کاپسیتابین

درمان کمکی سرطان روده بزرگ: 1250 میلی گرم بر متر مربع دو بار در روز خوراکی برای 14 روز اول هر چرخه 21 روزه برای حداکثر 8 سیکل. (2.1) در ترکیب با رژیم های حاوی اگزالیپلاتین: 1000 میلی گرم بر متر مربع خوراکی دو بار در روز برای 14 روز اول هر چرخه 21 روزه برای حداکثر 8 سیکل همراه با اگزالیپلاتین 130 میلی گرم بر متر مربع که به صورت داخل وریدی در روز 1 هر سیکل تجویز می شود. (2.2) درمان سرطان رکتوم حین عمل با پرتودرمانی همزمان: 825 میلی گرم بر متر مربع خوراکی دو بار در روز (2.2) بدون پرتودرمانی: 1250 mg/m2 خوراکی دو بار در روز (2.2) سرطان کولورکتال غیرقابل برداشت یا متاستاتیک: یک عامل: mg/m2 1250 دو بار در روز خوراکی برای 14 روز اول هر چرخه 21 روزه تا پیشرفت بیماری یا مسمومیت غیرقابل قبول. (2.2) در ترکیب با اگزالیپلاتین: 1000 میلی گرم در متر مربع خوراکی دو بار در روز برای 14 روز اول هر چرخه 21 روزه تا پیشرفت بیماری یا سمیت غیرقابل قبول همراه با اگزالیپلاتین 130 میلی گرم بر متر مربع به صورت داخل وریدی در روز 1 هر سیکل تجویز می شود. (2.2) سرطان پستان پیشرفته یا متاستاتیک: تنها عامل: 1000 میلی گرم بر متر مربع یا 1250 میلی گرم بر متر مربع دو بار در روز خوراکی برای 14 روز اول هر چرخه 21 روزه تا پیشرفت بیماری یا مسمومیت غیر قابل قبول. (2.3) در ترکیب با دوستاکسل: 1000 میلی گرم بر متر مربع یا 1250 میلی گرم بر متر مربع خوراکی دو بار در روز برای 14 روز اول یک چرخه 21 روزه، تا زمانی که پیشرفت بیماری یا سمیت غیرقابل قبول همراه با دوستاکسل با دوز 75 میلی گرم بر متر مربع به صورت داخل وریدی در روز 1 از هر چرخه تجویز شود سرطان محل اتصال معده به مری 625 میلی گرم بر متر مربع خوراکی دو بار در روز در روزهای 1 تا 21 از هر چرخه 21 روزه برای یک دوره حداکثر 8 سیکل همراه با شیمی درمانی حاوی پلاتین. (2.4) OR 850 mg/m 2 یا 1000 mg/m 2 خوراکی دو بار در روز برای 14 روز اول هر چرخه 21 روزه تا پیشرفت بیماری یا سمیت غیرقابل قبول در ترکیب با اگزالیپلاتین 130 mg/m 2 به صورت داخل وریدی در روز 1 هر چرخه تجویز می شود. (2.4) آدنوکارسینوم متاستاتیک با بیان بیش از حد HER2 در محل اتصال معده به مری یا معده 1000 میلی گرم بر متر مربع خوراکی دو بار در روز برای 14 روز اول هر چرخه 21 روزه تا پیشرفت بیماری یا سمیت غیرقابل قبول در ترکیب با سیس پلاتین و تراستوزوماب. (2.4) سرطان پانکراس 830 میلی گرم بر متر مربع خوراکی دو بار در روز برای 21 روز اول هر سیکل 28 روزه برای حداکثر 6 سیکل همراه با جمسیتابین 1000 میلی گرم بر متر مربع که به صورت داخل وریدی در روزهای 1، 8 و 15 هر سیکل تجویز می شود. (2.5) برای اطلاعات مربوط به تغییرات دوز برای واکنش های جانبی و نارسایی کلیوی (2.5 و 2.6) به بخش های 2.5 و 2.6 مراجعه کنید.

2.1 ارزیابی و آزمایش کمبود DPD قبل از شروع قرص کپسیتابین قبل از شروع قرص کپسیتابین، بیماران را برای انواع ژنتیکی ژن DPYD آزمایش کنید، مگر اینکه درمان فوری ضروری باشد. آزمایش مجاز FDA برای تشخیص ژن DPYD برای شناسایی بیماران در معرض خطر عوارض جانبی جدی با قرص کپسیتابین در حال حاضر در دسترس نیست. تست‌های موجود در حال حاضر که برای شناسایی انواع DPYD استفاده می‌شوند ممکن است از نظر دقت و طراحی متفاوت باشند (به عنوان مثال، کدام نوع DPYD را شناسایی می‌کنند). از مصرف قرص کپسیتابین در بیمارانی که دارای انواع خاصی از DPYD هموزیگوت یا ترکیبی هتروزیگوت هستند که منجر به کمبود کامل DPD می شود خودداری کنید. هیچ دوز قرص کپسیتابین برای بیماران مبتلا به کمبود کامل DPD بی خطر ثابت نشده است. برای بیماران مبتلا به کمبود نسبی DPD، دوز را فردی کنید و بر اساس میزان تحمل و هدف درمان اصلاح کنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید].

2.2 دوز توصیه شده برای درمان کمکی سرطان کولون سرطان روده بزرگ دوز توصیه شده قرص کپسیتابین 1250 میلی گرم بر متر مربع خوراکی دو بار در روز برای 14 روز اول هر چرخه 21 روزه برای حداکثر 8 سیکل است. در ترکیب با رژیم های حاوی اگزالی پلاتین، دوز توصیه شده قرص کاپسیتابین 1000 میلی گرم در متر مربع خوراکی دو بار در روز برای 14 روز اول هر چرخه 21 روزه برای حداکثر 8 سیکل در ترکیب با اگزالی پلاتین 130 میلی گرم بر متر مربع در هر روز به صورت داخل چرخه تجویز می شود. برای اطلاعات بیشتر در مورد دوز در صورت لزوم به اطلاعات تجویز اگزالیپلاتین مراجعه کنید. درمان سرطان رکتوم بعد از عمل دوز توصیه شده کپسیتابین 825 میلی گرم بر متر مربع خوراکی دو بار در روز در صورت تجویز همزمان با پرتودرمانی و 1250 میلی گرم بر متر مربع خوراکی دو بار در روز در صورت تجویز بدون پرتودرمانی به عنوان بخشی از یک رژیم ترکیبی بعد از عمل است. منفرد سرطان کولورکتال غیرقابل برداشت یا متاستاتیک دوز توصیه شده قرص کپسیتابین 1250 میلی گرم بر متر مربع خوراکی دو بار در روز برای 14 روز اول یک چرخه 21 روزه تا پیشرفت بیماری یا مسمومیت غیرقابل قبول است. در ترکیب با اگزالی پلاتین دوز توصیه شده قرص کپسیتابین 1000 میلی گرم بر متر مربع خوراکی دو بار در روز برای 14 روز اول هر سیکل 21 روزه تا پیشرفت بیماری یا سمیت غیرقابل قبول در ترکیب با اگزالی پلاتین 130 میلی گرم بر متر مربع به صورت داخل وریدی در هر سیکل در روز است. برای اطلاعات دوز اضافی در صورت لزوم به اطلاعات تجویز اگزالیپلاتین مراجعه کنید.

2.3 دوز توصیه شده برای سرطان پستان پیشرفته یا متاستاتیک سرطان سینه داروی منفرد دوز توصیه شده قرص کاپسیتابین 1000 میلی گرم بر متر مربع یا 1250 میلی گرم بر متر مربع خوراکی دو بار در روز برای 14 روز اول یک چرخه 21 روزه تا زمانی که پیشرفت بیماری سمی یا غیر قابل قبول باشد. دوز و برنامه دوز قرص کپسیتابین را بر اساس عوامل خطر بیمار و عوارض جانبی مشخص کنید. در ترکیب با دوستاکسل دوز توصیه شده قرص کپسیتابین 1000 میلی گرم در متر مربع یا 1250 میلی گرم بر متر مربع خوراکی دو بار در روز برای 14 روز اول یک چرخه 21 روزه تا پیشرفت بیماری یا سمیت غیرقابل قبول در ترکیب با دوستاکسل 75 میلی گرم بر متر مربع در هر سیکل روزانه است. برای اطلاعات بیشتر در مورد دوز در صورت لزوم به اطلاعات تجویز دوستاکسل مراجعه کنید.

2.4 دوز توصیه شده برای سرطان محل اتصال معده، مری یا مری دوز توصیه شده قرص کاپسیتابین برای سرطان محل اتصال معده، مری یا مری غیرقابل برداشت یا متاستاتیک عبارت است از: 625 میلی گرم در متر مربع خوراکی، 2 بار در روز، حداکثر 2 بار در روز در هر سیکل 1 تا 1 سیکل. در ترکیب با شیمی درمانی حاوی پلاتین. OR 850 mg/m2 یا 1000 mg/m2 خوراکی دو بار در روز برای 14 روز اول هر چرخه 21 روزه تا پیشرفت بیماری یا سمیت غیرقابل قبول در ترکیب با اگزالیپلاتین 130 mg/m2 به صورت داخل وریدی در روز 1 هر سیکل. دوز و برنامه دوز قرص کپسیتابین را بر اساس عوامل خطر بیمار و عوارض جانبی مشخص کنید. دوز توصیه شده قرص کپسیتابین برای آدنوکارسینوم متاستاتیک معده یا محل اتصال معده به مری با بیان بیش از حد HER2 1000 میلی گرم بر متر مربع خوراکی دو بار در روز برای 14 روز اول هر چرخه 21 روزه تا پیشرفت بیماری یا سمیت غیرقابل قبول در ترکیب با سیس پلاتین و ترانسوزومابین است. برای اطلاعات دوز اضافی در صورت لزوم به اطلاعات تجویز برای داروهایی که به صورت ترکیبی استفاده می شوند مراجعه کنید.

2.5 دوز توصیه شده برای سرطان لوزالمعده دوز توصیه شده قرص کاپسیتابین 830 میلی گرم بر متر مربع خوراکی دو بار در روز برای 21 روز اول هر چرخه 28 روزه تا پیشرفت بیماری، سمیت غیرقابل قبول، یا حداکثر 6 سیکل همراه با جمسیتابین 1000 میلی گرم در روز به صورت تزریقی است. 8 و 15 از هر چرخه. برای اطلاعات بیشتر در مورد دوز در صورت لزوم به اطلاعات تجویز جمسیتابین مراجعه کنید.

2.6 اصلاحات دوز برای عوارض جانبی بیماران را از نظر عوارض جانبی تحت نظر قرار دهید و دوزهای قرص کپسیتابین را مطابق جدول 1 تغییر دهید. در عوض قرص های کپسیتابین را با دوز برنامه ریزی شده بعدی از سر بگیرید. هنگامی که قرص کپسیتابین با دوستاکسل تجویز می شود، از مصرف قرص کپسیتابین و دوستاکسل خودداری کنید تا زمانی که شرایط لازم برای از سرگیری هر دو قرص کپسیتابین و دوستاکسل برآورده شود. برای اطلاعات بیشتر در مورد دوز در صورت لزوم به اطلاعات تجویز دوستاکسل مراجعه کنید. جدول 1 اصلاحات دوز توصیه شده برای عوارض جانبی شدت تغییر دوز رزومه با دوز یکسان یا کاهش یافته (درصد دوز فعلی) درجه 2 اولین ظهور خودداری شود تا زمانی که به درجه 0 تا 1 برطرف شود. 100% ظاهر دوم 75% دیسک 34 ظاهر در هر فرد 50% - درجه 3 اول حضور خودداری کنید تا زمانی که به درجه 0 تا 1 حل شود. 75% ظاهر دوم 50% ظهور 3 برای همیشه قطع شود. - درجه 4 1 ظاهر شدن به طور دائم قطع یا خودداری کنید تا زمانی که به درجه 0 تا 1 حل شود. 50% هایپربیلی روبینمی بیماران مبتلا به هیپربیلی روبینمی درجه 3 تا 4 ممکن است پس از اینکه رویداد درجه 2 یا کمتر (کمتر از سه برابر حد بالای طبیعی) باشد، درمان را از سر بگیرند، با استفاده از درصد دوز فعلی همانطور که در ستون 3 جدول 1 نشان داده شده است [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.10) مراجعه کنید].

