کارفیلزومیب

در صورت نیاز قبل و بعد از کیپرولیس هیدراته کنید. (2.1) قبل از تمام دوزهای چرخه 1 و در صورت بروز یا ظهور مجدد واکنش های مربوط به انفوزیون، پیش مدیکاسیون کنید. (2.1) رژیم های دوز توصیه شده به شرح زیر است. برای اطلاعات بیشتر درباره دوز، به اطلاعات کامل تجویز مراجعه کنید. ( 2.2 ) رژیم دوز انفوزیون کیپرولیس و دگزامتازون (Kd) یا کیپرولیس، داراتوموماب و دگزامتازون (DKd) یا کیپرولیس، داراتوموماب و هیالورونیداز-فیهج و دگزامتازون (DKd) 20/70 میلی گرم در هر دقیقه و 302 دقیقه کیپرولیس، دگزامتازون یک بار در هفته (Kd) یا Kyprolis، Daratumumab و Dexamethasone (DKd) یا Kyprolis، Daratumumab و Hyaluronidase-fihj و Dexamethasone (DKd) یا Kyprolis، ایزاتوکسیماب و دگزامتازون (Isa-Kd) یا کایپرولیس تک درمانی 20/56 میلی گرم بر متر مربع دو بار در هفته 30 دقیقه کایپرولیس، لنالیدومید و دگزامتازون (KRd) یا کایپرولیس مونوتراپی 20/27 میلی گرم در متر مربع 2 بار در هفته، 10 دقیقه، 2.1 هیدراتاسیون قبل از تجویز قبل از مصرف Cyprolis لازم است. 1، به ویژه در بیماران در معرض خطر سندرم لیز تومور (TLS) یا سمیت کلیوی. هیدراتاسیون را با هر دو مایع خوراکی (30 میلی لیتر به ازای هر کیلوگرم حداقل 48 ساعت قبل از چرخه 1، روز 1) و مایعات داخل وریدی (250 میلی لیتر تا 500 میلی لیتر مایع داخل وریدی مناسب قبل از هر دوز در چرخه 1) در نظر بگیرید. در صورت نیاز، 250 میلی لیتر تا 500 میلی لیتر مایعات داخل وریدی بعد از تجویز Kyprolis بدهید. در صورت نیاز، هیدراتاسیون خوراکی و/یا داخل وریدی را در سیکل های بعدی ادامه دهید. بیماران را برای شواهد اضافه بار کنترل کنید و هیدراتاسیون را با نیازهای بیمار تنظیم کنید، به ویژه در بیماران مبتلا به نارسایی قلبی یا در معرض خطر ابتلا به نارسایی قلبی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1، 5.3) مراجعه کنید]. مانیتورینگ الکترولیت سطوح سرمی پتاسیم را در طول درمان با Kyprolis به طور منظم کنترل کنید [به واکنش های جانبی (6.1) مراجعه کنید]. پیش داروها و داروهای همزمان با دوز توصیه شده دگزامتازون برای تک درمانی یا دگزامتازون که به عنوان بخشی از درمان ترکیبی تجویز می شود، پیش مدیک کنید [به مقدار و نحوه تجویز (2.2) مراجعه کنید] دگزامتازون را به صورت خوراکی یا داخل وریدی حداقل 30 دقیقه اما حداکثر 4 ساعت قبل از تمام دوزهای کیپرولیس در طول چرخه 1 برای کاهش بروز و شدت واکنش های مربوط به انفوزیون تجویز کنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.9) مراجعه کنید]. اگر این علائم در چرخه های بعدی رخ داد، پیش داروی دگزامتازون را مجدداً اجرا کنید. ترومبوپروفیلاکسی را برای بیماران تحت درمان با Kyprolis در ترکیب با سایر درمان ها فراهم کنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.8) مراجعه کنید]. برای کاهش خطر فعال شدن مجدد هرپس زوستر، پروفیلاکسی ضد ویروسی را در نظر بگیرید [به واکنش های نامطلوب (6.1) مراجعه کنید]. محاسبه دوز برای بیماران با مساحت سطح بدن (BSA) 2.2 متر مربع یا کمتر، دوز Kyprolis را با استفاده از BSA واقعی محاسبه کنید. برای تغییرات وزنی 20 درصد یا کمتر نیازی به تنظیم دوز نیست. برای بیماران با BSA بیشتر از 2.2 m2، دوز Kyprolis را با استفاده از BSA 2.2 m2 محاسبه کنید.

