Candesartan

قرص Candesartan cilexetil یک مسدود کننده گیرنده آنژیوتانسین II (ARB) است که برای موارد زیر نشان داده شده است: · درمان فشار خون بالا در بزرگسالان و کودکان 1 تا 17 سال کمتر، برای کاهش فشار خون. کاهش فشار خون خطر حوادث قلبی عروقی کشنده و غیر کشنده، در درجه اول سکته مغزی و انفارکتوس میوکارد را کاهش می دهد (1.1). · درمان نارسایی قلبی (NYHA کلاس II-IV). کاندسارتان مرگ قلبی عروقی و نارسایی قلبی بستری در بیمارستان را کاهش می دهد (1.2).

1.1 فشار خون بالا قرص Candesartan cilexetil برای درمان فشار خون بالا در بزرگسالان و در کودکان 1 تا 17 سال کمتر برای کاهش فشار خون نشان داده شده است. کاهش فشار خون خطر حوادث قلبی عروقی کشنده و غیر کشنده، در درجه اول سکته مغزی و انفارکتوس میوکارد را کاهش می دهد. این مزایا در کارآزمایی‌های کنترل‌شده داروهای ضد فشار خون از طیف گسترده‌ای از کلاس‌های دارویی از جمله کلاسی که این دارو عمدتاً به آن تعلق دارد، دیده شده است. کنترل فشار خون بالا باید بخشی از مدیریت جامع خطرات قلبی عروقی، از جمله، در صورت لزوم، کنترل چربی، مدیریت دیابت، درمان ضد ترومبوتیک، ترک سیگار، ورزش و مصرف محدود سدیم باشد. بسیاری از بیماران برای رسیدن به اهداف فشار خون به بیش از یک دارو نیاز دارند. برای توصیه های خاص در مورد اهداف و مدیریت، به دستورالعمل های منتشر شده، مانند دستورالعمل های کمیته ملی مشترک پیشگیری، تشخیص، ارزیابی و درمان فشار خون بالا (JNC) برنامه ملی آموزش فشار خون بالا مراجعه کنید. داروهای کاهنده فشار خون متعدد، از گروه‌های دارویی مختلف و با مکانیسم‌های اثر متفاوت، در کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی و کنترل‌شده نشان داده شده‌اند که عوارض و مرگ‌ومیر قلبی عروقی را کاهش می‌دهند و می‌توان نتیجه گرفت که کاهش فشار خون و نه برخی از خواص دارویی دیگر داروها، تا حد زیادی مسئول این فواید است. بزرگترین و ثابت ترین مزیت پیامد قلبی عروقی کاهش خطر سکته مغزی بوده است، اما کاهش در سکته قلبی و مرگ و میر قلبی عروقی نیز به طور منظم مشاهده شده است. افزایش فشار سیستولیک یا دیاستولیک باعث افزایش خطر قلبی عروقی می شود و افزایش خطر مطلق در میلی متر جیوه در فشار خون بالاتر بیشتر است، به طوری که حتی کاهش متوسط ​​فشار خون شدید می تواند مزایای قابل توجهی را به همراه داشته باشد. کاهش خطر نسبی ناشی از کاهش فشار خون در بین جمعیت‌ها با خطر مطلق متفاوت مشابه است، بنابراین سود مطلق در بیمارانی که مستقل از فشار خون بالا در معرض خطر بالاتری هستند بیشتر است (به عنوان مثال، بیماران مبتلا به دیابت یا چربی خون)، و انتظار می‌رود چنین بیمارانی از درمان تهاجمی‌تر برای رسیدن به هدف فشار خون پایین‌تر بهره ببرند. برخی از داروهای کاهنده فشار خون اثرات کوچکتری بر فشار خون (به عنوان تک درمانی) در بیماران سیاه پوست دارند و بسیاری از داروهای ضد فشار خون دارای نشانه ها و اثرات تایید شده اضافی هستند (مانند آنژین صدری، نارسایی قلبی یا بیماری کلیوی دیابتی). این ملاحظات ممکن است انتخاب درمان را راهنمایی کند. قرص Candesartan cilexetil ممکن است به تنهایی یا همراه با سایر داروهای ضد فشار خون استفاده شود.

1.2 نارسایی قلبی قرص Candesartan cilexetil برای درمان نارسایی قلبی (NYHA کلاس II-IV) در بزرگسالان مبتلا به اختلال عملکرد سیستولیک بطن چپ (کسری جهشی ≤ 40٪) برای کاهش مرگ قلبی عروقی و کاهش بستری شدن در بیمارستان نارسایی قلبی نشان داده شده است [به مطالعات بالینی مراجعه کنید] (14). قرص Candesartan cilexetil همچنین اثر مضاعفی بر این پیامدها در صورت استفاده با یک مهارکننده ACE دارد [به تداخلات دارویی (7.4) مراجعه کنید].

