کانابیدیول

• ترانس آمینازهای سرم (ALT و AST) و سطح بیلی روبین تام را در همه بیماران قبل از شروع درمان دریافت کنید. (2.1، 5.1)
• اطلاعات کامل تجویز را برای تیتراسیون ببینید. (2.2، 2.3) تشنج های مرتبط با سندرم لنوکس-گاستوت یا سندرم دراوت
• دوز اولیه توصیه شده 2.5 mg/kg خوراکی دو بار در روز (5 mg/kg/day) است. پس از یک هفته، دوز را می توان به دوز نگهدارنده 5 میلی گرم بر کیلوگرم دو بار در روز (10 میلی گرم بر کیلوگرم در روز) افزایش داد. (2.2)
• بر اساس پاسخ بالینی فردی و تحمل، EPIDIOLEX را می توان تا حداکثر دوز نگهدارنده توصیه شده 10 میلی گرم بر کیلوگرم دو بار در روز (20 میلی گرم بر کیلوگرم در روز) افزایش داد. (2.2) تشنج های مرتبط با کمپلکس توبروس اسکلروزیس
• دوز اولیه توصیه شده 2.5 mg/kg خوراکی دو بار در روز (5 mg/kg/day) است. دوز را به میزان 2.5 میلی گرم بر کیلوگرم دو بار در روز (5 میلی گرم بر کیلوگرم در روز)، در صورت تحمل، به دوز نگهداری توصیه شده 12.5 میلی گرم بر کیلوگرم دو بار در روز (25 میلی گرم بر کیلوگرم در روز) افزایش دهید. (2.3) بیماران مبتلا به اختلال عملکرد کبدی
• تنظیم دوز برای بیماران مبتلا به نارسایی کبدی متوسط یا شدید توصیه می شود. (2.6، 8.6)

2.1 ارزیابی های قبل از شروع EPIDIOLEX به دلیل خطر آسیب سلول های کبدی، قبل از شروع درمان با EPIDIOLEX، ترانس آمینازهای سرم (ALT و AST) و سطح بیلی روبین کل را در همه بیماران به دست آورید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید].

2.2 دوز برای تشنج های مرتبط با سندرم Lennox-Gastaut یا سندرم Dravet

• دوز شروع 2.5 mg/kg خوراکی دو بار در روز (5 mg/kg/day) است.
• پس از یک هفته، دوز را می توان به دوز نگهدارنده 5 میلی گرم بر کیلوگرم دو بار در روز (10 میلی گرم بر کیلوگرم در روز) افزایش داد.
• بیمارانی که EPIDIOLEX 5 میلی گرم بر کیلوگرم دو بار در روز را تحمل می کنند و نیاز به کاهش بیشتر تشنج دارند، ممکن است از افزایش دوز تا حداکثر دوز نگهدارنده توصیه شده 10 میلی گرم بر کیلوگرم دو بار در روز (20 میلی گرم بر کیلوگرم در روز)، با افزایش هفتگی 2.5 میلی گرم بر کیلوگرم دو بار در روز (5 میلی گرم بر کیلوگرم در روز) بهره مند شوند. برای بیمارانی که در آنها تیتراسیون سریعتر از mg/kg/day 10 تا mg/kg/day 20 ضروری است، دوز ممکن است بیشتر از یک روز در میان افزایش نیابد. تجویز دوز mg/kg/day 20 منجر به کاهش تا حدودی بیشتر در میزان تشنج نسبت به دوز نگهدارنده توصیه شده 10 mg/kg/day شد، اما با افزایش عوارض جانبی.

2.3 دوز برای تشنج های مرتبط با کمپلکس توبروس اسکلروزیس

• دوز شروع 2.5 mg/kg خوراکی دو بار در روز (5 mg/kg/day) است.
• دوز را با افزایش هفتگی mg/kg 2.5 دو بار در روز (5 mg/kg/day)، در صورت تحمل، به دوز نگهدارنده توصیه شده 12.5 mg/kg دو بار در روز (25 mg/kg/day) افزایش دهید. برای بیمارانی که در آنها تیتراسیون سریعتر تا mg/kg/day 25 ضروری است، دوز ممکن است بیشتر از یک روز در میان افزایش یابد.
• اثربخشی دوزهای کمتر از mg/kg 12.5 دو بار در روز در بیماران مبتلا به TSC مطالعه نشده است.

2.4 دستورالعمل مصرف غذا ممکن است بر سطوح EPIDIOLEX تأثیر بگذارد [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. دوز ثابت EPIDIOLEX با توجه به وعده های غذایی برای کاهش تنوع در مواجهه با کانابیدیول پلاسما توصیه می شود. دستگاه‌های اندازه‌گیری کالیبره شده (سرنگ‌های خوراکی 1 میلی‌لیتری و 5 میلی‌لیتری) ارائه می‌شوند و برای اندازه‌گیری و تحویل دقیق دوز تجویز شده توصیه می‌شوند [به نحوه تهیه/ذخیره‌سازی و نگهداری (16.1) مراجعه کنید]. یک قاشق چایخوری یا قاشق غذاخوری خانگی وسیله اندازه گیری مناسبی نیست. مصرف خوراکی توصیه می شود. در صورت لزوم، EPIDIOLEX را می توان از طریق لوله های تغذیه سیلیکونی، مانند لوله های بینی معده یا لوله های گوارشی به صورت روده ای تجویز کرد. حجم توصیه شده برای شستشو (با آب آشامیدنی دمای اتاق) بعد از هر دوز تقریباً 5 برابر حجم پرایم لوله است. در بیمارانی که محدودیت مایعات دارند ممکن است نیاز به اصلاح حجم شستشو داشته باشد. با لوله های ساخته شده از پلی وینیل کلراید (PVC) یا پلی اورتان استفاده نکنید و از استفاده از لوله های بینی معده سیلیکونی با طول های کوتاه و قطر باریک (مثلاً کمتر از 50 سانتی متر و کمتر از 5 FR) خودداری کنید. هر EPIDIOLEX استفاده نشده ای را که 12 هفته پس از اولین باز کردن بطری باقی مانده است دور بریزید [به نحوه عرضه/نگهداری و نگهداری (16.2) مراجعه کنید].

2.5 قطع اپیدیولکس هنگام قطع اپیدیولکس، دوز باید به تدریج کاهش یابد. مانند بسیاری از داروهای ضد صرع، برای به حداقل رساندن خطر افزایش دفعات تشنج و وضعیت صرع، باید از قطع ناگهانی مصرف در صورت امکان اجتناب شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5) مراجعه کنید].

2.6 بیماران مبتلا به نارسایی کبدی، تنظیم دوز در بیماران مبتلا به نارسایی کبدی متوسط ​​(Child-Pugh B) یا نارسایی شدید کبدی (Child-Pugh C) توصیه می شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1)، استفاده در جمعیت های خاص (8.2) (8.2) و Clinical (8.2) و Clinical مراجعه کنید. ممکن است در بیماران با نارسایی متوسط ​​یا شدید کبدی نسبت به بیماران بدون نارسایی کبدی، تیتراژ دوز کندتر لازم باشد (جدول 1 را ببینید). EPIDIOLEX در بیماران مبتلا به نارسایی خفیف کبدی (Child-Pugh A) نیازی به تنظیم دوز ندارد. جدول 1: تنظیم دوز در بیماران مبتلا به نارسایی کبدی نارسایی کبدی شروع دوز در بیماران مبتلا به LGS یا DS در بیماران مبتلا به TSC محدوده دوز نگهدارنده دوز خفیف 2.5 mg/kg دو بار در روز (5 mg/kg/day) 5.5 تا 10 mg/kg/kg دو بار در روز (10 mg/kg/20) mg/kg دو بار در روز (25 mg/kg/day) متوسط 1.25 mg/kg دو بار در روز (2.5 mg/kg/day) 2.5 تا 5 mg/kg دو بار در روز (5 تا 10 mg/kg/day) 6.25 mg/kg دو بار در روز (12.5 mg/kg/day) شدید mg/kg 0.5 دو بار در روز (1 mg/kg/day) 1 تا 2 mg/kg دو بار در روز (2 تا 4 mg/kg/day) 2.5 mg/kg دو بار در روز (5 mg/kg/day)

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی

• آسیب کبدی: EPIDIOLEX می تواند باعث افزایش ترانس آمینازها شود. مصرف همزمان والپروات و دوزهای بالاتر EPIDIOLEX خطر افزایش ترانس آمینازها را افزایش می دهد. اطلاعات کامل تجویز را برای توصیه های نظارت بر ترانس آمیناز و بیلی روبین سرم ببینید. (5.1)
• خواب‌آلودگی و آرام‌بخشی: از نظر خواب‌آلودگی و آرام‌بخشی نظارت کنید و به بیماران توصیه کنید تا زمانی که تجربه کافی در مورد EPIDIOLEX کسب نکرده‌اند از رانندگی یا کار با ماشین‌آلات خودداری کنند. (5.2)
• رفتار و افکار خودکشی: بیماران را از نظر رفتار و افکار خودکشی تحت نظر بگیرید. (5.3)
• واکنش های حساسیت بیش از حد: به بیماران توصیه کنید که به دنبال مراقبت های پزشکی فوری باشند. در صورت بروز حساسیت، اپیدیولکس را قطع کرده و مجدداً شروع نکنید. (5.4)
• قطع داروهای ضد صرع: EPIDIOLEX باید به تدریج قطع شود تا خطر افزایش دفعات تشنج و وضعیت صرع به حداقل برسد. (5.5)