2.2 دوز توصیه شده یک بار در هفته 70/20 میلی گرم در متر مربع (انفوزیون 30 دقیقه ای) کیپرولیس یک بار در هفته 70/20 میلی گرم در متر مربع همراه با دگزامتازون (Kd)، داراتوموماب به همراه دگزامتازون (DKd) یا داراتوموماب و دگزا متازون پلاس هیالورز. دوز اولیه توصیه شده کیپرولیس 20 میلی گرم بر متر مربع در سیکل 1، روز 1 است. در صورت تحمل، دوز را به 70 میلی گرم بر متر مربع در سیکل 1، روز 8 افزایش دهید. همانطور که در جدول 1 نشان داده شده است، Kyprolis را به صورت انفوزیون 30 دقیقه ای در روزهای 1، 8 و 15 از هر چرخه 28 روزه تا زمان پیشرفت بیماری یا سمیت غیرقابل قبول، به صورت داخل وریدی تجویز کنید [مطالعات بالینی (14.2) را ببینید]. دگزامتازون را 30 دقیقه تا 4 ساعت قبل از کیپرولیس و 1 تا 3 ساعت قبل از داراتوموماب یا داراتوموماب و هیالورونیداز فیهج تجویز کنید. برای دستورالعمل‌های دوز داروهای ترکیبی با Kyprolis، بخش‌های مطالعات بالینی 14.2 (Kd) و 14.3 (DKd) را ببینید. برای اطلاعات بیشتر درباره دوز، به اطلاعات تجویز دگزامتازون، داراتوموماب داخل وریدی، و داراتوموماب زیر جلدی و هیالورونیداز-فیهج مراجعه کنید. جدول 1: Kyprolis 20/70 mg/m 2 یک بار در هفته (انفوزیون 30 دقیقه ای) سیکل 1 هفته 1 هفته 2 هفته 3 هفته 4 روز 1 روز 2 روز 3-7 روز 8 روز 9 روز 10-14 روز 15 روز 16 روز 17-21 روز 22 روز 17-21 روز 22 روز 4 ) 20 - - 70 - - 70 - - - - - چرخه های 2 و بعد از آن هفته 1 هفته 2 هفته 3 هفته 4 روز 1 روز 2 روز 3-7 روز 8 روز 9 روز 10-14 روز 15 روز 16 روز 17-21 روز 22 روز 23 روز 7-8mm 70 - - 70 - - - - - دو بار در هفته 20/56 میلی‌گرم بر متر مربع (انفوزیون 30 دقیقه‌ای) کیپرولیس دو بار در هفته 20/56 میلی‌گرم در متر مربع که به صورت تک‌تراپی یا همراه با دگزامتازون (Kd)، داراتوموماب به همراه دگزامتازون (DKd و هیبتاونه‌اونیوم) تجویز می‌شود. (DKd)، یا isatuximab به علاوه دگزامتازون (Isa-Kd). دوز اولیه توصیه شده کیپرولیس 20 میلی گرم بر متر مربع در سیکل 1، روزهای 1 و 2 است. در صورت تحمل، دوز را به 56 میلی گرم بر متر مربع در سیکل 1، روز 8 افزایش دهید. کیپرولیس را به صورت انفوزیون 30 دقیقه ای به صورت داخل وریدی در روزهای 1، 2، 8، 9، 15 و 16 از هر چرخه 28 روزه، همانطور که در جدول 2 نشان داده شده است، تجویز کنید. 14) ] . اگر به صورت مونوتراپی تجویز می شود، 8 میلی گرم دگزامتازون را به صورت خوراکی یا داخل وریدی 30 دقیقه تا 4 ساعت قبل از کیپرولیس و سپس در صورت نیاز برای به حداقل رساندن واکنش های مربوط به انفوزیون تجویز کنید [دوز و نحوه تجویز (2.1) را ببینید]. کیپرولیس که به عنوان تک درمانی داده می شود ممکن است در روزهای 8 و 9 سیکل 13 به بعد حذف شود. برای دستورالعمل های دوز داروهای ترکیبی تجویز شده با Kyprolis، به بخش های مطالعات بالینی 14.2 (Kd)، 14.3 (DKd)، 14.4 (Isa-Kd) و 14.5 (تک درمانی) مراجعه کنید. برای اطلاعات بیشتر درباره دوز، به اطلاعات تجویز دگزامتازون، داراتوموماب داخل وریدی، داراتوموماب زیر جلدی و هیالورونیداز-فیهج و ایزاتوکسیماب مراجعه کنید. جدول 2: Kyprolis 20/56 mg/m 2 دو بار در هفته (انفوزیون 30 دقیقه ای) چرخه 1 هفته 1 هفته 2 هفته 3 هفته 4 روز 1 روز 2 روز 3-7 روز 8 روز 9 روز 10-14 روز 15 روز 16 روز 17-22 روز 3 روز 22 روز 17-22 روز 22 روز پیش داروی دگزامتازون برای هر دوز Kyprolis در چرخه 1 مورد نیاز است. (mg/m 2 ) 20 20 - 56 56 - 56 56 - - - - چرخه های 2 و بالاتر هفته 1 هفته 2 هفته 3 هفته 4 روز 1 روز 2 روز 3-7 روز 8 روز 9 روز 10-14 روز 15 روز 16 روز 12-2 روز 17 روز 24 روز (mg/m 2 ) 56 56 56 56 56 - 56 56 56 - - - - 20/27 mg/m 2 (انفوزیون 10 دقیقه ای) کیپرولیس دو بار در هفته 27/20 mg/m 2 به صورت تک درمانی یا همراه با لنالیدومید و دگزامتازون تجویز می شود. (KRd). دوز اولیه توصیه شده کیپرولیس 20 میلی گرم بر متر مربع در سیکل 1 در روزهای 1 و 2 است. در صورت تحمل، دوز را به 27 میلی گرم بر متر مربع در روز 8 سیکل 1 و پس از آن افزایش دهید. Kyprolis را به صورت داخل وریدی به صورت انفوزیون 10 دقیقه ای تجویز کنید [به مطالعات بالینی (14.4) مراجعه کنید]. در چرخه های 1 تا 12، Kyprolis را در روزهای 1، 2، 8، 9، 15 و 16 هر چرخه 28 روزه همانطور که در جدول 3 نشان داده شده است، تجویز کنید. از چرخه 13، Kyprolis را در روزهای 1، 2، 15 و 16 هر چرخه 28 روزه تجویز کنید. اگر به صورت تک درمانی تجویز می شود، دگزامتازون 4 میلی گرم خوراکی یا داخل وریدی 30 دقیقه تا 4 ساعت قبل از هر دوز کیپرولیس در چرخه 1 تجویز می شود، سپس در صورت نیاز برای به حداقل رساندن واکنش های مربوط به انفوزیون [دوز و نحوه تجویز (2.1) را ببینید]. تا زمانی که پیشرفت بیماری یا مسمومیت غیر قابل قبول رخ دهد، Kyprolis را با رژیم های نشان داده شده در جدول 3 ادامه دهید. در صورت ترکیب با لنالیدوماید و دگزامتازون، مصرف Kyprolis را بعد از چرخه 18 قطع کنید و لنالیدومید و دگزامتازون را تا زمانی که پیشرفت بیماری یا سمیت غیرقابل قبول رخ دهد ادامه دهید. برای دستورالعمل‌های دوز داروهای ترکیبی با Kyprolis، بخش‌های مطالعات بالینی 14.1 (KRd) و 14.5 (تک درمانی) را ببینید. برای اطلاعات بیشتر درباره دوز، به اطلاعات تجویز دگزامتازون و لنالیدومید مراجعه کنید. جدول 3: Kyprolis 20/27 mg/m 2 دو بار در هفته (انفوزیون 10 دقیقه ای) چرخه 1 هفته 1 هفته 2 هفته 3 هفته 4 روز 1 روز 2 روز 3-7 روز 8 روز 9 روز 10-14 روز 15 روز 16 روز 17-22 روز 17-22 روز Kylis پیش داروی دگزامتازون برای هر دوز Kyprolis در چرخه 1 مورد نیاز است. 20 20 - 27 27 - 27 27 - - چرخه های 2 تا 12 هفته 1 هفته 2 هفته 3 هفته 4 روز 1 روز 2 روز 3-7 روز 8 روز 9 روز 10-14 روز 15 روز 16 روز 17-21 روز 22-2m2 Kylis (7-2m2) 27 27 - 27 27 - - سیکل 13 و بعد از آن هنگامی که همراه با لنالیدومید و دگزامتازون تجویز می شود، کیپرولیس را بعد از سیکل 18 قطع کنید. هفته 1 هفته 2 هفته 3 هفته 4 روز 1 روز 2 روز 3-7 روز 8 روز 9 روز 10-14 روز 15 روز 16 روز 17-21 روز 22-28 Kyprolis (mg/m 2 ) 27 27 - - - - 27 2227 - Recovery اقدامات توصیه شده و اصلاحات دوز برای Kyprolis در جدول 4 ارائه شده است. کاهش سطح دوز در جدول 5 ارائه شده است. برای تغییرات دوز توصیه شده مرتبط با هر محصول، به ترتیب به اطلاعات تجویز لنالیدوماید، داراتوموماب داخل وریدی، داراتوموماب زیر جلدی و هیالورونیداز-فیهج، ایزاتوکسیماب و دگزامتازون مراجعه کنید. جدول 4: اصلاحات دوز برای عوارض جانبی به جدول 10 برای کاهش سطح دوز مراجعه کنید. ANC = تعداد مطلق نوتروفیل مسمومیت خونی [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.11)، عوارض جانبی (6.1) ] اقدام توصیه شده ANC کمتر از 0.5 × 109 / L دوز را متوقف کنید اگر به بیش از یا مساوی 0.5 × 0.5 × 10 ثانیه بازیابی شد، در سطح زیر 10 × 9 در لیتر ادامه دهید. کمتر از 0.5 × 10 9 / L، همان توصیه های بالا را دنبال کنید و 1 کاهش سطح دوز را در نظر بگیرید شروع مجدد نوتروپنی تب دار Kyprolis: ANC کمتر از 0.5 × 10 9 / L و دمای دهانی بیش از 38.5 درجه سانتیگراد یا دو قرائت متوالی بیش از 38.0 درجه سانتیگراد به مدت 2 ساعت توقف دوز اگر ANC به درجه اولیه برگشت و تب برطرف شد، در همان سطح دوز از سرگیری کنید. دوز در صورت بهبود بیش از یا مساوی 10 × 10 9 / L و / یا خونریزی است کنترل شده، در همان سطح دوز ادامه دهید برای کاهش بعدی به کمتر از 10 × 10 9 / L، همان توصیه های فوق را دنبال کنید و در هنگام شروع مجدد سمیت کلیوی Kyprolis، 1 کاهش سطح دوز را در نظر بگیرید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید] اقدام توصیه شده کراتینین سرم، کراتینین کمتر از 1×5 یا بیشتر از خط پایه میلی لیتر در دقیقه یا کلیرانس کراتینین به کمتر یا مساوی 50 درصد سطح پایه کاهش می‌یابد، یا نیاز به همودیالیز دارد از دوز خودداری کنید و به نظارت بر عملکرد کلیوی ادامه دهید (کراتینین سرم یا کلیرانس کراتینین). با کاهش سطح 1 دوز شروع شود اگر قابل انتساب به Kyprolis نباشد، ممکن است به تشخیص ارائه دهنده خدمات بهداشتی دوز از سر گرفته شود. اقدام توصیه شده سایر موارد شدید یا تهدید کننده زندگی درجه 3 و 4. سمیت های غیر هماتولوژیک تا رفع یا بازگشت به حالت اولیه خودداری کنید، درمان برنامه ریزی شده بعدی را با کاهش 1 سطح دوز مجدداً شروع کنید. کیپرولیس و دگزامتازون یا کیپرولیس، داراتوموماب و دگزامتازون یک بار در هفته 70 mg/m2 56 mg/m2 45 mg/m2 36 mg/m 2 اگر سمیت ادامه داشت، درمان با Kyprolis را قطع کنید. کایپرولیس و دگزامتازون OR Kyprolis، Daratumumab و Dexamethasone OR Kyprolis، Isatuximab، و Dexamethasone OR Kyprolis تک درمانی دو بار در هفته 56 mg/m2 45 mg/m2 36 mg/m2 27 mg/m2 Kydomhaide, ORKYPROLIS دو بار در هفته 27 mg/m 2 20 mg/m 2 15 mg/m 2 — 2.4 اصلاح دوز برای نارسایی کبدی برای بیماران خفیف (بیلی روبین کل 1 تا 1.5 × ULN و هر گونه AST یا بیلی روبین تام ≤ ULN و AST > ULN) یا متوسط ​​(بیلی روبین کل > 1.5 تا 3 × ULN و هر AST) نارسایی کبدی، دوز کیپرولیس را تا 25% کاهش دهید [به استفاده در جمعیت های خاص مراجعه کنید (8.3، Clinical)

