کاپماتینیب

TABRECTA برای درمان بیماران بزرگسال مبتلا به سرطان ریه سلول غیر کوچک متاستاتیک (NSCLC) که تومورهای آنها دارای جهشی هستند که منجر به رد اگزون 14 انتقال مزانشیمی-اپیتلیال (MET) می شود، همانطور که توسط آزمایش تایید شده FDA شناسایی شده است، نشان داده شده است. TABRECTA یک مهارکننده کیناز است که برای درمان بیماران بزرگسال مبتلا به سرطان ریه سلول غیر کوچک متاستاتیک (NSCLC) که تومورهای آنها دارای جهشی هستند که منجر به رد شدن اگزون 14 مزانشیمی-اپیتلیال (MET) می شود، نشان داده شده است.

بیماران را برای درمان با TABRECTA بر اساس وجود جهشی که منجر به پرش اگزون 14 MET می شود، انتخاب کنید. (2.1) دوز توصیه شده: 400 میلی گرم خوراکی دو بار در روز با یا بدون غذا. (2.2)

2.1 Patient Selection Select patients for treatment with TABRECTA based on the presence of a mutation that leads to MET exon 14 skipping in tumor or plasma specimens [see Clinical Studies (14)] . If a mutation that leads to MET exon 14 skipping is not detected in a plasma specimen, test tumor tissue if feasible. Information on FDA-approved tests is available at: http://www.fda.gov/CompanionDiagnostics .

2.2 دوز توصیه شده دوز توصیه شده TABRECTA 400 میلی گرم خوراکی دو بار در روز با یا بدون غذا است. قرص TABRECTA را به طور کامل قورت دهید. قرص ها را نشکنید، له نکنید یا نجوید. اگر بیمار یک دوز را فراموش کرد یا استفراغ کرد، به بیمار دستور دهید که دوز را تکمیل نکند، بلکه دوز بعدی را در زمان مقرر مصرف کند.

