Candesartan Cilexetil و Hydrochlorothiazide

سمیت جنینی استفاده از داروهایی که در سه ماهه دوم و سوم بارداری بر روی سیستم رنین آنژیوتانسین اثر می‌گذارند، عملکرد کلیه جنین را کاهش می‌دهد و باعث افزایش عوارض و مرگ و میر جنین و نوزاد می‌شود. الیگوهیدرآمنیوس حاصل می تواند با هیپوپلازی ریه جنین و تغییر شکل های اسکلتی همراه باشد. عوارض جانبی بالقوه نوزاد شامل هیپوپلازی جمجمه، آنوری، افت فشار خون، نارسایی کلیه و مرگ است. هنگامی که حاملگی تشخیص داده شد، مصرف قرص های کاندزارتان سیلکستیل و هیدروکلروتیازید را در اسرع وقت قطع کنید. این پیامدهای نامطلوب معمولاً با مصرف این داروها در سه ماهه دوم و سوم بارداری همراه است. اکثر مطالعات اپیدمیولوژیک که ناهنجاری‌های جنینی را پس از قرار گرفتن در معرض مصرف ضد فشار خون در سه ماهه اول بررسی می‌کنند، داروهای مؤثر بر سیستم رنین-آنژیوتانسین را از سایر داروهای ضد فشار خون متمایز نکرده‌اند. مدیریت مناسب فشار خون مادر در دوران بارداری برای بهینه سازی نتایج برای مادر و جنین مهم است. در موارد غیرعادی که هیچ جایگزین مناسبی برای درمان با داروهایی که بر سیستم رنین-آنژیوتانسین اثر می‌گذارند برای یک بیمار خاص وجود ندارد، مادر را از خطر بالقوه برای جنین آگاه کنید. انجام معاینات سونوگرافی سریال برای ارزیابی محیط داخل آمنیوتیک. در صورت مشاهده الیگوهیدرآمنیوس، مصرف کاندسارتان سیلکستیل و هیدروکلروتیازید را قطع کنید، مگر اینکه این دارو برای مادر نجات بخش باشد. آزمایش جنین ممکن است بر اساس هفته بارداری مناسب باشد. با این حال، بیماران و پزشکان باید توجه داشته باشند که الیگوهیدرآمنیوس ممکن است تا زمانی که جنین دچار آسیب غیرقابل برگشتی شده است ظاهر نشود. نوزادانی را که سابقه مواجهه درون رحمی با کاندسارتان سیلکستیل و هیدروکلروتیازید برای افت فشار خون، الیگوری و هیپرکالمی دارند، از نزدیک مشاهده کنید. (به احتیاط ها، استفاده در کودکان مراجعه کنید.) هنگامی که موش های باردار، موش ها یا خرگوش ها با کاندسارتان سیلکستیل به تنهایی یا همراه با هیدروکلروتیازید به صورت خوراکی درمان شدند، هیچ شواهدی مبنی بر تراتوژنیسیته یا سایر اثرات نامطلوب بر رشد جنین و جنین وجود نداشت. برای موش ها، حداکثر دوز کاندسارتان سیلکستیل 1000 میلی گرم بر کیلوگرم در روز بود (حدود 150 برابر حداکثر دوز توصیه شده روزانه برای انسان [MRHD] 1). برای موش‌ها، حداکثر دوز candesartan cilexetil 100 mg/kg/day (حدود 31 برابر MRHD 1) بود. برای خرگوش ها، حداکثر دوز کاندسارتان سیلکستیل 1 میلی گرم بر کیلوگرم در روز بود (دوز سمی برای مادر که حدود نصف MRHD 1 است). در هر یک از این مطالعات، هیدروکلروتیازید در همان سطح دوز (10 میلی گرم بر کیلوگرم در روز، حدود 4، 8 و 15 برابر MRHD 1 به ترتیب در موش، موش و خرگوش) آزمایش شد. در مطالعاتی که در آن ها هیدروکلروتیازید به تنهایی در دوزهای حداکثر 1000 و 3000 میلی گرم بر کیلوگرم در روز به موش یا موش باردار تجویز شد، شواهدی دال بر آسیب به جنین یا جنین موش یا موش وجود نداشت. تیازیدها از سد جفت عبور کرده و در خون بند ناف ظاهر می شوند. خطر زردی جنین یا نوزاد، ترومبوسیتوپنی و احتمالاً سایر عوارض جانبی که در بزرگسالان رخ داده است وجود دارد. ___________________ 1 دوزها بر اساس سطح بدن مقایسه شدند. MRHD برای candesartan cilexetil 32 میلی گرم و برای هیدروکلروتیازید 12.5 میلی گرم در نظر گرفته می شود. کاهش فشار خون قرص های Candesartan cilexetil و hydrochlorothiazide می توانند باعث افت فشار خون علامتی شوند. افت فشار خون علامت دار به احتمال زیاد در بیمارانی رخ می دهد که حجم و/یا نمک آنها در نتیجه درمان طولانی مدت با دیورتیک، محدودیت نمک در رژیم غذایی، دیالیز، اسهال یا استفراغ کاهش یافته است. بیماران مبتلا به افت فشار خون علامت دار ممکن است نیاز به کاهش موقت دوز کاندزارتان سیلکستیل و قرص هیدروکلروتیازید یا کاهش حجم داشته باشند. کاهش حجم و/یا نمک باید قبل از شروع درمان با کاندسارتان سیلکستیل و قرص هیدروکلروتیازید اصلاح شود. در بیماران مبتلا به نارسایی قلبی، قرص های کاندزارتان سیلکستیل و هیدروکلروتیازید ممکن است باعث افت فشار خون بیش از حد شود که ممکن است منجر به اولیگوری، آزوتمی و (به ندرت) نارسایی حاد کلیوی و مرگ شود (به هشدارها: اختلال در عملکرد کلیه مراجعه کنید). در چنین بیمارانی، درمان با قرص کاندزارتان سیلکستیل و هیدروکلروتیازید باید تحت نظارت دقیق پزشکی شروع شود. آنها باید در 2 هفته اول درمان و هر زمان که دوز