2.5 دوز توصیه شده برای مرحله نهایی بیماری کلیوی برای بیماران مبتلا به بیماری کلیوی مرحله نهایی که تحت همودیالیز هستند، کیپرولیس را بعد از عمل همودیالیز تجویز کنید.

2.6 تهیه و تجویز ویال های Kyprolis فاقد مواد نگهدارنده ضد میکروبی هستند و فقط برای یک دوز در نظر گرفته شده اند. محلول بازسازی شده حاوی کارفیلزومیب با غلظت 2 میلی گرم در میلی لیتر است. دستورالعمل های آماده سازی کامل را قبل از بازسازی بخوانید. محصولات دارویی تزریقی باید قبل از تجویز، هر زمان که محلول و ظرف اجازه می دهد، از نظر وجود ذرات معلق و تغییر رنگ به صورت چشمی بازرسی شوند. مراحل آماده‌سازی: ویال را درست قبل از استفاده از یخچال خارج کنید. دوز (mg/m2) و تعداد ویال های Kyprolis مورد نیاز را با استفاده از BSA بیمار در ابتدا محاسبه کنید. هر ویال کیپرولیس را فقط با آب استریل برای تزریق، USP با استفاده از حجم های شرح داده شده در جدول 6 به صورت آسپتیک بازسازی کنید. از سوزن 21 گیج یا بزرگتر (سوزن با قطر خارجی 0.8 میلی متر یا کوچکتر) برای بازسازی هر ویال با تزریق آهسته آب استریل برای تزریق از طریق دریچه و هدایت آب برای تزریق به THESIDEAL استفاده کنید. برای به حداقل رساندن کف هیچ داده ای برای پشتیبانی از استفاده از دستگاه های انتقال سیستم بسته با Kyprolis وجود ندارد. جدول 6: حجم بازسازی مقدار قدرت آب استریل برای تزریق مورد نیاز برای بازسازی ویال 10 میلی گرم ویال 5 میلی لیتر 30 میلی گرم ویال 15 میلی لیتر 60 میلی گرم ویال 29 میلی لیتر به آرامی ویال را به مدت حدود 1 دقیقه یا تا زمانی که کاملا حل شود به آرامی بچرخانید و/یا برعکس کنید. برای جلوگیری از تولید کف، تکان نخورید. در صورت ایجاد کف، اجازه دهید محلول در ویال ته نشین شود تا زمانی که کف فروکش کند (تقریباً 5 دقیقه) و محلول شفاف شود. قبل از مصرف، ذرات معلق و تغییر رنگ را به صورت چشمی بررسی کنید. محصول بازسازی شده باید یک محلول شفاف و بی رنگ باشد و در صورت مشاهده هرگونه تغییر رنگ یا ذرات نباید از آن استفاده شود. هر قسمت استفاده نشده باقی مانده در ویال را دور بریزید. قسمت های استفاده نشده را از ویال ها جمع نکنید. بیش از یک دوز از یک ویال تجویز نکنید. Kyprolis را مستقیماً از طریق انفوزیون داخل وریدی یا در کیسه 50 تا 100 میلی لیتری داخل وریدی حاوی 5٪ تزریق دکستروز تجویز کنید. به صورت فشار داخل وریدی یا بولوس تجویز نشود. هنگام تجویز در یک کیسه داخل وریدی، از یک سوزن گیج 21 یا بزرگتر (سوزن با قطر خارجی 0.8 میلی متر یا کمتر) استفاده کنید تا دوز محاسبه شده را از ویال خارج کرده و به کیسه وریدی 50 یا 100 میلی لیتری رقیق کنید که فقط حاوی 5 درصد تزریق دکستروز است (بر اساس زمان کل تزریق). بلافاصله قبل و بعد از تجویز کیپرولیس، خط تزریق داخل وریدی را با تزریق کلرید سدیم 0.9٪ یا تزریق دکستروز 5٪ بشویید. کایپرولیس را با سایر فرآورده های دارویی مخلوط نکنید یا به صورت دم کرده با آنها مصرف نکنید. پایداری کیپرولیس بازسازی شده تحت شرایط مختلف دما و ظرف در جدول 7 نشان داده شده است. جدول 7: پایداری کیپرولیس بازسازی شده شرایط نگهداری کیپرولیس بازسازی شده پایداری زمان کل از زمان بازسازی تا تجویز نباید از 24 ساعت تجاوز کند. کیسه داخل وریدی سرنگ ویال ظرف (D5W 5% تزریق دکستروز. ) در یخچال در دمای 2 تا 8 درجه سانتی گراد (36 درجه فارنهایت تا 46 درجه فارنهایت) 24 ساعت و 24 ساعت و 24 ساعت دمای اتاق 15 تا 30 درجه سانتی گراد (59 درجه فارنهایت تا 86 درجه فارنهایت و 4 ساعت فارنهایت)

