کاناگلیفلوزین و متفورمین هیدروکلراید

عملکرد کلیه را قبل از شروع و مطابق با اندیکاسیون بالینی ارزیابی کنید. قبل از شروع، وضعیت صدا را ارزیابی کنید و کاهش حجم را درست کنید (2.1). دوز شروع را بر اساس رژیم فعلی بیمار و عملکرد کلیه تعیین کنید. جدول 1 را در اطلاعات کامل تجویز برای دوزهای اولیه توصیه شده بر اساس رژیم فعلی ببینید (2.2، 2.3). حداکثر دوز کلی توصیه شده روزانه 300 میلی گرم کاناگلیفلوزین و 2000 میلی گرم متفورمین HCl است (2.2). شروع INVOKAMET یا INVOKAMET XR در بیماران با eGFR کمتر از 45 میلی لیتر در دقیقه / 1.73 متر مربع، به دلیل ترکیب متفورمین HCl توصیه نمی شود (2.3). INVOKAMET: یک قرص خوراکی دو بار در روز همراه با غذا مصرف شود (2.2). INVOKAMET XR: دو قرص خوراکی یک بار در روز همراه با وعده غذایی صبح میل شود. کامل قورت دهید. هرگز خرد، برش یا نجوید (2.2). به تدریج دوز متفورمین HCl را در INVOKAMET یا INVOKAMET XR افزایش دهید تا خطر عوارض جانبی گوارشی با متفورمین HCl کاهش یابد (2.2). تنظیم دوز برای بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی ممکن است مورد نیاز باشد (2.3). به اطلاعات کامل تجویز برای تغییرات دوز INVOKAMET و INVOKAMET XR به دلیل تداخلات دارویی مراجعه کنید (2.4). ممکن است لازم باشد در زمان یا قبل از روش های تصویربرداری کنتراست یددار قطع شود (2.5). در صورت امکان، INVOKAMET یا INVOKAMET XR را حداقل 3 روز قبل از جراحی یا اقدامات مرتبط با ناشتایی طولانی مدت خودداری کنید (2.6).

2.1 قبل از شروع INVOKAMET یا INVOKAMET XR عملکرد کلیه را قبل از شروع INVOKAMET یا INVOKAMET XR و همانطور که از نظر بالینی نشان داده شده است ارزیابی کنید [به دوز و نحوه تجویز (2.3)، موارد منع مصرف (4) و هشدارها و احتیاط ها مراجعه کنید (5.4). در بیماران با کاهش حجم، قبل از شروع INVOKAMET یا INVOKAMET XR این وضعیت را اصلاح کنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) و استفاده در جمعیت های خاص (8.5، 8.6) مراجعه کنید].

2.2 دوز توصیه شده و تجویز INVOKAMET و INVOKAMET XR INVOKAMET و INVOKAMET XR حاوی کاناگلیفلوزین و متفورمین HCl هستند. برای نقاط قوت موجود اجزای کاناگلیفلوزین و متفورمین HCl در INVOKAMET و INVOKAMET XR، [به اشکال دارویی و نقاط قوت (3) مراجعه کنید]. دوز اولیه INVOKAMET یا INVOKAMET XR را بر اساس رژیم فعلی بیمار همانطور که در جدول 1 ارائه شده است و بر اساس عملکرد کلیه همانطور که در جدول 2 ارائه شده است، جداگانه تعیین کنید [دوز و نحوه تجویز (2.3) را ببینید]. INVOKAMET یک قرص INVOKAMET را به صورت خوراکی دو بار در روز همراه با غذا مصرف کنید. INVOKAMET XR دو قرص INVOKAMET XR را به صورت خوراکی یک بار در روز همراه با وعده غذایی صبح میل کنید. هر قرص را به طور کامل ببلعید و هرگز خرد، برش یا نجوید. جدول 1 دوز شروع توصیه شده INVOKAMET و INVOKAMET XR را بر اساس رژیم فعلی بیمار نشان می دهد. جدول 1: دوز شروع توصیه شده بر اساس رژیم فعلی رژیم فعلی INVOKAMET دوز توصیه شده INVOKAMET دوز توصیه شده INVOKAMET XR با کاناگلیفلوزین یا متفورمین HCl درمان نمی شود مجموع دوز روزانه کاناگلیفلوزین 100 میلی گرم و متفورمین HCl 0 mg برای بیماران مصرف می شود. قرص های طولانی رهش متفورمین HCl، قبل از شروع INVOKAMET از آخرین دوز صرفنظر کنید. یا INVOKAMET XR صبح روز بعد. مجموع دوز روزانه کاناگلیفلوزین 100 میلی گرم و نزدیکترین دوز مناسب کل روزانه متفورمین HCl کاناگلیفلوزین می باشد. HCl دوز توصیه شده برای اضافی کنترل قند خون در بزرگسالان و کودکان 10 سال و بالاتر INVOKAMET دوز کاناگلیفلوزین در INVOKAMET ممکن است تا حداکثر دوز روزانه 300 میلی گرم (150 میلی گرم خوراکی دو بار در روز) در بیمارانی که دوز 100 میلی گرم canaglizin دو بار در روز را تحمل می کنند افزایش یابد. دوز متفورمین HCl در INVOKAMET ممکن است تا حداکثر دوز کل روزانه 2000 میلی گرم (1000 میلی گرم خوراکی دو بار در روز)، با افزایش تدریجی برای کاهش خطر عوارض جانبی گوارشی با متفورمین HCl افزایش یابد [به عوارض جانبی (6.1) مراجعه کنید]. INVOKAMET XR دوز کاناگلیفلوزین در INVOKAMET XR ممکن است به حداکثر دوز روزانه 300 میلی گرم خوراکی یک بار در روز در بیمارانی که دوز 100 میلی گرم یک بار در روز کاناگلیفلوزین را تحمل می کنند افزایش یابد. دوز متفورمین HCl در INVOKAMET XR ممکن است به حداکثر دوز روزانه 2000 میلی گرم یک بار در روز افزایش یابد، با افزایش تدریجی برای کاهش خطر عوارض گوارشی متفورمین HCl [به عوارض جانبی (6.1) مراجعه کنید].

2.3 دوز توصیه شده در بزرگسالان و بیماران اطفال 10 سال و بالاتر با نارسایی کلیوی شروع INVOKAMET یا INVOKAMET XR در بزرگسالان یا بیماران اطفال 10 سال و بالاتر با eGFR کمتر از 45 mL/min3 به دلیل مولفه 1،3 توصیه نمی شود. جدول 2 توصیه های دوز را برای بزرگسالان و بیماران اطفال 10 ساله و بالاتر با نارسایی کلیوی بر اساس eGFR ارائه می دهد [به استفاده در جمعیت های خاص (8.6) و مطالعات بالینی (14.4) مراجعه کنید]. جدول 2: دوز توصیه شده در بزرگسالان و بیماران اطفال 10 سال و بالاتر با نارسایی کلیوی تخمین زده شده میزان فیلتراسیون گلومرولی [eGFR (mL/min/1.73 m 2 و مدیریت (2.2). eGFR 45 تا کمتر از 60 حداکثر دوز کل روزانه کاناگلیفلوزین 100 میلی گرم است. eGFR 30 تا کمتر از 45 خطر سود ادامه INVOKAMET یا INVOKAMET XR را ارزیابی کنید. حداکثر دوز کل روزانه کاناگلیفلوزین 100 میلی گرم است. eGFR کمتر از 30 منع مصرف دارد. اگر eGFR در طول درمان به زیر 30 برسد. INVOKAMET یا INVOKAMET XR را متوقف کنید [به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید].

2.4 مصرف همزمان با القاء کننده های آنزیم UDP-Glucuronosyltransferase (UGT) هنگام تجویز همزمان INVOKAMET یا INVOKAMET XR با القاء کننده UGT (مانند ریفامپین، فنی توئین، فنوباربیتال، ریتوناویر)، می تواند کل عملکرد روزانه D را افزایش دهد. تعاملات (7) ] : در بیماران مبتلا به eGFR 60 میلی لیتر در دقیقه / 1.73 متر مربع یا بیشتر، دوز کل روزانه کاناگلیفلوزین را به 200 میلی گرم در بیمارانی که در حال حاضر دوز کل روزانه کاناگلیفلوزین 100 میلی گرم را تحمل می کنند، افزایش دهید. حداکثر دوز کل روزانه کاناگلیفلوزین 300 میلی گرم است. در بیماران مبتلا به eGFR کمتر از 60 میلی‌لیتر/دقیقه/1.73 متر مربع، دوز کل روزانه کاناگلیفلوزین را به حداکثر 200 میلی‌گرم در بیمارانی که در حال حاضر مجموع دوز روزانه 100 میلی‌گرم کاناگلیفلوزین را تحمل می‌کنند، افزایش دهید.

2.5 قطع روش های تصویربرداری کنتراست یددار در بیماران با eGFR کمتر از 60 میلی لیتر در دقیقه / 1.73 متر مربع، INVOKAMET یا INVOKAMET XR را در زمان یا قبل از انجام روش تصویربرداری کنتراست یددار قطع کنید. در بیماران با سابقه بیماری کبدی، اعتیاد به الکل یا نارسایی قلبی؛ یا در بیمارانی که کنتراست یددار داخل شریانی تجویز خواهند شد. eGFR را 48 ساعت پس از تصویربرداری مجدد ارزیابی کنید. اگر عملکرد کلیوی پایدار است، INVOKAMET یا INVOKAMET XR را مجدداً راه اندازی کنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید].

2.6 وقفه موقت برای جراحی، در صورت امکان، INVOKAMET یا INVOKAMET XR را حداقل 3 روز قبل از عمل جراحی یا اقدامات مرتبط با ناشتایی طولانی مدت خودداری کنید. INVOKAMET یا INVOKAMET XR را زمانی از سر بگیرید که بیمار از نظر بالینی پایدار است و مصرف خوراکی را از سر گرفته است [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) و فارماکولوژی بالینی (12.2) مراجعه کنید.

2.7 توصیه های مربوط به دوز فراموش شده در صورت فراموشی یک دوز، به بیماران دستور دهید تا دوز را در اسرع وقت مصرف کنند. به بیماران توصیه کنید که دوز بعدی را دو برابر نکنند.

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی کتواسیدوز دیابتی در بیماران مبتلا به دیابت نوع 1 و سایر کتواسیدوزها: نظارت بر کتون را در بیمارانی که در معرض خطر کتواسیدوز هستند، در نظر بگیرید. بدون در نظر گرفتن سطح گلوکز خون، کتواسیدوز را ارزیابی کنید و در صورت مشکوک به کتواسیدوز، مصرف INVOKAMET یا INVOKAMET XR را قطع کنید. قبل از شروع مجدد، بیماران را برای رفع کتواسیدوز تحت نظر بگیرید (5.2). قطع اندام تحتانی: بیماران را از نظر عفونت یا زخم اندام تحتانی تحت نظر بگیرید و درمان مناسب را انجام دهید (5.3). کاهش حجم: ممکن است منجر به آسیب حاد کلیه شود. قبل از شروع، وضعیت حجم را در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی، بیماران مسن یا بیمارانی که از دیورتیک های لوپ استفاده می کنند، ارزیابی و اصلاح کنید. علائم و نشانه ها را در طول درمان کنترل کنید (5.4). عفونت‌های دستگاه تناسلی، از جمله اوروسپسیس، پیلونفریت، فاسیای نکروزان پرینه (گانگرن فورنیه) و عفونت‌های قارچی دستگاه تناسلی: بیماران را از نظر علائم و نشانه‌های عفونت‌های دستگاه تناسلی تحت نظر قرار دهید و در صورت نیاز، سریعاً درمان کنید. بیمارانی را که با درد یا حساسیت، اریتم یا تورم در ناحیه تناسلی یا پرینه همراه با تب یا ضعف، از نظر فاسییت نکروزان مراجعه می‌کنند، فوراً ارزیابی کنید و در صورت مشکوک، INVOKAMET یا INVOKAMET XR را قطع کنید و بلافاصله مداخله پزشکی و/یا جراحی مناسب را انجام دهید (5.5). هیپوگلیسمی با مصرف همزمان با انسولین یا ترشح کننده های انسولین: دوز کمتری از انسولین یا ترشح کننده انسولین را برای کاهش خطر هیپوگلیسمی در صورت استفاده ترکیبی در نظر بگیرید (5.6). واکنش‌های حساسیت مفرط: تا زمان برطرف شدن علائم و نشانه‌ها قطع و نظارت شود (5.7). شکستگی استخوان: قبل از شروع INVOKAMET یا INVOKAMET XR، عواملی را که در خطر شکستگی نقش دارند در نظر بگیرید (5.8). کمبود ویتامین B12: متفورمین HCl ممکن است سطح ویتامین B 12 را کاهش دهد. پارامترهای هماتولوژیک را سالانه اندازه گیری کنید و ویتامین B 12 را در فواصل 2 تا 3 ساله اندازه گیری کنید و هرگونه ناهنجاری را مدیریت کنید (5.9).

5.1 اسیدوز لاکتیک مواردی از اسیدوز لاکتیک مرتبط با متفورمین، از جمله موارد کشنده، پس از بازاریابی وجود داشته است. این موارد شروع ظریفی داشتند و با علائم غیراختصاصی مانند کسالت، میالژی، درد شکمی، دیسترس تنفسی یا افزایش خواب‌آلودگی همراه بودند. با این حال، هیپوترمی، افت فشار خون و برادی آریتمی های مقاوم با اسیدوز شدید رخ داده است. اسیدوز لاکتیک مرتبط با متفورمین با افزایش غلظت لاکتات خون (> 5 میلی مول در لیتر)، اسیدوز گپ آنیونی (بدون شواهدی از کتونوری یا کتونمی)، و افزایش نسبت لاکتات: پیروات مشخص شد. سطوح پلاسمایی متفورمین به طور کلی > 5 میکروگرم در میلی لیتر. متفورمین جذب کبد لاکتات را کاهش می دهد و سطح لاکتات خون را افزایش می دهد که ممکن است خطر اسیدوز لاکتیک را به ویژه در بیماران در معرض خطر افزایش دهد. در صورت مشکوک به اسیدوز لاکتیک مرتبط با متفورمین، اقدامات حمایتی عمومی باید به سرعت در یک محیط بیمارستانی همراه با قطع فوری INVOKAMET یا INVOKAMET XR انجام شود. در بیماران تحت درمان با INVOKAMET یا INVOKAMET XR با تشخیص یا سوء ظن قوی اسیدوز لاکتیک، همودیالیز سریع برای اصلاح اسیدوز و حذف متفورمین انباشته شده توصیه می شود (متفورمین قابل دیالیز است، با کلیرانس تا 170 میلی لیتر در دقیقه تحت شرایط همودینامیک خوب). همودیالیز اغلب منجر به برگشت علائم و بهبودی می شود. به بیماران و خانواده آنها در مورد علائم اسیدوز لاکتیک آموزش دهید و در صورت بروز این علائم به آنها دستور دهید که مصرف INVOKAMET یا INVOKAMET XR را قطع کنند و این علائم را به ارائه دهنده مراقبت های بهداشتی خود گزارش دهند. برای هر یک از عوامل خطر شناخته شده و احتمالی اسیدوز لاکتیک مرتبط با متفورمین، توصیه هایی برای کاهش خطر و مدیریت اسیدوز لاکتیک مرتبط با متفورمین در زیر ارائه شده است: نارسایی کلیوی: موارد اسیدوز لاکتیک مرتبط با متفورمین پس از بازاریابی در درجه اول در بیمارانی با نارسایی کلیوی قابل توجه رخ داده است. خطر تجمع متفورمین و اسیدوز لاکتیک مرتبط با متفورمین با شدت نارسایی کلیوی افزایش می یابد زیرا متفورمین به طور قابل توجهی از طریق کلیه دفع می شود. توصیه های بالینی بر اساس عملکرد کلیوی بیمار شامل [نگاه کنید به دوز و نحوه تجویز (2.3) و فارماکولوژی بالینی (12.3)]. قبل از شروع INVOKAMET یا INVOKAMET XR، نرخ فیلتراسیون گلومرولی تخمینی (eGFR) را بدست آورید. INVOKAMET یا INVOKAMET XR در بیماران با eGFR کمتر از 30 میلی لیتر در دقیقه / 1.73 متر مربع منع مصرف دارد [به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید]. حداقل سالیانه در تمام بیمارانی که INVOKAMET یا INVOKAMET XR مصرف می کنند، یک eGFR دریافت کنید. در بیمارانی که در معرض افزایش خطر ابتلا به نارسایی کلیوی هستند (به عنوان مثال، افراد مسن)، عملکرد کلیه باید بیشتر ارزیابی شود. تداخلات دارویی: مصرف همزمان INVOKAMET یا INVOKAMET XR با داروهای خاص ممکن است خطر اسیدوز لاکتیک مرتبط با متفورمین را افزایش دهد: آنهایی که عملکرد کلیه را مختل می کنند، منجر به تغییرات همودینامیک قابل توجهی می شوند، با تعادل اسید-باز تداخل می کنند یا تجمع متفورمین را افزایش می دهند (به عنوان مثال داروهای کاتیونی) [به تداخلات دارویی (7) مراجعه کنید. بنابراین، نظارت بیشتر بر بیماران را در نظر بگیرید. سن 65 سال یا بیشتر: خطر ابتلا به اسیدوز لاکتیک مرتبط با متفورمین با افزایش سن بیمار افزایش می‌یابد، زیرا در بیماران مسن احتمال نارسایی کبدی، کلیوی یا قلبی نسبت به بیماران جوان‌تر بیشتر است. عملکرد کلیه را بیشتر در بیماران مسن ارزیابی کنید [به استفاده در جمعیت های خاص (8.5) مراجعه کنید]. مطالعات رادیولوژی با کنتراست: تجویز مواد حاجب یددار داخل عروقی در بیماران تحت درمان با متفورمین منجر به کاهش حاد عملکرد کلیه و بروز اسیدوز لاکتیک شده است. INVOKAMET یا INVOKAMET XR را در زمان یا قبل از یک روش تصویربرداری کنتراست یددار در بیماران با eGFR کمتر از 60 میلی لیتر در دقیقه/1.73 متر مربع متوقف کنید. در بیماران با سابقه نارسایی کبدی، اعتیاد به الکل یا نارسایی قلبی؛ یا در بیمارانی که کنتراست یددار داخل شریانی تجویز خواهند شد. 48 ساعت پس از انجام تصویربرداری، eGFR را دوباره ارزیابی کنید و اگر عملکرد کلیوی پایدار است، INVOKAMET یا INVOKAMET XR را مجدداً راه اندازی کنید. جراحی و سایر اقدامات: خودداری از غذا و مایعات در طول جراحی یا سایر روش‌ها ممکن است خطر کاهش حجم، افت فشار خون و نارسایی کلیوی را افزایش دهد. INVOKAMET یا INVOKAMET XR باید به طور موقت در زمانی که بیماران مصرف غذا و مایعات را محدود کرده اند، قطع شود. حالات هیپوکسیک: چندین مورد از اسیدوز لاکتیک مرتبط با متفورمین پس از فروش در شرایط نارسایی احتقانی حاد قلب (به ویژه زمانی که با هیپوپرفیوژن و هیپوکسمی همراه باشد) رخ داده است. فروپاشی قلبی عروقی (شوک)، انفارکتوس حاد میوکارد، سپسیس و سایر شرایط مرتبط با هیپوکسمی با اسیدوز لاکتیک همراه بوده و همچنین ممکن است باعث آزوتمی پیش کلیوی شود. هنگامی که چنین رویدادهایی رخ می دهد، INVOKAMET یا INVOKAMET XR را متوقف کنید. مصرف بیش از حد الکل: الکل اثر متفورمین را بر متابولیسم لاکتات تقویت می کند و این ممکن است خطر اسیدوز لاکتیک مرتبط با متفورمین را افزایش دهد. در هنگام دریافت INVOKAMET یا INVOKAMET XR به بیماران نسبت به مصرف بیش از حد الکل هشدار دهید. نارسایی کبدی: بیماران مبتلا به نارسایی کبدی دچار اسیدوز لاکتیک مرتبط با متفورمین شده اند. این ممکن است به دلیل اختلال در ترخیص کالا از گمرک لاکتات و در نتیجه سطوح بالاتر لاکتات خون باشد. بنابراین، از مصرف INVOKAMET یا INVOKAMET XR در بیمارانی که شواهد بالینی یا آزمایشگاهی بیماری کبدی دارند خودداری کنید. بیماری های میتوکندری: متفورمین ممکن است خطر اسیدوز لاکتیک را در بیماران مبتلا به بیماری‌های میتوکندریایی مانند انسفالومیوپاتی میتوکندریایی همراه با اسیدوز لاکتیک، و سندرم دوره‌های شبه سکته مغزی (MELAS) و دیابت و ناشنوایی ارثی از مادر (MIDD) افزایش دهد. INVOKAMET و INVOKAMET XR در بیماران مبتلا به بیماری های میتوکندری مانند سندرم MELAS و MIDD توصیه نمی شود. اگر بیماری که اینوکامت یا INVOKAMET XR مصرف می کند، سطح اسید لاکتیک را افزایش داد (با یا بدون علائم و نشانه های عصبی همراه)، مصرف INVOKAMET یا INVOKAMET XR را قطع کنید. بسته به زمینه بالینی، ارزیابی بیمار برای MELAS، MIDD یا سایر بیماری های میتوکندری را در نظر بگیرید.