5.1 آسیب کبدی EPIDIOLEX می تواند باعث افزایش وابسته به دوز ترانس آمینازهای کبدی شود (آلانین آمینوترانسفراز [ALT] و/یا آسپارتات آمینوترانسفراز [AST]). در مطالعات کنترل شده برای LGS و DS (دوزهای 10 و 20 mg/kg/day) و TSC (25 mg/kg/day)، بروز افزایش ALT بالاتر از 3 برابر حد بالای نرمال (ULN) 13 درصد (10 و 20 mg/kg/day دوز) و 12 درصد EEX/DI در مقایسه با EX/DIE در دوزهای mg/kg/day 25 بود. با 1٪ در بیمارانی که دارونما مصرف می کنند. کمتر از 1٪ از بیماران تحت درمان با EPIDIOLEX سطوح ALT یا AST بیشتر از 20 برابر ULN داشتند. مواردی از افزایش ترانس آمیناز همراه با بستری شدن در بیمارانی که اپیدیولکس مصرف می کردند وجود داشت. در کارآزمایی‌های بالینی، افزایش ترانس آمیناز سرم معمولاً در دو ماه اول شروع درمان رخ می‌دهد. با این حال، مواردی تا 18 ماه پس از شروع درمان مشاهده شد، به ویژه در بیمارانی که همزمان والپروات مصرف می کردند. رفع افزایش ترانس آمیناز با قطع EPIDIOLEX یا کاهش EPIDIOLEX و/یا والپروات همزمان در حدود دو سوم موارد رخ داد. در حدود یک سوم موارد، افزایش ترانس آمینازها در طول درمان مداوم با اپیدیولکس بدون کاهش دوز برطرف شد. در شرایط پس از بازاریابی، مواردی از آسیب کبدی با الگوهای کلستاتیک یا مختلط (یعنی بر اساس نسبت محاسبه شده [ALT/ULN]/[ALP/ULN] کمتر از 2 و بین 2-5، به ترتیب) در بیماران تحت درمان با اپیدیولکس گزارش شد. عوامل خطر افزایش ترانس آمیناز همزمان با والپروات و کلوبازام اکثر افزایش ALT در مطالعات کنترل شده در بیمارانی رخ داد که همزمان والپروات مصرف می کردند [به تداخلات دارویی (7.3) مراجعه کنید]. مصرف همزمان کلوبازام همچنین باعث افزایش بروز افزایش ترانس آمینازها شد، اگرچه به میزان کمتری از والپروات [به تداخلات دارویی (7.2) مراجعه کنید]. در بیماران تحت درمان با EPIDIOLEX با LGS یا DS (دوزهای 10 و 20 میلی گرم بر کیلوگرم در روز)، بروز افزایش ALT بیش از 3 برابر ULN در بیمارانی که همزمان والپروات و کلوبازام مصرف می کردند 30 درصد بود، در بیمارانی که همزمان والپروات و کلوبازام مصرف می کردند، 21 درصد، در بیمارانی که والپروات را همزمان مصرف می کردند. (بدون والپروات)، و 3٪ در بیمارانی که هیچ دارویی مصرف نمی کنند. در بیماران تحت درمان با EPIDIOLEX با TSC (25 میلی‌گرم/کیلوگرم در روز)، بروز افزایش ALT بیش از 3 برابر ULN در بیمارانی که همزمان والپروات و کلوبازام مصرف می‌کردند 20 درصد، در بیمارانی که همزمان والپروات (بدون کلوبازام) مصرف می‌کردند، 25 درصد در بیمارانی که همزمان والپروات (بدون مصرف کلوبازام) مصرف می‌کردند، 0 درصد (در بیمارانی که کلوبازام دریافت می‌کردند). 6% در بیمارانی که هیچ دارویی مصرف نمی کنند. در صورت بروز افزایش آنزیم های کبدی، قطع یا تنظیم دوز والپروات یا کلوبازام را در نظر بگیرید. در شرایط پس از بازاریابی، مواردی از افزایش سطح آمونیاک در برخی از بیماران تحت درمان با EPIDIOLEX که افزایش ترانس آمیناز نیز داشتند گزارش شد. در جایی که داده ها در دسترس بود، اکثر موارد مصرف همزمان والپروات، کلوبازام یا هر دو را گزارش کردند. در صورت بروز افزایش سطح آمونیاک، قطع یا تنظیم دوز والپروات یا کلوبازام را در نظر بگیرید. افزایش دوز ترانس آمیناز معمولاً وابسته به دوز است. در بیماران مبتلا به DS یا LGS (10 و 20 میلی گرم/کیلوگرم در روز) یا TSC (25 میلی گرم/کیلوگرم در روز)، افزایش ALT بیش از 3 برابر ULN به ترتیب در 17% و 12% از بیمارانی که EPIDIOLEX 20 یا 25 میلی گرم بر کیلوگرم در روز مصرف می کردند، در مقایسه با 1% EPIOLkg در بیماران EPIOL 10 گزارش شد. خطر افزایش ALT در بیماران مبتلا به TSC که دوز بالاتر از دوز نگهدارنده توصیه شده 25 میلی گرم بر کیلوگرم در روز را در مطالعه 4 دریافت کردند، بالاتر بود (25%). در کارآزمایی‌های کنترل‌شده DS و LGS (مطالعات 1، 2 و 3) در بیمارانی که EPIDIOLEX 20 میلی‌گرم/کیلوگرم در روز مصرف می‌کردند، فرکانس افزایش ALT اورژانسی بیش از 3 برابر ULN 30٪ بود، در حالی که ALT بالاتر از ULN در ابتدا بود، در مقایسه با 12٪ زمانی که ALT در محدوده طبیعی بود. هیچ بیماری که EPIDIOLEX 10 میلی‌گرم/کیلوگرم در روز مصرف می‌کرد، افزایش ALT بیش از 3 برابر ULN را در زمانی که ALT بالاتر از ULN در ابتدا بود، در مقایسه با 2٪ از بیمارانی که ALT در ابتدا در محدوده طبیعی بود، تجربه نکرد. در کارآزمایی کنترل‌شده با TSC (مطالعه 4) در بیمارانی که EPIDIOLEX 25 میلی‌گرم/کیلوگرم در روز مصرف می‌کردند، فرکانس افزایش‌های اورژانسی ALT بیش از 3 و 5 برابر ULN هر دو 11٪ بود، در حالی که ALT بالاتر از ULN در ابتدا بود، در مقایسه با 12٪ و 6٪ در محدوده پایه، زمانی که ALT به ترتیب در محدوده طبیعی بود. نظارت به طور کلی، افزایش بیش از 3 برابر ULN ترانس آمیناز در حضور بیلی روبین بالا بدون توضیح جایگزین، یک پیش بینی کننده مهم آسیب شدید کبدی است. شناسایی زودهنگام افزایش آنزیم های کبدی ممکن است خطر یک پیامد جدی را کاهش دهد. بیمارانی که سطح پایه ترانس آمیناز آنها بالاتر از 3 برابر ULN است، همراه با افزایش بیلی روبین بالای 2 برابر ULN، باید قبل از شروع درمان با اپیدیولکس بررسی شوند. قبل از شروع درمان با EPIDIOLEX، ترانس آمینازهای سرم (ALT و AST) و سطح بیلی روبین تام را بدست آورید. سطح سرمی ترانس آمینازها و بیلی روبین تام باید 1 ماه، 3 ماه و 6 ماه پس از شروع درمان با اپیدیولکس و پس از آن به صورت دوره ای یا طبق اندیکاسیون بالینی بدست آید. ترانس آمینازهای سرم و سطح بیلی روبین تام نیز باید ظرف 1 ماه پس از تغییر در دوز EPIDIOLEX و افزودن یا تغییر در داروهایی که بر کبد تأثیر می گذارند، به دست آید. در بیمارانی که والپروات مصرف می کنند یا آنزیم های کبدی آنها در ابتدا افزایش یافته است، نظارت بیشتر بر ترانس آمینازها و بیلی روبین سرم را در نظر بگیرید. اگر بیمار علائم یا علائم بالینی حاکی از اختلال عملکرد کبدی (مانند تهوع غیر قابل توضیح، استفراغ، درد ربع فوقانی راست شکم، خستگی، بی اشتهایی یا زردی و/یا ادرار تیره) را نشان داد، فوراً ترانس آمینازهای سرم و بیلی روبین تام را اندازه گیری کنید و بیلی روبین تام را به صورت مناسب یا EPIOL قطع کنید. در بیمارانی که سطوح ترانس آمیناز بیش از 3 برابر ULN و سطح بیلی روبین بیش از 2 برابر ULN افزایش یافته است، اپیدیولکس را قطع کنید. بیماران با افزایش مداوم ترانس آمیناز بیش از 5 برابر ULN نیز باید درمان را قطع کنند. بیماران با افزایش طولانی مدت ترانس آمینازهای سرم باید از نظر علل احتمالی دیگر بررسی شوند. تنظیم دوز هر دارویی را که به طور همزمان روی کبد تأثیر می گذارد (مانند والپروات و کلوبازام) در نظر بگیرید.

5.2 خواب‌آلودگی و آرام‌بخشی EPIDIOLEX می‌تواند باعث خواب‌آلودگی و آرام‌بخشی شود. در مطالعات کنترل شده برای LGS و DS (دوزهای 10 و 20 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز)، بروز خواب‌آلودگی و آرام‌بخشی (شامل بی‌حالی) در بیماران تحت درمان با اپیدیولکس 32 درصد بود (27 درصد و 34 درصد از بیمارانی که اپیدیولکس 10 یا 20 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز مصرف می‌کردند) به ترتیب با بیمارانی که اپی‌دیولکس 10 یا 20 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز مصرف می‌کردند، 32 درصد بود. وابسته به دوز این میزان در بیمارانی که همزمان با کلوبازام مصرف می کردند بیشتر بود (46% در بیماران تحت درمان با EPIDIOLEX که کلوبازام مصرف می کردند در مقایسه با 16% در بیماران تحت درمان با EPIDIOLEX بدون کلوبازام). در مطالعه کنترل‌شده برای TSC، بروز خواب‌آلودگی و آرام‌بخشی (شامل بی‌حالی) در بیماران تحت درمان با اپیدیولکس (25 میلی‌گرم/کیلوگرم در روز) 19 درصد بود، در حالی که این میزان در بیمارانی که دارونما مصرف می‌کردند 17 درصد بود. این میزان در بیمارانی که همزمان با کلوبازام مصرف می کردند بیشتر بود (33 درصد در بیماران تحت درمان با اپیدیولکس که کلوبازام مصرف می کردند در مقایسه با 14 درصد در بیماران تحت درمان با اپیدیولکس بدون کلوبازام). به طور کلی، این اثرات در اوایل درمان شایع تر بود و ممکن است با ادامه درمان کاهش یابد. سایر داروهای مضعف CNS، از جمله الکل، می توانند اثر خواب آلودگی و آرام بخش اپیدیولکس را تشدید کنند. تجویزکنندگان باید بیماران را از نظر خواب‌آلودگی و آرام‌بخشی تحت نظر داشته باشند و باید به بیماران توصیه کنند تا زمانی که تجربه کافی در مورد EPIDIOLEX کسب نکرده‌اند، از رانندگی یا کار با ماشین‌آلات خودداری کنند تا بررسی کنند که آیا این دارو بر توانایی آنها در رانندگی یا کار با ماشین‌آلات تأثیر منفی می‌گذارد یا خیر.