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی مسمومیت های قلبی: علائم و نشانه های نارسایی قلبی یا ایسکمی را کنترل کنید. Kyprolis را نگه دارید و به سرعت ارزیابی کنید. (5.1) نارسایی حاد کلیه: کراتینین سرم را به طور منظم کنترل کنید. (5.2) سندرم لیز تومور (TLS): هیدراتاسیون قبل از درمان را انجام دهید. (2.1) TLS، از جمله سطح اسید اوریک را کنترل کنید و به سرعت درمان کنید. (5.3) مسمومیت ریوی، از جمله سندرم دیسترس تنفسی حاد، نارسایی حاد تنفسی، و بیماری نفوذی حاد ریوی: کیپرولیس را متوقف کرده و به سرعت ارزیابی کنید. (5.4) پرفشاری خون ریوی: کیپرولیس را متوقف کرده و ارزیابی کنید. (5.5) تنگی نفس: برای تنگی نفس شدید یا تهدید کننده زندگی، کیپرولیس را متوقف کرده و ارزیابی کنید. (5.6) فشار خون بالا، از جمله بحران فشار خون بالا: فشار خون را به طور منظم کنترل کنید. اگر فشار خون بالا قابل کنترل نیست، درمان با Kyprolis را قطع کنید. (5.7) ترومبوز وریدی: ترومبوپروفیلاکسی توصیه می شود. (5.8) واکنش های مربوط به انفوزیون: با دگزامتازون پیش درمان کنید. (2.1، 5.9) خونریزی: موارد خونریزی کشنده یا جدی ممکن است رخ دهد، از جمله خونریزی گوارشی، ریوی و داخل جمجمه. علائم و نشانه های از دست دادن خون را به سرعت ارزیابی کنید. (5.10) ترومبوسیتوپنی: شمارش پلاکت ها را کنترل کنید. قطع یا کاهش دوز Kyprolis همانطور که از نظر بالینی نشان داده شده است. (2.3، 5.11) مسمومیت کبدی و نارسایی کبدی: آنزیم های کبدی را به طور منظم کنترل کنید. در صورت مشکوک بودن از کیپرولیس خودداری کنید. (5.12) میکروآنژیوپاتی ترومبوتیک: علائم و نشانه ها را کنترل کنید. در صورت مشکوک بودن، مصرف Kyprolis را قطع کنید. (5.13) سندرم انسفالوپاتی برگشت پذیر خلفی (PRES): تصویربرداری عصبی-رادیولوژیکی (MRI) را برای شروع علائم بینایی یا عصبی در نظر بگیرید. در صورت مشکوک بودن، مصرف Kyprolis را قطع کنید. (5.14) لکوانسفالوپاتی چند کانونی پیشرونده: اگر تظاهرات عصبی جدید یا بدتر شده باشد، PML را در نظر بگیرید. در بیمارانی که به PML مبتلا می شوند، مصرف Kyprolis را قطع کنید. (5.15) افزایش مسمومیت های کشنده و جدی در ترکیب با ملفالان و پردنیزون در بیماران تازه تشخیص داده شده فاقد واجد شرایط پیوند (5.16) سمیت جنینی- جنینی: کیپرولیس می تواند باعث آسیب جنین شود. به زنان دارای پتانسیل باروری و مردان با شرکای زن در مورد خطر بالقوه باروری برای جنین و استفاده از پیشگیری موثر از بارداری توصیه کنید. ( 5.17 , 8.1 )

5.1 مسمومیت های قلبی شروع جدید یا بدتر شدن نارسایی قلبی از قبل موجود (مانند نارسایی احتقانی قلب، ادم ریوی، کاهش کسر جهشی)، کاردیومیوپاتی، ایسکمی میوکارد و انفارکتوس میوکارد از جمله مرگ و میر به دنبال تجویز Kyprolis رخ داده است. برخی از وقایع در بیمارانی با عملکرد بطنی طبیعی پایه رخ داده است. در مطالعات بالینی با Kyprolis، این رویدادها در طول دوره درمان Kyprolis رخ داد. مرگ ناشی از ایست قلبی طی یک روز پس از تجویز کیپرولیس رخ داده است. در کارآزمایی‌های تصادفی، برچسب باز و چند مرکزی برای درمان‌های ترکیبی، بروز حوادث نارسایی قلبی 8 درصد و آریتمی‌ها 8 درصد بود (اکثر آن فیبریلاسیون دهلیزی و تاکی کاردی سینوسی بود) [به واکنش‌های نامطلوب (6.1) مراجعه کنید. بیماران را از نظر علائم بالینی یا علائم نارسایی قلبی یا ایسکمی قلبی تحت نظر بگیرید. در صورت مشکوک بودن به سمیت قلبی فوراً ارزیابی کنید. تا زمان بهبودی، کیپرولیس را برای عوارض جانبی قلبی درجه 3 یا 4 خودداری کنید و در نظر بگیرید که آیا باید Kyprolis را با کاهش سطح دوز 1 بر اساس ارزیابی سود/خطر مجدداً شروع کنید [به دوز و نحوه تجویز (2.3) مراجعه کنید]. در حالی که هیدراتاسیون کافی قبل از هر دوز در چرخه 1 مورد نیاز است، همه بیماران را برای شواهدی از اضافه بار حجم، به ویژه بیماران در معرض خطر نارسایی قلبی، تحت نظر بگیرید. در بیماران مبتلا به نارسایی قلبی اولیه یا افرادی که در معرض خطر نارسایی قلبی هستند، مصرف کلی مایعات را مطابق بالینی مناسب تنظیم کنید [دوز و نحوه تجویز (2.1) را ببینید]. در بیماران بالای 75 سال، خطر نارسایی قلبی در مقایسه با بیماران جوان‌تر افزایش می‌یابد. بیماران مبتلا به نارسایی قلبی کلاس III و IV انجمن قلب نیویورک، انفارکتوس میوکارد اخیر، ناهنجاری های هدایت، آنژین صدری، یا آریتمی های کنترل نشده توسط داروها واجد شرایط کارآزمایی بالینی نبودند. این بیماران ممکن است در معرض خطر بیشتری برای عوارض قلبی باشند. برای این بیماران، یک ارزیابی پزشکی جامع (شامل کنترل فشار خون و مدیریت مایعات) را قبل از شروع درمان با Kyprolis تکمیل کنید و تحت نظارت دقیق قرار بگیرید [به مصرف در جمعیت های خاص (8.5) مراجعه کنید].