2.3 اصلاحات دوز برای عوارض جانبی کاهش دوز توصیه شده برای مدیریت عوارض جانبی در جدول 1 فهرست شده است. جدول 1: کاهش دوز توصیه شده TABRECTA برای عوارض جانبی کاهش دوز دوز و برنامه اول 300 میلی گرم خوراکی دو بار در روز دوم 200 میلی گرم خوراکی دو بار در روز در بیمارانی که قادر به تحمل 200 میلی گرم خوراکی دو بار در روز نیستند برای همیشه قطع شود. اصلاحات دوز توصیه شده TABRECTA برای عوارض جانبی در جدول 2 ارائه شده است. جدول 2: تغییرات دوز توصیه شده TABRECTA برای عوارض جانبی اختصارات: ALT، آلانین آمینوترانسفراز. AST، آسپارتات آمینوترانسفراز؛ ILD، بیماری بینابینی ریه؛ ULN، حد بالای نرمال. درجه بندی بر اساس معیارهای اصطلاحات رایج برای رویدادهای نامطلوب (CTCAE) نسخه 5.0. عوارض جانبی شدت تغییر دوز بیماری بینابینی ریه (ILD)/پنومونیت [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید] هر درجه ای برای همیشه TABRECTA را قطع کنید. افزایش ALT و/یا AST بدون افزایش بیلی روبین تام [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2)] درجه 3 TABRECTA را تا زمان بهبودی به حالت اولیه ALT/AST خودداری کنید. اگر ظرف 7 روز به حالت اولیه بازیابی شد، TABRECTA را با همان دوز از سر بگیرید. در غیر این صورت TABRECTA را با دوز کاهش یافته از سر بگیرید. درجه 4 TABRECTA را برای همیشه متوقف کنید. افزایش ALT و/یا AST با افزایش بیلی روبین تام در غیاب کلستاز یا همولیز [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید] ALT و/یا AST بیشتر از 3 برابر ULN با بیلی روبین تام بیشتر از 2 برابر ULN به طور دائم مصرف TABRECTA را قطع کنید. افزایش بیلی روبین تام بدون افزایش همزمان ALT و/یا AST [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2)] درجه 2 مصرف TABRECTA را تا زمان بهبودی بیلی روبین اولیه متوقف کنید. اگر ظرف 7 روز به حالت اولیه بازیابی شد، TABRECTA را با همان دوز از سر بگیرید. در غیر این صورت TABRECTA را با دوز کاهش یافته از سر بگیرید. درجه 3 TABRECTA را تا زمان بهبودی بیلی روبین خودداری کنید. اگر ظرف 7 روز به سطح اولیه بازیابی شد، TABRECTA را با دوز کاهش یافته از سر بگیرید. در غیر این صورت مصرف TABRECTA را برای همیشه قطع کنید. درجه 4 TABRECTA را برای همیشه متوقف کنید. افزایش لیپاز یا آمیلاز [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید] درجه 3 TABRECTA را تا ≤ درجه 2 یا پایه خودداری کنید. اگر ظرف 14 روز به سطح پایه یا درجه 2 ≤ بهبود یافت، TABRECTA را با دوز کاهش یافته از سر بگیرید. در غیر این صورت مصرف TABRECTA را برای همیشه قطع کنید. درجه 4 TABRECTA را برای همیشه متوقف کنید. پانکراتیت [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید] درجه 3 یا درجه 4 TABRECTA را برای همیشه قطع کنید. حساسیت مفرط [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) مراجعه کنید] همه درجات اگر بر اساس قضاوت بالینی به حساسیت مفرط مشکوک می‌شوید، TABRECTA را تا زمان رفع این رویداد متوقف کنید. TABRECTA را در بیمارانی که دچار واکنش های حساسیت شدید شدید می شوند، برای همیشه قطع کنید. سایر عوارض جانبی [به واکنش های جانبی (6.1) مراجعه کنید] درجه 2 سطح دوز را حفظ کنید. در صورت غیرقابل تحمل، قطع مصرف TABRECTA را تا زمانی که برطرف شود در نظر بگیرید، سپس TABRECTA را با دوز کاهش یافته از سر بگیرید. درجه 3 TABRECTA را متوقف کنید تا رفع شود، سپس TABRECTA را با دوز کاهش یافته از سر بگیرید. درجه 4 TABRECTA را برای همیشه متوقف کنید.

قرص‌ها: 150 میلی‌گرم: قهوه‌ای نارنجی کم‌رنگ، بیضی شکل، پوشش‌دار منحنی با لبه‌های اریب، بدون خط‌کش، برجسته‌شده با «DU» در یک طرف و «NVR» در طرف دیگر 200 میلی‌گرم: زرد، بیضی، با لایه‌ای منحنی پوشش‌داده‌شده با لبه‌های اریب، بدون خط‌خورده «R» در طرف دیگر قرص: 150 میلی گرم و 200 میلی گرم

هیچ کدام. هیچ کدام.

القا کننده های قوی و متوسط ​​CYP3A: از مصرف همزمان خودداری کنید. (7.1)

7.1 اثر سایر داروها بر مهارکننده‌های قوی CYP3A TABRECTA مصرف همزمان TABRECTA با یک مهارکننده قوی CYP3A باعث افزایش قرار گرفتن در معرض کاپماتینیب شد که ممکن است بروز و شدت عوارض جانبی TABRECTA را افزایش دهد [به فارماکولوژی بالینی مراجعه کنید (12.3). در طول مصرف همزمان TABRECTA با مهارکننده های قوی CYP3A، بیماران را از نظر عوارض جانبی از نزدیک تحت نظر بگیرید. القا کننده های قوی و متوسط ​​CYP3A مصرف همزمان TABRECTA با یک القا کننده قوی CYP3A باعث کاهش قرار گرفتن در معرض کاپماتینیب شد. مصرف همزمان TABRECTA با یک القاکننده CYP3A متوسط ​​نیز ممکن است قرار گرفتن در معرض کاپماتینیب را کاهش دهد. کاهش قرار گرفتن در معرض کاپماتینیب ممکن است فعالیت ضد توموری TABRECTA را کاهش دهد [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. از مصرف همزمان TABRECTA با القا کننده های قوی و متوسط ​​CYP3A خودداری کنید.

