه با INVOKANA کاهش دهید (5.5).
• فاشئیت نکروزان پرینه (گانگرن فورنیه): موارد جدی و تهدید کننده زندگی هم در زنان و هم در مردان رخ داده است. بیمارانی را که با درد یا حساسیت، اریتم یا تورم در ناحیه تناسلی یا پرینه همراه با تب یا ضعف مراجعه می‌کنند، ارزیابی کنید. در صورت مشکوک بودن، درمان فوری را انجام دهید (5.6).
• عفونت‌های قارچی دستگاه تناسلی: در صورت لزوم تحت نظر و درمان باشید (5.7).
• واکنش های حساسیت مفرط: INVOKANA را قطع کنید و تا زمانی که علائم و نشانه ها برطرف شوند، نظارت کنید (5.8).
• شکستگی استخوان: قبل از شروع INVOKANA، عواملی را که در خطر شکستگی نقش دارند در نظر بگیرید (5.9).

5.1 کتواسیدوز دیابتی در بیماران مبتلا به دیابت نوع 1 و سایر کتواسیدوزها در بیماران مبتلا به دیابت نوع 1، INVOKANA به طور قابل توجهی خطر ابتلا به کتواسیدوز دیابتی را که یک رویداد تهدید کننده زندگی است، فراتر از میزان پس زمینه افزایش می دهد. در کارآزمایی‌های کنترل‌شده با دارونما روی بیماران مبتلا به دیابت نوع 1، خطر کتواسیدوز در بیمارانی که مهارکننده‌های انتقال‌دهنده گلوکز سدیم 2 (SGLT2) دریافت می‌کردند در مقایسه با بیمارانی که دارونما دریافت می‌کردند، به طور قابل توجهی افزایش یافت. این خطر ممکن است با دوزهای بالاتر INVOKANA بیشتر باشد. INVOKANA برای کنترل قند خون در بیماران مبتلا به دیابت نوع 1 توصیه نمی شود. دیابت نوع 2 و اختلالات لوزالمعده (به عنوان مثال، سابقه پانکراتیت یا جراحی پانکراس) نیز از عوامل خطر برای کتواسیدوز هستند. گزارش‌های پس از بازاریابی از رویدادهای کشنده کتواسیدوز در بیماران مبتلا به دیابت نوع 2 با استفاده از مهارکننده‌های SGLT2، از جمله INVOKANA، وجود دارد. شرایط تشدید کننده برای کتواسیدوز دیابتی یا سایر کتواسیدوزها عبارتند از انسولین کمتر به دلیل کاهش دوز انسولین یا از دست دادن دوز انسولین، بیماری تب دار حاد، کاهش دریافت کالری، رژیم کتوژنیک، جراحی، کاهش حجم و سوء مصرف الکل. علائم و نشانه ها با کم آبی بدن و اسیدوز متابولیک شدید مطابقت دارد و شامل تهوع، استفراغ، درد شکم، ضعف عمومی و تنگی نفس است. سطح گلوکز خون در هنگام مراجعه ممکن است کمتر از حد انتظار برای کتواسیدوز دیابتی باشد (به عنوان مثال، کمتر از 250 میلی گرم در دسی لیتر). کتواسیدوز و گلوکوزوری ممکن است بیشتر از حد انتظار باقی بمانند. دفع گلوکز ادراری به مدت 3 روز پس از قطع مصرف اینووکانا ادامه دارد [به فارماکولوژی بالینی (12.2) مراجعه کنید]. با این حال، گزارش‌های پس از بازاریابی از کتواسیدوز و/یا گلوکوزوری وجود دارد که بیش از 6 روز و برخی تا 2 هفته پس از قطع مصرف مهارکننده‌های SGLT2 طول کشیده است. در صورت نشان دادن وضعیت بالینی، نظارت بر کتون را در بیماران در معرض خطر کتواسیدوز در نظر بگیرید. کتواسیدوز را بدون در نظر گرفتن سطح گلوکز خون در بیمارانی که با علائم و نشانه های سازگار با اسیدوز متابولیک شدید مراجعه می کنند، ارزیابی کنید. در صورت مشکوک بودن به کتواسیدوز، مصرف اینوکانا را قطع کنید، به سرعت ارزیابی کنید و در صورت تایید کتواسیدوز را درمان کنید. قبل از شروع مجدد INVOKANA، بیماران را برای رفع کتواسیدوز تحت نظر قرار دهید. در صورت امکان، در موقعیت‌های بالینی موقتی که می‌تواند بیماران را مستعد کتواسیدوز کند، از مصرف داروی INVOKANA خودداری کنید. زمانی که بیمار از نظر بالینی پایدار است و مصرف خوراکی خود را از سر گرفته است، INVOKANA را از سر بگیرید [دوز و نحوه تجویز (2.5) را ببینید]. به همه بیماران در مورد علائم و نشانه های کتواسیدوز آموزش دهید و به بیماران دستور دهید که مصرف اینوکانا را قطع کنند و در صورت بروز علائم و نشانه ها فوراً به پزشک مراجعه کنند.

5.2 آمپوتاسیون اندام تحتانی خطر افزایش آمپوتاسیون اندام تحتانی مرتبط با استفاده از INVOKANA در مقایسه با دارونما در CANVAS (5.9 در مقابل 2.8 رویداد در هر 1000 بیمار-سال) و CANVAS-R (7.5 در مقابل 4.2 رویداد به ازای هر 1000 بیمار بزرگسال دارای سه گروه کنترل شده با دارونما) مشاهده شد. 2 دیابت ملیتوس که یا بیماری قلبی عروقی ایجاد کرده بودند یا مبتلا بودند خطر ابتلا به بیماری های قلبی عروقی خطر قطع عضو اندام تحتانی در هر دو رژیم دوز 100 میلی گرم و 300 میلی گرم یک بار در روز مشاهده شد. داده های قطع عضو برای CANVAS و CANVAS-R به ترتیب در جداول 3 و 4 نشان داده شده است [به واکنش های نامطلوب (6.1) مراجعه کنید]. آمپوتاسیون انگشت پا و میانی پا (99 از 140 بیمار مبتلا به قطع عضو دریافت کننده INVOKANA در دو کارآزمایی) بیشترین فراوانی را داشتند. با این حال، قطع عضو شامل پا، زیر و بالای زانو، نیز مشاهده شد (41 از 140 بیمار با قطع عضو دریافت کننده INVOKANA در دو کارآزمایی). برخی از بیماران چندین قطع عضو داشتند که برخی هر دو اندام تحتانی را درگیر می‌کردند. عفونت‌های اندام تحتانی، قانقاریا و زخم پای دیابتی شایع‌ترین رویدادهای پزشکی بودند که منجر به نیاز به قطع عضو شدند. خطر قطع عضو در بیماران با سابقه اولیه قطع عضو قبلی، بیماری عروق محیطی و نوروپاتی بالاترین بود. به بیماران در مورد اهمیت مراقبت های پیشگیرانه روتین پا مشاوره دهید. بیماران دریافت کننده اینووکانا را از نظر علائم و نشانه های عفونت (از جمله استئومیلیت)، درد یا حساسیت جدید، زخم ها یا زخم های اندام تحتانی تحت نظر داشته باشید و در صورت بروز این عوارض، اینوکانا را قطع کنید.

5.3 کاهش حجم INVOKANA می تواند باعث انقباض حجم داخل عروقی شود که گاهی ممکن است به صورت افت فشار خون علامت دار یا تغییرات گذرا حاد در کراتینین ظاهر شود [به واکنش های جانبی (6.1) مراجعه کنید]. در بیماران مبتلا به دیابت نوع 2 که مهارکننده‌های SGLT2 از جمله INVOKANA دریافت می‌کنند، گزارش‌هایی پس از بازاریابی از آسیب حاد کلیوی وجود دارد که احتمالاً به کاهش حجم مربوط می‌شود، که برخی نیاز به بستری شدن در بیمارستان و دیالیز دارند. بیماران با اختلال عملکرد کلیه (eGFR کمتر از 60 میلی لیتر در دقیقه / 1.73 متر مربع)، بیماران مسن یا بیمارانی که از دیورتیک های حلقه استفاده می کنند ممکن است در معرض خطر کاهش حجم یا افت فشار باشند. قبل از شروع INVOKANA در بیماران با یک یا چند مورد از این ویژگی ها، وضعیت حجم را ارزیابی و اصلاح کنید. پس از شروع درمان، علائم و نشانه‌های کاهش حجم را کنترل کنید.

5.4 اوروسپسیس و پیلونفریت گزارش‌هایی از عفونت‌های جدی دستگاه ادراری از جمله اوروسپسیس و پیلونفریت که نیاز به بستری شدن در بیمارستان در بیماران دریافت‌کننده اینوکانا دارند، پس از فروش گزارش شده است. درمان با INVOKANA خطر عفونت های دستگاه ادراری را افزایش می دهد. بیماران را از نظر علائم و نشانه‌های عفونت ادراری ارزیابی کنید و در صورت نیاز به سرعت درمان کنید [به واکنش‌های نامطلوب (6) مراجعه کنید].

5.5 هیپوگلیسمی با مصرف همزمان با انسولین یا عوامل ترشح کننده انسولین شناخته شده است که انسولین و عوامل ترشح کننده انسولین باعث هیپوگلیسمی می شوند. INVOKANA ممکن است خطر هیپوگلیسمی را در صورت ترکیب با انسولین یا یک ترشح کننده انسولین افزایش دهد [به عوارض جانبی (6.1) مراجعه کنید]. خطر هیپوگلیسمی ممکن است با کاهش دوز سولفونیل اوره (یا سایر داروهای ترشح کننده انسولین که همزمان تجویز می شوند) یا انسولین کاهش یابد. بیمارانی که از این داروهای همزمان استفاده می کنند را از خطر هیپوگلیسمی آگاه کنید و آنها را در مورد علائم و نشانه های هیپوگلیسمی آگاه کنید.

5.6 فاشئیت نکروزان پرینه (گانگرن فورنیه) گزارش هایی از فاسیای نکروزان پرینه (گانگرن فورنیه)، یک عفونت نکروزان نادر اما جدی و تهدید کننده زندگی که نیاز به مداخله جراحی فوری دارد، در بیماران مبتلا به دیابت پس از بازاریابی، در بیمارانی که در بیماران مبتلا به دیابت پس از بازاریابی دریافت می کنند، شناسایی شده است. از جمله INVOKANA. مواردی هم در زنان و هم در مردان گزارش شده است. پیامدهای جدی شامل بستری شدن در بیمارستان، جراحی های متعدد و مرگ بوده است. بیماران تحت درمان با INVOKANA با درد یا حساسیت، اریتم، یا تورم در ناحیه تناسلی یا پرینه، همراه با تب یا ضعف، باید از نظر فاشیای نکروزان ارزیابی شوند. در صورت مشکوک شدن، درمان را بلافاصله با آنتی بیوتیک های وسیع الطیف و در صورت لزوم دبریدمان جراحی شروع کنید. INVOKANA را قطع کنید، سطح گلوکز خون را به دقت کنترل کنید و درمان جایگزین مناسب برای کنترل قند خون ارائه دهید.

