کاربیدوپا، لوودوپا و انتاکاپون

قرص های کاربیدوپا، لوودوپا و انتاکاپون باید به عنوان جایگزینی برای بیمارانی که قبلاً با دوزهای معادل کاربیدوپا/لوودوپا و انتاکاپون تثبیت شده اند استفاده شود. با این حال، برخی از بیمارانی که با دوز معینی از کاربیدوپا/لوودوپا تثبیت شده‌اند، ممکن است با قرص‌های کاربیدوپا، لوودوپا و انتاکاپون درمان شوند، اگر تصمیمی برای افزودن انتاکاپون گرفته شده باشد (به زیر مراجعه کنید). درمان باید فردی و با توجه به پاسخ درمانی مورد نظر تنظیم شود.

• قبل از شروع درمان با کاربیدوپا/لوودوپا، سطح ویتامین B6 را ارزیابی کنید. (2.1)
• دوز بهینه روزانه قرص کاربیدوپا، لوودوپا و انتاکاپون باید با تیتراسیون دقیق در هر بیمار تعیین شود (2.2).
• قرص های جداگانه نباید شکافته یا تکه تکه شوند. فقط یک قرص در هر بازه دوز تجویز کنید (2.6)

2.1 مدیریت سطوح ویتامین B6 سطح ویتامین B6 را قبل از شروع درمان‌های کاربیدوپا/لوودوپا، از جمله قرص‌های کاربیدوپا، لوودوپا و انتاکاپون، به‌طور دوره‌ای در طول درمان، و همانطور که از نظر بالینی نشان داده شده است، ارزیابی کنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.10) مراجعه کنید]. اگر سطح ویتامین B6 کم است، به ازای هر مراقبت استاندارد، به میزان کافی مکمل مصرف کنید. بیماران ممکن است همزمان با مکمل ویتامین B6، درمان را با قرص های کاربیدوپا، لوودوپا و انتاکاپون آغاز کرده و ادامه دهند.

2.2 اطلاعات دوز دوز بهینه روزانه قرص کاربیدوپا، لوودوپا و انتاکاپون باید با تیتراسیون دقیق در هر بیمار تعیین شود. تجربه بالینی با دوزهای روزانه بالای 1600 میلی گرم انتاکاپون محدود است. حداکثر دوز توصیه شده روزانه از قرص های کاربیدوپا، لوودوپا و انتاکاپون به قدرت استفاده شده بستگی دارد. حداکثر تعداد قرص هایی که در یک دوره 24 ساعته استفاده می شود با بالاترین قدرت قرص های کاربیدوپا، لوودوپا و انتاکاپون کمتر از مقادیر کمتر است (جدول 1 را ببینید). مطالعات نشان می دهد که دوپا دکربوکسیلاز محیطی توسط کاربیدوپا تقریباً 70 میلی گرم در روز تا 100 میلی گرم در روز اشباع می شود. بیمارانی که کمتر از این مقدار کاربیدوپا دریافت می‌کنند، بیشتر دچار تهوع و استفراغ می‌شوند. جدول 1: حداکثر دوز توصیه شده از قرص های کاربیدوپا، لوودوپا و انتاکاپون در یک دوره 24 ساعته قرص های کاربیدوپا، لوودوپا و انتاکاپون دوز حداکثر تعداد قرص ها در یک دوره 24 ساعته 12.5 میلی گرم در هر 8 میلی گرم در هر 50 میلی گرم در هر 2 12.5 200 میلی گرم 25 میلی گرم در 100 میلی گرم در 200 میلی گرم 25/31 میلی گرم در 125 میلی گرم در 200 میلی گرم 5/37 میلی گرم در هر 150 میلی گرم در 200 میلی گرم 50 میلی گرم در هر 200 میلی گرم در 200 میلی گرم 6 2.3 بیماران تبدیلی از کاربیدوپا، لوودوپا، و انتاکاپون گرفته تا قرص‌های کاربیدوپا، لوودوپا و انتاکاپون بیمارانی که در حال حاضر تحت درمان با انتاکاپون 200 میلی‌گرم با هر دوز قرص کاربیدوپا/لوودوپا بدون رهش طولانی‌مدت قرار می‌گیرند، می‌توانند به قدرت متناظر کاربیدوپا، لوودوپا و قرص‌های لوودوپا حاوی همان مقدار قرص انتاکاپون و انتاکاپون تغییر دهند. به عنوان مثال، بیمارانی که در هر بار مصرف یک قرص کاربیدوپا/لوودوپا 25 میلی گرم در 100 میلی گرم و یک قرص انتاکاپون 200 میلی گرمی دریافت می کنند، می توانند به یک قرص کاربیدوپا، لوودوپا و انتاکاپون منفرد حاوی 25 میلی گرم کاربیدوپا، 100 میلی گرم لوودوپا و 200 میلی گرم آنتاپون روی آورند.

2.4 تبدیل بیماران از محصولات کاربیدوپا و لوودوپا به قرص های کاربیدوپا، لوودوپا و انتاکاپون هیچ تجربه ای در انتقال بیمارانی که در حال حاضر با فرمولاسیون های کاربیدوپا/لوودوپا با رهش طولانی مدت یا محصولات کاربیدوپا/لوودوپا که در نسبت 1:4 کاربیدوپا ترکیب نشده اند، درمان می شوند، وجود ندارد. بیماران با سابقه دیسکینزی متوسط ​​یا شدید یا مصرف بیش از 600 میلی گرم از جزء لوودوپا در روز، احتمالاً با افزودن انتاکاپون به کاهش دوز روزانه لوودوپا نیاز دارند. از آنجایی که تنظیم دوز تک تک کاربیدوپا یا جزء لوودوپا با فرآورده‌های با دوز ثابت امکان‌پذیر نیست، ابتدا بیماران را به دوزی که قابل تحمل است و نیاز درمانی فردی آنها را برآورده می‌کند، با استفاده از یک قرص کاربیدوپا/لوودوپا جداگانه (نسبت 1:4) به‌علاوه یک قرص انتاکاپون تیتر کنید. هنگامی که دوز فردی بیمار از کاربیدوپا/لوودوپا به همراه دوز انتاکاپون با استفاده از دو قرص جداگانه تعیین شد. بیمار را به یک قرص منفرد متناظر از قرص های کاربیدوپا، لوودوپا و انتاکاپون سوئیچ کنید. هنگامی که به لوودوپا کمتری نیاز است، کل دوز روزانه کاربیدوپا/لوودوپا را با کاهش قدرت قرص های کاربیدوپا، لوودوپا و انتاکاپون در هر بار مصرف یا با کاهش دفعات مصرف با افزایش زمان بین دوزها کاهش دهید.

2.5 مصرف همزمان با سایر داروهای ضد پارکینسون عوامل آنتی کولینرژیک، آگونیست های دوپامین، مونوآمین اکسیداز (MAO) - مهارکننده های B، آمانتادین، و سایر داروهای استاندارد برای بیماری پارکینسون ممکن است همزمان با مصرف قرص کاربیدوپا، لوودوپامینستر و لوودوپامین استفاده شوند. با این حال، ممکن است تنظیم دوز داروی همزمان یا قرص های کاربیدوپا، لوودوپا و انتاکاپون مورد نیاز باشد.

2.6 کاهش یا قطع دوز از قطع مصرف قرص های کاربیدوپا، لوودوپا و انتاکاپون اجتناب کنید زیرا هیپرپیرکسی در بیمارانی که به طور ناگهانی مصرف لوودوپا را قطع یا کاهش داده اند گزارش شده است [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.7) مراجعه کنید].

2.7 دستورالعمل های مهم تجویز قرص های کاربیدوپا، لوودوپا و انتاکاپون را خرد نکنید، نجوید. در هر فاصله دوز فقط یک قرص تجویز کنید. تمام قوت های قرص کاربیدوپا، لوودوپا و انتاکاپون حاوی 200 میلی گرم انتاکاپون هستند. ترکیب چندین قرص یا قسمت‌هایی از قرص‌ها برای رسیدن به دوز بالاتر لوودوپا ممکن است منجر به مصرف بیش از حد انتاکاپون شود. قرص های کاربیدوپا، لوودوپا و انتاکاپون را با یا بدون غذا مصرف کنید. با این حال، یک وعده غذایی پرچرب و پر کالری ممکن است جذب لوودوپا را حدود 2 ساعت به تاخیر بیندازد [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید.

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی عوارض جانبی زیر که در این بخش توضیح داده شده اند، حداقل به یکی از اجزای قرص کاربیدوپا، لوودوپا و انتاکاپون (یعنی لوودوپا، کاربیدوپا و/یا انتاکاپون) بر اساس تجربه ایمنی در کارآزمایی های بالینی (به ویژه در گزارش های آزمایشی پس از مارکتینگ) مربوط می شوند.