5.3 رفتار و افکار خودکشی داروهای ضد صرع (AEDs)، از جمله EPIDIOLEX، خطر افکار یا رفتار خودکشی را در بیمارانی که این داروها را برای هر نشانه ای مصرف می کنند، افزایش می دهد. بیمارانی که برای هر نشانه ای با AED درمان می شوند باید از نظر ظهور یا بدتر شدن افسردگی، افکار یا رفتار خودکشی یا هر گونه تغییر غیرعادی در خلق و خو یا رفتار تحت نظر باشند. تجزیه و تحلیل تلفیقی از 199 کارآزمایی بالینی کنترل شده با پلاسبو (درمان تک و کمکی) روی 11 AED مختلف نشان داد که بیماران تصادفی شده با یکی از AEDها تقریباً دو برابر خطر (خطر نسبی تعدیل شده 1.8، 95٪ فاصله اطمینان: 1.2، 2.7) از رفتارهای خودکشی در مقایسه با بیمارانی که به طور تصادفی فکر می کنند یا به خودکشی می دهند، دارند. در این کارآزمایی‌ها، که میانگین مدت درمان 12 هفته بود، میزان بروز رفتار یا افکار خودکشی در بین 27863 بیمار تحت درمان با AED 0.43 درصد بود، در مقایسه با 0.24 درصد در بین 16029 بیمار تحت درمان با دارونما، که نشان دهنده افزایش تقریباً یک مورد تفکر یا رفتار خودکشی به ازای هر 530 بیمار است. چهار مورد خودکشی در بیماران تحت درمان با دارو در کارآزمایی‌ها وجود داشت و هیچ موردی در بیمارانی که تحت درمان با دارونما قرار گرفتند، وجود نداشت، اما این تعداد بسیار کم است که نمی‌توان نتیجه‌گیری در مورد تأثیر دارو بر خودکشی انجام داد. خطر افزایش افکار یا رفتار خودکشی با AEDها در اوایل 1 هفته پس از شروع درمان دارویی با AEDها مشاهده شد و در طول مدت درمان ارزیابی شده ادامه داشت. از آنجایی که بیشتر کارآزمایی‌های وارد شده در آنالیز بیش از 24 هفته طول نکشیدند، خطر افکار یا رفتار خودکشی بیش از 24 هفته قابل ارزیابی نبود. خطر افکار یا رفتار خودکشی به طور کلی در میان داروها در داده های تجزیه و تحلیل شده ثابت بود. یافته‌های افزایش خطر با AED با مکانیسم‌های اثر متفاوت و در طیف وسیعی از نشانه‌ها نشان می‌دهد که این خطر برای همه AEDهایی که برای هر نشانه‌ای استفاده می‌شوند صدق می‌کند. در کارآزمایی‌های بالینی مورد تجزیه و تحلیل، خطر به طور قابل‌توجهی بر اساس سن (5 تا 100 سال) متفاوت نبود. جدول 2 خطر مطلق و نسبی را برای همه AED های ارزیابی شده نشان می دهد. جدول 2: خطر افکار یا رفتارهای خودکشی بر اساس اندیکاسیون داروهای ضد صرع در تجزیه و تحلیل ادغام شده نشانگر بیماران دارونما با رویدادها در هر 1000 بیمار بیماران دارویی با رویدادها در هر 1000 بیمار خطر نسبی: بروز رویدادها در بیماران دارویی / بروز در بیماران دارونما Diskbof: بیماران دارویی اضافی با رویدادها در هر 1000 بیمار صرع 1.0 3.4 3.5 2.4 روانپزشکی 5.7 8.5 1.5 2.9 سایر 1.0 1.8 1.9 0.9 مجموع 2.4 4.3 1.8 1.8 2.4 1.9 بیماران دارای خطر نسبی رفتار بالینی در بیماران با افکار خودکشی 1.9 بالاتر بود. صرع نسبت به کارآزمایی‌های بالینی در بیماران مبتلا به بیماری‌های روانپزشکی یا سایر بیماری‌ها، اما تفاوت خطر مطلق برای صرع مشابه بود. و نشانه های روانپزشکی هرکسی که قصد تجویز EPIDIOLEX یا هر AED دیگری را دارد باید خطر افکار یا رفتارهای خودکشی را با خطر بیماری درمان نشده متعادل کند. صرع و بسیاری از بیماری های دیگر که برای آنها AED تجویز می شود، خود با عوارض و مرگ و میر و افزایش خطر افکار و رفتار خودکشی مرتبط هستند. اگر افکار و رفتار خودکشی در طول درمان ظاهر شود، در نظر بگیرید که آیا ظهور این علائم در هر بیمار خاص ممکن است با بیماری تحت درمان مرتبط باشد یا خیر.

5.4 واکنش های حساسیت مفرط EPIDIOLEX می تواند باعث واکنش های حساسیت مفرط شود. برخی از افراد در کارآزمایی‌های بالینی EPIDIOLEX دارای خارش، اریتم و آنژیوادم بودند که نیاز به درمان داشتند، از جمله کورتیکواستروئیدها و آنتی هیستامین‌ها. بیماران مبتلا به حساسیت مفرط شناخته شده یا مشکوک به هر یک از مواد تشکیل دهنده اپیدیولکس از آزمایشات بالینی حذف شدند. اگر بیمار پس از درمان با اپیدیولکس واکنش‌های حساسیت نشان داد، دارو باید قطع شود. EPIDIOLEX در بیمارانی که واکنش حساسیت قبلی به کانابیدیول یا هر یک از ترکیبات موجود در محصول، که شامل روغن دانه کنجد است، منع مصرف دارد [به توضیحات (11) مراجعه کنید].

5.5 ترک داروهای ضد صرع (AEDs) مانند بسیاری از داروهای ضد صرع، EPIDIOLEX به دلیل خطر افزایش دفعات تشنج و افزایش وضعیت صرع باید به تدریج قطع شود. اما اگر به دلیل یک عارضه جانبی جدی نیاز به ترک باشد، می توان قطع سریع آن را در نظر گرفت.

• القا کننده قوی CYP3A4 یا CYP2C19: افزایش دوز EPIDIOLEX را در نظر بگیرید. (7.1)
• کاهش دوز سوبستراهای CYP1A2، CYP2C8، UGT1A9 و بسترهای P-gp خوراکی را در نظر بگیرید. (7.2)
• دوز اولیه کمتر از اورولیموس خوراکی توصیه می شود. (7.2)
• اصلاح دوز بسترهای CYP2B6 یا CYP2C19 را در نظر بگیرید. (7.2)

7.1 اثر سایر داروها بر القاء کننده های قوی CYP3A4 یا CYP2C19 EPIDIOLEX مصرف همزمان با یک القاء کننده قوی CYP3A4 و CYP2C19 (ریفامپین 600 میلی گرم یک بار در روز) باعث کاهش تقریباً کانابیدیول و 7-هیدروکسی-3-کانابیدیول (7-هیدروکسی-کانابیدیول) و 7-هیدروکسی-کانابیدیول 3% و غلظت CYP2C19 شد. 63 درصد تأثیر چنین تغییراتی بر اثربخشی EPIDIOLEX مشخص نیست [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. افزایش دوز EPIDIOLEX (بر اساس پاسخ بالینی و تحمل پذیری) تا 2 برابر، در صورت استفاده همزمان با یک القاکننده قوی CYP3A4 و/یا CYP2C19 را در نظر بگیرید.