5.7 عفونت های قارچی تناسلی INVOKANA خطر عفونت های قارچی دستگاه تناسلی را افزایش می دهد. بیماران با سابقه عفونت های قارچی دستگاه تناسلی و مردان ختنه نشده بیشتر احتمال دارد به عفونت های قارچی تناسلی مبتلا شوند [به واکنش های نامطلوب (6.1) مراجعه کنید]. نظارت و درمان مناسب.

5.8 واکنش های حساسیت بیش از حد واکنش های حساسیت مفرط، از جمله آنژیوادم و آنافیلاکسی، با INVOKANA گزارش شده است. این واکنش‌ها معمولاً ظرف چند ساعت تا چند روز پس از شروع اینوکانا رخ می‌دهند. در صورت بروز واکنش های حساسیت مفرط، مصرف INVOKANA را قطع کنید. درمان و نظارت کنید تا علائم و نشانه ها برطرف شوند [منع مصرف (4) و عوارض جانبی (6.1، 6.2) را ببینید].

5.9 شکستگی استخوان افزایش خطر شکستگی استخوان، که در اوایل 12 هفته پس از شروع درمان رخ می دهد، در بیماران بزرگسالی که از INVOKANA در کارآزمایی CANVAS استفاده می کردند، مشاهده شد [به مطالعات بالینی (14.3) مراجعه کنید]. قبل از شروع INVOKANA عواملی را که در خطر شکستگی نقش دارند در نظر بگیرید [به واکنش‌های نامطلوب (6.1) مراجعه کنید].

عوارض جانبی مهم زیر در زیر و در جاهای دیگر برچسب توضیح داده شده است:

• کتواسیدوز دیابتی در بیماران مبتلا به دیابت نوع 1 و سایر کتواسیدوزها [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]
• قطع عضو اندام تحتانی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]
• کاهش حجم [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید]
• اوروسپسیس و پیلونفریت [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) مراجعه کنید]
• هیپوگلیسمی با مصرف همزمان با انسولین یا ترشح کننده های انسولین [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5) مراجعه کنید]
• فاشئیت نکروزان پرینه (گانگرن فورنیه) [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.6) مراجعه کنید]
• عفونت های قارچی دستگاه تناسلی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.7) مراجعه کنید]
• واکنش های حساسیت مفرط [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.8) مراجعه کنید]
• شکستگی استخوان [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.9) مراجعه کنید] شایع ترین واکنش های جانبی (5٪ یا بیشتر): عفونت های قارچی دستگاه تناسلی زنان، عفونت دستگاه ادراری و افزایش ادرار (6.1). برای گزارش واکنش های نامطلوب مشکوک، با Janssen Pharmaceuticals, Inc. به شماره 1-800-526-7736 یا FDA به شماره 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch تماس بگیرید.

6.1 تجربه مطالعات بالینی از آنجایی که کارآزمایی‌های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ‌های واکنش نامطلوب مشاهده‌شده در کارآزمایی‌های بالینی یک دارو را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های آزمایش‌های بالینی داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است منعکس کننده نرخ‌های مشاهده‌شده در عمل بالینی نباشد. INVOKANA در کارآزمایی‌های بالینی در بزرگسالان و کودکان 10 ساله و بالاتر مبتلا به دیابت نوع 2 مورد ارزیابی قرار گرفته است. علاوه بر این، INVOKANA در کارآزمایی‌های بالینی در بیماران بزرگسال مبتلا به دیابت نوع 2 که نارسایی قلبی یا بیماری مزمن کلیوی نیز دارند مورد مطالعه قرار گرفته است. مشخصات ایمنی کلی INVOKANA در تمام نشانه های مورد مطالعه سازگار بود. کارآزمایی‌های بالینی در بیماران بزرگسال مبتلا به دیابت نوع 2، مجموعه کارآزمایی‌های کنترل‌شده با دارونما برای کنترل قند خون داده‌های جدول 2 از چهار کارآزمایی 26 هفته‌ای کنترل‌شده با دارونما مشتق شده‌اند که در آن از INVOKANA به عنوان تک‌درمانی در یک کارآزمایی و به‌عنوان درمان اضافی در سه کارآزمایی استفاده شد. این داده ها منعکس کننده مواجهه 1667 بیمار بزرگسال با اینوکانا و میانگین مدت قرار گرفتن در معرض اینووکانا 24 هفته است. بیماران INVOKANA 100 mg (N=833)، INVOKANA 300 mg (N=834) یا دارونما (N=646) یک بار در روز دریافت کردند. میانگین سنی جمعیت 56 سال و 2 درصد افراد بالای 75 سال بودند. 50 درصد (50 درصد) جمعیت مرد و 72 درصد سفیدپوست، 12 درصد آسیایی و 5 درصد سیاه پوست یا آفریقایی آمریکایی بودند. در ابتدا، جمعیت به طور متوسط ​​7.3 سال دیابت داشتند، میانگین HbA 1C 8.0٪ و 20٪ عوارض میکروواسکولار دیابت را ایجاد کردند. عملکرد کلیوی ابتدایی طبیعی یا خفیف بود (میانگین eGFR 88 میلی لیتر در دقیقه / 1.73 متر مربع). جدول 2 عوارض جانبی رایج مرتبط با استفاده از INVOKANA را نشان می دهد. این عوارض جانبی در ابتدا وجود نداشتند، بیشتر در اینوکانا نسبت به دارونما رخ دادند و در حداقل 2 درصد از بیمارانی که با اینووکانا 100 میلی گرم یا اینوکانا 300 میلی گرم درمان شده بودند، رخ داد. جدول 2: واکنش‌های نامطلوب از چهار کارآزمایی 26 هفته‌ای کنترل‌شده با دارونما گزارش‌شده در ≥ 2 درصد از بیماران بزرگسال تحت درمان با اینوکانا. توجه: درصدها براساس مطالعات وزن دهی شدند. وزن آزمایش با میانگین هارمونیک سه اندازه نمونه درمان متناسب بود. واکنش نامطلوب دارونما N=646 INVOKANA 100 mg N=833 INVOKANA 300 mg N=834 عفونت‌های دستگاه ادراری عفونت‌های دستگاه ادراری شامل عوارض جانبی زیر است: عفونت ادراری، سیستیت، عفونت کلیه و اوروسپسیس. 3.8% 5.9% 4.4% افزایش ادرار افزایش ادرار شامل عوارض جانبی زیر است: پولیوریا، پولاکیوری، افزایش برون ده ادرار، فوریت دفع ادرار و شب ادراری. 0.7% 5.1% 4.6% تشنگی تشنگی شامل عوارض جانبی زیر است: تشنگی، خشکی دهان و پلی دیپسی. 0.1% 2.8% 2.4% یبوست 0.9% 1.8% 2.4% تهوع 1.6% 2.1% 2.3% N=312 N=425 N=430 عفونت قارچی دستگاه تناسلی زنان عفونت های قارچی دستگاه تناسلی زنان شامل عوارض جانبی زیر می باشد: عفونت، ولوواژینیت، عفونت واژن، ولویت و عفونت قارچی ناحیه تناسلی. 2.8% 10.6% 11.6% خارش ولوواژینال 0.0% 1.6% 3.2% N=334 N=408 N=404 عفونت قارچی دستگاه تناسلی مردانه عفونت‌های قارچی تناسلی مردان شامل عوارض جانبی زیر است: بالانیت یا عفونت بالانوپوستیت، کاندیدا کاندیدا و بالانوپوستیت، کاندیدا. 0.7% 4.2% 3.8% درد شکمی نیز در بیمارانی که INVOKANA 100 میلی گرم (1.8%)، 300 میلی گرم (1.7%) مصرف می کردند بیشتر از بیمارانی که دارونما (0.8%) مصرف می کردند، گزارش شد. کارآزمایی کنترل شده با دارونما در نفروپاتی دیابتی بروز عوارض جانبی برای INVOKANA در بیماران شرکت کننده در CREDENCE، یک کارآزمایی در بیماران بزرگسال مبتلا به دیابت نوع 2 و نفروپاتی دیابتی با آلبومینوری > 300 میلی گرم در روز، ارزیابی شد [به مطالعات بالینی مراجعه کنید (14.4). این داده ها منعکس کننده قرار گرفتن در معرض 2201 بیمار بزرگسال با INVOKANA و میانگین مدت قرار گرفتن در معرض INVOKANA 137 هفته است.