2.7 اصلاح دوز برای نارسایی کلیوی دوز قرص کاپسیتابین را برای بیماران با کلیرانس کراتینین (CLcr) 30 تا 50 میلی لیتر در دقیقه که با معادله Cockcroft-Gault تعیین می شود، 25% کاهش دهید. دوز در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کلیوی (CLcr <30 میلی لیتر در دقیقه) مشخص نشده است [به مصرف در جمعیت های خاص (8.6) مراجعه کنید].

2.8 تجویز دوز توصیه شده برای بیماران را تا نزدیکترین دوز 150 میلی گرم برای تهیه قرص کپسیتابین کامل گرد کنید. قرص کاپسیتابین را به طور کامل با آب ظرف 30 دقیقه بعد از غذا میل کنید. قرص های کپسیتابین را نجوید، نبرید یا خرد نکنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.12) مراجعه کنید]. قرص کاپسیتابین را هر روز در یک زمان مشخص با فاصله تقریباً 12 ساعت مصرف کنید. بعد از استفراغ دوز اضافی مصرف نکنید و با دوز برنامه ریزی شده بعدی ادامه دهید. دوز فراموش شده را مصرف نکنید و با دوز برنامه ریزی شده بعدی ادامه دهید. قرص کپسیتابین یک داروی خطرناک است. رویه‌های ویژه مربوط به حمل و دفع را دنبال کنید. 1

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی سمیت قلبی: ممکن است در بیماران با سابقه قبلی بیماری عروق کرونر شایع تر باشد. در صورت لزوم از مصرف قرص کپسیتابین برای سمیت قلبی خودداری کنید. ایمنی از سرگیری قرص کپسیتابین در بیماران مبتلا به سمیت قلبی که برطرف شده است، ثابت نشده است. (2.5، 5.3) اسهال: مصرف قرص کپسیتابین را متوقف کنید و سپس با همان دوز یا کاهش دوز مجدداً مصرف کنید یا بر اساس شدت و وقوع به طور دائم قطع کنید. (2.5، 5.4) کم آبی بدن: قبل از شروع قرص کپسیتابین، هیدراتاسیون را بهینه کنید. وضعیت هیدراتاسیون و عملکرد کلیه را در ابتدا و طبق علائم بالینی کنترل کنید. مصرف قرص کپسیتابین را قطع کنید و سپس با همان دوز کاهش یافته یا بر اساس شدت و وقوع به طور دائم قطع کنید. (2.5، 5.5) مسمومیت کلیوی: عملکرد کلیه را در ابتدا و همانطور که از نظر بالینی نشان داده است، کنترل کنید. قبل از شروع قرص کپسیتابین، هیدراتاسیون را بهینه کنید. مصرف قرص کپسیتابین را متوقف کنید و سپس با همان دوز یا کاهش دوز مجدداً مصرف کنید یا بر اساس شدت و وقوع به طور دائم قطع کنید. (2.5، 5.6) مسمومیت های جدی پوستی: برای مشاهده واکنش های جدی پوستی جدید یا بدتر شدن نظارت کنید. در بیمارانی که یک واکنش نامطلوب پوستی شدید را تجربه می کنند، مصرف قرص کپسیتابین را برای همیشه قطع کنید. (5.7) سندرم اریترودیسستزی پالمار-پلانتار: از مصرف قرص کپسیتابین خودداری کنید سپس با همان دوز یا کاهش دوز مجدداً مصرف کنید یا بر اساس شدت و وقوع به طور دائم قطع کنید. (2.5، 5.8) سرکوب عضلانی: شمارش کامل خون را در ابتدا و قبل از هر سیکل کنترل کنید. قرص های کپسیتابین در بیمارانی که تعداد نوتروفیل های اولیه کمتر از 1.5×109/L یا تعداد پلاکت ها کمتر از 100×109 در لیتر دارند، توصیه نمی شود. برای سرکوب میلوسکوپی درجه 3 یا 4، قرص کاپسیتابین را متوقف کنید و سپس با همان دوز یا کاهش دوز مجدداً مصرف کنید یا به طور دائم بر اساس وقوع قطع کنید. (2.5، 5.9) هیپربیلی روبینمی: بیماران مبتلا به هایپربیلی روبینمی درجه 3 تا 4 ممکن است با استفاده از درصد دوز فعلی همانطور که در ستون 3 جدول 1 نشان داده شده است، درمان را پس از درجه 2 یا کمتر (<3 x ULN) از سر بگیرند (2.5، 5.10). به بیماران در مورد خطرات احتمالی جنین و استفاده موثر از پیشگیری از بارداری توصیه کنید. (5.11، 8.1، 8.3)

5.1 عوارض جانبی جدی یا مرگ ناشی از کمبود دی هیدروپیریمیدین دهیدروژناز (DPD) بیماران مبتلا به انواع خاصی از نوع هموزیگوت یا ترکیبی هتروزیگوت در ژن DPYD که منجر به فقدان کامل یا تقریباً کامل فعالیت DPD (کمبود کامل DPD) می شود، در معرض افزایش خطر واکنش های حاد و خطرناک ناشی از شروع زودرس چربی و سمی هستند. قرص ها (به عنوان مثال، موکوزیت، اسهال، نوتروپنی، و سمیت عصبی). بیماران با فعالیت جزئی DPD (کمبود جزئی DPD) ممکن است خطر عوارض جانبی جدی یا کشنده را نیز افزایش دهند. قبل از شروع قرص کپسیتابین، بیماران را برای انواع ژنتیکی ژن DPYD آزمایش کنید، مگر اینکه درمان فوری لازم باشد [به فارماکولوژی بالینی (12.5) مراجعه کنید]. حتی اگر هیچ گونه DPYD شناسایی نشده باشد، ممکن است واکنش های جانبی جدی همچنان رخ دهد. از مصرف قرص کپسیتابین در بیماران مبتلا به انواع خاصی از DPYD هتروزیگوت هموزیگوت یا ترکیبی که منجر به کمبود کامل DPD می شود خودداری کنید. مصرف قرص کاپسیتابین را بر اساس ارزیابی بالینی شروع، مدت و شدت عوارض جانبی در بیمارانی که شواهدی از شروع حاد زودرس یا واکنش های غیرمعمول شدید دارند، خودداری کنید یا به طور دائم قطع کنید. هیچ دوز قرص کپسیتابین برای بیماران مبتلا به کمبود کامل DPD بی خطر ثابت نشده است. برای بیماران مبتلا به کمبود نسبی DPD، دوز را فردی کنید و بر اساس میزان تحمل و هدف درمان اصلاح کنید. یک آزمایش مجاز FDA برای تشخیص انواع ژنتیکی ژن DPYD برای شناسایی بیمارانی که در معرض خطر عوارض جانبی جدی با درمان قرص کپسیتابین هستند در حال حاضر در دسترس نیست. تست‌های موجود در حال حاضر که برای شناسایی انواع DPYD استفاده می‌شوند ممکن است از نظر دقت و طراحی متفاوت باشند (به عنوان مثال، کدام نوع DPYD را شناسایی می‌کنند).

5.2 افزایش خطر خونریزی با مصرف همزمان آنتاگونیست های ویتامین K تغییر پارامترهای انعقادی و/یا خونریزی، از جمله مرگ، در بیمارانی که همزمان با آنتاگونیست های ویتامین K مانند وارفارین از قرص های کپسیتابین استفاده می کنند، گزارش شده است. افزایش قابل توجه بالینی در PT و INR در بیمارانی که در زمان معرفی قرص کپسیتابین از دوزهای ثابت آنتاگونیست های ویتامین K خوراکی استفاده می کردند، گزارش شده است. این وقایع در طی چند روز و تا چند ماه پس از شروع مصرف قرص کپسیتابین و در موارد معدودی طی 1 ماه پس از قطع مصرف قرص کپسیتابین رخ داد. این رویدادها در بیماران با و بدون متاستاز کبدی رخ داده است. INR را بیشتر کنترل کنید و دوز آنتاگونیست ویتامین K را به صورت مناسب تنظیم کنید [به تداخلات دارویی (7.1) مراجعه کنید].

5.3 سمیت قلبی سمیت قلبی می تواند با قرص های کپسیتابین رخ دهد. انفارکتوس میوکارد/ایسکمی، آنژین صدری، دیس ریتمی، ایست قلبی، نارسایی قلبی، مرگ ناگهانی، تغییرات الکتروکاردیوگرافی و کاردیومیوپاتی با قرص کپسیتابین گزارش شده است. این عوارض جانبی ممکن است در بیماران با سابقه قبلی بیماری عروق کرونر شایع تر باشد. در صورت لزوم از مصرف قرص کپسیتابین برای سمیت قلبی خودداری کنید [به مقدار مصرف و نحوه تجویز (2.5) مراجعه کنید]. ایمنی از سرگیری قرص کپسیتابین در بیماران مبتلا به سمیت قلبی که برطرف شده است، ثابت نشده است.

5.4 اسهال اسهال، گاهی اوقات شدید، می تواند با قرص کپسیتابین رخ دهد. در 875 بیمار مبتلا به سرطان سینه یا کولورکتال متاستاتیک که قرص کپسیتابین را به عنوان یک دارو دریافت کردند، زمان متوسط ​​تا اولین بروز اسهال درجه 2 تا 4 34 روز (محدوده: 1 روز تا 1 سال) بود. میانگین مدت اسهال درجه 3 تا 4 5 روز بود. مصرف قرص کپسیتابین را متوقف کنید و سپس با همان دوز یا دوز کاهش یافته مجدداً مصرف کنید یا به طور دائم بر اساس شدت و وقوع قطع کنید [دوز و نحوه تجویز (2.5) را ببینید].

5.5 کم آبی کم آبی ممکن است با قرص های کپسیتابین رخ دهد. بیماران مبتلا به بی اشتهایی، استنیا، حالت تهوع، استفراغ یا اسهال ممکن است با مصرف قرص کپسیتابین در معرض خطر کم آبی بدن قرار گیرند. قبل از شروع قرص کپسیتابین، هیدراتاسیون را بهینه کنید. وضعیت هیدراتاسیون و عملکرد کلیه را در ابتدا و طبق علائم بالینی کنترل کنید. مصرف قرص کپسیتابین را متوقف کنید و سپس با همان دوز یا با دوز کاهش یافته از سر بگیرید، یا به طور دائم بر اساس شدت و وقوع قطع کنید [دوز و نحوه تجویز (2.5) را ببینید].

5.6 مسمومیت کلیوی نارسایی جدی کلیوی، گاهی کشنده، می تواند با قرص کپسیتابین رخ دهد. نارسایی کلیوی یا مصرف همزمان قرص کاپسیتابین با سایر محصولات شناخته شده برای ایجاد سمیت کلیوی ممکن است خطر سمیت کلیوی را افزایش دهد [به تداخلات دارویی (7.3) مراجعه کنید]. عملکرد کلیه را در ابتدا و همانطور که از نظر بالینی نشان داده است، کنترل کنید. قبل از شروع قرص کپسیتابین، هیدراتاسیون را بهینه کنید. مصرف قرص کپسیتابین را متوقف کنید و سپس با همان دوز یا با دوز کاهش یافته از سر بگیرید، یا به طور دائم بر اساس شدت و وقوع قطع کنید [دوز و نحوه تجویز (2.5) را ببینید].

5.7 سمیت های جدی پوستی عوارض جانبی شدید پوستی (SCARs)، از جمله سندرم استیونز-جانسون و نکرولیز سمی اپیدرمی (TEN) که می تواند کشنده باشد، می تواند با قرص های کپسیتابین رخ دهد [به واکنش های نامطلوب (6.2) مراجعه کنید]. برای مشاهده واکنش های جدی پوستی جدید یا بدتر شدن نظارت کنید. برای عوارض جانبی شدید پوستی، قرص کپسیتابین را برای همیشه قطع کنید.