• ممکن است باعث به خواب رفتن در طول فعالیت های زندگی روزمره بدون هشدار ظاهری و خواب آلودگی و خواب آلودگی در طول روز شود (5.1)
• ممکن است باعث سنکوپ و افت فشار خون/افت فشار خون ارتواستاتیک شود (5.2)
• ممکن است باعث ایجاد یا تشدید دیسکینزی شود (5.3)
• ممکن است باعث افسردگی و خودکشی شود (5.4)
• ممکن است باعث توهم و/یا سایر رفتارهای روان پریشی شود (5.5)
• ممکن است در کنترل تکانه و رفتارهای اجباری مشکل ایجاد کند (5.6)
• قطع ناگهانی مصرف ممکن است باعث هیپرپیرکسی و گیجی شود (5.7)
• ممکن است باعث اسهال و/یا کولیت ناشی از دارو شود (5.8)
• ممکن است باعث رابدومیولیز شود (5.9)

5.1 به خواب رفتن در طول فعالیت های زندگی روزانه و خواب آلودگی بیماران مبتلا به بیماری پارکینسون تحت درمان با قرص های کاربیدوپا، لوودوپا و انتاکاپون یا سایر فرآورده های کاربیدوپا/لوودوپا گزارش داده اند که در حین انجام فعالیت های روزمره زندگی (از جمله وسایل نقلیه) بدون هشدار قبلی در مورد خواب آلودگی، به خواب رفته اند. برخی از این اپیزودها منجر به تصادف شد. اگرچه بسیاری از این بیماران هنگام مصرف انتاکاپون خواب آلودگی را گزارش کردند، اما برخی علائم هشدار دهنده مانند خواب آلودگی بیش از حد را درک نکردند و معتقد بودند که بلافاصله قبل از این رویداد هوشیار بودند. برخی از این رویدادها تا یک سال پس از شروع درمان گزارش شده است. در کارآزمایی‌های کنترل‌شده، خواب‌آلودگی در 2 درصد از بیمارانی که انتاکاپون مصرف می‌کردند و 0 درصد در دارونما گزارش شد. گزارش شده است که به خواب رفتن در حین انجام فعالیت‌های روزمره همیشه در شرایطی از خواب‌آلودگی از قبل وجود دارد، اگرچه بیماران ممکن است چنین سابقه‌ای را ارائه ندهند. به همین دلیل، تجویزکنندگان باید بیماران را از نظر خواب‌آلودگی یا خواب‌آلودگی مجدداً ارزیابی کنند، به‌خصوص که برخی از رویدادها پس از شروع درمان رخ می‌دهند. پزشکان تجویز کننده همچنین باید توجه داشته باشند که بیماران ممکن است خواب آلودگی یا خواب آلودگی را تا زمانی که مستقیماً در مورد خواب‌آلودگی یا خواب‌آلودگی در طول فعالیت‌های خاص مورد سؤال قرار نگیرند، تأیید نکنند. بیمارانی که قبلاً خواب‌آلودگی و/یا یک دوره شروع ناگهانی خواب را تجربه کرده‌اند نباید در طول درمان با قرص‌های کاربیدوپا، لوودوپا و انتاکاپون در این فعالیت‌ها شرکت کنند. قبل از شروع درمان با قرص های کاربیدوپا، لوودوپا و انتاکاپون، به بیمارانی که احتمال ابتلا به خواب آلودگی را دارند توصیه کنید و به طور خاص در مورد عواملی که ممکن است این خطر را افزایش دهند، مانند استفاده همزمان از داروهای آرام بخش و وجود اختلالات خواب، سؤال کنید. اگر بیمار در طول فعالیت‌هایی که نیاز به مشارکت فعال دارند (مانند گفتگو، غذا خوردن و غیره) دچار خواب‌آلودگی در طول روز یا دوره‌هایی از به خواب رفتن شود، قرص‌های کاربیدوپا، لوودوپا و انتاکاپون معمولاً باید قطع شوند [دوز و تجویز (2.6) و هشدارها و اقدامات احتیاطی را ببینید] (5.7). اگر تصمیم به ادامه مصرف قرص های کاربیدوپا، لوودوپا و انتاکاپون گرفته شود، باید به بیماران توصیه شود که از رانندگی خودداری کنند و از سایر فعالیت های بالقوه خطرناک خودداری کنند. اطلاعات کافی برای تعیین اینکه آیا کاهش دوز باعث از بین رفتن دوره‌های به خواب رفتن در حین انجام فعالیت‌های روزمره می‌شود یا خیر وجود ندارد.

5.2 هیپوتانسیون، هیپوتانسیون ارتواستاتیک و سنکوپ گزارش های سنکوپ به طور کلی در بیمارانی در هر دو گروه درمانی که یک دوره قبلی از افت فشار خون ثبت شده داشته اند، بیشتر بود (اگرچه اپیزودهای سنکوپ، که در تاریخچه به دست آمد، خود با اندازه گیری علائم حیاتی ثبت نشده بودند). افت فشار خون، افت فشار خون ارتواستاتیک و سنکوپ در بیماران تحت درمان با داروهایی که تون دوپامینرژیک مرکزی را افزایش می‌دهند از جمله قرص کاربیدوپا، لوودوپا و انتاکاپون مشاهده می‌شود.

5.3 دیسکینزی دیسکینزی (حرکات غیرارادی) ممکن است در دوزهای پایین تر و زودتر با قرص های کاربیدوپا، لوودوپا و انتاکاپون نسبت به فرآورده هایی که فقط حاوی کاربیدوپا و لوودوپا هستند رخ دهد یا تشدید شود. بروز دیسکینزی ممکن است نیاز به کاهش دوز داشته باشد. در کارآزمایی‌های محوری، تفاوت درمان بروز دیسکینزی 10 درصد و برای کاربیدوپا-لوودوپا به اضافه 200 میلی‌گرم انتاکاپون بود. اگرچه کاهش دوز لوودوپا ممکن است این عارضه جانبی را بهبود بخشد، بسیاری از بیماران در کارآزمایی‌های کنترل‌شده، علیرغم کاهش دوز لوودوپا، به تجربه دیسکینزی مکرر ادامه دادند. بروز تفاوت درمان ترک مطالعه برای دیسکینزی 1% برای کاربیدوپا-لوودوپا-انتاکاپون بود.

5.4 افسردگی و خودکشی همه بیماران باید به دقت از نظر بروز افسردگی با تمایلات خودکشی همزمان تحت نظر قرار گیرند. بیماران مبتلا به روان پریشی گذشته یا فعلی باید با احتیاط درمان شوند.

5.5 توهمات و/یا رفتار شبه روانی درمان دوپامینرژیک در بیماران مبتلا به بیماری پارکینسون با توهم همراه است. توهمات به ترتیب در 0.8٪ و 0٪ از بیماران تحت درمان با کاربیدوپا، لوودوپا، انتاکاپون و کاربیدوپا، لوودوپا منجر به قطع دارو و ترک زودرس از آزمایشات بالینی شد. توهمات منجر به بستری شدن در بیمارستان در 1.0٪ و 0.3٪ از بیماران در گروه کاربیدوپا، لوودوپا، انتاکاپون و کاربیدوپا، لوودوپا، به ترتیب. تحریک در 1٪ از بیماران تحت درمان با کاربیدوپا، لوودوپا، انتاکاپون و 0٪ تحت درمان با کاربیدوپا، لوودوپا رخ داده است.

5.6 کنترل تکانه و/یا رفتارهای اجباری گزارش‌های پس از بازاریابی نشان می‌دهند که بیماران تحت درمان با داروهای ضد پارکینسون می‌توانند تمایل شدید به قمار، افزایش میل جنسی، میل شدید به خرج کردن غیرقابل کنترل پول و سایر هوس‌های شدید را تجربه کنند. بیماران ممکن است در هنگام مصرف یک یا چند دارو که عموماً برای درمان بیماری پارکینسون استفاده می‌شوند و تون دوپامینرژیک مرکزی را افزایش می‌دهند، از جمله انتاکاپون مصرف‌شده با لوودوپا و کاربیدوپا، قادر به کنترل این تمایلات نباشند. در برخی موارد، اگرچه نه همه، این اصرارها با کاهش یا قطع دوز داروهای ضد پارکینسون متوقف شده است. از آنجایی که بیماران ممکن است این رفتارها را غیرطبیعی تشخیص ندهند، برای تجویزکنندگان مهم است که به طور خاص از بیماران یا مراقبان آنها در مورد ایجاد تمایلات جدید یا افزایش یافته به قمار، تمایلات جنسی، هزینه های کنترل نشده یا سایر تمایلات در حین درمان با انتاکاپون سوال کنند. اگر بیمار در حین مصرف قرص های کاربیدوپا، لوودوپا و انتاکاپون دچار چنین هوس هایی شد، پزشکان باید کاهش دوز یا قطع مصرف قرص های کاربیدوپا، لوودوپا و انتاکاپون را در نظر بگیرند [به دوز و نحوه تجویز (2.6)، هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.7) مراجعه کنید.