7.2 اثر EPIDIOLEX بر سایر داروها داروهای ضد صرع کلوبازام مصرف همزمان اپیدیولکس با کلوبازام باعث افزایش غلظت پلاسمایی N-desmethylclobazam، متابولیت فعال کلوبازام می شود [به فارماکولوژی بالینی مراجعه کنید (12.3)]، که ممکن است باعث افزایش خطرات منفی کلوبازام شود. واکنش ها (6.1) و هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1، 5.2)]. کاهش دوز کلوبازام را در صورت بروز عوارض جانبی شناخته شده با کلوبازام در صورت مصرف همزمان با EPIDIOLEX در نظر بگیرید. استیریپنتول مصرف همزمان EPIDIOLEX با استریپنتول باعث افزایش قرار گرفتن در معرض استریپنتول پلاسما می شود [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. در صورت استفاده همزمان با EPIDIOLEX، عوارض جانبی مربوط به استریپنتول را کنترل کنید. سوبستراهای P-gp خوراکی مصرف همزمان EPIDIOLEX با اورولیموس خوراکی منجر به افزایش تقریباً 2.5 برابری قرار گرفتن در معرض اورولیموس در پلاسما می شود [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. هنگام شروع EPIDIOLEX در بیمارانی که اورولیموس مصرف می کنند، سطح داروی درمانی اورولیموس را کنترل کرده و دوز را متناسب با آن تنظیم کنید. در بیمارانی که دوز ثابتی از EPIDIOLEX دریافت می کنند، توصیه می شود اورولیموس را با دوز اولیه پایین تر شروع کنند و دوز را بر اساس نظارت بر داروی درمانی تیتر کنند. در صورت استفاده همزمان با اپیدیولکس، ممکن است افزایش مواجهه با سایر سوبستراهای P-gp خوراکی (مانند سیرولیموس، تاکرولیموس، دیگوکسین) مشاهده شود. نظارت بر داروی درمانی و کاهش دوز سایر سوبستراهای P-gp را هنگامی که به صورت خوراکی با اپیدیولکس تجویز می شود در نظر بگیرید. سوبستراهای CYP1A2، CYP2B6، CYP2C8، CYP2C19، و UGT1A9 سوبستراهای CYP1A2 کانابیدیول یک مهارکننده ضعیف CYP1A2 است [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. در صورت استفاده همزمان با اپیدیولکس، ممکن است افزایش مواجهه با سوبستراهای خاص CYP1A2 (مانند تئوفیلین، تیزانیدین) مشاهده شود. کاهش دوز سوبستراهای CYP1A2 را در مواردی که حداقل تغییرات غلظت ممکن است منجر به عوارض جانبی جدی شود، در صورت مناسب بودن بالینی، در صورت استفاده همزمان با EPIDIOLEX در نظر بگیرید. سوبستراهای CYP2B6 کانابیدیول یک القاء کننده و مهارکننده CYP2B6 است [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. در صورت استفاده همزمان با اپیدیولکس با دوز 7.5 میلی گرم بر کیلوگرم دو بار در روز، هیچ کاهش قابل توجهی در مواجهه با سوبستراهای CYP2B6 از نظر بالینی مشاهده نمی شود. تغییرات در مواجهه با سوبستراهای CYP2B6 هنگام استفاده همزمان با اپیدیولکس در دوزهای بالای 7.5 میلی گرم بر کیلوگرم دو بار در روز ناشناخته است. در صورت استفاده همزمان با EPIDIOLEX در دوزهای بالاتر از 7.5 mg/kg دو بار در روز، به عنوان مناسب بالینی، تغییر دوز سوبستراهای CYP2B6 را در نظر بگیرید. سوبستراهای CYP2C8 استفاده همزمان از EPIDIOLEX ممکن است باعث تداخلات بالینی قابل توجه با بسترهای CYP2C8 شود. در صورت بروز عوارض جانبی هنگام استفاده همزمان با اپیدیولکس، کاهش دوز سوبستراهای CYP2C8 را به عنوان مناسب بالینی در نظر بگیرید. سوبستراهای CYP2C19 کانابیدیول یک مهارکننده متوسط ​​CYP2C19 است [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. مصرف همزمان EPIDIOLEX باعث افزایش غلظت پلاسمایی سوبستراهای CYP2C19 می شود و ممکن است خطر عوارض جانبی را افزایش دهد. در صورت استفاده همزمان با EPIDIOLEX، کاهش دوز سوبستراهای CYP2C19 را به عنوان مناسب بالینی در نظر بگیرید. برای سوبستراهای CYP2C19 (مانند کلوپیدوگرل) که اثربخشی آن عمدتاً به دلیل متابولیت(های) فعال آنها است، مصرف همزمان اپیدیولکس ممکن است غلظت پلاسمایی متابولیت(های) فعال را کاهش دهد و بنابراین ممکن است اثربخشی را کاهش دهد. افزایش دوز چنین سوبستراهای CYP2C19 را که از نظر بالینی مناسب است، در صورت استفاده همزمان با EPIDIOLEX در نظر بگیرید. بسترهای UGT1A9 کانابیدیول یک مهارکننده UGT1A9 است [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. در صورت استفاده همزمان با اپیدیولکس، ممکن است میزان مواجهه با بسترهای UGT1A9 افزایش یابد. کاهش دوز سوبستراهای UGT1A9 را در نظر بگیرید که در آن تغییرات حداقل غلظت ممکن است منجر به عوارض جانبی جدی شود، همانطور که از نظر بالینی مناسب است، در صورت استفاده همزمان با EPIDIOLEX.

7.3 استفاده همزمان از EPIDIOLEX و Valproate استفاده همزمان از EPIDIOLEX و valproate باعث افزایش بروز افزایش آنزیم های کبدی می شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]. در صورت بروز چنین افزایشی، قطع یا کاهش اپیدیولکس و/یا والپروات همزمان را در نظر بگیرید. اطلاعات کافی برای ارزیابی خطر مصرف همزمان سایر داروهای هپاتوتوکسیک و EPIDIOLEX وجود ندارد.

7.4 داروهای مضعف CNS و الکل مصرف همزمان EPIDIOLEX با سایر داروهای مضعف CNS (از جمله الکل) ممکن است خطر آرامبخشی و خواب آلودگی را افزایش دهد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید].

عوارض جانبی مهم زیر در جای دیگری در برچسب توضیح داده شده است:

• آسیب کبدی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]
• خواب‌آلودگی و آرام‌بخشی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]
• رفتار و افکار خودکشی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید]
• واکنش های حساسیت مفرط [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) مراجعه کنید]
• قطع داروهای ضد صرع [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5) مراجعه کنید] شایع ترین عوارض جانبی (10٪ یا بیشتر برای EPIDIOLEX و بیشتر از دارونما) در بیماران مبتلا به سندرم Lennox-Gastaut یا سندرم Dravet عبارتند از: خواب آلودگی. کاهش اشتها؛ اسهال؛ افزایش ترانس آمیناز؛ خستگی، ضعف و آستنی؛ کهیر؛ بی خوابی، اختلال خواب، و خواب بی کیفیت؛ و عفونت ها (6.1) شایع ترین عوارض جانبی (10٪ یا بیشتر برای EPIDIOLEX و بیشتر از دارونما) در بیماران مبتلا به کمپلکس توبروس اسکلروزیس عبارتند از: اسهال. افزایش ترانس آمیناز؛ کاهش اشتها؛ خواب آلودگی؛ پیرکسی؛ و استفراغ ( 6.1 ) برای گزارش واکنش های نامطلوب مشکوک، با Jazz Pharmaceuticals, Inc. به شماره 1-800-520-5568 یا FDA به شماره 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch تماس بگیرید.