کاندسارتان یا دیورتیک افزایش یابد، به دقت دنبال شوند. اختلال در عملکرد کلیه عملکرد کلیه را در بیماران تحت درمان با کاندسارتان سیلکستیل و قرص هیدروکلروتیازید به صورت دوره ای کنترل کنید. تغییرات در عملکرد کلیه از جمله نارسایی حاد کلیه می تواند توسط داروهایی که سیستم رنین-آنژیوتانسین را مهار می کنند و توسط دیورتیک ها ایجاد شود. بیمارانی که عملکرد کلیوی آنها ممکن است تا حدی به فعالیت سیستم رنین-آنژیوتانسین بستگی داشته باشد (به عنوان مثال، بیماران مبتلا به تنگی شریان کلیوی، بیماری مزمن کلیه، نارسایی شدید قلب یا کاهش حجم) ممکن است در معرض خطر ویژه ابتلا به الیگوری، آزوتمی پیشرونده یا نارسایی حاد کلیوی با مصرف کاندزارتان سیلگزتیل و قرص هیدروکلروتی باشند. در بیمارانی که از نظر بالینی کاهش قابل توجهی در عملکرد کلیه در مصرف قرص های کاندزارتان سیلکستیل و هیدروکلروتیازید دارند، درمان را متوقف یا قطع کنید. ناهنجاری های پتاسیم داروهایی که سیستم رنین-آنژیوتانسین را مهار می کنند می توانند باعث هیپرکالمی شوند. هیدروکلروتیازید می تواند باعث هیپوکالمی و هیپوناترمی شود. هیپومنیزیمی می تواند منجر به هیپوکالمی شود که علیرغم پر شدن پتاسیم، درمان آن دشوار به نظر می رسد. الکترولیت های سرم را به صورت دوره ای کنترل کنید. در کارآزمایی‌های بالینی دوزهای مختلف کاندزارتان سیلکستیل و هیدروکلروتیازید، بروز بیماران مبتلا به فشار خون بالا که دچار هیپوکالمی (پتاسیم سرم کمتر از 3.5 میلی‌اکی‌والان در لیتر) شدند، 2.5 درصد در مقابل 2.1 درصد برای دارونما بود. بروز هیپرکالمی (پتاسیم سرم > 5.7 mEq/L) 0.4٪ در مقابل 1.0٪ برای دارونما بود. هیچ بیماری که قرص های کاندزارتان سیلکستیل و هیدروکلروتیازید 16 میلی گرم در 12.5 میلی گرم یا 32 میلی گرم در 12.5 میلی گرم دریافت می کرد به دلیل افزایش یا کاهش پتاسیم سرم قطع نشد. نزدیک‌بینی حاد و گلوکوم زاویه بسته ثانویه هیدروکلروتیازید، یک سولفونامید، می‌تواند باعث یک واکنش خاص و در نتیجه نزدیک‌بینی گذرا حاد و گلوکوم حاد با زاویه بسته شود. علائم شامل شروع حاد کاهش حدت بینایی یا درد چشم است و معمولاً ظرف چند ساعت تا چند هفته پس از شروع دارو رخ می دهد. گلوکوم حاد زاویه بسته درمان نشده می تواند منجر به از دست دادن دائمی بینایی شود. درمان اولیه قطع هر چه سریعتر هیدروکلروتیازید است. اگر فشار داخل چشم کنترل نشده باقی بماند، ممکن است نیاز به درمان فوری پزشکی یا جراحی باشد. عوامل خطر برای ایجاد گلوکوم حاد زاویه بسته ممکن است شامل سابقه آلرژی به سولفونامید یا پنی سیلین باشد. واکنش حساسیت مفرط واکنش های حساسیت مفرط به هیدروکلروتیازید ممکن است در بیماران با یا بدون سابقه آلرژی یا آسم برونش رخ دهد، اما در بیماران با چنین سابقه ای احتمال بیشتری دارد.

اختلالات متابولیک هیدروکلروتیازید ممکن است تحمل گلوکز را تغییر دهد و سطح سرمی کلسترول و تری گلیسیرید را افزایش دهد. هیدروکلروتیازید ممکن است سطح اسید اوریک سرم را به دلیل کاهش کلیرانس اسید اوریک افزایش دهد و ممکن است باعث یا تشدید هیپراوریسمی و نقرس در بیماران مستعد شود. تیازیدها دفع کلسیم از طریق ادرار را کاهش می دهند و ممکن است باعث افزایش کلسیم سرم شوند. از مصرف قرص های کاندزارتان سیلکستیل و هیدروکلروتیازید در بیماران مبتلا به هیپرکلسمی خودداری کنید. گزارش شده است که دیورتیک های تیازیدی لوپوس اریتماتوز سیستمیک باعث تشدید یا فعال شدن لوپوس اریتماتوز سیستمیک می شوند. اطلاعات برای بیماران بارداری به بیماران زن در سنین باروری باید در مورد عواقب قرار گرفتن در معرض قرص های candesartan cilexetil و هیدروکلروتیازید در دوران بارداری اطلاع داده شود. گزینه های درمانی را با زنانی که قصد باردار شدن دارند بحث کنید. باید از بیماران خواسته شود که در اسرع وقت بارداری را به پزشک خود گزارش دهند. افت فشار خون علامت دار به بیمارانی که قرص های candesartan cilexetil و hydrochlorothiazide دریافت می کنند، بگویید که سبکی سر، به ویژه در روزهای اول درمان، ممکن است رخ دهد و باید به پزشک تجویز کننده گزارش شود. به بیماران بگویید که در صورت بروز سنکوپ، قرص های کاندسارتان سیلکستیل و هیدروکلروتیازید را تا زمان مشورت با پزشک قطع کنند. به همه بیماران بگویید که مصرف ناکافی مایعات، تعریق بیش از حد، اسهال یا استفراغ می‌تواند منجر به کاهش بیش از حد فشار خون شود که عواقب مشابهی مانند سبکی سر و سنکوپ را دارد. هیپرکالمی به بیمارانی که قرص‌های کاندزارتان سیلکستیل و هیدروکلروتیازید دریافت می‌کنند بگویید از