کاپلاسیزوماب

CABLIVI برای درمان بیماران بالغ و کودکان 12 ساله و بالاتر با پورپورای ترومبوسیتوپنی ترومبوتیک اکتسابی (aTTP)، همراه با تعویض پلاسما و درمان سرکوب کننده سیستم ایمنی نشان داده شده است. CABLIVI یک قطعه آنتی‌بادی هدایت‌شده توسط فاکتور فون ویلبراند (vWF) است که برای درمان بیماران بزرگسال و کودکان 12 ساله و بالاتر مبتلا به پورپورای ترومبوسیتوپنیک ترومبوتیک اکتسابی (aTTP)، در ترکیب با تعویض پلاسما و درمان سرکوب‌کننده ایمنی نشان داده شده است. (1)

برای تزریق: 11 میلی گرم به عنوان پودر لیوفیلیزه سفید در یک ویال تک دوز. برای تزریق: 11 میلی گرم به عنوان پودر لیوفیلیزه در یک ویال تک دوز. (3)

CABLIVI در بیماران مبتلا به واکنش حساسیت شدید قبلی به caplacizumab-yhdp یا هر یک از مواد کمکی منع مصرف دارد. واکنش های حساسیت مفرط شامل کهیر است [به واکنش های جانبی (6.1) مراجعه کنید]. واکنش حساسیت شدید قبلی به caplacizumab-yhdp یا هر یک از مواد کمکی. (4)

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی خونریزی: خونریزی جدی و کشنده ممکن است رخ دهد. خطر خونریزی در بیماران مبتلا به انعقادهای زمینه ای یا داروهای ضد پلاکتی یا ضد انعقاد همزمان افزایش می یابد. اگر خونریزی بالینی قابل توجهی رخ داد، درمان را قطع کنید. CABLIVI را 7 روز قبل از جراحی انتخابی، روش های دندانپزشکی یا سایر مداخلات تهاجمی خودداری کنید. (5.1)

5.1 خونریزی CABLIVI خطر خونریزی را افزایش می دهد [به واکنش های نامطلوب (6.1) مراجعه کنید]. در مطالعات بالینی، واکنش‌های نامطلوب خونریزی شدید اپیستاکسی، خونریزی لثه، خونریزی دستگاه گوارش فوقانی و متروراژی هر یک در 1% از افراد گزارش شده است. به طور کلی، حوادث خونریزی تقریباً در 58٪ از بیماران تحت CABLIVI در مقابل 43٪ از بیمارانی که دارونما دریافت می کردند، رخ داد. در شرایط پس از بازاریابی، مواردی از خونریزی کشنده و تهدید کننده زندگی در بیماران دریافت کننده CABLIVI گزارش شد. خطر خونریزی در بیماران مبتلا به اختلالات انعقادی زمینه ای (مانند هموفیلی، سایر کمبودهای فاکتور انعقادی) افزایش می یابد. همچنین با مصرف همزمان CABLIVI با داروهای مؤثر بر هموستاز و انعقاد افزایش می یابد [به تداخلات دارویی (7) و فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید. از مصرف همزمان CABLIVI با داروهای ضد پلاکت، داروهای ترومبولیتیک، هپارین یا داروهای ضد انعقاد خودداری کنید. در صورت بروز خونریزی بالینی قابل توجه، مصرف CABLIVI را قطع کنید. در صورت نیاز، کنسانتره فاکتور فون ویلبراند ممکن است برای اصلاح سریع هموستاز تجویز شود. اگر CABLIVI مجدداً راه اندازی شد، از نظر علائم خونریزی به دقت نظارت کنید. CABLIVI را به مدت 7 روز قبل از جراحی انتخابی، روش های دندانپزشکی یا سایر مداخلات تهاجمی خودداری کنید. در صورت نیاز به جراحی اورژانسی، استفاده از کنسانتره فاکتور فون ویلبراند ممکن است برای اصلاح هموستاز در نظر گرفته شود. پس از رفع خطر خونریزی جراحی و شروع مجدد CABLIVI، از نظر علائم خونریزی به دقت تحت نظر باشید.