5.2 نارسایی حاد کلیه مواردی از نارسایی حاد کلیه در بیمارانی که کیپرولیس دریافت می کنند رخ داده است. برخی از این حوادث مرگبار بوده است. نارسایی کلیوی (از جمله نارسایی کلیه) تقریباً در 9٪ از بیمارانی که Kyprolis دریافت کرده اند رخ داده است. نارسایی حاد کلیه در بیماران مبتلا به مولتیپل میلوم پیشرفته عودکننده و مقاوم که تک‌تراپی کیپرولیس دریافت کردند، بیشتر گزارش شد. خطر نارسایی کشنده کلیه در بیماران با کاهش کلیرانس تخمینی کراتینین (محاسبه شده با استفاده از معادله Cockcroft-Gault) بیشتر بود. عملکرد کلیه را با اندازه گیری منظم کراتینین سرم و/یا کلیرانس تخمینی کراتینین کنترل کنید. در صورت لزوم دوز را کاهش یا متوقف کنید [دوز و نحوه تجویز (2.3) را ببینید].

5.3 سندرم لیز تومور موارد TLS، از جمله پیامدهای کشنده، در بیمارانی که Kyprolis دریافت کرده اند گزارش شده است. بیماران مبتلا به مولتیپل میلوما و بار تومور بالا باید در معرض خطر بیشتری برای TLS در نظر گرفته شوند. مایعات خوراکی و داخل وریدی قبل از تجویز Kyprolis در چرخه 1 و در سیکل های بعدی در صورت نیاز تجویز شود. داروهای کاهش دهنده اسید اوریک را در بیمارانی که در معرض خطر ابتلا به TLS هستند در نظر بگیرید. در طول درمان TLS را تحت نظر بگیرید و به سرعت مدیریت کنید، از جمله قطع Kyprolis تا زمانی که TLS برطرف شود [دوز و نحوه تجویز (2.1) را ببینید].

5.4 سمیت ریوی سندرم دیسترس تنفسی حاد (ARDS) و نارسایی حاد تنفسی در حدود 2% از بیمارانی که کیپرولیس دریافت کرده اند رخ داده است. علاوه بر این، بیماری نفوذی حاد ریوی، مانند پنومونیت و بیماری بینابینی ریه، تقریباً در 2٪ از بیمارانی که Kyprolis دریافت کردند، رخ داد. برخی حوادث کشنده بود. در صورت سمیت ریوی ناشی از دارو، مصرف Kyprolis را قطع کنید.

5.5 فشار خون ریوی فشار خون شریانی ریوی تقریباً در 2٪ از بیمارانی که Kyprolis دریافت کردند، با درجه 3 یا بیشتر در کمتر از 1٪ گزارش شد. با تصویربرداری قلب و/یا آزمایشات دیگر همانطور که نشان داده شده است ارزیابی کنید. کیپرولیس را برای پرفشاری خون ریوی تا رفع یا بازگشت به حالت اولیه خودداری کنید و بررسی کنید که آیا کیپرولیس را بر اساس ارزیابی سود/خطر مجدداً شروع کنید.

5.6 تنگی نفس تنگی نفس در 25٪ از بیماران تحت درمان با Kyprolis، با درجه 3 یا بیشتر در 4٪ گزارش شده است. تنگی نفس را برای حذف شرایط قلبی ریوی از جمله نارسایی قلبی و سندرم های ریوی ارزیابی کنید. Kyprolis را برای تنگی نفس درجه 3 یا 4 متوقف کنید تا برطرف شود یا به حالت اولیه بازگردد. در نظر بگیرید که آیا Kyprolis را بر اساس ارزیابی سود/خطر دوباره راه اندازی کنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1، 5.4) و واکنش های نامطلوب (6.1) مراجعه کنید].

5.7 فشار خون بالا فشار خون بالا، از جمله بحران فشار خون بالا و اورژانس فشار خون بالا، با Kyprolis مشاهده شده است. در ASPIRE، بروز حوادث فشار خون بالا 17 درصد در بازوی KRd در مقابل 9 درصد در بازوی Rd بود. در ENDEAVOR، بروز حوادث فشار خون بالا 34٪ در بازوی Kd در مقابل 11٪ در بازوی Vd بود. در CANDOR، بروز حوادث فشار خون بالا 31٪ در بازوی DKd در مقابل 28٪ در بازوی Kd بود. برخی از این حوادث مرگبار بوده است. قبل از شروع Kyprolis فشار خون را بهینه کنید. در تمام بیماران در حین مصرف کیپرولیس، فشار خون را به طور منظم کنترل کنید. اگر فشار خون بالا نمی تواند به اندازه کافی کنترل شود، کیپرولیس را متوقف کرده و ارزیابی کنید. در نظر بگیرید که آیا Kyprolis را بر اساس ارزیابی سود/ریسک مجدداً راه اندازی کنید.

5.8 ترومبوز وریدی حوادث ترومبوآمبولیک وریدی (شامل ترومبوز وریدی عمقی و آمبولی ریوی) با کیپرولیس مشاهده شده است. در ASPIRE، با استفاده از ترومبوپروفیلاکسی در هر دو بازو، بروز حوادث ترومبوآمبولی وریدی در 12 سیکل اول 13 درصد در بازوی KRd در مقابل 6 درصد در بازوی Rd بود. در ENDEAVOR، بروز حوادث ترومبوآمبولی وریدی در ماه های 1-6 9٪ در بازوی Kd در مقابل 2٪ در بازوی Vd بود. با تک درمانی Kyprolis، بروز حوادث ترومبوآمبولی وریدی 2٪ بود [به واکنش های نامطلوب (6.1) مراجعه کنید]. ارائه ترومبوپروفیلاکسی برای بیماران تحت درمان با Kyprolis در ترکیب با لنالیدومید و دگزامتازون. با دگزامتازون؛ یا با داراتوموماب و دگزامتازون وریدی. رژیم ترومبوپروفیلاکسی را بر اساس خطرات زمینه ای بیمار انتخاب کنید. برای بیمارانی که از داروهای ضد بارداری خوراکی یا پیشگیری از بارداری هورمونی مرتبط با خطر ترومبوز استفاده می‌کنند، در طول درمان زمانی که کیپرولیس به صورت ترکیبی تجویز می‌شود، پیشگیری از بارداری غیر هورمونی را در نظر بگیرید [به مصرف در جمعیت‌های خاص (8.3) مراجعه کنید.