مکمل‌های پتاسیم، جایگزین‌های نمک حاوی پتاسیم یا سایر داروهایی که ممکن است سطح سرمی پتاسیم را افزایش دهند، بدون مشورت با پزشک تجویزکننده استفاده نکنند. سرطان پوست غیر ملانوما به بیمارانی که هیدروکلروتیازید مصرف می کنند آموزش دهید تا از پوست در برابر نور خورشید محافظت کنند و تحت غربالگری منظم سرطان پوست قرار گیرند. تداخلات دارویی از آنجایی که کاندزارتان به طور قابل توجهی توسط سیستم سیتوکروم P450 متابولیزه نمی شود و در غلظت های درمانی تأثیری بر آنزیم های P450 ندارد، انتظار نمی رود که تداخل با داروهایی که آنزیم ها را مهار می کنند یا توسط آن متابولیزه می شوند، انجام دهند. تداخلات رایج در هر دو داروی ضدالتهاب غیر استروئیدی Candesartan Cilexetil و Hydrochlorothiazide از جمله مهارکننده‌های انتخابی سیکلواکسیژناز 2 (مهارکننده‌های COX-2) در بیماران مسن، کاهش حجم (از جمله کسانی که تحت درمان با داروهای ضد التهابی غیر استروئیدی، درمان‌های دیورمیس مجدد، یا درمان‌های دیورتیک هستند) مهارکننده های انتخابی COX-2، با گیرنده آنژیوتانسین II آنتاگونیست ها، از جمله کاندزارتان، ممکن است منجر به بدتر شدن عملکرد کلیه، از جمله نارسایی حاد کلیوی شوند. این اثرات معمولا برگشت پذیر هستند. در بیمارانی که درمان با کاندسارتان و NSAID دریافت می کنند، عملکرد کلیه را به صورت دوره ای کنترل کنید. اثر کاهنده فشار خون آنتاگونیست های گیرنده آنژیوتانسین II، از جمله کاندزارتان ممکن است توسط NSAID ها از جمله مهارکننده های انتخابی COX-2 کاهش یابد. لیتیوم افزایش غلظت لیتیوم سرم و سمیت لیتیوم در طول تجویز همزمان لیتیوم با آنتاگونیست های گیرنده آنژیوتانسین II یا هیدروکلروتیازید گزارش شده است. سطح لیتیوم سرم را در طول مصرف همزمان کنترل کنید. تداخلات با انسداد دوگانه Candesartan Cilexetil از سیستم رنین-آنژیوتانسین (RAS) محاصره دوگانه RAS با مسدود کننده های گیرنده آنژیوتانسین، مهارکننده های ACE یا آلیسکیرن با افزایش خطرات افت فشار خون، هیپرکالمی و تغییرات در عملکرد کلیه (از جمله نارسایی حاد کلیوی در مقایسه با نارسایی حاد کلیوی) همراه است. فشار خون، عملکرد کلیه و الکترولیت‌ها را در بیمارانی که از قرص‌های کاندزارتان سیلکستیل و هیدروکلروتیازید و سایر عوامل مؤثر بر RAS استفاده می‌کنند، به دقت کنترل کنید. مصرف همزمان قرص های کاندزارتان سیلکستیل و هیدروکلروتیازید با دیورتیک های نگهدارنده پتاسیم، مکمل های پتاسیم، جایگزین های نمک حاوی پتاسیم یا سایر داروهایی که سطح پتاسیم سرم را افزایش می دهند ممکن است منجر به هیپرکالمی شود. پتاسیم سرم را در چنین بیمارانی کنترل کنید. در بیماران دیابتی از مصرف همزمان آلیسکیرن با کاندسارتان سیلکستیل و قرص هیدروکلروتیازید خودداری کنید. در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی (GFR کمتر از 60 میلی لیتر در دقیقه) از مصرف آلیسکیرن همراه با کاندسارتان سیلکستیل و قرص هیدروکلروتیازید خودداری کنید (به موارد منع مصرف مراجعه کنید). تداخلات با هیدروکلروتیازید الکل، باربیتورات ها، یا مواد مخدر تشدید افت فشار خون ارتواستاتیک ممکن است رخ دهد. داروهای ضد دیابت (داروهای خوراکی و انسولین) ممکن است نیاز به تنظیم دوز داروی ضد دیابت باشد. دیازوکسید اثر هیپرگلیسمی دیازوکسید ممکن است توسط تیازیدها افزایش یابد. رزین های تبادل یونی تک دوز رزین های کلستیرامین یا کلستیپول به هیدروکلروتیازید متصل می شود و جذب آن از دستگاه گوارش را به ترتیب تا 85% و 43% کاهش می دهد. دوز هیدروکلروتیازید و رزین‌های تبادل یونی را به گونه‌ای تغییر دهید که هیدروکلروتیازید حداقل 4 ساعت قبل یا 4 تا 6 ساعت پس از تجویز رزین تجویز شود. شل کننده های عضلانی اسکلتی، غیرقطبی کننده (مانند توبوکورارین) احتمال افزایش پاسخگویی به شل کننده های عضلانی مانند مشتقات کورار. هیپوکالمی یا هیپومنیزیمی ناشی از دیژیتال تیازید ممکن است مستعد مسمومیت با دیگوکسین باشد. نورآدرنالین تیازیدها ممکن است پاسخ شریانی به نورآدرنالین را کاهش دهند، اما به اندازه کافی برای جلوگیری از اثربخشی عامل فشار دهنده برای استفاده درمانی نیستند. استروئیدها یا هورمون آدرنوکورتیکوتروپیک هیپوکالمی ممکن است در طول مصرف همزمان استروئیدها یا هورمون آدرنوکورتیکوتروپیک (ACTH) ایجاد شود. محصولات سیتوتوکسیک تیازیدها ممکن است دفع کلیوی محصولات دارویی سیتوتوکسیک (مانند سیکلوفسفامید، متوترکسات) را کاهش داده و اثرات سرکوب کننده میلوسیون آنها را تشدید کنند. سیکلوسپورین درمان همزمان با سیکلوسپورین ممکن است خطر