7.2 اثر TABRECTA بر داروهای دیگر سوبستراهای CYP1A2 مصرف همزمان TABRECTA باعث افزایش قرار گرفتن در معرض یک سوبسترای CYP1A2 شد که ممکن است باعث افزایش واکنش های نامطلوب این بسترها شود [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. اگر مصرف همزمان بین سوبستراهای TABRECTA و CYP1A2 در جایی که حداقل تغییرات غلظت ممکن است منجر به عوارض جانبی جدی شود اجتناب ناپذیر است، دوز سوبسترای CYP1A2 را مطابق با اطلاعات تجویزی تایید شده کاهش دهید. سوبستراهای P-glycoprotein (P-gp) و پروتئین مقاوم به سرطان پستان (BCRP) تجویز همزمان TABRECTA باعث افزایش قرار گرفتن در معرض یک بستر P-gp و یک بستر BCRP شد که ممکن است واکنش های نامطلوب این بسترها را افزایش دهد [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید. اگر مصرف همزمان بین سوبستراهای TABRECTA و P-gp یا BCRP در جایی که حداقل تغییرات غلظت ممکن است منجر به عوارض جانبی جدی شود اجتناب ناپذیر است، دوز سوبسترای P-gp یا BCRP را مطابق با اطلاعات تجویزی تایید شده کاهش دهید. سوبستراهای MATE1 و MATE2K مصرف همزمان TABRECTA ممکن است قرار گرفتن در معرض سوبستراهای MATE1 و MATE2K را افزایش دهد، که ممکن است واکنش های نامطلوب این بسترها را افزایش دهد [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. اگر مصرف همزمان بین سوبستراهای TABRECTA و MATE1 یا MATE2K در جایی که حداقل تغییرات غلظت ممکن است منجر به عوارض جانبی جدی شود اجتناب ناپذیر است، دوز سوبسترا MATE1 یا MATE2K را مطابق با اطلاعات تجویزی تایید شده کاهش دهید.

شیردهی: توصیه می شود از شیردهی خودداری شود. (8.2)

8.1 خلاصه خطر بارداری بر اساس یافته های مطالعات حیوانی و مکانیسم اثر آن [به فارماکولوژی بالینی (12.1) مراجعه کنید]، TABRECTA می تواند باعث آسیب جنین در هنگام تجویز به یک زن باردار شود. هیچ اطلاعاتی در مورد مصرف TABRECTA در زنان باردار وجود ندارد. تجویز خوراکی کاپماتینیب به موش‌های باردار و خرگوش‌ها در طول دوره اندام‌زایی منجر به ناهنجاری‌هایی در مواجهه مادری کمتر از قرار گرفتن در معرض انسان بر اساس AUC در دوز بالینی 400 میلی‌گرم دو بار در روز شد (به داده‌ها مراجعه کنید). به زنان باردار در مورد خطرات احتمالی جنین توصیه کنید. در ایالات متحده جمعیت عمومی، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2 تا 4 درصد و 15 تا 20 درصد است. داده‌ها داده‌های حیوانی در موش‌ها، سمیت مادر (کاهش افزایش وزن بدن و مصرف غذا) با 30 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز (تقریباً 4/1 برابر قرار گرفتن در معرض انسان بر اساس AUC در دوز بالینی 400 میلی‌گرم دو بار در روز) رخ داد. اثرات جنینی شامل کاهش وزن جنین، استخوان‌سازی نامنظم/ناقص و افزایش بروز ناهنجاری‌های جنینی (مانند خمش غیرطبیعی/ چرخش نادرست پنجه‌های عقبی/ جلوی پاها به سمت داخل، نازکی اندام‌های جلویی، فقدان/کاهش خم شدن در استخوان بازو/اولنا) در مفاصل ≥ ردیف استخوان بازو یا لنگه کوچک، و mg/kg/day (تقریبا 0.6 برابر قرار گرفتن در معرض انسان بر اساس AUC در 400 میلی گرم دوز بالینی دو بار در روز). در خرگوش ها، هیچ اثر مادری در دوزهای تا 60 میلی گرم بر کیلوگرم در روز (تقریباً 1.5 برابر قرار گرفتن در معرض انسان بر اساس AUC در دوز بالینی 400 میلی گرم دو بار در روز) مشاهده نشد. اثرات جنینی شامل لوب کوچک ریه در ≥ 5 میلی گرم بر کیلوگرم در روز (تقریبا 0.016 برابر قرار گرفتن در معرض انسان بر اساس AUC در دوز بالینی 400 میلی گرم دو بار در روز)، و کاهش وزن جنین، استخوان سازی نامنظم/ناقص و افزایش بروز ناهنجاری های جنینی (مانند ناهنجاری های خمیده/پنجه، ناهنجاری، شکم، پشت پا، شکم) لاغری اندام های جلویی/ اندام های عقبی، فقدان/کاهش خمیدگی در سمت چپ مفاصل بازو/ اولنا، لوب های کوچک ریه، زبان باریک یا کوچک) با دوز 60 میلی گرم بر کیلوگرم در روز.