5.2 کتواسیدوز دیابتی در بیماران مبتلا به دیابت نوع 1 و سایر کتواسیدوزها در بیماران مبتلا به دیابت نوع 1، INVOKAMET یا INVOKAMET XR به طور قابل توجهی خطر ابتلا به کتواسیدوز دیابتی را که یک رویداد تهدید کننده زندگی است، فراتر از میزان پس زمینه افزایش می دهد. در کارآزمایی‌های کنترل‌شده با دارونما روی بیماران مبتلا به دیابت نوع 1، خطر کتواسیدوز در بیمارانی که مهارکننده‌های انتقال‌دهنده گلوکز سدیم 2 (SGLT2) دریافت می‌کردند در مقایسه با بیمارانی که دارونما دریافت می‌کردند، به طور قابل توجهی افزایش یافت. این خطر ممکن است با دوزهای بالاتر INVOKAMET یا INVOKAMET XR بیشتر باشد. INVOKAMET یا INVOKAMET XR برای کنترل قند خون در بیماران مبتلا به دیابت نوع 1 توصیه نمی شود. دیابت نوع 2 و اختلالات پانکراس (مانند سابقه پانکراتیت یا جراحی پانکراس) نیز از عوامل خطر برای کتواسیدوز هستند. گزارش‌های پس از بازاریابی از رویدادهای کشنده کتواسیدوز در بیماران مبتلا به دیابت نوع 2 با استفاده از مهارکننده‌های SGLT2، از جمله INVOKAMET یا INVOKAMET XR، وجود دارد. شرایط تشدید کننده برای کتواسیدوز دیابتی یا سایر کتواسیدوزها عبارتند از انسولین کمتر به دلیل کاهش دوز انسولین یا از دست دادن دوز انسولین، بیماری تب دار حاد، کاهش دریافت کالری، رژیم کتوژنیک، جراحی، کاهش حجم و سوء مصرف الکل. علائم و نشانه ها با کم آبی بدن و اسیدوز متابولیک شدید مطابقت دارد و شامل تهوع، استفراغ، درد شکم، ضعف عمومی و تنگی نفس است. سطح گلوکز خون در هنگام مراجعه ممکن است کمتر از حد معمول برای کتواسیدوز دیابتی باشد (به عنوان مثال، کمتر از 250 میلی گرم در دسی لیتر). کتواسیدوز و گلوکوزوری ممکن است بیشتر از حد انتظار باقی بمانند. دفع گلوکز ادراری به مدت 3 روز پس از قطع مصرف INVOKAMET یا INVOKAMET XR ادامه دارد [به فارماکولوژی بالینی (12.2) مراجعه کنید]. با این حال، گزارش‌های پس از بازاریابی از کتواسیدوز و/یا گلوکوزوری وجود دارد که بیش از 6 روز و برخی تا 2 هفته پس از قطع مصرف مهارکننده‌های SGLT2 طول کشیده است. در صورت نشان دادن وضعیت بالینی، نظارت بر کتون را در بیماران در معرض خطر کتواسیدوز در نظر بگیرید. کتواسیدوز را بدون در نظر گرفتن سطح گلوکز خون در بیمارانی که با علائم و نشانه های سازگار با اسیدوز متابولیک شدید مراجعه می کنند، ارزیابی کنید. در صورت مشکوک بودن به کتواسیدوز، مصرف INVOKAMET یا INVOKAMET XR را قطع کنید، فورا ارزیابی کنید و در صورت تایید کتواسیدوز را درمان کنید. قبل از شروع مجدد INVOKAMET یا INVOKAMET XR، بیماران را از نظر رفع کتواسیدوز تحت نظر بگیرید. در صورت امکان از INVOKAMET یا INVOKAMET XR خودداری کنید، در شرایط بالینی موقتی که می تواند بیماران را مستعد ابتلا به کتواسیدوز کند. INVOKAMET یا INVOKAMET XR را زمانی از سر بگیرید که بیمار از نظر بالینی پایدار است و مصرف خوراکی را از سر گرفته است [دوز و نحوه تجویز (2.6) را ببینید]. به همه بیماران در مورد علائم و نشانه های کتواسیدوز آموزش دهید و به بیماران آموزش دهید که مصرف INVOKAMET یا INVOKAMET XR را قطع کنند و در صورت بروز علائم و نشانه ها فوراً به پزشک مراجعه کنند.

5.3 آمپوتاسیون اندام تحتانی خطر افزایش آمپوتاسیون اندام تحتانی مرتبط با کاناگلیفلوزین، جزء INVOKAMET یا INVOKAMET XR، در مقایسه با دارونما در CANVAS (5.9 در مقابل 2.8 رویداد در هر 1000 بیمار-سال) و CANVAS-R (20/7، 20/4 در هر بیمار) مشاهده شد. کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی‌شده و کنترل‌شده با دارونما که بیماران بزرگسال مبتلا به دیابت نوع 2 را ارزیابی می‌کنند بیماری قلبی عروقی یا در معرض خطر بیماری قلبی عروقی بودند [به واکنش های نامطلوب (6.1) مراجعه کنید]. قطع انگشت پا و وسط پا (99 از 140 بیمار با قطع عضو دریافت کننده کاناگلیفلوزین در دو کارآزمایی) بیشترین فراوانی را داشتند. با این حال، قطع عضو شامل پا، زیر و بالای زانو، نیز مشاهده شد (41 از 140 بیمار با قطع عضو دریافت کننده کاناگلیفلوزین در دو کارآزمایی). برخی از بیماران چندین قطع عضو داشتند که برخی هر دو اندام تحتانی را درگیر می‌کردند. عفونت‌های اندام تحتانی، قانقاریا و زخم پای دیابتی شایع‌ترین رویدادهای پزشکی بودند که منجر به نیاز به قطع عضو شدند. خطر قطع عضو در بیماران با سابقه اولیه قطع عضو قبلی، بیماری عروق محیطی و نوروپاتی بالاترین بود. به بیماران در مورد اهمیت مراقبت های پیشگیرانه روتین پا مشاوره دهید. بیمارانی را که INVOKAMET یا INVOKAMET XR دریافت می‌کنند از نظر علائم و نشانه‌های عفونت (از جمله استئومیلیت)، درد یا حساسیت جدید، زخم‌ها یا زخم‌های اندام تحتانی تحت نظر داشته باشید و درمان مناسب را انجام دهید.

5.4 کاهش حجم کاناگلیفلوزین می تواند باعث انقباض حجم داخل عروقی شود که گاهی ممکن است به صورت افت فشار خون علامت دار یا تغییرات گذرا حاد در کراتینین ظاهر شود [به واکنش های جانبی (6.1) مراجعه کنید]. در بیماران مبتلا به دیابت نوع 2 که مهارکننده‌های SGLT2 از جمله کاناگلیفلوزین دریافت می‌کنند، گزارش‌هایی پس از بازاریابی از آسیب حاد کلیوی وجود دارد که احتمالاً به کاهش حجم مربوط می‌شود، که برخی نیاز به بستری شدن در بیمارستان و دیالیز دارند. بیماران با اختلال عملکرد کلیه (eGFR کمتر از 60 میلی لیتر در دقیقه / 1.73 متر مربع)، بیماران مسن یا بیمارانی که از دیورتیک های حلقه استفاده می کنند ممکن است در معرض خطر کاهش حجم یا افت فشار باشند. قبل از شروع INVOKAMET یا INVOKAMET XR در بیماران با یک یا چند مورد از این ویژگی ها، وضعیت حجم را ارزیابی و اصلاح کنید. پس از شروع درمان، علائم و نشانه‌های کاهش حجم را کنترل کنید.

5.5 عفونت های دستگاه تناسلی، از جمله اوروسپسیس، پیلونفریت، فاسیای نکروزان پرینه (گانگرن فورنیه) و عفونت های قارچی دستگاه تناسلی INVOKAMET یا INVOKAMET XR باعث افزایش دفع گلوکز ادراری می شود (به بخش داروشناسی بالینی مراجعه کنید). عفونت‌ها از جمله عفونت‌های دستگاه ادراری و عفونت‌های قارچی دستگاه تناسلی در مردان و زنان بیماران [به واکنش های نامطلوب (6.1) مراجعه کنید]. عفونت‌های جدی دستگاه تناسلی، از جمله اوروسپسیس، پیلونفریت، و فاشئیت نکروزان پرینه (گانگرن فورنیه، یک عفونت نادر تهدید کننده زندگی که نیاز به مداخله جراحی فوری دارد)، در بیمارانی که مهارکننده‌های SGLT2، از جمله INVOKAMET. ] . موارد نیاز به بستری شدن در بیمارستان داشتند. در بیماران مبتلا به قانقاریا فورنیه، پیامدهای جدی شامل جراحی های متعدد و مرگ بوده است. بیمارانی که سابقه عفونت های دستگاه تناسلی دارند در هنگام استفاده از INVOKAMET یا INVOKAMET XR بیشتر در معرض ابتلا به عفونت های دستگاه تناسلی هستند. بیماران را از نظر علائم و نشانه های عفونت های دستگاه تناسلی تحت نظر قرار دهید و در صورت نیاز به سرعت درمان کنید. بیمارانی را که با درد یا حساسیت، اریتم، یا تورم در ناحیه تناسلی یا پرینه همراه با تب یا ضعف مراجعه می‌کنند، از نظر فاسییت نکروزان بررسی کنید. در صورت مشکوک بودن، INVOKAMET یا INVOKAMET XR را قطع کنید و به سرعت مداخله پزشکی و/یا جراحی مناسب را انجام دهید.

5.6 هیپوگلیسمی با مصرف همزمان با انسولین یا عوامل ترشح کننده انسولین شناخته شده است که انسولین و عوامل ترشح کننده انسولین باعث هیپوگلیسمی می شوند. INVOKAMET یا INVOKAMET XR ممکن است خطر هیپوگلیسمی را در صورت ترکیب با انسولین یا ترشح کننده انسولین افزایش دهد [به واکنش های جانبی (6.1) مراجعه کنید]. خطر هیپوگلیسمی ممکن است با کاهش دوز سولفونیل اوره (یا سایر داروهای ترشح کننده انسولین که همزمان تجویز می شوند) یا انسولین کاهش یابد. بیمارانی که از این داروهای همزمان استفاده می کنند را از خطر هیپوگلیسمی آگاه کنید و آنها را در مورد علائم و نشانه های هیپوگلیسمی آگاه کنید.

5.7 واکنش های حساسیت مفرط واکنش های حساسیت مفرط، از جمله آنژیوادم و آنافیلاکسی، با کاناگلیفلوزین گزارش شده است. این واکنش ها به طور کلی ظرف چند ساعت تا چند روز پس از شروع کاناگلیفلوزین رخ می دهد. در صورت بروز واکنش های حساسیت، استفاده از INVOKAMET یا INVOKAMET XR را قطع کنید. درمان و نظارت کنید تا علائم و نشانه ها برطرف شوند [منع مصرف (4) و عوارض جانبی (6.1، 6.2) را ببینید].

5.8 شکستگی استخوان خطر افزایش شکستگی استخوان، که در اوایل 12 هفته پس از شروع درمان رخ می دهد، در بیماران بزرگسالی که از کاناگلیفلوزین استفاده می کردند در کارآزمایی CANVAS مشاهده شد [به مطالعات بالینی (14.3) مراجعه کنید]. قبل از شروع INVOKAMET یا INVOKAMET XR عواملی را که در خطر شکستگی نقش دارند در نظر بگیرید [به واکنش‌های نامطلوب (6.1) مراجعه کنید].

5.9 کمبود ویتامین B 12 در کارآزمایی‌های بالینی متفورمین HCl به مدت 29 هفته، کاهش به سطوح غیرطبیعی سطح ویتامین B 12 سرم که قبلاً نرمال بود، تقریباً در 7٪ از بیماران مشاهده شد. چنین کاهشی، احتمالاً به دلیل تداخل با جذب B12 از کمپلکس فاکتور ذاتی B12، ممکن است با کم خونی همراه باشد، اما به نظر می رسد با قطع مصرف متفورمین HCl یا مکمل ویتامین B12 به سرعت قابل برگشت باشد. به نظر می رسد برخی افراد (آنهایی که ویتامین B 12 کافی ندارند یا کلسیم دریافت نمی کنند یا جذب می کنند) مستعد ابتلا به سطوح غیر طبیعی ویتامین B 12 هستند. پارامترهای هماتولوژیک را به صورت سالانه و ویتامین B 12 را در فواصل 2 تا 3 ساله در بیمارانی که INVOKAMET یا INVOKAMET XR مصرف می کنند اندازه گیری کنید و هرگونه ناهنجاری را مدیریت کنید [به واکنش های نامطلوب (6.1) مراجعه کنید].

عوارض جانبی مهم زیر نیز در جای دیگری در برچسب مورد بحث قرار گرفته است: اسیدوز لاکتیک [به هشدارها و هشدارها و اقدامات احتیاطی جعبه‌ای (5.1، 5.4) مراجعه کنید] کتواسیدوز دیابتی در بیماران مبتلا به دیابت نوع 1 و سایر کتواسیدوزها [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید] قطع عضو اندام تحتانی و اقدامات احتیاطی (5.4) ] عفونت های ادراری تناسلی، از جمله اوروسپسیس، پیلونفریت، فاسییت نکروزان پرینه (گانگرن فورنیه) و عفونت‌های قارچی تناسلی [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5)] هیپوگلیسمی با مصرف همزمان با انسولین یا ترشح‌کننده‌های انسولین [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.6) ] واکنش‌های حساسیت بیش از حد (5.7) [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.8) ] کمبود ویتامین B 12 [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.9) مراجعه کنید] بیشتر عوارض جانبی شایع مرتبط با کاناگلیفلوزین (5% یا بیشتر): عفونت قارچی دستگاه تناسلی زنان، عفونت دستگاه ادراری و افزایش ادرار (6.1). شایع‌ترین عوارض جانبی مرتبط با متفورمین HCl (5% یا بیشتر) اسهال، حالت تهوع، استفراغ، نفخ، آستنی، سوء هاضمه، ناراحتی شکمی و سردرد است (6.1). برای گزارش واکنش‌های نامطلوب مشکوک، با Janssen Pharmaceuticals, Inc. به شماره 1-800-526-7736 یا FDA به شماره 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch تماس بگیرید.

