کانگرلور

کانگرلور برای تزریق به عنوان مکمل مداخله عروق کرونر از راه پوست (PCI) برای کاهش خطر انفارکتوس میوکارد (MI)، تکرار عروق کرونر و ترومبوز استنت (ST) در بیمارانی که تحت درمان با مهارکننده پلاکت P2Y 12 قرار نگرفته‌اند و به آنها یک مهارکننده پلاکتی P2Y 12 داده نشده است، کاهش خطر انفارکتوس میوکارد (MI)، تکرار عروق کرونر و ترومبوز استنت (ST) نشان داده می‌شود. مطالعات بالینی (14.1) ]. کانگرلور برای تزریق یک مهارکننده پلاکت P2Y 12 است که به عنوان مکمل مداخله عروق کرونر از راه پوست (PCI) برای کاهش خطر انفارکتوس میوکارد حومه پروسیجرال (MI)، تکرار عروق کرونر و ترومبوز استنت (ST) در بیمارانی که پلاکت 12 و P2 تحت درمان قرار نگرفته اند نشان داده شده است. مهارکننده گلیکوپروتئین IIb/IIIa. (1)

• Cangrelor برای تزریق برای تجویز از طریق یک خط IV اختصاصی، تنها پس از بازسازی و رقیق سازی در نظر گرفته شده است. (2.3)
• 30 mcg/kg بولوس داخل وریدی (IV) قبل از PCI و سپس بلافاصله 4 mcg/kg/min انفوزیون IV برای حداقل 2 ساعت یا مدت زمان عمل، هرکدام که بیشتر باشد، تجویز کنید. (2.1)
• برای حفظ مهار پلاکتی پس از قطع کانگرلور برای تزریق تزریقی، یک مهارکننده پلاکت خوراکی P2Y 12 تجویز کنید. (2.2)

2.1 دوز توصیه شده دوز توصیه شده کانگرلور برای تزریق، بولوس وریدی 30 میکروگرم بر کیلوگرم و بلافاصله انفوزیون IV 4 میکروگرم بر کیلوگرم در دقیقه است. انفوزیون بولوس را قبل از PCI شروع کنید. انفوزیون نگهدارنده معمولاً باید حداقل 2 ساعت یا در طول PCI ادامه یابد، هر کدام که بیشتر باشد.

2.2 انتقال بیماران به درمان خوراکی P2Y 12 برای حفظ مهار پلاکتی پس از قطع انفوزیون تزریقی کانگرلور، یک مهارکننده پلاکت خوراکی P2Y12 را تجویز کنید، همانطور که در زیر توضیح داده شده است: Ticagrelor: 180 میلی گرم در هر زمان در طول کانگرلور برای تزریق در انفوزیون دارویی یا بلافاصله پس از تزریق دارو. (12.2) ]. پراسوگرل: 60 میلی گرم بلافاصله پس از قطع کانگرلور برای تزریق [به تداخلات دارویی (7.1) و فارماکولوژی بالینی (12.2) مراجعه کنید]. کلوپیدوگرل: 600 میلی گرم بلافاصله پس از قطع کانگرلور برای تزریق [به تداخلات دارویی (7.1) و فارماکولوژی بالینی (12.2) مراجعه کنید].