مصرف همزمان داروهای ضد انعقاد یا داروهای ضد پلاکت با CABLIVI ممکن است خطر خونریزی را افزایش دهد. با مصرف همزمان خونریزی را به دقت کنترل کنید. ( 7 ) استفاده همزمان از داروهای ضد انعقاد، داروهای ترومبولیتیک، هپارین یا عوامل ضد پلاکتی مصرف همزمان CABLIVI با هر گونه ضد انعقاد، داروهای ترومبولیتیک، هپارین یا عامل ضد پلاکت ممکن است خطر خونریزی را افزایش دهد. در صورت امکان از مصرف همزمان خودداری کنید. با مصرف همزمان خونریزی را از نزدیک ارزیابی و نظارت کنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) و فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید].

عوارض جانبی قابل توجه بالینی زیر نیز در بخش‌های دیگر برچسب‌گذاری مورد بحث قرار می‌گیرد: خونریزی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید] در بزرگسالان، شایع‌ترین عوارض جانبی (شود بیش از 15%) اپیستاکسی، سردرد و خونریزی لثه است. در بیماران اطفال، شایع ترین عوارض جانبی گزارش شده اپیستاکسی و تاکی کاردی است. (6.1) برای گزارش واکنش های نامطلوب مشکوک، با Ablynx US به شماره 1-800-745-4447 یا FDA به شماره 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch تماس بگیرید.

6.1 تجربه کارآزمایی‌های بالینی از آنجایی که کارآزمایی‌های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ‌های واکنش نامطلوب مشاهده‌شده در کارآزمایی‌های بالینی یک دارو را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های آزمایش‌های بالینی داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است نرخ‌های مشاهده شده در عمل را منعکس نکند. TITAN و HERCULES ایمنی CABLIVI در دو مطالعه بالینی کنترل شده با دارونما (HERCULES، که در آن 71 بیمار CABLIVI دریافت کردند؛ و TITAN، که در آن 35 بیمار CABLIVI دریافت کردند) مورد ارزیابی قرار گرفت. داده های شرح داده شده در زیر و در هشدارها و اقدامات احتیاطی نشان دهنده قرار گرفتن در معرض CABLIVI در طول دوره های کور هر دو مطالعه است، که شامل 106 بیمار مبتلا به aTTP است که حداقل یک دوز دریافت کرده اند، سن 18 تا 79 سال، که 69٪ از آنها زن و 73٪ سفید بودند. میانگین مدت درمان با CABLIVI 35 روز (محدوده 1 تا 77 روز) بود. بیشترین عوارض جانبی گزارش شده (بیش از 15%) اپیستاکسی، سردرد و خونریزی لثه بود. هفت بیمار (7%) در گروه CABLIVI یک واکنش نامطلوب را تجربه کردند که منجر به قطع داروی مورد مطالعه شد. هیچ یک از عوارض جانبی منجر به قطع در بیش از 1٪ بیماران مشاهده نشد. در میان 106 بیمار تحت درمان با CABLIVI در طول مطالعات TITAN و HERCULES، عوارض جانبی خونریزی جدی گزارش شده در ≥2٪ بیماران شامل اپیستاکسی (4٪) و خونریزی زیر عنکبوتیه (2٪) بود. عوارض جانبی که در 2% از بیماران تحت درمان با CABLIVI و بیشتر از بیماران تحت درمان با دارونما در داده‌های تلفیقی از دو کارآزمایی رخ داده است در جدول 1 خلاصه شده است. کهیر در طی تعویض پلاسما مشاهده شد. جدول 1: عوارض جانبی در ≥2٪ از بیماران تحت درمان با CABLIVI و بیشتر از دارونما در طول دوره های کور مطالعات aTTP (HERCULES و TITAN) واکنش نامطلوب توسط سیستم بدن CABLIVI (N = 106) n (٪) دارونما (N = 110) (N = 110) در 110% اختلالات گوارشی (11%) 3 (3) خونریزی رکتوم 4 (4) 0 (0) هماتوم دیواره شکم 3 (3) 1 (1) اختلالات عمومی و محل تجویز شرایط خستگی 16 (15) 10 (9) پیرکسی 14 (13) 12 (11) خونریزی در محل تزریق 6 (6) 1 (1) خونریزی در محل کاتتر 6 (6) 5 (5) خارش محل تزریق 3 (3) 0 (0) (0) دردهای عضلانی - اسکلتی (4) دردهای عضلانی - اسکلتی (4) میالژی 6 (6) 2 (2) اختلالات سیستم عصبی سردرد 22 (21) 15 (14) پارستزی 13 (12) 11 (10) اختلالات کلیوی و ادراری عفونت مجاری ادراری 6 (6) 4 (4) هماچوری 4 (4) 3 (3) اختلالات سیستم تناسلی و پستان خونریزی واژینال 5 (5) 2 (2) منوراژی 4 (4) 1 (1) اختلالات تنفسی، قفسه سینه و مدیاستنال اپیستاکسی 31 (29) 6 (6) (9) اختلالات زیربافتی پوستی (51) کهیر 15 (14) 7 (6) بیماران اطفال ایمنی CABLIVI در بیماران 18 ≤ سال با aTTP در یک مشاهده مورد ارزیابی قرار گرفت. بررسی نمودار گذشته نگر (OBS17325) [به مطالعات بالینی (14) مراجعه کنید]. شایع ترین حوادث گزارش شده اپیستاکسی در 4 بیمار (13.3%) و تاکی کاردی در 4 بیمار (13.3%) بود. یک واکنش نامطلوب خونریزی شدید (خونریزی مجاری ادراری) گزارش شد. پروفایل عوارض جانبی در کودکان 12 سال و بالاتر با aTTP با بزرگسالان مطابقت داشت.