هیپراوریسمی و عوارض نوع نقرس را افزایش دهد. سرطان زایی، جهش زایی، اختلال در باروری هیچ مطالعه سرطان زایی با ترکیب کاندزارتان سیلکستیل و هیدروکلروتیازید انجام نشده است. هنگامی که candesartan cilexetil به صورت خوراکی به موش ها و موش ها تا 104 هفته در دوزهای 100 و 1000 میلی گرم بر کیلوگرم در روز تجویز شد، هیچ مدرکی دال بر سرطان زایی وجود نداشت. موش ها دارو را با گاواژ دریافت کردند در حالی که موش ها دارو را با رژیم غذایی دریافت کردند. این دوزهای (حداکثر تحمل) candesartan cilexetil مواجهه سیستمیک با candesartan (AUCs) را ایجاد کرد که در موش ها تقریباً 7 برابر و در موش ها بیش از 70 برابر در انسان با حداکثر دوز توصیه شده روزانه برای انسان (32 میلی گرم) بود. مطالعات تغذیه دو ساله روی موش‌ها و موش‌ها که تحت نظارت برنامه ملی سم‌شناسی (NTP) انجام شد، هیچ مدرکی دال بر پتانسیل سرطان‌زایی هیدروکلروتیازید در موش‌های ماده (در دوزهای تا 600 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز) یا در موش‌های نر و ماده (با دوزهای حداکثر 10 میلی‌گرم در کیلوگرم) نشان نداد. با این حال، NTP شواهد مبهم برای سرطان زایی کبد در موش های نر پیدا کرد. Candesartan cilexetil یا candesartan (متابولیت فعال)، در ترکیب با هیدروکلروتیازید، در آزمایشگاه در روش انحراف کروموزومی ریه همستر چینی (CHL) و سنجش جهش‌زایی لنفوم موش مثبت شد. آزمایش ترکیبی کاندزارتان سیلکستیل/هیدروکلروتیازید برای جهش زایی در باکتری ها (تست ایمز)، برای سنتز DNA برنامه ریزی نشده در کبد موش، برای ناهنجاری های کروموزومی در مغز استخوان موش و برای ریز هسته ها در مغز استخوان موش منفی بود. هر دو کاندسارتان و متابولیت O-دی اتیل آن برای سمیت ژنی در آزمایش انحراف کروموزومی CHL در شرایط آزمایشگاهی مثبت بودند. هیچ یک از این ترکیبات در روش جهش زایی میکروبی Ames یا در آزمایش سلولی لنفوم موش آزمایشگاهی مثبت نبود. Candesartan (اما نه متابولیت O-دی اتیل آن) در آزمایش میکرونوکلئوس موش و در شرایط آزمایشگاهی در آزمایش جهش ژنی تخمدان همستر چینی (CHO) در هر دو مورد با نتایج منفی مورد ارزیابی قرار گرفت. Candesartan cilexetil در تست ایمز، آزمایش سلول لنفوم موش آزمایشگاهی، آزمایش سنتز DNA برنامه‌ریزی نشده سلول‌های کبدی موش صحرایی در داخل بدن و آزمایش میکرونوکلئوس موش in vivo، در هر مورد با نتایج منفی مورد ارزیابی قرار گرفت. Candesartan cilexetil در انحراف کروموزومی CHL یا سنجش جهش ژن CHO مورد ارزیابی قرار نگرفت. هنگامی که هیدروکلروتیازید به تنهایی آزمایش شد، نتایج مثبت در شرایط آزمایشگاهی در سنجش تبادل کروماتید خواهر CHO (کلاستوژنیسیته) و سلول‌های لنفوم موش (جهش‌زایی) و در روش غیر جداسازی Aspergillus nidulans به دست آمد. هیدروکلروتیازید در آزمایش Ames برای جهش‌های نقطه‌ای و آزمایش CHO برای انحرافات کروموزومی یا در آزمایشات درون تنی در سنجش با استفاده از کروموزوم‌های سلول ژرمینال موش، کروموزوم‌های مغز استخوان همستر چینی و لتهالیت مغلوب مگس سرکه مرتبط با جنسیت ژنوتوکسیک نبود. هیچ مطالعه باروری با ترکیب کاندسارتان سیلکستیل و هیدروکلروتیازید انجام نشده است. باروری و عملکرد تولیدمثلی در مطالعات روی موش‌های نر و ماده که دوزهای خوراکی تا 300 میلی‌گرم کاندزارتان سیلکستیل/کیلوگرم در روز (83 برابر حداکثر دوز روزانه 32 میلی‌گرم انسان بر اساس سطح بدن) دریافت کردند، تحت تأثیر قرار نگرفت. هیدروکلروتیازید در مطالعاتی که در آن این گونه‌ها از طریق رژیم غذایی خود در معرض دوزهای 100 و 4 میلی‌گرم بر کیلوگرم به ترتیب، قبل از لقاح و در طول بارداری قرار گرفتند، هیچ اثر نامطلوبی بر باروری موش‌ها و موش‌های صحرایی از هر دو جنس نداشت. مادران شیرده مشخص نیست که آیا کاندسارتان در شیر انسان ترشح می شود یا خیر، اما نشان داده شده است که کاندسارتان در شیر موش وجود دارد. تیازیدها در شیر انسان ظاهر می شوند. به دلیل پتانسیل اثرات نامطلوب بر روی شیرخوار شیرخوار، باید با در نظر گرفتن اهمیت دارو برای مادر، تصمیم به قطع شیردهی یا قطع دارو گرفته شود. استفاده کودکان در نوزادان با سابقه مواجهه درون رحمی با Candesartan Cilexetil و Hydrochlorothiazide اگر الیگوری یا افت فشار خون رخ داد، توجه را به سمت حمایت از فشار خون و پرفیوژن کلیوی معطوف کنید. تعویض خون یا دیالیز ممکن است به عنوان وسیله ای برای معکوس کردن افت فشار خون و/یا جایگزینی برای اختلال عملکرد کلیه مورد نیاز باشد. ایمنی و اثربخشی در بیماران اطفال ثابت نشده است.