2.3 آماده سازی و تجویز Cangrelor برای تزریق برای تجویز IV، پس از بازسازی و رقیق سازی در نظر گرفته شده است. آماده سازی ویال را قبل از رقیق شدن در یک کیسه بازسازی کنید. به ازای هر 50 میلی گرم در ویال، با افزودن 5 میلی لیتر آب استریل برای تزریق، آن را بازسازی کنید. به آرامی بچرخانید تا همه مواد حل شوند. از مخلوط کردن شدید خودداری کنید. اجازه دهید هر کفی ته نشین شود. اطمینان حاصل کنید که محتویات ویال کاملاً حل شده و مواد بازسازی شده یک محلول شفاف، بی رنگ تا زرد کم رنگ است. فرآورده های دارویی تزریقی باید پس از بازسازی به صورت بصری از نظر وجود ذرات بازرسی شوند. قبل از تجویز، هر ویال بازسازی شده باید بیشتر با نرمال سالین (تزریق کلرید سدیم 0.9% USP) یا 5% دکستروز تزریقی USP رقیق شود. محتویات را از یک ویال بازسازی شده خارج کرده و به یک کیسه نمکی 250 میلی لیتری اضافه کنید. کیسه را کاملاً مخلوط کنید. این رقت منجر به غلظت 200 میکروگرم در میلی لیتر می شود و باید برای حداقل 2 ساعت دوز کافی باشد. بیماران 100 کیلوگرمی و بیشتر به حداقل 2 کیسه نیاز دارند. کانگرلور آماده شده برای تزریق باید بلافاصله رقیق شود. کانگرلور رقیق شده برای تزریق تا 12 ساعت در تزریق دکستروز 5% و 24 ساعت در نرمال سالین در دمای اتاق پایدار است. هر قسمت استفاده نشده از محلول بازسازی شده باقیمانده در ویال را دور بریزید. تجویز Cangrelor را برای تزریق از طریق یک خط IV اختصاصی تجویز کنید. حجم بولوس را به سرعت (کمتر از 1 دقیقه) از کیسه رقیق شده از طریق فشار IV یا پمپ دستی تجویز کنید. اطمینان حاصل کنید که بولوس قبل از شروع PCI به طور کامل تجویز شده است. انفوزیون را بلافاصله پس از تجویز بولوس شروع کنید [دوز و نحوه تجویز (2.1) را ببینید].

برای تزریق: 50 میلی گرم پودر لیوفیلیزه کانگرلور برای تزریق در یک ویال شیشه ای 10 میلی لیتری تک دوز برای بازسازی. ویال 10 میلی لیتری تک دوز حاوی 50 میلی گرم کانگرلور برای تزریق به عنوان پودر لیوفیلیزه برای بازسازی (3.0)

• خونریزی فعال قابل توجه (4.1)
• حساسیت به کانگرلور یا هر جزء از محصول (4.2)

4.1 خونریزی فعال قابل توجه کانگرلور در بیمارانی که خونریزی فعال قابل توجه دارند منع مصرف دارد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) و عوارض جانبی (6.1) مراجعه کنید].

4.2 حساسیت بیش از حد کانگرلور در بیماران مبتلا به حساسیت مفرط شناخته شده (مانند آنافیلاکسی) به کانگرلور یا هر یک از اجزای فرآورده منع مصرف دارد [به عوارض جانبی (6.1) مراجعه کنید].

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی

• خونریزی: مانند سایر داروهایی که عملکرد پلاکت P2Y 12 را مهار می کنند، کانگرلور می تواند خطر خونریزی را افزایش دهد (5.1).

5.1 خونریزی داروهایی که عملکرد پلاکت P2Y 12 را مهار می کنند، از جمله کانگرلور، خطر خونریزی را افزایش می دهند. در CHAMPION PHOENIX حوادث خونریزی با تمام شدت ها با کانگرلور بیشتر از کلوپیدوگرل بود [به واکنش های جانبی (6.1) مراجعه کنید]. عوارض خونریزی با کانگرلور در انواع زیر گروه های بالینی مهم ثابت بود (شکل 1 را ببینید). پس از قطع مصرف کانگرلور، پس از یک ساعت اثر ضد پلاکتی وجود ندارد [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید].

• کلوپیدوگرل: در طول انفوزیون کانگرلور تجویز نشود. (7.1)
• پراسوگرل: در طول انفوزیون کانگرلور تجویز نشود. (7.1)

7.1 تیانوپیریدین ها کلوپیدوگرل یا پراسوگرل که در حین انفوزیون کانگرلور تجویز می شود تا زمان تجویز دوز بعدی اثر ضد پلاکتی نخواهد داشت. بنابراین، پس از قطع انفوزیون کانگرلور، کلوپیدوگرل یا پراسوگرل را تجویز کنید [به دوز و نحوه تجویز (2.2) و فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید.

عوارض جانبی زیر نیز در جای دیگری در برچسب مورد بحث قرار گرفته است:

• خونریزی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید] شایع‌ترین واکنش نامطلوب، خونریزی است (5.1، 6.1).