6.1 تجربه مطالعات بالینی از آنجایی که کارآزمایی‌های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ‌های واکنش نامطلوب مشاهده‌شده در کارآزمایی‌های بالینی یک دارو را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های آزمایش‌های بالینی داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است منعکس کننده نرخ‌های مشاهده‌شده در عمل بالینی نباشد. کاناگلیفلوزین در کارآزمایی‌های بالینی در بزرگسالان و کودکان 10 ساله و بالاتر مبتلا به دیابت نوع 2 مورد ارزیابی قرار گرفته است. علاوه بر این، کاناگلیفلوزین در کارآزمایی‌های بالینی در بیماران بزرگسال مبتلا به دیابت نوع 2 که نارسایی قلبی یا بیماری مزمن کلیوی نیز دارند، مورد مطالعه قرار گرفته است. مشخصات ایمنی کلی کاناگلیفلوزین در تمام اندیکاسیون های مورد مطالعه سازگار بود. کارآزمایی‌های بالینی در بزرگسالان مبتلا به دیابت نوع 2 مجموعه کارآزمایی‌های کنترل‌شده با دارونما برای کاناگلیفلوزین کنترل گلیسمی داده‌های جدول 3 از چهار کارآزمایی 26 هفته‌ای کنترل‌شده با دارونما مشتق شده‌اند که در آن کاناگلیفلوزین به عنوان تک‌تراپی در یک کارآزمایی و به‌عنوان درمان اضافی در سه کارآزمایی استفاده شد. این داده ها منعکس کننده مواجهه 1667 بیمار بزرگسال با کاناگلیفلوزین و میانگین مدت قرار گرفتن در معرض کاناگلیفلوزین 24 هفته با 1275 بیمار در معرض ترکیبی از کاناگلیفلوزین و متفورمین HCl است. بیماران کاناگلیفلوزین 100 میلی گرم (N=833)، کاناگلیفلوزین 300 میلی گرم (N=834) یا دارونما (N=646) یک بار در روز دریافت کردند. میانگین دوز روزانه متفورمین HCl 2138 میلی گرم (SD 337.3) برای 1275 بیمار در سه کارآزمایی الحاقی متفورمین HCl کنترل شده با دارونما بود. میانگین سنی جمعیت 56 سال و 2 درصد افراد بالای 75 سال بودند. 50 درصد (50 درصد) جمعیت مرد و 72 درصد سفیدپوست، 12 درصد آسیایی و 5 درصد سیاه پوست یا آفریقایی آمریکایی بودند. در ابتدا، جمعیت به طور متوسط ​​7.3 سال دیابت داشتند، میانگین HbA 1C 8.0٪ و 20٪ عوارض میکروواسکولار دیابت را ایجاد کردند. عملکرد کلیوی ابتدایی طبیعی یا خفیف بود (میانگین eGFR 88 میلی لیتر در دقیقه / 1.73 متر مربع). جدول 3 عوارض جانبی رایج مرتبط با استفاده از کاناگلیفلوزین را نشان می دهد. این عوارض جانبی در ابتدا وجود نداشت، بیشتر در کاناگلیفلوزین نسبت به دارونما رخ داد و در حداقل 2 درصد از بیمارانی که با کاناگلیفلوزین 100 میلی گرم یا کاناگلیفلوزین 300 میلی گرم درمان شده بودند، رخ داد. جدول 3: واکنش‌های نامطلوب از چهار کارآزمایی 26 هفته‌ای کنترل‌شده با دارونما گزارش‌شده در ≥ 2 درصد از بیماران بزرگسال تحت درمان با کاناگلیفلوزین. واکنش نامطلوب دارونما N=646 Canagliflozin 100 mg N=833 Canagliflozin 300 mg N=834 نکته: درصدها براساس کارآزمایی وزن‌دهی شدند. وزن آزمایش با میانگین هارمونیک سه اندازه نمونه درمان متناسب بود. عفونت های دستگاه ادراری عفونت های دستگاه ادراری شامل واکنش های نامطلوب زیر است: عفونت ادراری، سیستیت، عفونت کلیه و اوروسپسیس. 3.8% 5.9% 4.4% افزایش ادرار افزایش ادرار شامل عوارض جانبی زیر است: پولیوریا، پولاکیوری، افزایش برون ده ادرار، فوریت دفع ادرار و شب ادراری. 0.7% 5.1% 4.6% تشنگی تشنگی شامل عوارض جانبی زیر است: تشنگی، خشکی دهان و پلی دیپسی. 0.1% 2.8% 2.4% یبوست 0.9% 1.8% 2.4% تهوع 1.6% 2.1% 2.3% N=312 N=425 N=430 عفونت قارچی دستگاه تناسلی زنان عفونت های قارچی دستگاه تناسلی زنان شامل عوارض جانبی زیر می باشد: عفونت، ولوواژینیت، عفونت واژن، ولویت و عفونت قارچی ناحیه تناسلی. 2.8% 10.6% 11.6% خارش ولوواژینال 0.0% 1.6% 3.2% N=334 N=408 N=404 عفونت قارچی دستگاه تناسلی مردانه عفونت‌های قارچی تناسلی مردان شامل عوارض جانبی زیر است: بالانیت یا عفونت بالانوپوستیت، کاندیدا کاندیدا و بالانوپوستیت، کاندیدا. 0.7% 4.2% 3.8% درد شکمی نیز در بیمارانی که کاناگلیفلوزین 100 میلی گرم (1.8%)، 300 میلی گرم (1.7%) مصرف می کردند بیشتر از بیمارانی که دارونما (0.8%) مصرف می کردند، گزارش شد. کاناگلیفلوزین و متفورمین HCl بروز و نوع واکنش های جانبی در سه کارآزمایی 26 هفته ای مکمل قرص متفورمین HCl کنترل شده با دارونما در بزرگسالان، که نشان دهنده اکثریت داده ها از چهار کارآزمایی 26 هفته ای کنترل شده با دارونما بود، مشابه واکنش های جانبی شرح داده شده در جدول 3 بود. در مجموع این سه کارآزمایی کنترل‌شده با دارونما که شامل قرص‌های متفورمین HCl نسبت به چهار کارآزمایی کنترل‌شده با دارونما بودند، هیچ واکنش جانبی دیگری شناسایی نشد. در یک کارآزمایی در بزرگسالان با کاناگلیفلوزین به عنوان درمان ترکیبی اولیه با متفورمین HCl [به مطالعات بالینی (14.1) مراجعه کنید]، افزایش بروز اسهال در گروه های ترکیبی کاناگلیفلوزین و متفورمین HCl (4.2٪) در مقایسه با کاناگلیفلوزین یا گروه های تک درمانی متفورمین HCl (1.7٪) مشاهده شد. کارآزمایی کنترل‌شده با دارونما در نفروپاتی دیابتی وقوع واکنش‌های جانبی برای کاناگلیفلوزین در بیماران شرکت‌کننده در CREDENCE، یک کارآزمایی در بیماران بزرگسال مبتلا به دیابت نوع 2 و نفروپاتی دیابتی با آلبومینوری > 300 میلی‌گرم در روز ارزیابی شد [به مطالعات بالینی مراجعه کنید (14.4). این داده ها نشان دهنده مواجهه 2201 بیمار بزرگسال با کاناگلیفلوزین و میانگین مدت قرار گرفتن در معرض کاناگلیفلوزین 137 هفته است. میزان قطع عضو اندام تحتانی مرتبط با استفاده از کاناگلیفلوزین 100 میلی گرم نسبت به دارونما به ترتیب 12.3 در مقابل 11.2 رویداد در هر 1000 بیمار-سال با میانگین مدت زمان پیگیری 2.6 سال بود. بروز افت فشار خون در کاناگلیفلوزین 100 میلی گرم و دارونما به ترتیب 2.8% و 1.5% بود. مجموعه کارآزمایی‌های کنترل‌شده با دارونما و فعال برای کنترل قند خون و پیامدهای قلبی عروقی وقوع واکنش‌های جانبی برای کاناگلیفلوزین در بیماران بزرگسال شرکت‌کننده در کارآزمایی‌های کنترل‌شده با دارونما و فعال و در یک تجزیه و تحلیل یکپارچه از دو کارآزمایی قلبی عروقی، CANVAS و CANVAS-R مورد ارزیابی قرار گرفت. انواع و فراوانی عوارض جانبی رایج مشاهده شده در مجموعه هشت کارآزمایی بالینی (که نشان دهنده مواجهه 6177 بیمار بزرگسال با کاناگلیفلوزین است) با موارد ذکر شده در جدول 3 مطابقت داشت. درصدها براساس کارآزمایی ها وزن شدند. وزن آزمایش با میانگین هارمونیک سه اندازه نمونه درمان متناسب بود. در این استخر، کاناگلیفلوزین همچنین با عوارض جانبی خستگی (1.8٪، 2.2٪ و 2.0٪ با مقایسه کننده، کاناگلیفلوزین 100 میلی گرم و کاناگلیفلوزین 300 میلی گرم) و از دست دادن قدرت یا انرژی (یعنی آستنی) (0.6٪، 1.0٪، و 0.1٪، 10.1٪، و 0.1٪ با canaglia 0.7٪، و 1.0٪، و 0.1٪ با کانآگلی) همراه بود. میلی گرم و کاناگلیفلوزین به ترتیب 300 میلی گرم). در مجموعه ای از هشت کارآزمایی بالینی، میزان بروز پانکراتیت (حاد یا مزمن) به ترتیب 0.1٪، 0.2٪ و 0.1٪ دریافت مقایسه کننده، کاناگلیفلوزین 100 میلی گرم و کاناگلیفلوزین 300 میلی گرم بود. در مجموعه هشت کارآزمایی بالینی، عوارض جانبی مرتبط با حساسیت (شامل اریتم، بثورات، خارش، کهیر و آنژیوادم) به ترتیب 3.0٪، 3.8٪ و 4.2٪ از بیماران بزرگسالی بود که مقایسه کننده، کاناگلیفلوزین 100 میلی گرم، و کاناگلیفلوزین 30 میلی گرم دریافت کردند. پنج بیمار واکنش‌های جانبی شدید حساسیت مفرط را با کاناگلیفلوزین تجربه کردند که شامل 4 بیمار مبتلا به کهیر و 1 بیمار با بثورات منتشر و کهیر بود که در عرض چند ساعت پس از قرار گرفتن در معرض کاناگلیفلوزین رخ داد. از بین این بیماران، 2 بیمار مصرف کاناگلیفلوزین را قطع کردند. یک بیمار مبتلا به کهیر با شروع مجدد کاناگلیفلوزین عود کرد. عوارض جانبی مرتبط با حساسیت به نور (شامل واکنش حساسیت به نور، فوران نور چند شکلی و آفتاب سوختگی) به ترتیب در 0.1، 0.2 و 0.2 درصد از بیمارانی که مقایسه کننده، کاناگلیفلوزین 100 میلی گرم و کاناگلیفلوزین 300 میلی گرم دریافت می کردند، رخ داد. سایر عوارض جانبی که بیشتر روی کاناگلیفلوزین نسبت به داروی مقایسه کننده رخ می دهد عبارتند از: آمپوتاسیون اندام تحتانی خطر افزایش آمپوتاسیون اندام تحتانی مرتبط با کاناگلیفلوزین در CANVAS (5.9 در مقابل 2.8 رویداد در هر 1000 بیمار- سال) و CANVAS-R (7.5 در مقابل 4.2 رویداد در هر 1000 بیمار- سال)، دو بیمار تصادفی سه‌گانه‌شده با دیابت نوع 2 با دارونما مشاهده شد. بیماری های قلبی عروقی یا در معرض خطر ابتلا به بیماری های قلبی عروقی بودند بیماری. بیماران در CANVAS و CANVAS-R به ترتیب به طور متوسط ​​5.7 و 2.1 سال پیگیری شدند [به مطالعات بالینی (14.3) مراجعه کنید]. داده های قطع عضو برای CANVAS و CANVAS-R به ترتیب در جداول 4 و 5 نشان داده شده است. جدول 4: قطع عضو در کارآزمایی CANVAS در بزرگسالان مبتلا به دیابت نوع 2 و بیماری‌های قلبی عروقی آترواسکلروتیک پلاسبو N=1,441 Canagliflozin 100 mg N=1,445 Canagliflozin 300 mg N=1,441 Canagliflozin (در 2 مورد از تعداد 8 نفر بر اساس تعداد N=، 8 نفر بر اساس تعداد 6 نفر جمع شده است) یک قطع عضو، و نه تعداد کل رویدادهای قطع عضو. پیگیری بیمار از روز اول تا اولین تاریخ قطع عضو محاسبه می شود. برخی از بیماران بیش از یک قطع عضو داشتند. بیماران با قطع عضو، n (%) 22 (1.5) 50 (3.5) 45 (3.1) 95 (3.3) کل قطع عضو 33 83 79 162 میزان بروز قطع عضو (به ازای هر 1000 بیمار-سال) 2.8 6.2 5.5 5.5 --% 5 CI. (1.36، 3.69) 2.01 (1.20، 3.34) 2.12 (1.34، 3.38) جدول 5: قطع عضو در کارآزمایی CANVAS-R در بزرگسالان مبتلا به دیابت نوع 2 و بیماری قلبی عروقی آترواسکلروتیک پلاسبو N=2903 کاناگلیفلوزین 100 میلی گرم (با افزایش تیتراسیون تا 300 میلی گرم) N=2904 توجه: بروز حداقل بر اساس تعداد کل موارد قطع عضو و نه تعداد کل بیماران است. پیگیری بیمار از روز اول تا اولین تاریخ قطع عضو محاسبه می شود. برخی از بیماران بیش از یک قطع عضو داشتند. بیماران با قطع عضو، n (%) 25 (0.9) 45 (1.5) کل قطع عضو 36 59 میزان بروز قطع عضو (به ازای هر 1000 بیمار-سال) 4.2 7.5 نسبت خطر (95% CI) -- 1.80 (1.10 (1.10 (1.10، 2.93 سلول سینوم سلولی در بزرگسالان) (میانگین طول مدت پیگیری 5.7 سال) [به مطالعات بالینی (14.3) مراجعه کنید]، بروز کارسینوم سلول کلیه 0.15٪ (2/1331) و 0.29٪ (8/2،716) برای دارونما و کاناگلیفلوزین، به ترتیب، بیماران با کمتر از 6 ماه پیگیری، کمتر از 90 روز درمان، یا سابقه کارسینوم سلول کلیه را حذف می کند. به دلیل تعداد محدود موارد، ارتباط علی با کاناگلیفلوزین ایجاد نشد. عوارض جانبی مرتبط با کاهش حجم کاناگلیفلوزین منجر به دیورز اسمزی می شود که ممکن است منجر به کاهش حجم داخل عروقی شود. در کارآزمایی‌های بالینی برای کنترل قند خون، درمان با کاناگلیفلوزین با افزایش وابسته به دوز در بروز عوارض جانبی مرتبط با کاهش حجم (مانند افت فشار خون، سرگیجه وضعیتی، افت فشار خون ارتواستاتیک، سنکوپ و کم‌آبی) همراه بود. افزایش بروز در بیماران بالغ با دوز 300 میلی گرم مشاهده شد. سه عامل مرتبط با بیشترین افزایش در عوارض جانبی مرتبط با کاهش حجم در این کارآزمایی‌ها، استفاده از دیورتیک‌های لوپ، نارسایی کلیوی متوسط ​​(eGFR 30 تا کمتر از 60 میلی‌لیتر در دقیقه/1.73 متر مربع)، و سن 75 سال و بالاتر (جدول 6) بود. جدول 6: بیماران بزرگسال با حداقل یک واکنش نامطلوب مرتبط با کاهش حجم (نتایج تلفیقی از 8 کارآزمایی بالینی برای کنترل قند خون) گروه مقایسه کننده مشخصه پایه شامل دارونما و گروه های مقایسه کننده فعال % کاناگلیفلوزین 100 میلی گرم % کاناگلیفلوزین 300 میلی گرم % کاناگلیفلوزین . و بیماران مسن تر می توانند بیش از 1 مورد از عوامل خطر ذکر شده را داشته باشند 2.6% 4.9% 7/8% eGFR کمتر از 60 میلی‌لیتر/دقیقه/73/1 متر مربع 5/2% 7/4% 1/8% استفاده از دیورتیک حلقه‌ای 7/4% 2/3% 8/8% سقوط در مجموعه‌ای از 9 کارآزمایی بالینی در بزرگسالان با میانگین مدت زمان مواجهه با کاناگلیفلوزین، نسبت 1% کاناگلیفلوزین 8% بود. 1.5% و 2.1% با مقایسه کننده، کاناگلیفلوزین 100 میلی گرم و کاناگلیفلوزین 300 میلی گرم به ترتیب. خطر بیشتر سقوط برای بیماران تحت درمان با کاناگلیفلوزین در چند هفته اول درمان مشاهده شد. عفونت های قارچی دستگاه تناسلی در مجموعه ای از چهار کارآزمایی بالینی کنترل شده با پلاسبو در بزرگسالان برای کنترل قند خون، عفونت قارچی دستگاه تناسلی زنان (مانند عفونت قارچی ولوواژینال، کاندیدیاز ولوواژینال، و ولوواژینیت) در 2.8٪، 10.6٪، 10.6٪ با canbozina، 11٪ از زنان درمان شده رخ داده است. به ترتیب 100 میلی گرم و کاناگلیفلوزین 300 میلی گرم. بیماران با سابقه عفونت های قارچی تناسلی بیشتر احتمال دارد که با کاناگلیفلوزین به عفونت های قارچی تناسلی مبتلا شوند. بیماران مونثی که به عفونت‌های قارچی تناسلی روی کاناگلیفلوزین مبتلا شده‌اند، بیشتر احتمال دارد عود کنند و نیاز به درمان با داروهای ضد قارچ خوراکی یا موضعی و عوامل ضد میکروبی دارند. در زنان، قطع مصرف به دلیل عفونت های قارچی دستگاه تناسلی به ترتیب در 0% و 0.7% از بیماران تحت درمان با دارونما و کاناگلیفلوزین رخ داد. در مجموعه چهار کارآزمایی بالینی کنترل‌شده با پلاسبو در بزرگسالان، عفونت‌های قارچی دستگاه تناسلی مردان (مانند بالانیت کاندیدا، بالانوپوستیت) به ترتیب در 0.7٪، 4.2٪ و 3.8٪ از مردان تحت درمان با دارونما، کاناگلیفلوزین 100 میلی گرم و کاناگلیفلوزین 30 مشاهده شد. عفونت های قارچی دستگاه تناسلی مردان بیشتر در مردان ختنه نشده و در مردان با سابقه قبلی بالانیت یا بالانوپوستیت رخ می دهد. بیماران مذکری که عفونت قارچی دستگاه تناسلی را با کاناگلیفلوزین ایجاد کردند، احتمال بیشتری داشت که عفونت های مکرر را تجربه کنند (22٪ در کاناگلیفلوزین در مقابل هیچ دارونما) و نیاز به درمان با داروهای ضد قارچ خوراکی یا موضعی و عوامل ضد میکروبی نسبت به بیمارانی داشتند که مقایسه می کردند. در مردان، قطع مصرف به دلیل عفونت های قارچی دستگاه تناسلی به ترتیب در 0٪ و 0.5٪ از بیماران تحت درمان با دارونما و کاناگلیفلوزین رخ داد. در تجزیه و تحلیل تلفیقی از 8 کارآزمایی تصادفی شده در بزرگسالان که کنترل قند خون را ارزیابی می کردند، فیموز در 0.3٪ از بیماران مرد ختنه نشده تحت درمان با کاناگلیفلوزین و 0.2٪ نیاز به ختنه برای درمان فیموز گزارش شد. هیپوگلیسمی در کارآزمایی‌های کنترل قند خون کاناگلیفلوزین، هیپوگلیسمی به‌عنوان هر رویدادی بدون توجه به علائم، که در آن هیپوگلیسمی بیوشیمیایی ثبت شده بود (هر مقدار گلوکز زیر یا مساوی 70 میلی‌گرم در دسی‌لیتر) تعریف شد. هیپوگلیسمی شدید به عنوان رویدادی منطبق با هیپوگلیسمی تعریف شد که در آن بیمار برای بهبودی به کمک شخص دیگری نیاز داشت، هوشیاری خود را از دست داد یا تشنج را تجربه کرد (صرف نظر از اینکه اسناد بیوشیمیایی با مقدار گلوکز پایین به دست آمده باشد). در کارآزمایی‌های بالینی انفرادی کنترل قند خون در بزرگسالان [به مطالعات بالینی (14.1) مراجعه کنید]، دوره‌های هیپوگلیسمی با سرعت بیشتری در زمانی که کاناگلیفلوزین با انسولین یا سولفونیل اوره تجویز می‌شد رخ می‌داد (جدول 7). جدول 7: بروز هیپوگلیسمی تعداد بیمارانی که حداقل یک رویداد هیپوگلیسمی را بر اساس اپیزودهای ثبت شده بیوشیمیایی یا رویدادهای شدید هیپوگلیسمی در جمعیتی که قصد درمان دارند در کارآزمایی‌های بالینی تصادفی‌سازی شده کنترل قند خون در بزرگسالان تک‌تراپی (26 هفته) دارونما (N=192) کاناگلیفلوزین 050 میلی‌گرم (30 میلی‌گرم N10) (N = 197) به طور کلی [N (%)] 5 (2.6) 7 (3.6) 6 (3.0) در ترکیب با متفورمین HCl (26 هفته) دارونما + متفورمین HCl (N = 183) کاناگلیفلوزین 100 میلی گرم + متفورمین HCl (N = 368) کاناگلیفلوزین 300 میلی گرم + متفورمین HCl (N = 367) به طور کلی 3 (1.4) 3 (1.4 N) (4.6) شدید [N (٪]] دوره های شدید هیپوگلیسمی به عنوان مواردی تعریف شد که در آن بیمار برای بهبودی به کمک شخص دیگری نیاز داشت، هوشیاری خود را از دست داد، یا تجربه یک تشنج (صرف نظر از اینکه آیا اسناد بیوشیمیایی از مقدار گلوکز پایین به دست آمده است یا خیر) 0 (0) 1 (0.3) 1 (0.3) در ترکیب با متفورمین HCl (18 هفته) کارآزمایی بالینی فاز 2 با دوز دو بار در روز (50 میلی گرم یا 150 میلی گرم دو بار در روز در ترکیب با متفورمین 10 گلی 9 = HCl) (N = 93) کاناگلیفلوزین 300 میلی گرم (N = 93) به طور کلی [N (%)] 3 (3.2) 4 (4.3) 3 (3.2) در ترکیب با متفورمین HCl + سولفونیل اوره (26 هفته) دارونما + متفورمین HCl + سولفونیل اوره (N=156) کاناگلیفلوزین 100 میلی گرم + متفورمین HCl + سولفونیل اوره (N = 157) کاناگلیفلوزین 300 میلی گرم + متفورمین HCl (2 = سولفونیل 5٪) (15.4) 43 (27.4) 47 (30.1) شدید [N (%)] 1 (0.6) 1 (0.6) 0 در ترکیب با متفورمین HCl + پیوگلیتازون (26 هفته) دارونما + متفورمین HCl + پیوگلیتازون (N=115) کاناگلیفلوزین 100 میلی گرم + متفورمین HCl + پیوگلیتازون (N=113) کاناگلیفلوزین 300 میلی گرم + متفورمین HCl + پیوگلیتازون (N = 114) به طور کلی [N (%)] 3 (2.6) 3 (2.7) 6 (5.3) در ترکیب (1 هفته) (5 هفته N=5) کاناگلیفلوزین 100 میلی گرم (N=566) کاناگلیفلوزین 300 میلی گرم (N=587) به طور کلی [N (%)] 208 (36.8) 279 (49.3) 285 (48.6) شدید [N (%)] 14 (2.5) 10 (1.8 همراه با 71) متفورمین HCl (18 هفته) زیرگروه بیماران (N=287) از آزمایش فرعی انسولین روی کاناگلیفلوزین در ترکیب با متفورمین HCl و انسولین (با یا بدون سایر عوامل ضدگلیسمی) دارونما (N=145) Canagliflozin 100 mg (N=139) کاناگلیفلوزین (N=139) 66 (45.5) 58 (41.7) 70 (47.3) شدید [N (%)] 4 (2.8) 1 (0.7) 3 (2.0) شکستگی استخوان در کارآزمایی CANVAS در بزرگسالان [به بالینی مراجعه کنید در مطالعات (14.3) ]، نرخ بروز همه شکستگی‌های استخوانی به ترتیب 1.09، 1.59، و 1.79 رویداد در هر 100 بیمار-سال پیگیری دارونما، کاناگلیفلوزین 100 میلی‌گرم و کاناگلیفلوزین 300 میلی‌گرم بود. عدم تعادل شکستگی در 26 هفته اول درمان مشاهده شد و تا پایان کارآزمایی باقی ماند. شکستگی ها به احتمال زیاد ترومای کم (مثلاً سقوط از ارتفاع بیش از ایستادن) بوده و بر قسمت دیستال اندام فوقانی و تحتانی تأثیر می گذارد. متفورمین HCl شایع‌ترین عوارض جانبی (5% یا بیشتر) ناشی از شروع متفورمین HCl در بزرگسالان عبارتند از اسهال، تهوع، استفراغ، نفخ، آستنی، سوء هاضمه، ناراحتی شکمی و سردرد. در کارآزمایی‌های بالینی متفورمین به مدت 29 هفته، کاهش به سطوح غیرطبیعی سطح ویتامین B 12 سرم که قبلاً نرمال بود، تقریباً در 7 درصد از بیماران بالغ مشاهده شد. آزمایشات آزمایشگاهی و تصویربرداری افزایش کراتینین سرم و کاهش eGFR شروع کاناگلیفلوزین باعث افزایش کراتینین سرم و کاهش GFR تخمینی می شود. در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی متوسط، افزایش کراتینین سرم معمولاً از 0.2 میلی گرم در دسی لیتر تجاوز نمی کند، در 6 هفته اول شروع درمان رخ می دهد و سپس تثبیت می شود. افزایش هایی که با این الگو مطابقت ندارند باید ارزیابی بیشتر را برای حذف احتمال آسیب حاد کلیوی انجام دهند [به فارماکولوژی بالینی (12.1) مراجعه کنید]. اثر حاد بر روی eGFR پس از قطع درمان معکوس می شود که نشان می دهد تغییرات همودینامیک حاد ممکن است در تغییرات عملکرد کلیه مشاهده شده با کاناگلیفلوزین نقش داشته باشد. افزایش پتاسیم سرم در گروهی از بیماران بزرگسال (723=N) در کارآزمایی‌های کنترل قند خون با نارسایی کلیوی متوسط (eGFR 45 تا کمتر از 60 میلی‌لیتر/دقیقه/1.73 متر مربع)، افزایش پتاسیم سرم به بیش از 5.1 درصد، بالاتر از 5.5 درصد در mEq/L و قرمز رخ می‌دهد. 8.8 درصد از بیماران به ترتیب با دارونما، کاناگلیفلوزین 100 میلی گرم و کاناگلیفلوزین 300 میلی گرم درمان شدند. افزایش شدید (بیشتر یا مساوی 6.5 میلی اکی والان در لیتر) در 0.4 درصد از بیماران تحت درمان با دارونما، هیچ بیمار تحت درمان با کاناگلیفلوزین 100 میلی گرم و 1.3 درصد از بیماران تحت درمان با کاناگلیفلوزین 300 میلی گرم رخ داد. در این بیماران، افزایش پتاسیم بیشتر در افرادی که پتاسیم بالا در ابتدا داشتند مشاهده شد. در میان بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی متوسط، تقریباً 84 درصد از داروهایی استفاده می‌کردند که با دفع پتاسیم تداخل می‌کردند، مانند دیورتیک‌های نگهدارنده پتاسیم، مهارکننده‌های آنزیم تبدیل‌کننده آنژیوتانسین و مسدودکننده‌های گیرنده آنژیوتانسین [به مصرف در جمعیت‌های خاص مراجعه کنید] (8.6). در CREDENCE، هیچ تفاوتی در پتاسیم سرم، افزایش عوارض جانبی هیپرکالمی، و افزایش مطلق (> 6.5 میلی اکی والان در لیتر) یا افزایش نسبی (> حد بالای طبیعی و بیش از 15 درصد افزایش نسبت به پایه) در پتاسیم سرم در بیماران بزرگسال تحت درمان با کاناگلیفلوزین 100 میلی گرم نسبت به پلاسبو مشاهده نشد. افزایش کلسترول لیپوپروتئین با چگالی کم (LDL-C) و کلسترول لیپوپروتئین غیر چگالی بالا (غیر HDL-C) در مجموعه چهار کارآزمایی کنترل شده با پلاسبو کنترل قند خون در بزرگسالان، افزایش وابسته به دوز در LDL-C با کاناگلیفلوزین مشاهده شد. میانگین تغییرات (درصد تغییرات) از پایه در LDL-C نسبت به دارونما به ترتیب 4.4 میلی گرم در دسی لیتر (4.5٪) و 8.2 میلی گرم در دسی لیتر (8.0٪) با کاناگلیفلوزین 100 میلی گرم و کاناگلیفلوزین 300 میلی گرم بود. میانگین سطح پایه LDL-C بین 104 تا 110 میلی گرم در دسی لیتر در گروه های درمانی بود. افزایش وابسته به دوز در غیر HDL-C با کاناگلیفلوزین در بزرگسالان مشاهده شد. میانگین تغییرات (درصد تغییرات) از پایه در غیر HDL-C نسبت به دارونما به ترتیب 2.1 میلی گرم در دسی لیتر (1.5٪) و 5.1 میلی گرم در دسی لیتر (3.6٪) با کاناگلیفلوزین 100 میلی گرم و 300 میلی گرم بود. میانگین سطح پایه غیر HDL-C در گروه‌های درمانی 140 تا 147 میلی‌گرم در دسی‌لیتر بود. افزایش هموگلوبین در مجموعه چهار کارآزمایی کنترل شده با دارونما در بزرگسالان کنترل قند خون، میانگین تغییرات (درصد تغییرات) از سطح پایه در هموگلوبین 0.18- گرم در دسی لیتر (1.1-٪) با دارونما، 0.47 گرم در دسی لیتر (3.5٪) با کاناگلیفلوزین 100.5 میلی گرم و 0.5 میلی گرم در لیتر با کاناگلیفلوزین (100.3 میلی گرم، و 0٪) بود. 300 میلی گرم میانگین مقدار هموگلوبین پایه تقریباً 14.1 گرم در دسی لیتر در گروه های درمانی بود. در پایان درمان، 0.8٪، 4.0٪ و 2.7٪ از بیماران تحت درمان با دارونما، کاناگلیفلوزین 100 میلی گرم و کاناگلیفلوزین 300 میلی گرم به ترتیب دارای هموگلوبین بالاتر از حد طبیعی بودند. کاهش تراکم مواد معدنی استخوان تراکم مواد معدنی استخوان (BMD) توسط جذب سنجی اشعه ایکس با انرژی دوگانه در یک کارآزمایی بالینی روی 714 بزرگسال مسن (میانگین سنی 64 سال) اندازه گیری شد [به مطالعات بالینی (14.1) مراجعه کنید. در 2 سال، بیماران بزرگسالی که به صورت تصادفی به کاناگلیفلوزین 100 میلی‌گرم و کاناگلیفلوزین 300 میلی‌گرم انتخاب شدند، کاهش تراکم استخوان را با دارونما در کل هیپ به ترتیب 0.9% و 1.2% و در ستون فقرات کمری 0.3% و 0.7% داشتند. علاوه بر این، کاهش BMD تنظیم شده با دارونما برای هر دو دوز کاناگلیفلوزین 0.1٪ در گردن فمور و برای بیمارانی که به طور تصادفی با 300 میلی گرم کاناگلیفلوزین انتخاب شدند، 0.4٪ در ساعد دیستال بود. تغییر تنظیم شده با دارونما در دیستال ساعد برای بیمارانی که به صورت تصادفی با کاناگلیفلوزین 100 میلی گرم انتخاب شدند، 0 درصد بود. کارآزمایی‌های بالینی در کودکان 10 سال و بالاتر با دیابت نوع 2 کاناگلیفلوزین کاناگلیفلوزین بر روی 84 بیمار کودک در یک کارآزمایی دوسوکور کنترل‌شده با دارونما روی 171 بیمار کودک 10 تا 17 ساله با میانگین مواجهه با گلیوزین 4 هفته انجام شد. مطالعات (14.2) ] . در ابتدا، درمان های پس زمینه شامل تک درمانی متفورمین (46٪)، متفورمین و انسولین (29٪)، تنها رژیم غذایی و ورزش (14٪)، و تک درمانی انسولین (11٪) بود. تقریباً 42٪ آسیایی، 42٪ سفیدپوست، 11٪ سیاهپوست یا آفریقایی آمریکایی، 5٪ سرخپوستان آمریکایی/بومی آلاسکا، و 36٪ از نژادهای اسپانیایی یا لاتین تبار بودند. میانگین eGFR پایه 157.3 میلی لیتر در دقیقه / 1.73 متر مربع بود و تقریباً 16٪ (24/151) از جمعیت آزمایشی با اندازه گیری ها میکروآلبومینوری یا ماکروآلبومینوری داشتند. مشخصات ایمنی بیماران اطفال تحت درمان با کاناگلیفلوزین مشابه آن چیزی بود که در بزرگسالان مبتلا به دیابت نوع 2 مشاهده شد. متفورمین HCl در کارآزمایی‌های بالینی با قرص‌های رهش فوری متفورمین HCl در بیماران اطفال مبتلا به دیابت نوع 2، مشخصات عوارض جانبی مشابه آنچه در بزرگسالان مشاهده شد بود.