8.2 خلاصه خطر شیردهی هیچ اطلاعاتی در مورد وجود کاپماتینیب یا متابولیت های آن در شیر انسان یا حیوان یا اثرات آن بر روی کودک شیرده یا تولید شیر وجود ندارد. به دلیل احتمال بروز عوارض جانبی جدی در کودکان شیرده، به زنان توصیه کنید در طول درمان با تابرکتا و تا یک هفته پس از آخرین دوز، شیر مادر ندهند.

8.3 زنان و مردان با پتانسیل باروری بر اساس داده های حیوانی، TABRECTA می تواند در دوزهای کمتر از قرار گرفتن در معرض انسان بر اساس AUC در دوز بالینی 400 میلی گرم دو بار در روز، ناهنجاری ایجاد کند [به استفاده در جمعیت های خاص (8.1) مراجعه کنید]. تست بارداری قبل از شروع درمان با TABRECTA وضعیت بارداری را برای زنان دارای پتانسیل باروری بررسی کنید. زنان بالقوه پیشگیری از بارداری به زنان دارای پتانسیل باروری توصیه کنید که در طول درمان با TABRECTA و به مدت 1 هفته پس از آخرین دوز، از پیشگیری موثر از بارداری استفاده کنند. مردان به مردان دارای شریک زن با پتانسیل باروری توصیه کنید که در طول درمان با TABRECTA و به مدت 1 هفته پس از آخرین دوز، از پیشگیری موثر از بارداری استفاده کنند.

8.4 استفاده در کودکان ایمنی و اثربخشی TABRECTA در بیماران اطفال ثابت نشده است.

8.5 استفاده در سالمندان در GEOMETRY mono-1، 61 درصد از 373 بیمار 65 سال یا بیشتر و 18 درصد 75 سال یا بیشتر بودند. هیچ تفاوت کلی در ایمنی یا اثربخشی بین این بیماران و بیماران جوان‌تر مشاهده نشد.

8.6 نارسایی کلیوی هیچ تنظیم دوز در بیماران با اختلال خفیف (کلیرانس کراتینین پایه [CLcr] 60 تا 89 میلی لیتر در دقیقه توسط Cockcroft-Gault) یا نارسایی متوسط ​​کلیوی (CLcr 30 تا 59 میلی لیتر در دقیقه) توصیه نمی شود [به فارماکولوژی بالینی مراجعه کنید] (12.3). TABRECTA در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کلیوی (CLcr 15 تا 29 میلی لیتر در دقیقه) مورد مطالعه قرار نگرفته است.