مکانیسم اثر آنژیوتانسین II از آنژیوتانسین I در واکنشی که توسط آنزیم مبدل آنژیوتانسین (ACE، کینیناز II) کاتالیز می شود، تشکیل می شود. آنژیوتانسین II عامل فشار دهنده اصلی سیستم رنین-آنژیوتانسین است که اثراتی از جمله انقباض عروق، تحریک سنتز و آزادسازی آلدوسترون، تحریک قلبی و بازجذب کلیوی سدیم دارد. کاندزارتان با مسدود کردن انتخابی اتصال آنژیوتانسین II به گیرنده AT 1 در بسیاری از بافت ها، مانند ماهیچه صاف عروق و غده فوق کلیوی، اثرات منقبض کننده عروق و ترشح آلدوسترون آنژیوتانسین II را مسدود می کند. بنابراین، عمل آن مستقل از مسیرهای سنتز آنژیوتانسین II است. همچنین یک گیرنده AT 2 در بسیاری از بافت ها یافت می شود، اما AT 2 با هموستاز قلبی عروقی مرتبط نیست. Candesartan میل ترکیبی بسیار بیشتری (بیش از 10000 برابر) برای گیرنده AT 1 نسبت به گیرنده AT 2 دارد. مسدود کردن سیستم رنین-آنژیوتانسین با مهارکننده‌های ACE، که بیوسنتز آنژیوتانسین II را از آنژیوتانسین I مهار می‌کند، به طور گسترده در درمان فشار خون بالا استفاده می‌شود. مهارکننده های ACE نیز از تخریب برادی کینین جلوگیری می کنند، واکنشی که توسط ACE نیز کاتالیز می شود. از آنجایی که کاندزارتان ACE (کینیناز II) را مهار نمی کند، بر پاسخ به برادی کینین تأثیر نمی گذارد. اینکه آیا این تفاوت ارتباط بالینی دارد یا خیر هنوز مشخص نیست. Candesartan به سایر گیرنده های هورمونی یا کانال های یونی که در تنظیم قلب و عروق مهم هستند متصل نمی شود یا آن را مسدود نمی کند. مسدود شدن گیرنده آنژیوتانسین II بازخورد تنظیمی منفی آنژیوتانسین II بر ترشح رنین را مهار می کند، اما افزایش فعالیت رنین پلاسما و سطوح گردش خون آنژیوتانسین II بر اثر کاندسارتان بر فشار خون غلبه نمی کند. هیدروکلروتیازید یک دیورتیک تیازیدی است. تیازیدها بر مکانیسم‌های لوله‌ای کلیوی بازجذب الکترولیت تأثیر می‌گذارند و مستقیماً دفع سدیم و کلرید را در مقادیر تقریباً معادل افزایش می‌دهند. اثر دیورتیک هیدروکلروتیازید به طور غیرمستقیم باعث کاهش حجم پلاسما و در نتیجه افزایش فعالیت رنین پلاسما، افزایش ترشح آلدوسترون، افزایش از دست دادن پتاسیم در ادرار و کاهش پتاسیم سرم می شود. پیوند رنین-آلدوسترون توسط آنژیوتانسین II واسطه می شود، بنابراین تجویز همزمان یک آنتاگونیست گیرنده آنژیوتانسین II تمایل به معکوس کردن از دست دادن پتاسیم مرتبط با این دیورتیک ها دارد. مکانیسم اثر ضد فشار خون تیازیدها ناشناخته است. فارماکوکینتیک عمومی Candesartan Cilexetil Candesartan cilexetil به سرعت و به طور کامل توسط هیدرولیز استر در طی جذب از دستگاه گوارش به candesartan، یک آنتاگونیست انتخابی گیرنده آنژیوتانسین II زیرگروه AT 1، فعال می شود. Candesartan عمدتاً بدون تغییر در ادرار و مدفوع (از طریق صفرا) دفع می شود. متابولیسم کبدی جزئی توسط O-deethylation به یک متابولیت غیرفعال انجام می شود. نیمه عمر حذف کاندسارتان تقریباً 9 ساعت است. پس از تجویز یکبار و مکرر، فارماکوکینتیک کاندسارتان برای دوزهای خوراکی تا 32 میلی گرم کاندسارتان سیلکستیل خطی است. کاندزارتان و متابولیت غیرفعال آن در سرم با دوز مکرر یک بار در روز تجمع نمی‌یابد. پس از تجویز candesartan cilexetil، فراهمی زیستی مطلق candesartan 15٪ برآورد شد. پس از مصرف قرص، حداکثر غلظت سرمی (C max) پس از 3 تا 4 ساعت به دست می آید. مواد غذایی با محتوای چربی بالا بر فراهمی زیستی کاندسارتان پس از تجویز کاندسارتان سیلکستیل تأثیری نمی گذارد. هیدروکلروتیازید هنگامی که سطوح پلاسما حداقل 24 ساعت پیگیری شود، نیمه عمر پلاسما بین 5.6 تا 14.8 ساعت متغیر است. متابولیسم و ​​دفع Candesartan Cilexetil کلیرانس پلاسمایی کل کاندسارتان 0.37 میلی لیتر در دقیقه بر کیلوگرم، با کلیرانس کلیوی 