6.2 تجارب پس از بازاریابی، عوارض جانبی دیگری در طول استفاده پس از تایید کاناگلیفلوزین و/یا متفورمین شناسایی شده است. از آنجایی که این واکنش‌ها داوطلبانه از جمعیتی با اندازه نامشخص گزارش می‌شوند، معمولاً نمی‌توان فراوانی آن‌ها را به طور قابل اعتماد تخمین زد یا یک رابطه علّی با قرار گرفتن در معرض دارو ایجاد کرد. کاناگلیفلوزین متابولیسم و تغذیه کتواسیدوز کلیه و ادراری آسیب حاد کلیه سیستم ایمنی آنافیلاکسی پوست و بافت زیر جلدی آنژیوادم عفونت اوروسپسیس و پیلونفریت، فاشئیت نکروزان پرینه آسیب کبدی سلولی و مختلط کبدی

بارداری: زنان را در مورد خطر احتمالی جنین به ویژه در سه ماهه دوم و سوم راهنمایی کنید (8.1). شیردهی: در هنگام شیردهی توصیه نمی شود (8.2). زنان و مردان با پتانسیل باروری: به زنان قبل از یائسگی در مورد احتمال حاملگی ناخواسته توصیه کنید (8.3). سالمندان: بروز بیشتر عوارض جانبی مربوط به کاهش حجم داخل عروقی. عملکرد کلیه را بیشتر ارزیابی کنید (8.5). نارسایی کلیوی: بروز بیشتر عوارض جانبی مربوط به افت فشار خون و عملکرد کلیه (8.6). نارسایی کبدی: از مصرف در بیماران مبتلا به نارسایی کبدی خودداری شود (8.7).