5.9 واکنش های مربوط به انفوزیون واکنش های مربوط به انفوزیون، از جمله واکنش های تهدید کننده حیات، در بیمارانی که کیپرولیس دریافت می کنند، رخ داده است. علائم و نشانه ها عبارتند از تب، لرز، آرترالژی، میالژی، گرگرفتگی صورت، ادم صورت، ادم حنجره، استفراغ، ضعف، تنگی نفس، افت فشار خون، سنکوپ، تنگی قفسه سینه یا آنژین. این واکنش ها می تواند بلافاصله پس از تجویز Kyprolis یا حداکثر تا 24 ساعت پس از آن رخ دهد. دگزامتازون را قبل از کیپرولیس تجویز کنید تا میزان بروز و شدت واکنش های مربوط به انفوزیون را کاهش دهید [به دوز و نحوه تجویز (2.1، 2.2)، عوارض جانبی (6.1) مراجعه کنید.

5.10 خونریزی موارد مرگبار یا جدی خونریزی در بیماران تحت درمان با Kyprolis گزارش شده است [به عوارض جانبی (6.1) مراجعه کنید]. وقایع هموراژیک شامل خونریزی گوارشی، ریوی و داخل جمجمه و اپیستاکسی بوده است. خونریزی می تواند خود به خود باشد و خونریزی داخل جمجمه بدون ضربه اتفاق افتاده است. خونریزی در بیمارانی که دارای تعداد پلاکت کم یا نرمال هستند گزارش شده است. خونریزی در بیمارانی که تحت درمان ضد پلاکتی یا ضد انعقاد نبوده اند نیز گزارش شده است. علائم و نشانه های از دست دادن خون را به سرعت ارزیابی کنید. در صورت لزوم دوز را کاهش یا متوقف کنید [دوز و نحوه تجویز (2.3) را ببینید].

5.11 ترومبوسیتوپنی Kyprolis باعث ترومبوسیتوپنی با نادرهای پلاکتی می شود که بین روزهای 8 و 15 هر سیکل 28 روزه مشاهده می شود، که معمولاً با شروع چرخه بعدی، به تعداد پلاکت های اولیه بهبود می یابد [به واکنش های نامطلوب (6.1) مراجعه کنید]. ترومبوسیتوپنی تقریباً در 32٪ از بیماران در آزمایشات بالینی با Kyprolis گزارش شد. خونریزی ممکن است رخ دهد [به واکنش های نامطلوب (6.1)، هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.10) مراجعه کنید]. در طول درمان با Kyprolis تعداد پلاکت ها را مرتباً کنترل کنید. در صورت لزوم دوز را کاهش یا متوقف کنید [دوز و نحوه تجویز (2.3) را ببینید].

5.12 مسمومیت کبدی و نارسایی کبد موارد نارسایی کبدی، از جمله موارد کشنده، در طول درمان با Kyprolis گزارش شده است (2%). کیپرولیس می تواند باعث افزایش ترانس آمینازهای سرم شود [به عوارض جانبی (6.1) مراجعه کنید]. آنزیم های کبدی را به طور منظم، صرف نظر از مقادیر پایه، کنترل کنید. در صورت لزوم دوز را کاهش یا متوقف کنید [دوز و نحوه تجویز (2.3) را ببینید].

5.13 میکروآنژیوپاتی ترومبوتیک مواردی از میکروآنژیوپاتی ترومبوتیک، از جمله پورپورای ترومبوسیتوپنیک ترومبوتیک/ سندرم اورمیک همولیتیک (TTP/HUS)، در بیمارانی که کیپرولیس دریافت کرده اند گزارش شده است. برخی از این حوادث مرگبار بوده است. علائم و نشانه های TTP/HUS را پایش کنید. در صورت مشکوک بودن به تشخیص، کیپرولیس را متوقف کرده و ارزیابی کنید. اگر تشخیص TTP/HUS کنار گذاشته شود، کیپرولیس ممکن است دوباره راه اندازی شود. ایمنی شروع مجدد درمان با Kyprolis در بیمارانی که قبلاً TTP/HUS را تجربه کرده‌اند مشخص نیست.

5.14 سندرم انسفالوپاتی برگشت پذیر خلفی مواردی از سندرم انسفالوپاتی برگشت پذیر خلفی (PRES) در بیمارانی که Kyprolis دریافت می کنند گزارش شده است. PRES که قبلاً سندرم لکوآنسفالوپاتی خلفی برگشت پذیر (RPLS) نامیده می شد، یک اختلال عصبی است که می تواند با تشنج، سردرد، بی حالی، گیجی، کوری، تغییر هوشیاری و سایر اختلالات بینایی و عصبی همراه با فشار خون بالا ظاهر شود و تشخیص با تصویربرداری نورو رادیولوژیک تایید می شود. در صورت مشکوک بودن به PRES، Kyprolis را قطع کنید و ارزیابی کنید. ایمنی شروع مجدد درمان با Kyprolis در بیمارانی که قبلاً PRES را تجربه کرده‌اند مشخص نیست.

5.15 لکوآنسفالوپاتی چند کانونی پیشرونده لوکوآنسفالوپاتی چند کانونی پیشرونده (PML) که می تواند کشنده باشد، با کیپرولیس گزارش شده است. علاوه بر کیپرولیس، سایر عوامل احتمالی کمک کننده شامل درمان سرکوب کننده ایمنی قبلی یا همزمان است که ممکن است باعث سرکوب سیستم ایمنی شود. PML را در هر بیمار با شروع جدید یا تغییرات در علائم یا علائم عصبی از قبل در نظر بگیرید. در صورت مشکوک بودن به PML، کیپرولیس را قطع کرده و ارزیابی PML از جمله مشاوره نورولوژی را آغاز کنید.

5.16 افزایش مسمومیت های کشنده و جدی در ترکیب با ملفالان و پردنیزون در بیماران تازه تشخیص داده شده فاقد واجد شرایط پیوند در CLARION، یک کارآزمایی بالینی بر روی 955 بیمار غیر واجد شرایط پیوند مبتلا به میلوم چندگانه تازه تشخیص داده شده به صورت تصادفی به صورت تصادفی به مدت 4 میلی گرم در هر دقیقه (20/20 میلی گرم در هر 36/20 میلی گرم در هفته، 20/36 میلی گرم در هفته) چرخه شش هفته ای)، ملفالان و پردنیزون (KMP) یا بورتزومیب، ملفالان و پردنیزون (VMP)، بروز بالاتری از عوارض جانبی کشنده (7٪ در مقابل 4٪) و عوارض جانبی جدی (50٪ در مقابل 42٪) به ترتیب در گروه KMP در مقایسه با بیماران در بازوی VMP مشاهده شد. مشاهده شد که بیماران در بازوی KMP بروز بالاتری از هر گونه واکنش جانبی درجه شامل نارسایی قلبی (11% در مقابل 4%)، فشار خون بالا (25% در مقابل 8%)، نارسایی حاد کلیه (14% در مقابل 6%) و تنگی نفس (18% در مقابل 9%) داشتند. این مطالعه با معیار نتیجه اولیه خود در مورد برتری در بقای بدون پیشرفت (PFS) برای بازوی KMP مطابقت نداشت. کیپرولیس در ترکیب با ملفالان و پردنیزون برای بیمارانی که دارای مولتیپل میلوم تازه تشخیص داده شده اند، فاقد واجد شرایط پیوند هستند.