4 میلی گرم قرص های سفید تا مایل به سفید، دایره ای، دو محدب، بدون پوشش هستند که در یک طرف با علامت "ML 52" و در طرف دیگر خط شکستگی برجسته شده است. 8 میلی‌گرم قرص‌هایی به رنگ صورتی روشن، دایره‌ای، دو محدب، بدون پوشش هستند که در یک طرف با علامت "ML 53" و در طرف دیگر خط شکستگی برجسته شده است. 16 میلی‌گرم قرص‌های صورتی، دایره‌ای، دو محدب، بدون پوشش هستند که در یک طرف با علامت "ML 54" و در طرف دیگر خط شکستگی برجسته شده است. 32 میلی گرم، قرص های صورتی، دایره ای، دو محدب، بدون روکش هستند که در یک طرف با علامت "ML 55" و در طرف دیگر خط شکستگی برجسته شده است. قرص های 4 میلی گرم، 8 میلی گرم، 16 میلی گرم، 32 میلی گرم (3).

قرص Candesartan cilexetil در بیمارانی که به کاندزارتان حساسیت مفرط دارند منع مصرف دارد. در بیماران دیابتی از مصرف همزمان آلیسکیرن با قرص کاندزارتان سیلکستیل خودداری کنید [به تداخلات دارویی (7.4) مراجعه کنید]. حساسیت بیش از حد شناخته شده به اجزای محصول (4). در بیماران دیابتی از مصرف همزمان آلیسکیرن با کاندسارتان سیلکستیل خودداری کنید (4).

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی

• علائم و نشانه های افت فشار خون را مشاهده کنید (5.3).
• عملکرد کلیه (5.4) و سطوح پتاسیم (5.5) را کنترل کنید.

5.1 مسمومیت جنینی قرص Candesartan cilexetil در صورت تجویز به زن باردار می تواند به جنین آسیب برساند. استفاده از داروهایی که در سه ماهه دوم و سوم بارداری بر روی سیستم رنین آنژیوتانسین اثر می‌گذارند، عملکرد کلیه جنین را کاهش می‌دهد و باعث افزایش عوارض و مرگ و میر جنین و نوزاد می‌شود. الیگوهیدرآمنیوس حاصل می تواند با هیپوپلازی ریه جنین و تغییر شکل های اسکلتی همراه باشد. عوارض جانبی بالقوه نوزاد شامل هیپوپلازی جمجمه، آنوری، افت فشار خون، نارسایی کلیه و مرگ است. هنگامی که بارداری تشخیص داده شد، مصرف candesartan cilexetil را در اسرع وقت قطع کنید [به مصرف در جمعیت های خاص (8.1) مراجعه کنید].

5.2 عوارض در نوزادان کودکان زیر 1 سال برای فشار خون بالا نباید کاندسارتان سیلکستیل دریافت کنند. داروهایی که مستقیماً بر روی سیستم رنین-آنژیوتانسین (RAS) اثر می‌گذارند، می‌توانند بر رشد کلیه‌های نابالغ تأثیر بگذارند.

5.3 کاهش فشار خون Candesartan cilexetil می تواند باعث افت فشار خون علامتی شود. افت فشار خون علامت دار به احتمال زیاد در بیمارانی رخ می دهد که حجم و/یا نمک آنها در نتیجه درمان طولانی مدت با دیورتیک، محدودیت نمک در رژیم غذایی، دیالیز، اسهال یا استفراغ کاهش یافته است. بیماران مبتلا به افت فشار خون علامت دار ممکن است نیاز به کاهش موقت دوز کاندزارتان سیلکستیل، دیورتیک یا هر دو و کاهش حجم داشته باشند. کاهش حجم و/یا نمک باید قبل از شروع درمان با candesartan cilexetil اصلاح شود. در برنامه CHARM (بیماران نارسایی قلبی)، افت فشار خون در 18.8٪ از بیمارانی که candesartan cilexetil دریافت می کردند در مقابل 9.8٪ از بیمارانی که دارونما دریافت می کردند، گزارش شد. بروز افت فشار خون منجر به قطع دارو در بیماران تحت درمان با کاندسارتان سیلکستیل 4.1٪ در مقایسه با 2.0٪ در بیماران تحت درمان با دارونما بود. در برنامه CHARM-Added، که در آن کاندسارتان یا دارونما علاوه بر مهارکننده‌های ACE داده شد، افت فشار خون در 22.6% از بیماران تحت درمان با candesartan cilexetil در مقابل 13.8% تحت درمان با دارونما گزارش شد. جراحی عمده/بیهوشی افت فشار خون ممکن است در طی جراحی بزرگ و بیهوشی در بیماران تحت درمان با آنتاگونیست های گیرنده آنژیوتانسین II، از جمله کاندزارتان سیلکستیل، به دلیل مسدود شدن سیستم رنین-آنژیوتانسین رخ دهد. به ندرت، افت فشار خون ممکن است شدید باشد به طوری که ممکن است استفاده از مایعات داخل وریدی و/یا وازوپرسورها را ضروری کند.