8.1 خلاصه خطر حاملگی بر اساس داده های حیوانی نوجوان که اثرات نامطلوب کلیوی کاناگلیفلوزین را نشان می دهد، INVOKAMET یا INVOKAMET XR در سه ماهه دوم و سوم بارداری توصیه نمی شود. داده های محدود با INVOKAMET، INVOKAMET XR یا کاناگلیفلوزین در زنان باردار برای تعیین خطر مرتبط با دارو برای نقایص مادرزادی یا سقط جنین کافی نیست. مطالعات منتشر شده در مورد مصرف متفورمین HCl در دوران بارداری، ارتباط واضحی با متفورمین HCl و نقص مادرزادی یا خطر سقط جنین گزارش نکرده است [به داده ها مراجعه کنید]. خطراتی برای مادر و جنین در ارتباط با دیابت کنترل نشده در بارداری وجود دارد [به ملاحظات بالینی مراجعه کنید]. در مطالعات حیوانی نوجوان، اتساع نامطلوب لگنی و لوله‌های کلیه در موش‌ها مشاهده شد که کاناگلیفلوزین در طول یک دوره رشد کلیوی مربوط به اواخر سه ماهه دوم و سوم بارداری انسان، با قرار گرفتن در معرض 0.5 برابر دوز بالینی 300 میلی‌گرم، بر اساس AUC، تجویز شد. هنگامی که متفورمین HCl به موش ها و خرگوش های باردار Sprague Dawley در طول دوره اندامزایی در دوزهای 2 و 6 برابری به ترتیب دوز بالینی 2000 میلی گرم بر اساس سطح بدن تجویز شد، هیچ اثر منفی روی رشد مشاهده نشد [به داده ها مراجعه کنید]. خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی در زنان مبتلا به دیابت قبل از بارداری با HbA 1C > 7 6 تا 10 درصد است و در زنان با HbA 1C > 10 به 20 تا 25 درصد گزارش شده است. خطر پس زمینه تخمینی سقط جنین برای جمعیت مشخص شده ناشناخته است. در ایالات متحده جمعیت عمومی، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2-4٪ و 15-20٪ است. ملاحظات بالینی خطر مادر و/یا جنین/جنین مرتبط با بیماری دیابت کنترل نشده در بارداری خطر ابتلا به کتواسیدوز دیابتی، پره اکلامپسی، سقط جنین خود به خود، زایمان زودرس و عوارض زایمان را افزایش می دهد. دیابت کنترل نشده خطر ابتلا به نقایص مادرزادی عمده، مرده زایی و عوارض مربوط به ماکروزومی را افزایش می دهد. داده های انسانی داده های منتشر شده از مطالعات پس از بازاریابی، ارتباط واضحی با متفورمین HCl و نقایص مادرزادی عمده، سقط جنین، یا پیامدهای نامطلوب مادر یا جنین در هنگام استفاده از متفورمین HCl در دوران بارداری گزارش نکرده اند. با این حال، این مطالعات به‌دلیل محدودیت‌های روش‌شناختی، از جمله حجم نمونه کوچک و گروه‌های مقایسه ناسازگار، نمی‌توانند به طور قطع عدم وجود خطر مرتبط با متفورمین را ثابت کنند. داده های حیوانی Canagliflozin Canagliflozin مستقیماً به موش های صحرایی جوان از روز 21 پس از تولد (PND) تا PND 90 در دوزهای 4، 20، 65 یا 100 میلی گرم بر کیلوگرم، وزن کلیه را افزایش داد و به طور وابسته به دوز، بروز و شدت اتساع دوزهای لگنی و لوله های کلیوی را افزایش داد. قرار گرفتن در معرض کمترین دوز بیشتر یا مساوی 0.5 برابر دوز بالینی 300 میلی گرم، بر اساس AUC بود. این پیامدها با قرار گرفتن در معرض دارو در طول دوره‌های رشد کلیوی در موش‌ها که مربوط به اواخر سه ماهه دوم و سوم رشد کلیوی انسان است، رخ داد. اتساع لگن کلیه مشاهده شده در حیوانات جوان به طور کامل در یک دوره بهبودی 1 ماهه معکوس نشد. در مطالعات رشد جنین و جنین در موش‌ها و خرگوش‌ها، کاناگلیفلوزین در فواصل زمانی مصادف با دوره سه ماهه اول ارگانوژنز در انسان تجویز شد. هنگامی که کاناگلیفلوزین در دوزهای تا 100 میلی گرم بر کیلوگرم در موش های باردار و 160 میلی گرم بر کیلوگرم در خرگوش های باردار در طول اندام زایی جنینی یا در طی مطالعه ای که در آن موش های صحرایی مادر تقریباً از روز بارداری (GD) تا 6 تا 6 تا PND استفاده شد، هیچ سمیت رشدی مستقل از سمیت مادر مشاهده نشد. دوز بالینی 300 میلی گرم، بر اساس AUC. متفورمین HCl متفورمین HCl هنگامی که در موش‌های صحرایی باردار Sprague Dawley و خرگوش‌ها تا 600 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز در طول دوره اندام‌زایی تجویز شد، اثرات نامطلوب رشدی ایجاد نکرد. این نشان دهنده قرار گرفتن در معرض حدود 2 و 6 برابر دوز بالینی 2000 میلی گرم بر اساس سطح بدن (mg/m2) برای موش ها و خرگوش ها است. کاناگلیفلوزین و متفورمین HCl هنگامی که کاناگلیفلوزین و متفورمین HCl همزمان به موش های صحرایی باردار در طول دوره ارگانوژنز تجویز شدند، به ترتیب تا 11 و 13 برابر، دوزهای بالینی 300 میلی گرم و 2000 میلی گرم زین بر اساس canagliAUlC و بر اساس HCl AULC، اثرات منفی رشدی مشاهده نشد.

8.2 خلاصه خطر شیردهی هیچ اطلاعاتی در مورد وجود INVOKAMET، INVOKAMET XR یا کاناگلیفلوزین در شیر انسان، اثرات آن بر روی شیرخوار شیرده یا اثرات آن بر تولید شیر وجود ندارد. مطالعات منتشر شده محدود گزارش می دهند که متفورمین در شیر انسان وجود دارد [به داده ها مراجعه کنید]. با این حال، اطلاعات کافی در مورد اثرات متفورمین HCl بر روی شیرخوار تغذیه شده با شیر مادر وجود ندارد و هیچ اطلاعاتی در مورد اثرات متفورمین HCl بر تولید شیر وجود ندارد. کاناگلیفلوزین در شیر موش های شیرده وجود دارد [به داده ها مراجعه کنید]. از آنجایی که بلوغ کلیه انسان در داخل رحم و در طی 2 سال اول زندگی که ممکن است در معرض شیردهی قرار گیرد رخ می دهد، ممکن است خطری برای کلیه انسان در حال رشد وجود داشته باشد. به دلیل احتمال بروز عوارض جانبی جدی در نوزادی که با شیر مادر تغذیه می شود، به زنان توصیه کنید که استفاده از INVOKAMET یا INVOKAMET XR در دوران شیردهی توصیه نمی شود. داده های منتشر شده در مطالعات شیردهی بالینی گزارش می دهد که متفورمین در شیر انسان وجود دارد که منجر به دوزهای شیرخوار تقریباً 0.11٪ تا 1٪ از دوز تنظیم شده با وزن مادر و نسبت شیر ​​به پلاسما بین 0.13 و 1 می شود. با این حال، به دلیل حجم نمونه کوچک و داده‌های عوارض جانبی محدود جمع‌آوری‌شده در نوزادان، مطالعات به گونه‌ای طراحی نشده بودند که به طور قطعی خطر استفاده از متفورمین HCl را در دوران شیردهی مشخص کنند. کاناگلیفلوزین نشاندار شده با رادیواکتیو که در روز سیزدهم پس از زایمان به موش‌های شیرده تجویز شد، با نسبت شیر ​​به پلاسما 1.40 بود، که نشان می‌دهد کاناگلیفلوزین و متابولیت‌های آن با غلظتی قابل مقایسه با پلاسما به شیر منتقل می‌شوند. موش‌های صحرایی که مستقیماً در معرض کاناگلیفلوزین قرار گرفتند، خطری را برای کلیه در حال توسعه (اتساع‌های لگنی و لوله‌ای کلیه) در طول بلوغ نشان دادند.

8.3 زنان و مردان با پتانسیل باروری در مورد احتمال حاملگی ناخواسته با زنان قبل از یائسگی بحث کنید زیرا درمان با متفورمین HCl ممکن است منجر به تخمک گذاری در برخی از زنان بدون تخمک گذاری شود.

8.4 استفاده در کودکان ایمنی و اثربخشی INVOKAMET و INVOKAMET XR به عنوان مکمل رژیم غذایی و ورزش برای بهبود کنترل قند خون در دیابت نوع 2 در کودکان 10 ساله و بالاتر ثابت شده است. استفاده از INVOKAMET و INVOKAMET XR برای این اندیکاسیون با شواهدی از یک کارآزمایی 52 هفته ای دوسوکور و کنترل شده با دارونما در مورد کاناگلیفلوزین در 171 بیمار کودک 10 تا 17 ساله مبتلا به دیابت نوع 2 و در یک مطالعه فارماکوکینتیکی کودکان و مطالعات فارماکوکینتیکی و Clinical 1 حمایت می شود. (14.2) ] . مشخصات ایمنی بیماران اطفال تحت درمان با کاناگلیفلوزین مشابه آن چیزی بود که در بزرگسالان مبتلا به دیابت نوع 2 مشاهده شد. استفاده از INVOKAMET و INVOKAMET XR برای این نشانه نیز توسط شواهد به دست آمده از کارآزمایی‌های کافی و کنترل‌شده قرص‌های رهش فوری متفورمین HCl در بزرگسالان همراه با داده‌های اضافی از یک کارآزمایی بالینی کنترل‌شده با استفاده از متفورمین HCl قرص‌های انتشار فوری در بیماران اطفال 21 ساله مبتلا به دیابت نوع 10 تا 10 سال تأیید شده است. مطالعات (14.1، 14.2) ]. در کارآزمایی بالینی با بیماران اطفال که قرص‌های رهش فوری متفورمین HCl دریافت می‌کردند، واکنش‌های جانبی با قرص‌های رهش فوری متفورمین HCl مشابه مواردی بود که در بزرگسالان توضیح داده شد [به واکنش‌های جانبی (6.1) مراجعه کنید. ایمنی و اثربخشی INVOKAMET یا INVOKAMET XR برای کنترل قند خون در بیماران مبتلا به دیابت نوع 2 در کودکان زیر 10 سال ثابت نشده است. ایمنی و اثربخشی INVOKAMET یا INVOKAMET XR در بیماران اطفال برای کاهش خطر ابتلا به موارد زیر ثابت نشده است: عوارض جانبی عمده قلبی عروقی (مرگ قلبی عروقی، انفارکتوس میوکارد غیرکشنده و سکته مغزی غیرکشنده) در بیماران مبتلا به دیابت نوع 2 و بیماری قلبی عروقی ثابت شده (CVD). بیماری کلیوی مرحله نهایی (ESKD)، دو برابر شدن کراتینین سرم، مرگ قلبی عروقی (CV) و بستری شدن در بیمارستان به دلیل نارسایی قلبی در بیماران مبتلا به دیابت نوع 2 و نفروپاتی دیابتی با آلبومینوری بیش از 300 میلی گرم در روز.

8.5 استفاده در دوران سالمندی از INVOKAMET و INVOKAMET XR از آنجایی که ناهنجاری های عملکرد کلیوی ممکن است پس از شروع کاناگلیفلوزین رخ دهد، متفورمین به طور عمده توسط کلیه دفع می شود و افزایش سن می تواند با کاهش عملکرد کلیوی همراه باشد، پس از شروع INVOKAMET یا INVOKAMET بر اساس عملکرد XR، عملکرد کلیوی را بیشتر کنترل کنید. دوز و مدیریت (2.3) و هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1، 5.4) ] . کاناگلیفلوزین در 13 کارآزمایی بالینی کاناگلیفلوزین، 2294 بیمار 65 سال و بالاتر و 351 بیمار 75 سال و بالاتر در معرض کاناگلیفلوزین قرار گرفتند. از این بیماران، 1534 بیمار 65 سال و بالاتر و 196 بیمار 75 سال و بالاتر در معرض ترکیب کاناگلیفلوزین و متفورمین HCl قرار گرفتند [به مطالعات بالینی (14.1) مراجعه کنید]. بیماران 65 سال و بالاتر، در مقایسه با بیماران جوانتر، بروز عوارض جانبی مربوط به کاهش حجم داخل عروقی (مانند افت فشار خون، سرگیجه وضعیتی، افت فشار خون ارتواستاتیک، سنکوپ و کم آبی بدن)، به ویژه با دوز 300 میلی گرم در روز، بیشتر بود. افزایش بارزتری در بروز در بیماران 75 سال و بالاتر مشاهده شد [به دوز و نحوه تجویز (2.1) و عوارض جانبی (6.1) مراجعه کنید]. کاهش کمتری در HbA 1C با کاناگلیفلوزین نسبت به دارونما در افراد مسن (65 سال و بالاتر) مشاهده شد. 0.61-٪ با کاناگلیفلوزین 100 میلی گرم و 0.74-٪ با کاناگلیفلوزین 300 میلی گرم نسبت به دارونما) در مقایسه با بیماران جوان تر (0.72-٪ با کاناگلیفلوزین 100 میلی گرم و -0.87٪ با کاناگلیفلوزین 300 میلی گرم نسبت به دارونما). متفورمین HCl کارآزمایی‌های بالینی کنترل‌شده متفورمین HCl شامل تعداد کافی از بیماران مسن برای تعیین اینکه آیا آنها متفاوت از بیماران جوان‌تر پاسخ می‌دهند یا خیر، نبود، اگرچه سایر تجربیات بالینی گزارش‌شده تفاوت‌هایی را در پاسخ‌ها بین بیماران مسن و جوان‌تر شناسایی نکرده‌اند. دوز اولیه و نگهدارنده متفورمین HCl در بیماران با سن بالا به دلیل پتانسیل کاهش عملکرد کلیه در این جمعیت باید محافظه کارانه باشد. هرگونه تنظیم دوز باید بر اساس ارزیابی دقیق عملکرد کلیه باشد [منع مصرف (4)، هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) و فارماکولوژی بالینی (12.3) را ببینید].

8.6 نارسایی کلیوی Canagliflozin اثربخشی و ایمنی کاناگلیفلوزین برای کنترل قند خون در کارآزمایی شامل بیماران بزرگسال با نارسایی کلیوی متوسط ​​(eGFR 30 تا کمتر از 50 ml/min/1.73 m2) مورد ارزیابی قرار گرفت. این بیماران اثربخشی کلی گلیسمی کمتری داشتند و بیمارانی که تحت درمان با کاناگلیفلوزین 300 میلی گرم در روز بودند، افزایش پتاسیم سرم داشتند که در پایان کارآزمایی گذرا و مشابه بود. بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی که از کاناگلیفلوزین برای کنترل قند خون استفاده می کنند نیز ممکن است بیشتر دچار افت فشار خون شوند و ممکن است در معرض خطر بیشتری برای آسیب حاد کلیوی باشند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) مراجعه کنید]. کارآزمایی‌های کارآیی و ایمنی با کاناگلیفلوزین، بیماران بزرگسال مبتلا به ESKD را تحت دیالیز یا بیمارانی با eGFR کمتر از 30 میلی‌لیتر/دقیقه/1.73 متر مربع را ثبت نام نکردند [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. متفورمین HCl متفورمین بطور قابل ملاحظه ای از طریق کلیه دفع می شود و خطر تجمع متفورمین و اسیدوز لاکتیک با درجه نارسایی کلیوی افزایش می یابد. INVOKAMET یا INVOKAMET XR در نارسایی شدید کلیوی (eGFR کمتر از 30 میلی‌لیتر/دقیقه/1.73 متر مربع) یا در بیماران تحت دیالیز منع مصرف دارد. ].

8.7 نارسایی کبدی استفاده از متفورمین HCl در بیماران مبتلا به نارسایی کبدی با برخی از موارد اسیدوز لاکتیک همراه است. INVOKAMET یا INVOKAMET XR در بیماران مبتلا به نارسایی کبدی توصیه نمی شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید].

12.1 مکانیسم اثر Canagliflozin SGLT2 که در لوله های پروگزیمال کلیه بیان می شود، مسئول اکثریت بازجذب گلوکز فیلتر شده از لومن لوله است. کاناگلیفلوزین یک مهارکننده SGLT2 است. کاناگلیفلوزین با مهار SGLT2، جذب مجدد گلوکز فیلتر شده را کاهش می دهد و آستانه کلیوی برای گلوکز (RT G) را کاهش می دهد و در نتیجه دفع گلوکز ادراری (UGE) را افزایش می دهد. کاناگلیفلوزین با مسدود کردن بازجذب گلوکز و سدیم وابسته به SGLT2، انتقال سدیم به لوله دیستال را افزایش می دهد. اعتقاد بر این است که این باعث افزایش بازخورد توبولوگلومرولی و کاهش فشار داخل گلومرولی می شود. متفورمین HCl متفورمین HCl یک عامل ضد هیپرگلیسمی است که تحمل گلوکز را در بیماران مبتلا به دیابت نوع 2 بهبود می بخشد و گلوکز پلاسما پایه و بعد از غذا را کاهش می دهد. متفورمین HCl تولید گلوکز کبدی را کاهش می دهد، جذب روده ای گلوکز را کاهش می دهد و با افزایش جذب و استفاده محیطی گلوکز، حساسیت به انسولین را بهبود می بخشد. در درمان با متفورمین، ترشح انسولین بدون تغییر باقی می ماند در حالی که ممکن است سطح انسولین ناشتا و پاسخ انسولین پلاسما در طول روز کاهش یابد.

12.2 فارماکودینامیک Canagliflozin به دنبال دوزهای خوراکی منفرد و چندگانه کاناگلیفلوزین در بیماران بزرگسال مبتلا به دیابت نوع 2، کاهش وابسته به دوز در RT G و افزایش دفع گلوکز ادرار مشاهده شد. از مقدار اولیه RT G تقریباً 240 میلی گرم در دسی لیتر، کاناگلیفلوزین 100 میلی گرم و 300 میلی گرم یک بار در روز RT G را در طول دوره 24 ساعته سرکوب کرد. داده‌های حاصل از دوزهای خوراکی منفرد کاناگلیفلوزین در داوطلبان سالم نشان می‌دهد که به‌طور متوسط، افزایش دفع گلوکز ادراری حدود 3 روز برای دوزهای تا 300 میلی‌گرم یک بار در روز به سطح پایه نزدیک می‌شود. حداکثر سرکوب میانگین RT G در دوره 24 ساعته با دوز 300 میلی گرم روزانه تا حدود 70 تا 90 میلی گرم در دسی لیتر در بیماران مبتلا به دیابت نوع 2 در کارآزمایی های فاز 1 مشاهده شد. کاهش RT G منجر به افزایش میانگین UGE تقریباً 100 گرم در روز در بیماران مبتلا به دیابت نوع 2 شد که با 100 میلی گرم یا 300 میلی گرم کاناگلیفلوزین درمان می شدند. میانگین RT G 24 ساعته در حالت پایدار، به دنبال رژیم های دوز یک بار در روز و دو بار در روز با دوز کل روزانه 100 میلی گرم یا 300 میلی گرم مشابه بود. در بیماران مبتلا به دیابت نوع 2 که 100 تا 300 میلی گرم یک بار در روز در یک دوره دوز 16 روزه تجویز می شود، کاهش در RT G و افزایش دفع گلوکز ادرار در طول دوره دوز مشاهده شد. در این کارآزمایی، گلوکز پلاسما به شکلی وابسته به دوز در روز اول مصرف کاهش یافت. الکتروفیزیولوژی قلب در یک کارآزمایی متقاطع 4 طرفه تصادفی، دوسوکور، کنترل شده با دارونما، مقایسه کننده فعال، 60 فرد بالغ سالم یک دوز خوراکی کاناگلیفلوزین 300 میلی گرم، کاناگلیفلوزین 1200 میلی گرم (4 برابر حداکثر دوز توصیه شده)، و پلاسبوکساسین دریافت کردند. هیچ تغییر معنی داری در فاصله QTc با دوز توصیه شده 300 میلی گرم یا دوز 1200 میلی گرم مشاهده نشد.