5.8 سندرم اریترودیسستزی پالمار-پلانتار سندرم اریترودیسستزی پالمار-پلانتار (PPES) می تواند با قرص های کپسیتابین رخ دهد. در بیماران مبتلا به سرطان سینه یا کولورکتال متاستاتیک که قرص کپسیتابین را به صورت تک دارو دریافت کردند، میانگین زمان شروع درجه 1 تا 3 PPES 2.6 ماه (محدوده: 11 روز تا 1 سال) بود. مصرف قرص کپسیتابین را متوقف کنید و سپس با همان دوز یا دوز کاهش یافته از سر بگیرید یا بر اساس شدت و وقوع به طور دائم قطع کنید [دوز و نحوه تجویز (2.5) را ببینید].

5.9 سرکوب میلوسرکوب می تواند با قرص کپسیتابین رخ دهد. در 875 بیمار مبتلا به سرطان سینه یا کولورکتال متاستاتیک که قرص کپسیتابین را به صورت تک دارو دریافت کردند، 2/3 درصد نوتروپنی درجه 3 یا 4، 7/1 درصد ترومبوسیتوپنی درجه 3 یا 4 و 4/2 درصد دارای کم خونی درجه 3 یا 4 بودند. در 251 بیمار مبتلا به سرطان سینه متاستاتیک که قرص کپسیتابین همراه با دوستاکسل دریافت کردند، 68 درصد نوتروپنی درجه 3 یا 4، 2.8 درصد ترومبوسیتوپنی درجه 3 یا 4 و 10 درصد دارای کم خونی درجه 3 یا 4 بودند. انتروکولیت نکروزان (تیفلیت) گزارش شده است. تیفلیت را در بیماران مبتلا به تب، نوتروپنی و درد شکم در نظر بگیرید. شمارش کامل خون را در ابتدا و قبل از هر سیکل کنترل کنید. اگر تعداد نوتروفیل های پایه <1.5 x 109 / L یا تعداد پلاکت ها کمتر از 100 x 109 / L باشد، قرص کپسیتابین توصیه نمی شود. برای سرکوب مغزی درجه 3 تا 4، مصرف قرص کپسیتابین را متوقف کنید و سپس با همان دوز یا کاهش دوز مجدداً مصرف کنید، یا به طور دائم قطع کنید، بر اساس وقوع [دوز و نحوه تجویز (2.5) را ببینید].

5.10 هیپربیلی روبینمی هیپربیلی روبینمی می تواند با قرص های کپسیتابین رخ دهد. در 875 بیمار مبتلا به سرطان سینه یا کولورکتال متاستاتیک که قرص کپسیتابین را به عنوان یک دارو دریافت کردند، در 15 درصد بیماران هیپربیلی روبینمی درجه 3 و در 9/3 درصد هیپربیلی روبینمی درجه 4 رخ داد. از 566 بیمار که در ابتدا متاستاز کبدی داشتند و 309 بیمار بدون متاستاز کبدی در ابتدا، هیپربیلی روبینمی درجه 3 یا 4 به ترتیب در 23٪ و 12٪ رخ داد. از این 167 بیمار مبتلا به هیپربیلی روبینمی درجه 3 یا 4، 19٪ افزایش آلکالین فسفاتاز پس از شروع و 28٪ ترانس آمینازهای پس از شروع را در هر زمان (الزاماً همزمان) افزایش دادند. اکثر این بیماران با افزایش ترانس آمینازها یا آلکالین فسفاتاز در ابتدا متاستازهای کبدی داشتند. علاوه بر این، 58٪ و 35٪ از 167 بیمار مبتلا به هایپربیلی روبینمی درجه 3 یا 4 به ترتیب قبل و بعد از شروع به افزایش آلکالین فسفاتاز یا ترانس آمینازها (درجه 1 تا 4) داشتند. تنها 8 درصد (13=n) و 3 درصد (5=n) دارای گرید 3 یا 4 افزایش آلکالین فسفاتاز یا ترانس آمینازها بودند. در 596 بیمار که قرص کپسیتابین را برای سرطان کولورکتال متاستاتیک دریافت کرده بودند، بروز هیپربیلی روبینمی درجه 3 یا 4 مشابه موارد مشاهده شده برای جمعیت تلفیقی بیماران مبتلا به سرطان سینه متاستاتیک و کولورکتال بود. میانگین زمان شروع هیپربیلی روبینمی درجه 3 یا 4 64 روز بود و میانه بیلی روبین کل از 8 میکرومتر در لیتر در ابتدا به 13 میکرومتر در لیتر در طول درمان با قرص کپسیتابین افزایش یافت. از 136 بیمار مبتلا به هیپربیلی روبینمی درجه 3 یا 4، 49 بیمار هیپربیلی روبینمی درجه 3 یا 4 را به عنوان آخرین مقدار اندازه گیری شده خود داشتند که از این تعداد 46 نفر در ابتدا متاستازهای کبدی داشتند. در 251 بیمار مبتلا به سرطان سینه متاستاتیک که قرص کاپسیتابین همراه با دوستاکسل دریافت کردند، در 7 درصد هیپربیلی روبینمی درجه 3 و در 2 درصد هیپربیلی روبینمی درجه 4 رخ داد. مصرف قرص کپسیتابین را متوقف کنید و سپس با دوز مشابه یا کاهش یافته مجدداً مصرف کنید، یا برای همیشه قطع کنید، بر اساس وقوع [دوز و نحوه تجویز (2.5) را ببینید]. بیماران مبتلا به هایپربیلی روبینمی درجه 3 تا 4 ممکن است با استفاده از درصد دوز فعلی همانطور که در جدول 1 نشان داده شده است، درمان را پس از درجه 2 یا کمتر از سه برابر حد بالای طبیعی شروع کنند.

5.11 مسمومیت جنینی- جنینی بر اساس یافته های مطالعات تولید مثل حیوانی و مکانیسم اثر آن، قرص کاپسیتابین می تواند هنگام تجویز به زن باردار باعث آسیب جنین شود. اطلاعات کافی در مورد مصرف قرص کپسیتابین در زنان باردار برای ارزیابی خطر مرتبط با دارو وجود ندارد. در مطالعات تولیدمثل حیوانی، تجویز کپسیتابین به حیوانات باردار در طول دوره اندام زایی باعث مرگ جنینی و تراتوژنیسیته در موش و مرگ جنینی در میمون ها با 0.2 و 0.6 برابر قرار گرفتن در معرض انسان (AUC) در بیمارانی شد که به ترتیب دوز mg/m2 1250 دو بار در روز دریافت کردند. به زنان باردار در مورد خطرات احتمالی جنین توصیه کنید. به زنان با پتانسیل باروری توصیه کنید که در طول درمان با قرص کپسیتابین و به مدت 6 ماه پس از آخرین دوز، از پیشگیری موثر از بارداری استفاده کنند. به مردان دارای شرکای زن با پتانسیل باروری توصیه کنید که در طول درمان با قرص کپسیتابین و به مدت 3 ماه پس از آخرین دوز، از پیشگیری موثر از بارداری استفاده کنند [به مصرف در جمعیت های خاص (8.1، 8.3) مراجعه کنید].

5.12 تحریک چشم، بثورات پوستی و سایر واکنش‌های نامطلوب ناشی از قرار گرفتن در معرض قرص‌های خرد شده در موارد مواجهه با قرص‌های خرد شده کپسیتابین، عوارض جانبی زیر گزارش شده است: سوزش و تورم چشم، بثورات پوستی، اسهال، پارستزی، سردرد و استفراغ، تهوع، استفراغ. به بیماران توصیه کنید که قرص ها را بریده یا له نکنند. اگر قرص‌های کاپسیتابین باید بریده یا خرد شوند، این کار باید توسط یک متخصص آموزش دیده در مورد استفاده ایمن از داروهای سیتوتوکسیک با استفاده از تجهیزات و روش‌های ایمنی مناسب انجام شود. ایمنی و اثربخشی برای تجویز قرص کپسیتابین خرد شده ثابت نشده است.

عوارض جانبی قابل توجه بالینی زیر در جای دیگری در برچسب توضیح داده شده است: سمیت قلبی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید] اسهال [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4)] کم آبی بدن [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5) مراجعه کنید]] سمیت کلیوی [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.6)]] مسمومیت های جدی پوستی (5.7 خطرات خطرناک) سندرم اریترودیسستزی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.8) مراجعه کنید] سرکوب میلوسکوپ [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.9)] هیپربیلی روبینمی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.10) مراجعه کنید] شایع ترین واکنش های جانبی در بیمارانی که قرص کپسیتابین را به عنوان یک داروی منفرد برای درمان کمکی برای سرطان کولون دریافت کردند (30٪) سندرم اریترودیسستزی کف دست، اسهال و تهوع بود. (6.1) شایع ترین واکنش های جانبی (> 30٪) در بیماران مبتلا به سرطان متاستاتیک کولورکتال که قرص کپسیتابین را به عنوان یک عامل دریافت کردند، کم خونی، اسهال، سندرم erythrodysesthesia کف پا، هیپربیلی روبینمی، حالت تهوع، خستگی و درد شکم بود. (6.1) شایع ترین عوارض جانبی (> 30٪) در بیماران مبتلا به سرطان سینه متاستاتیک که قرص کپسیتابین را با دوستاکسل دریافت کردند، اسهال، استوماتیت، سندرم اریترودیسستزی کف پا، تهوع، آلوپسی، استفراغ، ادم و درد شکم بود. (6.1) شایع ترین عوارض جانبی (> 30٪) در بیماران مبتلا به سرطان سینه متاستاتیک که قرص کپسیتابین را به عنوان یک دارو دریافت کردند، لنفوپنی، کم خونی، اسهال، سندرم دست و پا، تهوع، خستگی، استفراغ و درماتیت بود. (6.1) برای گزارش واکنش‌های نامطلوب مشکوک، با Ascend Laboratories LLC به شماره 1-877-272-7901 یا FDA به شماره 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch تماس بگیرید.