6.1 تجربه کارآزمایی‌های بالینی از آنجایی که کارآزمایی‌های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ‌های واکنش نامطلوب مشاهده‌شده در کارآزمایی‌های بالینی یک دارو را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های آزمایش‌های بالینی داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است نرخ‌های مشاهده شده در عمل را منعکس نکند. در کارآزمایی‌های کنترل‌شده و کنترل‌نشده روی بیماران مبتلا به LGS و DS، 689 بیمار با EPIDIOLEX تحت درمان قرار گرفتند، از جمله 533 بیمار بیش از 6 ماه و 391 بیمار بیش از 1 سال تحت درمان قرار گرفتند. در کارآزمایی‌های کنترل‌شده و کنترل‌نشده روی بیماران مبتلا به TSC، 223 بیمار با EPIDIOLEX تحت درمان قرار گرفتند که شامل 151 بیمار بیش از 6 ماه، 88 بیمار بیش از 1 سال و 15 بیمار بیش از 2 سال تحت درمان بودند. در یک برنامه دسترسی گسترده و سایر برنامه‌های استفاده دلسوزانه، 271 بیمار مبتلا به DS، LGS یا TSC با EPIDIOLEX تحت درمان قرار گرفتند که شامل 237 بیمار برای بیش از 6 ماه، 204 بیمار برای بیش از 1 سال و 140 بیمار برای بیش از 2 سال درمان شدند. بیماران مبتلا به LGS یا DS در کارآزمایی های کنترل شده با دارونما روی بیماران مبتلا به LGS یا DS (شامل مطالعات 1، 2، 3، و یک مطالعه کنترل شده فاز 2 در DS)، 323 بیمار EPIDIOLEX دریافت کردند [به مطالعات بالینی (14.1، 14.2) مراجعه کنید]. واکنش های نامطلوب در زیر ارائه شده است. طول مدت درمان در این کارآزمایی ها تا 14 هفته بود. تقریباً 46% از بیماران زن، 83% قفقازی و میانگین سنی 14 سال (محدوده 2 تا 48 سال) بود. همه بیماران AED های دیگر مصرف می کردند. در کارآزمایی‌های کنترل‌شده در LGS یا DS، میزان قطع مصرف در نتیجه هر گونه واکنش نامطلوب برای بیمارانی که EPIDIOLEX 10 mg/kg/day مصرف می‌کردند، 2.7 درصد، برای بیمارانی که EPIDIOLEX mg/kg 20 در روز مصرف می‌کردند، 11.8 درصد و برای بیمارانی که دارونما دریافت می‌کردند، 1.3 درصد بود. شایع ترین علت قطع، افزایش ترانس آمیناز بود. قطع افزایش ترانس آمیناز با بروز 1.3 درصد در بیمارانی که EPIDIOLEX 10 mg/kg/day مصرف می کردند، 5.9 درصد در بیمارانی که EPIDIOLEX 20 mg/kg/day و 0.4 درصد در بیمارانی که دارونما مصرف می کردند، رخ داد. خواب‌آلودگی، آرام‌بخشی و بی‌حالی در 3 درصد از بیمارانی که اپیدیولکس 20 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز مصرف می‌کردند، در مقایسه با 0 درصد از بیمارانی که اپیدیولکس 10 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز یا دارونما مصرف می‌کردند، منجر به قطع مصرف شد. شایع ترین عوارض جانبی که در بیماران تحت درمان با EPIDIOLEX با LGS یا DS (بروز حداقل 10٪ و بیشتر از دارونما) رخ داد، خواب آلودگی بود. کاهش اشتها؛ اسهال؛ افزایش ترانس آمیناز؛ خستگی، ضعف و آستنی؛ کهیر؛ بی خوابی، اختلال خواب، و خواب بی کیفیت؛ و عفونت ها جدول 3 عوارض جانبی را که در حداقل 3 درصد از بیماران تحت درمان با EPIDIOLEX و با نرخی بیشتر از دارونما در کارآزمایی های کنترل شده با دارونما در LGS و DS گزارش شده است، فهرست می کند. جدول 3: عوارض جانبی در بیماران تحت درمان با EPIDIOLEX در کارآزمایی‌های کنترل‌شده LGS و DS (مطالعات 1، 2 و 3) عوارض جانبی EPIDIOLEX دارونما 10 میلی‌گرم/کیلوگرم/روز 20 میلی‌گرم/کیلوگرم/روز N=75 % N=238 % N=227 % N=227% بیماری‌های کبدی 16. اختلالات گوارشی کاهش اشتها 16 22 5 اسهال 9 20 9 کاهش وزن 3 5 1 گاستروانتریت 0 4 1 درد شکم، ناراحتی 3 3 1 عصبی اختلالات سیستمی خواب آلودگی 23 25 8 خستگی، کسالت، آستنی 11 12 4 بی حالی 4 8 2 آرامبخشی 3 6 1 تحریک پذیری، بی قراری 9 5 2 پرخاشگری، عصبانیت 3 5 <1 بی خوابی، اختلال خواب، بی خوابی، خواب بیش از حد 11، 11. اختلال راه رفتن 3 2 <1 عفونت عفونت، همه 41 40 31 عفونت، سایر 25 21 24 عفونت، ویروسی 7 11 6 پنومونی 8 5 1 عفونت، قارچی 1 3 0 سایر راش ها 7 13 3 هیپوکسی، نارسایی تنفسی 3 3 1 واکنش های جانبی در LGS و DS در بیماران اطفال و بزرگسالان مشابه بود. بیماران مبتلا به TSC در یک کارآزمایی کنترل شده با دارونما روی بیماران مبتلا به TSC (مطالعه 4)، 148 بیمار EPIDIOLEX دریافت کردند [به مطالعات بالینی (14.3) مراجعه کنید]. واکنش های نامطلوب در زیر ارائه شده است. مدت درمان در این کارآزمایی تا 16 هفته بود. تقریباً 42% از بیماران زن، 90% قفقازی و میانگین سنی 14 سال (محدوده 1 تا 57 سال) بود. همه بیماران به جز یک نفر (گروه mg/kg/day 25) AED های دیگری مصرف می کردند. در کارآزمایی کنترل شده در TSC، میزان قطع مصرف در نتیجه هر گونه واکنش نامطلوب برای بیمارانی که EPIDIOLEX 25 میلی گرم بر کیلوگرم در روز مصرف می کردند 11 درصد و برای بیمارانی که دارونما مصرف می کردند، 3 درصد بود. شایع ترین علت قطع، بثورات پوستی (5%) بود. شایع ترین عوارض جانبی که در بیماران تحت درمان با EPIDIOLEX با TSC ( بروز حداقل 10٪ در دوز توصیه شده و بیشتر از دارونما) رخ داد اسهال بود. افزایش ترانس آمیناز؛ کاهش اشتها؛ خواب آلودگی؛ پیرکسی؛ و استفراغ جدول 4 عوارض جانبی را که در حداقل 3 درصد از بیماران تحت درمان با EPIDIOLEX و با نرخی بیشتر از دارونما در کارآزمایی کنترل شده با دارونما در TSC گزارش شده است، فهرست می کند. جدول 4: عوارض جانبی در بیماران تحت درمان با EPIDIOLEX در کارآزمایی کنترل شده TSC (مطالعه 4) عوارض جانبی EPIDIOLEX پلاسبو 25 mg/kg/day N=75 % N=76 % تغییرات خونی کم خونی 7 1 تعداد پلاکت کاهش یافته 5 1 ائوزینوفیل ترانس هپاتیک 5 افزایش یافته است. اختلالات گوارشی اسهال 31 25 کاهش اشتها 20 12 استفراغ 17 9 تهوع 9 3 گاستروانتریت 8 7 کاهش وزن 7 0 اختلالات سیستم عصبی خواب آلودگی 13 9 اختلال در راه رفتن 9 5 خستگی، ضعف، آستنی 5 1 عفونت عفونت گوش 8 3 عفونت مجاری ادراری 5 0 ذات الریه 4 1 سایر پیرکسی 19 8 راش 4 راش 8 واکنش مشابه بیماران کودکان و بزرگسالان مبتلا به TSC. عوارض جانبی اضافی در بیماران مبتلا به LGS، DS یا TSC کاهش وزن EPIDIOLEX می تواند باعث کاهش وزن شود. در کارآزمایی‌های کنترل‌شده بیماران مبتلا به LGS یا DS (10 و 20 میلی‌گرم/کیلوگرم در روز)، بر اساس وزن‌های اندازه‌گیری‌شده، 16 درصد از بیماران تحت درمان با EPIDIOLEX حداقل 5 درصد از وزن اولیه خود، در مقایسه با 8 درصد بیمارانی که دارونما دریافت می‌کردند، کاهش وزن داشتند. به نظر می رسد کاهش وزن وابسته به دوز باشد، به طوری که 18 درصد از بیمارانی که اپیدیولکس 20 میلی گرم بر کیلوگرم در روز مصرف می کنند، حداقل 5 درصد کاهش وزن را تجربه می کنند، در مقایسه با 9 درصد در بیمارانی که اپیدیولکس 10 میلی گرم بر کیلوگرم در روز مصرف می کنند. در کارآزمایی کنترل‌شده بر روی بیماران مبتلا به TSC (25 میلی‌گرم/کیلوگرم در روز)، 31 درصد از بیماران تحت درمان با اپیدیولکس حداقل 5 درصد از وزن اولیه خود، در مقایسه با 8 درصد بیمارانی که دارونما دریافت می‌کردند، کاهش وزن داشتند. در برخی موارد، کاهش وزن به عنوان یک عارضه جانبی گزارش شد (جدول 3 و 4 را ببینید). ناهنجاری های هماتولوژیک EPIDIOLEX می تواند باعث کاهش هموگلوبین و هماتوکریت شود. در کارآزمایی‌های کنترل‌شده بر روی بیماران مبتلا به LGS یا DS، میانگین کاهش هموگلوبین از ابتدای شروع تا پایان درمان در بیماران تحت درمان با EPIDIOLEX که mg/kg/day 10 یا 20 دریافت می‌کردند و در بیمارانی که دارونما دریافت می‌کردند 0.03- گرم در دسی‌لیتر بود. کاهش متناظر در هماتوکریت نیز مشاهده شد، با میانگین تغییر 1.5٪ در بیماران تحت درمان با EPIDIOLEX، و -0.4٪ در بیمارانی که دارونما دریافت کردند. در کارآزمایی بیماران مبتلا به TSC، میانگین کاهش هموگلوبین از ابتدا تا پایان درمان 0.37- گرم در دسی لیتر در بیماران تحت درمان با EPIDIOLEX بود که mg/kg/day 25 و در بیماران دارونما 0.07 گرم در دسی لیتر دریافت کردند. کاهش متناظر در هماتوکریت نیز مشاهده شد، با میانگین تغییر 1.2٪ در بیماران تحت درمان با EPIDIOLEX، و -0.2٪ در بیمارانی که دارونما مصرف می کردند. بر شاخص های گلبول قرمز اثری نداشت. 30 درصد (30%) از بیماران تحت درمان با EPIDIOLEX با LGS و DS و 38 درصد از بیماران تحت درمان با EPIDIOLEX با TSC در طول مطالعه دچار کم خونی تعریف شده آزمایشگاهی جدیدی شدند (تعریف شده به عنوان غلظت هموگلوبین نرمال در ابتدا، با مقدار گزارش شده کمتر از حد پایین تر از حد نرمال در یک مکان زمانی L3G و L3% در بیماران بعدی). 15 درصد از بیماران مبتلا به TSC تحت دارونما افزایش کراتینین EPIDIOLEX می تواند باعث افزایش کراتینین سرم شود. در مطالعات کنترل شده در بزرگسالان سالم و در بیماران مبتلا به LGS، DS، و TSC، افزایش کراتینین سرم تقریباً 10٪ در عرض 2 هفته پس از شروع EPIDIOLEX مشاهده شد. این افزایش در بزرگسالان سالم برگشت پذیر بود. برگشت پذیری در مطالعات LGS، DS یا TSC ارزیابی نشد. نتایج یک مطالعه دیگر در بزرگسالان سالم نشان می‌دهد که افزایش کراتینین سرم که با EPIDIOLEX ذکر شده است به دلیل کاهش نرخ فیلتراسیون گلومرولی نیست [به فارماکولوژی بالینی (12.2) مراجعه کنید]. افزایش پنومونی همراه با کلوبازام پنومونی در کارآزمایی‌های کنترل‌شده در بیماران مبتلا به LGS و DS بیشتر با کلوبازام مشاهده شده است (7 مورد از 41 [17٪] در بیمارانی که 10 میلی‌گرم/کیلوگرم در روز EPIDIOLEX، 13 از 125 [10 درصد] از 125 میلی‌گرم در کیلوگرم EPIDIOLG، EX20] EPIDIOLG در روز دریافت می‌کنند. 123 [1٪] دریافت کننده دارونما) نسبت به بدون مصرف همزمان کلوبازام (0٪ در بیمارانی که 10 میلی گرم بر کیلوگرم در روز اپیدیولکس دریافت می کنند، 4 نفر از 113 [4٪] در بیمارانی که 20 mg/kg/day EPIDIOLEX دریافت می کردند، و 1 نفر از 104 [1٪] دارونما دریافت می کردند. در کارآزمایی کنترل‌شده در بیماران مبتلا به TSC، پنومونی با مصرف همزمان کلوبازام بیشتر مشاهده شد (3 از 18 [17٪] در بیمارانی که 25 میلی‌گرم/کیلوگرم در روز EPIDIOLEX و 0 از 25 [0٪] دارونما دریافت می‌کردند) نسبت به بدون کلوبازام (0 از 57 [0٪] در بیماران دریافت کننده EPIDIOL15 mg/kg/2 و 0 از 57 [0٪] در بیمارانی که 1 mg/kg/5 و 25 میلی‌گرم EDIOL در روز دریافت می‌کردند. [2٪] دریافت دارونما).