5.17 سمیت جنینی- جنینی بر اساس مکانیسم اثر و یافته‌های موجود در حیوانات، کیپرولیس می‌تواند هنگام تجویز به زن باردار باعث آسیب جنین شود. کارفیلزومیب به صورت داخل وریدی در خرگوش های باردار در طول اندام زایی با دوز تقریباً 40 درصد از دوز بالینی 27 میلی گرم بر متر مربع بر اساس BSA باعث کاهش پس از لانه گزینی و کاهش وزن جنین شد. به زنان باردار در مورد خطرات احتمالی جنین توصیه کنید. به زنان با پتانسیل باروری توصیه کنید که در طول درمان با Kyprolis و به مدت 6 ماه پس از آخرین دوز، از پیشگیری موثر از بارداری استفاده کنند. به مردان دارای شرکای زن با پتانسیل باروری توصیه کنید که در طول درمان با Kyprolis و به مدت 3 ماه پس از آخرین دوز، از پیشگیری موثر از بارداری استفاده کنند [به مصرف در جمعیت های خاص (8.1، 8.3)، سم شناسی غیر بالینی (13.1) مراجعه کنید.

عوارض جانبی قابل توجه بالینی زیر در جای دیگری در برچسب توضیح داده شده است: سموم قلبی [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) ] نارسایی حاد کلیه [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2)] سندرم لیز تومور [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3)] سمیت ریوی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی مراجعه کنید] اقدامات احتیاطی (5.5) ] تنگی نفس [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.6)] فشار خون بالا [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.7) مراجعه کنید] وریدی ترومبوز [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.8) مراجعه کنید] واکنش‌های مربوط به انفوزیون [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.9)] خونریزی [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.10)] ترومبوسیتوپنی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی رجوع کنید. [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.12) مراجعه کنید] میکروآنژیوپاتی ترومبوتیک [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.13)] انسفالوپاتی برگشت پذیر خلفی سندرم [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.14)] لکوانسفالوپاتی چند کانونی پیشرونده [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.15)] شایع ترین عوارض جانبی که در حداقل 20٪ از بیماران تحت درمان با Kyprolis در کارآزمایی های تک درمانی رخ می دهد: کم خونی، خستگی، تشنج، تشنج، تشنج، تشنج اسهال، سردرد، سرفه، ادم محیطی. (6) شایع ترین عوارض جانبی که در حداقل 20 درصد از بیماران تحت درمان با Kyprolis در کارآزمایی های درمان ترکیبی رخ می دهد: کم خونی، اسهال، فشار خون بالا، خستگی، عفونت دستگاه تنفسی فوقانی، ترومبوسیتوپنی، تب، سرفه، تنگی نفس، و بی خوابی. ( 6 ) برای گزارش واکنش های نامطلوب مشکوک، با اطلاعات پزشکی Amgen به شماره 1-800-77-AMGEN (1-800-772-6436) یا FDA به شماره 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch تماس بگیرید.