6.3 تجارب پس از بازاریابی عوارض جانبی زیر در طول استفاده پس از تایید CABLIVI شناسایی شده است. از آنجایی که این واکنش‌ها به‌طور داوطلبانه از جمعیتی با اندازه نامشخص گزارش می‌شوند، همیشه نمی‌توان فراوانی آن‌ها را به‌طور قابل اعتماد تخمین زد یا یک رابطه علی با قرار گرفتن در معرض caplacizumab-yhdp ایجاد کرد. اختلالات عمومی و شرایط محل تجویز: واکنش های محل تزریق شامل درد محل تزریق، کبودی محل تزریق و اریتم محل تزریق

در صورت مصرف بیش از حد، بر اساس عملکرد فارماکولوژیک CABLIVI، احتمال افزایش خطر خونریزی وجود دارد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]. در صورت بروز مصرف بیش از حد، بیماران را از نظر علائم و نشانه های خونریزی تحت نظر بگیرید. در صورت نیاز، استفاده از کنسانتره فاکتور فون ویلبراند را برای اصلاح هموستاز در نظر بگیرید.

8.1 خلاصه خطر حاملگی هیچ اطلاعاتی در مورد استفاده از CABLIVI در زنان باردار وجود ندارد تا خطر ناهنجاری‌های مادرزادی و سقط جنین مرتبط با دارو را نشان دهد. با این حال، خطرات بالقوه خونریزی در مادر و جنین در ارتباط با استفاده از CABLIVI وجود دارد (به ملاحظات بالینی مراجعه کنید). در مطالعات تولیدمثل حیوانی، شواهدی مبنی بر پیامدهای رشد نامطلوب با تجویز عضلانی caplacizumab-yhdp در طول ارگانوژنز در خوکچه هندی با قرار گرفتن در معرض تقریباً 30 برابر AUC در انسان در دوز تزریق زیر جلدی توصیه شده 11 میلی گرم وجود نداشت (به داده ها مراجعه کنید). همه حاملگی ها دارای خطر پس زمینه نقص مادرزادی، از دست دادن یا سایر پیامدهای نامطلوب هستند. میزان سابقه نقایص مادرزادی و سقط جنین در جمعیت ذکر شده ناشناخته است. در جمعیت عمومی ایالات متحده، میزان پیش‌زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی‌های بالینی شناخته شده به ترتیب 2 تا 4 درصد و 15 تا 20 درصد است. ملاحظات بالینی عوارض جانبی جنین/نوزادی CABLIVI ممکن است خطر خونریزی در جنین و نوزاد را افزایش دهد. نوزادان را از نظر خونریزی کنترل کنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]. عوارض جانبی مادر همه بیماران دریافت کننده CABLIVI، از جمله زنان باردار، در معرض خطر خونریزی هستند. زنان باردار دریافت کننده CABLIVI باید برای شواهد خونریزی بیش از حد تحت نظارت دقیق قرار گیرند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]. داده ها داده های حیوانی دو مطالعه تولید مثل جداگانه در خوکچه های هندی باردار با تجویز caplacizumab-yhdp در طول دوره اندام زایی انجام شد. در یک مطالعه رشد جنینی- جنینی، caplacizumab-yhdp به صورت عضلانی در دوزهای 20 میلی گرم بر کیلوگرم در روز از روز حاملگی (GD) 6 تا GD 41 در خوکچه هندی تجویز شد. هیچ سمیت مادری یا پیامدهای رشد نامطلوب مشاهده نشد. در یک مطالعه توکسیکوکینتیک که قرار گرفتن در معرض caplacizumab-yhdp را در دام ها و جنین ها ارزیابی می کرد، caplacizumab-yhdp یک بار در روز به خوکچه های هندی ماده در دوزهای تا 40 میلی گرم بر کیلوگرم در روز (مطابق با قرار گرفتن در معرض دارو تقریباً 30 برابر بیشتر از 1 میلی گرم AUC تجویز شده توسط انسان) تجویز شد. GD 6 به GD 41 یا GD 61. قرار گرفتن در معرض caplacizumab-yhdp در بند و جنین مشاهده شد، بدون هیچ تاثیری بر رشد جنین و جنین.