5.7 هیپرپیرکسی و گیجی ترک-اضطراری مواردی از هیپرپیرکسی و گیجی شبیه به سندرم بدخیم نورولپتیک (NMS) در ارتباط با کاهش دوز یا قطع درمان با کاربیدوپا، لوودوپا و انتاکاپون گزارش شده است. با این حال، در برخی موارد، هیپرپیرکسی و گیجی پس از شروع درمان با انتاکاپون گزارش شد. پرپیرکسی و گیجی ناشایع هستند، اما ممکن است تهدید کننده زندگی با ویژگی های مختلفی باشند، از جمله هیپرپیرکسی/تب/هیپرترمی، سفتی عضلانی، حرکات غیرارادی، تغییر هوشیاری/تغییرات وضعیت ذهنی، هذیان، اختلال عملکرد اتونومیک، تاکی کاردی، تاکی پنه، هیپرپنه و هیپوتنومی (به عنوان مثال، افزایش کراتین فسفوکیناز، لکوسیتوز، میوگلوبینوری و افزایش میوگلوبین سرم). اگر بیمار نیاز به قطع یا کاهش دوز روزانه قرص‌های کاربیدوپا، لوودوپا و انتاکاپون داشته باشد، باید با نظارت یک ارائه‌دهنده مراقبت‌های بهداشتی، دوز را به آرامی کاهش داد. روش‌های خاصی برای کاهش آنتاکاپون به طور سیستماتیک ارزیابی نشده است.

5.8 اسهال و کولیت در آزمایشات بالینی انتاکاپون، اسهال در 60 نفر از 603 (10.0%) و 16 از 400 (4.0%) بیماران تحت درمان با 200 میلی گرم انتاکاپون یا دارونما در ترکیب با مهارکننده لوودوپا و دوپا دکربوکسیلاز به ترتیب ایجاد شد. در بیماران تحت درمان با انتاکاپون، اسهال عموماً با شدت خفیف تا متوسط ​​(8.6٪) بود، اما در 1.3٪ به عنوان شدید در نظر گرفته شد. اسهال در 10 نفر از 603 بیمار (1.7%)، 7 نفر (1.2%) با اسهال خفیف و متوسط ​​و 3 (0.5%) با اسهال شدید منجر به قطع مصرف شد. اسهال به طور کلی پس از قطع انتاکاپون برطرف می شود. دو بیمار مبتلا به اسهال در بیمارستان بستری شدند. به طور معمول، اسهال در عرض 4 تا 12 هفته پس از شروع درمان خود را نشان می دهد، اما ممکن است در اوایل هفته اول و تا چند ماه بعد از شروع درمان ظاهر شود. اسهال ممکن است با کاهش وزن، کم آبی بدن و هیپوکالمی همراه باشد. تجربه پس از بازاریابی نشان داده است که اسهال ممکن است نشانه کولیت میکروسکوپی ناشی از دارو، در درجه اول کولیت لنفوسیتی باشد. در این موارد اسهال معمولاً متوسط ​​تا شدید، آبکی و غیر خونی بوده و در مواقعی با کم آبی بدن، درد شکم، کاهش وزن و هیپوکالمی همراه است. در اکثر موارد، اسهال و سایر علائم مرتبط با کولیت با قطع درمان با انتاکاپون برطرف شد یا به طور قابل توجهی بهبود یافت. در برخی از بیماران مبتلا به کولیت تایید شده بیوپسی، اسهال پس از قطع انتاکاپون برطرف شده یا به طور قابل توجهی بهبود یافته بود، اما پس از درمان مجدد با انتاکاپون عود کرد. اگر احتمال وجود اسهال طولانی مدت مربوط به قرص های کاربیدوپا، لوودوپا و انتاکاپون وجود داشته باشد، دارو باید قطع شود و درمان دارویی مناسب در نظر گرفته شود. اگر علت اسهال طولانی مدت نامشخص باشد یا پس از قطع انتاکاپون ادامه یابد، باید بررسی های تشخیصی بیشتر از جمله کولونوسکوپی و بیوپسی در نظر گرفته شود.

5.9 رابدومیولیز مواردی از رابدومیولیز شدید با انتاکاپون در ترکیب با کاربیدوپا و لوودوپا گزارش شده است. فعالیت حرکتی طولانی مدت شدید از جمله دیسکینزی ممکن است علت رابدومیولیز باشد. اکثر موارد با درد عضلانی و افزایش مقادیر کراتین فسفوکیناز (CPK) و میوگلوبین تظاهر می‌کردند. برخی از واکنش ها نیز شامل تب و/یا تغییر هوشیاری بود. همچنین ممکن است رابدومیولیز نتیجه سندرمی باشد که در هیپرپیرکسی و سردرگمی ترک-اضطراری توضیح داده شده است [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.7) مراجعه کنید].

5.10 کمبود ویتامین B6 و تشنج درمان با کاربیدوپا-لوودوپا، از جمله قرص های کاربیدوپا، لوودوپا و انتاکاپون، ممکن است به کاهش سطح ویتامین B6 کمک کند. دوزهای بالاتر کاربیدوپا/لوودوپا ممکن است خطر کمبود ویتامین B6 را افزایش دهد. در بیمارانی که کاربیدوپا-لوودوپا مصرف می کنند، تشنج های مرتبط با کمبود ویتامین B6 در شرایط پس از فروش گزارش شده است. در این موارد گزارش شده، تشنج نسبت به داروهای سنتی ضد تشنج مقاوم بود و تنها پس از تجویز ویتامین B6 برطرف شد. سایر علائم کمبود ویتامین B6 ممکن است رخ دهد، از جمله افسردگی، گیجی، شیلوز، گلوسیت، درماتیت، کم خونی و/یا نوروپاتی. سطح ویتامین B6 را قبل از شروع قرص های کاربیدوپا، لوودوپا و انتاکاپون و به طور دوره ای در حین درمان یا اگر علائم مرتبط با کمبود ویتامین B6 شناسایی شد، ارزیابی کنید. در صورت لزوم با ویتامین B6 مصرف کنید.

5.11 تداخل با داروهای متابولیزه شده توسط COMT داروهای شناخته شده متابولیزه شده توسط COMT، مانند ایزوپروترنول، اپی نفرین، نوراپی نفرین، دوپامین، دوبوتامین، آلفا متیل دوپا، آپومورفین، ایزواترین و بیتولترول باید بدون در نظر گرفتن روش مصرف در بیماران تجویز شوند. (از جمله استنشاق)، زیرا ممکن است اثر متقابل آنها افزایش یابد ضربان قلب، آریتمی و/یا افزایش فشار خون.

5.12 عوارض فیبروتیک مواردی از فیبروز خلف صفاقی، ارتشاح ریوی، افیوژن پلور و ضخیم شدن پلور در برخی از بیماران تحت درمان با عوامل دوپامینرژیک مشتق از ارگوت گزارش شده است. این عوارض ممکن است با قطع دارو برطرف شوند، اما همیشه برطرف نمی شود. اگرچه این واکنش‌های نامطلوب ممکن است به ساختار ارگولین این ترکیبات مربوط باشد، نقش احتمالی علت داروهای مشتق نشده از ارگوت (مانند انتاکاپون، لوودوپا) که فعالیت دوپامینرژیک را افزایش می‌دهند نیز در نظر گرفته شده است. احتمال بروز عوارض فیبروتیک به حدی کم است که حتی اگر انتاکاپون این عوارض را با نرخ هایی مشابه با سایر درمان های دوپامینرژیک ایجاد کند، بعید است که در گروهی به اندازه در معرض آنتاکاپون در طول توسعه بالینی آن شناسایی شده باشد. چهار مورد فیبروز ریوی در طول توسعه بالینی انتاکاپون گزارش شده است. 3 نفر از این بیماران نیز با پرگولید و 1 نفر با بروموکریپتین درمان شدند. طول مدت درمان با انتاکاپون از 7 ماه تا 17 ماه متغیر بود.

5.13 بیماری زخم پپتیک همانند لوودوپا، درمان با قرص های کاربیدوپا، لوودوپا و انتاکاپون ممکن است احتمال خونریزی دستگاه گوارش فوقانی را در بیماران با سابقه زخم معده افزایش دهد.

5.14 نارسایی کبدی بیماران مبتلا به نارسایی کبدی باید با احتیاط درمان شوند [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. همانند لوودوپا، ارزیابی دوره ای عملکرد کبد در طول درمان طولانی توصیه می شود.