5.4 اختلال در عملکرد کلیه عملکرد کلیه را در بیماران تحت درمان با کاندسارتان سیلکستیل به طور دوره ای کنترل کنید. تغییرات در عملکرد کلیه از جمله نارسایی حاد کلیه می تواند توسط داروهایی ایجاد شود که سیستم رنین-آنژیوتانسین را مهار می کنند. بیمارانی که عملکرد کلیه آنها ممکن است تا حدی به فعالیت سیستم رنین-آنژیوتانسین بستگی داشته باشد (به عنوان مثال، بیمار مبتلا به تنگی شریان کلیوی، بیماری مزمن کلیه، نارسایی شدید قلب یا کاهش حجم) ممکن است در معرض خطر ویژه ابتلا به الیگوری، آزوتمی پیشرونده یا نارسایی حاد کلیه در صورت درمان با کاندسارتان سیلکستیل باشند. توقف یا قطع درمان را در بیمارانی که از نظر بالینی کاهش قابل توجهی در عملکرد کلیه با کاندسارتان سیلکستیل ایجاد می‌کنند، در نظر بگیرید. در برنامه CHARM (بیماران نارسایی قلبی)، بروز عملکرد غیرطبیعی کلیه (به عنوان مثال، افزایش کراتینین) در بیماران تحت درمان با کاندسارتان سیلکستیل در مقایسه با بیماران تحت درمان با 6% 12.5% ​​بود. بروز عملکرد غیرطبیعی کلیه (به عنوان مثال افزایش کراتینین) که منجر به قطع دارو در بیماران تحت درمان با کاندسارتان سیلکستیل شد 6.3% در مقایسه با 2.9% در بیماران تحت درمان با دارونما بود. در برنامه CHARM-Added، که در آن کاندسارتان یا دارونما علاوه بر مهارکننده‌های ACE داده شد، بروز عملکرد غیرطبیعی کلیه (به عنوان مثال، افزایش کراتینین) در بیماران تحت درمان با کاندزارتان سیلکستیل 15 درصد در مقابل 9 درصد در بیماران تحت درمان با دارونما بود [33 را ببینید].

5.5 هیپرکالمی داروهایی که سیستم رنین-آنژیوتانسین را مهار می کنند می توانند باعث هیپرکالمی شوند. مصرف همزمان candesartan cilexetil با داروهایی که سطح پتاسیم را افزایش می دهند ممکن است خطر هیپرکالمی را افزایش دهد [به تداخلات دارویی (7.1) مراجعه کنید]. پتاسیم سرم را به صورت دوره ای کنترل کنید. در برنامه CHARM (بیماران نارسایی قلبی)، بروز هیپرکالمی در بیماران تحت درمان با candesartan cilexetil 6.3٪ در مقابل 2.1٪ در بیماران تحت درمان با دارونما بود. بروز هیپرکالمی منجر به قطع دارو در بیماران تحت درمان با کاندسارتان سیلکستیل 2.4% در مقایسه با 0.6% در بیماران تحت درمان با دارونما بود. در برنامه CHARM-Added که در آن کاندسارتان یا دارونما علاوه بر مهارکننده‌های ACE داده شد، بروز هیپرکالمی در بیماران تحت درمان با کاندزارتان سیلکستیل 9.5 درصد در مقابل 3.5 درصد در بیماران تحت درمان با دارونما بود [به تداخلات دارویی (7.1) مراجعه کنید].

• لیتیوم: غلظت سرمی لیتیوم و سمیت آن را افزایش می دهد (7).
• استفاده از NSAID ها ممکن است منجر به افزایش خطر نارسایی کلیوی و از دست دادن اثر ضد فشار خون شود (7).
• مهار ترکیبی سیستم رنین-آنژیوتانسین: افزایش خطر نارسایی کلیوی، افت فشار خون و هیپرکالمی (7)

7.1 عوامل افزایش دهنده پتاسیم سرم مصرف همزمان candesartan cilexetil با دیورتیک های نگهدارنده پتاسیم، مکمل های پتاسیم، جایگزین های نمک حاوی پتاسیم یا سایر داروهایی که سطح پتاسیم سرم را افزایش می دهند ممکن است منجر به هیپرکالمی شود. پتاسیم سرم را در چنین بیمارانی کنترل کنید.