12.3 فارماکوکینتیک INVOKAMET تجویز INVOKAMET 150 میلی گرم / 1000 میلی گرم ترکیبی با دوز ثابت با غذا هیچ تغییری در مواجهه کلی با کاناگلیفلوزین ایجاد نکرد. هیچ تغییری در AUC متفورمین وجود نداشت. با این حال، میانگین حداکثر غلظت پلاسمایی متفورمین در هنگام تجویز همراه با غذا 16 درصد کاهش یافت. یک زمان تاخیری برای رسیدن به حداکثر غلظت پلاسما برای هر دو جزء (تأخیر 2 ساعت برای کاناگلیفلوزین و 1 ساعت برای متفورمین) در شرایط تغذیه مشاهده شد. این تغییرات احتمالاً از نظر بالینی معنی دار نیستند. INVOKAMET XR پس از تجویز قرص INVOKAMET XR همراه با صبحانه پرچرب، قرار گرفتن در معرض حداکثر (Cmax) و کل (AUC) کاناگلیفلوزین نسبت به دوز در حالت ناشتا تغییری نکرد. با این حال، AUC متفورمین تقریباً 61٪ و Cmax تقریباً 13٪ افزایش یافت. کاناگلیفلوزین فارماکوکینتیک کاناگلیفلوزین اساساً در افراد سالم و بیماران مبتلا به دیابت نوع 2 مشابه است. پس از تجویز خوراکی 100 میلی‌گرم و 300 میلی‌گرم کاناگلیفلوزین، حداکثر غلظت پلاسمایی (متوسط ​​T max) کاناگلیفلوزین در عرض 1 تا 2 ساعت پس از مصرف به دست می‌آید. C max و AUC پلاسما کاناگلیفلوزین به صورت متناسب با دوز از 50 میلی گرم به 300 میلی گرم افزایش یافت. نیمه عمر نهایی ظاهری (t 1/2) برای دوزهای 100 میلی گرم و 300 میلی گرم به ترتیب 10.6 ساعت و 13.1 ساعت بود. حالت پایدار پس از 4 تا 5 روز دوز یک بار در روز با کاناگلیفلوزین 100 تا 300 میلی گرم به دست آمد. کاناگلیفلوزین فارماکوکینتیک وابسته به زمان را نشان نمی دهد و پس از دوزهای متعدد 100 میلی گرم و 300 میلی گرم، تا 36 درصد در پلاسما تجمع می یابد. میانگین قرار گرفتن در معرض سیستمیک (AUC) در حالت پایدار، به دنبال رژیم های دوز یک بار در روز و دو بار در روز با دوز کل روزانه 100 میلی گرم یا 300 میلی گرم مشابه بود. جذب کاناگلیفلوزین میانگین فراهمی زیستی مطلق خوراکی کاناگلیفلوزین تقریباً 65 درصد است. متفورمین HCl فراهمی زیستی مطلق قرص متفورمین HCl 500 میلی گرمی که در شرایط ناشتا تجویز می شود تقریباً 50 تا 60 درصد است. کارآزمایی‌ها با استفاده از دوزهای خوراکی متفورمین HCl 500 تا 1500 میلی‌گرم و 850 تا 2550 میلی‌گرم نشان می‌دهند که عدم تناسب دوز با افزایش دوز وجود دارد، که به دلیل کاهش جذب به جای تغییر در دفع است. پس از یک دوز خوراکی 1000 میلی گرمی قرص های طولانی رهش متفورمین HCl (دو قرص 500 میلی گرمی) بعد از غذا، زمان رسیدن به حداکثر غلظت متفورمین پلاسما (T max ) تقریباً در 7 تا 8 ساعت به دست می آید. در کارآزمایی‌های تک دوز و چند دوز در افراد سالم، دوز 1000 میلی‌گرمی (دو قرص 500 میلی‌گرمی) یک‌بار در روز منجر به Cmax تا 35 درصد بالاتر متفورمین نسبت به رهش فوری 500 میلی‌گرم دو بار در روز بدون تغییر در مواجهه کلی سیستمیک، همانطور که با AUC اندازه‌گیری می‌شود، می‌شود. توزیع کاناگلیفلوزین میانگین حجم توزیع حالت پایدار کاناگلیفلوزین پس از یک انفوزیون داخل وریدی در افراد سالم 83.5 لیتر بود که نشان دهنده توزیع گسترده بافتی است. کاناگلیفلوزین به طور گسترده به پروتئین های پلاسما (99٪) و عمدتاً به آلبومین متصل می شود. اتصال به پروتئین مستقل از غلظت پلاسمایی کاناگلیفلوزین است. اتصال به پروتئین پلاسما در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی یا کبدی به طور معنی داری تغییر نمی کند. متفورمین HCl حجم ظاهری توزیع (V/F) متفورمین به دنبال دوزهای خوراکی متفورمین HCl 850 میلی گرم قرص های آنی رهش فوری به طور متوسط ​​654 ± 358 لیتر است. متفورمین به احتمال زیاد بر اساس زمان به گلبول های قرمز تقسیم می شود. متابولیسم Canagliflozin O-glucuronidation مسیر اصلی حذف متابولیک کاناگلیفلوزین است که عمدتاً توسط UGT1A9 و UGT2B4 به دو متابولیت O-glucuronide غیرفعال گلوکورونید می شود. متابولیسم (اکسیداتیو) کاناگلیفلوزین با واسطه CYP3A4 در انسان حداقل (تقریباً 7٪) است. آزمایشات تک دوز داخل وریدی متفورمین HCl در افراد عادی نشان می دهد که متفورمین بدون تغییر از طریق ادرار دفع می شود و تحت متابولیسم کبدی (هیچ متابولیتی در انسان شناسایی نشده است) یا دفع صفراوی نمی شود. دفع Canagliflozin پس از تجویز یک دوز خوراکی [14C] کاناگلیفلوزین به افراد سالم، 41.5٪، 7.0٪ و 3.2٪ از دوز رادیواکتیو تجویز شده به ترتیب به عنوان کاناگلیفلوزین، یک متابولیت هیدروکسیله، و یک متابولیت O-glucuronide در مدفوع بازیابی شد. گردش انتروهپاتیک کاناگلیفلوزین ناچیز بود. تقریباً 33٪ از دوز رادیواکتیو تجویز شده در ادرار عمدتاً به صورت متابولیت های O-glucuronide (30.5٪) دفع می شود. کمتر از 1٪ از دوز به صورت کاناگلیفلوزین بدون تغییر در ادرار دفع می شود. کلیرانس کلیوی کاناگلیفلوزین با دوزهای 100 و 300 میلی گرم از 1.30 تا 1.55 میلی لیتر در دقیقه متغیر بود. میانگین کلیرانس سیستمیک کاناگلیفلوزین در افراد سالم پس از تزریق داخل وریدی تقریباً 192 میلی لیتر در دقیقه بود. متفورمین HCl کلیرانس کلیوی تقریباً 3.5 برابر بیشتر از کلیرانس کراتینین است که نشان می دهد ترشح لوله ای راه اصلی دفع متفورمین است. پس از مصرف خوراکی، تقریباً 90 درصد از دارو جذب شده از طریق کلیه در 24 ساعت اول دفع می شود و نیمه عمر حذف پلاسمایی آن تقریباً 6.2 ساعت است. در خون، نیمه عمر حذف تقریباً 17.6 ساعت است که نشان می دهد توده گلبول قرمز ممکن است بخش توزیع باشد. جمعیت‌های خاص کارآزمایی‌هایی که فارماکوکینتیک کاناگلیفلوزین و متفورمین را پس از تجویز INVOKAMET یا INVOKAMET XR مشخص می‌کنند، در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی و کبدی انجام نشد. توصیف اجزای فردی در این جمعیت بیمار در زیر توضیح داده شده است. بیماران اطفال Canagliflozin فارماکوکینتیک و فارماکودینامیک کاناگلیفلوزین در کودکان 10 ساله و بالاتر مبتلا به دیابت نوع 2 مورد بررسی قرار گرفت. تجویز خوراکی کاناگلیفلوزین با دوزهای 100 و 300 میلی‌گرم منجر به مواجهه و پاسخ‌هایی مطابق با مواردی که در بیماران بزرگسال یافت می‌شود. متفورمین HCl پس از تجویز یک قرص خوراکی متفورمین 500 میلی گرمی با غذا، میانگین هندسی متفورمین C max و AUC بین بیماران دیابتی نوع 2 کودکان (12 تا 16 سال) و جنسیت و وزن با عملکرد سالم 5 ساله سالم (20 تا 4 سال) کمتر از 5 درصد متفاوت بود. بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی Canagliflozin یک کارآزمایی برچسب باز تک دوز، فارماکوکینتیک کاناگلیفلوزین 200 میلی گرم را در افراد بالغ با درجات مختلف نارسایی کلیوی (طبقه بندی شده با استفاده از فرمول MDRD-eGFR) در مقایسه با افراد سالم ارزیابی کرد. نارسایی کلیوی بر C max کاناگلیفلوزین تأثیری نداشت. در مقایسه با افراد بالغ سالم (N=3; eGFR بیشتر یا مساوی 90 میلی‌لیتر در دقیقه/1.73 متر مربع)، AUC پلاسما کاناگلیفلوزین تقریباً 15٪، 29٪ و 53٪ در افراد با نارسایی کلیوی خفیف (N=10)، متوسط (N=9) و شدید (N=10) کمتر از 3 تا 0GFR، کمتر از 0، 0 تا 6، افزایش یافت. به ترتیب 60 و 15 تا کمتر از 30 میلی لیتر در دقیقه / 1.73 متر مربع، اما برای افراد ESKD (N = 8) و افراد سالم مشابه بود. افزایش AUC کاناگلیفلوزین با این بزرگی از نظر بالینی مرتبط در نظر گرفته نمی شود. پاسخ فارماکودینامیک کاهش دهنده گلوکز به کاناگلیفلوزین با افزایش شدت نارسایی کلیوی کاهش می یابد [به موارد منع مصرف (4) و هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) مراجعه کنید]. کاناگلیفلوزین به میزان ناچیزی با همودیالیز حذف شد. متفورمین HCl در بیماران با کاهش عملکرد کلیه، نیمه عمر پلاسما و خون متفورمین طولانی شده و کلیرانس کلیوی کاهش می یابد [به موارد منع مصرف (4) و هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید. پس از تجویز تک دوز متفورمین HCl قرص های رهش طولانی مدت 500 میلی گرم در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی خفیف و متوسط ​​(بر اساس کلیرانس اندازه گیری شده کراتینین)، کلیرانس خوراکی و کلیوی متفورمین به ترتیب 33% و 50% و 16% و 53% کاهش یافت (5 و 4). حداکثر قرار گرفتن در معرض متفورمین و قرار گرفتن در معرض سیستمیک به ترتیب 27٪ و 61٪ بیشتر در نارسایی کلیوی خفیف و 74٪ و 2.36 برابر در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی متوسط ​​در مقایسه با افراد سالم بیشتر بود [به موارد منع مصرف (4) و هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]. بیماران مبتلا به نارسایی کبدی کاناگلیفلوزین نسبت به افراد بالغ با عملکرد طبیعی کبد، میانگین هندسی نسبت های C max و AUC ∞ کاناگلیفلوزین در افراد با کلاس A Child-Pugh (به ترتیب نارسایی کبدی خفیف 19%، 11% و 110%) به ترتیب 107% و 110% بود. Child-Pugh کلاس B (نارسایی متوسط کبدی) پس از تجویز یک دارو دوز 300 میلی گرم کاناگلیفلوزین. این تفاوت ها از نظر بالینی معنی دار در نظر گرفته نمی شوند. هیچ تجربه بالینی در بیماران بزرگسال مبتلا به نارسایی کبدی کلاس C (شدید) Child-Pugh وجود ندارد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]. متفورمین HCl هیچ کارآزمایی فارماکوکینتیک قرص متفورمین HCl در بیماران مبتلا به نارسایی کبدی انجام نشده است [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]. اثرات فارماکوکینتیک سن، شاخص توده بدن (BMI)/وزن، جنسیت و نژاد Canagliflozin بر اساس تجزیه و تحلیل PK جمعیت با داده های جمع آوری شده از 1526 فرد بزرگسال، سن، شاخص توده بدن (BMI)/وزن، جنسیت، و نژاد از نظر بالینی اثر معنی داری بر روی خواص دارویی گلیزینی خاصی ندارند. (8.5) ] . متفورمین HCl پارامترهای فارماکوکینتیک متفورمین بین افراد عادی و بیماران مبتلا به دیابت نوع 2 در هنگام تجزیه و تحلیل بر اساس جنسیت تفاوت معنی داری نداشت. هیچ کارآزمایی در مورد پارامترهای فارماکوکینتیک متفورمین بر اساس نژاد انجام نشده است. سن کاناگلیفلوزین هیچ اثر بالینی معنی‌داری بر روی فارماکوکینتیک کاناگلیفلوزین بر اساس تجزیه و تحلیل فارماکوکینتیک جمعیت نداشت [به واکنش‌های نامطلوب (6.1) و استفاده در جمعیت‌های خاص (8.5) مراجعه کنید]. متفورمین HCl داده‌های محدود از کارآزمایی‌های فارماکوکینتیک کنترل‌شده قرص‌های متفورمین HCl در افراد مسن سالم نشان می‌دهد که کلیرانس پلاسمایی متفورمین در مقایسه با افراد جوان سالم کاهش یافته، نیمه‌عمر طولانی‌تر شده و Cmax افزایش یافته است. از این داده‌ها، به نظر می‌رسد که تغییر در فارماکوکینتیک متفورمین با افزایش سن، عمدتاً به دلیل تغییر در عملکرد کلیه است [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1، 5.4) و استفاده در جمعیت‌های خاص (8.5) مراجعه کنید]. مطالعات تداخل دارویی INVOKAMET و INVOKAMET XR آزمایشات تداخل دارویی فارماکوکینتیک با INVOKAMET یا INVOKAMET XR انجام نشده است. با این حال، چنین کارآزمایی‌هایی با اجزای جداگانه کاناگلیفلوزین و متفورمین HCl انجام شده است. تجویز همزمان دوزهای متعدد کاناگلیفلوزین (300 میلی گرم) و متفورمین HCl (2000 میلی گرم) که یک بار در روز تجویز می شود، تغییر معنی داری در فارماکوکینتیک کاناگلیفلوزین یا متفورمین در افراد سالم ایجاد نکرد. Canagliflozin در شرایط آزمایشگاهی ارزیابی تداخلات دارویی Canagliflozin بیان آنزیم CYP450 (3A4، 2C9، 2C19، 2B6، و 1A2) را در سلول های کبدی کشت شده انسانی القا نکرد. کاناگلیفلوزین ایزوآنزیم های CYP450 (1A2، 2A6، 2C19، 2D6، یا 2E1) را مهار نکرد و بر اساس مطالعات آزمایشگاهی با میکروزوهای کبدی انسان، CYP2B6، CYP2C8، CYP2C9 و CYP2C8 را به طور ضعیف مهار کرد. کاناگلیفلوزین یک مهارکننده ضعیف P-gp است. کاناگلیفلوزین همچنین سوبسترای ناقل دارو P-glycoprotein (P-gp) و MRP2 است. جدول 9 ارزیابی In Vivo تداخلات دارویی: اثر داروهای همزمان بر مواجهه سیستمیک با داروی همزمان کاناگلیفلوزین دوز داروی همزمان تجویز شده تک دوز، مگر اینکه به طور دیگری ذکر شده باشد نسبت میانگین هندسی دوز کاناگلیفلوزین (نسبت با/بدون داروی همزمان) هیچ اثری در یک دوز واحد AUC و C در AUC داده نشده است. AUC 24 ساعت برای داروهایی که به صورت دوزهای متعدد (90% CI) C max (90% CI) QD = یک بار در روز. BID = دو بار در روز برای ارتباط بالینی موارد زیر به تداخلات دارویی (7) مراجعه کنید: ریفامپین 600 میلی گرم QD برای 8 روز 300 میلی گرم 0.49 (0.44؛ 0.54) 0.72 (0.61؛ 0.84) بدون نیاز به تنظیم دوز کاناگلیفلوزین mgD8 mg QD برای 40 روز زیر: 1.23 (1.19; 1.27) 1.01 (0.91; 1.11) اتینیل استرادیول و لوونورژسترل 0.03 میلی گرم اتینیل استرادیول و 0.15 میلی گرم لوونورژسترل 200 میلی گرم QD به مدت 6 روز به مدت 7 روز 1.12 (1.08؛ 1.17) 1.15 (1.06؛ 1.25) متفورمین HCl 2000 میلی گرم 300 میلی گرم QD به مدت 8 روز 1.10 (1.05؛ 1.15) 1.05 (0.96؛ 1.16 میلی گرم B30 روز) QD برای 17 روز 1.21 (1.16; 1.25) 1.13 (1.00؛ 1.28) جدول 10: اثر کاناگلیفلوزین بر مواجهه سیستمیک با داروهای مصرفی همزمان دوز داروی همزمان با مصرف تک دوز، مگر اینکه طور دیگری ذکر شده باشد نسبت میانگین هندسی دوز کاناگلیفلوزین (نسبت با/بدون داروی تجویز شده همزمان) بدون اثر 0 در یک داروی واحد AUC و یک دوز AUC. AUC 24 ساعت برای داروهایی که به صورت دوزهای متعدد (90% CI) C max (90% CI) QD = یک بار در روز. BID = دو بار در روز. INR = نسبت نرمال شده بین المللی به تداخلات دارویی (7) برای ارتباط بالینی موارد زیر مراجعه کنید: دیگوکسین 0.5 میلی گرم QD در روز اول و سپس 0.25 میلی گرم QD به مدت 6 روز 300 میلی گرم QD برای 7 روز دیگوکسین 1.20 (1.12؛ 1.28) 1.36; 1.36; داروی مورد نیاز برای موارد زیر: استامینوفن 1000 میلی گرم 300 میلی گرم در روز به مدت 25 روز. QD برای 6 روز اتینیل استرادیول 1.07 (0.99؛ 1.15) 1.22 (1.10؛ 1.35) لوونورژسترل 1.06 (1.00؛ 1.13) 1.22 (1.11؛ 1.35) Glyburide 1.20mgDQ201.25 روز (0.98; 1.07) 0.93 (0.85; 1.01) 3-cis-hydroxy-glyburide 1.01 (0.96؛ 1.07) 0.99 (0.91؛ 1.08) 4-trans-hydroxy-glyburide 1.03 (0.97؛ 1.09) 0.96 (0.848. 35 روز 300 میلی گرم QD به مدت 7 روز هیدروکلروتیازید 0.99 (0.95؛ 1.04) 0.94 (0.87; 1.01) متفورمین HCl 2000 میلی گرم 300 میلی گرم QD به مدت 8 روز متفورمین 1.20 (1.04; 1.04); 1.20) سیمواستاتین 40 میلی گرم 300 میلی گرم QD به مدت 7 روز سیمواستاتین 1.12 (0.94; 1.33) 1.09 (0.91؛ 1.31) سیمواستاتین اسید 1.18 (1.03؛ 1.35) 1.26 (1.10؛ 1.45) وارفارین 30 میلی گرم 300 میلی گرم QD به مدت 12 روز (R) - وارفارین 1.01 (1.09؛ 1.09 (1.0. 1.13) (S) - وارفارین 1.06 (1.00؛ 1.12) 1.01 (0.90؛ 1.13) INR 1.00 (0.98؛ 1.03) 1.05 (0.99؛ 1.12) متفورمین HCl جدول 11: اثر داروهای هم‌تزریق شده بر مواجهه‌های سیستمیک متفورمین پلاسما دوز داروی همزمان از داروی تجویز شده تک دوز، مگر اینکه طور دیگری ذکر شده باشد نسبت متوسط هندسی دوز متفورمین HCl (نسبت با/بدون داروی هم‌تجویز شده = AUC0 = AUC0). 0–∞ C max بدون نیاز به تنظیم دوز برای موارد زیر: گلایبورید 5 میلی گرم 500 میلی گرم متفورمین HCl قرص طولانی رهش 500 میلی گرم 0.98 نسبت میانگین حسابی 0.99 فوروزماید 40 میلی گرم 850 میلی گرم 1.09 1.22 نیفدیپین 10 میلی گرم 850 میلی گرم 850 میلی گرم 1.16 میلی گرم 1.16 پرورانول0 1.16 میلی گرم 1.16 پرو انول0 1. 0.94 ایبوپروفن 400 میلی گرم 850 میلی گرم 1.05 1.07 داروهایی که با ترشح لوله های کلیوی دفع می شوند تجمع متفورمین را افزایش می دهند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5) و تداخلات دارویی (7) مراجعه کنید] سایمتیدین 400 میلی گرم 850 میلی گرم 1.40 1.61 مهارکننده های کربنیک انیدراز ممکن است باعث اسیدوز متابولیک شوند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5) و تداخلات دارویی (7) مراجعه کنید] مطالعه داوطلبانه سالم توپیرامات در حالت پایدار با توپیرامات 100 میلی گرم هر 12 ساعت و هر 12 ساعت یکبار. مطالعه برای ارزیابی فارماکوکینتیک فقط 100 میلی گرم 500 میلی گرم 1.25 AUC حالت پایدار 0-12 ساعت انجام شد.