• میزان قطع عضو اندام تحتانی مرتبط با استفاده از INVOKANA 100 میلی گرم نسبت به دارونما به ترتیب 12.3 در مقابل 11.2 رویداد در هر 1000 بیمار- سال با میانگین مدت زمان پیگیری 2.6 سال بود.
• بروز افت فشار خون به ترتیب در INVOKANA 100 میلی گرم و دارونما 2.8% و 1.5% بود. مجموعه ای از کارآزمایی های کنترل شده با دارونما و فعال برای کنترل قند خون و پیامدهای قلبی عروقی در بیماران بزرگسال بروز عوارض جانبی برای INVOKANA در بیماران بزرگسال شرکت کننده در کارآزمایی های کنترل شده با دارونما و فعال و در یک تجزیه و تحلیل یکپارچه از دو کارآزمایی قلبی عروقی، CANVASR و CAN ارزیابی شد. انواع و فراوانی عوارض جانبی رایج مشاهده شده در مجموعه هشت کارآزمایی بالینی (که منعکس کننده مواجهه 6177 بیمار بزرگسال با INVOKANA است) با موارد ذکر شده در جدول 2 مطابقت داشت. درصدها براساس کارآزمایی ها وزن شدند. وزن آزمایش با میانگین هارمونیک سه اندازه نمونه درمان متناسب بود. در این استخر، INVOKANA همچنین با عوارض جانبی خستگی (1.8٪، 2.2٪ و 2.0٪ با مقایسه کننده، INVOKANA 100 میلی گرم و INVOKANA 300 میلی گرم) و از دست دادن قدرت یا انرژی (یعنی آستنیا) (0.6٪، 1.0٪، و 0.1٪ با مقایسه کننده OKIN) همراه بود. میلی گرم و INVOKANA 300 میلی گرم). در مجموعه هشت کارآزمایی بالینی، میزان بروز پانکراتیت (حاد یا مزمن) به ترتیب 0.1٪، 0.2٪ و 0.1٪ دریافت مقایسه کننده، INVOKANA 100 میلی گرم و INVOKANA 300 میلی گرم بود. در مجموعه هشت کارآزمایی بالینی، عوارض جانبی مرتبط با حساسیت (شامل اریتم، بثورات پوستی، خارش، کهیر و آنژیوادم) به ترتیب در 3.0٪، 3.8٪ و 4.2٪ از بیماران بزرگسالی که مقایسه کننده، INVOKANA 100 میلی گرم و INVOKANA 30 دریافت می کردند، رخ داد. پنج بیمار واکنش‌های جانبی جدی حساسیت مفرط را با INVOKANA تجربه کردند که شامل 4 بیمار مبتلا به کهیر و 1 بیمار با بثورات منتشر و کهیر بود که در عرض چند ساعت پس از قرار گرفتن در معرض اینوکانا رخ داد. از بین این بیماران، 2 بیمار اینوکانا را قطع کردند. یک بیمار مبتلا به کهیر زمانی که INVOKANA دوباره شروع شد، عود کرد. عوارض جانبی مرتبط با حساسیت به نور (شامل واکنش حساسیت به نور، فوران نور چندشکل و آفتاب سوختگی) به ترتیب در 0.1٪، 0.2٪ و 0.2٪ از بیماران دریافت کننده مقایسه کننده، INVOKANA 100 میلی گرم و INVOKANA 300 میلی گرم رخ داد. سایر عوارض جانبی که بیشتر در INVOKANA نسبت به مقایسه کننده رخ می دهد عبارتند از: آمپوتاسیون اندام تحتانی خطر افزایش آمپوتاسیون اندام تحتانی مرتبط با استفاده از INVOKANA در مقایسه با دارونما در CANVAS (5.9 در مقابل 2.8 رویداد در هر 1000 بیمار- سال) و CANVAS-R (7.5 در مقابل 4.2 رویداد به ازای هر 1000 بیمار-سال) مشاهده شد، دو بیمار بزرگسال مبتلا به دیابت نوع 2 که به صورت تصادفی انتخاب شده بودند. یا بیماری قلبی عروقی ایجاد کرده اند یا در معرض خطر ابتلا به آن قرار دارند بیماری قلبی عروقی بیماران در CANVAS و CANVAS-R به ترتیب به طور متوسط ​​5.7 و 2.1 سال پیگیری شدند [به مطالعات بالینی (14.3) مراجعه کنید]. داده های قطع عضو برای CANVAS و CANVAS-R به ترتیب در جداول 3 و 4 نشان داده شده است. جدول 3: قطع عضو در کارآزمایی CANVAS در بزرگسالان مبتلا به دیابت نوع 2 و بیماری‌های قلبی عروقی آترواسکلروتیک پلاسبو N=1,441 INVOKANA 100 mg N=1,445 INVOKANA 300 mg N=1,441 INVOKANA (تجمع شده با تعداد 8 بیمار بر اساس N=6) یک قطع عضو، و نه تعداد کل رویدادهای قطع عضو. پیگیری بیمار از روز 1 تا تاریخ اولین رویداد قطع عضو محاسبه می شود. برخی از بیماران بیش از یک قطع عضو داشتند. بیماران با قطع عضو، n (%) 22 (1.5) 50 (3.5) 45 (3.1) 95 (3.3) کل قطع عضو 33 83 79 162 میزان بروز قطع عضو (به ازای هر 1000 بیمار-سال) 2.8 6.2 5.5 5.5 --% 5 CI. (1.36، 3.69) 2.01 (1.20، 3.34) 2.12 (1.34، 3.38) جدول 4: قطع عضو در کارآزمایی CANVAS-R در بزرگسالان مبتلا به دیابت نوع 2 و بیماری‌های قلبی عروقی آترواسکلروتیک پلاسبو N=2903 INVOKANA 100 میلی‌گرم (با افزایش تیتراسیون تا 300 میلی‌گرم) N=2904 نکته: بروز حداقل بر اساس تعداد کل موارد قطع عضو و نه تعداد کل بیماران است. پیگیری بیمار از روز اول تا اولین تاریخ قطع عضو محاسبه می شود. برخی از بیماران بیش از یک قطع عضو داشتند. بیماران با قطع عضو، n (%) 25 (0.9) 45 (1.5) کل قطع عضو 36 59 میزان بروز قطع عضو (به ازای هر 1000 بیمار-سال) 4.2 7.5 نسبت خطر (95% CI) -- 1.80 (1.10 (1.10 (1.10، 2.93 سلول سینوم سلولی در بزرگسالان) (میانگین طول مدت پیگیری 5.7 سال) [به مطالعات بالینی (14.3) مراجعه کنید]، بروز کارسینوم سلول کلیه 0.15٪ (2/1331) و 0.29٪ (8/2،716) برای دارونما و INVOKANA، به ترتیب، بیماران با کمتر از 6 ماه پیگیری، کمتر از 90 روز درمان، یا سابقه کارسینوم سلول کلیه را حذف می کند. به دلیل محدود بودن تعداد موارد، رابطه علی با INVOKANA برقرار نشد. عوارض جانبی مرتبط با کاهش حجم INVOKANA منجر به دیورز اسمزی می شود که ممکن است منجر به کاهش حجم داخل عروقی شود. در کارآزمایی‌های بالینی برای کنترل قند خون، درمان با INVOKANA با افزایش وابسته به دوز در بروز عوارض جانبی مرتبط با کاهش حجم (مانند افت فشار خون، سرگیجه وضعیتی، افت فشار خون ارتواستاتیک، سنکوپ و کم‌آبی) همراه بود. افزایش بروز در بیماران بالغ با دوز 300 میلی گرم مشاهده شد. سه عامل مرتبط با بیشترین افزایش در عوارض جانبی مرتبط با کاهش حجم در این کارآزمایی‌ها، استفاده از دیورتیک‌های لوپ، اختلال کلیوی متوسط ​​(eGFR 30 تا کمتر از 60 میلی‌لیتر در دقیقه/1.73 متر مربع)، و سن 75 سال و بالاتر (جدول 5) بود. جدول 5: نسبت بیماران بزرگسال با حداقل یک واکنش نامطلوب مرتبط با کاهش حجم (نتایج تلفیقی از 8 کارآزمایی بالینی برای کنترل قند خون) گروه مقایسه کننده مشخصه پایه شامل گروه دارونما و مقایسه کننده فعال % INVOKANA 100 mg % % INVOKANA .4 mg % % 300. بیماران 75 ساله و بالاتر می توانند بیش از 1 مورد از عوامل خطر ذکر شده 2.6٪ را داشته باشند. 4.9% 8.7% eGFR کمتر از 60 میلی لیتر در دقیقه/1.73 متر مربع 2.5% 4.7% 8.1% استفاده از دیورتیک لوپ 4.7% 3.2% 8.8% سقوط در یک مجموعه از 9 کارآزمایی بالینی در بزرگسالان با میانگین طول مدت مواجهه با ANA 8 هفته بود که نسبت بیماران ANA که 8 هفته در معرض INOK قرار داشتند سقوط کردند. 1.3٪، 1.5٪ و 2.1٪ با مقایسه کننده، INVOKANA 100 میلی گرم و INVOKANA 300 میلی گرم به ترتیب. خطر بیشتر افتادن در بیماران تحت درمان با اینووکانا در چند هفته اول درمان مشاهده شد. عفونت‌های قارچی تناسلی در مجموعه چهار کارآزمایی بالینی کنترل‌شده با پلاسبو در بزرگسالان برای کنترل قند خون، عفونت‌های قارچی دستگاه تناسلی زنان (مانند عفونت قارچی ولوواژینال، کاندیدیاز ولوواژینال، و ولوواژینیت) در 2.8٪، 10.6٪ با محل درمان ANA، 1. به ترتیب 100 میلی گرم و INVOKANA 300 میلی گرم. بیماران با سابقه عفونت های قارچی تناسلی بیشتر در معرض عفونت های قارچی تناسلی در INVOKANA بودند. بیماران مونثی که عفونت های قارچی دستگاه تناسلی را در اینوکانا ایجاد کردند، بیشتر احتمال داشت عود را تجربه کنند و به درمان با داروهای ضد قارچ خوراکی یا موضعی و عوامل ضد میکروبی نیاز داشته باشند. در زنان، قطع مصرف به دلیل عفونت های قارچی دستگاه تناسلی به ترتیب در 0% و 0.7% از بیماران تحت درمان با دارونما و INVOKANA رخ داد. در مجموعه چهار کارآزمایی بالینی کنترل شده با پلاسبو در بزرگسالان، عفونت‌های قارچی دستگاه تناسلی مردان (مانند بالانیت کاندیدا، بالانوپوستیت) به ترتیب در 0.7٪، 4.2٪ و 3.8٪ از مردان تحت درمان با دارونما، INVOKANA 100 میلی گرم و INVOKANA 30 رخ داد. عفونت های قارچی دستگاه تناسلی مردان بیشتر در مردان ختنه نشده و در مردان با سابقه قبلی بالانیت یا بالانوپوستیت رخ می دهد. بیماران مذکری که عفونت های قارچی دستگاه تناسلی را در اینوکانا ایجاد کردند، بیشتر از بیمارانی که در مقایسه با دارونما استفاده می کردند، عفونت های مکرر را تجربه کردند (22٪ در اینوکانا در مقایسه با هیچ دارونما) و نیاز به درمان با داروهای ضد قارچ خوراکی یا موضعی و عوامل ضد میکروبی داشتند. در مردان، قطع مصرف به دلیل عفونت های قارچی دستگاه تناسلی به ترتیب در 0% و 0.5% از بیماران تحت درمان با دارونما و INVOKANA رخ داد. در تجزیه و تحلیل تلفیقی از 8 کارآزمایی تصادفی شده در بزرگسالان که کنترل قند خون را ارزیابی می کردند، فیموز در 0.3٪ از بیماران مرد ختنه نشده تحت درمان با INVOKANA و 0.2٪ نیاز به ختنه برای درمان فیموز گزارش شد. هیپوگلیسمی در تمام کارآزمایی‌های کنترل قند خون، هیپوگلیسمی به‌عنوان هر رویدادی بدون توجه به علائم تعریف می‌شد که در آن هیپوگلیسمی بیوشیمیایی ثبت شد (هر مقدار گلوکز زیر یا مساوی 70 mg/dL). هیپوگلیسمی شدید به عنوان رویدادی منطبق با هیپوگلیسمی تعریف شد که در آن بیمار برای بهبودی به کمک شخص دیگری نیاز داشت، هوشیاری خود را از دست داد یا تشنج را تجربه کرد (صرف نظر از اینکه اسناد بیوشیمیایی با مقدار گلوکز پایین به دست آمده باشد). در کارآزمایی‌های بالینی انفرادی کنترل قند خون در بزرگسالان [به مطالعات بالینی (14.1) مراجعه کنید]، دوره‌های هیپوگلیسمی با سرعت بیشتری در هنگام تجویز INVOKANA با انسولین یا سولفونیل اوره‌ها (جدول 6) رخ داد. جدول 6: بروز هیپوگلیسمی تعداد بیمارانی که حداقل یک رویداد هیپوگلیسمی را بر اساس اپیزودهای مستند بیوشیمیایی یا رویدادهای شدید هیپوگلیسمی در جمعیتی که قصد درمان دارند در کارآزمایی‌های بالینی تصادفی شده کنترل قند خون در بزرگسالان تک‌تراپی (26 هفته) دارونما (N=192) دارونما (N=192) INVOKANAN0910 (N = 197) به طور کلی [N (%)] 5 (2.6) 7 (3.6) 6 (3.0) در ترکیب با متفورمین HCl (26 هفته) دارونما + متفورمین HCl (N = 183) INVOKANA 100 میلی گرم + متفورمین HCl (N = 368) INVOKANA 300 میلی گرم + متفورمین HCl (N = 367) کلی [N (%) HCl (6.6) 3 (1.6) 3 (1.6) [N (٪]] دوره های شدید هیپوگلیسمی به عنوان مواردی تعریف شد که در آن بیمار برای بهبودی به کمک شخص دیگری نیاز داشت، هوشیاری خود را از دست داد یا تشنج را تجربه کرد (بدون توجه به آیا اسناد بیوشیمیایی با مقدار گلوکز پایین به دست آمده است یا خیر) 0 (0) 1 (0.3) 1 (0.3) در ترکیب با متفورمین HCl (52 هفته) گلیمپراید + متفورمین HCl (N=482) INVOKANA 100 میلی گرم + متفورمین HCl3 mg IN0V8 HCl) (N=485) کلی [N (%)] 165 (34.2) 27 (5.6) 24 (4.9) شدید [N (%)] 15 (3.1) 2 (0.4) 3 (0.6) در ترکیب با سولفونیل اوره (18 هفته) دارونما + سولفونیل اوره (N=69) INVOKANA 100 میلی گرم + سولفونیل اوره (N=74) INVOKANA 300 میلی گرم + سولفونیل اوره (N = 72) به طور کلی [N (%)] 4 (5.8) 3 (4.1) 9 (12.5) در ترکیب با متفورمین هفته + 2 Metformin Metformin HCl +2 HCl HCl + سولفونیل اوره (N = 156) INVOKANA 100 میلی گرم + متفورمین HCl + سولفونیل اوره (N = 157) INVOKANA 300 میلی گرم + متفورمین HCl + سولفونیل اوره (N = 156) به طور کلی [N (%)] 24 (15.4) (15.4) (15.4) 4. شدید [N (%)] 1 (0.6) 1 (0.6) 0 در ترکیب با متفورمین HCl + سولفونیل اوره (52 هفته) سیتاگلیپتین + متفورمین HCl + سولفونیل اوره (N = 378) INVOKANA 300 میلی گرم + متفورمین HCl [N = 3N77) (40.7) 163 (43.2) شدید [N (%)] 13 (3.4) 15 (4.0) در ترکیب با متفورمین HCl + پیوگلیتازون (26 هفته) دارونما + متفورمین HCl + پیوگلیتازون (N=115) INVOKANA 100 میلی گرم متفورمین HCl + پیوگلیتازون (N=113) INVOKANA 300 میلی گرم + متفورمین HCl + پیوگلیتازون (N = 114) به طور کلی [N (%)] 3 (2.6) 3 (2.7) 6 (5.3) در ترکیب با انسولین (18 هفته) 56 میلی گرم دارونما IN010 (N = 566) INVOKANA 300 میلی گرم (N = 587) به طور کلی [N (%)] 208 (36.8) 279 (49.3) 285 (48.6) شدید [N (%)] 14 (2.5) 10 (1.8) 16 (2.7) سه گانه در بیماران مبتلا به CVAc استخوانی (14.3) ]، میزان بروز همه شکستگی های استخوان قضاوت شده به ترتیب 1.09، 1.59، و 1.79 رویداد در هر 100 بیمار-سال پیگیری دارونما، INVOKANA 100 میلی گرم و INVOKANA 300 میلی گرم بود. عدم تعادل شکستگی در 26 هفته اول درمان مشاهده شد و تا پایان کارآزمایی باقی ماند. شکستگی ها به احتمال زیاد ترومای کم (مثلاً سقوط از ارتفاع بیش از ایستادن) بوده و بر قسمت دیستال اندام فوقانی و تحتانی تأثیر می گذارد. آزمایشات آزمایشگاهی و تصویربرداری افزایش کراتینین سرم و کاهش eGFR شروع INVOKANA باعث افزایش کراتینین سرم و کاهش GFR تخمینی می شود. در بیماران بالغ با نارسایی کلیوی متوسط، افزایش کراتینین سرم معمولاً از 0.2 میلی گرم در دسی لیتر تجاوز نمی کند، در 6 هفته اول شروع درمان رخ می دهد و سپس تثبیت می شود. افزایش هایی که با این الگو مطابقت ندارند باید ارزیابی بیشتر را برای حذف احتمال آسیب حاد کلیوی انجام دهند [به فارماکولوژی بالینی (12.1) مراجعه کنید]. اثر حاد بر روی eGFR پس از قطع درمان معکوس می‌شود که نشان می‌دهد تغییرات همودینامیک حاد ممکن است در تغییرات عملکرد کلیه مشاهده‌شده با INVOKANA نقش داشته باشد. افزایش پتاسیم سرم در گروهی از بیماران بزرگسال (723=N) در کارآزمایی‌های کنترل قند خون با نارسایی متوسط کلیوی (eGFR 45 تا کمتر از 60 میلی‌لیتر/دقیقه/1.73 متر مربع)، افزایش پتاسیم سرم به بیش از 5.4 درصد، بالاتر از 5.1 میلی‌Eq/L در پایه، افزایش می‌یابد. 5.0٪ و 8.8٪ از بیماران تحت درمان با دارونما، INVOKANA 100 میلی گرم و INVOKANA 300 میلی گرم به ترتیب. افزایش شدید (بیش از یا مساوی 6.5 میلی اکی والان در لیتر) در 0.4 درصد از بیماران تحت درمان با دارونما، هیچ بیمار تحت درمان با INVOKANA 100 میلی گرم و 1.3 درصد از بیماران تحت درمان با INVOKANA 300 میلی گرم رخ داد. در این بیماران، افزایش پتاسیم بیشتر در افرادی که پتاسیم بالا در ابتدا داشتند مشاهده شد. در میان بیماران مبتلا به نارسایی متوسط ​​کلیوی، تقریباً 84 درصد از داروهایی استفاده می‌کردند که با دفع پتاسیم تداخل می‌کردند، مانند دیورتیک‌های نگهدارنده پتاسیم، مهارکننده‌های آنزیم تبدیل‌کننده آنژیوتانسین و مسدودکننده‌های گیرنده آنژیوتانسین [به استفاده در جمعیت‌های خاص مراجعه کنید] (8.6). در CREDENCE، هیچ تفاوتی در پتاسیم سرم، افزایش عوارض جانبی هیپرکالمی، و افزایش مطلق (>6.5 میلی اکی والان در لیتر) یا افزایش نسبی (> حد بالای نرمال و بیش از 15 درصد افزایش نسبت به پایه) در پتاسیم سرم در بزرگسالان تحت درمان با اینووکانا 100 میلی گرم نسبت به پلاسبو مشاهده نشد. افزایش کلسترول لیپوپروتئین با چگالی کم (LDL-C) و کلسترول لیپوپروتئین غیر چگالی بالا (غیر HDL-C) در مجموعه چهار کارآزمایی کنترل شده با پلاسبو کنترل قند خون در بزرگسالان، افزایش وابسته به دوز در LDL-C با INVOKANA مشاهده شد. میانگین تغییرات (درصد تغییرات) از پایه در LDL-C نسبت به دارونما به ترتیب 4.4 mg/dL (4.5 درصد) و 8.2 mg/dL (8.0 درصد) با INVOKANA 100 mg و INVOKANA 300 mg بود. میانگین سطح پایه LDL-C بین 104 تا 110 میلی گرم در دسی لیتر در گروه های درمانی بود. افزایش وابسته به دوز در غیر HDL-C با INVOKANA در بزرگسالان مشاهده شد. میانگین تغییرات (درصد تغییرات) از پایه در غیر HDL-C نسبت به دارونما به ترتیب 2.1 میلی گرم در دسی لیتر (1.5٪) و 5.1 میلی گرم در دسی لیتر (3.6٪) با INVOKANA 100 میلی گرم و 300 میلی گرم بود. میانگین سطح پایه غیر HDL-C در گروه‌های درمانی 140 تا 147 میلی‌گرم در دسی‌لیتر بود. افزایش هموگلوبین در مجموعه چهار کارآزمایی کنترل شده با دارونما در مورد کنترل قند خون در بزرگسالان، میانگین تغییرات (درصد تغییرات) نسبت به سطح پایه در هموگلوبین 0.18- گرم در دسی لیتر (1.1-٪) با دارونما، 0.47 گرم در دسی لیتر (3.5٪) با INVOKANA 100.5 mg/dL و 100 میلی گرم INVOKANA 0 بود. 300 میلی گرم میانگین مقدار هموگلوبین پایه تقریباً 14.1 گرم در دسی لیتر در گروه های درمانی بود. در پایان درمان، 0.8٪، 4.0٪ و 2.7٪ از بیماران تحت درمان با دارونما، INVOKANA 100 میلی گرم و INVOKANA 300 میلی گرم به ترتیب دارای هموگلوبین بالاتر از حد طبیعی بودند. کاهش تراکم مواد معدنی استخوان تراکم مواد معدنی استخوان (BMD) توسط جذب سنجی اشعه ایکس با انرژی دوگانه در یک کارآزمایی بالینی روی 714 بزرگسال مسن (میانگین سنی 64 سال) اندازه گیری شد [به مطالعات بالینی (14.1) مراجعه کنید. در 2 سال، بیماران بزرگسال تصادفی شده با INVOKANA 100 میلی گرم و INVOKANA 300 میلی گرم کاهش تراکم استخوان را با دارونما در کل هیپ به ترتیب 0.9% و 1.2% و در ستون فقرات کمری 0.3% و 0.7% کاهش دادند. علاوه بر این، کاهش BMD تنظیم شده با دارونما در هر دو دوز INVOKANA 0.1٪ در گردن فمور و برای بیمارانی که به صورت تصادفی به INVOKANA 300 میلی گرم انتخاب شده بودند، 0.4٪ در ساعد دیستال بود. تغییر تنظیم شده با دارونما در دیستال ساعد برای بیمارانی که به صورت تصادفی به INVOKANA 100 میلی گرم انتخاب شدند، 0٪ بود. کارآزمایی بالینی در کودکان 10 ساله و بزرگتر مبتلا به دیابت نوع 2 INVOKANA بر روی 84 بیمار کودک در یک کارآزمایی دوسوکور کنترل شده با دارونما بر روی 171 بیمار کودک 10 تا 17 ساله با میانگین قرار گرفتن در معرض هفته های 10 تا 17 سال انجام شد. (14.2) ] . در ابتدا، درمان های پس زمینه شامل تک درمانی متفورمین (46٪)، متفورمین و انسولین (29٪)، تنها رژیم غذایی و ورزش (14٪)، و تک درمانی انسولین (11٪) بود. تقریباً 42٪ آسیایی، 42٪ سفیدپوست، 11٪ سیاهپوست یا آفریقایی آمریکایی، 5٪ سرخپوستان آمریکایی/بومی آلاسکا، و 36٪ از نژادهای اسپانیایی یا لاتین تبار بودند. میانگین eGFR پایه 157.3 میلی لیتر در دقیقه / 1.73 متر مربع بود و تقریباً 16٪ (24/151) از جمعیت آزمایشی با اندازه گیری ها میکروآلبومینوری یا ماکروآلبومینوری داشتند. مشخصات ایمنی بیماران اطفال تحت درمان با INVOKANA مشابه آن چیزی بود که در بزرگسالان مبتلا به دیابت نوع 2 مشاهده شد.