بارداری: بر اساس داده های حیوانی، ممکن است به جنین آسیب برساند. (8.1)

8.1 برنامه نظارت بر بارداری و ثبت قرار گرفتن در معرض بارداری دو برنامه وجود دارد، یک برنامه نظارت بر بارداری EPIDIOLEX و یک دفتر ثبت قرار گرفتن در معرض داروهای ضد صرع (AED) که نتایج بارداری را بررسی می کند. با تماس با شماره های رایگان یا مراجعه به وب سایت های زیر، زنانی را که در دوران بارداری از EPIDIOLEX استفاده می کنند تشویق کنید تا در هر دو ثبت نام کنند:

• برنامه نظارت بر بارداری EPIDIOLEX o 1-855-272-7158 o https://www.epidiolexpregnancystudy.com
• ثبت نام حاملگی داروهای ضد صرع آمریکای شمالی (NAAED) o 1-888-233-2334 o https://www.aedpregnancyregistry.org/ خلاصه خطر اطلاعات کافی در مورد خطرات رشدی مرتبط با استفاده از اپیدیولکس در زنان باردار وجود ندارد. تجویز کانابیدیول به حیوانات باردار شواهدی از مسمومیت رشدی ایجاد کرد (افزایش مرگ و میر جنینی در موش‌ها و کاهش وزن بدن جنین در خرگوش). کاهش رشد، تاخیر در بلوغ جنسی، تغییرات عصبی رفتاری طولانی مدت، و اثرات نامطلوب بر سیستم تولید مثل در فرزندان موش صحرایی در مواجهه با پلاسمای مادر مشابه (خرگوش) یا بیشتر از (موش) در انسان در دوزهای درمانی (به داده های حیوانی مراجعه کنید). در ایالات متحده جمعیت عمومی، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2-4٪ و 15-20٪ است. خطرات پس زمینه نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت های مشخص شده ناشناخته است. داده های حیوانی تجویز خوراکی کانابیدیول (0، 75، 150، یا 250 میلی گرم بر کیلوگرم در روز) به موش های باردار در طول دوره اندام زایی منجر به مرگ و میر جنینی در بالاترین دوز آزمایش شده شد. هیچ اثر دیگر مربوط به مواد مخدر مادری یا رشدی وجود نداشت. بالاترین دوز بی اثر برای سمیت جنینی در موش‌ها با قرار گرفتن در معرض کانابیدیول پلاسمایی مادر (AUC) تقریباً 16 و 13 برابر در انسان در حداکثر دوزهای توصیه شده انسانی (MRHD) به ترتیب 20 و 25 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز مرتبط بود. تجویز خوراکی متابولیت اصلی کانابیدیول انسانی، 7-COOH-CBD (0، 25، 50 یا 100 میلی گرم بر کیلوگرم در روز)، به موش های باردار در طول دوره اندام زایی منجر به ناهنجاری های جنینی و تغییرات در بالاترین دوز آزمایش شده، که برای مادر سمی نبود، شد. بالاترین دوز بدون تأثیر برای سمیت رشد جنینی در موش‌ها (50 میلی‌گرم/کیلوگرم در روز) با قرار گرفتن در معرض 7-COOH-CBD پلاسما (AUC) تقریباً 5 و 4 برابر در انسان در MRHDs 20 و 25 میلی‌گرم/کیلوگرم در روز کانابیدیول همراه بود. تجویز خوراکی کانابیدیول (0، 50، 80 یا 125 میلی گرم بر کیلوگرم در روز) به خرگوش های باردار در طول اندام زایی منجر به کاهش وزن بدن جنین و افزایش تغییرات ساختاری جنین در بالاترین دوز آزمایش شده، که با سمیت مادری نیز همراه بود، شد. قرار گرفتن در معرض کانابیدیول پلاسما مادر در سطح بدون اثر برای سمیت رشد جنینی در خرگوش کمتر از انسان در هر دو MRHD بود. هنگامی که کانابیدیول (75، 150 یا 250 میلی گرم بر کیلوگرم در روز) به صورت خوراکی در طول بارداری و شیردهی به موش ها تجویز شد، کاهش رشد، تاخیر در بلوغ جنسی، تغییرات عصبی رفتاری (کاهش فعالیت)، و اثرات نامطلوب بر رشد اندام تناسلی نر (بیضه های کوچک در فرزندان بالغ مشاهده شد) و در فرزندان بالغ مشاهده شد. این اثرات در غیاب سمیت مادر رخ داده است. دوز بدون اثر برای سمیت رشد قبل و بعد از تولد در موش‌ها با قرار گرفتن در معرض کانابیدیول پلاسما مادر تقریباً 9 و 7 برابر در انسان در MRHDs 20 و 25 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز بود. تجویز خوراکی 7-COOH-CBD (0، 20، 40، یا 75 میلی گرم/کیلوگرم در روز) به موش‌ها در طول بارداری و شیردهی منجر به اثرات نامطلوب بر عملکرد عصبی رفتاری (فعالیت حرکتی) در فرزندان، زمانی که در بزرگسالی در دوزهای متوسط ​​و بالا آزمایش شد، و بر عملکرد تولید مثلی (در تمام دوزهای قبل از برنامه‌ریزی افزایش می‌یابد). کمترین دوز آزمایش‌شده، دوز بی‌اثر برای مسمومیت رشدی قبل و بعد از تولد در موش‌ها (20 میلی‌گرم/کیلوگرم در روز)، با مواجهه پلاسمایی مادر با 7-COOH-CBD تقریباً 2 برابر در انسان در هر دو MRHD 20 یا 25 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز کانابیدیول مرتبط بود.

8.2 خلاصه خطر شیردهی هیچ داده ای در مورد وجود کانابیدیول یا متابولیت های آن در شیر انسان، اثرات آن بر روی نوزاد شیرده یا اثرات آن بر تولید شیر وجود ندارد. فواید رشدی و سلامتی تغذیه با شیر مادر باید همراه با نیاز بالینی مادر به اپیدیولکس و هرگونه عوارض جانبی احتمالی بر روی نوزاد شیرده از اپیدیولکس یا بیماری زمینه ای مادر در نظر گرفته شود.

8.4 استفاده در کودکان ایمنی و اثربخشی EPIDIOLEX برای درمان تشنج های مرتبط با LGS، DS یا TSC در بیماران 1 ساله و بالاتر ثابت شده است. استفاده از EPIDIOLEX در این اندیکاسیون ها توسط مطالعات کافی و به خوبی کنترل شده در بیماران 2 ساله و بالاتر با LGS و DS و در بیماران 1 ساله و بالاتر با TSC پشتیبانی می شود [به مطالعات بالینی (14.1، 14.2، 14.3) مراجعه کنید. ایمنی و اثربخشی اپیدیولکس در کودکان زیر 1 سال ثابت نشده است. داده های حیوانی نوجوانان تجویز کانابیدیول (دوزهای زیر جلدی 0 یا 15 میلی گرم بر کیلوگرم در روزهای پس از تولد (PNDs) 4-6 و به دنبال آن تجویز خوراکی 0، 100، 150 یا 250 میلی گرم بر کیلوگرم در PNDs 7-77) به موش های صحرایی نر جوان، وزن جنسی بالغ را برای 10 هفته افزایش داد. اثرات عصبی رفتاری (کاهش فعالیت حرکتی و عادت به وحشت شنوایی)، افزایش استخوان تراکم مواد معدنی و واکوئل شدن سلول های کبدی دوز بدون اثر مشخص نشد. کمترین دوز ایجاد کننده مسمومیت رشدی در موشهای صحرایی جوان (15 sc/100 pomg/kg) با قرار گرفتن در معرض کانابیدیول (AUC) تقریباً 4 برابر در انسان در هر دو MRHD 20 و 25 میلی گرم بر کیلوگرم در روز همراه بود. تجویز متابولیت اصلی کانابیدیول انسانی 7-COOH-CBD (0، 20، 40، یا 80 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز) به موش‌های صحرایی جوان با تزریق زیر جلدی روی PNDs 4-6 و سپس گاواژ خوراکی روی PNDs 7-77، در مجموع 10 هفته، منجر به مرگ و میر جنسی زنانه شد. بلوغ در دوزهای متوسط و بالا و عصبی-رفتاری طولانی مدت (افزایش فعالیت حرکتی، کاهش عادت پاسخ به لرزیدن شنوایی و مهار پیش پالس، تاخیر در یادگیری ماز) و اختلال عملکرد تولید مثل (اختلال چرخه فحلی، کاهش غلظت اسپرم و افزایش اسپرم غیر طبیعی، کاهش جفت‌گیری، باروری و باروری، افزایش کاهش وزن قبل از لانه‌گزینی)، کاهش وزن زیاد قبل از لانه‌گزینی دوز بدون تأثیر برای سمیت رشدی در موش‌های صحرایی جوان (20 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز) با قرار گرفتن در معرض 7-COOH-CBD (AUC) که تقریباً معادل آن در انسان در MRHDs 20 و 25 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز بود، مرتبط بود.

8.5 استفاده از سالمندان کارآزمایی‌های بالینی EPIDIOLEX در درمان LGS، DS، و TSC تعداد کافی از بیماران بالای 55 سال را برای تعیین اینکه آیا آنها متفاوت از بیماران جوان‌تر پاسخ می‌دهند یا خیر، شامل نمی‌شود. به طور کلی، انتخاب دوز برای یک بیمار مسن باید با احتیاط انجام شود، معمولاً از انتهای پایین محدوده دوز شروع می شود، که منعکس کننده فراوانی کاهش عملکرد کبدی، کلیوی یا قلبی، و بیماری های همزمان یا سایر درمان های دارویی است [به دوز و نحوه تجویز (2.6)، هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1.3) داروشناسی (5.12.3) مراجعه کنید.

8.6 نارسایی کبدی به دلیل افزایش مواجهه با EPIDIOLEX، تنظیم دوز در بیماران مبتلا به نارسایی کبدی متوسط ​​یا شدید ضروری است [به دوز و نحوه تجویز (2.6)، هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) و فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید. EPIDIOLEX در بیماران با نارسایی خفیف کبدی نیازی به تنظیم دوز ندارد.

12.1 مکانیسم اثر مکانیسم های دقیقی که توسط اپیدیولکس اثر ضد تشنجی خود را در انسان اعمال می کند ناشناخته است. به نظر نمی رسد کانابیدیول اثرات ضد تشنجی خود را از طریق تعامل با گیرنده های کانابینوئید اعمال کند.

12.2 فارماکودینامیک الکتروفیزیولوژی قلب طولانی شدن QTc وابسته به غلظت برای EPIDIOLEX مشاهده شد. در مواجهه‌هایی که به‌عنوان تک‌تراپی در دوزهای توصیه‌شده با وعده‌های غذایی پرچرب تجویز می‌شد، EPIDIOLEX فاصله QTc را بیش از 10 میلی‌ثانیه طولانی نکرد. عوامل دیگری مانند مصرف غذا، برخی داروهای همزمان (مانند کلوبازام) و مصرف الکل ممکن است قرار گرفتن در معرض EPIDIOLEX را افزایش دهند و تأثیر بالقوه بر طولانی شدن QTc در این سناریو مشخص نیست. اثر EPIDIOLEX بر میزان فیلتراسیون گلومرولی اندازه گیری شده (mGFR) در یک مطالعه اختصاصی در افراد سالم (N = 39)، EPIDIOLEX (7.5 mg/kg دو بار در روز به مدت 7 روز) هیچ تأثیری بر mGFR و mGFR نرمال شده برای سطح بدن (BSA) نداشت، همانطور که با کلیرانس پروب EPIOLEX، IDIOLEX در پی داروی DIOLHL IV، زیر mGFR تعیین شد. دولت در مقابل پایه در این مطالعه، مطابق با مشاهدات تاریخی [به واکنش‌های نامطلوب (6.1) مراجعه کنید]، افزایش کراتینین سرم و کاهش متناظر در GFR تخمینی (با استفاده از معادله تخمینی ترکیبی مبتنی بر کراتینین و سیستاتین C سرم) و شفافیت ادرار 24 ساعته (کلیرانس ادراری 1% و 5% crin) به ترتیب دیده شدند. نتایج این مطالعه نشان می دهد که EPIDIOLEX mGFR را تحت تاثیر قرار نمی دهد. بنابراین، افزایش کراتینین سرم مشاهده شده با تجویز EPIDIOLEX به دلیل کاهش نرخ فیلتراسیون گلومرولی نیست.