6.1 تجربه کارآزمایی‌های بالینی از آنجایی که کارآزمایی‌های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ‌های واکنش نامطلوب مشاهده‌شده در کارآزمایی‌های بالینی یک دارو را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های آزمایش‌های بالینی داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است نرخ‌های مشاهده شده در عمل را منعکس نکند. درمان کمکی سرطان کولون تنها دارو ایمنی قرص کپسیتابین به عنوان یک دارو در بیماران مبتلا به سرطان روده بزرگ در مرحله III در X-ACT ارزیابی شد [به مطالعات بالینی (14.1) مراجعه کنید]. بیماران قرص کپسیتابین 1250 میلی گرم بر متر مربع را به صورت خوراکی دو بار در روز برای 14 روز اول یک چرخه 21 روزه (N=995) یا لوکوورین 20 میلی گرم بر متر مربع به صورت داخل وریدی و سپس فلوئورواوراسیل 425 میلی گرم بر متر مربع را به صورت بولوس داخل وریدی در هر 1 روز سیکل دریافت کردند. در بین بیمارانی که قرص کپسیتابین دریافت کردند، میانگین مدت درمان 5.4 ماه بود. مرگ و میر ناشی از همه علل در 0.8٪ از بیمارانی که قرص کپسیتابین را در مطالعه یا طی 28 روز پس از دریافت داروی مورد مطالعه دریافت کردند، رخ داد. قطع دائمی به دلیل یک واکنش نامطلوب در 11٪ از بیمارانی که قرص کپسیتابین دریافت کردند رخ داد. شایع ترین عوارض جانبی (بیش از 30 درصد) سندرم اریترودیسستزی کف پا، اسهال و تهوع بود. جداول 2 و 3 عوارض جانبی و ناهنجاری های آزمایشگاهی را در X-ACT خلاصه می کنند. جدول 2 عوارض جانبی (> 10%) در بیمارانی که قرص کاپسیتابین را برای درمان کمکی سرطان روده بزرگ در قرص های X-ACT با واکنش نامطلوب کپسیتابین دریافت کردند (995=N) فلوئورواوراسیل + لئوکوورین (N=974) همه درجات (4%) (4%) پوست و بافت زیر جلدی سندرم اریترودیستزی کف پا-پلانتار 60 17 9 <1 اسهال گوارشی 47 12 65 14 حالت تهوع 34 2 47 2 استوماتیت 22 2 60 14 استفراغ 15 2 21 2 درد شکم 14 3 16 2 خستگی عمومی 16 <1 16 1 آستنی 10 <1 10 1 بی حالی 10 <1 9 <0 واکنش های کلینیکی زیر مرتبط است: ورم ملتحمه دستگاه گوارش: یبوست، درد بالای شکم، سوء هاضمه عمومی: پیرکسی متابولیسم و تغذیه: بی اشتهایی سیستم عصبی: سرگیجه، دیسگوزی، سردرد پوست و بافت زیر جلدی: بثورات، آلوپسی، اریتم جدول 3 ناهنجاری های آزمایشگاهی درجه 3 یا 4 (> 1%) در بیمارانی که قرص کاپسیتابین را به عنوان یک داروی منفرد برای درمان کمکی سرطان روده بزرگ در اختلالات آزمایشگاهی X-ACT دریافت کردند. 3 یا 4 (%) درجه 3 یا 4 (%) بیلی روبین افزایش یافت 20 6 لنفوسیت ها کاهش یافت 13 13 نوتروفیل/گرانولوسیت کاهش یافت 2.4 26 کلسیم کاهش 2.3 2.2 نوتروفیل ها کاهش 2.2 26 ALT افزایش 1.6 0.6 کلسیم افزایش 1.1 0.7 هموگلوبین کاهش 1 1.2 پلاکت ها کاهش 1 0.7 در ترکیب با Oxaliplatin-Containing درمان قرص Recentaining ایمنی برای درمان قرص Recentaine حاوی Oxaliplatin بزرگسالان مبتلا به سرطان روده بزرگ در مرحله III به عنوان جزئی از رژیم شیمی درمانی ترکیبی از منتشر شده استخراج شد ادبیات [به مطالعات بالینی (14.1) مراجعه کنید]. ایمنی قرص‌های کاپسیتابین برای درمان کمکی بیماران مبتلا به سرطان روده بزرگ مرحله III به‌عنوان جزئی از رژیم شیمی‌درمانی ترکیبی مشابه مواردی بود که در بیمارانی که با قرص‌های کپسیتابین به‌عنوان یک دارو درمان می‌شدند، به استثنای افزایش بروز مسمومیت عصبی حسی. درمان بعد از عمل سرطان رکتوم ایمنی قرص کپسیتابین برای درمان بعد از عمل بزرگسالان مبتلا به سرطان رکتوم به طور موضعی پیشرفته به عنوان یک جزء شیمی درمانی از ادبیات منتشر شده مشتق شده است [به مطالعات بالینی (14.1) مراجعه کنید]. ایمنی قرص‌های کپسیتابین برای درمان بعد از عمل بزرگسالان مبتلا به سرطان رکتوم پیشرفته به‌عنوان جزئی از شیمی‌درمانی مشابه مواردی بود که در بیمارانی که با قرص کپسیتابین به‌عنوان یک دارو درمان می‌شدند، به استثنای افزایش بروز اسهال. تنها عامل متاستاتیک سرطان کولورکتال ایمنی قرص های کپسیتابین به عنوان یک عامل در یک جمعیت سرطان کولورکتال متاستاتیک تلفیقی (مطالعه SO14695 و مطالعه SO14796) ارزیابی شد [به مطالعات بالینی (14.1) مراجعه کنید]. بیماران قرص کپسیتابین 1250 میلی گرم بر متر مربع را به صورت خوراکی دو بار در روز برای 14 روز اول سیکل 21 روزه (N=596) یا لوکوورین 20 میلی گرم بر متر مربع به صورت داخل وریدی و سپس فلوئورواوراسیل 425 میلی گرم بر متر مربع به عنوان یک بولوس داخل وریدی 2 تا 5 نوبت در هر 9 روز دریافت کردند. در بین بیمارانی که قرص کپسیتابین دریافت کردند، میانگین مدت درمان 4.6 ماه بود. مرگ و میر ناشی از همه علل در 8 درصد از بیمارانی که در مطالعه یا طی 28 روز پس از دریافت داروی مورد مطالعه قرص کپسیتابین دریافت کردند، رخ داد. قطع دائمی دارو به دلیل یک واکنش نامطلوب یا بیماری متقابل در 13 درصد از بیمارانی که قرص کپسیتابین دریافت کرده بودند رخ داد. شایع ترین عوارض جانبی (بیش از 30%) کم خونی، اسهال، سندرم اریترودیسستزی کف پا-پلانتار، هیپربیلی روبینمی، حالت تهوع، خستگی و درد شکم بود. جدول 4 واکنش های نامطلوب رخ داده در این جمعیت سرطان کولورکتال را نشان می دهد. جدول 4 عوارض جانبی (> 10%) در بیمارانی که قرص کپسیتابین دریافت کردند در جمعیت سرطان کولورکتال متاستاتیک ادغام شده (مطالعه SO14695 و مطالعه SO14796) واکنش نامطلوب قرص کپسیتابین (N = 596) فلوئورووووریندس (596 = ) فلورووووریندس (%) درجه 4 (%) همه درجات (%) درجه 3 (%) درجه 4 (%) کم خونی خون و سیستم لنفاوی 80 2 <1 79 1 <1 نوتروپنی 13 1 2 46 8 13 اسهال گوارشی 55 13 2 61 10 2 تهوع 43 4 - 51 3 <1 درد شکم 35 9 <1 31 5 - استفراغ 27 4 <1 30 4 <1 استوماتیت 25 2 <1 62 14 - 14 اختلال حرکتی دستگاه گوارش 10 <1 – 7 <1 – ناراحتی دهانی 10 – – 10 – – پوست و بافت زیر جلدی سندرم اریترودیسستزی پالمار-پلانتار 54 17 NA 6 1 NA درماتیت 27 1 – 26 1 – هیپاتوبیلاری خونی 48 18 5 17 3 3 خستگی عمومی * 42 4 – 46 4 – پیرکسی 18 1 – 21 2 – ادم 15 1 – 9 1 – درد 12 1 – 10 1 – متابولیسم و تغذیه کاهش اشتها 231 قفسه سینه 32 <1 <1 تنگی نفس 14 1 – 10 < 1 1 سوزش چشم 13 – – 10 <1 – سیستم عصبی نوروپاتی حسی محیطی 10 – – 4 – – سردرد 10 1 – 7 – – کمر درد اسکلتی عضلانی 10 2 – 9 <1 – مشاهده نشده شامل ضعف NA = غیر قابل استفاده واکنش های جانبی مرتبط بالینی در کمتر از 10 درصد بیماران در زیر ارائه شده است: چشم: دید غیرطبیعی دستگاه گوارش: اختلالات التهابی دستگاه گوارش فوقانی، خونریزی گوارشی، ایلئوس عمومی: درد قفسه سینه عفونت: متابولیسم ویروسی، متابولیسم مغزی و مغزی- عروقی: سیستم: سرگیجه (به استثنای سرگیجه)، بی خوابی، اختلال چشایی روانپزشکی: تغییر خلق و خو، افسردگی تنفسی، قفسه سینه و مدیاستن: سرفه، اختلالات حلق پوست و بافت زیر جلدی: تغییر رنگ پوست، آلوپسی عروقی: ترومبوز وریدی در ترکیب با اگزالیپلاتین ایمنی قرص کپسیتابین برای درمان بیماران مبتلا به سرطان کولورکتال غیرقابل برداشت یا متاستاتیک به عنوان جزئی از رژیم شیمی درمانی ترکیبی از ادبیات منتشر شده مشتق شده است [به مطالعات بالینی (14.1) مراجعه کنید]. ایمنی قرص‌های کپسیتابین برای درمان بیماران مبتلا به سرطان کولورکتال غیرقابل برداشت یا متاستاتیک به‌عنوان جزئی از رژیم شیمی‌درمانی ترکیبی، مشابه مواردی بود که در بیمارانی که با قرص‌های کپسیتابین به‌عنوان یک دارو درمان می‌شدند، به استثنای افزایش بروز نوروپاتی محیطی. سرطان سینه متاستاتیک در ترکیب با دوستاکسل ایمنی قرص کپسیتابین همراه با دوستاکسل در بیماران مبتلا به سرطان سینه متاستاتیک در مطالعه SO14999 مورد ارزیابی قرار گرفت [مطالعات بالینی (14.2) را ببینید]. بیماران قرص کپسیتابین 1250 میلی گرم بر متر مربع را به صورت خوراکی دو بار در روز برای 14 روز اول سیکل 21 روزه با دوستاکسل 75 میلی گرم بر متر مربع به عنوان انفوزیون داخل وریدی 1 ساعته در روز 1 از هر چرخه 21 روزه برای حداقل 6 هفته یا دوستاکسل 100 میلی گرم بر متر مکعب در روز به صورت 100 میلی گرم بر متر مکعب دریافت کردند. هر سیکل 21 روزه برای حداقل 6 هفته. در بین بیمارانی که قرص کپسیتابین دریافت کردند، میانگین مدت درمان 2/4 ماه بود. قطع دائمی به دلیل یک واکنش جانبی در 26 درصد از بیمارانی که قرص کپسیتابین دریافت کرده بودند رخ داد. در 79% بیمارانی که قرص کپسیتابین دریافت کردند، قطع دوز ناشی از یک واکنش نامطلوب رخ داد و در 65% کاهش دوز به دلیل یک واکنش نامطلوب رخ داد. شایع ترین عوارض جانبی (بیش از 30 درصد) اسهال، استوماتیت، سندرم اریترودیسستزی کف پا، تهوع، آلوپسی، استفراغ، ادم و درد شکم بود. جدول 5 واکنش های نامطلوب در مطالعه SO14999 را خلاصه می کند. جدول 5 عوارض جانبی (≥10%) در بیمارانی که قرص کاپسیتابین با دوستاکسل را برای سرطان متاستاتیک پستان دریافت کردند در مطالعه SO14999 واکنش نامطلوب قرص کپسیتابین با دوستاکسل (N=251) Docetaxel (N=255) Docetaxel (N = 255%) (%) درجه 4 (%) اسهال گوارشی 67 14 <1 48 5 <1 استوماتیت 67 17 <1 43 5 - تهوع 45 7 - 36 2 - استفراغ 35 4 1 24 2 – درد شکم 30 3 <1 24 2 – یبوست 20 2 – 18 – – سوء هاضمه 14 – – 8 1 – پوست و بافت زیر جلدی سندرم اریترودیسستزی کف پا – کف پا 63 24 NA 8 – 14 NA 8 – 14 NA 14 2 – 15 – – ادم قلبی 33 <2 – 34 <3 1 پیرکسی عمومی 28 2 – 34 2 – آستنی 26 4 <1 25 6 – خستگی 22 4 – 27 6 – ضعف 16 2 – 11 2 – 33 <2 – 1 – درد سیستم لنفاوی تب نوتروپنیک 16 3 13 21 5 16 سیستم عصبی اختلال چشایی 16 <1 – 14 <1 – سردرد 15 3 – 15 2 – پارستزی 12 <1 – 16 1 – سرگیجه 12 – – 8 عارضه عضلانی و عضلانی – 1 2 – 24 3 – میالژی 15 2 – 25 2 – کمردرد 12 <1 – 11 3 – تنگی نفس تنفسی، قفسه سینه و مدیاستن 14 2 <1 16 2 – سرفه 13 1 – 22 <1 – گلودرد 12 <1 – 11 متابولیسم و تغذیه بی اشتهایی 13 <1 – 11 <1 – کاهش اشتها 10 – – 5 – – کم آبی بدن 10 2 – 7 <1 <1 اشک چشم افزایش یافته 12 – – 7 <1 – – مشاهده نشد NA = غیر قابل استفاده است. کاهش پروترومبین قلب: تاکی کاردی فوق بطنی چشم: ملتحمه، سوزش چشم دستگاه گوارش: ایلئوس، انتروکولیت نکروزان، زخم مری، اسهال هموراژیک، خشکی دهان عمومی: درد قفسه سینه (غیر قلبی)، بی حالی، درد، بیماری شبه آنفولانزا، نارسایی کبد صفراوی، زردی کبد، زردی کبد کما، سمیت کبدی سیستم ایمنی: عفونت با حساسیت بیش از حد: هیپواستزی، سپسیس نوتروپنیک، سپسیس، برونکوپنومونی، کاندیدیازیس دهان، عفونت مجاری ادراری متابولیسم و تغذیه: کاهش وزن بافت اسکلتی- عضلانی و همبند: درد استخوان سیستم عصبی: بی خوابی، پلی نوروپاتی محیطی، آتاکسی، افسردگی، کاهش مزه، سنکوپ کلیه و ادرار: نارسایی کلیوی تنفسی، قفسه سینه و مدیاستن: عفونت دستگاه تنفسی فوقانی، پلورال افیوژن، اپیستاکسی، رینوره پوست و بافت زیر جلدی: خارش، اریتماتوز بثورات پوستی، درماتیت، تغییر رنگ ناخن، اونیکولیز عروقی: لنف ادم، افت فشار خون، فلبیت وریدی، کاهش فشار خون، فلبیت پس از ترومبوز ناهنجاری های آزمایشگاهی در این کارآزمایی را خلاصه می کند. جدول 6 ناهنجاری های آزمایشگاهی (≥20%) در بیمارانی که قرص کاپسیتابین با دوستاکسل را برای سرطان متاستاتیک پستان دریافت کردند در مطالعه SO14999 اختلالات آزمایشگاهی قرص های کپسیتابین با دوستاکسل (N = 251) Docetade Grade (255٪) همه درجه ها (N = 255) درجه 3 (%) درجه 4 (%) لنفوسیتوپنی خونی 99 48 41 98 44 40 لکوپنی 91 37 24 88 42 33 نوتروپنی 86 20 49 87 10 66 کم خونی 80 7 3 83 5 <1 ترومبوسیتوپنی 41 2 1 23 1 2 هیپربیلی روبینمی کبدی صفراوی 20 7 2 6 2 2 منفرد ایمنی قرص کپسیتابین در بیماران مبتلا به سرطان پستان منفرد مورد بررسی قرار گرفت. SO14697 [به مطالعات بالینی (14.2) مراجعه کنید]. بیماران قرص کپسیتابین 1250 میلی گرم بر متر مربع را دو بار در روز به مدت 14 روز اول سیکل 21 روزه دریافت کردند. میانگین مدت درمان 3.7 ماه بود. قطع دائمی دارو به دلیل یک واکنش نامطلوب یا بیماری همزمان در 8 درصد بیماران رخ داده است. شایع ترین عوارض جانبی (بیش از 30%) لنفوپنی، کم خونی، اسهال، سندرم دست و پا، تهوع، خستگی، استفراغ و درماتیت بود. جدول 7 واکنش های نامطلوب در مطالعه SO14697 را خلاصه می کند. جدول 7 عوارض جانبی (> 10%) در بیمارانی که قرص کاپسیتابین را برای سرطان متاستاتیک پستان دریافت کردند در مطالعه SO14697 واکنش نامطلوب قرص کپسیتابین (162=n) همه درجات (%) درجه 3 (%) درجه 4 (%) درجه 4 (%) سیستم لنفاوی 44 لنفاوی 23 74 1 نوتروپنی 26 2 2 ترومبوسیتوپنی 24 3 1 اسهال گوارشی 57 12 3 تهوع 53 4 - استفراغ 37 4 - استوماتیت 24 7 - درد شکم 20 4 – یبوست 15 1 – پوست و بافت زیر جلدی سندرم دست و پا 57 11 NA درماتیت 37 1 – خستگی عمومی 41 8 – پیرکسی 12 1 – متابولیسم و تغذیه بی اشتهایی 23 rubili 2 3 Heperbil پارستزی سیستم عصبی 21 1 - سوزش چشم 15 - - - = مشاهده نشد NA = قابل اجرا نیست جمعیت ایمنی جمع شده عوارض جانبی مرتبط بالینی در کمتر از 10 درصد بیمارانی که قرص کپسیتابین را به عنوان یک دارو دریافت کرده اند در زیر ارائه شده است. سیستم خونی و لنفاوی: لکوپنی، اختلال انعقادی، افسردگی مغز استخوان، پان سیتوپنی قلبی: تاکی کاردی، برادی کاردی، فیبریلاسیون دهلیزی، میوکاردیت، ادم گوش: سرگیجه چشم: ملتحمه دستگاه گوارش: اتساع شکم، دیسفاژی، پروکتالژی، زخم معده، ایلئوس، گاستروانتریت، سوء هاضمه عمومی: درد قفسه سینه، بیماری شبه آنفولانزا، گرگرفتگی، درد، تشنگی، فیبروز، خونریزی، ادم، درد اندام، هپاتیت صفراوی، التهاب کبد کبدی، التهاب کبد کبدی، التهاب کبد تست های عملکرد سیستم ایمنی: حساسیت به دارو عفونت ها: برونشیت، پنومونی، کراتوکونژونکتیویت، سپسیس، عفونت های قارچی متابولیسم و تغذیه: کاشکسی، هیپرتری گلیسریدمی، هیپوکالمی، هیپومنیزیمی، کم آبی بدن اسکلتی عضلانی و بافت همبند: میالژی، آرتریت، ضعف عضلانی، سیستم عصبی، آتاکسی، بی خوابی، بی خوابی دیزآرتری، اختلال در تعادل، سردرد، سرگیجه روانپزشکی: افسردگی، گیجی کلیه و ادرار: نارسایی کلیوی تنفسی، مدیاستن و قفسه سینه: سرفه، اپیستاکسی، دیسترس تنفسی، تنگی نفس پوست و بافت زیر جلدی: اختلال ناخن، افزایش تعریق، واکنش حساسیت به نور، زخم پوست، خارش، سندرم یادآوری تشعشع: وارونه افت فشار خون، فشار خون بالا، لنف ادم، آمبولی ریه غیرقابل برداشت یا متاستاتیک سرطان محل اتصال معده، مری یا معده ایمنی قرص کپسیتابین برای درمان بزرگسالان مبتلا به سرطان معده، مری یا متاستاتیک غیرقابل برداشت یا متاستاتیک منتشر شده است. [به بالینی مراجعه کنید مطالعات (14.3)]. ایمنی قرص‌های کاپسیتابین برای درمان بزرگسالان مبتلا به سرطان معده، مری یا متاستاتیک غیرقابل برداشت یا متاستاتیک در محل اتصال معده به‌عنوان جزئی از رژیم شیمی‌درمانی ترکیبی با مشخصات ایمنی شناخته شده قرص‌های کپسیتابین مطابقت دارد. ایمنی قرص کاپسیتابین برای درمان بیماران مبتلا به آدنوکارسینوم متاستاتیک معده یا محل اتصال معده به مری با بیان بیش از حد HER2 که درمان قبلی برای بیماری متاستاتیک را به عنوان جزئی از یک رژیم ترکیبی دریافت نکرده اند از ادبیات منتشر شده مشتق شده است [به مطالعات بالینی (14.3) مراجعه کنید]. ایمنی قرص کپسیتابین برای درمان بیماران مبتلا به آدنوکارسینوم متاستاتیک معده یا محل اتصال معده به مری با بیان بیش از حد HER2 با مشخصات ایمنی شناخته شده قرص‌های کپسیتابین مطابقت دارد. سرطان لوزالمعده ایمنی قرص های کاپسیتابین برای درمان کمکی بزرگسالان مبتلا به آدنوکارسینوم پانکراس به عنوان جزئی از رژیم شیمی درمانی ترکیبی از مقالات منتشر شده استخراج شده است [به مطالعات بالینی (14.4) مراجعه کنید]. ایمنی قرص‌های کپسیتابین برای درمان کمکی بزرگسالان مبتلا به آدنوکارسینوم پانکراس به‌عنوان جزئی از رژیم شیمی‌درمانی ترکیبی با مشخصات ایمنی شناخته شده قرص‌های کپسیتابین مطابقت داشت.