7.2 لیتیوم افزایش غلظت لیتیوم سرم و سمیت آن در طول تجویز همزمان لیتیوم با آنتاگونیست های گیرنده آنژیوتانسین II، از جمله candesartan cilexetil گزارش شده است. سطح لیتیوم سرم را کنترل کنید.

7.3 عوامل ضدالتهاب غیراستروئیدی شامل مهارکننده‌های انتخابی سیکلواکسیژناز-2 (مهارکننده‌های COX-2) در بیماران مسن، کم حجم (از جمله کسانی که درمان با دیورتیک‌ها مصرف می‌کنند)، یا با عملکرد کلیوی به خطر افتاده، تجویز همزمان NSAIDs، از جمله گیرنده‌های COX-2، از جمله گیرنده‌های انتخابی COX یا 2. آنتاگونیست ها، از جمله کاندزارتان، ممکن است منجر به بدتر شدن عملکرد کلیه شوند عملکرد، از جمله نارسایی حاد کلیوی احتمالی. این اثرات معمولا برگشت پذیر هستند. در بیمارانی که درمان با کاندسارتان و NSAID دریافت می کنند، عملکرد کلیه را به صورت دوره ای کنترل کنید. اثر کاهنده فشار خون آنتاگونیست های گیرنده آنژیوتانسین II، از جمله کاندزارتان ممکن است توسط NSAID ها از جمله مهارکننده های انتخابی COX-2 کاهش یابد.

7.4 بلوک ترکیبی سیستم رنین-آنژیوتانسین (RAS) انسداد دوگانه RAS با مسدود کننده های گیرنده آنژیوتانسین، مهارکننده های ACE یا آلیسکیرن با افزایش خطرات افت فشار خون، هیپرکالمی و تغییرات در عملکرد کلیه (از جمله نارسایی حاد کلیه) در مقایسه با تک درمانی همراه است. ترکیب سه گانه candesartan cilexetil با یک مهارکننده ACE و یک آنتاگونیست گیرنده مینرالوکورتیکوئید معمولاً توصیه نمی شود. فشار خون، عملکرد کلیه و الکترولیت‌ها را در بیمارانی که کاندزارتان سیلکستیل و سایر داروهایی که بر RAS تأثیر می‌گذارند به دقت کنترل کنید. در بیماران دیابتی از مصرف همزمان آلیسکیرن با کاندسارتان سیلکستیل خودداری کنید. از مصرف آلیسکیرن همراه با کاندسارتان سیلکستیل در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی (GFR <60 میلی لیتر در دقیقه) خودداری کنید [به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید].

• شایع ترین عوارض جانبی که باعث می شود بیماران بزرگسال درمان را قطع کنند: ○ فشار خون بالا سردرد (0.6٪) و سرگیجه (0.3٪) (6.1). ○ نارسایی قلبی افت فشار خون (4.1٪) (5.3)، عملکرد غیر طبیعی کلیه (6.3٪) (5.4) و هیپرکالمی (2.4٪) (5.5) بود. برای گزارش واکنش‌های نامطلوب مشکوک، با Macleods Pharma USA، Inc تماس بگیرید. در 1-888-943-3210 یا 1-855-926-3384 یا FDA به شماره 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch.