12.3 Pharmacokinetics Cannabidiol demonstrated an increase in exposure that was less than dose-proportional over the range of 5 to 25 mg/kg/day in patients. Absorption Cannabidiol has a time to maximum plasma concentration (T max ) of 2.5 to 5 hours at steady state (C ss ). Effect of Food Coadministration of EPIDIOLEX (750 or 1500 mg) with a high-fat/high-calorie meal increased C max by 5‑fold, AUC by 4‑fold, and reduced the total variability, compared with the fasted state in healthy subjects [see Dosage and Administration ( 2.4 )] . Coadministration of EPIDIOLEX with a low-fat/low-calorie meal increased C max and AUC by 4‑fold and 3‑fold, respectively. Furthermore, coadministration of EPIDIOLEX with bovine milk increased exposure by approximately 3‑fold for C max and 2.5‑fold for AUC. Coadministration of EPIDIOLEX with alcohol also caused increased exposure to cannabidiol, with 93% increased C max and 63% greater AUC. Distribution The apparent volume of distribution in healthy subjects was 20963 L to 42849 L. Protein binding of the cannabidiol and its metabolites was >94% in vitro. Elimination The half-life of cannabidiol in plasma was 56 to 61 hours after twice-daily dosing for 7 days in healthy subjects. The plasma clearance of cannabidiol following a single EPIDIOLEX 1500 mg dose (approximately equal to the 20 mg/kg/day dosage) is 1111 L/h. Metabolism Cannabidiol is metabolized in the liver and the gut (primarily in the liver) by CYP2C19 and CYP3A4 enzymes, and UGT1A7, UGT1A9, and UGT2B7 isoforms. After repeat dosing, the active metabolite of cannabidiol, 7-OH-CBD, has a 38% lower AUC than the parent drug. The 7-OH-CBD metabolite is converted to 7‑COOH-CBD, which has an approximately 40‑fold higher AUC than the parent drug. Based on two mouse models of acute seizure, the 7-OH-CBD metabolite is anticonvulsant in both models and 7-COOH-CBD is anticonvulsant in one model. The relevance of these findings to human epilepsy is unknown. Excretion EPIDIOLEX is excreted in feces, with minor renal clearance. Specific Populations Patients with Hepatic Impairment No effects on the exposures of cannabidiol or metabolite exposures were observed following administration of a single dose of EPIDIOLEX 200 mg in patients with mild (Child-Pugh A) hepatic impairment. Patients with moderate (Child-Pugh B) or severe (Child-Pugh C) hepatic impairment had an approximately 2.5 to 5.2-fold higher AUC, compared with healthy subjects with normal hepatic function [see Dosage and Administration ( 2.6 ), Warnings and Precautions ( 5.1 ), and Use in Specific Populations ( 8.6 )]. Drug Interaction Studies Clinical Studies and Model-Informed Approaches Drug Interaction Studies with AEDs Clobazam and Valproate The interaction potential with other AEDs (clobazam and valproate) was evaluated in dedicated clinical studies following coadministration of EPIDIOLEX (750 mg twice daily in healthy subjects and 20 mg/kg/day in patients). Coadministration with clobazam in healthy subjects increased the cannabidiol active metabolite 7-OH-CBD mean C max by 73% and AUC by 47%; and increased the clobazam active metabolite, N-desmethylclobazam, a substrate of CYP2C19, C max and AUC by approximately 3-fold, with no effect on clobazam levels [see Drug Interactions ( 7.2 )]. When EPIDIOLEX was coadministered with valproate in healthy subjects, there was no effect on the systemic exposure to valproate. In a separate study in epilepsy patients investigating the effect of EPIDIOLEX on valproate exposure, there were decreases in both the plasma C max and AUC of valproate, which were not clinically relevant (approximately 17% and 21%, respectively), and a decrease in exposure of the putative hepatotoxic metabolite of valproate, 2‑propyl‑4‑pentanoic acid (approximately 28% and 33%, respectively). In healthy subjects, coadministration with valproate resulted in no clinically relevant changes in exposure to cannabidiol or its major metabolites (cannabidiol C max decreased by 26%; 7‑OH‑CBD AUC increased by 22%; 7‑COOH‑CBD C max and AUC increased by 25% and 32%, respectively). Stiripentol When EPIDIOLEX was coadministered with stiripentol in healthy subjects, C max and AUC of stiripentol increased 28% and 55%, respectively. In patients with epilepsy, C max and AUC of stiripentol increased 17% and 30%, respectively [see Drug Interactions ( 7.2 )] . Everolimus Coadministration of EPIDIOLEX (12.5 mg/kg twice daily) with the P-gp and CYP3A4 substrate everolimus (5 mg) in healthy subjects led to an approximately 2.5-fold increase in everolimus mean C max and AUC [see Drug Interactions ( 7.2 )] . Effect of Other Drugs on EPIDIOLEX CYP3A4 and CYP2C19 Inhibitors Coadministration of EPIDIOLEX with strong inhibitors of CYP3A4 or CYP2C19 had the following effects on exposure to cannabidiol and its metabolites. Itraconazole, a strong CYP3A4 inhibitor, increased exposure by <10% for cannabidiol and <20% for 7-OH-CBD and 7-COOH-CBD for both AUC and C max . Although the effects of a strong CYP2C19 inhibitor fluconazole were slightly more marked, they are still considered not to be clinically meaningful (cannabidiol increased by 22% and 24% for AUC and C max , respectively; 7‑OH‑CBD decreased by 28% and 41% for AUC and C max ; 7‑COOH‑CBD decreased by 33% and 48% for AUC and C max ). CYP3A4 and CYP2C19 Inducers Coadministration with rifampin, a strong CYP3A4 and CYP2C19 inducer, caused a decrease in cannabidiol exposure of 32% and 34% for AUC and C max [see Drug Interactions ( 7.1 )] . There were larger changes in exposure to the active metabolite (7-OH-CBD decreased by 63% and 67% for AUC and C max , 7‑COOH‑CBD decreased by 48% for AUC, whereas there was no change in C max ). Effect of EPIDIOLEX on Other Drugs CYP1A2 Substrates Coadministration of EPIDIOLEX (750 mg twice daily) with a single dose of caffeine (200 mg), a sensitive CYP1A2 substrate, showed increased caffeine exposure by 15% for C max and 95% for AUC compared to caffeine administered alone [see Drug Interactions ( 7.2 )] . CYP2B6 Substrates Coadministration of EPIDIOLEX (7.5 mg/kg twice daily) with a single dose of bupropion (150 mg), a CYP2B6 substrate, decreased bupropion exposure by 19% for C max and 20% for AUC compared to bupropion administered alone. The C max and AUC of hydroxybupropion, an active metabolite formed by CYP2B6, was not altered. The effect of EPIDIOLEX doses above 7.5 mg/kg twice daily on bupropion and hydroxybupropion is unknown [see Drug Interactions ( 7.2 )] . CYP2C9 Substrates Coadministration of EPIDIOLEX (7.5 mg/kg twice daily) with a single dose of tolbutamide (500 mg), a moderately sensitive CYP2C9 substrate, did not result in changes in plasma exposures of tolbutamide compared to tolbutamide administered alone. No clinically meaningful changes in plasma exposures of tolbutamide were predicted when tolbutamide is coadministered with steady-state dosing of EPIDIOLEX (12.5 mg/kg twice daily). CYP3A4 Substrates Coadministration of EPIDIOLEX (750 mg twice daily) with a single dose of midazolam (2.5 mg), a sensitive CYP3A4 substrate, did not result in changes in plasma concentrations of midazolam compared to midazolam administered alone. UGT1A9 Substrates Coadministration of EPIDIOLEX (7.5 mg/kg twice daily) with a single dose of mycophenolate mofetil (1500 mg) increased mycophenolic acid, a UGT1A9 substrate, exposure by 16% for C max and 35% for AUC when compared to mycophenolate mofetil administered alone. An increase in mycophenolic acid exposure by 9% for C max and 58% for AUC is predicted when mycophenolate mofetil (1500 mg) is coadministered with steady-state dosing of EPIDIOLEX (12.5 mg/kg twice daily) [see Drug Interactions ( 7.2 )] . UGT2B7 Substrates Coadministration of EPIDIOLEX (7.5 mg/kg twice daily) with a single dose of zidovudine (300 mg), a UGT2B7 substrate, increased zidovudine exposure by 7% for C max and 19% for AUC compared to zidovudine administered alone, which is not expected to be clinically significant. No clinically meaningful changes in plasma exposures of zidovudine are predicted when zidovudine is coadministered with steady-state dosing of EPIDIOLEX (12.5 mg/kg twice daily). In Vitro Assessment of Drug Interactions Drug Metabolizing Enzymes [see Drug Interactions ( 7.1 , 7.2 )] Cannabidiol has the potential to inhibit CYP2B6 and CYP2C8, and to induce CYP2B6 at clinically relevant concentrations. Cannabidiol does not inhibit the uridine 5'-diphospho-glucuronosyltransferase (UGT) enzymes UGT1A1, UGT1A3, UGT1A4, UGT1A6, or UGT2B17 isoforms. Transporters Cannabidiol and the cannabidiol metabolite, 7-OH-CBD, are not anticipated to interact with BCRP, BSEP, MDR1/P‑gp, OAT1, OAT3, OCT1, OCT2, MATE1, MATE2‑K, OATP1B1, or OATP1B3. However, due to limitations of the in vitro testing procedure, inhibition of P‑gp mediated efflux by cannabidiol in the intestine could not be excluded. In vivo data show that CBD can affect P‑gp efflux activity in the intestine [see Clinical Studies and Model-Informed Approaches ] . The cannabidiol metabolite, 7‑COOH‑CBD, is not a substrate of BCRP, OATP1B1, OATP1B3, or OCT1. However, 7‑COOH‑CBD is a substrate for P‑gp. 7‑COOH‑CBD is an inhibitor of transport mediated via BCRP and BSEP at clinically relevant concentrations.