5.15 تست های آزمایشگاهی اختلالات در تست های آزمایشگاهی ممکن است شامل افزایش تست های عملکرد کبدی مانند آلکالین فسفاتاز، SGOT (AST)، SGPT (ALT)، لاکتیک دهیدروژناز و بیلی روبین باشد. ناهنجاری در نیتروژن اوره خون و تست کومبس مثبت نیز گزارش شده است. معمولاً سطوح نیتروژن اوره خون، کراتینین و اسید اوریک در هنگام تجویز قرص های کاربیدوپا، لوودوپا و انتاکاپون نسبت به لوودوپا کمتر است. قرص های کاربیدوپا، لوودوپا و انتاکاپون ممکن است باعث ایجاد واکنش مثبت کاذب برای اجسام کتون ادراری در هنگام استفاده از نوار تست برای تعیین کتونوری شوند. این واکنش با جوشاندن نمونه ادرار تغییر نخواهد کرد. آزمایش‌های منفی کاذب ممکن است با استفاده از روش‌های گلوکز اکسیداز برای آزمایش گلوکوزوری منتج شود. مواردی از تشخیص نادرست فئوکروموسیتوم در بیماران تحت درمان با کاربیدوپا/لوودوپا بسیار نادر گزارش شده است. هنگام تفسیر سطوح پلاسما و ادرار کاتکول آمین ها و متابولیت های آنها در بیماران تحت درمان با کاربیدوپا/لوودوپا باید احتیاط کرد.

• بارداری: بر اساس داده های حیوانی، ممکن است به جنین آسیب برساند (8.1)

8.1 خلاصه خطر بارداری اطلاعات کافی در مورد خطر رشد مرتبط با استفاده از قرص های کاربیدوپا، لوودوپا و انتاکاپون در زنان باردار وجود ندارد. در حیوانات، تجویز کاربیدوپا-لوودوپا یا انتاکاپون در طول بارداری با مسمومیت رشدی همراه بود، از جمله افزایش بروز ناهنجاری های جنینی (به داده ها مراجعه کنید). خطر پیش زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در جمعیت نشان داده شده ناشناخته است. در جمعیت عمومی ایالات متحده، خطرات پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2 تا 4 درصد و 15 تا 20 درصد است. داده‌ها داده‌های حیوانی در مطالعات غیر بالینی که در آن کاربیدوپا-لوودوپا به حیوانات باردار تجویز شد، افزایش بروز ناهنجاری‌های احشایی و اسکلتی در خرگوش‌ها در تمام دوزها و نسبت‌های کاربیدوپا-لوودوپا آزمایش‌شده مشاهده شد که از 10 برابر (کاربیدوپا-لوودوپا) تا 1 برابر (20-5 برابر) تا 5 برابر (5 برابر) (لوودوپا) حداکثر دوز توصیه شده برای انسان (MRHD) 1600 است میلی گرم در روز در موش‌ها، کاهش تعداد توله‌های زنده تحویل‌گرفته شده توسط سدهایی که تقریباً دو برابر (کاربیدوپا) تا پنج برابر (لوودوپا) MRHD در سراسر اندام‌زایی دریافت می‌کردند، وجود داشت. هیچ اثری بر فرکانس ناهنجاری در موش‌هایی که تا 20 برابر MRHD کاربیدوپا-لوودوپا دریافت می‌کردند مشاهده نشد. در مطالعات رشد جنینی- جنینی انتاکاپون، حیوانات باردار دوزهای تا 1000 میلی گرم بر کیلوگرم در روز (موش) یا 300 میلی گرم بر کیلوگرم در روز (خرگوش) را در طول اندام زایی دریافت کردند. افزایش بروز تغییرات جنینی در بسترهای موش های تحت درمان با بالاترین دوز، در غیاب علائم آشکار سمیت مادری مشهود بود. قرار گرفتن در معرض انتاکاپون پلاسمایی مادر (AUC) مرتبط با این دوز تقریباً 34 برابر در انسان در MRHD بود. افزایش فراوانی سقط‌ها و تحلیل‌های دیرهنگام/کلی و کاهش وزن جنین در بستر خرگوش‌هایی که با دوزهای سمی 100 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز (AUC پلاسما کمتر از انسان در MRHD) یا بیشتر تحت درمان قرار گرفتند، مشاهده شد. در این مطالعات هیچ افزایشی در میزان ناهنجاری مشاهده نشد. هنگامی که انتاکاپون قبل از جفت‌گیری و در اوایل بارداری به موش‌های ماده داده شد، افزایش بروز ناهنجاری‌های چشم جنین (ماکروفتالمی، میکروفتالمی، آنوفتالمی) در بستر دام‌های تحت درمان با دوزهای 160 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز (هفت برابر بیشتر از MHDC در بدن انسان) مشاهده شد. سمیت مادر تجویز تا 700 میلی گرم/کیلوگرم در روز (AUCهای پلاسما 28 برابر انسان در MRHD) به موش ها در طول دوره دوم بارداری و در طول دوره شیردهی، شواهدی از اختلال رشد در فرزندان ایجاد نکرد.

8.2 خلاصه خطر شیردهی لوودوپا پس از تجویز کاربیدوپا-لوودوپا در شیر انسان شناسایی شده است. هیچ اطلاعاتی در مورد وجود انتاکاپون یا کاربیدوپا در شیر انسان، اثرات لوودوپا، کاربیدوپا یا انتاکاپون بر روی شیرخوار شیرخوار یا اثرات آن بر تولید شیر وجود ندارد. با این حال، مهار شیردهی ممکن است رخ دهد زیرا لوودوپا ترشح پرولاکتین را کاهش می دهد [به فارماکولوژی بالینی (12.6) مراجعه کنید]. کاربیدوپا و انتاکاپون در شیر موش ها دفع می شوند. در موش های شیرده، تجویز خوراکی انتاکاپون نشاندار شده با رادیواکتیو منجر به سطوح انتاکاپون و/یا متابولیت های شیر تا 2 تا 3 برابر پلاسما شد. فواید رشدی و سلامتی تغذیه با شیر مادر باید همراه با نیاز بالینی مادر به قرص های کاربیدوپا، لوودوپا و انتاکاپون و هرگونه عوارض جانبی احتمالی بر روی نوزاد شیرخوار از قرص های کاربیدوپا، لوودوپا و انتاکاپون یا بیماری زمینه ای مادر در نظر گرفته شود.

8.4 استفاده در کودکان ایمنی و اثربخشی در بیماران اطفال ثابت نشده است.

8.5 استفاده در سالمندان از کل تعداد افراد در مطالعات بالینی قرص های کاربیدوپا، لوودوپا و انتاکاپون، 43.8٪ 65 سال و بالاتر، در حالی که 7.2٪ 75 سال و بالاتر بودند. هیچ تفاوت کلی در ایمنی یا اثربخشی بین این افراد و افراد جوان‌تر مشاهده نشد، و سایر تجربیات بالینی گزارش‌شده تفاوت‌هایی را در پاسخ‌ها بین بیماران مسن و جوان‌تر شناسایی نکرده‌اند. با این حال، حساسیت بیشتر برخی از افراد مسن را نمی توان حذف کرد. قرص های کاربیدوپا، لوودوپا و انتاکاپون در بیماران مبتلا به بیماری پارکینسون یا در داوطلبان سالم بالای 75 سال مورد مطالعه قرار نگرفته اند [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید.

8.6 نارسایی کلیوی نارسایی کلیوی بر فارماکوکینتیک انتاکاپون تأثیری ندارد. هیچ مطالعه ای در مورد فارماکوکینتیک لوودوپا و کاربیدوپا در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی وجود ندارد [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید].

8.7 نارسایی کبدی یا انسداد صفراوی هیچ مطالعه ای در مورد فارماکوکینتیک کاربیدوپا و لوودوپا در بیماران مبتلا به نارسایی کبدی انجام نشده است. قرص‌های کاربیدوپا، لوودوپا و انتاکاپون باید با احتیاط در بیماران مبتلا به انسداد صفراوی یا بیماری کبدی تجویز شوند، زیرا به نظر می‌رسد که دفع صفراوی راه اصلی دفع انتاکاپون باشد و اختلال کبدی تأثیر قابل‌توجهی بر فارماکوکینتیک انتاکاپون به تنهایی در زمانی که 200 میلی‌گرم استرآپون بود داشت، داشت. فارماکولوژی (12.3) ].