8.2 خلاصه خطر شیردهی هیچ اطلاعاتی در مورد وجود caplacizumab-yhdp در شیر انسان، اثرات آن بر کودک شیرده یا اثرات آن بر تولید شیر وجود ندارد. فواید رشدی و سلامتی تغذیه با شیر مادر باید همراه با نیاز بالینی مادر به CABLIVI و هرگونه عوارض جانبی احتمالی بر روی کودک شیرده از CABLIVI یا بیماری زمینه ای مادر در نظر گرفته شود.

8.4 استفاده در کودکان ایمنی و اثربخشی CABLIVI در کودکان 12 ساله و بالاتر با پورپورای ترومبوسیتوپنیک ترومبوتیک اکتسابی (aTTP)، در ترکیب با تعویض پلاسما و درمان سرکوب کننده سیستم ایمنی ثابت شده است. استفاده از CABLIVI برای این نشانه با شواهدی از یک بررسی نمودار مشاهده‌ای، گذشته‌نگر و مدل‌سازی فارماکوکینتیک/فارماکودینامیک و داده‌های شبیه‌سازی پشتیبانی می‌شود [به واکنش‌های جانبی (6)، فارماکولوژی بالینی (12.3) و مطالعات بالینی (14) مراجعه کنید]. ایمنی و اثربخشی CABLIVI در کودکان زیر 12 سال ثابت نشده است.

8.5 استفاده در سالمندان مطالعات بالینی CABLIVI شامل تعداد کافی از افراد 65 ساله و بالاتر برای تعیین اینکه آیا آنها متفاوت از افراد جوانتر پاسخ می دهند یا خیر، در بر نمی گیرد.

8.6 نارسایی کبدی هیچ مطالعه رسمی با CABLIVI در بیماران مبتلا به نارسایی شدید حاد یا مزمن کبدی انجام نشده است و هیچ اطلاعاتی در مورد استفاده از CABLIVI در این جمعیت ها در دسترس نیست. به دلیل افزایش احتمالی خطر خونریزی، استفاده از CABLIVI در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کبدی نیاز به نظارت دقیق برای خونریزی دارد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید].

خلاصه خطر هیچ داده ای در مورد استفاده از CABLIVI در زنان باردار وجود ندارد تا خطر نقص های مادرزادی و سقط جنین مرتبط با دارو را نشان دهد. با این حال، خطرات بالقوه خونریزی در مادر و جنین در ارتباط با استفاده از CABLIVI وجود دارد (به ملاحظات بالینی مراجعه کنید). در مطالعات تولیدمثل حیوانی، شواهدی مبنی بر پیامدهای رشد نامطلوب با تجویز عضلانی caplacizumab-yhdp در طول ارگانوژنز در خوکچه هندی با قرار گرفتن در معرض تقریباً 30 برابر AUC در انسان در دوز تزریق زیر جلدی توصیه شده 11 میلی گرم وجود نداشت (به داده ها مراجعه کنید). همه حاملگی ها دارای خطر پس زمینه نقص مادرزادی، از دست دادن یا سایر پیامدهای نامطلوب هستند. میزان سابقه نقایص مادرزادی و سقط جنین در جمعیت ذکر شده ناشناخته است. در جمعیت عمومی ایالات متحده، میزان پیش‌زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی‌های بالینی شناخته شده به ترتیب 2 تا 4 درصد و 15 تا 20 درصد است. ملاحظات بالینی عوارض جانبی جنین/نوزادی CABLIVI ممکن است خطر خونریزی در جنین و نوزاد را افزایش دهد. نوزادان را از نظر خونریزی کنترل کنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]. عوارض جانبی مادر همه بیماران دریافت کننده CABLIVI، از جمله زنان باردار، در معرض خطر خونریزی هستند. زنان باردار دریافت کننده CABLIVI باید برای شواهد خونریزی بیش از حد تحت نظارت دقیق قرار گیرند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]. داده ها داده های حیوانی دو مطالعه تولید مثل جداگانه در خوکچه های هندی باردار با تجویز caplacizumab-yhdp در طول دوره اندام زایی انجام شد. در یک مطالعه رشد جنینی- جنینی، caplacizumab-yhdp به صورت عضلانی در دوزهای 20 میلی گرم بر کیلوگرم در روز از روز حاملگی (GD) 6 تا GD 41 در خوکچه هندی تجویز شد. هیچ سمیت مادری یا پیامدهای رشد نامطلوب مشاهده نشد. در یک مطالعه توکسیکوکینتیک که قرار گرفتن در معرض caplacizumab-yhdp را در دام ها و جنین ها ارزیابی می کرد، caplacizumab-yhdp یک بار در روز به خوکچه های هندی ماده در دوزهای تا 40 میلی گرم بر کیلوگرم در روز (مطابق با قرار گرفتن در معرض دارو تقریباً 30 برابر بیشتر از 1 میلی گرم AUC تجویز شده توسط انسان) تجویز شد. GD 6 به GD 41 یا GD 61. قرار گرفتن در معرض caplacizumab-yhdp در بند و جنین مشاهده شد، بدون هیچ تاثیری بر رشد جنین و جنین.