6.2 تجارب پس از بازاریابی عوارض جانبی دیگری در طول استفاده پس از تایید INVOKANA شناسایی شده است. از آنجایی که این واکنش‌ها داوطلبانه از جمعیتی با اندازه نامشخص گزارش می‌شوند، معمولاً نمی‌توان فراوانی آن‌ها را به طور قابل اعتماد تخمین زد یا یک رابطه علّی با قرار گرفتن در معرض دارو ایجاد کرد. متابولیسم و ​​تغذیه کتواسیدوز کلیه و ادراری آسیب حاد کلیه سیستم ایمنی آنافیلاکسی پوست و بافت زیر جلدی آنژیوادم عفونت اوروسپسیس و پیلونفریت، فاسیای نکروزان پرینه (گانگرن فورنیه)

• بارداری: زنان را در مورد خطر احتمالی جنین به ویژه در سه ماهه دوم و سوم راهنمایی کنید (8.1).
• شیردهی: در هنگام شیردهی توصیه نمی شود (8.2).
• سالمندان: بروز بیشتر عوارض جانبی مربوط به کاهش حجم داخل عروقی (8.5).
• نارسایی کلیوی: بروز بیشتر عوارض جانبی مربوط به افت فشار خون و عملکرد کلیه (8.6).
• نارسایی کبدی: در بیماران با نارسایی شدید کبدی توصیه نمی شود (8.7).