12.1 مکانیسم اثر لوودوپا شواهد موجود نشان می دهد که علائم بیماری پارکینسون با کاهش دوپامین در جسم مخطط مرتبط است. تجویز دوپامین در درمان بیماری پارکینسون بی تاثیر است زیرا از سد خونی مغزی عبور نمی کند. با این حال، لوودوپا پیش ساز متابولیک دوپامین، از سد خونی مغزی عبور می کند و احتمالاً در مغز به دوپامین تبدیل می شود. تصور می شود که این مکانیسمی است که به موجب آن لوودوپا علائم بیماری پارکینسون را تسکین می دهد. کاربیدوپا هنگامی که لوودوپا به صورت خوراکی تجویز می شود، به سرعت در بافت های خارج مغزی به دوپامین دکربوکسیله می شود به طوری که تنها بخش کوچکی از دوز معین بدون تغییر به سیستم عصبی مرکزی منتقل می شود. کاربیدوپا از دکربوکسیلاسیون لوودوپا محیطی جلوگیری می کند و لوودوپا بیشتری را برای تحویل به مغز در دسترس قرار می دهد. انتاکاپون انتاکاپون یک مهارکننده انتخابی و برگشت پذیر کاتکول-O-متیل ترانسفراز (COMT) است. COMT انتقال گروه متیل S-adenosyl-L-methionine را به گروه فنولی از بسترهای حاوی ساختار کاتکول کاتالیز می کند. سوبستراهای فیزیولوژیکی COMT شامل DOPA، کاتکول آمین ها (دوپامین، نوراپی نفرین و اپی نفرین) و متابولیت های هیدروکسیله آنها می باشد. هنگامی که کاربیدوپا از دکربوکسیلاسیون لوودوپا جلوگیری می کند، COMT به آنزیم متابولیزه کننده اصلی لوودوپا تبدیل می شود و متابولیسم آن را به 3-متوکسی-4-هیدروکسی-L- فنیل آلانین (3-OMD) کاتالیز می کند.

12.3 فارماکوکینتیک فارماکوکینتیک قرص های کاربیدوپا، لوودوپا و انتاکاپون در افراد سالم (سن 45 تا 75 سال) مورد مطالعه قرار گرفته است. به طور کلی، پس از تجویز دوزهای متناظر از لوودوپا، کاربیدوپا و انتاکاپون به عنوان قرص های کاربیدوپا، لوودوپا و انتاکاپون یا به عنوان فرآورده کاربیدوپا و لوودوپا به همراه قرص کامتان (انتاکاپون)، میانگین غلظت های پلاسمایی لوودوپا، کاربیدوپا و انتاکاپون قابل مقایسه است. جذب و توزیع هر دو لوودوپا و انتاکاپون به سرعت جذب و حذف می شوند و حجم توزیع آنها نسبتاً کم است. کاربیدوپا در مقایسه با لوودوپا و انتاکاپون کمی کندتر جذب و دفع می شود. تغییرات قابل توجهی بین فردی و درون فردی در جذب لوودوپا، کاربیدوپا و انتاکاپون، به ویژه در مورد Cmax آن وجود دارد. اثر غذا بر قرص های کاربیدوپا، لوودوپا و انتاکاپون ارزیابی نشده است. از آنجایی که لوودوپا با اسیدهای آمینه خاصی برای انتقال از طریق دیواره روده رقابت می کند، جذب لوودوپا ممکن است در برخی از بیماران پس از خوردن یک وعده غذایی با پروتئین بالا مختل شود. وعده های غذایی غنی از اسیدهای آمینه خنثی بزرگ ممکن است جذب لوودوپا را به تاخیر بیاندازد و کاهش دهد [به اطلاعات مشاوره بیمار مراجعه کنید (17)]. لوودوپا خواص فارماکوکینتیک لوودوپا پس از تجویز قرص های کاربیدوپا، لوودوپا و انتاکاپون با یک دوز در جدول 3 خلاصه شده است. جدول 3: ویژگی های فارماکوکینتیک لوودوپا با قدرت های مختلف قرص قرص های کاربیدوپا، لوودوپا و انتاکاپون (میانگین ± SD) AUC 0-∞ C max T max قدرت قرص (نانوگرم ∙ ساعت در هر میلی لیتر) (نانوگرم بر میلی گرم در میلی لیتر در هر 20 میلی گرم در هر 150 میلی گرم در ساعت) 1040 ± 314 470 154 1.1 ± 0.5 25 میلی گرم در 100 میلی گرم در هر 200 میلی گرم 2910 ± 715 975 ± 247 1.4 ± 0.6 37.5 ± 37.5 میلی گرم در هر 150 میلی گرم در هر 20 170 1, 2 ± 37.5 میلی گرم در هر 150 میلی گرم در هر 20 329 ± 0.9 ± 1.5 50 میلی گرم در هر 200 میلی گرم در 200 میلی گرم 1536 ± 1859 455 1.76 ± 0.7 لوودوپا فقط به میزان جزئی (حدود 10٪ تا 30٪) به پروتئین پلاسما متصل می شود. کاربیدوپا پس از تجویز قرص های کاربیدوپا، لوودوپا و انتاکاپون به صورت تک دوز برای افراد سالم مرد و زن، حداکثر غلظت کاربیدوپا به طور متوسط ​​در عرض 2.5 ساعت تا 3.4 ساعت به دست آمد. میانگین Cmax از حدود 40 نانوگرم در میلی لیتر تا 225 نانوگرم در میلی لیتر و میانگین AUC از 170 نانوگرم متغیر بود.