ایمنی و اثربخشی CABLIVI در کودکان 12 ساله و بالاتر با پورپورای ترومبوسیتوپنیک ترومبوتیک اکتسابی (aTTP)، در ترکیب با تعویض پلاسما و درمان سرکوب کننده سیستم ایمنی ثابت شده است. استفاده از CABLIVI برای این نشانه با شواهدی از یک بررسی نمودار مشاهده‌ای، گذشته‌نگر و مدل‌سازی فارماکوکینتیک/فارماکودینامیک و داده‌های شبیه‌سازی پشتیبانی می‌شود [به واکنش‌های جانبی (6)، فارماکولوژی بالینی (12.3) و مطالعات بالینی (14) مراجعه کنید]. ایمنی و اثربخشی CABLIVI در کودکان زیر 12 سال ثابت نشده است.

مطالعات بالینی CABLIVI شامل تعداد کافی از افراد 65 ساله و بالاتر برای تعیین اینکه آیا آنها متفاوت از افراد جوانتر پاسخ می دهند یا خیر را شامل نشد.

Caplacizumab-yhdp یک قطعه آنتی بادی هدایت‌شده توسط فاکتور فون ویلبراند (vWF) است که از دو بلوک ساختمانی انسانی‌شده یکسان تشکیل شده است که توسط یک پیوند دهنده سه آلانین به هم متصل شده‌اند. Caplacizumab-yhdp در اشریشیا کلی با فناوری DNA نوترکیب تولید می شود و دارای وزن مولکولی تقریبی 28 کیلو دالتون است. CABLIVI (caplacizumab-yhdp) برای تزریق، پودری استریل، سفید، بدون مواد نگهدارنده و لیوفیلیزه است. هر ویال تک دوز 11 میلی گرم caplacizumab-yhdp، اسید سیتریک بی آب (0.18 میلی گرم)، پلی سوربات 80 (0.10 میلی گرم)، ساکارز (62 میلی گرم) و تری سدیم سیترات دی هیدرات (4.91 میلی گرم) را ارائه می دهد. پس از بازسازي با 1 ميلي ليتر آب استريل براي تزريق، USP، غلظت نهايي mg/ml 11 در pH تقريباً 5/6 است.

12.1 مکانیسم عمل Caplacizumab-yhdp دامنه A1 vWF را هدف قرار می دهد، و تعامل بین vWF و پلاکت ها را مهار می کند، در نتیجه چسبندگی پلاکت با واسطه vWF و مصرف پلاکت را کاهش می دهد.

12.2 فارماکودینامیک فعالیت کوفاکتور ریستوستین (RICO) برای ارزیابی فعالیت vWF استفاده شد. دوزهای زیر جلدی caplacizumab-yhdp در بیشتر یا مساوی دوز توصیه شده تایید شده برای افراد سالم و بیماران مبتلا به aTTP باعث کاهش سطح فعالیت RICO به کمتر از 20٪ تقریباً 4 ساعت پس از دوز شد. فعالیت RICO طی 7 روز پس از قطع دارو به مقادیر اولیه بازگشت. Caplacizumab-yhdp سطح آنتی ژن vWF و فاکتور VIII:C را کاهش داد. این کاهش ها گذرا بودند و با قطع درمان به حالت اولیه بازگشتند.