6.1 تجربه مطالعات بالینی از آنجایی که مطالعات بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می شود، نرخ واکنش های نامطلوب مشاهده شده در مطالعات بالینی یک دارو را نمی توان به طور مستقیم با میزان در مطالعات بالینی داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است منعکس کننده نرخ های مشاهده شده در عمل نباشد. پرفشاری خون بزرگسالان Candesartan cilexetil از نظر ایمنی در بیش از 3600 بیمار/آزمودنی، از جمله بیش از 3200 بیمار تحت درمان برای فشار خون بالا، ارزیابی شده است. حدود 600 نفر از این بیماران حداقل به مدت 6 ماه و حدود 200 نفر برای حداقل یک سال مورد مطالعه قرار گرفتند. به طور کلی، درمان با candesartan cilexetil به خوبی تحمل شد. بروز کلی عوارض جانبی گزارش شده با candesartan cilexetil مشابه دارونما بود. میزان ترک به دلیل عوارض جانبی در همه کارآزمایی‌ها در بیماران (در مجموع 7510 نفر) 3.3٪ (یعنی 108 نفر از 3260) از بیماران تحت درمان با candesartan cilexetil به عنوان تک درمانی و 3.5٪ (یعنی 39 از 1106) از بیماران تحت درمان با دارونما بود. در کارآزمایی‌های کنترل‌شده با دارونما، قطع درمان به دلیل عوارض جانبی بالینی در 2.4٪ (یعنی 57 از 2350) از بیماران تحت درمان با candesartan cilexetil و 3.4٪ (یعنی 35 از 1027) از بیماران تحت درمان با دارونما رخ داد. شایع ترین دلایل قطع درمان با کاندسارتان سیلکستیل سردرد (6/0 درصد) و سرگیجه (3/0 درصد) بود. عوارض جانبی که در کارآزمایی‌های بالینی کنترل‌شده با دارونما در حداقل 1 درصد از بیماران تحت درمان با کاندسارتان سیلکستیل و با بروز بیشتر در کاندزارتان سیلکستیل (2350=n) نسبت به بیماران دارونما (1027=n) رخ داد، شامل کمردرد (3 درصد در مقابل 2 درصد)، سرگیجه (3 درصد در مقابل عفونت مجرای تنفسی 6 درصد) بود. 4٪، فارنژیت (2٪ در مقابل 1٪)، و رینیت (2٪ در مقابل 1٪). فشار خون اطفال در میان کودکان در مطالعات بالینی، از هر 93 کودک 1 تا کمتر از 6 سال، 1 نفر و از هر 240 کودک 6 تا 17 سال، 1 نفر بدتر شدن بیماری کلیوی را تجربه کردند. ارتباط بین کاندزارتان و تشدید بیماری زمینه ای را نمی توان رد کرد. نارسایی قلبی پروفایل عوارض جانبی candesartan cilexetil در بیماران نارسایی قلبی بزرگسالان با فارماکولوژی دارو و وضعیت سلامتی بیماران مطابقت داشت. در برنامه CHARM، با مقایسه کاندزارتان سیلکستیل در مجموع دوزهای روزانه تا 32 میلی گرم یک بار در روز (3803=n) با دارونما (3796=n)، 21.0٪ از بیماران مصرف کاندزارتان سیلکستیل را به دلیل عوارض جانبی در مقابل، قطع کردند. 16.1 درصد از بیماران دارونما.

6.2 تجارب پس از بازاریابی عوارض جانبی زیر در طول استفاده پس از تایید کاندسارتان سیلکستیل شناسایی شد. از آنجایی که این واکنش ها به طور داوطلبانه از جمعیتی با اندازه نامشخص گزارش می شوند، همیشه نمی توان به طور قابل اعتماد فراوانی آنها را تخمین زد یا یک رابطه علّی با قرار گرفتن در معرض دارو ایجاد کرد. موارد زیر در تجربه پس از بازاریابی بسیار نادر گزارش شده است: دستگاه گوارش: عملکرد غیر طبیعی کبد و هپاتیت. هماتولوژیک: نوتروپنی، لکوپنی و آگرانولوسیتوز. ایمونولوژیک: آنژیوادم. اختلالات متابولیک و تغذیه: هیپرکالمی، هیپوناترمی. اختلالات سیستم تنفسی: سرفه. اختلالات پوستی و زائده ها: خارش، بثورات و کهیر. گزارشات نادری از رابدومیولیز در بیمارانی که مسدود کننده های گیرنده آنژیوتانسین II دریافت می کنند گزارش شده است.

در مطالعات سمیت حاد در موش‌ها، موش‌های صحرایی و سگ‌هایی که دوزهای خوراکی تا 2000 میلی‌گرم بر کیلوگرم کاندسارتان سیلکستیل دریافت کردند، هیچ گونه کشندگی مشاهده نشد. در موش‌هایی که متابولیت اولیه کاندسارتان را به صورت خوراکی دریافت کردند، حداقل دوز کشنده بیشتر از 1000 میلی‌گرم بر کیلوگرم اما کمتر از 2000 میلی‌گرم بر کیلوگرم بود. محتمل ترین تظاهرات مصرف بیش از حد با کاندسارتان سیلکستیل افت فشار خون، سرگیجه و تاکی کاردی است. برادی کاردی ممکن است از تحریک پاراسمپاتیک (واگ) رخ دهد. اگر افت فشار خون علامت دار رخ دهد، درمان حمایتی باید انجام شود. کاندزارتان را نمی توان با همودیالیز خارج کرد. درمان: برای به دست آوردن اطلاعات به روز در مورد درمان اوردوز، با مرکز کنترل مسمومیت منطقه ای خود مشورت کنید. شماره تلفن مراکز کنترل مسمومیت تایید شده در مرجع میز پزشکان (PDR) ذکر شده است. در مدیریت مصرف بیش از حد، احتمال مصرف بیش از حد چند دارو، تداخلات دارو با دارو و تغییر فارماکوکینتیک در بیمار را در نظر بگیرید.