8.1 خلاصه خطر بارداری بر اساس داده های حیوانی نوجوان که اثرات نامطلوب کلیوی را نشان می دهد، INVOKANA در سه ماهه دوم و سوم بارداری توصیه نمی شود. داده‌های محدود با INVOKANA در زنان باردار برای تعیین خطر مرتبط با دارو برای نقایص مادرزادی یا سقط جنین کافی نیست. خطراتی برای مادر و جنین در ارتباط با دیابت کنترل نشده در بارداری وجود دارد [به ملاحظات بالینی مراجعه کنید]. در مطالعات حیوانی نوجوان، اتساع نامطلوب لگنی و لوله‌های کلیه در موش‌ها مشاهده شد که کاناگلیفلوزین در طول یک دوره رشد کلیوی مربوط به اواخر سه ماهه دوم و سوم بارداری انسان، با قرار گرفتن در معرض 0.5 برابر دوز بالینی 300 میلی‌گرم، بر اساس AUC، تجویز شد. خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی در زنان مبتلا به دیابت قبل از بارداری با HbA 1C > 7 6 تا 10 درصد است و در زنان با HbA 1C > 10 به 20 تا 25 درصد گزارش شده است. خطر پس زمینه تخمینی سقط جنین برای جمعیت مشخص شده ناشناخته است. در ایالات متحده جمعیت عمومی، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2-4٪ و 15-20٪ است. ملاحظات بالینی خطر مادر و/یا جنین/جنین مرتبط با بیماری دیابت کنترل نشده در بارداری خطر ابتلا به کتواسیدوز دیابتی، پره اکلامپسی، سقط جنین خود به خود، زایمان زودرس و عوارض زایمان را افزایش می دهد. دیابت کنترل نشده خطر ابتلا به نقایص مادرزادی عمده، مرده زایی و عوارض مربوط به ماکروزومی را افزایش می دهد. داده های حیوانی کاناگلیفلوزین به طور مستقیم به موش های صحرایی جوان از روز 21 پس از تولد (PND) تا PND 90 در دوزهای 4، 20، 65 یا 100 میلی گرم بر کیلوگرم، وزن کلیه را افزایش داد و به طور وابسته به دوز، بروز و شدت اتساع لگن و لوله کلیه را در تمام دوزهای آزمایش شده افزایش داد. قرار گرفتن در معرض کمترین دوز بیشتر یا مساوی 0.5 برابر دوز بالینی 300 میلی گرم، بر اساس AUC بود. این پیامدها با قرار گرفتن در معرض دارو در طول دوره‌های رشد کلیوی در موش‌ها که مربوط به اواخر سه ماهه دوم و سوم رشد کلیوی انسان است، رخ داد. اتساع لگن کلیه مشاهده شده در حیوانات جوان به طور کامل در یک دوره بهبودی 1 ماهه معکوس نشد. در مطالعات رشد جنین و جنین در موش‌ها و خرگوش‌ها، کاناگلیفلوزین در فواصل زمانی مصادف با دوره سه ماهه اول ارگانوژنز در انسان تجویز شد. هنگامی که کاناگلیفلوزین در دوزهای تا 100 میلی گرم بر کیلوگرم در موش های باردار و 160 میلی گرم بر کیلوگرم در خرگوش های باردار در طول اندام زایی جنینی یا در طی مطالعه ای که در آن موش های صحرایی مادر تقریباً از روز بارداری (GD) تا 6 تا 6 تا PND استفاده شد، هیچ سمیت رشدی مستقل از سمیت مادر مشاهده نشد. دوز بالینی 300 میلی گرم، بر اساس AUC.

8.2 خلاصه خطر شیردهی هیچ اطلاعاتی در مورد وجود INVOKANA در شیر انسان، اثرات آن بر روی شیرخوار شیرده یا اثرات آن بر تولید شیر وجود ندارد. کاناگلیفلوزین در شیر موش های شیرده وجود دارد [به داده ها مراجعه کنید]. از آنجایی که بلوغ کلیه انسان در داخل رحم و در طی 2 سال اول زندگی که ممکن است در معرض شیردهی قرار گیرد رخ می دهد، ممکن است خطری برای کلیه انسان در حال رشد وجود داشته باشد. به دلیل احتمال بروز عوارض جانبی جدی در شیرخوارانی که با شیر مادر تغذیه می شوند، به زنان توصیه کنید که استفاده از اینوکانا در دوران شیردهی توصیه نمی شود. داده‌های حیوانی کاناگلیفلوزین نشاندار شده با رادیواکتیو که در روز سیزدهم پس از زایمان به موش‌های شیرده تجویز شد، با نسبت شیر ​​به پلاسما 1.40 بود، که نشان می‌دهد کاناگلیفلوزین و متابولیت‌های آن با غلظتی قابل مقایسه با پلاسما به شیر منتقل می‌شوند. موش‌های صحرایی که مستقیماً در معرض کاناگلیفلوزین قرار گرفتند، خطری را برای کلیه در حال توسعه (اتساع‌های لگنی و لوله‌ای کلیه) در طول بلوغ نشان دادند.

8.4 استفاده در کودکان ایمنی و اثربخشی INVOKANA به عنوان مکمل رژیم غذایی و ورزش برای بهبود کنترل قند خون در دیابت نوع 2 در کودکان 10 ساله و بالاتر ثابت شده است. استفاده از INVOKANA برای این نشانه توسط شواهدی از یک کارآزمایی 52 هفته ای دوسوکور و کنترل شده با دارونما در 171 بیمار کودک 10 تا 17 ساله مبتلا به دیابت نوع 2 و در یک مطالعه فارماکوکینتیک کودکان [به فارماکولوژی بالینی (12.3) (14.2) و مطالعات بالینی مراجعه کنید. مشخصات ایمنی بیماران اطفال تحت درمان با INVOKANA مشابه آن چیزی بود که در بزرگسالان مبتلا به دیابت نوع 2 مشاهده شد. ایمنی و اثربخشی INVOKANA برای کنترل قند خون در بیماران مبتلا به دیابت نوع 2 در کودکان زیر 10 سال ثابت نشده است. ایمنی و اثربخشی INVOKANA در بیماران اطفال برای کاهش خطر ابتلا به موارد زیر ثابت نشده است:

• عوارض جانبی عمده قلبی عروقی (مرگ قلبی عروقی، انفارکتوس میوکارد غیرکشنده و سکته مغزی غیرکشنده) در بیماران مبتلا به دیابت نوع 2 و بیماری قلبی عروقی ثابت شده (CVD).
• بیماری کلیوی مرحله نهایی (ESKD)، دو برابر شدن کراتینین سرم، مرگ قلبی عروقی (CV) و بستری شدن در بیمارستان به دلیل نارسایی قلبی در بیماران مبتلا به دیابت نوع 2 و نفروپاتی دیابتی با آلبومینوری بیش از 300 میلی گرم در روز.

8.5 مصرف سالمندان در 13 کارآزمایی بالینی INVOKANA، 2294 بیمار 65 سال و بالاتر، و 351 بیمار 75 سال و بالاتر در معرض INVOKANA قرار گرفتند [به مطالعات بالینی (14.1) مراجعه کنید]. بیماران 65 سال و بالاتر در مقایسه با بیماران جوان تر، بروز عوارض جانبی مربوط به کاهش حجم داخل عروقی (مانند افت فشار خون، سرگیجه وضعیتی، افت فشار خون ارتواستاتیک، سنکوپ و کم آبی بدن)، به ویژه با دوز 300 میلی گرم در روز، بیشتر از بیماران جوان تر بودند. افزایش بارزتری در بروز در بیماران 75 سال و بالاتر مشاهده شد [به دوز و نحوه تجویز (2.1) و عوارض جانبی (6.1) مراجعه کنید]. کاهش کمتری در HbA 1C با INVOKANA نسبت به دارونما در افراد مسن (65 سال و بالاتر) مشاهده شد. -0.61٪ با INVOKANA 100 mg و -0.74٪ با INVOKANA 300 mg نسبت به دارونما) در مقایسه با بیماران جوان تر (0.72-٪ با INVOKANA 100 mg و -0.87٪ با INVOKANA 300 mg نسبت به دارونما).

8.6 نارسایی کلیوی اثربخشی و ایمنی INVOKANA برای کنترل قند خون در کارآزمایی که شامل بیماران بالغ با نارسایی کلیوی متوسط ​​(eGFR 30 تا کمتر از 50 میلی لیتر در دقیقه/1.73 متر مربع) بود، مورد ارزیابی قرار گرفت [به مطالعات بالینی (14.1) مراجعه کنید. این بیماران اثربخشی کلی گلیسمی کمتری داشتند و بیمارانی که با 300 میلی گرم در روز درمان می شدند، افزایش پتاسیم سرم داشتند که تا پایان کارآزمایی گذرا و مشابه بود. بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی که از INVOKANA برای کنترل قند خون استفاده می کنند، ممکن است بیشتر در معرض افت فشار خون باشند و ممکن است در معرض خطر بیشتری برای آسیب حاد کلیوی باشند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید]. کارآزمایی‌های کارآیی و ایمنی با INVOKANA بیماران بزرگسال مبتلا به ESKD را تحت دیالیز یا بیمارانی با eGFR کمتر از 30 میلی‌لیتر/دقیقه/1.73 مترمربع ثبت نام نکردند [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید].

8.7 نارسایی کبدی در بیمارانی که نارسایی کبدی خفیف یا متوسط ​​دارند، تنظیم دوز لازم نیست. استفاده از INVOKANA در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کبدی مطالعه نشده است و بنابراین توصیه نمی شود [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید].

12.1 مکانیسم عمل SGLT2 که در لوله های پروگزیمال کلیه بیان می شود، مسئول اکثریت بازجذب گلوکز فیلتر شده از لومن لوله است. کاناگلیفلوزین یک مهارکننده SGLT2 است. کاناگلیفلوزین با مهار SGLT2، جذب مجدد گلوکز فیلتر شده را کاهش می دهد و آستانه کلیوی برای گلوکز (RT G) را کاهش می دهد و در نتیجه دفع گلوکز ادراری (UGE) را افزایش می دهد. کاناگلیفلوزین با مسدود کردن بازجذب گلوکز و سدیم وابسته به SGLT2، انتقال سدیم به لوله دیستال را افزایش می دهد. اعتقاد بر این است که این باعث افزایش بازخورد توبولوگلومرولی و کاهش فشار داخل گلومرولی می شود.