6.2 تجارب پس از بازاریابی، عوارض جانبی زیر در طی استفاده پس از تایید قرص کپسیتابین شناسایی شده است. از آنجایی که این واکنش ها به طور داوطلبانه از جمعیتی با اندازه نامشخص گزارش می شوند، همیشه نمی توان به طور قابل اعتماد فراوانی آنها را تخمین زد یا یک رابطه علّی با قرار گرفتن در معرض دارو ایجاد کرد. چشم: تنگی مجرای اشکی، اختلالات قرنیه از جمله کراتیت کبد صفراوی: نارسایی کبدی اختلالات سیستم ایمنی: آنژیوادم سیستم عصبی: لکوآنسفالوپاتی سمی کلیه و ادرار: نارسایی حاد کلیه ثانویه به کم آبی بدن شامل پیامد کشنده پوست و بافت زیر جلدی: لوپوس اریتماتوز جلدی، واکنش‌های شدید پوستی مانند سندرم استیونز-جانسون و نکرولیز اپیدرمی سمی (TEN)، PPES مداوم یا شدید می‌تواند در نهایت منجر به از دست دادن اثر انگشت شود.

شیردهی: توصیه می شود از شیردهی خودداری شود. (8.2) نارسایی کبدی: بیماران مبتلا به نارسایی کبدی را بیشتر از نظر عوارض جانبی تحت نظر بگیرید. (8.7)

8.1 خلاصه خطر بارداری بر اساس یافته‌های مطالعات تولید مثل حیوانی و مکانیسم اثر آن [به فارماکولوژی بالینی (12.1) مراجعه کنید]، قرص‌های کپسیتابین می‌توانند هنگام تجویز به زن باردار باعث آسیب جنین شوند. اطلاعات انسانی موجود در مورد مصرف قرص کپسیتابین در زنان باردار برای اطلاع از خطر مرتبط با دارو کافی نیست. در مطالعات تولید مثل حیوانی، تجویز کپسیتابین به حیوانات باردار در طول دوره اندام زایی باعث مرگ و میر جنینی و تراتوژن در موش و مرگ جنینی در میمون ها با 0.2 و 0.6 برابر قرار گرفتن در معرض (AUC) در بیمارانی که دوز توصیه شده 1250 میلی گرم بر متر مربع (به ترتیب دو بار در روز) دریافت می کردند. به زنان باردار در مورد خطرات احتمالی جنین توصیه کنید. خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت مشخص شده ناشناخته است. همه حاملگی ها دارای خطر پس زمینه نقص مادرزادی، از دست دادن یا سایر پیامدهای نامطلوب هستند. در جمعیت عمومی ایالات متحده، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2 تا 4 درصد و 15 تا 20 درصد است. داده های حیوانی تجویز خوراکی کپسیتابین به موش های باردار در طول دوره اندام زایی با دوز 198 میلی گرم بر کیلوگرم در روز باعث ناهنجاری ها و مرگ جنین شد. در مطالعات فارماکوکینتیک جداگانه، این دوز در موش ها مقادیر AUC 5’-DFUR را ایجاد کرد که تقریباً 0.2 برابر مقادیر AUC در بیمارانی بود که دوز توصیه شده روزانه را تجویز کردند. ناهنجاری های موجود در موش شامل شکاف کام، آنوفتالمی، میکروفتالمی، اولیگوداکتیلی، پلی داکتیلی، سینداکتیلی، دم گره خورده و اتساع بطن های مغزی بود. تجویز خوراکی کپسیتابین به میمون های باردار در طول دوره اندام زایی با دوز 90 میلی گرم بر کیلوگرم در روز باعث مرگ جنین شد. این دوز مقادیر AUC 5’-DFUR را ایجاد کرد که تقریباً 0.6 برابر مقادیر AUC در بیمارانی بود که دوز توصیه شده روزانه را تجویز کردند.

8.2 خلاصه خطر شیردهی هیچ اطلاعاتی در مورد وجود کپسیتابین یا متابولیت های آن در شیر انسان یا تأثیر آن بر تولید شیر یا کودک شیرده وجود ندارد. متابولیت‌های کاپسیتابین در شیر موش‌های شیرده وجود داشت (به داده‌ها مراجعه کنید). به دلیل احتمال بروز عوارض جانبی جدی در کودکی که با شیر مادر تغذیه می شود، به زنان توصیه کنید در طول درمان با قرص کپسیتابین و تا یک هفته پس از آخرین دوز، از شیر مادر خودداری کنند. داده‌ها موش‌های شیرده که یک دوز خوراکی کپسیتابین دریافت کردند، مقادیر قابل‌توجهی از متابولیت‌های کپسیتابین را در شیر دفع کردند.