6.1 تجربه کارآزمایی‌های بالینی از آنجایی که کارآزمایی‌های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ واکنش‌های جانبی مشاهده‌شده در کارآزمایی‌های بالینی یک دارو را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های آزمایش‌های بالینی داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است نرخ‌های مشاهده شده در عمل را منعکس نکند. ایمنی کانگرلور در 13301 آزمودنی در کارآزمایی‌های کنترل‌شده مورد ارزیابی قرار گرفته است که 5529 نفر در کارآزمایی CHAMPION PHOENIX بودند. خونریزی با کانگرلور بیشتر از کلوپیدوگرل خونریزی داشت. هیچ عامل جمعیت شناختی پایه، خطر نسبی خونریزی با کانگرلور را تغییر نداد (جدول 1 و شکل 1 را ببینید). جدول 1: نتایج خونریزی عمده در مطالعه CHAMPION PHOENIX (خونریزی غیر مرتبط با CABG) یک کانگرلور CHAMPION PHOENIX (N=5529) کلوپیدوگرل (N=5527) هر گونه خونریزی GUSTO، n (٪) 857 (15.5) 602-19 بار هفتمین بار. (0.2) 6 (0.1) متوسط c 21 (0.4) 14 (0.3) خفیف d 825 (14.9) 582 (10.5) هر خونریزی TIMI، n (%) 45 (0.8) 17 (0.3) ماژور e 12 (0.1) (0.1) (0.1) حداقل 6 (0.2) اختصارات: GUSTO: استفاده جهانی از استرپتوکیناز و فعال کننده پلاسمینوژن بافتی برای شریان های مسدود. TIMI: ترومبولیز در انفارکتوس میوکارد جمعیت ایمن، همه افراد تصادفی شده ای هستند که حداقل یک دوز از داروی مورد مطالعه b خونریزی داخل جمجمه یا خونریزی که منجر به اختلال همودینامیک قابل توجهی می شود که نیاز به درمان دارد و نیاز به انتقال خون دارد، اما منجر به اختلال همودینامیک و تمام خونریزی های شدید یا متوسط ​​یا غیرمستقیم دیگر نمی شود، دریافت کرده اند. هر خونریزی آشکار مرتبط با کاهش هموگلوبین ≥5 گرم در دسی لیتر (یا، زمانی که هموگلوبین در دسترس نیست، کاهش مطلق هماتوکریت ≥15%) در صورت هرگونه نشانه آشکار خونریزی (از جمله مشاهده با تکنیک های تصویربرداری) که با کاهش هموگلوبین ≥3 گرم در دسی لیتر و در دسترس نبودن ≥3 گرم در دسی لیتر و در دسترس نبودن کاهش هماتوکریت ≥9% و <15%) شکل 1: نتایج خونریزی در مطالعه CHAMPION PHOENIX a (همه غیر مرتبط با CABG) یک جمعیت ایمنی همه افراد تصادفی شده هستند که حداقل یک دوز از داروی مورد مطالعه را دریافت کرده‌اند. محدودیت‌های اطمینان 95 درصدی که نشان داده شده‌اند، تعداد مقایسه‌های انجام شده را در نظر نمی‌گیرند، و همچنین تأثیر یک عامل خاص را پس از تعدیل برای همه عوامل دیگر منعکس نمی‌کنند. همگنی یا ناهمگنی ظاهری در بین گروه ها نباید بیش از حد تفسیر شود. قطع دارو در CHAMPION PHOENIX میزان قطع برای حوادث خونریزی 0.3٪ برای کانگرلور و 0.1٪ برای کلوپیدوگرل بود. قطع برای عوارض جانبی بدون خونریزی برای کانگرلور (0.6٪) و برای کلوپیدوگرل (0.4٪) کم و مشابه بود. تشریح عروق کرونر، سوراخ شدن عروق کرونر و تنگی نفس شایع ترین رویدادهایی بودند که منجر به قطع در بیماران تحت درمان با کانگرلور شدند. واکنش های نامطلوب غیر خونریزی دهنده حساسیت مفرط موارد جدی حساسیت مفرط با کانگرلور (7/13301) بیشتر از شاهد (2/12861) بود. اینها شامل واکنش های آنافیلاکتیک، شوک آنافیلاکتیک، برونکواسپاسم، آنژیوادم و استریدور بود. کاهش عملکرد کلیوی بدتر شدن عملکرد کلیه در 3.2 درصد از بیماران کانگرلور با نارسایی شدید کلیوی (کلیرانس کراتینین <30 میلی لیتر در دقیقه) در مقایسه با 1.4 درصد از بیماران کلوپیدوگرل با نارسایی شدید کلیوی گزارش شد. تنگی نفس تنگی نفس در بیماران تحت درمان با کانگرلور (1.3٪) بیشتر از گروه شاهد (0.4٪) گزارش شد. cangrelor-spl-figure-1