خلاصه خطر بر اساس یافته‌های مطالعات حیوانی و مکانیسم اثر آن [به فارماکولوژی بالینی (12.1) مراجعه کنید]، TABRECTA می‌تواند باعث آسیب جنینی در هنگام تجویز به زن باردار شود. هیچ اطلاعاتی در مورد مصرف TABRECTA در زنان باردار وجود ندارد. تجویز خوراکی کاپماتینیب به موش‌های باردار و خرگوش‌ها در طول دوره اندام‌زایی منجر به ناهنجاری‌هایی در مواجهه مادری کمتر از قرار گرفتن در معرض انسان بر اساس AUC در دوز بالینی 400 میلی‌گرم دو بار در روز شد (به داده‌ها مراجعه کنید). به زنان باردار در مورد خطرات احتمالی جنین توصیه کنید. در ایالات متحده جمعیت عمومی، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2 تا 4 درصد و 15 تا 20 درصد است. داده‌ها داده‌های حیوانی در موش‌ها، سمیت مادر (کاهش افزایش وزن بدن و مصرف غذا) با 30 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز (تقریباً 4/1 برابر قرار گرفتن در معرض انسان بر اساس AUC در دوز بالینی 400 میلی‌گرم دو بار در روز) رخ داد. اثرات جنینی شامل کاهش وزن جنین، استخوان‌سازی نامنظم/ناقص و افزایش بروز ناهنجاری‌های جنینی (مانند خمش غیرطبیعی/ چرخش نادرست پنجه‌های عقبی/ جلوی پاها به سمت داخل، نازکی اندام‌های جلویی، فقدان/کاهش خم شدن در استخوان بازو/اولنا) در مفاصل ≥ ردیف استخوان بازو یا لنگه کوچک، و mg/kg/day (تقریبا 0.6 برابر قرار گرفتن در معرض انسان بر اساس AUC در 400 میلی گرم دوز بالینی دو بار در روز). در خرگوش ها، هیچ اثر مادری در دوزهای تا 60 میلی گرم بر کیلوگرم در روز (تقریباً 1.5 برابر قرار گرفتن در معرض انسان بر اساس AUC در دوز بالینی 400 میلی گرم دو بار در روز) مشاهده نشد. اثرات جنینی شامل لوب کوچک ریه در ≥ 5 میلی گرم بر کیلوگرم در روز (تقریبا 0.016 برابر قرار گرفتن در معرض انسان بر اساس AUC در دوز بالینی 400 میلی گرم دو بار در روز)، و کاهش وزن جنین، استخوان سازی نامنظم/ناقص و افزایش بروز ناهنجاری های جنینی (مانند ناهنجاری های خمیده/پنجه، ناهنجاری، شکم، پشت پا، شکم) لاغری اندام های جلویی/ اندام های عقبی، فقدان/کاهش خمیدگی در سمت چپ مفاصل بازو/ اولنا، لوب های کوچک ریه، زبان باریک یا کوچک) با دوز 60 میلی گرم بر کیلوگرم در روز.

ایمنی و اثربخشی TABRECTA در بیماران اطفال ثابت نشده است.

در GEOMETRY mono-1، 61٪ از 373 بیمار 65 سال یا بیشتر و 18٪ 75 سال یا بیشتر بودند. هیچ تفاوت کلی در ایمنی یا اثربخشی بین این بیماران و بیماران جوان‌تر مشاهده نشد.