8.3 زنان و مردان با پتانسیل باروری قرص کپسیتابین می تواند باعث آسیب به جنین در هنگام تجویز به زن باردار شود [به مصرف در جمعیت های خاص (8.1) مراجعه کنید]. تست بارداری قبل از شروع قرص کپسیتابین وضعیت حاملگی را در زنان دارای پتانسیل باروری بررسی کنید. زنان بالقوه پیشگیری از بارداری به زنان دارای پتانسیل باروری توصیه کنید که در طول درمان با قرص کپسیتابین و به مدت 6 ماه پس از آخرین دوز، از پیشگیری موثر از بارداری استفاده کنند. مردان بر اساس یافته‌های سمیت ژنتیکی، به مردان دارای شرکای زن با پتانسیل باروری توصیه کنید که در طول درمان با قرص‌های کپسیتابین و به مدت 3 ماه پس از آخرین دوز، از پیشگیری از بارداری مؤثر استفاده کنند [به سم‌شناسی غیر بالینی (13.1) مراجعه کنید. ناباروری بر اساس مطالعات حیوانی، قرص کاپسیتابین ممکن است باروری را در زنان و مردان بالقوه باروری مختل کند [به سم شناسی غیر بالینی (13.1) مراجعه کنید].

8.4 استفاده در کودکان ایمنی و اثربخشی قرص کپسیتابین در بیماران اطفال ثابت نشده است. ایمنی و اثربخشی در دو مطالعه تک بازویی در 56 بیمار کودک 3 ماهه تا کمتر از 17 سال با گلیومای تازه تشخیص داده شده مورد ارزیابی قرار گرفت، اما ثابت نشد. در هر دو کارآزمایی، بیماران اطفال یک فرمول اطفال تحقیقاتی از کپسیتابین را همزمان با و پس از تکمیل پرتودرمانی دریافت کردند (دوز کل 5580 cGy در فراکسیون 180 cGy). فراهمی زیستی نسبی فرمول بررسی به قرص کپسیتابین مشابه بود. مشخصات واکنش های جانبی با بزرگسالان مطابقت داشت، به استثنای ناهنجاری های آزمایشگاهی که بیشتر در بیماران اطفال رخ می داد. شایع‌ترین ناهنجاری‌های آزمایشگاهی گزارش شده (شیوع هر بیمار ≥ 40%) افزایش ALT (75%)، لنفوسیتوپنی (73%)، هیپوکالمی (68%)، ترومبوسیتوپنی (57%)، هیپوآلبومینمی (55%)، نوتروپنی (50%)، هیپوفوکال خون (4%)، هیپوفوکلی خون (5%) بود. (45%) و هیپوناترمی (45%).

8.5 استفاده در سالمندان از 7938 بیمار مبتلا به سرطان کولورکتال که با قرص کپسیتابین تحت درمان قرار گرفتند، 33 درصد آنها بالای 65 سال سن داشتند. از 4536 بیمار مبتلا به سرطان سینه متاستاتیک که با قرص کپسیتابین تحت درمان قرار گرفتند، 18 درصد بالای 65 سال سن داشتند. از 1951 بیمار مبتلا به سرطان معده، مری یا اتصال دستگاه گوارش که با قرص کپسیتابین درمان شده بودند، 26 درصد آنها بالای 65 سال سن داشتند. از 364 بیمار مبتلا به سرطان پانکراس که درمان کمکی با قرص کپسیتابین دریافت کردند، 47 درصد 65 سال یا بیشتر بودند. هیچ تفاوت کلی در اثربخشی در مقایسه با بیماران مسن تر و جوانتر مبتلا به سرطان کولورکتال، سرطان معده، مری، یا سرطان لوزالمعده با استفاده از دوزهای توصیه شده و رژیم های درمانی تایید شده مشاهده نشد. بیماران مسن‌تر نسبت به بیماران جوان‌تر، افزایش مسمومیت گوارشی ناشی از قرص‌های کپسیتابین را تجربه می‌کنند. مرگ و میر ناشی از انتروکولیت شدید، اسهال و کم آبی در بیماران مسن دریافت کننده هفتگی لوکوورین و فلوراوراسیل گزارش شده است [به تداخلات دارویی (7.1) مراجعه کنید].

8.6 نارسایی کلیوی قرار گرفتن در معرض کپسیتابین و متابولیت های غیرفعال آن (5-DFUR و FBAL) در بیماران مبتلا به CLcr کمتر از 50 میلی لیتر در دقیقه همانطور که توسط Cockcroft-Gault تعیین شده است [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید] افزایش می یابد. دوز را برای بیماران مبتلا به CLcr 30 تا 50 میلی لیتر در دقیقه کاهش دهید [دوز و نحوه تجویز (2.6) را ببینید]. تجربه محدودی در مورد قرص کپسیتابین در بیماران مبتلا به CLcr کمتر از 30 میلی لیتر در دقیقه وجود دارد و دوز آن در این بیماران مشخص نشده است. اگر هیچ جایگزین درمانی وجود نداشته باشد، قرص‌های کپسیتابین را می‌توان با استفاده از دوز اولیه کاهش‌یافته، نظارت دقیق بر داده‌های بالینی و بیوشیمیایی بیمار و تغییرات دوز با هدایت واکنش‌های جانبی مشاهده‌شده برای چنین بیمارانی تجویز کرد.

8.7 نارسایی کبدی قرار گرفتن در معرض کاپسیتابین در بیماران با نارسایی خفیف تا متوسط ​​کبدی افزایش می یابد. اثر نارسایی شدید کبدی بر ایمنی و فارماکوکینتیک قرص های کپسیتابین ناشناخته است [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. بیماران مبتلا به نارسایی کبدی را بیشتر از نظر عوارض جانبی تحت نظر بگیرید.

12.1 مکانیسم اثر کاپسیتابین در داخل بدن به فلوئورواوراسیل متابولیزه می شود. هم سلول‌های طبیعی و هم سلول‌های تومور، فلوئورواوراسیل را به 5-فلورو-2-دئوکسی‌اوریدین مونوفسفات (FdUMP) و 5-فلوروریدین تری فسفات (FUTP) متابولیزه می‌کنند. این متابولیت ها با دو مکانیسم مختلف باعث آسیب سلولی می شوند. ابتدا، FdUMP و کوفاکتور فولات، N5-10-methylenetetrahydrofolate، به تیمیدیلات سنتاز (TS) متصل می شوند تا یک کمپلکس سه تایی متصل به کووالانسی را تشکیل دهند. این اتصال از تشکیل تیمیدیلات از 2’-deoxyuridylate جلوگیری می کند. تیمیدیلات پیش ساز ضروری تیمیدین تری فسفات است که برای سنتز DNA ضروری است، به طوری که کمبود این ترکیب می تواند از تقسیم سلولی جلوگیری کند. دوم، آنزیم های رونویسی هسته ای می توانند به اشتباه FUTP را به جای یوریدین تری فسفات (UTP) در طول سنتز RNA ترکیب کنند. این خطای متابولیک می تواند در پردازش RNA و سنتز پروتئین اختلال ایجاد کند.

12.2 فارماکودینامیک آنالیزهای اثر مواجهه مبتنی بر جمعیت، ارتباط مثبتی بین AUC فلوئورواوراسیل و هیپربیلی روبینمی درجه 3 تا 4 نشان داد.

12.3 فارماکوکینتیک AUC کپسیتابین و متابولیت آن 5’-DFCR به نسبت 500 میلی گرم بر متر مربع در روز تا 3500 میلی گرم بر متر مربع در روز (0.2 تا 1.4 برابر دوز توصیه شده توصیه شده) افزایش می یابد. AUC متابولیت‌های کپسیتابین 5’-DFUR و فلوئورواوراسیل بیشتر از متناسب با دوز افزایش یافت. تنوع بین بیماران در Cmax و AUC فلوئورواوراسیل بیشتر از 85٪ بود. جذب پس از تجویز خوراکی قرص کپسیتابین 1255 میلی گرم بر متر مربع به صورت خوراکی دو بار در روز (دوز توصیه شده زمانی که به عنوان یک دارو استفاده می شود)، میانگین T max کپسیتابین و متابولیت آن فلوئورواوراسیل به ترتیب تقریباً 1.5 ساعت و 2 ساعت بود. تأثیر غذا پس از تجویز یک وعده غذایی (صبحانه حاوی چربی و کربوهیدرات متوسط)، میانگین Cmax و AUC 0-INF کپسیتابین به ترتیب 60% و 34% کاهش یافت. میانگین Cmax و AUC 0-INF فلوئورواوراسیل نیز به ترتیب 37% و 12% کاهش یافت. T max هر دو کپسیتابین و فلوراوراسیل 1.5 ساعت به تاخیر افتاد. توزیع اتصال کاپسیتابین و متابولیت های آن به پروتئین پلاسما کمتر از 60 درصد است و وابسته به غلظت نیست. کاپسیتابین عمدتاً به آلبومین انسانی متصل شد (تقریباً 35٪). پس از تجویز خوراکی قرص کپسیتابین 7 روز قبل از جراحی در بیماران مبتلا به سرطان کولورکتال، نسبت متوسط ​​غلظت متابولیت فعال فلوئورواوراسیل در تومورهای کولورکتال به بافت های مجاور 2.9 (محدوده: 0.9 تا 8.0) بود. دفع نیمه عمر حذف کپسیتابین و فلوئورواوراسیل تقریباً 0.75 ساعت بود. متابولیسم کپسیتابین توسط کربوکسیل استراز متابولیسم می شود و به 5’-DFCR هیدرولیز می شود. 5'- DFCR متعاقباً توسط سیتیدین دآمیناز به 5'-DFUR تبدیل می شود. سپس 5’-DFUR توسط آنزیم های تیمیدین فسفوریلاز (dThdPase) به متابولیت فعال فلوئورواوراسیل هیدرولیز می شود. فلوئورواوراسیل متعاقباً توسط دی هیدروپیریمیدین دهیدروژناز به 5-fluoro-5، 6-dihydro-fluorouracil (FUH2) متابولیزه می شود. حلقه پیریمیدین FUH 2 توسط دی هیدروپیریمیدیناز برای تولید اسید 5-fluoro-ureido-propionic (FUPA) شکسته می شود. در نهایت، FUPA توسط β-اوریدو-پروپیوناز به α-فلورو-β-آلانین (FBAL) تقسیم می شود. دفع پس از تجویز کپسیتابین نشاندار شده با رادیواکتیو، 96% از دوز کپسیتابین تجویز شده در ادرار (3% بدون تغییر و 57% به عنوان متابولیت FBAL) و 2.6% در مدفوع بازیابی شد. جمعیت‌های خاص پس از دوزهای درمانی قرص‌های کپسیتابین، هیچ تفاوت بالینی معنی‌داری در فارماکوکینتیک 5’-DFUR، فلوراوراسیل یا FBAL بر اساس جنسیت (202 زن و 303 مرد) و نژاد (455 سفید، 22 سیاه‌پوست، و 28 نفر دیگر) مشاهده نشد. هیچ تفاوت بالینی معنی داری بر اساس سن (محدوده: 27 تا 86 سال)؛ با این حال، AUC از FBAL 15٪ به دنبال افزایش 20٪ در سن افزایش یافته است. گروه های نژادی یا قومی پس از تجویز قرص کپسیتابین 825 میلی گرم بر متر مربع خوراکی دو بار در روز به مدت 14 روز (66/0 برابر دوز توصیه شده)، Cmax و AUC کپسیتابین به ترتیب در بیماران ژاپنی (18=n) در مقایسه با بیماران سفیدپوست (22=n) 36% و 24% کاهش یافت. Cmax و AUC FBAL به ترتیب در بیماران ژاپنی در مقایسه با بیماران سفیدپوست تقریباً 25% و 34% کاهش یافت. با این حال، اهمیت بالینی این تفاوت ها ناشناخته است. هیچ تفاوت بالینی قابل توجهی در فارماکوکینتیک 5'-DFCR، 5'-DFUR یا فلوئورواوراسیل مشاهده نشد. بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی جدول 8 اثر نارسایی کلیه بر فارماکوکینتیک کپسیتابین، 5'-DFUR، و نارسایی کلیوی FBAL a تغییرات در AUC b Capecitabine 5'-DFUR c FBAL c 5-FU CLcr 30 تا 25 درصد افزایش یافته است. 42% افزایش 85% بدون تغییر مرتبط CLcr <30 میلی لیتر در دقیقه افزایش 25% افزایش 71% افزایش 258% افزایش 24% در مقایسه با بیماران مبتلا به CLcr > 80 میلی لیتر در دقیقه b پس از تجویز قرص کپسیتابین 1250 میلی گرم بر متر مربع خوراکی دو بار در روز. مشاهدات روز 1 c متابولیت کپسیتابین CLcr= کلیرانس کراتین، AUC= ناحیه زیر منحنی غلظت-زمان پلاسما بیماران مبتلا به نارسایی کبدی AUC 0-INF و C max از اصل فعال کپسیتابین، فلوئورواوراسیل، در بیماران مبتلا به نارسایی خفیف یا متوسط ​​با هپاپای طبیعی تحت تاثیر قرار نگرفتند. AUC 0-INF و C max کپسیتابین 60 درصد افزایش یافت. اثر نارسایی شدید کبدی بر فارماکوکینتیک کپسیتابین و متابولیت های آن ناشناخته است. مطالعات تداخل دارویی مطالعات بالینی اثر کپسیتابین بر وارفارین: در چهار بیمار مبتلا به سرطان، تجویز مزمن قرص کپسیتابین 1250 میلی گرم بر متر مربع دو بار در روز با یک دوز واحد وارفارین 20 میلی گرم، میانگین AUC اس-وارفارین را تا 57 درصد افزایش و کلیرانس آن را تا 37 درصد کاهش داد. AUC اصلاح شده پایه INR در این 4 بیمار 2.8 برابر افزایش یافت و حداکثر مقدار میانگین INR مشاهده شده 91٪ افزایش یافت. اثر کپسیتابین بر سلکوکسیب: تجویز همزمان دوزهای متعدد کپسیتابین (قرص کپسیتابین 1000 میلی گرم در متر مربع دو بار در روز به مدت 14 روز) سلکوکسیب (سوبسترای حساس CYP2C9) AUC را تا 28٪، C max تا 24٪ و C trough را 30٪ افزایش داد. تاثیر آنتی اسیدها بر کپسیتابین: هنگامی که یک آنتی اسید حاوی هیدروکسید آلومینیوم و هیدروکسید منیزیم بلافاصله پس از دوز 1250 میلی گرم بر متر مربع در بیماران مبتلا به سرطان قرص کپسیتابین تجویز شد، AUC و Cmax به ترتیب 16% و 35% برای کپسیتابین و به ترتیب 18% و 22% FCR افزایش یافت. هیچ اثری بر روی سه متابولیت اصلی دیگر (5'-DFUR، فلوئورواوراسیل، FBAL) قرص کپسیتابین مشاهده نشد. اثر آلوپورینول بر کپسیتابین: مصرف همزمان با آلوپورینول ممکن است تبدیل کپسیتابین به متابولیت های فعال FdUMP و FUTP را کاهش دهد. اثر کپسیتابین بر دوستاکسل و اثر دوستاکسل بر کپسیتابین: قرص‌های کاپسیتابین هیچ تأثیری بر فارماکوکینتیک دوستاکسل (Cmax و AUC) نداشتند و دوستاکسل تأثیری بر فارماکوکینتیک کپسیتابین و پیش‌ساز فلوئورواوراسیل 5’-DFUR ندارد. مطالعات آزمایشگاهی سیتوکروم P450 (CYP): آنزیم‌های کپسیتابین و متابولیت‌های آن (5’-DFUR، 5’-DFCR، فلوئورواوراسیل، و FBAL) CYP1A2، CYP2A6، CYP3A4، CYP2PYD2، CYP2PY2، CYP2PY2، و CYP19، و CYP1A2 را مهار نکردند.