12.2 فارماکودینامیک به دنبال دوزهای خوراکی منفرد و چندگانه کاناگلیفلوزین در بیماران بزرگسال مبتلا به دیابت نوع 2، کاهش وابسته به دوز در RT G و افزایش دفع گلوکز ادراری مشاهده شد. از مقدار اولیه RT G تقریباً 240 میلی گرم در دسی لیتر، کاناگلیفلوزین 100 میلی گرم و 300 میلی گرم یک بار در روز RT G را در طول دوره 24 ساعته سرکوب کرد. داده‌های حاصل از دوزهای خوراکی منفرد کاناگلیفلوزین در داوطلبان سالم نشان می‌دهد که به‌طور متوسط، افزایش دفع گلوکز ادراری حدود 3 روز برای دوزهای تا 300 میلی‌گرم یک بار در روز به سطح پایه نزدیک می‌شود. حداکثر سرکوب میانگین RT G در دوره 24 ساعته با دوز 300 میلی گرم روزانه تا حدود 70 تا 90 میلی گرم در دسی لیتر در بیماران مبتلا به دیابت نوع 2 در کارآزمایی های فاز 1 مشاهده شد. کاهش RT G منجر به افزایش میانگین UGE تقریباً 100 گرم در روز در بیماران مبتلا به دیابت نوع 2 شد که با 100 میلی گرم یا 300 میلی گرم کاناگلیفلوزین درمان می شدند. در بیماران مبتلا به دیابت نوع 2 که 100 تا 300 میلی گرم یک بار در روز در یک دوره دوز 16 روزه تجویز می شود، کاهش در RT G و افزایش دفع گلوکز ادرار در طول دوره دوز مشاهده شد. در این کارآزمایی، گلوکز پلاسما به شکلی وابسته به دوز در روز اول مصرف کاهش یافت. در کارآزمایی‌های تک دوز در بیماران سالم و دیابتی نوع 2، درمان با کاناگلیفلوزین 300 میلی‌گرم قبل از غذای مخلوط، جذب روده‌ای گلوکز را به تاخیر انداخت و گلوکز پس از غذا را کاهش داد. الکتروفیزیولوژی قلب در یک کارآزمایی متقاطع 4 طرفه تصادفی، دوسوکور، کنترل شده با دارونما، مقایسه کننده فعال، 60 فرد بالغ سالم یک دوز خوراکی کاناگلیفلوزین 300 میلی گرم، کاناگلیفلوزین 1200 میلی گرم (4 برابر حداکثر دوز توصیه شده)، و پلاسبوکساسین دریافت کردند. هیچ تغییر معنی داری در فاصله QTc با دوز توصیه شده 300 میلی گرم یا دوز 1200 میلی گرم مشاهده نشد.

12.3 فارماکوکینتیک فارماکوکینتیک کاناگلیفلوزین در افراد سالم و بیماران مبتلا به دیابت نوع 2 مشابه است. پس از تجویز خوراکی 100 میلی‌گرم و 300 میلی‌گرم از اینوکانا، حداکثر غلظت پلاسمایی (متوسط ​​T max) کاناگلیفلوزین در عرض 1 تا 2 ساعت پس از مصرف به دست می‌آید. C max و AUC پلاسما کاناگلیفلوزین به صورت متناسب با دوز از 50 میلی گرم به 300 میلی گرم افزایش یافت. نیمه عمر نهایی ظاهری (t 1/2) برای دوزهای 100 میلی گرم و 300 میلی گرم به ترتیب 10.6 ساعت و 13.1 ساعت بود. حالت پایدار پس از 4 تا 5 روز دوز یک بار در روز با کاناگلیفلوزین 100 تا 300 میلی گرم به دست آمد. کاناگلیفلوزین فارماکوکینتیک وابسته به زمان را نشان نمی دهد و پس از دوزهای متعدد 100 میلی گرم و 300 میلی گرم، تا 36 درصد در پلاسما تجمع می یابد. جذب متوسط ​​فراهمی زیستی مطلق خوراکی کاناگلیفلوزین تقریباً 65 درصد است. مصرف همزمان یک وعده غذایی پرچرب با کاناگلیفلوزین هیچ تاثیری بر فارماکوکینتیک کاناگلیفلوزین نداشت. بنابراین، INVOKANA ممکن است با یا بدون غذا مصرف شود. با این حال، بر اساس پتانسیل کاهش دفعات گلوکز پلاسما پس از غذا به دلیل تاخیر در جذب گلوکز روده ای، توصیه می شود اینووکانا قبل از اولین وعده غذایی در روز مصرف شود [دوز و نحوه تجویز (2.2) را ببینید]. توزیع میانگین حجم توزیع حالت پایدار کاناگلیفلوزین پس از یک انفوزیون داخل وریدی در افراد سالم 83.5 لیتر بود که نشان دهنده توزیع گسترده بافتی است. کاناگلیفلوزین به طور گسترده به پروتئین های پلاسما (99٪) و عمدتاً به آلبومین متصل می شود. اتصال به پروتئین مستقل از غلظت پلاسمایی کاناگلیفلوزین است. اتصال به پروتئین پلاسما در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی یا کبدی به طور معنی داری تغییر نمی کند. متابولیسم O-glucuronidation مسیر اصلی حذف متابولیک کاناگلیفلوزین است که عمدتاً توسط UGT1A9 و UGT2B4 به دو متابولیت O-glucuronide غیرفعال گلوکورونید می شود. متابولیسم (اکسیداتیو) کاناگلیفلوزین با واسطه CYP3A4 در انسان حداقل (تقریباً 7٪) است. دفع پس از تجویز یک دوز خوراکی [14C] کاناگلیفلوزین به افراد سالم، 41.5٪، 7.0٪ و 3.2٪ از دوز رادیواکتیو تجویز شده به ترتیب به عنوان کاناگلیفلوزین، یک متابولیت هیدروکسیله، و یک متابولیت O-glucuronide در مدفوع بازیابی شد. گردش انتروهپاتیک کاناگلیفلوزین ناچیز بود. تقریباً 33٪ از دوز رادیواکتیو تجویز شده در ادرار عمدتاً به صورت متابولیت های O-glucuronide (30.5٪) دفع می شود. کمتر از 1٪ از دوز به صورت کاناگلیفلوزین بدون تغییر در ادرار دفع می شود. کلیرانس کلیوی کاناگلیفلوزین با دوزهای 100 و 300 میلی گرم از 1.30 تا 1.55 میلی لیتر در دقیقه متغیر بود. میانگین کلیرانس سیستمیک کاناگلیفلوزین در افراد سالم پس از تزریق داخل وریدی تقریباً 192 میلی لیتر در دقیقه بود. جمعیت های خاص بیماران اطفال فارماکوکینتیک و فارماکودینامیک کاناگلیفلوزین در کودکان 10 ساله و بالاتر مبتلا به دیابت نوع 2 مورد بررسی قرار گرفت. تجویز خوراکی کاناگلیفلوزین با دوزهای 100 و 300 میلی‌گرم منجر به مواجهه و پاسخ‌هایی مطابق با مواردی که در بیماران بزرگسال یافت می‌شود. بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی یک کارآزمایی با یک دوز با برچسب باز، فارماکوکینتیک کاناگلیفلوزین 200 میلی گرم را در افراد بالغ با درجات مختلف نارسایی کلیوی (طبقه بندی شده با استفاده از فرمول MDRD-eGFR) در مقایسه با افراد سالم ارزیابی کرد. نارسایی کلیوی بر C max کاناگلیفلوزین تأثیری نداشت. در مقایسه با افراد بالغ سالم (N=3; eGFR بیشتر یا مساوی 90 میلی‌لیتر در دقیقه/1.73 متر مربع)، AUC پلاسما کاناگلیفلوزین تقریباً 15٪، 29٪ و 53٪ در افراد با نارسایی کلیوی خفیف (N=10)، متوسط (N=9) و شدید (N=10) کمتر از 3 تا 0GFR، کمتر از 0، 0 تا 6، افزایش یافت. به ترتیب 60 و 15 تا کمتر از 30 میلی لیتر در دقیقه / 1.73 متر مربع، اما برای افراد ESKD (N = 8) و افراد سالم مشابه بود. افزایش AUC کاناگلیفلوزین با این بزرگی از نظر بالینی مرتبط در نظر گرفته نمی شود. پاسخ فارماکودینامیکی کاهش دهنده گلوکز به کاناگلیفلوزین با افزایش شدت نارسایی کلیوی کاهش می یابد [به موارد منع مصرف (4) و هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید]. کاناگلیفلوزین به میزان ناچیزی با همودیالیز حذف شد. بیماران مبتلا به نارسایی کبدی نسبت به افراد بالغ با عملکرد طبیعی کبد، میانگین هندسی نسبت های Cmax و AUC ∞ کاناگلیفلوزین به ترتیب 107% و 110% بود، در افراد با کلاس A Child-Pugh (اختلالات کبدی خفیف) و 911-116% Child، به ترتیب در گروه B و 916% در افراد مورد مطالعه. (نارسایی متوسط کبدی) پس از تجویز یک دوز 300 میلی گرمی کاناگلیفلوزین این تفاوت ها از نظر بالینی معنی دار در نظر گرفته نمی شوند. هیچ تجربه بالینی در بیماران بزرگسال مبتلا به نارسایی کبدی کلاس C Child-Pugh (شدید) وجود ندارد [به استفاده در جمعیت های خاص (8.7) مراجعه کنید]. اثرات فارماکوکینتیک سن، شاخص توده بدن (BMI)/وزن، جنسیت و نژاد بر اساس تجزیه و تحلیل PK جمعیت با داده‌های جمع‌آوری‌شده از 1526 فرد بزرگسال، سن، شاخص توده بدنی (BMI)/وزن، جنسیت، و نژاد از نظر بالینی تأثیر معنی‌داری بر فارماکوکینتیک‌ها ندارند (8) . مطالعات تداخل دارویی ارزیابی در شرایط آزمایشگاهی تداخلات دارویی کاناگلیفلوزین بیان آنزیم CYP450 (3A4، 2C9، 2C19، 2B6، و 1A2) را در سلول های کبدی کشت شده انسانی القا نکرد. کاناگلیفلوزین ایزوآنزیم های CYP450 (1A2، 2A6، 2C19، 2D6، یا 2E1) را مهار نکرد و بر اساس مطالعات آزمایشگاهی با میکروزوهای کبدی انسان، CYP2B6، CYP2C8، CYP2C9 و CYP2C8 را به طور ضعیف مهار کرد. کاناگلیفلوزین یک مهارکننده ضعیف P-gp است. کاناگلیفلوزین همچنین سوبسترای ناقل دارو P-glycoprotein (P-gp) و MRP2 است. جدول 8 ارزیابی In Vivo تداخلات دارویی: اثر داروهای هم‌تزریق شده بر مواجهه‌های سیستمیک با داروی همزمان کاناگلیفلوزین دوز داروی همزمان تجویز شده تک دوز، مگر اینکه به طور دیگری ذکر شده باشد. AUC 24 ساعت برای داروهایی که به صورت دوزهای متعدد (90% CI) C max (90% CI) QD = یک بار در روز. BID = دو بار در روز برای ارتباط بالینی موارد زیر به تداخلات دارویی (7) مراجعه کنید: ریفامپین 600 میلی گرم QD برای 8 روز 300 میلی گرم 0.49 (0.44؛ 0.54) 0.72 (0.61؛ 0.84) بدون نیاز به تنظیم دوز INVOKANA mg QD8 mg QD برای 40 روز زیر: 1.23 (1.19; 1.27) 1.01 (0.91; 1.11) اتینیل استرادیول و لوونورژسترل 0.03 میلی گرم اتینیل استرادیول و 0.15 میلی گرم لوونورژسترل 200 میلی گرم QD به مدت 6 روز به مدت 7 روز 1.12 (1.08؛ 1.17) 1.15 (1.06؛ 1.25) متفورمین HCl 2000 میلی گرم 300 میلی گرم QD به مدت 8 روز 1.10 (1.05؛ 1.15) 1.05 (0.96؛ 1.16 میلی گرم B30 روز) QD برای 17 روز 1.21 (1.16; 1.25) 1.13 (1.00؛ 1.28) جدول 9: اثر کاناگلیفلوزین بر مواجهه سیستمیک با داروهای مصرفی همزمان دوز داروی همزمان با مصرف تک دوز، مگر اینکه طور دیگری ذکر شده باشد نسبت میانگین هندسی دوز کاناگلیفلوزین (نسبت با/بدون داروی تجویز شده همزمان) بدون اثر 0 در یک داروی واحد AUC و یک دوز AUC. AUC 24 ساعت برای داروهایی که به صورت دوزهای متعدد (90% CI) C max (90% CI) QD = یک بار در روز. BID = دو بار در روز. INR = نسبت نرمال شده بین المللی به تداخلات دارویی (7) برای ارتباط بالینی موارد زیر مراجعه کنید: دیگوکسین 0.5 میلی گرم QD در روز اول و سپس 0.25 میلی گرم QD به مدت 6 روز 300 میلی گرم QD برای 7 روز دیگوکسین 1.20 (1.12؛ 1.28) 1.36; 1.36; داروی مورد نیاز برای موارد زیر: استامینوفن 1000 میلی گرم 300 میلی گرم در روز به مدت 25 روز. QD برای 6 روز اتینیل استرادیول 1.07 (0.99؛ 1.15) 1.22 (1.10؛ 1.35) لوونورژسترل 1.06 (1.00؛ 1.13) 1.22 (1.11؛ 1.35) Glyburide 1.20mgDQ201.25 روز (0.98; 1.07) 0.93 (0.85; 1.01) 3-cis-hydroxy-glyburide 1.01 (0.96؛ 1.07) 0.99 (0.91؛ 1.08) 4-trans-hydroxy-glyburide 1.03 (0.97؛ 1.09) 0.96 (0.848. 35 روز 300 میلی گرم QD به مدت 7 روز هیدروکلروتیازید 0.99 (0.95؛ 1.04) 0.94 (0.87؛ 1.01) متفورمین HCl 2000 میلی گرم 300 میلی گرم QD به مدت 8 روز متفورمین HCl 1.8; 1.9 (1.04) 1.20) سیمواستاتین 40 میلی گرم 300 میلی گرم QD به مدت 7 روز سیمواستاتین 1.12 (0.94؛ 1.33) 1.09 (0.91؛ 1.31) سیمواستاتین اسید 1.18 (1.03؛ 1.35) 1.26 میلی گرم 1.30 در 1.4 فار (1.1) QD برای 12 روز (R) - وارفارین 1.01 (0.96؛ 1.06) 1.03 (0.94؛ 1.13) (S) - وارفارین 1.06 (1.00؛ 1.12) 1.01 (0.90؛ 1.13) INR 1.09; 1.13 (1.09; 1.13) (0.99; 1.12)