خلاصه خطر Candesartan cilexetil می تواند باعث آسیب به جنین در صورت تجویز به زن باردار شود. استفاده از داروهایی که در سه ماهه دوم و سوم بارداری بر روی سیستم رنین آنژیوتانسین اثر می‌گذارند، عملکرد کلیه جنین را کاهش می‌دهد و باعث افزایش عوارض و مرگ و میر جنین و نوزاد می‌شود. اکثر مطالعات اپیدمیولوژیک که ناهنجاری‌های جنینی را پس از قرار گرفتن در معرض مصرف ضد فشار خون در سه ماهه اول بررسی می‌کنند، داروهای مؤثر بر سیستم رنین-آنژیوتانسین را از سایر داروهای ضد فشار خون متمایز نکرده‌اند. هنگامی که حاملگی تشخیص داده شد، مصرف کاندزارتان سیلکستیل را در اسرع وقت قطع کنید. خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت مشخص شده ناشناخته است. همه حاملگی ها دارای خطر پس زمینه نقص مادرزادی، از دست دادن یا سایر پیامدهای نامطلوب هستند. در جمعیت عمومی ایالات متحده، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2 تا 4 درصد و 15 تا 20 درصد است. ملاحظات بالینی خطر مادر و/یا جنین/جنین مرتبط با بیماری فشار خون بالا در بارداری خطر پره اکلامپسی، دیابت بارداری، زایمان زودرس و عوارض زایمان را افزایش می دهد (مانند نیاز به سزارین و خونریزی پس از زایمان). فشار خون بالا خطر محدودیت رشد داخل رحمی و مرگ داخل رحمی جنین را افزایش می دهد. زنان باردار مبتلا به فشار خون بالا باید به دقت تحت نظر باشند و بر این اساس مدیریت شوند. زنان باردار مبتلا به نارسایی مزمن قلبی در معرض خطر بیشتری برای زایمان زودرس هستند. حجم سکته مغزی و ضربان قلب در دوران بارداری افزایش می یابد و برون ده قلبی را افزایش می دهد، به ویژه در سه ماهه اول. نارسایی قلبی ممکن است با بارداری بدتر شود و ممکن است منجر به مرگ مادر شود. بیماران باردار را از نظر بی‌ثباتی نارسایی قلبی از نزدیک تحت نظر بگیرید. عوارض جانبی جنین/نوزادی الیگوهیدرآمنیوس در زنان باردار که از داروهای مؤثر بر سیستم رنین آنژیوتانسین در سه ماهه دوم و سوم بارداری استفاده می کنند، می تواند منجر به موارد زیر شود: کاهش عملکرد کلیه جنین منجر به آنوری و نارسایی کلیه هیپوپلازی ریه جنین، تغییر شکل های اسکلتی، از جمله هیپوپلازی جمجمه، افت فشار خون و مرگ می شود. در موارد غیرعادی که هیچ جایگزین مناسبی برای درمان با داروهایی که بر سیستم رنین-آنژیوتانسین اثر می‌گذارند برای یک بیمار خاص وجود ندارد، مادر را از خطر بالقوه برای جنین آگاه کنید. انجام معاینات سونوگرافی سریال برای ارزیابی محیط داخل آمنیوتیک. آزمایش جنین ممکن است بر اساس هفته بارداری مناسب باشد. با این حال، بیماران و پزشکان باید توجه داشته باشند که الیگوهیدرآمنیوس ممکن است تا زمانی که جنین دچار آسیب غیرقابل برگشتی شده است ظاهر نشود. در صورت مشاهده الیگوهیدرآمنیوس، درمان دارویی جایگزین را در نظر بگیرید. نوزادانی را که سابقه مواجهه درون رحمی با کاندزارتان سیلکستیل را برای افت فشار خون، الیگوری، هیپرکالمی یا سایر علائم نارسایی کلیوی دارند، از نزدیک مشاهده کنید [به مصرف در جمعیت های خاص (8.4) مراجعه کنید]. در نوزادان با سابقه مواجهه داخل رحمی با candesartan cilexetil، در صورت بروز الیگوری یا افت فشار خون، از فشار خون و پرفیوژن کلیوی حمایت می شود. تعویض خون یا دیالیز ممکن است به عنوان وسیله ای برای معکوس کردن افت فشار خون و جایگزینی عملکرد کلیه مورد نیاز باشد. داده های حیوانی دوزهای خوراکی ≥10 میلی گرم کاندسارتان سیلکستیل/کیلوگرم در روز به موش های باردار در اواخر بارداری و ادامه شیردهی با کاهش بقا و افزایش بروز هیدرونفروز در فرزندان همراه بود. دوز 10 mg/kg/day در موش‌ها تقریباً 2.8 برابر حداکثر دوز توصیه‌شده روزانه (MRHD) 32 میلی‌گرم بر اساس mg/m2 است (مقایسه با فرض وزن بدن انسان 50 کیلوگرم). Candesartan cilexetil برای خرگوش سمی است. هنگامی که به خرگوش‌های باردار با دوز خوراکی 3 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز (تقریباً 7/1 برابر MRHD بر اساس mg/m2) داده شد، کاندزارتان سیلکستیل باعث سمیت مادری (کاهش وزن بدن و مرگ) شد، اما در دام‌های زنده‌مانده، هیچ اثر نامطلوبی بر بقای جنین یا وزن بیرونی جنین، رشد استخوانی جنین و رشد جنین نداشت. هنگامی که دوزهای خوراکی تا 1000 میلی گرم کاندزارتان سیلکستیل/کیلوگرم در روز (تقریباً 138 برابر MRHD بر اساس mg/m2) به موش های باردار داده شد، هیچ سمیت مادری یا عوارض جانبی بر رشد جنین مشاهده نشد.