12.3 فارماکوکینتیک فارماکوکینتیک Caplacizumab-yhdp به بیان vWF هدف بستگی دارد و متناسب با دوز نیست. سطوح بالاتر آنتی ژن vWF باعث افزایش کسری از کمپلکس دارو-هدف باقی مانده در گردش خون می شود. پس از اولین تجویز CABLIVI در افراد سالم، با حداقل تجمع به حالت پایدار رسید. پس از یک دوز زیر جلدی 10 میلی گرم caplacizumab-yhdp برای افراد سالم، میانگین (CV%) حداکثر غلظت (Cmax) 528 (20٪) نانوگرم در میلی لیتر و AUC 0-24 7951 (16٪) بود. پس از دوز زیر جلدی 10 میلی گرم caplacizumab-yhdp روزانه به مدت 14 روز برای افراد سالم، میانگین (CV%) C max 348 (30%) ng/mL و AUC 0-τ 6808 (26%) در ساعت بر میلی لیتر بود. جذب فراهمی زیستی caplacizumab-yhdp زیر جلدی تقریباً 90٪ است. حداکثر غلظت 6 تا 7 ساعت پس از دوز زیر جلدی 10 میلی گرم caplacizumab-yhdp یک بار در روز در افراد سالم مشاهده شد. توزیع Caplacizumab-yhdp حجم مرکزی توزیع 6.33 لیتر در بیماران مبتلا به aTTP است. حذف نیمه عمر caplacizumab-yhdp به غلظت و سطح هدف بستگی دارد. متابولیسم داده های موجود نشان می دهد که caplacizumab-yhdp محدود به هدف در کبد متابولیزه می شود. از آنجا که caplacizumab-yhdp یک قطعه آنتی بادی مونوکلونال است، انتظار می رود که توسط آنزیم های پروتئولیتیک مختلف کاتابولیز شود. دفع داده‌های غیر بالینی موجود حاکی از آن است که caplacizumab-yhdp بدون پیوند از طریق کلیوی پاک می‌شود. آنتی بادی های ضد دارو هیچ تفاوت بالینی قابل توجهی در فارماکوکینتیک caplacizumab-yhdp در بیماران با آنتی بادی های ضد دارو از قبل موجود یا اورژانسی در درمان مشاهده نشد. جمعیت های خاص هیچ تفاوت بالینی قابل توجهی در فارماکوکینتیک caplacizumab-yhdp بر اساس سن (18 تا 79 سال)، جنسیت (66٪ زن)، نژاد (سفید [83٪] و سیاهپوست [17٪])، گروه خون (O [41٪] و سایر گروه ها [59٪] کلیه ها (59٪ تا 0000000000000000000 00000 درجه سانتیگراد نارسایی کلیه) مشاهده نشد. میلی لیتر در دقیقه]، متوسط [CrCl: 30 تا 60 میلی لیتر در دقیقه] یا شدید [CrCl: 15 تا 30 میلی لیتر در دقیقه]). اثر نارسایی کبدی بر فارماکوکینتیک caplacizumab-yhdp ناشناخته است [به استفاده در جمعیت های خاص (8.6) مراجعه کنید]. جمعیت اطفال یک مدل جمعیت فارماکوکینتیک-فارماکودینامیک (PK/PD) با استفاده از داده های بالینی از جمعیت بزرگسال به دنبال تجویز داخل وریدی و زیر جلدی caplacizumab-yhdp ایجاد شد. شبیه‌سازی‌های انجام‌شده بر اساس این مدل PK/PD نشان داد که قرار گرفتن در معرض پیش‌بینی‌شده caplacizumab-yhdp و سرکوب آنتی‌ژن فاکتور فون ویلبراند (vWF:Ag) در بیماران کودکان بالای ۱۲ سال مشابه بزرگسالان است که از دوز بزرگسالان (۱۱ میلی‌گرم در روز) در کودکان استفاده می‌شود. مطالعات تداخل دارویی هیچ مطالعه اختصاصی تداخل دارویی-دارویی با caplacizumab-yhdp انجام نشده است.