فارماکوکینتیک کاناگلیفلوزین در افراد سالم و بیماران مبتلا به دیابت نوع 2 مشابه است. پس از تجویز خوراکی 100 میلی‌گرم و 300 میلی‌گرم از اینوکانا، حداکثر غلظت پلاسمایی (متوسط ​​T max) کاناگلیفلوزین در عرض 1 تا 2 ساعت پس از مصرف به دست می‌آید. C max و AUC پلاسما کاناگلیفلوزین به صورت متناسب با دوز از 50 میلی گرم به 300 میلی گرم افزایش یافت. نیمه عمر نهایی ظاهری (t 1/2) برای دوزهای 100 میلی گرم و 300 میلی گرم به ترتیب 10.6 ساعت و 13.1 ساعت بود. حالت پایدار پس از 4 تا 5 روز دوز یک بار در روز با کاناگلیفلوزین 100 تا 300 میلی گرم به دست آمد. کاناگلیفلوزین فارماکوکینتیک وابسته به زمان را نشان نمی دهد و پس از دوزهای متعدد 100 میلی گرم و 300 میلی گرم، تا 36 درصد در پلاسما تجمع می یابد. جذب متوسط ​​فراهمی زیستی مطلق خوراکی کاناگلیفلوزین تقریباً 65 درصد است. مصرف همزمان یک وعده غذایی پرچرب با کاناگلیفلوزین هیچ تاثیری بر فارماکوکینتیک کاناگلیفلوزین نداشت. بنابراین، INVOKANA ممکن است با یا بدون غذا مصرف شود. با این حال، بر اساس پتانسیل کاهش دفعات گلوکز پلاسما پس از غذا به دلیل تاخیر در جذب گلوکز روده ای، توصیه می شود اینووکانا قبل از اولین وعده غذایی در روز مصرف شود [دوز و نحوه تجویز (2.2) را ببینید]. توزیع میانگین حجم توزیع حالت پایدار کاناگلیفلوزین پس از یک انفوزیون داخل وریدی در افراد سالم 83.5 لیتر بود که نشان دهنده توزیع گسترده بافتی است. کاناگلیفلوزین به طور گسترده به پروتئین های پلاسما (99٪) و عمدتاً به آلبومین متصل می شود. اتصال به پروتئین مستقل از غلظت پلاسمایی کاناگلیفلوزین است. اتصال به پروتئین پلاسما در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی یا کبدی به طور معنی داری تغییر نمی کند. متابولیسم O-glucuronidation مسیر اصلی حذف متابولیک کاناگلیفلوزین است که عمدتاً توسط UGT1A9 و UGT2B4 به دو متابولیت O-glucuronide غیرفعال گلوکورونید می شود. متابولیسم (اکسیداتیو) کاناگلیفلوزین با واسطه CYP3A4 در انسان حداقل (تقریباً 7٪) است. دفع پس از تجویز یک دوز خوراکی [14C] کاناگلیفلوزین به افراد سالم، 41.5٪، 7.0٪ و 3.2٪ از دوز رادیواکتیو تجویز شده به ترتیب به عنوان کاناگلیفلوزین، یک متابولیت هیدروکسیله، و یک متابولیت O-glucuronide در مدفوع بازیابی شد. گردش انتروهپاتیک کاناگلیفلوزین ناچیز بود. تقریباً 33٪ از دوز رادیواکتیو تجویز شده در ادرار عمدتاً به صورت متابولیت های O-glucuronide (30.5٪) دفع می شود. کمتر از 1٪ از دوز به صورت کاناگلیفلوزین بدون تغییر در ادرار دفع می شود. کلیرانس کلیوی کاناگلیفلوزین با دوزهای 100 و 300 میلی گرم از 1.30 تا 1.55 میلی لیتر در دقیقه متغیر بود. میانگین کلیرانس سیستمیک کاناگلیفلوزین در افراد سالم پس از تزریق داخل وریدی تقریباً 192 میلی لیتر در دقیقه بود. جمعیت های خاص بیماران اطفال فارماکوکینتیک و فارماکودینامیک کاناگلیفلوزین در کودکان 10 ساله و بالاتر مبتلا به دیابت نوع 2 مورد بررسی قرار گرفت. تجویز خوراکی کاناگلیفلوزین با دوزهای 100 و 300 میلی‌گرم منجر به مواجهه و پاسخ‌هایی مطابق با مواردی که در بیماران بزرگسال یافت می‌شود. بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی یک کارآزمایی با یک دوز با برچسب باز، فارماکوکینتیک کاناگلیفلوزین 200 میلی گرم را در افراد بالغ با درجات مختلف نارسایی کلیوی (طبقه بندی شده با استفاده از فرمول MDRD-eGFR) در مقایسه با افراد سالم ارزیابی کرد. نارسایی کلیوی بر C max کاناگلیفلوزین تأثیری نداشت. در مقایسه با افراد بالغ سالم (N=3; eGFR بیشتر یا مساوی 90 میلی‌لیتر در دقیقه/1.73 متر مربع)، AUC پلاسما کاناگلیفلوزین تقریباً 15٪، 29٪ و 53٪ در افراد با نارسایی کلیوی خفیف (N=10)، متوسط (N=9) و شدید (N=10) کمتر از 3 تا 0GFR، کمتر از 0، 0 تا 6، افزایش یافت. به ترتیب 60 و 15 تا کمتر از 30 میلی لیتر در دقیقه / 1.73 متر مربع، اما برای افراد ESKD (N = 8) و افراد سالم مشابه بود. افزایش AUC کاناگلیفلوزین با این بزرگی از نظر بالینی مرتبط در نظر گرفته نمی شود. پاسخ فارماکودینامیکی کاهش دهنده گلوکز به کاناگلیفلوزین با افزایش شدت نارسایی کلیوی کاهش می یابد [به موارد منع مصرف (4) و هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید]. کاناگلیفلوزین به میزان ناچیزی با همودیالیز حذف شد. بیماران مبتلا به نارسایی کبدی نسبت به افراد بالغ با عملکرد طبیعی کبد، میانگین هندسی نسبت های Cmax و AUC ∞ کاناگلیفلوزین به ترتیب 107% و 110% بود، در افراد با کلاس A Child-Pugh (اختلالات کبدی خفیف) و 911-116% Child، به ترتیب در گروه B و 916% در افراد مورد مطالعه. (نارسایی متوسط کبدی) پس از تجویز یک دوز 300 میلی گرمی کاناگلیفلوزین این تفاوت ها از نظر بالینی معنی دار در نظر گرفته نمی شوند. هیچ تجربه بالینی در بیماران بزرگسال مبتلا به نارسایی کبدی کلاس C Child-Pugh (شدید) وجود ندارد [به استفاده در جمعیت های خاص (8.7) مراجعه کنید]. اثرات فارماکوکینتیک سن، شاخص توده بدن (BMI)/وزن، جنسیت و نژاد بر اساس تجزیه و تحلیل PK جمعیت با داده‌های جمع‌آوری‌شده از 1526 فرد بزرگسال، سن، شاخص توده بدنی (BMI)/وزن، جنسیت، و نژاد از نظر بالینی تأثیر معنی‌داری بر فارماکوکینتیک‌ها ندارند (8) . مطالعات تداخل دارویی ارزیابی در شرایط آزمایشگاهی تداخلات دارویی کاناگلیفلوزین بیان آنزیم CYP450 (3A4، 2C9، 2C19، 2B6، و 1A2) را در سلول های کبدی کشت شده انسانی القا نکرد. کاناگلیفلوزین ایزوآنزیم های CYP450 (1A2، 2A6، 2C19، 2D6، یا 2E1) را مهار نکرد و بر اساس مطالعات آزمایشگاهی با میکروزوهای کبدی انسان، CYP2B6، CYP2C8، CYP2C9 و CYP2C8 را به طور ضعیف مهار کرد. کاناگلیفلوزین یک مهارکننده ضعیف P-gp است. کاناگلیفلوزین همچنین سوبسترای ناقل دارو P-glycoprotein (P-gp) و MRP2 است. جدول 8 ارزیابی In Vivo تداخلات دارویی: اثر داروهای هم‌تزریق شده بر مواجهه‌های سیستمیک با داروی همزمان کاناگلیفلوزین دوز داروی همزمان تجویز شده تک دوز، مگر اینکه به طور دیگری ذکر شده باشد. AUC 24 ساعت برای داروهایی که به صورت دوزهای متعدد (90% CI) C max (90% CI) QD = یک بار در روز. BID = دو بار در روز برای ارتباط بالینی موارد زیر به تداخلات دارویی (7) مراجعه کنید: ریفامپین 600 میلی گرم QD برای 8 روز 300 میلی گرم 0.49 (0.44؛ 0.54) 0.72 (0.61؛ 0.84) بدون نیاز به تنظیم دوز INVOKANA mg QD8 mg QD برای 40 روز زیر: 1.23 (1.19; 1.27) 1.01 (0.91; 1.11) اتینیل استرادیول و لوونورژسترل 0.03 میلی گرم اتینیل استرادیول و 0.15 میلی گرم لوونورژسترل 200 میلی گرم QD به مدت 6 روز به مدت 7 روز 1.12 (1.08؛ 1.17) 1.15 (1.06؛ 1.25) متفورمین HCl 2000 میلی گرم 300 میلی گرم QD به مدت 8 روز 1.10 (1.05؛ 1.15) 1.05 (0.96؛ 1.16 میلی گرم B30 روز) QD برای 17 روز 1.21 (1.16; 1.25) 1.13 (1.00؛ 1.28) جدول 9: اثر کاناگلیفلوزین بر مواجهه سیستمیک با داروهای مصرفی همزمان دوز داروی همزمان با مصرف تک دوز، مگر اینکه طور دیگری ذکر شده باشد نسبت میانگین هندسی دوز کاناگلیفلوزین (نسبت با/بدون داروی تجویز شده همزمان) بدون اثر 0 در یک داروی واحد AUC و یک دوز AUC. AUC 24 ساعت برای داروهایی که به صورت دوزهای متعدد (90% CI) C max (90% CI) QD = یک بار در روز. BID = دو بار در روز. INR = نسبت نرمال شده بین المللی به تداخلات دارویی (7) برای ارتباط بالینی موارد زیر مراجعه کنید: دیگوکسین 0.5 میلی گرم QD در روز اول و سپس 0.25 میلی گرم QD به مدت 6 روز 300 میلی گرم QD برای 7 روز دیگوکسین 1.20 (1.12؛ 1.28) 1.36; 1.36; داروی مورد نیاز برای موارد زیر: استامینوفن 1000 میلی گرم 300 میلی گرم در روز به مدت 25 روز. QD برای 6 روز اتینیل استرادیول 1.07 (0.99؛ 1.15) 1.22 (1.10؛ 1.35) لوونورژسترل 1.06 (1.00؛ 1.13) 1.22 (1.11؛ 1.35) Glyburide 1.20mgDQ201.25 روز (0.98; 1.07) 0.93 (0.85; 1.01) 3-cis-hydroxy-glyburide 1.01 (0.96؛ 1.07) 0.99 (0.91؛ 1.08) 4-trans-hydroxy-glyburide 1.03 (0.97؛ 1.09) 0.96 (0.848. 35 روز 300 میلی گرم QD به مدت 7 روز هیدروکلروتیازید 0.99 (0.95؛ 1.04) 0.94 (0.87؛ 1.01) متفورمین HCl 2000 میلی گرم 300 میلی گرم QD به مدت 8 روز متفورمین HCl 1.8; 1.9 (1.04) 1.20) سیمواستاتین 40 میلی گرم 300 میلی گرم QD به مدت 7 روز سیمواستاتین 1.12 (0.94؛ 1.33) 1.09 (0.91؛ 1.31) سیمواستاتین اسید 1.18 (1.03؛ 1.35) 1.26 میلی گرم 1.30 در 1.4 فار (1.1) QD برای 12 روز (R) - وارفارین 1.01 (0.96؛ 1.06) 1.03 (0.94؛ 1.13) (S) - وارفارین 1.06 (1.00؛ 1.12) 1.01 (0.90؛ 1.13) INR 1.09; 1.13 (1.09; 1.13) (0.99; 1.12)