0.19 میلی لیتر در دقیقه بر کیلوگرم است. هنگامی که کاندزارتان به صورت خوراکی تجویز می شود، حدود 26٪ از دوز بدون تغییر از طریق ادرار دفع می شود. پس از دوز خوراکی 14 C نشاندار شده با candesartan cilexetil، تقریباً 33٪ از رادیواکتیویته در ادرار و تقریباً 67٪ در مدفوع بازیابی می شود. پس از تزریق داخل وریدی کاندسارتان 14 C نشاندار شده، تقریباً 59٪ از رادیواکتیویته در ادرار و تقریباً 36٪ در مدفوع بازیابی می شود. دفع صفراوی به دفع کاندسارتان کمک می کند. هیدروکلروتیازید هیدروکلروتیازید متابولیزه نمی شود اما به سرعت توسط کلیه دفع می شود. حداقل 61 درصد از دوز خوراکی بدون تغییر در عرض 24 ساعت حذف می شود. توزیع Candesartan Cilexetil حجم توزیع Candesartan 0.13 L/kg است. Candesartan به پروتئین های پلاسما بسیار متصل است (> 99٪) و به گلبول های قرمز نفوذ نمی کند. اتصال به پروتئین در غلظت های پلاسمایی کاندسارتان بسیار بالاتر از محدوده بدست آمده با دوزهای توصیه شده ثابت است. در موش‌های صحرایی، ثابت شده است که کندسارتان از سد خونی مغزی ضعیف عبور می‌کند. همچنین در موش‌ها ثابت شده است که کاندسارتان از سد جفت عبور کرده و در جنین پخش می‌شود. هیدروکلروتیازید هیدروکلروتیازید از جفت عبور می کند اما از سد خونی مغزی عبور نمی کند و در شیر مادر دفع می شود. جمعیت های ویژه کودکان فارماکوکینتیک candesartan cilexetil در بیماران کمتر از 18 سال بررسی نشده است. سالمندان فارماکوکینتیک کاندسارتان در افراد مسن (بیش از 65 سال) مورد مطالعه قرار گرفته است. غلظت پلاسمایی کاندسارتان در افراد مسن بالاتر بود (Cmax تقریباً 50٪ بیشتر و AUC تقریباً 80٪ بیشتر بود) در مقایسه با افراد جوانتر که دوز مشابه را تجویز کردند. فارماکوکینتیک کاندسارتان در افراد مسن خطی بود و کاندزارتان و متابولیت غیرفعال آن در سرم این افراد با تجویز مکرر و یک بار در روز تجمع نمی‌یابند. هیچ تنظیم اولیه دوز لازم نیست. (به دوز و نحوه مصرف مراجعه کنید.) جنسیت هیچ تفاوتی در فارماکوکینتیک کاندسارتان بین افراد زن و مرد وجود ندارد. نارسایی کلیوی در بیماران مبتلا به فشار خون بالا با نارسایی کلیوی، غلظت سرمی کاندسارتان بالا بود. پس از دوزهای مکرر، AUC و Cmax در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کلیوی (کلیرانس کراتینین <30 میلی لیتر در دقیقه/1.73 متر مربع) در مقایسه با بیماران با عملکرد طبیعی کلیه تقریباً دو برابر شد. فارماکوکینتیک کاندزارتان در بیماران مبتلا به فشار خون بالا که تحت همودیالیز قرار می گیرند مشابه بیماران مبتلا به فشار خون بالا با نارسایی شدید کلیوی است. کاندزارتان را نمی توان با همودیالیز خارج کرد. دیورتیک های تیازیدی با نیمه عمر نهایی 5-15 ساعت از طریق کلیه دفع می شوند. در یک مطالعه روی بیماران مبتلا به اختلال عملکرد کلیه (میانگین کلیرانس کراتینین 19 میلی لیتر در دقیقه)، نیمه عمر حذف هیدروکلروتیازید به 21 ساعت افزایش یافت. (به دوز و نحوه مصرف مراجعه کنید.) ایمنی و اثربخشی قرص های candesartan cilexetil و hydrochlorothiazide در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کلیوی (CrCL ≤ 30 میلی لیتر در دقیقه) ثابت نشده است. در بیمارانی که نارسایی کلیوی خفیف (CrCL 60-90 میلی لیتر در دقیقه) یا متوسط ​​(CrCL 30-60 میلی لیتر در دقیقه) دارند، نیازی به تنظیم دوز نیست. نارسایی کبدی فارماکوکینتیک کاندسارتان در بیماران مبتلا به نارسایی کبدی خفیف (Child-Pugh A) یا متوسط ​​(Child-Pugh B) با داوطلبان سالم همسان پس از یک دوز منفرد 16 میلی گرم candesartan cilexetil مقایسه شد. AUC برای کاندسارتان در بیماران با نارسایی خفیف و متوسط ​​کبدی به ترتیب 30% و 145% افزایش یافت. C max برای کاندسارتان به ترتیب 56% و 73% افزایش