Cannabidiol demonstrated an increase in exposure that was less than dose-proportional over the range of 5 to 25 mg/kg/day in patients. Absorption Cannabidiol has a time to maximum plasma concentration (T max ) of 2.5 to 5 hours at steady state (C ss ). Effect of Food Coadministration of EPIDIOLEX (750 or 1500 mg) with a high-fat/high-calorie meal increased C max by 5‑fold, AUC by 4‑fold, and reduced the total variability, compared with the fasted state in healthy subjects [see Dosage and Administration ( 2.4 )] . Coadministration of EPIDIOLEX with a low-fat/low-calorie meal increased C max and AUC by 4‑fold and 3‑fold, respectively. Furthermore, coadministration of EPIDIOLEX with bovine milk increased exposure by approximately 3‑fold for C max and 2.5‑fold for AUC. Coadministration of EPIDIOLEX with alcohol also caused increased exposure to cannabidiol, with 93% increased C max and 63% greater AUC. Distribution The apparent volume of distribution in healthy subjects was 20963 L to 42849 L. Protein binding of the cannabidiol and its metabolites was >94% in vitro. Elimination The half-life of cannabidiol in plasma was 56 to 61 hours after twice-daily dosing for 7 days in healthy subjects. The plasma clearance of cannabidiol following a single EPIDIOLEX 1500 mg dose (approximately equal to the 20 mg/kg/day dosage) is 1111 L/h. Metabolism Cannabidiol is metabolized in the liver and the gut (primarily in the liver) by CYP2C19 and CYP3A4 enzymes, and UGT1A7, UGT1A9, and UGT2B7 isoforms. After repeat dosing, the active metabolite of cannabidiol, 7-OH-CBD, has a 38% lower AUC than the parent drug. The 7-OH-CBD metabolite is converted to 7‑COOH-CBD, which has an approximately 40‑fold higher AUC than the parent drug. Based on two mouse models of acute seizure, the 7-OH-CBD metabolite is anticonvulsant in both models and 7-COOH-CBD is anticonvulsant in one model. The relevance of these findings to human epilepsy is unknown. Excretion EPIDIOLEX is excreted in feces, with minor renal clearance. Specific Populations Patients with Hepatic Impairment No effects on the exposures of cannabidiol or metabolite exposures were observed following administration of a single dose of EPIDIOLEX 200 mg in patients with mild (Child-Pugh A) hepatic impairment. Patients with moderate (Child-Pugh B) or severe (Child-Pugh C) hepatic impairment had an approximately 2.5 to 5.2-fold higher AUC, compared with healthy subjects with normal hepatic function [see Dosage and Administration ( 2.6 ), Warnings and Precautions ( 5.1 ), and Use in Specific Populations ( 8.6 )]. Drug Interaction Studies Clinical Studies and Model-Informed Approaches Drug Interaction Studies with AEDs Clobazam and Valproate The interaction potential with other AEDs (clobazam and valproate) was evaluated in dedicated clinical studies following coadministration of EPIDIOLEX (750 mg twice daily in healthy subjects and 20 mg/kg/day in patients). Coadministration with clobazam in healthy subjects increased the cannabidiol active metabolite 7-OH-CBD mean C max by 73% and AUC by 47%; and increased the clobazam active metabolite, N-desmethylclobazam, a substrate of CYP2C19, C max and AUC by approximately 3-fold, with no effect on clobazam levels [see Drug Interactions ( 7.2 )]. When EPIDIOLEX was coadministered with valproate in healthy subjects, there was no effect on the systemic exposure to valproate. In a separate study in epilepsy patients investigating the effect of EPIDIOLEX on valproate exposure, there were decreases in both the plasma C max and AUC of valproate, which were not clinically relevant (approximately 17% and 21%, respectively), and a decrease in exposure of the putative hepatotoxic metabolite of valproate, 2‑propyl‑4‑pentanoic acid (approximately 28% and 33%, respectively). In healthy subjects, coadministration with valproate resulted in no clinically relevant changes in exposure to cannabidiol or its major metabolites (cannabidiol C max decreased by 26%; 7‑OH‑CBD AUC increased by 22%; 7‑COOH‑CBD C max and AUC increased by 25% and 32%, respectively). Stiripentol When EPIDIOLEX was coadministered with stiripentol in healthy subjects, C max and AUC of stiripentol increased 28% and 55%, respectively. In patients with epilepsy, C max and AUC of stiripentol increased 17% and 30%, respectively [see Drug Interactions ( 7.2 )] . Everolimus Coadministration of EPIDIOLEX (12.5 mg/kg twice daily) with the P-gp and CYP3A4 substrate everolimus (5 mg) in healthy subjects led to an approximately 2.5-fold increase in everolimus mean C max and AUC [see Drug Interactions ( 7.2 )] . Effect of Other Drugs on EPIDIOLEX CYP3A4 and CYP2C19 Inhibitors Coadministration of EPIDIOLEX with strong inhibitors of CYP3A4 or CYP2C19 had the following effects on exposure to cannabidiol and its metabolites. Itraconazole, a strong CYP3A4 inhibitor, increased exposure by <10% for cannabidiol and <20% for 7-OH-CBD and 7-COOH-CBD for both AUC and C max . Although the effects of a strong CYP2C19 inhibitor fluconazole were slightly more marked, they are still considered not to be clinically meaningful (cannabidiol increased by 22% and 24% for AUC and C max , respectively; 7‑OH‑CBD decreased by 28% and 41% for AUC and C max ; 7‑COOH‑CBD decreased by 33% and 48% for AUC and C max ). CYP3A4 and CYP2C19 Inducers Coadministration with rifampin, a strong CYP3A4 and CYP2C19 inducer, caused a decrease in cannabidiol exposure of 32% and 34% for AUC and C max [see Drug Interactions ( 7.1 )] . There were larger changes in exposure to the active metabolite (7-OH-CBD decreased by 63% and 67% for AUC and C max , 7‑COOH‑CBD decreased by 48% for AUC, whereas there was no change in C max ). Effect of EPIDIOLEX on Other Drugs CYP1A2 Substrates Coadministration of EPIDIOLEX (750 mg twice daily) with a single dose of caffeine (200 mg), a sensitive CYP1A2 substrate, showed increased caffeine exposure by 15% for C max and 95% for AUC compared to caffeine administered alone [see Drug Interactions ( 7.2 )] . CYP2B6 Substrates Coadministration of EPIDIOLEX (7.5 mg/kg twice daily) with a single dose of bupropion (150 mg), a CYP2B6 substrate, decreased bupropion exposure by 19% for C max and 20% for AUC compared to bupropion administered alone. The C max and AUC of hydroxybupropion, an active metabolite formed by CYP2B6, was not altered. The effect of EPIDIOLEX doses above 7.5 mg/kg twice daily on bupropion and hydroxybupropion is unknown [see Drug Interactions ( 7.2 )] . CYP2C9 Substrates Coadministration of EPIDIOLEX (7.5 mg/kg twice daily) with a single dose of tolbutamide (500 mg), a moderately sensitive CYP2C9 substrate, did not result in changes in plasma exposures of tolbutamide compared to tolbutamide administered alone. No clinically meaningful changes in plasma exposures of tolbutamide were predicted when tolbutamide is coadministered with steady-state dosing of EPIDIOLEX (12.5 mg/kg twice daily). CYP3A4 Substrates Coadministration of EPIDIOLEX (750 mg twice daily) with a single dose of midazolam (2.5 mg), a sensitive CYP3A4 substrate, did not result in changes in plasma concentrations of midazolam compared to midazolam administered alone. UGT1A9 Substrates Coadministration of EPIDIOLEX (7.5 mg/kg twice daily) with a single dose of mycophenolate mofetil (1500 mg) increased mycophenolic acid, a UGT1A9 substrate, exposure by 16% for C max and 35% for AUC when compared to mycophenolate mofetil administered alone. An increase in mycophenolic acid exposure by 9% for C max and 58% for AUC is predicted when mycophenolate mofetil (1500 mg) is coadministered with steady-state dosing of EPIDIOLEX (12.5 mg/kg twice daily) [see Drug Interactions ( 7.2 )] . UGT2B7 Substrates Coadministration of EPIDIOLEX (7.5 mg/kg twice daily) with a single dose of zidovudine (300 mg), a UGT2B7 substrate, increased zidovudine exposure by 7% for C max and 19% for AUC compared to zidovudine administered alone, which is not expected to be clinically significant. No clinically meaningful changes in plasma exposures of zidovudine are predicted when zidovudine is coadministered with steady-state dosing of EPIDIOLEX (12.5 mg/kg twice daily). In Vitro Assessment of Drug Interactions Drug Metabolizing Enzymes [see Drug Interactions ( 7.1 , 7.2 )] Cannabidiol has the potential to inhibit CYP2B6 and CYP2C8, and to induce CYP2B6 at clinically relevant concentrations. Cannabidiol does not inhibit the uridine 5'-diphospho-glucuronosyltransferase (UGT) enzymes UGT1A1, UGT1A3, UGT1A4, UGT1A6, or UGT2B17 isoforms. Transporters Cannabidiol and the cannabidiol metabolite, 7-OH-CBD, are not anticipated to interact with BCRP, BSEP, MDR1/P‑gp, OAT1, OAT3, OCT1, OCT2, MATE1, MATE2‑K, OATP1B1, or OATP1B3. However, due to limitations of the in vitro testing procedure, inhibition of P‑gp mediated efflux by cannabidiol in the intestine could not be excluded. In vivo data show that CBD can affect P‑gp efflux activity in the intestine [see Clinical Studies and Model-Informed Approaches ] . The cannabidiol metabolite, 7‑COOH‑CBD, is not a substrate of BCRP, OATP1B1, OATP1B3, or OCT1. However, 7‑COOH‑CBD is a substrate for P‑gp. 7‑COOH‑CBD is an inhibitor of transport mediated via BCRP and BSEP at clinically relevant concentrations.