هیچ درمان خاصی برای معکوس کردن اثر ضد پلاکتی Cangrelor برای تزریق وجود ندارد، اما اثر آن ظرف یک ساعت پس از قطع دارو از بین می رود. در آزمایشات بالینی، 36 بیمار دوز بیش از حد کانگرلور را برای تزریق دریافت کردند که از 36 تا 300 میکروگرم بر کیلوگرم (دوز بولوس) یا 8/4 تا 7/13 میکروگرم بر کیلوگرم در دقیقه (دوز انفوزیون) متغیر بود. حداکثر اوردوز دریافتی 10 برابر دوز بولوس PCI یا 5/3 برابر دوز انفوزیون PCI در 4 بیمار بود. هیچ عواقب بالینی در نتیجه مصرف بیش از حد پس از تکمیل Cangrelor برای درمان تزریقی مشاهده نشد.

8.1 خلاصه خطر حاملگی هیچ داده ای در مورد استفاده از کانگرلور در زنان باردار برای ارزیابی خطر مرتبط با دارو برای نقایص مادرزادی عمده، سقط جنین یا پیامدهای نامطلوب مادر یا جنین وجود ندارد. انفارکتوس میوکارد درمان نشده می تواند برای زنان باردار و جنین کشنده باشد (به ملاحظات بالینی مراجعه کنید). در مطالعات تولید مثل حیوانی، تزریق مداوم کانگرلور در موش‌های باردار و خرگوش‌ها در طول اندام‌زایی با دوز تقریباً 2 برابر حداکثر دوز توصیه‌شده برای انسان (MRHD) منجر به ناهنجاری‌های جنینی نشد (به داده‌ها مراجعه کنید). خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت مشخص شده ناشناخته است. همه حاملگی ها دارای خطر پس زمینه نقص مادرزادی، از دست دادن یا سایر پیامدهای نامطلوب هستند. در جمعیت عمومی ایالات متحده، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2-4٪ و 15-20٪ است. ملاحظات بالینی خطر مادر و/یا جنین/جنین مرتبط با بیماری انفارکتوس میوکارد یک اورژانس پزشکی در بارداری است که در صورت عدم درمان می تواند برای زن باردار و جنین کشنده باشد. به دلیل نگرانی های احتمالی در مورد اثرات کانگرلور بر روی جنین، نباید از درمان پایدار برای زن باردار خودداری کرد. زایمان یا زایمان استفاده از کانگرلور در حین زایمان و زایمان ممکن است خطر خونریزی و خونریزی مادر را افزایش دهد. به دلیل خطر احتمالی هماتوم نخاعی، انجام روش‌های بلوک عصبی در حین استفاده از کانگرلور توصیه نمی‌شود. در صورت امکان، کانگرلور را 1 ساعت قبل از زایمان، زایمان یا انسداد نوراکسیال قطع کنید [به فارماکولوژی بالینی (12.2) مراجعه کنید. داده های حیوانی یک مطالعه رشد پیش از تولد و پس از تولد در موش های ماده افزایش جزئی در بروز مرگ و میر مادران در سدهایی که با دوزهای تا 30 میکروگرم بر کیلوگرم در دقیقه (تقریباً 5/7 برابر MRHD) انفوزیون مستمر کانگرلور از روز 6 بارداری تا روز 23 پس از زایمان تحت درمان قرار گرفتند، نشان داد. نرخ آبستنی، شاخص حاملگی، طول بارداری، تعداد توله‌های زنده، مرده و بدشکل، نسبت جنسی، شاخص تولد زنده و شیردهی حیوانات مادری بی‌تأثیر بود. Cangrelor در سطوح دوز ≥ 3 mcg/kg/min در موش‌های باردار از روز 6 تا 17 پس از کویتیوم منجر به تاخیر در رشد جنین وابسته به دوز شد که با افزایش بروز استخوان‌سازی ناقص و استخوان‌بندی نشده متاتارس‌های اندام عقبی مشخص می‌شود. یک مطالعه رشد جنینی در خرگوش‌ها که 4، 12، یا 36 میکروگرم بر کیلوگرم در دقیقه انفوزیون IV مداوم کانگرلور از روز 6 تا روز 19 پس از کویتوم انجام شد، منجر به افزایش بروز سقط و تلفات داخل رحمی در ≥12 میکروگرم بر کیلوگرم در دقیقه MRHD (3 برابر MRHD) شد. تاخیر رشد جنین در mcg/kg/min 36 (9 برابر MRHD) رخ داد و با کاهش وزن جنین، کاهش جزئی در استخوان‌سازی و افزایش جزئی در انواع اسکلتی مشخص شد. Cangrelor در مطالعات رشد جنین و جنین موش یا خرگوش ناهنجاری ایجاد نکرد و به عنوان یک تراتوژن در نظر گرفته نمی شود.