• ساعت در میلی لیتر تا 1200 نانوگرم
• ساعت در هر میلی لیتر، با مقادیر مختلف قرص کاربیدوپا، لوودوپا و انتاکاپون، 12.5 میلی گرم، 25 میلی گرم، 37.5 میلی گرم یا 50 میلی گرم کاربیدوپا را ارائه می دهد. کاربیدوپا تقریباً 36٪ به پروتئین پلاسما متصل می شود. انتاکاپون پس از تجویز قرص های کاربیدوپا، لوودوپا و انتاکاپون به صورت تک دوز در افراد سالم مرد و زن، حداکثر غلظت انتاکاپون در پلاسما به طور متوسط ​​بین 0.8 ساعت تا 1.2 ساعت به دست آمد. میانگین C max انتاکاپون حدود 1200 نانوگرم در میلی لیتر تا 1500 نانوگرم در میلی لیتر و AUC 1250 نانوگرم بود.
• ساعت در میلی لیتر تا 1750 نانوگرم
• ساعت در هر میلی لیتر پس از تجویز قرص های مختلف کاربیدوپا، لوودوپا و انتاکاپون که همگی 200 میلی گرم انتاکاپون دارند. اتصال انتاکاپون به پروتئین پلاسما 98 درصد در محدوده غلظت 0.4 میکروگرم در میلی لیتر تا 50 میکروگرم در میلی لیتر است. انتاکاپون عمدتاً به آلبومین سرم متصل می شود. متابولیسم و ​​حذف لوودوپا نیمه عمر حذف لوودوپا، بخش فعال فعالیت ضد پارکینسونی، 1.7 ساعت (محدوده 1.1 ساعت تا 3.2 ساعت) بود. لوودوپا به طور گسترده به متابولیت های مختلف متابولیزه می شود. دو مسیر اصلی دکربوکسیلاسیون توسط دوپا دکربوکسیلاز (DDC) و O-متیلاسیون توسط COMT است. کاربیدوپا نیمه عمر حذف کاربیدوپا به طور متوسط ​​1.6 ساعت تا 2 ساعت (محدوده 0.7 ساعت تا 4.0 ساعت) بود. کاربیدوپا به دو متابولیت اصلی متابولیزه می شود (α-متیل-3-متوکسی-4-هیدروکسی فنیل پروپیونیک اسید و α-متیل-3،4-دی هیدروکسی فنیل پروپیونیک اسید). این 2 متابولیت عمدتاً بدون تغییر یا به صورت کونژوگه های گلوکورونید از طریق ادرار دفع می شوند. کاربیدوپا بدون تغییر 30 درصد از کل دفع ادرار را تشکیل می دهد. انتاکاپون نیمه عمر دفع انتاکاپون به طور متوسط ​​0.8 ساعت تا 1 ساعت (0.3 ساعت تا 4.5 ساعت) بود. انتاکاپون تقریباً به طور کامل قبل از دفع متابولیزه می شود و فقط مقدار بسیار کمی (0.2٪ از دوز) بدون تغییر در ادرار یافت می شود. مسیر اصلی متابولیک، ایزومریزاسیون به ایزومر سیس، تنها متابولیت فعال است. انتاکاپون و ایزومر سیس از طریق ادرار به صورت کونژوگه گلوکورونید دفع می شوند. گلوکورونیدها 95٪ از تمام متابولیت های ادراری را تشکیل می دهند (70٪ به عنوان مادر و 25٪ به عنوان گلوکورونیدهای سیس ایزومر). مزدوج گلوکورونید ایزومر سیس غیر فعال است. پس از تجویز خوراکی یک دوز نشاندار شده با 14 C از انتاکاپون، 10٪ از والدین و متابولیت های نشاندار شده در ادرار و 90٪ از طریق مدفوع دفع می شود. به دلیل نیمه عمر کوتاه حذف، تجمع واقعی لوودوپا یا انتاکاپون در صورت تجویز مکرر آنها رخ نمی دهد. نارسایی کلیوی انتاکاپون فارماکوکینتیک انتاکاپون پس از یک دوز 200 میلی گرم انتاکاپون در افراد دارای عملکرد کلیوی طبیعی، متوسط ​​و شدید، بدون تجویز همزمان مهارکننده لوودوپا و دوپا دکربوکسیلاز بررسی شده است. هیچ اثر قابل توجهی از عملکرد کلیه بر روی فارماکوکینتیک انتاکاپون یافت نشد. لوودوپا و کاربیدوپا هیچ مطالعه ای در مورد فارماکوکینتیک لوودوپا و کاربیدوپا در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی انجام نشده است. نارسایی کبد انتاکاپون وقتی 200 میلی گرم انتاکاپون به تنهایی تجویز شد، نارسایی کبدی تأثیر قابل توجهی بر فارماکوکینتیک انتاکاپون داشت. یک دوز 200 میلی‌گرمی انتاکاپون بدون تجویز همزمان لوودوپا و مهارکننده دوپا دکربوکسیلاز، مقادیر AUC و C max تقریباً 2 برابر بالاتری را در بیماران با سابقه اعتیاد به الکل و نارسایی کبدی (10=n) در مقایسه با افراد عادی نشان داد (10=n). تمام بیماران سیروز کبدی اثبات شده با بیوپسی ناشی از الکل داشتند. بر اساس درجه بندی Child-Pugh، 7 بیمار مبتلا به بیماری کبدی نارسایی کبدی خفیف و 3 بیمار نارسایی کبدی متوسط ​​داشتند. از آنجایی که تنها حدود 10٪ از دوز انتاکاپون از طریق ادرار دفع می شود، به عنوان ترکیب اصلی و گلوکورونید کونژوگه، به نظر می رسد دفع صفراوی راه اصلی دفع این دارو باشد. قرص های کاربیدوپا، لوودوپا و انتاکاپون باید با احتیاط در بیماران مبتلا به انسداد صفراوی یا بیماری کبدی تجویز شوند. لوودوپا و کاربیدوپا هیچ مطالعه ای در مورد فارماکوکینتیک لوودوپا و کاربیدوپا در بیماران مبتلا به نارسایی کبدی انجام نشده است. مصرف سالمندان در مطالعات فارماکوکینتیک انجام شده در داوطلبان سالم به دنبال یک دوز واحد کاربیدوپا، لوودوپا و انتاکاپون (به عنوان قرص کاربیدوپا، لوودوپا و انتاکاپون یا به عنوان قرص کاربیدوپا/لوودوپا و انتاکاپون جداگانه): لوودوپا AUC لوودوپا به طور قابل توجهی (به طور متوسط ​​10٪ تا 20٪) در افراد مسن (60 سال تا 75 سال) بیشتر از افراد جوان (45 سال تا 60 سال) است. تفاوت معنی داری در C max لوودوپا بین افراد جوان (45 سال تا 60 سال) و افراد مسن (60 سال تا 75 سال) وجود ندارد. کاربیدوپا تفاوت معنی داری در Cmax و AUC کاربیدوپا، بین افراد جوان (45 سال تا 60 سال) و افراد مسن (60 سال تا 75 سال) وجود ندارد. انتاکاپون AUC انتاکاپون به طور قابل توجهی (به طور متوسط، 15٪) در افراد مسن (60 سال تا 75 سال) نسبت به افراد جوان (45 سال تا 60 سال) بیشتر است. تفاوت معنی داری در C max انتاکاپون بین افراد جوان (45 سال تا 60 سال) و افراد مسن (60 سال تا 75 سال) وجود ندارد. فارماکوکینتیک جنسیت به دنبال یک دوز کاربیدوپا، لوودوپا و انتاکاپون با هم، یا به صورت قرص کاربیدوپا، لوودوپا و انتاکاپون یا به صورت قرص کاربیدوپا/لوودوپا و قرص انتاکاپون در داوطلبان سالم (محدوده سنی 45 سال تا 74 سال): لوودوپا قرار گرفتن در معرض پلاسما (AUC و C max) لوودوپا در زنان به طور قابل توجهی بیشتر از مردان است (به طور متوسط، 40٪ برای AUC و 30٪ برای Cmax). این تفاوت ها در درجه اول با وزن بدن توضیح داده می شوند. سایر مقالات منتشر شده اثر جنسیتی قابل توجهی (غلظت های بالاتر در زنان) را حتی پس از اصلاح وزن بدن نشان دادند. کاربیدوپا تفاوت جنسیتی در فارماکوکینتیک کاربیدوپا وجود ندارد. انتاکاپون تفاوت جنسیتی در فارماکوکینتیک انتاکاپون وجود ندارد. مطالعات تداخل دارویی دارو متابولیزه شده توسط COMT هنگامی که یک دوز 400 میلی گرمی انتاکاپون همراه با ایزوپرنالین داخل وریدی (ایزوپروترنول) و اپی نفرین بدون تجویز همزمان مهارکننده لوودوپا و دوپا دکربوکسیلاز داده شد، میانگین کلی حداکثر تغییرات در ضربان قلب در حدود 8، 5 درصد بیشتر از 5 درصد بود. به ترتیب ایزوپرنالین و اپی نفرین. داروهایی که توسط COMT متابولیزه می شوند باید در بیمارانی که انتاکاپون دریافت می کنند بدون توجه به مسیر مصرف با احتیاط تجویز شوند [به تداخلات دارویی (7.2) مراجعه کنید. داروهایی که از طریق CYP2C9 متابولیزه می‌شوند، انتاکاپون به دلیل تمایل به CYP2C9 در شرایط آزمایشگاهی، ممکن است به طور بالقوه در محصولات دارویی با متابولیسم وابسته به این ایزوآنزیم تداخل ایجاد کند. در یک مطالعه تداخلی در داوطلبان سالم، انتاکاپون AUC R-وارفارین را به طور متوسط ​​18 درصد افزایش داد و مقادیر INR را به طور متوسط ​​13 درصد افزایش داد [به تداخلات دارویی (7.11) مراجعه کنید.

12.6 سطح هورمون از ترکیبات موجود در قرص های کاربیدوپا، لوودوپا و انتاکاپون، لوودوپا به کاهش ترشح پرولاکتین و افزایش سطح هورمون رشد معروف است.

فارماکوکینتیک قرص های کاربیدوپا، لوودوپا و انتاکاپون در افراد سالم (سن 45 تا 75 سال) مورد مطالعه قرار گرفته است. به طور کلی، پس از تجویز دوزهای متناظر از لوودوپا، کاربیدوپا و انتاکاپون به عنوان قرص های کاربیدوپا، لوودوپا و انتاکاپون یا به عنوان فرآورده کاربیدوپا و لوودوپا به همراه قرص کامتان (انتاکاپون)، میانگین غلظت های پلاسمایی لوودوپا، کاربیدوپا و انتاکاپون قابل مقایسه است. جذب و توزیع هر دو لوودوپا و انتاکاپون به سرعت جذب و حذف می شوند و حجم توزیع آنها نسبتاً کم است. کاربیدوپا در مقایسه با لوودوپا و انتاکاپون کمی کندتر جذب و دفع می شود. تغییرات قابل توجهی بین فردی و درون فردی در جذب لوودوپا، کاربیدوپا و انتاکاپون، به ویژه در مورد Cmax آن وجود دارد. اثر غذا بر قرص های کاربیدوپا، لوودوپا و انتاکاپون ارزیابی نشده است. از آنجایی که لوودوپا با اسیدهای آمینه خاصی برای انتقال از طریق دیواره روده رقابت می کند، جذب لوودوپا ممکن است در برخی از بیماران پس از خوردن یک وعده غذایی با پروتئین بالا مختل شود. وعده های غذایی غنی از اسیدهای آمینه خنثی بزرگ ممکن است جذب لوودوپا را به تاخیر بیاندازد و کاهش دهد [به اطلاعات مشاوره بیمار مراجعه کنید (17)]. لوودوپا خواص فارماکوکینتیک لوودوپا پس از تجویز قرص های کاربیدوپا، لوودوپا و انتاکاپون با یک دوز در جدول 3 خلاصه شده است. جدول 3: ویژگی های فارماکوکینتیک لوودوپا با قدرت های مختلف قرص قرص های کاربیدوپا، لوودوپا و انتاکاپون (میانگین ± SD) AUC 0-∞ C max T max قدرت قرص (نانوگرم ∙ ساعت در هر میلی لیتر) (نانوگرم بر میلی گرم در میلی لیتر در هر 20 میلی گرم در هر 150 میلی گرم در ساعت) 1040 ± 314 470 154 1.1 ± 0.5 25 میلی گرم در 100 میلی گرم در هر 200 میلی گرم 2910 ± 715 975 ± 247 1.4 ± 0.6 37.5 ± 37.5 میلی گرم در هر 150 میلی گرم در هر 20 170 1, 2 ± 37.5 میلی گرم در هر 150 میلی گرم در هر 20 329 ± 0.9 ± 1.5 50 میلی گرم در هر 200 میلی گرم در 200 میلی گرم 1536 ± 1859 455 1.76 ± 0.7 لوودوپا فقط به میزان جزئی (حدود 10٪ تا 30٪) به پروتئین پلاسما متصل می شود. کاربیدوپا پس از تجویز قرص های کاربیدوپا، لوودوپا و انتاکاپون به صورت تک دوز برای افراد سالم مرد و زن، حداکثر غلظت کاربیدوپا به طور متوسط ​​در عرض 2.5 ساعت تا 3.4 ساعت به دست آمد. میانگین Cmax از حدود 40 نانوگرم در میلی لیتر تا 225 نانوگرم در میلی لیتر و میانگین AUC از 170 نانوگرم متغیر بود.