یافت. فارماکوکینتیک کاندسارتان در نارسایی شدید کبدی مطالعه نشده است. برای بیمارانی که نارسایی خفیف کبدی دارند، هیچ تنظیم دوز توصیه نمی شود. در بیماران مبتلا به نارسایی متوسط ​​کبدی، قرص های کاندسارتان سیلکستیل و هیدروکلروتیازید برای شروع توصیه نمی شود، زیرا دوز شروع مناسب، 8 میلی گرم، نمی تواند تجویز شود. (به دوز و نحوه مصرف مراجعه کنید.) بیماران مبتلا به اختلال عملکرد کبدی یا بیماری پیشرونده کبدی را تحت نظر بگیرید، زیرا تغییرات جزئی در تعادل مایعات و الکترولیت ها ممکن است باعث تشدید کمای کبدی شود. فارماکودینامیک Candesartan Cilexetil Candesartan اثرات فشار دهنده انفوزیون آنژیوتانسین II را به روشی وابسته به دوز مهار می کند. پس از 1 هفته مصرف یک بار در روز با 8 میلی گرم کاندسارتان سیلکستیل، اثر پرسور تقریباً 90٪ در اوج مهار شد و تقریباً 50٪ مهار به مدت 24 ساعت ادامه داشت. غلظت پلاسمایی آنژیوتانسین I و آنژیوتانسین II و فعالیت رنین پلاسما (PRA)، پس از تجویز تک و مکرر candesartan cilexetil به افراد سالم و بیماران مبتلا به فشار خون بالا به صورت وابسته به دوز افزایش یافت. فعالیت ACE در افراد سالم پس از تجویز مکرر candesartan cilexetil تغییری نکرد. تجویز یک بار در روز تا 16 میلی گرم کاندسارتان سیلکستیل به افراد سالم بر غلظت آلدوسترون پلاسما تأثیری نداشت، اما کاهش غلظت پلاسمایی آلدوسترون با تجویز 32 میلی گرم کاندسارتان سیلکستیل به بیماران مبتلا به فشار خون بالا مشاهده شد. علیرغم اثر کاندزارتان سیلکستیل بر ترشح آلدوسترون، اثر بسیار کمی بر پتاسیم سرم مشاهده شد. در مطالعات با دوزهای چندگانه با بیماران مبتلا به فشار خون، هیچ تغییر بالینی قابل توجهی در عملکرد متابولیک از جمله سطوح سرمی کلسترول تام، تری گلیسیرید، گلوکز یا اسید اوریک مشاهده نشد. در یک مطالعه 12 هفته ای بر روی 161 بیمار مبتلا به دیابت شیرین غیروابسته به انسولین (نوع 2) و فشار خون بالا، هیچ تغییری در سطح HbA 1c مشاهده نشد. هیدروکلروتیازید پس از تجویز خوراکی هیدروکلروتیازید، دیورز در عرض 2 ساعت شروع می شود، در حدود 4 ساعت به اوج خود می رسد و حدود 6 تا 12 ساعت طول می کشد. کارآزمایی‌های بالینی Candesartan Cilexetil و Hydrochlorothiazide از 12 کارآزمایی بالینی کنترل‌شده شامل 4588 بیمار، 5 کارآزمایی بالینی دوسوکور، کنترل‌شده با دارونما بودند و اثرات کاهنده فشار خون واحدهای منفرد را در مقابل ترکیب ارزیابی کردند. این 5 کارآزمایی با مدت زمان 8 تا 12 هفته، 3037 بیمار مبتلا به فشار خون را به صورت تصادفی انتخاب کردند. دوزها از 2 تا 32 میلی گرم candesartan cilexetil و از 6.25 تا 25 میلی گرم هیدروکلروتیازید یک بار در روز در ترکیبات مختلف استفاده می شود. ترکیب کاندزارتان سیلکستیل و هیدروکلروتیازید منجر به کاهش فشار خون سیستولیک و دیاستولیک نشسته 14-18/8-11 میلی‌متر جیوه در دوزهای mg/12.5 mg 16 و mg/12.5 mg 32 شد. ترکیب کاندزارتان سیلکستیل و هیدروکلروتیازید 32 میلی گرم در 25 میلی گرم منجر به کاهش فشار خون سیستولیک و دیاستولیک نشسته به میزان 11-19/9-16 میلی متر جیوه شد. نسبت پایین به اوج تصحیح شده پلاسبو در مطالعه ای روی کاندسارتان سیلکستیل و هیدروکلروتیازید 32 میلی گرم/12.5 میلی گرم مورد ارزیابی قرار گرفت و 88 درصد بود. بیشتر اثر ضد فشار خون ترکیبی کاندسارتان سیلکستیل و هیدروکلروتیازید در 1 تا 2 هفته مشاهده شد و اثر کامل آن در عرض 4 هفته مشاهده شد. در مطالعات طولانی مدت تا 1 سال، اثر کاهش فشار خون این ترکیب حفظ شد. اثر کاهنده فشار خون بدون توجه به سن یا جنسیت مشابه بود و پاسخ کلی به این ترکیب در بیماران سیاه پوست و غیرسیاه پوست مشابه بود. هیچ تغییر قابل توجهی در ضربان قلب با درمان ترکیبی در کارآزمایی‌های کنترل‌شده مشاهده نشد.