اثرات ضد فشار خون کاندسارتان سیلکستیل در کودکان مبتلا به فشار خون 1 تا کمتر از 17 سال در مطالعات بالینی تصادفی شده و دوسوکور مورد ارزیابی قرار گرفت [به مطالعات بالینی (14.1) مراجعه کنید. فارماکوکینتیک candesartan cilexetil در کودکان 1 تا 17 سال کمتر مورد ارزیابی قرار گرفته است [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. کودکان زیر 1 سال نباید برای فشار خون بالا candesartan cilexetil دریافت کنند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]

Candesartan cilexetil، USP یک پیش دارو، در طول جذب از دستگاه گوارش به کاندزارتان هیدرولیز می شود. Candesartan یک آنتاگونیست انتخابی گیرنده آنژیوتانسین II از نوع AT 1 است. Candesartan cilexetil، USP یک غیر پپتید، از نظر شیمیایی به عنوان (±)-1-هیدروکسی اتیل 2-اتوکسی-1-[p-(o -1H- تترازول-5-ایلفنیل)بنزیل]-7-بنزیمیدازول کربوکسیلات، سیکلوهگزیل کربنات (استر) توصیف می شود. فرمول مولکولی آن C 33 H 34 N 6 O 6 و فرمول ساختاری آن Candesartan cilexetil است، USP پودری سفید تا مایل به سفید با وزن مولکولی 610.67 است. عملاً در آب نامحلول و در متانول کمی حل می شود. Candesartan cilexetil USP یک مخلوط راسمیک حاوی یک مرکز کایرال در گروه سیکلوهگزیلوکسی کربونیلوکسی اتیل استر است. پس از تجویز خوراکی، candesartan cilexetil تحت هیدرولیز در پیوند استر قرار می گیرد تا داروی فعال، candesartan، که غیر قابل استفاده است، تشکیل شود. Candesartan cilexetil، USP برای استفاده خوراکی به صورت قرص حاوی 4 میلی گرم، 8 میلی گرم، 16 میلی گرم یا 32 میلی گرم candesartan cilexetil و مواد غیرفعال زیر موجود است: هیدروکسی پروپیل سلولز، لاکتوز مونوهیدرات، نشاسته ذرت، گلیسیرین، کربوکسی متیل سلولز کلسیم و استئارات منیزیم. اکسید آهن به عنوان رنگ به قرص های 8، 16 و 32 میلی گرمی اضافه می شود. 1