کاپماتینیب یک مهارکننده کیناز است. نام شیمیایی 2-Fluoro-N-methyl-4-[7-(quinolin-6-ylmethyl)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-2-yl]benzamide—hydrogen chloride—آب است (1/2/1). فرمول مولکولی کاپماتینیب دی هیدروکلراید مونوهیدرات C 23 H 21 Cl 2 FN 6 O 2 است. جرم مولکولی نسبی برای نمک دی هیدروکلراید مونوهیدرات 503.36 گرم بر مول و برای باز آزاد 412.43 گرم بر مول است. ساختار شیمیایی کاپماتینیب دی هیدروکلراید مونوهیدرات در زیر نشان داده شده است: کاپماتینیب دی هیدروکلراید مونوهیدرات پودری زرد رنگ با pKa 1 0.9 (محاسبه شده) و pKa 2 از 4.5 (تجربی). کاپماتینیب دی هیدروکلراید مونوهیدرات کمی در محلول های آبی اسیدی در pH 1 و 2 حل می شود و حلالیت آن در حالت خنثی کاهش می یابد. لاگ ضریب توزیع (بافر n-اکتانول/استات pH 4.0) 1.2 است. TABRECTA برای مصرف خوراکی به صورت قرص های بیضی شکل، منحنی روکش دار با لبه های مورب، بدون علامت حاوی 150 میلی گرم (رنگ قهوه ای نارنجی کم رنگ) یا 200 میلی گرم (رنگ زرد) کاپماتینیب (معادل 183.00 میلی گرم یا 244.00 میلی گرم کاپاتینیب مونوهیدروچک) عرضه می شود. قدرت هر قرص حاوی دی اکسید سیلیکون کلوئیدی است. کراسپوویدون؛ استئارات منیزیم؛ مانیتول؛ سلولز میکرو کریستالی؛ پوویدون؛ و سدیم لوریل سولفات به عنوان مواد غیر فعال. پوشش قرص 150 میلی گرمی حاوی اکسید آهن قرمز رنگ است. اکسید آهن، زرد؛ اکسید فروسوفرریک؛ هیپروملوز؛ پلی اتیلن گلیکول (PEG) 4000; تالک؛ و دی اکسید تیتانیوم پوشش قرص 200 میلی گرمی حاوی اکسید آهن به رنگ زرد است. هیپروملوز؛ پلی اتیلن گلیکول (PEG) 4000; تالک؛ و دی اکسید تیتانیوم فرمول ساختاری کاپماتینیب دی هیدروکلراید مونوهیدرات

Capmatinib یک مهارکننده کیناز است که MET را هدف قرار می دهد، از جمله نوع جهش یافته تولید شده توسط اگزون 14. پرش اگزون MET 14 منجر به پروتئینی با یک دامنه تنظیمی مفقود می شود که تنظیم منفی آن را کاهش می دهد و منجر به افزایش سیگنال دهی MET پایین دست می شود. Capmatinib رشد سلول های سرطانی ناشی از یک نوع MET جهش یافته فاقد اگزون 14 را در غلظت های قابل دستیابی بالینی مهار کرد و فعالیت ضد توموری را در مدل های پیوند زنوگرافت تومور موشی مشتق شده از تومورهای ریه انسان با جهش هایی که منجر به پرش اگزون MET 14 یا تقویت MET می شود، نشان داد. کاپماتینیب از فسفوریلاسیون MET ناشی از اتصال فاکتور رشد کبدی یا تقویت MET و همچنین فسفوریلاسیون پروتئین های سیگنال دهی پایین دستی با واسطه MET و تکثیر و بقای سلول های سرطانی وابسته به MET جلوگیری کرد.

مواجهه-پاسخ روابط مواجهه-پاسخ Capmatinib و دوره زمانی پاسخ فارماکودینامیک ناشناخته است. الکتروفیزیولوژی قلب پس از درمان با TABRECTA با دوز توصیه شده 400 میلی گرم خوراکی دو بار در روز، افزایش متوسط ​​زیادی در QTc (یعنی بیش از 20 میلی ثانیه) مشاهده نشد.