8.2 خلاصه خطر شیردهی هیچ داده ای در مورد وجود کانگرلور در شیر انسان یا شیر حیوان، اثرات آن بر روی نوزاد شیرده یا اثرات آن بر تولید شیر وجود ندارد. با این حال، به دلیل نیمه عمر کوتاه آن، انتظار می رود قرار گرفتن در معرض کانگرلور در شیرخواری که با شیر مادر تغذیه می شود بسیار کم باشد.

8.4 استفاده در کودکان ایمنی و اثربخشی در بیماران اطفال ثابت نشده است.

8.5 استفاده در سالمندان در CHAMPION PHOENIX، 18 درصد از بیماران 75 سال ≥ سال داشتند. هیچ تفاوت کلی در ایمنی یا اثربخشی بین این بیماران و بیماران کمتر از 75 سال مشاهده نشد [به مطالعات بالینی (14.1) مراجعه کنید].

8.6 نارسایی کلیوی هیچ تنظیم دوز برای بیماران با نارسایی کلیوی خفیف، متوسط ​​یا شدید لازم نیست [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید].

8.7 نارسایی کبدی Cangrelor در بیماران مبتلا به نارسایی کبدی مطالعه نشده است. با این حال، متابولیسم کانگرلور به عملکرد کبد وابسته نیست، بنابراین تنظیم دوز برای بیماران مبتلا به نارسایی کبدی لازم نیست [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید].