Candesartan Cilexetil عمومی Candesartan cilexetil به سرعت و به طور کامل توسط هیدرولیز استر در طول جذب از دستگاه گوارش به candesartan، یک آنتاگونیست انتخابی گیرنده آنژیوتانسین II زیرگروه AT 1 فعال زیستی می شود. Candesartan عمدتاً بدون تغییر در ادرار و مدفوع (از طریق صفرا) دفع می شود. متابولیسم کبدی جزئی توسط O-deethylation به یک متابولیت غیرفعال انجام می شود. نیمه عمر حذف کاندسارتان تقریباً 9 ساعت است. پس از تجویز یکبار و مکرر، فارماکوکینتیک کاندسارتان برای دوزهای خوراکی تا 32 میلی گرم کاندسارتان سیلکستیل خطی است. کاندزارتان و متابولیت غیرفعال آن در سرم با دوز مکرر یک بار در روز تجمع نمی‌یابد. پس از تجویز candesartan cilexetil، فراهمی زیستی مطلق candesartan 15٪ برآورد شد. پس از مصرف قرص، حداکثر غلظت سرمی (C max) پس از 3 تا 4 ساعت به دست می آید. مواد غذایی با محتوای چربی بالا بر فراهمی زیستی کاندسارتان پس از تجویز کاندسارتان سیلکستیل تأثیری نمی گذارد. هیدروکلروتیازید هنگامی که سطوح پلاسما حداقل 24 ساعت پیگیری شود، نیمه عمر پلاسما بین 5.6 تا 14.8 ساعت متغیر است. متابولیسم و ​​دفع Candesartan Cilexetil کلیرانس پلاسمایی کل کاندسارتان 0.37 میلی لیتر در دقیقه بر کیلوگرم، با کلیرانس کلیوی 0.19 میلی لیتر در دقیقه بر کیلوگرم است. هنگامی که کاندزارتان به صورت خوراکی تجویز می شود، حدود 26٪ از دوز بدون تغییر از طریق ادرار دفع می شود. پس از دوز خوراکی 14 C نشاندار شده با candesartan cilexetil، تقریباً 33٪ از رادیواکتیویته در ادرار و تقریباً 67٪ در مدفوع بازیابی می شود. پس از تزریق داخل وریدی کاندسارتان 14 C نشاندار شده، تقریباً 59٪ از رادیواکتیویته در ادرار و تقریباً 36٪ در مدفوع بازیابی می شود. دفع صفراوی به دفع کاندسارتان کمک می کند. هیدروکلروتیازید هیدروکلروتیازید متابولیزه نمی شود اما به سرعت توسط کلیه دفع می شود. حداقل 61 درصد از دوز خوراکی بدون تغییر در عرض 24 ساعت حذف می شود. توزیع Candesartan Cilexetil حجم توزیع Candesartan 0.13 L/kg است. Candesartan به پروتئین های پلاسما بسیار متصل است (> 99٪) و به گلبول های قرمز نفوذ نمی کند. اتصال به پروتئین در غلظت های پلاسمایی کاندسارتان بسیار بالاتر از محدوده بدست آمده با دوزهای توصیه شده ثابت است. در موش‌های صحرایی، ثابت شده است که کندسارتان از سد خونی مغزی ضعیف عبور می‌کند. همچنین در موش‌ها ثابت شده است که کاندسارتان از سد جفت عبور کرده و در جنین پخش می‌شود. هیدروکلروتیازید هیدروکلروتیازید از جفت عبور می کند اما از سد خونی مغزی عبور نمی کند و در شیر مادر دفع می شود. جمعیت های ویژه کودکان فارماکوکینتیک candesartan cilexetil در بیماران کمتر از 18 سال بررسی نشده است. سالمندان فارماکوکینتیک کاندسارتان در افراد مسن (بیش از 65 سال) مورد مطالعه قرار گرفته است. غلظت پلاسمایی کاندسارتان در افراد مسن بالاتر بود (Cmax تقریباً 50٪ بیشتر و AUC تقریباً 80٪ بیشتر بود) در مقایسه با افراد جوانتر که دوز مشابه را تجویز کردند. فارماکوکینتیک کاندسارتان در افراد مسن خطی بود و کاندزارتان و متابولیت غیرفعال آن در سرم این افراد با تجویز مکرر و یک بار در روز تجمع نمی‌یابند. هیچ تنظیم اولیه دوز لازم نیست. (به دوز و نحوه مصرف مراجعه کنید.) جنسیت هیچ تفاوتی در فارماکوکینتیک کاندسارتان بین افراد زن و مرد وجود ندارد. نارسایی کلیوی در بیماران مبتلا به فشار خون بالا با نارسایی کلیوی، غلظت سرمی کاندسارتان بالا بود. پس از دوزهای مکرر، AUC و Cmax در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کلیوی (کلیرانس کراتینین <30 میلی لیتر در دقیقه/1.73 متر مربع) در مقایسه با بیماران با عملکرد طبیعی کلیه تقریباً دو برابر شد. فارماکوکینتیک کاندزارتان در بیماران مبتلا به فشار خون بالا که تحت همودیالیز قرار می گیرند مشابه بیماران مبتلا به فشار خون بالا با نارسایی شدید کلیوی است. کاندزارتان را نمی توان با همودیالیز خارج کرد. دیورتیک های تیازیدی با نیمه عمر نهایی 5-15 ساعت از طریق کلیه دفع می شوند. در یک مطالعه روی بیماران مبتلا به اختلال عملکرد کلیه (میانگین کلیرانس کراتینین 19 میلی لیتر در دقیقه)، نیمه عمر حذف هیدروکلروتیازید به 21 ساعت افزایش یافت. (به دوز و نحوه مصرف مراجعه کنید.) ایمنی و اثربخشی قرص های candesartan cilexetil و hydrochlorothiazide در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کلیوی (CrCL ≤ 30 میلی لیتر در دقیقه) ثابت نشده است. در بیمارانی که نارسایی کلیوی خفیف (CrCL 60-90 میلی لیتر در دقیقه) یا متوسط ​​(CrCL 30-60 میلی لیتر در دقیقه) دارند، نیازی به تنظیم دوز نیست. نارسایی کبدی فارماکوکینتیک کاندسارتان در بیماران مبتلا به نارسایی کبدی خفیف (Child-Pugh A) یا متوسط ​​(Child-Pugh B) با داوطلبان سالم همسان پس از یک دوز منفرد 16 میلی گرم candesartan cilexetil مقایسه شد. AUC برای کاندسارتان در بیماران با نارسایی خفیف و متوسط ​​کبدی به ترتیب 30% و 145% افزایش یافت. C max برای کاندسارتان به ترتیب 56% و 73% افزایش یافت. فارماکوکینتیک کاندسارتان در نارسایی شدید کبدی مطالعه نشده است. برای بیمارانی که نارسایی خفیف کبدی دارند، هیچ تنظیم دوز توصیه نمی شود. در بیماران مبتلا به نارسایی متوسط ​​کبدی، قرص های کاندسارتان سیلکستیل و هیدروکلروتیازید برای شروع توصیه نمی شود، زیرا دوز شروع مناسب، 8 میلی گرم، نمی تواند تجویز شود. (به دوز و نحوه مصرف مراجعه کنید.) بیماران مبتلا به اختلال عملکرد کبدی یا بیماری پیشرونده کبدی را تحت نظر بگیرید، زیرا تغییرات جزئی در تعادل مایعات و الکترولیت ها ممکن است باعث تشدید کمای کبدی شود.