12.5 فارماکوژنومیک ژن DPYD آنزیم DPD را کد می کند که مسئول کاتابولیسم بیش از 80 درصد فلوئورواوراسیل است. تقریباً 3 تا 5 درصد از جمعیت سفید دارای کمبود نسبی DPD و 0.2 درصد از جمعیت سفید دارای کمبود کامل DPD هستند که ممکن است به دلیل عدم عملکرد ژنتیکی خاص یا کاهش انواع عملکرد در DPYD باشد که منجر به فقدان جزئی تا کامل یا تقریباً کامل فعالیت آنزیم می شود. برآورد می‌شود که کمبود DPD در جمعیت‌های سیاه‌پوست یا آفریقایی‌آمریکایی در مقایسه با جمعیت‌های سفیدپوست شایع‌تر باشد. اطلاعات کافی برای تخمین شیوع کمبود DPD در سایر جمعیت ها در دسترس نیست. بیمارانی که هموزیگوت یا مرکب هتروزیگوت برای انواع DPYD بدون عملکرد هستند (یعنی حامل دو نوع DPYD که منجر به فعالیت آنزیم DPD نمی شود) یا هتروزیگوت مرکب برای یک نوع DPYD بدون عملکرد به علاوه یک نوع DPYD با عملکرد کاهش یافته، کمبود کامل DPD دارند و در معرض خطر جدی و خطرناک زودرس و سمی شدن زندگی هستند. واکنش های نامطلوب با قرص کپسیتابین کمبود نسبی DPD می‌تواند ناشی از وجود دو نوع DPYD عملکردی کاهش‌یافته یا یک تابع عادی به‌علاوه یک عملکرد کاهش یافته یا یک نوع DPYD بدون عملکرد باشد. بیماران مبتلا به کمبود نسبی DPD نیز ممکن است در معرض افزایش خطر سمیت ناشی از قرص های کپسیتابین باشند. چندین نوع DPYD که با فرکانس متغیر در بین جمعیت ها مشاهده شده اند، با کاهش یا عدم فعالیت DPD مرتبط بوده اند، به خصوص زمانی که به صورت انواع هموزیگوت یا ترکیبی هتروزیگوت وجود داشته باشند. اینها عبارتند از c.1905+1G>A (DPYD *2A)، c.1679T>G (DPYD *13)، c.2846A>T، c.1129-5923C>G (Haplotype B3) و c557A>G. DPYD *2A و DPYD *13 انواع تابعی نیستند و c.2846A>T، c.1129-5923C>G و c557A>G انواع تابع کاهش یافته هستند. این فهرست کاملی از همه انواع DPYD نیست که ممکن است منجر به کمبود DPD شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید].

AUC کپسیتابین و متابولیت آن 5’-DFCR به نسبت 500 میلی گرم بر متر مربع در روز تا 3500 میلی گرم بر متر مربع در روز (2/0 تا 4/1 برابر دوز توصیه شده تایید شده) افزایش می یابد. AUC متابولیت‌های کپسیتابین 5’-DFUR و فلوئورواوراسیل بیشتر از متناسب با دوز افزایش یافت. تنوع بین بیماران در Cmax و AUC فلوئورواوراسیل بیشتر از 85٪ بود. جذب پس از تجویز خوراکی قرص کپسیتابین 1255 میلی گرم بر متر مربع به صورت خوراکی دو بار در روز (دوز توصیه شده زمانی که به عنوان یک دارو استفاده می شود)، میانگین T max کپسیتابین و متابولیت آن فلوئورواوراسیل به ترتیب تقریباً 1.5 ساعت و 2 ساعت بود. تأثیر غذا پس از تجویز یک وعده غذایی (صبحانه حاوی چربی و کربوهیدرات متوسط)، میانگین Cmax و AUC 0-INF کپسیتابین به ترتیب 60% و 34% کاهش یافت. میانگین Cmax و AUC 0-INF فلوئورواوراسیل نیز به ترتیب 37% و 12% کاهش یافت. T max هر دو کپسیتابین و فلوراوراسیل 1.5 ساعت به تاخیر افتاد. توزیع اتصال کاپسیتابین و متابولیت های آن به پروتئین پلاسما کمتر از 60 درصد است و وابسته به غلظت نیست. کاپسیتابین عمدتاً به آلبومین انسانی متصل شد (تقریباً 35٪). پس از تجویز خوراکی قرص کپسیتابین 7 روز قبل از جراحی در بیماران مبتلا به سرطان کولورکتال، نسبت متوسط ​​غلظت متابولیت فعال فلوئورواوراسیل در تومورهای کولورکتال به بافت های مجاور 2.9 (محدوده: 0.9 تا 8.0) بود. دفع نیمه عمر حذف کپسیتابین و فلوئورواوراسیل تقریباً 0.75 ساعت بود. متابولیسم کپسیتابین توسط کربوکسیل استراز متابولیسم می شود و به 5’-DFCR هیدرولیز می شود. 5'- DFCR متعاقباً توسط سیتیدین دآمیناز به 5'-DFUR تبدیل می شود. سپس 5’-DFUR توسط آنزیم های تیمیدین فسفوریلاز (dThdPase) به متابولیت فعال فلوئورواوراسیل هیدرولیز می شود. فلوئورواوراسیل متعاقباً توسط دی هیدروپیریمیدین دهیدروژناز به 5-fluoro-5، 6-dihydro-fluorouracil (FUH2) متابولیزه می شود. حلقه پیریمیدین FUH 2 توسط دی هیدروپیریمیدیناز برای تولید اسید 5-fluoro-ureido-propionic (FUPA) شکسته می شود. در نهایت، FUPA توسط β-اوریدو-پروپیوناز به α-فلورو-β-آلانین (FBAL) تقسیم می شود. دفع پس از تجویز کپسیتابین نشاندار شده با رادیواکتیو، 96% از دوز کپسیتابین تجویز شده در ادرار (3% بدون تغییر و 57% به عنوان متابولیت FBAL) و 2.6% در مدفوع بازیابی شد. جمعیت‌های خاص پس از دوزهای درمانی قرص‌های کپسیتابین، هیچ تفاوت بالینی معنی‌داری در فارماکوکینتیک 5’-DFUR، فلوراوراسیل یا FBAL بر اساس جنسیت (202 زن و 303 مرد) و نژاد (455 سفید، 22 سیاه‌پوست، و 28 نفر دیگر) مشاهده نشد. هیچ تفاوت بالینی معنی داری بر اساس سن (محدوده: 27 تا 86 سال)؛ با این حال، AUC از FBAL 15٪ به دنبال افزایش 20٪ در سن افزایش یافته است. گروه های نژادی یا قومی پس از تجویز قرص کپسیتابین 825 میلی گرم بر متر مربع خوراکی دو بار در روز به مدت 14 روز (66/0 برابر دوز توصیه شده)، Cmax و AUC کپسیتابین به ترتیب در بیماران ژاپنی (18=n) در مقایسه با بیماران سفیدپوست (22=n) 36% و 24% کاهش یافت. Cmax و AUC FBAL به ترتیب در بیماران ژاپنی در مقایسه با بیماران سفیدپوست تقریباً 25% و 34% کاهش یافت. با این حال، اهمیت بالینی این تفاوت ها ناشناخته است. هیچ تفاوت بالینی قابل توجهی در فارماکوکینتیک 5'-DFCR، 5'-DFUR یا فلوئورواوراسیل مشاهده نشد. بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی جدول 8 اثر نارسایی کلیه بر فارماکوکینتیک کپسیتابین، 5'-DFUR، و نارسایی کلیوی FBAL a تغییرات در AUC b Capecitabine 5'-DFUR c FBAL c 5-FU CLcr 30 تا 25 درصد افزایش یافته است. 42% افزایش 85% بدون تغییر مرتبط CLcr <30 میلی لیتر در دقیقه افزایش 25% افزایش 71% افزایش 258% افزایش 24% در مقایسه با بیماران مبتلا به CLcr > 80 میلی لیتر در دقیقه b پس از تجویز قرص کپسیتابین 1250 میلی گرم بر متر مربع خوراکی دو بار در روز. مشاهدات روز 1 c متابولیت کپسیتابین CLcr= کلیرانس کراتین، AUC= ناحیه زیر منحنی غلظت-زمان پلاسما بیماران مبتلا به نارسایی کبدی AUC 0-INF و C max از اصل فعال کپسیتابین، فلوئورواوراسیل، در بیماران مبتلا به نارسایی خفیف یا متوسط ​​با هپاپای طبیعی تحت تاثیر قرار نگرفتند. AUC 0-INF و C max کپسیتابین 60 درصد افزایش یافت. اثر نارسایی شدید کبدی بر فارماکوکینتیک کپسیتابین و متابولیت های آن ناشناخته است. مطالعات تداخل دارویی مطالعات بالینی اثر کپسیتابین بر وارفارین: در چهار بیمار مبتلا به سرطان، تجویز مزمن قرص کپسیتابین 1250 میلی گرم بر متر مربع دو بار در روز با یک دوز واحد وارفارین 20 میلی گرم، میانگین AUC اس-وارفارین را تا 57 درصد افزایش و کلیرانس آن را تا 37 درصد کاهش داد. AUC اصلاح شده پایه INR در این 4 بیمار 2.8 برابر افزایش یافت و حداکثر مقدار میانگین INR مشاهده شده 91٪ افزایش یافت. اثر کپسیتابین بر سلکوکسیب: تجویز همزمان دوزهای متعدد کپسیتابین (قرص کپسیتابین 1000 میلی گرم در متر مربع دو بار در روز به مدت 14 روز) سلکوکسیب (سوبسترای حساس CYP2C9) AUC را تا 28٪، C max تا 24٪ و C trough را 30٪ افزایش داد. تاثیر آنتی اسیدها بر کپسیتابین: هنگامی که یک آنتی اسید حاوی هیدروکسید آلومینیوم و هیدروکسید منیزیم بلافاصله پس از دوز 1250 میلی گرم بر متر مربع در بیماران مبتلا به سرطان قرص کپسیتابین تجویز شد، AUC و Cmax به ترتیب 16% و 35% برای کپسیتابین و به ترتیب 18% و 22% FCR افزایش یافت. هیچ اثری بر روی سه متابولیت اصلی دیگر (5'-DFUR، فلوئورواوراسیل، FBAL) قرص کپسیتابین مشاهده نشد. اثر آلوپورینول بر کپسیتابین: مصرف همزمان با آلوپورینول ممکن است تبدیل کپسیتابین به متابولیت های فعال FdUMP و FUTP را کاهش دهد. اثر کپسیتابین بر دوستاکسل و اثر دوستاکسل بر کپسیتابین: قرص‌های کاپسیتابین هیچ تأثیری بر فارماکوکینتیک دوستاکسل (Cmax و AUC) نداشتند و دوستاکسل تأثیری بر فارماکوکینتیک کپسیتابین و پیش‌ساز فلوئورواوراسیل 5’-DFUR ندارد. مطالعات آزمایشگاهی سیتوکروم P450 (CYP): آنزیم‌های کپسیتابین و متابولیت‌های آن (5’-DFUR، 5’-DFCR، فلوئورواوراسیل، و FBAL) CYP1A2، CYP2A6، CYP3A4، CYP2PYD2، CYP2PY2، CYP2PY2، و CYP19، و CYP1A2 را مهار نکردند.