خلاصه خطر داده‌ای در مورد استفاده از کانگرلور در زنان باردار برای ارزیابی خطر نقص‌های مادرزادی عمده، سقط جنین یا پیامدهای نامطلوب مادر یا جنین وجود ندارد. انفارکتوس میوکارد درمان نشده می تواند برای زنان باردار و جنین کشنده باشد (به ملاحظات بالینی مراجعه کنید). در مطالعات تولید مثل حیوانی، تزریق مداوم کانگرلور در موش‌های باردار و خرگوش‌ها در طول اندام‌زایی با دوز تقریباً 2 برابر حداکثر دوز توصیه‌شده برای انسان (MRHD) منجر به ناهنجاری‌های جنینی نشد (به داده‌ها مراجعه کنید). خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت مشخص شده ناشناخته است. همه حاملگی ها دارای خطر پس زمینه نقص مادرزادی، از دست دادن یا سایر پیامدهای نامطلوب هستند. در جمعیت عمومی ایالات متحده، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2-4٪ و 15-20٪ است. ملاحظات بالینی خطر مادر و/یا جنین/جنین مرتبط با بیماری انفارکتوس میوکارد یک اورژانس پزشکی در بارداری است که در صورت عدم درمان می تواند برای زن باردار و جنین کشنده باشد. به دلیل نگرانی های احتمالی در مورد اثرات کانگرلور بر روی جنین، نباید از درمان پایدار برای زن باردار خودداری کرد. زایمان یا زایمان استفاده از کانگرلور در حین زایمان و زایمان ممکن است خطر خونریزی و خونریزی مادر را افزایش دهد. به دلیل خطر احتمالی هماتوم نخاعی، انجام روش‌های بلوک عصبی در حین استفاده از کانگرلور توصیه نمی‌شود. در صورت امکان، کانگرلور را 1 ساعت قبل از زایمان، زایمان یا انسداد نوراکسیال قطع کنید [به فارماکولوژی بالینی (12.2) مراجعه کنید. داده های حیوانی یک مطالعه رشد پیش از تولد و پس از تولد در موش های ماده افزایش جزئی در بروز مرگ و میر مادران در سدهایی که با دوزهای تا 30 میکروگرم بر کیلوگرم در دقیقه (تقریباً 5/7 برابر MRHD) انفوزیون مستمر کانگرلور از روز 6 بارداری تا روز 23 پس از زایمان تحت درمان قرار گرفتند، نشان داد. نرخ آبستنی، شاخص حاملگی، طول بارداری، تعداد توله‌های زنده، مرده و بدشکل، نسبت جنسی، شاخص تولد زنده و شیردهی حیوانات مادری بی‌تأثیر بود. Cangrelor در سطوح دوز ≥ 3 mcg/kg/min در موش‌های باردار از روز 6 تا 17 پس از کویتیوم منجر به تاخیر در رشد جنین وابسته به دوز شد که با افزایش بروز استخوان‌سازی ناقص و استخوان‌بندی نشده متاتارس‌های اندام عقبی مشخص می‌شود. یک مطالعه رشد جنینی در خرگوش‌ها که 4، 12، یا 36 میکروگرم بر کیلوگرم در دقیقه انفوزیون IV مداوم کانگرلور از روز 6 تا روز 19 پس از کویتوم انجام شد، منجر به افزایش بروز سقط و تلفات داخل رحمی در ≥12 میکروگرم بر کیلوگرم در دقیقه MRHD (3 برابر MRHD) شد. تاخیر رشد جنین در mcg/kg/min 36 (9 برابر MRHD) رخ داد و با کاهش وزن جنین، کاهش جزئی در استخوان‌سازی و افزایش جزئی در انواع اسکلتی مشخص شد. Cangrelor در مطالعات رشد جنین و جنین موش یا خرگوش ناهنجاری ایجاد نکرد و به عنوان یک تراتوژن در نظر گرفته نمی شود.

ایمنی و اثربخشی در بیماران اطفال ثابت نشده است.

در CHAMPION PHOENIX، 18% بیماران بالای 75 سال بودند. هیچ تفاوت کلی در ایمنی یا اثربخشی بین این بیماران و بیماران کمتر از 75 سال مشاهده نشد [به مطالعات بالینی (14.1) مراجعه کنید].

Cangrelor for injection is a direct-acting P2Y 12 platelet receptor inhibitor that blocks adenosine diphosphate (ADP)-induced platelet activation and aggregation. The chemical structure is similar to adenosine triphosphate (ATP). The chemical name of Cangrelor for injection is tetrasodium salt of N6-[2-(methylthio)ethyl]-2-[(3,3,3,trifluoropropyl)-5’-adenylic acid, monanhydride with (dichloromethylene) bisphosphonic acid. The empirical formula of Cangrelor tetrasodium is C 17 H 21 N 5 Cl 2 F 3 Na 4 O 12 P 3 S 2 and the molecular weight is 864.3 g/mol. The chemical structure is represented below: Cangrelor for Injection is a sterile white to off-white lyophilized powder for IV infusion. In addition to the active ingredient, Cangrelor, each single dose vial contains mannitol (158 mg), sorbitol (52 mg), and sodium hydroxide to adjust the pH. cangrelor-spl-structure

12.1 Mechanism of Action Cangrelor is a direct P2Y 12 platelet receptor inhibitor that blocks ADP-induced platelet activation and aggregation. Cangrelor binds selectively and reversibly to the P2Y 12 receptor to prevent further signaling and platelet activation.