Angiotensin II is formed from angiotensin I in a reaction catalyzed by angiotensin-converting enzyme (ACE, kininase II). Angiotensin II is the principal pressor agent of the renin-angiotensin system, with effects that include vasoconstriction, stimulation of synthesis and release of aldosterone, cardiac stimulation, and renal reabsorption of sodium. Candesartan blocks the vasoconstrictor and aldosterone-secreting effects of angiotensin II by selectively blocking the binding of angiotensin II to the AT 1 receptor in many tissues, such as vascular smooth muscle and the adrenal gland. Its action is, therefore, independent of the pathways for angiotensin II synthesis. There is also an AT 2 receptor found in many tissues, but AT 2 is not known to be associated with cardiovascular homeostasis. Candesartan has much greater affinity (>10,000-fold) for the AT 1 receptor than for the AT 2 receptor.Blockade of the renin-angiotensin system with ACE inhibitors, which inhibit the biosynthesis of angiotensin II from angiotensin I, is widely used in the treatment of hypertension. ACE inhibitors also inhibit the degradation of bradykinin, a reaction also catalyzed by ACE. Because candesartan does not inhibit ACE (kininase II), it does not affect the response to bradykinin. Whether this difference has clinical relevance is not yet known. Candesartan does not bind to or block other hormone receptors or ion channels known to be important in cardiovascular regulation.Blockade of the angiotensin II receptor inhibits the negative regulatory feedback of angiotensin II on renin secretion, but the resulting increased plasma renin activity and angiotensin II circulating levels do not overcome the effect of candesartan on blood pressure.

Candesartan inhibits the pressor effects of angiotensin II infusion in a dose-dependent manner. After 1 week of once daily dosing with 8 mg of candesartan cilexetil, the pressor effect was inhibited by approximately 90% at peak with approximately 50% inhibition persisting for 24 hours. Plasma concentrations of angiotensin I and angiotensin II, and plasma renin activity (PRA), increased in a dose-dependent manner after single and repeated administration of candesartan cilexetil to healthy subjects, hypertensive, and heart failure patients. ACE activity was not altered in healthy subjects after repeated candesartan cilexetil administration. The once-daily administration of up to 16 mg of candesartan cilexetil to healthy subjects did not influence plasma aldosterone concentrations, but a decrease in the plasma concentration of aldosterone was observed when 32 mg of candesartan cilexetil was administered to hypertensive patients. In spite of the effect of candesartan cilexetil on aldosterone secretion, very little effect on serum potassium was observed. Hypertension Adults In multiple-dose studies with hypertensive patients, there were no clinically significant changes in metabolic function, including serum levels of total cholesterol, triglycerides, glucose, or uric acid. In a 12-week study of 161 patients with non-insulin-dependent (type 2) diabetes mellitus and hypertension, there was no change in the level of HbA 1c . Heart Failure In heart failure patients, candesartan ≥ 8 mg resulted in decreases in systemic vascular resistance and pulmonary capillary wedge pressure.

, Mutagenesis, Impairment of Fertility There was no evidence of carcinogenicity when candesartan cilexetil was orally administered to mice and rats for up to 104 weeks at doses up to 100 and 1000 mg/kg/day, respectively. Rats received the drug by gavage, whereas mice received the drug by dietary administration. These (maximally-tolerated) doses of candesartan cilexetil provided systemic exposures to candesartan (AUCs) that were, in mice, approximately 7 times and, in rats, more than 70 times the exposure in man at the maximum recommended daily human dose (32 mg). Candesartan and its O-deethyl metabolite tested positive for genotoxicity in the in vitro Chinese hamster lung (CHL) chromosomal aberration assay. Neither compound tested positive in the Ames microbial mutagenesis assay or the in vitro mouse lymphoma cell assay. Candesartan (but not its O-deethyl metabolite) was also evaluated in vivo in the mouse micronucleus test and in vitro in the Chinese hamster ovary (CHO) gene mutation assay, in both cases with negative results. Candesartan cilexetil was evaluated in the Ames test, the in vitro mouse lymphoma cell and rat hepatocyte unscheduled DNA synthesis assays and the in vivo mouse micronucleus test, in each case with negative results. Candesartan cilexetil was not evaluated in the CHL chromosomal aberration or CHO gene mutation assay. Fertility and reproductive performance were not affected in studies with male and female rats given oral doses of up to 300 mg/kg/day (83 times the maximum daily human dose of 32 mg on a body surface area basis).

17 PATIENT COUNSELING INFORMATION Advise patient to read FDA-approved patient labeling (Patient Information). Pregnancy Advise female patients of childbearing age about the consequences of exposure to candesartan cilexetil during pregnancy. Discuss treatment options with women planning to become pregnant. Tell patients to report pregnancies to their physicians as soon as possible. Manufactured by: Macleods Pharmaceuticals Limited, INDIA Manufactured for: Macleods Pharma USA, Inc. Princeton, NJ 08540 All brand names listed are the registered trademarks of their respective owners. All brand names listed are the registered trademarks of their respective owners. Revised: 12/2022