• ساعت در میلی لیتر تا 1200 نانوگرم
• ساعت در هر میلی لیتر، با مقادیر مختلف قرص کاربیدوپا، لوودوپا و انتاکاپون، 12.5 میلی گرم، 25 میلی گرم، 37.5 میلی گرم یا 50 میلی گرم کاربیدوپا را ارائه می دهد. کاربیدوپا تقریباً 36٪ به پروتئین پلاسما متصل می شود. انتاکاپون پس از تجویز قرص های کاربیدوپا، لوودوپا و انتاکاپون به صورت تک دوز در افراد سالم مرد و زن، حداکثر غلظت انتاکاپون در پلاسما به طور متوسط ​​بین 0.8 ساعت تا 1.2 ساعت به دست آمد. میانگین C max انتاکاپون حدود 1200 نانوگرم در میلی لیتر تا 1500 نانوگرم در میلی لیتر و AUC 1250 نانوگرم بود.
• ساعت در میلی لیتر تا 1750 نانوگرم
• ساعت در هر میلی لیتر پس از تجویز قرص های مختلف کاربیدوپا، لوودوپا و انتاکاپون که همگی 200 میلی گرم انتاکاپون دارند. اتصال انتاکاپون به پروتئین پلاسما 98 درصد در محدوده غلظت 0.4 میکروگرم در میلی لیتر تا 50 میکروگرم در میلی لیتر است. انتاکاپون عمدتاً به آلبومین سرم متصل می شود. متابولیسم و ​​حذف لوودوپا نیمه عمر حذف لوودوپا، بخش فعال فعالیت ضد پارکینسونی، 1.7 ساعت (محدوده 1.1 ساعت تا 3.2 ساعت) بود. لوودوپا به طور گسترده به متابولیت های مختلف متابولیزه می شود. دو مسیر اصلی دکربوکسیلاسیون توسط دوپا دکربوکسیلاز (DDC) و O-متیلاسیون توسط COMT است. کاربیدوپا نیمه عمر حذف کاربیدوپا به طور متوسط ​​1.6 ساعت تا 2 ساعت (محدوده 0.7 ساعت تا 4.0 ساعت) بود. کاربیدوپا به دو متابولیت اصلی متابولیزه می شود (α-متیل-3-متوکسی-4-هیدروکسی فنیل پروپیونیک اسید و α-متیل-3،4-دی هیدروکسی فنیل پروپیونیک اسید). این 2 متابولیت عمدتاً بدون تغییر یا به صورت کونژوگه های گلوکورونید از طریق ادرار دفع می شوند. کاربیدوپا بدون تغییر 30 درصد از کل دفع ادرار را تشکیل می دهد. انتاکاپون نیمه عمر دفع انتاکاپون به طور متوسط ​​0.8 ساعت تا 1 ساعت (0.3 ساعت تا 4.5 ساعت) بود. انتاکاپون تقریباً به طور کامل قبل از دفع متابولیزه می شود و فقط مقدار بسیار کمی (0.2٪ از دوز) بدون تغییر در ادرار یافت می شود. مسیر اصلی متابولیک، ایزومریزاسیون به ایزومر سیس، تنها متابولیت فعال است. انتاکاپون و ایزومر سیس از طریق ادرار به صورت کونژوگه گلوکورونید دفع می شوند. گلوکورونیدها 95٪ از تمام متابولیت های ادراری را تشکیل می دهند (70٪ به عنوان مادر و 25٪ به عنوان گلوکورونیدهای سیس ایزومر). مزدوج گلوکورونید ایزومر سیس غیر فعال است. پس از تجویز خوراکی یک دوز نشاندار شده با 14 C از انتاکاپون، 10٪ از والدین و متابولیت های نشاندار شده در ادرار و 90٪ از طریق مدفوع دفع می شود. به دلیل نیمه عمر کوتاه حذف، تجمع واقعی لوودوپا یا انتاکاپون در صورت تجویز مکرر آنها رخ نمی دهد. نارسایی کلیوی انتاکاپون فارماکوکینتیک انتاکاپون پس از یک دوز 200 میلی گرم انتاکاپون در افراد دارای عملکرد کلیوی طبیعی، متوسط ​​و شدید، بدون تجویز همزمان مهارکننده لوودوپا و دوپا دکربوکسیلاز بررسی شده است. هیچ اثر قابل توجهی از عملکرد کلیه بر روی فارماکوکینتیک انتاکاپون یافت نشد. لوودوپا و کاربیدوپا هیچ مطالعه ای در مورد فارماکوکینتیک لوودوپا و کاربیدوپا در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی انجام نشده است. نارسایی کبد انتاکاپون وقتی 200 میلی گرم انتاکاپون به تنهایی تجویز شد، نارسایی کبدی تأثیر قابل توجهی بر فارماکوکینتیک انتاکاپون داشت. یک دوز 200 میلی‌گرمی انتاکاپون بدون تجویز همزمان لوودوپا و مهارکننده دوپا دکربوکسیلاز، مقادیر AUC و C max تقریباً 2 برابر بالاتری را در بیماران با سابقه اعتیاد به الکل و نارسایی کبدی (10=n) در مقایسه با افراد عادی نشان داد (10=n). تمام بیماران سیروز کبدی اثبات شده با بیوپسی ناشی از الکل داشتند. بر اساس درجه بندی Child-Pugh، 7 بیمار مبتلا به بیماری کبدی نارسایی کبدی خفیف و 3 بیمار نارسایی کبدی متوسط ​​داشتند. از آنجایی که تنها حدود 10٪ از دوز انتاکاپون از طریق ادرار دفع می شود، به عنوان ترکیب اصلی و گلوکورونید کونژوگه، به نظر می رسد دفع صفراوی راه اصلی دفع این دارو باشد. قرص های کاربیدوپا، لوودوپا و انتاکاپون باید با احتیاط در بیماران مبتلا به انسداد صفراوی یا بیماری کبدی تجویز شوند. لوودوپا و کاربیدوپا هیچ مطالعه ای در مورد فارماکوکینتیک لوودوپا و کاربیدوپا در بیماران مبتلا به نارسایی کبدی انجام نشده است. مصرف سالمندان در مطالعات فارماکوکینتیک انجام شده در داوطلبان سالم به دنبال یک دوز واحد کاربیدوپا، لوودوپا و انتاکاپون (به عنوان قرص کاربیدوپا، لوودوپا و انتاکاپون یا به عنوان قرص کاربیدوپا/لوودوپا و انتاکاپون جداگانه): لوودوپا AUC لوودوپا به طور قابل توجهی (به طور متوسط ​​10٪ تا 20٪) در افراد مسن (60 سال تا 75 سال) بیشتر از افراد جوان (45 سال تا 60 سال) است. تفاوت معنی داری در C max لوودوپا بین افراد جوان (45 سال تا 60 سال) و افراد مسن (60 سال تا 75 سال) وجود ندارد. کاربیدوپا تفاوت معنی داری در Cmax و AUC کاربیدوپا، بین افراد جوان (45 سال تا 60 سال) و افراد مسن (60 سال تا 75 سال) وجود ندارد. انتاکاپون AUC انتاکاپون به طور قابل توجهی (به طور متوسط، 15٪) در افراد مسن (60 سال تا 75 سال) نسبت به افراد جوان (45 سال تا 60 سال) بیشتر است. تفاوت معنی داری در C max انتاکاپون بین افراد جوان (45 سال تا 60 سال) و افراد مسن (60 سال تا 75 سال) وجود ندارد. فارماکوکینتیک جنسیت به دنبال یک دوز کاربیدوپا، لوودوپا و انتاکاپون با هم، یا به صورت قرص کاربیدوپا، لوودوپا و انتاکاپون یا به صورت قرص کاربیدوپا/لوودوپا و قرص انتاکاپون در داوطلبان سالم (محدوده سنی 45 سال تا 74 سال): لوودوپا قرار گرفتن در معرض پلاسما (AUC و C max) لوودوپا در زنان به طور قابل توجهی بیشتر از مردان است (به طور متوسط، 40٪ برای AUC و 30٪ برای Cmax). این تفاوت ها در درجه اول با وزن بدن توضیح داده می شوند. سایر مقالات منتشر شده اثر جنسیتی قابل توجهی (غلظت های بالاتر در زنان) را حتی پس از اصلاح وزن بدن نشان دادند. کاربیدوپا تفاوت جنسیتی در فارماکوکینتیک کاربیدوپا وجود ندارد. انتاکاپون تفاوت جنسیتی در فارماکوکینتیک انتاکاپون وجود ندارد. مطالعات تداخل دارویی دارو متابولیزه شده توسط COMT هنگامی که یک دوز 400 میلی گرمی انتاکاپون همراه با ایزوپرنالین داخل وریدی (ایزوپروترنول) و اپی نفرین بدون تجویز همزمان مهارکننده لوودوپا و دوپا دکربوکسیلاز داده شد، میانگین کلی حداکثر تغییرات در ضربان قلب در حدود 8، 5 درصد بیشتر از 5 درصد بود. به ترتیب ایزوپرنالین و اپی نفرین. داروهایی که توسط COMT متابولیزه می شوند باید در بیمارانی که انتاکاپون دریافت می کنند بدون توجه به مسیر مصرف با احتیاط تجویز شوند [به تداخلات دارویی (7.2) مراجعه کنید. داروهایی که از طریق CYP2C9 متابولیزه می‌شوند، انتاکاپون به دلیل تمایل به CYP2C9 در شرایط آزمایشگاهی، ممکن است به طور بالقوه در محصولات دارویی با متابولیسم وابسته به این ایزوآنزیم تداخل ایجاد کند. در یک مطالعه تداخلی در داوطلبان سالم، انتاکاپون AUC R-وارفارین را به طور متوسط ​​18 درصد افزایش داد و مقادیر INR را به طور متوسط ​​13 درصد افزایش داد [به تداخلات دارویی (7.11) مراجعه کنید.