12.2 Pharmacodynamics Cangrelor inhibits activation and aggregation of platelets. After administration of a 30 mcg/kg IV bolus followed by a 4 mcg/kg/min IV infusion, platelet inhibition occurs within 2 minutes. Figure 2 shows the effect on platelet activity, and its relation to cangrelor plasma concentration, of administering a 30 mcg/kg IV bolus, followed by a 1-hour 4 mcg/kg/min IV infusion, of cangrelor. The anti-platelet effect is maintained for the duration of the infusion. After discontinuation of the infusion, the anti-platelet effect decreases rapidly and platelet function returns to normal within 1 hour. cangrelor-spl-figure-2 12.3 Pharmacokinetics Cangrelor administered intravenously has linear pharmacokinetics in both healthy volunteers and patients. Cangrelor is rapidly distributed and metabolized, reaching C max within 2 minutes after administration of an intravenous bolus followed by infusion. Distribution In a study in healthy volunteers, cangrelor administration at a dose of 30 mcg/kg bolus plus 4 mcg/kg/min showed a volume of distribution of 3.9 L. Plasma protein binding of cangrelor is about 97 to 98%. Metabolism Cangrelor is deactivated rapidly in the circulation by dephosphorylation to its primary metabolite, a nucleoside, which has negligible anti-platelet activity. Cangrelor's metabolism is independent of hepatic function and it does not interfere with other drugs metabolized by hepatic enzymes. Elimination Following IV administration of [ 3 H] cangrelor 58% of radioactivity was recovered in urine. The remaining 35% of radioactivity was in feces, presumably following biliary excretion. The average elimination half-life of cangrelor is about 3 to 6 minutes. Specific Populations Cangrelor pharmacokinetics are not affected by sex, age, renal status or hepatic function. No dose adjustment is needed for these factors [see Use in Specific Populations (8) ]. Weight Although weight was a significant covariate for PK with higher clearance in heavier patients, the impact of weight on drug exposure is accounted by the use of weight-based dosing. Drug-Drug Interactions Co-administration of cangrelor with unfractionated heparin, aspirin, and nitroglycerin was formally studied in healthy subjects, with no evidence of an effect on the PK/PD of cangrelor. In clinical trials cangrelor has been co-administered with bivalirudin, low molecular weight heparin, clopidogrel, prasugrel, and ticagrelor without clinically detectable interactions. The expected antiplatelet effect of a 600 mg loading dose of clopidogrel or a 60 mg loading dose of prasugrel was blocked when clopidogrel or prasugrel was administered during a cangrelor infusion [see Drug Interactions (7.1) ]. In contrast, the antiplatelet effect of a 180 mg ticagrelor loading dose was not altered significantly when ticagrelor was administered during cangrelor infusion [see Drug Interactions (7.1) ]. As shown in Figure 3, discontinuation of cangrelor infusion, followed by administration of the irreversible P2Y 12 platelet inhibitors clopidogrel and prasugrel led to a 1-hour decrease in IPA followed by an increase in inhibition of platelet aggregation beginning at about one hour. This time course of platelet inhibition reflects the pharmacokinetics of cangrelor (offset) followed by the absorption and metabolism of clopidogrel and prasugrel to active metabolites (onset). Administration of ticagrelor, a reversible P2Y 12 platelet inhibitor, during the cangrelor infusion led to minimal decrease in platelet inhibition for approximately 0.5 hour following discontinuation of the cangrelor infusion. Administering ticagrelor during cangrelor infusion does not attenuate the anti-platelet effect of ticagrelor. In vitro studies suggest that neither cangrelor nor its major metabolites inhibit the activity of the hepatic CYP isoenzymes at therapeutic concentrations. Therefore, cangrelor administration is not expected to interfere with the hepatic metabolism of other concomitantly administered therapeutic agents. cangrelor-spl-figure-3

Cangrelor is a direct P2Y 12 platelet receptor inhibitor that blocks ADP-induced platelet activation and aggregation. Cangrelor binds selectively and reversibly to the P2Y 12 receptor to prevent further signaling and platelet activation.