قرار گرفتن در معرض کاپماتینیب (AUC 0-12 ساعت و C max) تقریباً به نسبت در محدوده دوز 200 میلی گرم (0.5 برابر دوز توصیه شده) تا 400 میلی گرم افزایش یافت. کاپماتینیب در روز 3 و پس از دو بار مصرف در روز، با میانگین (ضریب درصد تغییرات [%CV]) نسبت تجمع 1.5 (41%) به حالت پایدار رسید. جذب پس از تجویز خوراکی TABRECTA 400 میلی گرم در بیماران مبتلا به سرطان، حداکثر غلظت پلاسمایی کاپماتینیب (Cmax) در حدود 1 تا 2 ساعت (T max) به دست آمد. جذب کاپماتینیب پس از مصرف خوراکی بیش از 70 درصد تخمین زده می شود. تأثیر غذا یک وعده غذایی پرچرب (حاوی تقریباً 1000 کالری و 50 درصد چربی) در افراد سالم، AUC 0-INF کاپماتینیب را تا 46 درصد بدون تغییر در Cmax در مقایسه با شرایط ناشتا افزایش داد. یک وعده غذایی کم چرب (حاوی حدود 300 کالری و 20 درصد چربی) در افراد سالم هیچ اثر بالینی معنی داری بر قرار گرفتن در معرض کاپماتینیب نداشت. هنگامی که کاپماتینیب با 400 میلی گرم خوراکی دو بار در روز در بیماران سرطانی تجویز شد، قرار گرفتن در معرض (AUC 0-12 ساعت) پس از تجویز کاپماتینیب با غذا و در شرایط ناشتا مشابه بود. توزیع اتصال به پروتئین پلاسما کاپماتینیب 96 درصد است، مستقل از غلظت کاپماتینیب. میانگین ظاهری حجم توزیع در حالت پایدار 164 لیتر است. نسبت خون به پلاسما 1.5 بود، اما در غلظت های بالاتر به 0.9 کاهش یافت. دفع نیمه عمر موثر کاپماتینیب 6.5 ساعت است. میانگین کلیرانس ظاهری حالت پایدار (%CV) کاپماتینیب 24 لیتر در ساعت (82%) است. متابولیسم Capmatinib عمدتاً توسط CYP3A4 و آلدهید اکسیداز متابولیزه می شود. دفع پس از یک بار مصرف خوراکی کاپماتینیب نشاندار شده با رادیواکتیو به افراد سالم، 78٪ از کل رادیواکتیویته در مدفوع با 42٪ بدون تغییر و 22٪ در ادرار با ناچیز به عنوان بدون تغییر بازیابی شد. جمعیت های خاص هیچ اثر بالینی قابل توجهی بر پارامترهای فارماکوکینتیک کاپماتینیب برای متغیرهای کمکی زیر شناسایی نشد: سن (26 تا 90 سال)، جنس، نژاد (سفید، آسیایی، بومی آمریکا، سیاهپوست، ناشناخته)، وزن بدن (35 تا 131 کیلوگرم)، نارسایی کلیوی خفیف تا متوسط ​​(کلیه پایه CLcr 30 تا 89 میلی‌لیتر در دقیقه توسط Cockcroft-Gault) و خفیف، متوسط ​​یا شدید (طبقه‌بندی کبدی Cughhiledir). اثر نارسایی شدید کلیوی (کلیه پایه CLcr 15 تا 29 میلی لیتر در دقیقه) بر فارماکوکینتیک کاپماتینیب مطالعه نشده است. مطالعات تداخل دارویی مطالعات بالینی و روش‌های مبتنی بر مدل مهارکننده‌های قوی CYP3A: مصرف همزمان با ایتراکونازول (یک مهارکننده قوی CYP3A) AUC 0-INF کاپماتینیب را تا 42 درصد افزایش داد بدون اینکه تغییری در کاپماتینیب C max ایجاد شود. القا کننده های قوی CYP3A: مصرف همزمان با ریفامپیسین (یک القاء کننده قوی CYP3A) باعث کاهش AUC 0-INF کاپماتینیب تا 67% و کاهش Cmax تا 56% شد. القاء کننده CYP3A متوسط: مصرف همزمان با efavirenz (یک القاکننده CYP3A متوسط) باعث کاهش AUC کاپماتینیب 0-12 ساعت به میزان 44٪ و کاهش Cmax تا 34٪ پیش بینی شد. مهارکننده های پمپ پروتون: مصرف همزمان با رابپرازول (یک مهارکننده پمپ پروتون) باعث کاهش AUC 0-INF کاپماتینیب تا 25% و کاهش Cmax تا 38% شد. سوبستراهای آنزیم های CYP: مصرف همزمان کاپماتینیب کافئین (یک سوبسترای CYP1A2) AUC 0-INF را 134% بدون تغییر در Cmax آن افزایش داد. مصرف همزمان کاپماتینیب هیچ اثر بالینی معنی‌داری بر مواجهه با میدازولام (یک سوبسترای CYP3A) نداشت. سوبستراهای P-gp: مصرف همزمان کاپماتینیب دیگوکسین (یک سوبسترای P-gp) AUC 0-INF را تا 47 درصد و Cmax را تا 74 درصد افزایش داد. بسترهای BCRP: مصرف همزمان کاپماتینیب روزوواستاتین (یک سوبسترای BCRP) AUC 0-INF را 108٪ و Cmax را 204٪ افزایش داد. سیستم‌های انتقال‌دهنده مطالعات آزمایشگاهی: Capmatinib سوبسترای P-gp است، اما سوبسترای BCRP یا MRP2 نیست. کاپماتینیب به طور برگشت پذیر MATE1 و MATE2K را مهار می کند، اما OATP1B1، OATP1B3، OCT1، OAT1، OAT3 یا MRP2 را مهار نمی کند.