12.6 ایمنی زایی بروز مشاهده شده آنتی بادی های ضد دارو به شدت به حساسیت و ویژگی سنجش بستگی دارد. تفاوت در روش‌های سنجش، از مقایسه معنی‌دار بروز آنتی‌بادی‌های ضد دارو در مطالعاتی که در زیر توضیح داده شده است، با بروز آنتی‌بادی‌های ضد دارو در مطالعات دیگر، از جمله مطالعات caplacizumab-yhdp، جلوگیری می‌کند. شیوع آنتی بادی های از قبل موجود متصل به caplacizumab-yhdp مشاهده شده در طول مطالعات بالینی و در طول ارزیابی نمونه های انسانی تجاری موجود بین 4٪ و 63٪ متفاوت است. در بیماران aTTP، آنتی‌بادی‌های از قبل موجود می‌توانند توسط بیمار تولید شوند یا می‌توانند از پلاسمای اهداکننده در طی تبادل پلاسما منشأ بگیرند. هیچ تاثیر بالینی آشکاری از این آنتی بادی های از قبل موجود بر اثربخشی یا ایمنی بالینی یافت نشد. آنتی‌بادی‌های ضد داروی اضطراری درمان (TE ADA) علیه caplacizumab-yhdp در 3٪ از بیماران تحت درمان با CABLIVI در مطالعه HERCULES شناسایی شد. در مطالعه HERCULES، TE ADA بیشتر به عنوان دارای پتانسیل خنثی کننده مشخص شد. هیچ تأثیر بالینی آشکاری بر کارایی یا ایمنی بالینی وجود نداشت.

Caplacizumab-yhdp دامنه A1 vWF را هدف قرار می دهد و از تعامل بین vWF و پلاکت ها جلوگیری می کند، در نتیجه چسبندگی پلاکتی با واسطه vWF و مصرف پلاکت را کاهش می دهد.

فعالیت کوفاکتور ریستوستین (RICO) برای ارزیابی فعالیت vWF استفاده شد. دوزهای زیر جلدی caplacizumab-yhdp در بیشتر یا مساوی دوز توصیه شده تایید شده برای افراد سالم و بیماران مبتلا به aTTP باعث کاهش سطح فعالیت RICO به کمتر از 20٪ تقریباً 4 ساعت پس از دوز شد. فعالیت RICO طی 7 روز پس از قطع دارو به مقادیر اولیه بازگشت. Caplacizumab-yhdp سطح آنتی ژن vWF و فاکتور VIII:C را کاهش داد. این کاهش ها گذرا بودند و با قطع درمان به حالت اولیه بازگشتند.

فارماکوکینتیک Caplacizumab-yhdp به بیان vWF هدف بستگی دارد و متناسب با دوز نیست. سطوح بالاتر آنتی ژن vWF باعث افزایش کسری از کمپلکس دارو-هدف باقی مانده در گردش خون می شود. پس از اولین تجویز CABLIVI در افراد سالم، با حداقل تجمع به حالت پایدار رسید. پس از یک دوز زیر جلدی 10 میلی گرم caplacizumab-yhdp برای افراد سالم، میانگین (CV%) حداکثر غلظت (Cmax) 528 (20٪) نانوگرم در میلی لیتر و AUC 0-24 7951 (16٪) بود. پس از دوز زیر جلدی 10 میلی گرم caplacizumab-yhdp روزانه به مدت 14 روز برای افراد سالم، میانگین (CV%) C max 348 (30%) ng/mL و AUC 0-τ 6808 (26%) در ساعت بر میلی لیتر بود. جذب فراهمی زیستی caplacizumab-yhdp زیر جلدی تقریباً 90٪ است. حداکثر غلظت 6 تا 7 ساعت پس از دوز زیر جلدی 10 میلی گرم caplacizumab-yhdp یک بار در روز در افراد سالم مشاهده شد. توزیع Caplacizumab-yhdp حجم مرکزی توزیع 6.33 لیتر در بیماران مبتلا به aTTP است. حذف نیمه عمر caplacizumab-yhdp به غلظت و سطح هدف بستگی دارد. متابولیسم داده های موجود نشان می دهد که caplacizumab-yhdp محدود به هدف در کبد متابولیزه می شود. از آنجا که caplacizumab-yhdp یک قطعه آنتی بادی مونوکلونال است، انتظار می رود که توسط آنزیم های پروتئولیتیک مختلف کاتابولیز شود. دفع داده‌های غیر بالینی موجود حاکی از آن است که caplacizumab-yhdp بدون پیوند از طریق کلیوی پاک می‌شود. آنتی بادی های ضد دارو هیچ تفاوت بالینی قابل توجهی در فارماکوکینتیک caplacizumab-yhdp در بیماران با آنتی بادی های ضد دارو از قبل موجود یا اورژانسی در درمان مشاهده نشد. جمعیت های خاص هیچ تفاوت بالینی قابل توجهی در فارماکوکینتیک caplacizumab-yhdp بر اساس سن (18 تا 79 سال)، جنسیت (66٪ زن)، نژاد (سفید [83٪] و سیاهپوست [17٪])، گروه خون (O [41٪] و سایر گروه ها [59٪] کلیه ها (59٪ تا 0000000000000000000 00000 درجه سانتیگراد نارسایی کلیه) مشاهده نشد. میلی لیتر در دقیقه]، متوسط [CrCl: 30 تا 60 میلی لیتر در دقیقه] یا شدید [CrCl: 15 تا 30 میلی لیتر در دقیقه]). اثر نارسایی کبدی بر فارماکوکینتیک caplacizumab-yhdp ناشناخته است [به استفاده در جمعیت های خاص (8.6) مراجعه کنید]. جمعیت اطفال یک مدل جمعیت فارماکوکینتیک-فارماکودینامیک (PK/PD) با استفاده از داده های بالینی از جمعیت بزرگسال به دنبال تجویز داخل وریدی و زیر جلدی caplacizumab-yhdp ایجاد شد. شبیه‌سازی‌های انجام‌شده بر اساس این مدل PK/PD نشان داد که قرار گرفتن در معرض پیش‌بینی‌شده caplacizumab-yhdp و سرکوب آنتی‌ژن فاکتور فون ویلبراند (vWF:Ag) در بیماران کودکان بالای ۱۲ سال مشابه بزرگسالان است که از دوز بزرگسالان (۱۱ میلی‌گرم در روز) در کودکان استفاده می‌شود. مطالعات تداخل دارویی هیچ مطالعه اختصاصی تداخل دارویی-دارویی با caplacizumab-yhdp انجام نشده است.