Cangrelor inhibits activation and aggregation of platelets. After administration of a 30 mcg/kg IV bolus followed by a 4 mcg/kg/min IV infusion, platelet inhibition occurs within 2 minutes. Figure 2 shows the effect on platelet activity, and its relation to cangrelor plasma concentration, of administering a 30 mcg/kg IV bolus, followed by a 1-hour 4 mcg/kg/min IV infusion, of cangrelor. The anti-platelet effect is maintained for the duration of the infusion. After discontinuation of the infusion, the anti-platelet effect decreases rapidly and platelet function returns to normal within 1 hour. cangrelor-spl-figure-2

Cangrelor administered intravenously has linear pharmacokinetics in both healthy volunteers and patients. Cangrelor is rapidly distributed and metabolized, reaching C max within 2 minutes after administration of an intravenous bolus followed by infusion. Distribution In a study in healthy volunteers, cangrelor administration at a dose of 30 mcg/kg bolus plus 4 mcg/kg/min showed a volume of distribution of 3.9 L. Plasma protein binding of cangrelor is about 97 to 98%. Metabolism Cangrelor is deactivated rapidly in the circulation by dephosphorylation to its primary metabolite, a nucleoside, which has negligible anti-platelet activity. Cangrelor's metabolism is independent of hepatic function and it does not interfere with other drugs metabolized by hepatic enzymes. Elimination Following IV administration of [ 3 H] cangrelor 58% of radioactivity was recovered in urine. The remaining 35% of radioactivity was in feces, presumably following biliary excretion. The average elimination half-life of cangrelor is about 3 to 6 minutes. Specific Populations Cangrelor pharmacokinetics are not affected by sex, age, renal status or hepatic function. No dose adjustment is needed for these factors [see Use in Specific Populations (8) ]. Weight Although weight was a significant covariate for PK with higher clearance in heavier patients, the impact of weight on drug exposure is accounted by the use of weight-based dosing. Drug-Drug Interactions Co-administration of cangrelor with unfractionated heparin, aspirin, and nitroglycerin was formally studied in healthy subjects, with no evidence of an effect on the PK/PD of cangrelor. In clinical trials cangrelor has been co-administered with bivalirudin, low molecular weight heparin, clopidogrel, prasugrel, and ticagrelor without clinically detectable interactions. The expected antiplatelet effect of a 600 mg loading dose of clopidogrel or a 60 mg loading dose of prasugrel was blocked when clopidogrel or prasugrel was administered during a cangrelor infusion [see Drug Interactions (7.1) ]. In contrast, the antiplatelet effect of a 180 mg ticagrelor loading dose was not altered significantly when ticagrelor was administered during cangrelor infusion [see Drug Interactions (7.1) ]. As shown in Figure 3, discontinuation of cangrelor infusion, followed by administration of the irreversible P2Y 12 platelet inhibitors clopidogrel and prasugrel led to a 1-hour decrease in IPA followed by an increase in inhibition of platelet aggregation beginning at about one hour. This time course of platelet inhibition reflects the pharmacokinetics of cangrelor (offset) followed by the absorption and metabolism of clopidogrel and prasugrel to active metabolites (onset). Administration of ticagrelor, a reversible P2Y 12 platelet inhibitor, during the cangrelor infusion led to minimal decrease in platelet inhibition for approximately 0.5 hour following discontinuation of the cangrelor infusion. Administering ticagrelor during cangrelor infusion does not attenuate the anti-platelet effect of ticagrelor. In vitro studies suggest that neither cangrelor nor its major metabolites inhibit the activity of the hepatic CYP isoenzymes at therapeutic concentrations. Therefore, cangrelor administration is not expected to interfere with the hepatic metabolism of other concomitantly administered therapeutic agents. cangrelor-spl-figure-3

, Mutagenesis, Impairment of Fertility Carcinogenesis No carcinogenicity studies were conducted. Mutagenesis Cangrelor was non-mutagenic and non-clastogenic in genetic toxicology studies, including in vitro bacterial gene mutation assay, mouse lymphoma thymidine kinase assay, chromosome aberration assay in human peripheral lymphocytes, and in vivo bone marrow micronucleus assay in mice. Impairment of Fertility Cangrelor had no significant effect on male or female rats fertility treated by continuous infusion for 28 days, or on early embryonic development at steady state plasma concentration (Css) of approximately the same as that achieved in the PCI setting at the MRHD.