1.18 جدول 12: اثر متفورمین HCl بر مواجهه های سیستمیک داروی همزمان دوز داروی همزمان داروی تک دوز تجویز شده، مگر اینکه به طور دیگری ذکر شده باشد نسبت میانگین هندسی دوز متفورمین HCl (نسبت با / بدون اثر No.C-A1) AUC = AUC 0–∞ C max بدون نیاز به تنظیم دوز برای موارد زیر: گلیبوراید 5 میلی گرم 500 میلی گرم AUC 0-24 ساعت گزارش شده 0.78 نسبت میانگین حسابی، p-value تفاوت <0.05 0.63 فوروزماید 40 میلی گرم 850 میلی گرم 0.87 0.69 نیفدیپین 10 میلی گرم 850 میلی گرم 1.80 میلی گرم 1.10 میلی گرم پرورانول 1.10 1.01 0.94 ایبوپروفن 400 میلی گرم 850 میلی گرم 0.97 نسبت میانگین های حسابی.

1.01 سایمتیدین 400 میلی گرم 850 میلی گرم 0.95 1.01 متفورمین به میزان ناچیزی به پروتئین های پلاسما متصل می شود و بنابراین احتمال تداخل با داروهای بسیار با پروتئین مانند سالیسیلات ها، سولفونامیدها، کلرامفنیکل و پروبنسید کمتر است.

INVOKAMET تجویز INVOKAMET 150 میلی گرم / 1000 میلی گرم ترکیبی با دوز ثابت با غذا هیچ تغییری در مواجهه کلی با کاناگلیفلوزین ایجاد نکرد. هیچ تغییری در AUC متفورمین وجود نداشت. با این حال، میانگین حداکثر غلظت پلاسمایی متفورمین در هنگام تجویز همراه با غذا 16 درصد کاهش یافت. یک زمان تاخیری برای رسیدن به حداکثر غلظت پلاسما برای هر دو جزء (تأخیر 2 ساعت برای کاناگلیفلوزین و 1 ساعت برای متفورمین) در شرایط تغذیه مشاهده شد. این تغییرات احتمالاً از نظر بالینی معنی دار نیستند. INVOKAMET XR پس از تجویز قرص INVOKAMET XR همراه با صبحانه پرچرب، قرار گرفتن در معرض حداکثر (Cmax) و کل (AUC) کاناگلیفلوزین نسبت به دوز در حالت ناشتا تغییری نکرد. با این حال، AUC متفورمین تقریباً 61٪ و Cmax تقریباً 13٪ افزایش یافت. کاناگلیفلوزین فارماکوکینتیک کاناگلیفلوزین اساساً در افراد سالم و بیماران مبتلا به دیابت نوع 2 مشابه است. پس از تجویز خوراکی 100 میلی‌گرم و 300 میلی‌گرم کاناگلیفلوزین، حداکثر غلظت پلاسمایی (متوسط ​​T max) کاناگلیفلوزین در عرض 1 تا 2 ساعت پس از مصرف به دست می‌آید. C max و AUC پلاسما کاناگلیفلوزین به صورت متناسب با دوز از 50 میلی گرم به 300 میلی گرم افزایش یافت. نیمه عمر نهایی ظاهری (t 1/2) برای دوزهای 100 میلی گرم و 300 میلی گرم به ترتیب 10.6 ساعت و 13.1 ساعت بود. حالت پایدار پس از 4 تا 5 روز دوز یک بار در روز با کاناگلیفلوزین 100 تا 300 میلی گرم به دست آمد. کاناگلیفلوزین فارماکوکینتیک وابسته به زمان را نشان نمی دهد و پس از دوزهای متعدد 100 میلی گرم و 300 میلی گرم، تا 36 درصد در پلاسما تجمع می یابد. میانگین قرار گرفتن در معرض سیستمیک (AUC) در حالت پایدار، به دنبال رژیم های دوز یک بار در روز و دو بار در روز با دوز کل روزانه 100 میلی گرم یا 300 میلی گرم مشابه بود. جذب کاناگلیفلوزین میانگین فراهمی زیستی مطلق خوراکی کاناگلیفلوزین تقریباً 65 درصد است. متفورمین HCl فراهمی زیستی مطلق قرص متفورمین HCl 500 میلی گرمی که در شرایط ناشتا تجویز می شود تقریباً 50 تا 60 درصد است. کارآزمایی‌ها با استفاده از دوزهای خوراکی متفورمین HCl 500 تا 1500 میلی‌گرم و 850 تا 2550 میلی‌گرم نشان می‌دهند که عدم تناسب دوز با افزایش دوز وجود دارد، که به دلیل کاهش جذب به جای تغییر در دفع است. پس از یک دوز خوراکی 1000 میلی گرمی قرص های طولانی رهش متفورمین HCl (دو قرص 500 میلی گرمی) بعد از غذا، زمان رسیدن به حداکثر غلظت متفورمین پلاسما (T max ) تقریباً در 7 تا 8 ساعت به دست می آید. در کارآزمایی‌های تک دوز و چند دوز در افراد سالم، دوز 1000 میلی‌گرمی (دو قرص 500 میلی‌گرمی) یک‌بار در روز منجر به Cmax تا 35 درصد بالاتر متفورمین نسبت به رهش فوری 500 میلی‌گرم دو بار در روز بدون تغییر در مواجهه کلی سیستمیک، همانطور که با AUC اندازه‌گیری می‌شود، می‌شود. توزیع کاناگلیفلوزین میانگین حجم توزیع حالت پایدار کاناگلیفلوزین پس از یک انفوزیون داخل وریدی در افراد سالم 83.5 لیتر بود که نشان دهنده توزیع گسترده بافتی است. کاناگلیفلوزین به طور گسترده به پروتئین های پلاسما (99٪) و عمدتاً به آلبومین متصل می شود. اتصال به پروتئین مستقل از غلظت پلاسمایی کاناگلیفلوزین است. اتصال به پروتئین پلاسما در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی یا کبدی به طور معنی داری تغییر نمی کند. متفورمین HCl حجم ظاهری توزیع (V/F) متفورمین به دنبال دوزهای خوراکی متفورمین HCl 850 میلی گرم قرص های آنی رهش فوری به طور متوسط ​​654 ± 358 لیتر است. متفورمین به احتمال زیاد بر اساس زمان به گلبول های قرمز تقسیم می شود. متابولیسم Canagliflozin O-glucuronidation مسیر اصلی حذف متابولیک کاناگلیفلوزین است که عمدتاً توسط UGT1A9 و UGT2B4 به دو متابولیت O-glucuronide غیرفعال گلوکورونید می شود. متابولیسم (اکسیداتیو) کاناگلیفلوزین با واسطه CYP3A4 در انسان حداقل (تقریباً 7٪) است. آزمایشات تک دوز داخل وریدی متفورمین HCl در افراد عادی نشان می دهد که متفورمین بدون تغییر از طریق ادرار دفع می شود و تحت متابولیسم کبدی (هیچ متابولیتی در انسان شناسایی نشده است) یا دفع صفراوی نمی شود. دفع Canagliflozin پس از تجویز یک دوز خوراکی [14C] کاناگلیفلوزین به افراد سالم، 41.5٪، 7.0٪ و 3.2٪ از دوز رادیواکتیو تجویز شده به ترتیب به عنوان کاناگلیفلوزین، یک متابولیت هیدروکسیله، و یک متابولیت O-glucuronide در مدفوع بازیابی شد. گردش انتروهپاتیک کاناگلیفلوزین ناچیز بود. تقریباً 33٪ از دوز رادیواکتیو تجویز شده در ادرار عمدتاً به صورت متابولیت های O-glucuronide (30.5٪) دفع می شود. کمتر از 1٪ از دوز به صورت کاناگلیفلوزین بدون تغییر در ادرار دفع می شود. کلیرانس کلیوی کاناگلیفلوزین با دوزهای 100 و 300 میلی گرم از 1.30 تا 1.55 میلی لیتر در دقیقه متغیر بود. میانگین کلیرانس سیستمیک کاناگلیفلوزین در افراد سالم پس از تزریق داخل وریدی تقریباً 192 میلی لیتر در دقیقه بود. متفورمین HCl کلیرانس کلیوی تقریباً 3.5 برابر بیشتر از کلیرانس کراتینین است که نشان می دهد ترشح لوله ای راه اصلی دفع متفورمین است. پس از مصرف خوراکی، تقریباً 90 درصد از دارو جذب شده از طریق کلیه در 24 ساعت اول دفع می شود و نیمه عمر حذف پلاسمایی آن تقریباً 6.2 ساعت است. در خون، نیمه عمر حذف تقریباً 17.6 ساعت است که نشان می دهد توده گلبول قرمز ممکن است بخش توزیع باشد. جمعیت‌های خاص کارآزمایی‌هایی که فارماکوکینتیک کاناگلیفلوزین و متفورمین را پس از تجویز INVOKAMET یا INVOKAMET XR مشخص می‌کنند، در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی و کبدی انجام نشد. توصیف اجزای فردی در این جمعیت بیمار در زیر توضیح داده شده است. بیماران اطفال Canagliflozin فارماکوکینتیک و فارماکودینامیک کاناگلیفلوزین در کودکان 10 ساله و بالاتر مبتلا به دیابت نوع 2 مورد بررسی قرار گرفت. تجویز خوراکی کاناگلیفلوزین با دوزهای 100 و 300 میلی‌گرم منجر به مواجهه و پاسخ‌هایی مطابق با مواردی که در بیماران بزرگسال یافت می‌شود. متفورمین HCl پس از تجویز یک قرص خوراکی متفورمین 500 میلی گرمی با غذا، میانگین هندسی متفورمین C max و AUC بین بیماران دیابتی نوع 2 کودکان (12 تا 16 سال) و جنسیت و وزن با عملکرد سالم 5 ساله سالم (20 تا 4 سال) کمتر از 5 درصد متفاوت بود. بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی Canagliflozin یک کارآزمایی برچسب باز تک دوز، فارماکوکینتیک کاناگلیفلوزین 200 میلی گرم را در افراد بالغ با درجات مختلف نارسایی کلیوی (طبقه بندی شده با استفاده از فرمول MDRD-eGFR) در مقایسه با افراد سالم ارزیابی کرد. نارسایی کلیوی بر C max کاناگلیفلوزین تأثیری نداشت. در مقایسه با افراد بالغ سالم (N=3; eGFR بیشتر یا مساوی 90 میلی‌لیتر در دقیقه/1.73 متر مربع)، AUC پلاسما کاناگلیفلوزین تقریباً 15٪، 29٪ و 53٪ در افراد با نارسایی کلیوی خفیف (N=10)، متوسط (N=9) و شدید (N=10) کمتر از 3 تا 0GFR، کمتر از 0، 0 تا 6، افزایش یافت. به ترتیب 60 و 15 تا کمتر از 30 میلی لیتر در دقیقه / 1.73 متر مربع، اما برای افراد ESKD (N = 8) و افراد سالم مشابه بود. افزایش AUC کاناگلیفلوزین با این بزرگی از نظر بالینی مرتبط در نظر گرفته نمی شود. پاسخ فارماکودینامیک کاهش دهنده گلوکز به کاناگلیفلوزین با افزایش شدت نارسایی کلیوی کاهش می یابد [به موارد منع مصرف (4) و هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) مراجعه کنید]. کاناگلیفلوزین به میزان ناچیزی با همودیالیز حذف شد. متفورمین HCl در بیماران با کاهش عملکرد کلیه، نیمه عمر پلاسما و خون متفورمین طولانی شده و کلیرانس کلیوی کاهش می یابد [به موارد منع مصرف (4) و هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید. پس از تجویز تک دوز متفورمین HCl قرص های رهش طولانی مدت 500 میلی گرم در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی خفیف و متوسط ​​(بر اساس کلیرانس اندازه گیری شده کراتینین)، کلیرانس خوراکی و کلیوی متفورمین به ترتیب 33% و 50% و 16% و 53% کاهش یافت (5 و 4). حداکثر قرار گرفتن در معرض متفورمین و قرار گرفتن در معرض سیستمیک به ترتیب 27٪ و 61٪ بیشتر در نارسایی کلیوی خفیف و 74٪ و 2.36 برابر در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی متوسط ​​در مقایسه با افراد سالم بیشتر بود [به موارد منع مصرف (4) و هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]. بیماران مبتلا به نارسایی کبدی کاناگلیفلوزین نسبت به افراد بالغ با عملکرد طبیعی کبد، میانگین هندسی نسبت های C max و AUC ∞ کاناگلیفلوزین در افراد با کلاس A Child-Pugh (به ترتیب نارسایی کبدی خفیف 19%، 11% و 110%) به ترتیب 107% و 110% بود. Child-Pugh کلاس B (نارسایی متوسط کبدی) پس از تجویز یک دارو دوز 300 میلی گرم کاناگلیفلوزین. این تفاوت ها از نظر بالینی معنی دار در نظر گرفته نمی شوند. هیچ تجربه بالینی در بیماران بزرگسال مبتلا به نارسایی کبدی کلاس C (شدید) Child-Pugh وجود ندارد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]. متفورمین HCl هیچ کارآزمایی فارماکوکینتیک قرص متفورمین HCl در بیماران مبتلا به نارسایی کبدی انجام نشده است [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]. اثرات فارماکوکینتیک سن، شاخص توده بدن (BMI)/وزن، جنسیت و نژاد Canagliflozin بر اساس تجزیه و تحلیل PK جمعیت با داده های جمع آوری شده از 1526 فرد بزرگسال، سن، شاخص توده بدن (BMI)/وزن، جنسیت، و نژاد از نظر بالینی اثر معنی داری بر روی خواص دارویی گلیزینی خاصی ندارند. (8.5) ] . متفورمین HCl پارامترهای فارماکوکینتیک متفورمین بین افراد عادی و بیماران مبتلا به دیابت نوع 2 در هنگام تجزیه و تحلیل بر اساس جنسیت تفاوت معنی داری نداشت. هیچ کارآزمایی در مورد پارامترهای فارماکوکینتیک متفورمین بر اساس نژاد انجام نشده است. سن کاناگلیفلوزین هیچ اثر بالینی معنی‌داری بر روی فارماکوکینتیک کاناگلیفلوزین بر اساس تجزیه و تحلیل فارماکوکینتیک جمعیت نداشت [به واکنش‌های نامطلوب (6.1) و استفاده در جمعیت‌های خاص (8.5) مراجعه کنید]. متفورمین HCl داده‌های محدود از کارآزمایی‌های فارماکوکینتیک کنترل‌شده قرص‌های متفورمین HCl در افراد مسن سالم نشان می‌دهد که کلیرانس پلاسمایی متفورمین در مقایسه با افراد جوان سالم کاهش یافته، نیمه‌عمر طولانی‌تر شده و Cmax افزایش یافته است. از این داده‌ها، به نظر می‌رسد که تغییر در فارماکوکینتیک متفورمین با افزایش سن، عمدتاً به دلیل تغییر در عملکرد کلیه است [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1، 5.4) و استفاده در جمعیت‌های خاص (8.5) مراجعه کنید]. مطالعات تداخل دارویی INVOKAMET و INVOKAMET XR آزمایشات تداخل دارویی فارماکوکینتیک با INVOKAMET یا INVOKAMET XR انجام نشده است. با این حال، چنین کارآزمایی‌هایی با اجزای جداگانه کاناگلیفلوزین و متفورمین HCl انجام شده است. تجویز همزمان دوزهای متعدد کاناگلیفلوزین (300 میلی گرم) و متفورمین HCl (2000 میلی گرم) که یک بار در روز تجویز می شود، تغییر معنی داری در فارماکوکینتیک کاناگلیفلوزین یا متفورمین در افراد سالم ایجاد نکرد. Canagliflozin در شرایط آزمایشگاهی ارزیابی تداخلات دارویی Canagliflozin بیان آنزیم CYP450 (3A4، 2C9، 2C19، 2B6، و 1A2) را در سلول های کبدی کشت شده انسانی القا نکرد. کاناگلیفلوزین ایزوآنزیم های CYP450 (1A2، 2A6، 2C19، 2D6، یا 2E1) را مهار نکرد و بر اساس مطالعات آزمایشگاهی با میکروزوهای کبدی انسان، CYP2B6، CYP2C8، CYP2C9 و CYP2C8 را به طور ضعیف مهار کرد. کاناگلیفلوزین یک مهارکننده ضعیف P-gp است. کاناگلیفلوزین همچنین سوبسترای ناقل دارو P-glycoprotein (P-gp) و MRP2 است. جدول 9 ارزیابی In Vivo تداخلات دارویی: اثر داروهای همزمان بر مواجهه سیستمیک با داروی همزمان کاناگلیفلوزین دوز داروی همزمان تجویز شده تک دوز، مگر اینکه به طور دیگری ذکر شده باشد نسبت میانگین هندسی دوز کاناگلیفلوزین (نسبت با/بدون داروی همزمان) هیچ اثری در یک دوز واحد AUC و C در AUC داده نشده است. AUC 24 ساعت برای داروهایی که به صورت دوزهای متعدد (90% CI) C max (90% CI) QD = یک بار در روز. BID = دو بار در روز برای ارتباط بالینی موارد زیر به تداخلات دارویی (7) مراجعه کنید: ریفامپین 600 میلی گرم QD برای 8 روز 300 میلی گرم 0.49 (0.44؛ 0.54) 0.72 (0.61؛ 0.84) بدون نیاز به تنظیم دوز کاناگلیفلوزین mgD8 mg QD برای 40 روز زیر: 1.23 (1.19; 1.27) 1.01 (0.91; 1.11) اتینیل استرادیول و لوونورژسترل 0.03 میلی گرم اتینیل استرادیول و 0.15 میلی گرم لوونورژسترل 200 میلی گرم QD به مدت 6 روز به مدت 7 روز 1.12 (1.08؛ 1.17) 1.15 (1.06؛ 1.25) متفورمین HCl 2000 میلی گرم 300 میلی گرم QD به مدت 8 روز 1.10 (1.05؛ 1.15) 1.05 (0.96؛ 1.16 میلی گرم B30 روز) QD برای 17 روز 1.21 (1.16; 1.25) 1.13 (1.00؛ 1.28) جدول 10: اثر کاناگلیفلوزین بر مواجهه سیستمیک با داروهای مصرفی همزمان دوز داروی همزمان با مصرف تک دوز، مگر اینکه طور دیگری ذکر شده باشد نسبت میانگین هندسی دوز کاناگلیفلوزین (نسبت با/بدون داروی تجویز شده همزمان) بدون اثر 0 در یک داروی واحد AUC و یک دوز AUC. AUC 24 ساعت برای داروهایی که به صورت دوزهای متعدد (90% CI) C max (90% CI) QD = یک بار در روز. BID = دو بار در روز. INR = نسبت نرمال شده بین المللی به تداخلات دارویی (7) برای ارتباط بالینی موارد زیر مراجعه کنید: دیگوکسین 0.5 میلی گرم QD در روز اول و سپس 0.25 میلی گرم QD به مدت 6 روز 300 میلی گرم QD برای 7 روز دیگوکسین 1.20 (1.12؛ 1.28) 1.36; 1.36; داروی مورد نیاز برای موارد زیر: استامینوفن 1000 میلی گرم 300 میلی گرم در روز به مدت 25 روز. QD برای 6 روز اتینیل استرادیول 1.07 (0.99؛ 1.15) 1.22 (1.10؛ 1.35) لوونورژسترل 1.06 (1.00؛ 1.13) 1.22 (1.11؛ 1.35) Glyburide 1.20mgDQ201.25 روز (0.98; 1.07) 0.93 (0.85; 1.01) 3-cis-hydroxy-glyburide 1.01 (0.96؛ 1.07) 0.99 (0.91؛ 1.08) 4-trans-hydroxy-glyburide 1.03 (0.97؛ 1.09) 0.96 (0.848. 35 روز 300 میلی گرم QD به مدت 7 روز هیدروکلروتیازید 0.99 (0.95؛ 1.04) 0.94 (0.87; 1.01) متفورمین HCl 2000 میلی گرم 300 میلی گرم QD به مدت 8 روز متفورمین 1.20 (1.04; 1.04); 1.20) سیمواستاتین 40 میلی گرم 300 میلی گرم QD به مدت 7 روز سیمواستاتین 1.12 (0.94; 1.33) 1.09 (0.91؛ 1.31) سیمواستاتین اسید 1.18 (1.03؛ 1.35) 1.26 (1.10؛ 1.45) وارفارین 30 میلی گرم 300 میلی گرم QD به مدت 12 روز (R) - وارفارین 1.01 (1.09؛ 1.09 (1.0. 1.13) (S) - وارفارین 1.06 (1.00؛ 1.12) 1.01 (0.90؛ 1.13) INR 1.00 (0.98؛ 1.03) 1.05 (0.99؛ 1.12) متفورمین HCl جدول 11: اثر داروهای هم‌تزریق شده بر مواجهه‌های سیستمیک متفورمین پلاسما دوز داروی همزمان از داروی تجویز شده تک دوز، مگر اینکه طور دیگری ذکر شده باشد نسبت متوسط هندسی دوز متفورمین HCl (نسبت با/بدون داروی هم‌تجویز شده = AUC0 = AUC0). 0–∞ C max بدون نیاز به تنظیم دوز برای موارد زیر: گلایبورید 5 میلی گرم 500 میلی گرم متفورمین HCl قرص طولانی رهش 500 میلی گرم 0.98 نسبت میانگین حسابی 0.99 فوروزماید 40 میلی گرم 850 میلی گرم 1.09 1.22 نیفدیپین 10 میلی گرم 850 میلی گرم 850 میلی گرم 1.16 میلی گرم 1.16 پرورانول0 1.16 میلی گرم 1.16 پرو انول0 1. 0.94 ایبوپروفن 400 میلی گرم 850 میلی گرم 1.05 1.07 داروهایی که با ترشح لوله های کلیوی دفع می شوند تجمع متفورمین را افزایش می دهند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5) و تداخلات دارویی (7) مراجعه کنید] سایمتیدین 400 میلی گرم 850 میلی گرم 1.40 1.61 مهارکننده های کربنیک انیدراز ممکن است باعث اسیدوز متابولیک شوند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5) و تداخلات دارویی (7) مراجعه کنید] مطالعه داوطلبانه سالم توپیرامات در حالت پایدار با توپیرامات 100 میلی گرم هر 12 ساعت و هر 12 ساعت یکبار. مطالعه برای ارزیابی فارماکوکینتیک فقط 100 میلی گرم 500 میلی گرم 1.25 AUC حالت پایدار 0-12 ساعت انجام شد.