جهش زایی، اختلال در باروری هیچ مطالعه ای برای ارزیابی پتانسیل caplacizumab-yhdp برای سرطان زایی یا سمیت ژنی انجام نشده است. مطالعات تولید مثل حیوانات برای ارزیابی اثرات caplacizumab-yhdp بر باروری مردان و زنان انجام نشده است.

17 اطلاعات مشاوره بیمار به بیمار توصیه کنید که برچسب بیمار مورد تایید FDA (دستورالعمل استفاده) را مطالعه کند. خونریزی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید] به بیماران و/یا مراقبان توصیه کنید که کبودی و خونریزی ممکن است راحت‌تر اتفاق بیفتد، خونریزی بینی و خونریزی لثه‌ها ممکن است رخ دهد، و ممکن است طولانی‌تر از حد معمول طول بکشد تا خونریزی متوقف شود. به بیماران و/یا مراقبان خود توصیه کنید در صورت بروز علائم کبودی زیاد، خونریزی بیش از حد یا خونریزی شدید، فوراً با ارائه دهنده مراقبت های بهداشتی خود تماس بگیرند. علائم و نشانه های خونریزی عبارتند از: درد، تورم یا ناراحتی، خونریزی طولانی مدت ناشی از بریدگی، افزایش جریان قاعدگی یا خونریزی واژینال، خونریزی از بینی، خونریزی لثه در اثر مسواک زدن، خونریزی یا کبودی غیر معمول، ادرار قرمز یا قهوه ای تیره، مدفوع قرمز یا تاری سیاه، سردرد یا ضعف، سردرد یا ضعف. (5.1) ] . به بیماران و/یا مراقبان توصیه کنید که قبل از برنامه ریزی هر گونه جراحی انتخابی، دندانپزشکی یا سایر مداخلات تهاجمی، به ارائه دهنده مراقبت های بهداشتی خود اطلاع دهند.

16.2 نگهداری در یخچال در دمای 2 تا 8 درجه سانتیگراد (36 درجه فارنهایت تا 46 درجه فارنهایت) در کارتن اصلی برای محافظت در برابر نور نگهداری شود. یخ نزنید. ویال های باز نشده را می توان در کارتن اصلی در دمای اتاق تا 30 درجه سانتیگراد (86 درجه فارنهایت) برای یک دوره حداکثر تا 2 ماه نگهداری کرد. CABLIVI را پس از نگهداری در دمای اتاق به یخچال برگردانید.