جهش زایی، اختلال در باروری مطالعات سرطان زایی با کاپماتینیب انجام نشد. کاپماتینیب در سنجش جهش معکوس باکتریایی در شرایط آزمایشگاهی جهش زا نبود و در آزمایش انحراف کروموزومی آزمایشگاهی در لنفوسیت‌های خون محیطی انسان، ناهنجاری‌های کروموزومی ایجاد نکرد. کاپماتینیب در آزمایش میکرونوکلئوس مغز استخوان در داخل بدن در موش صحرایی کلاستوژنیک نبود. مطالعات اختصاصی باروری با کاپماتینیب انجام نشد. در مطالعات سم‌شناسی عمومی که در موش‌ها و میمون‌ها در دوزهایی انجام شد، هیچ اثری بر اندام‌های تناسلی نر و ماده مشاهده نشد که منجر به قرار گرفتن در معرض تقریباً 3.6 برابر انسان بر اساس AUC در دوز بالینی 400 میلی‌گرم دو بار در روز شد.

17 PATIENT COUNSELING INFORMATION Advise the patient to read the FDA-approved patient labeling (Patient Information). Interstitial Lung Disease (ILD)/Pneumonitis Inform patients of the risks of severe or fatal ILD/pneumonitis. Advise patients to immediately contact their healthcare provider for new or worsening respiratory symptoms [see Warnings and Precautions (5.1)] . Hepatotoxicity Inform patients that they will need to undergo lab tests to monitor liver function. Advise patients to immediately contact their healthcare provider for signs and symptoms of liver dysfunction [see Warnings and Precautions (5.2)] . Pancreatic Toxicity Inform patients that they will need to undergo lab tests to monitor pancreatic function. Advise patients to immediately contact their healthcare provider for signs and symptoms of pancreatitis [see Warnings and Precautions (5.3)] . Hypersensitivity Reactions Inform patients that there is a risk of hypersensitivity reactions with TABRECTA. Advise patients to stop taking TABRECTA and immediately contact their healthcare provider for signs and symptoms of hypersensitivity [see Warnings and Precautions (5.4)] . Risk of Photosensitivity Inform patients that there is a potential risk of photosensitivity reactions with TABRECTA. Advise patients to limit direct ultraviolet exposure by using sunscreen or protective clothing during treatment with TABRECTA [see Warnings and Precautions (5.5)] . Embryo-Fetal Toxicity Advise pregnant women of the potential risk to a fetus. Advise females of reproductive potential to inform their healthcare provider of a known or suspected pregnancy [see Warnings and Precautions (5.6), Use in Specific Populations (8.1)] . Advise females of reproductive potential to use effective contraception during treatment with TABRECTA and for 1 week after the last dose [see Use in Specific Populations (8.3)] . Advise males with female partners of reproductive potential to use effective contraception during treatment with TABRECTA and for 1 week after the last dose [see Use in Specific Populations (8.3)] . Drug Interactions Advise patients to inform their healthcare providers of all concomitant medications, including prescription medicines, over-the-counter drugs, vitamins, and herbal products [see Drug Interactions (7)] . Lactation Advise women not to breastfeed during treatment with TABRECTA and for 1 week after the last dose [see Use in Specific Populations (8.2)] . Distributed by: Novartis Pharmaceuticals Corporation East Hanover, New Jersey 07936 © Novartis T2024-19