17 PATIENT COUNSELING INFORMATION Falling Asleep During Activities of Daily Living and Somnolence Advise patients about the potential for sedating effects associated with carbidopa, levodopa and entacapone tablets including somnolence and the possibility of falling asleep while engaged in activities of daily living. Because somnolence can be a frequent adverse reaction with potentially serious consequences, patients should not drive a motor vehicle, operate heavy machinery or engage in other potentially dangerous activities until they have gained sufficient experience with carbidopa, levodopa and entacapone tablets to determine whether or not it affects their mental and/or motor performance adversely [see Warnings and Precautions (5.1) ]. Advise patients that if increased somnolence or episodes of falling asleep during activities of daily living (e.g., conversations, eating, driving a motor vehicle, etc.) are experienced at any time during treatment, they should not drive or participate in potentially dangerous activities until they have contacted their physician. Advise patients to speak with their health care prescriber before taking alcohol, sedating medications, or other CNS depressants (e.g., benzodiazepines, antipsychotics, antidepressants, etc.) because of the possible additive effects in combination with carbidopa, levodopa and entacapone tablets. Hypotension, Orthostatic Hypotension and Syncope Advise patients that they may develop symptomatic (or asymptomatic) postural (orthostatic) hypotension or non-orthostatic hypotension while taking carbidopa, levodopa and entacapone tablets. Hypotension/orthostatic hypotension may occur more frequently during initial therapy. Patients should not rise rapidly after sitting or lying down, especially if they have been doing so for prolonged periods and especially at the initiation of treatment with carbidopa, levodopa and entacapone tablets. Advise patients about the potential for syncope in patients using dopamine agonists. For this reason, inform patients about the possibility of syncope while taking carbidopa, levodopa and entacapone tablets [see Warnings and Precautions (5.2) ]. Dyskinesias Inform patients that carbidopa, levodopa and entacapone tablets may cause and/or exacerbate pre-existing dyskinesias [see Warnings and Precautions (5.3) ]. Hallucinations and/or Psychotic-Like Behavior Inform patients that hallucinations and other psychotic-like behavior can occur while taking carbidopa, levodopa and entacapone tablets [see Warnings and Precautions (5.5) ]. Impulse Control and/or Compulsive Behaviors Advise patients that they may experience impulse control and/or compulsive behaviors while taking one or more of the medications used for the treatment of Parkinson's disease, including carbidopa, levodopa and entacapone tablets. Ask patients about the development of new or increased gambling urges, sexual urges, urges for uncontrolled spending, or other intense urges while being treated with carbidopa, levodopa and entacapone tablets. Advise patients to inform their physician or health care provider if they experience new or increased gambling urges, increased sexual urges or other intense urges while taking carbidopa, levodopa and entacapone tablets. Physicians should consider dose reduction or stopping the medication if a patient develops such urges while taking carbidopa, levodopa and entacapone tablets [see Warnings and Precautions (5.6) ]. Withdrawal-Emergent Hyperpyrexia and Confusion Advise patients that they may develop fever and confusion as part of a syndrome resembling NMS and possibly with other clinical features (e.g., muscle rigidity, autonomic dysfunction, hyper- or hypotension, etc.). This fever and confusion syndrome may particularly occur with dose reductions or withdrawal of carbidopa, levodopa and entacapone tablets but may also develop after initiation of treatment. Advise patients to contact their healthcare provider if they wish to discontinue or decrease the dose of carbidopa, levodopa and entacapone tablets and to contact a health care provider if they develop fever and confusion [see Warnings and Precautions (5.7) ]. Diarrhea and Colitis Inform the patients that diarrhea may occur with carbidopa, levodopa and entacapone tablets and it may have a delayed onset. Sometimes prolonged diarrhea may be caused by colitis (inflammation of the large intestine). Patients with diarrhea should drink fluids to maintain adequate hydration and monitor for weight loss. If diarrhea associated with carbidopa, levodopa and entacapone tablets is prolonged, discontinuing the drug is expected to lead to resolution. If diarrhea continues after stopping carbidopa, levodopa and entacapone tablets, further diagnostic investigations may be needed. In some cases, diarrhea may be associated with colitis [see Warnings and Precautions (5.8) ]. Rhabdomyolysis Advise patients that they may develop rhabdomyolysis and myalgia if they experience prolonged motor activity including dyskinesia. This event may also be associated with fever and confusion [see Warnings and Precautions (5.9) ]. Vitamin B6 Deficiency and Seizures Inform patients that vitamin B6 deficiency may develop during treatment with carbidopa/levodopa therapies, including carbidopa, levodopa and entacapone tablets. Tell patients to inform their healthcare provider if they develop symptoms such as depression, confusion, cheilosis, glossitis, dermatitis, anemia, neuropathy, and/or seizures [see Warnings and Precautions ( 5.10 )] . Nausea and Vomiting Inform patients that carbidopa, levodopa and entacapone tablets may cause nausea and vomiting may occur more frequently during initial therapy and may require dose adjustment. Instructions for Use Instruct patients to take carbidopa, levodopa and entacapone tablets only as prescribed. Instruct patients to only take a single tablet of carbidopa, levodopa and entacapone tablets at each dosing interval. Instruct patients not to take multiple tablets or additional portions of tablets to achieve a higher dose of levodopa. Advise patients not to split, crush, or chew carbidopa, levodopa and entacapone tablets. Inform the patient that carbidopa, levodopa and entacapone tablets is a formulation of carbidopa/levodopa combined with entacapone that is designed to begin release of ingredients within 30 minutes after ingestion. It is important that carbidopa, levodopa and entacapone tablets be taken at regular intervals according to the schedule outlined by the physician. Caution the patient not to change the prescribed dosage regimen and not to add any additional antiparkinsonian medications, including other carbidopa/levodopa preparations, without first consulting the physician. Advise patients that “off” episodes (“wearing-off” of drug effect) occur at the end of the dosing interval but unpredictable “off” episodes may occur at any time. Advise the patient to notify a health care provider for possible treatment adjustments if such response poses a problem to the patient's everyday life. Advise patients that dark coloration (red, brown, or black) may appear in saliva, urine, or sweat after taking carbidopa, levodopa and entacapone tablets. Although the color appears to be clinically insignificant, garments may become discolored. Advise patients that a change in diet to foods that are high in protein may delay the absorption of levodopa. Excessive acidity also delays stomach emptying, thus delaying the absorption of levodopa. Iron salts (such as in multi-vitamin tablets) may also reduce the effectiveness of carbidopa, levodopa and entacapone tablets. Pregnancy Instruct patients to notify their healthcare provider if they become pregnant or intend to become pregnant during therapy [see Use in Specific Populations ( 8.1 )] . Lactation Instruct patients to notify their healthcare provider if they intend to breastfeed or are breastfeeding an infant [see Use in Specific Populations ( 8.2 )].