17 اطلاعات مشاوره بیمار به بیمار توصیه کنید که برچسب بیمار مورد تایید FDA (راهنمای دارو) را مطالعه کند. کتواسیدوز دیابتی در بیماران مبتلا به دیابت نوع 1 و سایر کتواسیدوزها به بیماران اطلاع دهید که INVOKANA می تواند باعث کتواسیدوز بالقوه کشنده شود و دیابت نوع 2 و اختلالات پانکراس (به عنوان مثال، سابقه پانکراتیت یا جراحی پانکراس) از عوامل خطر هستند. به همه بیماران در مورد عوامل تشدید کننده (مانند کاهش دوز انسولین یا از دست دادن دوز، عفونت، کاهش دریافت کالری، رژیم غذایی کتوژنیک، جراحی، کم آبی بدن و سوء مصرف الکل) و علائم کتواسیدوز (از جمله تهوع، استفراغ، درد شکم، خستگی و تنفس سخت) آموزش دهید. به بیماران اطلاع دهید که ممکن است قند خون حتی در صورت وجود کتواسیدوز طبیعی باشد. به بیماران توصیه کنید که ممکن است از آنها خواسته شود کتون ها را کنترل کنند. در صورت بروز علائم کتواسیدوز، به بیماران دستور دهید که مصرف اینووکانا را قطع کنند و فوراً به پزشک مراجعه کنند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]. قطع عضو اندام تحتانی به بیماران اطلاع دهید که INVOKANA با افزایش خطر قطع عضو مرتبط است. به بیماران در مورد اهمیت مراقبت های پیشگیرانه روتین پا مشاوره دهید. به بیماران دستور دهید تا از نظر درد یا حساسیت جدید، زخم یا زخم، یا عفونت‌های مربوط به ساق یا پا تحت نظر باشند و در صورت بروز چنین علائم یا نشانه‌هایی فوراً به پزشک مراجعه کنند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]. کاهش حجم به بیماران اطلاع دهید که ممکن است افت فشار خون علامتی با اینوکانا رخ دهد و به آنها توصیه کنید در صورت مشاهده چنین علائمی با پزشک خود تماس بگیرند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید]. به بیماران اطلاع دهید که کم آبی ممکن است خطر افت فشار خون را افزایش دهد و مصرف مایعات کافی داشته باشد. هیپوگلیسمی با مصرف همزمان با انسولین یا عوامل ترشح کننده انسولین به بیماران اطلاع دهید که هیپوگلیسمی در صورت استفاده از INVOKANA با انسولین یا عوامل ترشح انسولین گزارش شده است. به بیماران یا مراقبان در مورد علائم و نشانه های هیپوگلیسمی آموزش دهید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5) مراجعه کنید]. عفونت‌های جدی مجاری ادراری بیماران را از احتمال ابتلا به عفونت‌های دستگاه ادراری که ممکن است جدی باشد، آگاه کنید. در مورد علائم عفونت ادراری به آنها اطلاعات بدهید. به آنها توصیه کنید در صورت بروز چنین علائمی به دنبال مشاوره پزشکی باشند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) مراجعه کنید]. فاشئیت نکروزان پرینه (گانگرن فورنیه) به بیماران اطلاع دهید که عفونت های نکروزان پرینه (گانگرن فورنیه) با اینوکانا رخ داده است. به بیماران توصیه کنید در صورت بروز درد یا حساسیت، قرمزی یا تورم اندام تناسلی یا ناحیه ای از ناحیه تناسلی به سمت راست روده، همراه با تب بالای 100.4 درجه فارنهایت یا ضعف، فوراً به دنبال مراقبت های پزشکی باشند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.6) مراجعه کنید]. عفونت قارچی دستگاه تناسلی در زنان (به عنوان مثال، ولوواژینیت) به بیماران زن اطلاع دهید که ممکن است عفونت قارچی واژن رخ دهد و اطلاعاتی در مورد علائم و نشانه های عفونت قارچی واژن در اختیار آنها قرار دهید. آنها را در مورد گزینه های درمانی و زمان مراجعه به پزشک راهنمایی کنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.7) مراجعه کنید]. عفونت های قارچی دستگاه تناسلی در مردان (مانند بالانیت یا بالانوپوستیت) به بیماران مرد اطلاع دهید که ممکن است عفونت قارچی آلت تناسلی (مانند بالانیت یا بالانوپوستیت) به خصوص در مردان ختنه نشده و بیماران با سابقه قبلی رخ دهد. در مورد علائم و نشانه های بالانیت و بالانوپوستیت (بثورات پوستی یا قرمزی غده یا پوست ختنه گاه آلت تناسلی) اطلاعاتی در اختیار آنها قرار دهید. آنها را در مورد گزینه های درمانی و زمان مراجعه به پزشک راهنمایی کنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.7) مراجعه کنید]. واکنش های حساسیت مفرط به بیماران اطلاع دهید که واکنش های حساسیت مفرط جدی مانند کهیر، بثورات پوستی، آنافیلاکسی و آنژیوادم با اینوکانا گزارش شده است. به بیماران توصیه کنید هر گونه علائم یا علائمی که نشان دهنده واکنش آلرژیک است را فوراً گزارش کنند و دارو را تا زمانی که با پزشک تجویز کننده مشورت نکرده اند قطع کنند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.8) مراجعه کنید]. شکستگی استخوان به بیماران اطلاع دهید که شکستگی استخوان در بیماران بزرگسالی که اینووکانا مصرف می کنند گزارش شده است. اطلاعاتی در مورد عواملی که ممکن است در خطر شکستگی نقش داشته باشند در اختیار آنها قرار دهید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.9) مراجعه کنید]. بارداری به زنان باردار و زنان دارای پتانسیل باروری در مورد خطر بالقوه برای جنین با درمان با INVOKANA توصیه کنید [به مصرف در جمعیت های خاص (8.1) مراجعه کنید]. به زنان بالقوه باروری دستور دهید تا در اسرع وقت بارداری را به پزشک خود گزارش دهند. شیردهی به زنان توصیه کنید که در طول درمان با INVOKANA، شیردهی توصیه نمی شود [به مصرف در جمعیت های خاص (8.2) مراجعه کنید]. آزمایشات آزمایشگاهی به بیماران اطلاع دهید که به دلیل مکانیسم اثر آن، بیمارانی که اینووکانا مصرف می کنند، آزمایش گلوکز در ادرارشان مثبت خواهد بود [به تداخلات دارویی (7) مراجعه کنید]. دوز فراموش شده در صورت فراموشی، به بیماران توصیه کنید به محض یادآوری آن را مصرف کنند، مگر اینکه تقریباً زمان نوبت بعدی فرا رسیده باشد، در این صورت بیماران باید دوز فراموش شده را رها کرده و دارو را در زمان برنامه ریزی شده بعدی بعدی مصرف کنند. به بیماران توصیه کنید که دو دوز INVOKANA را همزمان مصرف نکنند.