17 اطلاعات مشاوره بیمار به بیمار توصیه کنید برچسب بیمار مورد تایید FDA (اطلاعات بیمار) را مطالعه کند. عوارض جانبی جدی یا مرگ ناشی از کمبود دی هیدروپیریمیدین دهیدروژناز (DPD) قبل از شروع درمان با قرص کپسیتابین، بیماران را در مورد احتمال بروز عوارض جانبی جدی یا کشنده ناشی از کمبود DPD و آزمایش انواع ژنتیکی DPYD آگاه کنید. به بیماران توصیه کنید در صورت بروز علائم موکوزیت شدید، اسهال، نوتروپنی و سمیت عصبی فوراً با ارائه دهنده مراقبت های بهداشتی خود تماس بگیرند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) و فارماکولوژی بالینی (12.5) مراجعه کنید]. افزایش خطر خونریزی با مصرف همزمان آنتاگونیست های ویتامین K به بیمارانی که آنتاگونیست های ویتامین K مانند وارفارین مصرف می کنند، توصیه کنید که در هنگام مصرف قرص کپسیتابین در معرض خطر خونریزی شدید قرار دارند. به این بیماران توصیه کنید که INR باید به طور مکرر پایش شود و ممکن است در حین مصرف و پس از قطع قرص کپسیتابین، تغییرات دوز آنتاگونیست ویتامین K لازم باشد. به این بیماران توصیه کنید در صورت بروز علائم یا نشانه های خونریزی، فوراً با ارائه دهنده مراقبت های بهداشتی خود تماس بگیرند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]. سمیت قلبی بیماران را در مورد خطر مسمومیت قلبی آگاه کنید و برای شروع جدید درد قفسه سینه، تنگی نفس، سرگیجه یا سبکی سر، فوراً با ارائه دهنده مراقبت های بهداشتی خود تماس بگیرید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید]. اسهال به بیمارانی که دچار اسهال درجه 2 هستند (افزایش 4 تا 6 مدفوع در روز یا مدفوع شبانه) یا بیشتر یا تجربه اسهال خونی شدید همراه با درد شدید شکمی و تب اطلاع دهید تا مصرف قرص کپسیتابین را قطع کنند. به بیماران در مورد استفاده از درمان های ضد اسهال (به عنوان مثال، لوپرامید) برای مدیریت اسهال توصیه کنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) مراجعه کنید]. کم آبی به بیمارانی که کم آبی درجه 2 یا بالاتر را تجربه می کنند، دستور دهید تا فورا مصرف قرص کپسیتابین را قطع کنند و با ارائه دهنده مراقبت های بهداشتی خود تماس بگیرند. به بیماران توصیه کنید تا زمانی که هیدراته نشده و هر گونه علت تشدید کننده آن اصلاح یا کنترل نشده است، قرص های کپسیتابین را مجدداً شروع نکنند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5) مراجعه کنید]. مسمومیت کلیوی به بیمارانی که کاهش برون ده ادراری یا سایر علائم و نشانه های سمیت کلیوی را تجربه می کنند آموزش دهید که فوراً با ارائه دهنده مراقبت های بهداشتی خود تماس بگیرند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.6) مراجعه کنید]. مسمومیت های جدی پوستی به بیماران راش، تاول یا لایه برداری پوست دستور دهید که فوراً با ارائه دهنده مراقبت های بهداشتی خود تماس بگیرند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.7) مراجعه کنید]. سندرم اریترودیسستزی کف دستی-پلانتار به بیمارانی که سندرم اریترودیسستزی کف پا-پلانتار درجه 2 یا بالاتر را تجربه می‌کنند، دستور دهید مصرف قرص‌های کپسیتابین را فوراً متوقف کنند و با ارائه‌دهنده مراقبت‌های بهداشتی خود تماس بگیرند. به بیماران اطلاع دهید که شروع درمان علامتی توصیه می شود و سندرم دست و پا می تواند منجر به از دست دادن اثر انگشت شود که می تواند بر شناسایی شخصی تأثیر بگذارد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.8) مراجعه کنید]. Myelosuppression به بیمارانی که تب 100.5 درجه فارنهایت یا بیشتر یا سایر شواهد عفونت احتمالی دارند، اطلاع دهید که فوراً با ارائه دهنده مراقبت های بهداشتی خود تماس بگیرند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.9) مراجعه کنید]. هیپربیلی روبینمی به بیمارانی که دچار زردی یا ایکتروس می شوند اطلاع دهید که فوراً با ارائه دهنده مراقبت های بهداشتی خود تماس بگیرند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.10) مراجعه کنید]. مسمومیت جنینی- جنینی به زنان باردار و زنان دارای پتانسیل باروری در مورد خطر بالقوه برای جنین توصیه کنید. به زنان دارای پتانسیل باروری توصیه کنید که به ارائه دهنده مراقبت های بهداشتی خود در مورد یک بارداری شناخته شده یا مشکوک اطلاع دهند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.11)، استفاده در جمعیت های خاص (8.1) مراجعه کنید]. به زنان با پتانسیل باروری توصیه کنید که در طول درمان با قرص کپسیتابین و به مدت 6 ماه پس از آخرین دوز، از پیشگیری موثر از بارداری استفاده کنند [به مصرف در جمعیت های خاص (8.3) مراجعه کنید]. به مردان دارای شریک زن دارای پتانسیل باروری توصیه کنید که در طول درمان با قرص کپسیتابین و به مدت 3 ماه پس از آخرین دوز، از پیشگیری موثر از بارداری استفاده کنند [به مصرف در جمعیت های خاص (8.3) مراجعه کنید]. شیردهی به خانم ها توصیه کنید در طول درمان با قرص کپسیتابین و به مدت 1 هفته پس از آخرین دوز شیر ندهند [به مصرف در جمعیت های خاص (8.2) مراجعه کنید]. ناباروری به مردان و زنان دارای پتانسیل باروری توصیه کنید که قرص های کپسیتابین ممکن است باروری را مختل کنند [به استفاده در جمعیت های خاص (8.3) مراجعه کنید]. حساسیت مفرط و آنژیوادم به بیماران توصیه کنید که قرص های کپسیتابین ممکن است باعث واکنش های شدید حساسیت و آنژیوادم شوند. به بیمارانی که حساسیت مفرط به کپسیتابین یا 5-فلورواوراسیل دارند توصیه کنید که به پزشک خود اطلاع دهند [به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید]. به بیمارانی که واکنش‌های حساسیت مفرط یا علائم پوستی مخاطی (مانند کهیر، بثورات پوستی، اریتم، خارش، یا تورم صورت، لب‌ها، زبان یا گلو که بلع یا تنفس را دشوار می‌کند) آموزش دهید تا مصرف قرص‌های کپسیتابین را متوقف کنند و فوراً با اورژانس خود تماس بگیرند یا به اورژانس مراجعه کنند. [به واکنش های نامطلوب (6) مراجعه کنید]. تهوع و استفراغ به بیمارانی که تهوع درجه 2 را تجربه می کنند (مصرف غذا به طور قابل توجهی کاهش یافته است اما می توانند به طور متناوب غذا بخورند) یا بیشتر آموزش دهید که مصرف قرص کپسیتابین را متوقف کنند و فوراً با ارائه دهنده مراقبت های بهداشتی خود برای مدیریت تهوع تماس بگیرند [به واکنش های جانبی (6.1) مراجعه کنید]. به بیمارانی که استفراغ درجه 2 (2 تا 5 قسمت در یک دوره 24 ساعته) یا بیشتر را تجربه می کنند، آموزش دهید که فوراً مصرف قرص کپسیتابین را قطع کنند و برای مدیریت استفراغ با ارائه دهنده مراقبت های بهداشتی خود تماس بگیرند [به واکنش های جانبی (6.1) مراجعه کنید]. استوماتیت به بیمارانی که دچار استوماتیت درجه 2 هستند (اریتم دردناک، ادم یا زخم دهان یا زبان، اما قادر به غذا خوردن) یا بیشتر اطلاع دهید تا فوراً مصرف قرص کپسیتابین را قطع کنند و با ارائه دهنده مراقبت های بهداشتی خود تماس بگیرند [به عوارض جانبی (6.1) مراجعه کنید]. دستورالعمل‌های مهم تجویز به بیماران توصیه کنید که قرص‌های کاپسیتابین را به طور کامل با آب ظرف 30 دقیقه پس از غذا ببلعند. به بیماران و مراقبین توصیه کنید که قرص های کپسیتابین را نجوند، له نکنند یا برش ندهند. به بیماران توصیه کنید اگر نمی توانند قرص های کپسیتابین را به طور کامل ببلعند تا به ارائه دهنده مراقبت های بهداشتی خود اطلاع دهند [به دوز و نحوه تجویز (2.7)، هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.12) مراجعه کنید]. تداخلات دارویی به بیماران دستور دهید که محصولات حاوی اسید فولیک یا محصولات آنالوگ فولات (مانند لئوکوورین، لولوکوورین) را مصرف نکنند، مگر اینکه توسط ارائه دهنده مراقبت های بهداشتی آنها دستور داده شود. به بیماران توصیه کنید که همه داروهای تجویزی یا بدون نسخه، ویتامین ها یا محصولات گیاهی را به ارائه دهنده مراقبت های بهداشتی خود اطلاع دهند [به تداخلات دارویی (7.1، 7.2، 7.3) مراجعه کنید. تولید شده توسط: Alkem Laboratories Ltd., Mumbai - 400 013, India. توزیع شده توسط: Ascend Laboratories, LLC Bedminster, NJ 07921 علائم تجاری متعلق به صاحبان مربوطه است. بازبینی شده: اکتبر 2025