1.18 جدول 12: اثر متفورمین HCl بر مواجهه های سیستمیک داروی همزمان دوز داروی همزمان داروی تک دوز تجویز شده، مگر اینکه به طور دیگری ذکر شده باشد نسبت میانگین هندسی دوز متفورمین HCl (نسبت با / بدون اثر No.C-A1) AUC = AUC 0–∞ C max بدون نیاز به تنظیم دوز برای موارد زیر: گلیبوراید 5 میلی گرم 500 میلی گرم AUC 0-24 ساعت گزارش شده 0.78 نسبت میانگین حسابی، p-value تفاوت <0.05 0.63 فوروزماید 40 میلی گرم 850 میلی گرم 0.87 0.69 نیفدیپین 10 میلی گرم 850 میلی گرم 1.80 میلی گرم 1.10 میلی گرم پرورانول 1.10 1.01 0.94 ایبوپروفن 400 میلی گرم 850 میلی گرم 0.97 نسبت میانگین های حسابی.

1.01 سایمتیدین 400 میلی گرم 850 میلی گرم 0.95 1.01 متفورمین به میزان ناچیزی به پروتئین های پلاسما متصل می شود و بنابراین احتمال تداخل با داروهای بسیار با پروتئین مانند سالیسیلات ها، سولفونامیدها، کلرامفنیکل و پروبنسید کمتر است.

17 اطلاعات مشاوره بیمار به بیمار توصیه کنید که برچسب بیمار مورد تایید FDA (راهنمای دارو) را مطالعه کند. اسیدوز لاکتیک خطرات اسیدوز لاکتیک، علائم آن و شرایطی را که مستعد ایجاد آن هستند، همانطور که در هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) ذکر شده است، توضیح دهید. به بیماران توصیه کنید که فوراً مصرف INVOKAMET یا INVOKAMET XR را قطع کنند و در صورت بروز هیپرونتیلاسیون غیرقابل توضیح، میالژی، کسالت، خواب آلودگی غیر معمول یا سایر علائم غیر اختصاصی، فوراً به پزشک خود اطلاع دهند. هنگامی که بیمار با INVOKAMET یا INVOKAMET XR تثبیت شد، علائم گوارشی که در طول شروع متفورمین HCl شایع هستند، بعید است که عود کنند. بروز بعدی علائم گوارشی می تواند به دلیل اسیدوز لاکتیک یا سایر بیماری های جدی باشد. در هنگام دریافت INVOKAMET یا INVOKAMET XR به بیماران در مورد مصرف بیش از حد الکل توصیه کنید. هنگام دریافت INVOKAMET یا INVOKAMET XR، بیماران را در مورد اهمیت آزمایش منظم عملکرد کلیه و پارامترهای خونی آگاه کنید. به بیماران آموزش دهید که قبل از هر گونه عمل جراحی یا رادیولوژیکی به پزشک خود اطلاع دهند که از INVOKAMET یا INVOKAMET XR استفاده می کنند، زیرا ممکن است قطع موقت INVOKAMET یا INVOKAMET XR تا زمانی که عملکرد کلیوی طبیعی تایید نشده باشد، مورد نیاز باشد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]. کتواسیدوز دیابتی در بیماران مبتلا به دیابت نوع 1 و سایر کتواسیدوزها به بیماران اطلاع دهید که INVOKAMET یا INVOKAMET XR می توانند باعث کتواسیدوز بالقوه کشنده شوند و دیابت نوع 2 و اختلالات پانکراس (به عنوان مثال، سابقه پانکراتیت یا جراحی پانکراس) از عوامل خطر هستند. به همه بیماران در مورد عوامل تشدید کننده (مانند کاهش دوز انسولین یا از دست دادن دوز، عفونت، کاهش دریافت کالری، رژیم غذایی کتوژنیک، جراحی، کم آبی بدن و سوء مصرف الکل) و علائم کتواسیدوز (از جمله تهوع، استفراغ، درد شکم، خستگی و تنفس سخت) آموزش دهید. به بیماران اطلاع دهید که ممکن است قند خون حتی در صورت وجود کتواسیدوز طبیعی باشد. به بیماران توصیه کنید که ممکن است از آنها خواسته شود کتون ها را کنترل کنند. در صورت بروز علائم کتواسیدوز، به بیماران آموزش دهید که مصرف INVOKAMET یا INVOKAMET XR را قطع کنند و فوراً به پزشک مراجعه کنند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]. قطع عضو اندام تحتانی بیماران را در مورد اهمیت مراقبت های پیشگیرانه روتین پا مشاوره می دهد. به بیماران آموزش دهید که از نظر درد یا حساسیت جدید، زخم یا زخم، یا عفونت های مربوط به ساق یا پا تحت نظر باشند و در صورت بروز چنین علائم یا علائمی فوراً به پزشک مراجعه کنند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید]. کاهش حجم به بیماران اطلاع دهید که افت فشار خون علامتی ممکن است با INVOKAMET یا INVOKAMET XR رخ دهد و به آنها توصیه کنید در صورت مشاهده چنین علائمی با پزشک خود تماس بگیرند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) مراجعه کنید]. به بیماران اطلاع دهید که کم آبی ممکن است خطر افت فشار خون و مصرف مایعات کافی را افزایش دهد. عفونت‌های دستگاه تناسلی، از جمله اوروسپسیس، پیلونفریت، فاسیای نکروزان پرینه (گانگرن فورنیه) و عفونت‌های قارچی تناسلی به بیماران توصیه کنید که عفونت‌های دستگاه تناسلی ممکن است در هنگام مصرف INVOKAMET یا INVOKAMET XR رخ دهد و ممکن است جدی شود. به بیماران در مورد علائم آموزش دهید و به آنها توصیه کنید در صورت بروز علائم به دنبال مشاوره پزشکی باشند. به طور خاص، به بیماران توصیه کنید در صورت بروز درد یا حساسیت، قرمزی یا تورم اندام تناسلی یا ناحیه تناسلی به سمت راست روده، همراه با تب بالای 100.4 درجه فارنهایت یا ضعف، فوراً به دنبال مراقبت‌های پزشکی باشند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5) مراجعه کنید]. هیپوگلیسمی با مصرف همزمان با انسولین یا ترشح کننده های انسولین به بیماران اطلاع دهید که هیپوگلیسمی در هنگام استفاده از INVOKAMET یا INVOKAMET XR با انسولین یا ترشح کننده های انسولین گزارش شده است. به بیماران یا مراقبان در مورد علائم و نشانه های هیپوگلیسمی آموزش دهید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.6) مراجعه کنید]. واکنش های حساسیت مفرط به بیماران اطلاع دهید که واکنش های حساسیت مفرط جدی مانند کهیر، بثورات پوستی، آنافیلاکسی و آنژیوادم با کاناگلیفلوزین گزارش شده است. به بیماران توصیه کنید که فوراً هر گونه علائم یا علائمی که حاکی از واکنش آلرژیک است گزارش کنند و تا زمانی که با پزشک تجویز کننده مشورت نکنند، دارو را قطع کنند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.7) مراجعه کنید]. شکستگی استخوان به بیماران اطلاع دهید که شکستگی استخوان در بیماران بزرگسالی که کاناگلیفلوزین مصرف می کنند گزارش شده است. اطلاعاتی در مورد عواملی که ممکن است در خطر شکستگی نقش داشته باشند به آنها ارائه دهید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.8) مراجعه کنید]. کمبود ویتامین B 12 هنگام دریافت INVOKAMET یا INVOKAMET XR به بیماران در مورد اهمیت پارامترهای خونی منظم اطلاع دهید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.9) مراجعه کنید]. آزمایشات آزمایشگاهی به بیماران اطلاع دهید که هنگام استفاده از INVOKAMET یا INVOKAMET XR، آزمایش گلوکز در ادرار آنها مثبت خواهد بود [به تداخلات دارویی (7) مراجعه کنید]. زنان در سنین باروری با درمان با INVOKAMET یا INVOKAMET XR به زنان باردار و زنان دارای پتانسیل باروری در مورد خطر بالقوه برای جنین توصیه کنید [به استفاده در جمعیت های خاص (8.1) مراجعه کنید]. به زنان بالقوه باروری دستور دهید تا در اسرع وقت بارداری را به پزشک خود گزارش دهند. به زنان اطلاع دهید که درمان با INVOKAMET یا INVOKAMET XR ممکن است منجر به تخمک گذاری در برخی از زنان بدون تخمک گذاری قبل از یائسگی شود که ممکن است منجر به بارداری ناخواسته شود [به مصرف در جمعیت های خاص (8.3) مراجعه کنید]. شیردهی به زنان توصیه کنید که در طول درمان با INVOKAMET یا INVOKAMET XR شیردهی توصیه نمی شود [به مصرف در جمعیت های خاص (8.2) مراجعه کنید]. تجویز به بیماران دستور دهید که INVOKAMET یا INVOKAMET XR را در بطری اصلی نگهداری کنند تا از رطوبت محافظت شود. به بیماران توصیه کنید که نگهداری در جعبه قرص یا سازمان دهنده قرص تا 30 روز مجاز است. به بیماران آموزش دهید که INVOKAMET را فقط طبق دستور دو بار در روز همراه با غذا مصرف کنند. به بیماران دستور دهید که INVOKAMET XR را فقط یک بار در روز همراه با وعده غذایی صبح مصرف کنند. اگر یک دوز INVOKAMET یا INVOKAMET XR فراموش شود، باید در اسرع وقت مصرف شود. به بیماران توصیه کنید که دوز بعدی خود را دو برابر نکنند [دوز و نحوه تجویز (2.7) را ببینید]. به بیماران آموزش دهید که INVOKAMET XR باید به طور کامل بلعیده شود و هرگز خرد، بریده یا جویده نشود و ممکن است گاهی اوقات مواد غیرفعال به صورت توده نرمی که ممکن است شبیه قرص اصلی باشد از مدفوع خارج شوند.