6.1 تجربه کارآزمایی‌های بالینی از آنجایی که کارآزمایی‌های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ‌های واکنش نامطلوب مشاهده‌شده در کارآزمایی‌های بالینی یک دارو را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های آزمایش‌های بالینی داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است نرخ‌های مشاهده شده در عمل را منعکس نکند. جمعیت ایمنی تلفیقی شرح داده شده در هشدارها و اقدامات احتیاطی منعکس کننده قرار گرفتن در معرض Kyprolis در 2239 بیمار است که در ترکیب با داروهای دیگر در ASPIRE، ENDEAVOR، A.R.R.O.W.، CANDOR، IKEMA، EQUULEUS، و PLEIADES تجویز شده است. شایع ترین عوارض جانبی که در حداقل 20 درصد از بیمارانی که کیپرولیس را به صورت ترکیبی دریافت کردند رخ داد، کم خونی، اسهال، فشار خون بالا، خستگی، عفونت دستگاه تنفسی فوقانی، ترومبوسیتوپنی، تب، سرفه، تنگی نفس و بی خوابی بود. کیپرولیس در ترکیب با لنالیدوماید و دگزامتازون ایمنی Kyprolis 20/27 mg/m 2 دو بار در هفته در ترکیب با لنالیدومید و دگزامتازون (KRd) در ASPIRE ارزیابی شد [به مطالعات بالینی (14.1) مراجعه کنید]. تعداد متوسط ​​چرخه های آغاز شده 22 چرخه برای بازوی KRd و 14 چرخه برای بازوی Rd بود. مرگ و میر ناشی از واکنش های جانبی طی 30 روز از آخرین دوز هر درمانی در بازوی KRd در 45/392 (12%) بیمار در مقایسه با 42/389 (11%) بیمارانی که در طی 30 روز از آخرین دوز هر درمان Rd جان خود را از دست دادند، به دلیل عوارض جانبی فوت کردند. شایع ترین علت مرگ و میر در بیماران (%) در دو بازو (KRd در مقابل Rd) شامل عفونت 12 (3%) در مقابل 11 (3%)، قلبی 10 (3%) در مقابل 9 (2%) و سایر عوارض جانبی 23 (6%) در مقابل 22 (6%) بود. عوارض جانبی جدی در 65 درصد از بیماران در بازوی KRd و 57 درصد از بیماران در بازوی Rd گزارش شد. شایع ترین واکنش های جانبی جدی گزارش شده در بازوی KRd در مقایسه با بازوی Rd، ذات الریه (17% در مقابل 13%)، عفونت دستگاه تنفسی (4% در مقابل 2%)، پیرکسی (4% در مقابل 3%) و آمبولی ریوی (3% در مقابل 2%) بود. قطع مصرف به دلیل هرگونه واکنش نامطلوب در 33 درصد در بازوی KRd در مقابل 30 درصد در بازوی Rd رخ داد. عوارض جانبی منجر به قطع کیپرولیس در 12 درصد از بیماران رخ داد و شایع ترین واکنش ها شامل ذات الریه (1٪)، انفارکتوس میوکارد (0.8٪) و عفونت دستگاه تنفسی فوقانی (0.8٪) بود. بروز حوادث نارسایی قلبی 7 درصد در بازوی KRd در مقابل 4 درصد در بازوی Rd بود. جدول 8 واکنش های نامطلوب در 12 چرخه اول در ASPIRE را خلاصه می کند. جدول 8: واکنش‌های نامطلوب (≥ 10%) که در چرخه‌های 1-12 در بیمارانی که KRd (20/27 میلی‌گرم بر متر مربع رژیم) در واکنش‌های نامطلوب ASPIRE دریافت کردند رخ می‌دهد. 3 KRd = کیپرولیس، لنالیدومید و دگزامتازون. Rd = لنالیدومید و دگزامتازون اختلالات خون و سیستم لنفاوی کم خونی 138 (35) 53 (14) 127 (33) 47 (12) نوتروپنی 124 (32) 104 (27) 115 (30) 89 (23) (23) Thrombo1 75 (19) 39 (10) اختلالات گوارشی اسهال 119 (30) 8 (2) 106 (27) 12 (3) یبوست 68 (17) 0 (0) 55 (14) 1 (0) تهوع 63 (16) 31 (10) اختلالات عمومی (10) سایت شرایط خستگی 113 (29) 23 (6) 107 (28) 20 (5) پیرکسی 93 (24) 5 (1) 64 (17) 1 (0) ادم محیطی 59 (15) 3 (1) 48 (12) 2 (1) 48 (12) 2 (1) (1) (1) 4 (1) 5 آستنیا (2) عفونت عفونت دستگاه تنفسی فوقانی 87 (22) 7 (2) 54 (14) 4 (1) برونشیت 55 (14) 5 (1) 40 (10) 2 (1) عفونت ویروسی دستگاه تنفسی فوقانی 55 (14) 0 (0) 404 (11) poniaonium poniaonium و برونکوپنومونی 54 (14) 35 (9) 43 (11) 27 (7) اختلالات متابولیسم و تغذیه هیپوکالمی 78 (20) 22 (6) 35 (9) 12 (3) هیپوکلسمی 55 (14) 10 (3) 39 (10) 5 (10) 51 (3) هیپوکلسمی (1) (9) 15 (4) اختلالات اسکلتی-عضلانی و بافت همبند اسپاسم عضلانی 92 (24) 3 (1) 75 (19) 3 (1) کمردرد 41 (11) 4 (1) 54 (14) 6 (2) اختلالات سیستم عصبی نوروپاتی های محیطی نوروپاتی های محیطی شامل نوروپاتی محیطی، نوروپاتی حسی محیطی و نوروپاتی حرکتی محیطی است. 43 (11) 7 (2) 39 (10) 4 (1) اختلالات روانی بی خوابی 64 (16) 6 (2) 51 (13) 8 (2) اختلالات تنفسی، قفسه سینه و مدیاستن سرفه سرفه شامل سرفه و سرفه مولد است. 93 (24) 2 (1) 54 (14) 0 (0) تنگی نفس تنگی نفس شامل تنگی نفس و تنگی نفس است. 71 (18) 8 (2) 61 (16) 6 (2) اختلالات پوستی و بافت زیر جلدی راش 45 (12) 5 (1) 54 (14) 5 (1) اختلالات عروقی حوادث آمبولی و ترومبوتیک حوادث آمبولیک و ترومبوتیک، آمبولی وریدی شامل ترومبوز وریدی، ترومبوز وریدی عمقی سطحی، ترومبوفلبیت، ترومبوز وریدی اندام، سندرم پس از ترومبوتیک، ترومبوز وریدی. 49 (13) 16 (4) 23 (6) 9 (2) فشار خون بالا فشار خون بالا شامل فشار خون بالا، بحران فشار خون بالا است. 41 (11) 12 (3) 15 (4) 4 (1) 274 (70%) بیمار در بازوی KRd وجود داشت که فراتر از چرخه 12 درمان دریافت کردند. هیچ واکنش جانبی مرتبط بالینی جدیدی وجود نداشت که در چرخه های درمانی بعدی ظاهر شود. عوارض جانبی که در فرکانس کمتر از 10٪ اختلالات خونی و سیستم لنفاوی رخ می دهد: نوتروپنی تب دار، لنفوپنی اختلالات قلبی: ایست قلبی، نارسایی قلبی، نارسایی احتقانی قلبی، انفارکتوس میوکارد، ایسکمی میوکارد، افیوژن پریکارد اختلالات گوش و لابیرنت: ناشنوایی، وزوز اختلالات چشم: آب مروارید، اختلالات بینایی تاری اختلالات معده: درد شکم، درد بالای شکم، سوء هاضمه، خونریزی گوارشی، دندان درد اختلالات عمومی و شرایط محل مصرف: لرز، واکنش محل تزریق، نارسایی چند عضوی، درد عفونت: کولیت کلستریدیوم دیفیسیل، آنفولانزا، عفونت ریه، رینیت، عفونت مجاری ادراری، عفونت ویروسی، عفونت ادراری کم آبی، هیپرکالمی، هیپراوریسمی، هیپوآلبومینمی، هیپوناترمی، سندرم لیز تومور اختلالات اسکلتی- عضلانی و بافت همبند: ضعف عضلانی، میالژی اختلالات سیستم عصبی: کم هوشی، خونریزی داخل جمجمه، پارستزی اختلالات روانی: اختلالات روانی: اضطراب و دلریری نارسایی کلیوی، نارسایی حاد کلیه، نارسایی کلیوی اختلالات تنفسی، قفسه سینه و مدیاستن: دیسفونی، اپیستاکسی، درد اوروفارنکس، آمبولی ریه، ادم ریوی، خونریزی ریوی اختلالات پوست و بافت زیر جلدی: اریتم، هیپرهیدروزیس، پروری: ترومبوز ورید عمقی، خونریزی، افت فشار خون درجه 3 و عوارض جانبی بالاتر که در طول چرخه 1-12 با تفاوت قابل توجهی (≥ 2٪) بین دو بازو رخ داد، نوتروپنی، ترومبوسیتوپنی، هیپوکالمی و هیپوفسفاتمی بود. جدول 9 ناهنجاری های درجه 3-4 آزمایشگاهی گزارش شده در ASPIRE را شرح می دهد. جدول 9: ناهنجاری های آزمایشگاهی درجه 3-4 (≥ 10٪) در سیکل های 1-12 در بیمارانی که KRd (20/27 میلی گرم بر متر مربع رژیم) در ASPIRE ناهنجاری آزمایشگاهی دریافت کردند. دگزامتازون؛ Rd = لنالیدومید و دگزامتازون کاهش لنفوسیت 182 (46) 119 (31) کاهش تعداد نوتروفیل مطلق 152 (39) 141 (36) کاهش فسفر 122 (31) 106 (27) (27) پلاکت (1510) کاهش یافته است. کاهش تعداد گلبولهای سفید کل 97 (25) 71 (18) کاهش هموگلوبین 58 (15) 68 (18) افزایش گلوکز 53 (14) 30 (8) کاهش پتاسیم 41 (11) 23 (6) همراه با کیپرولیس دگزامتازون ایمنی Kyprolis در ترکیب با دگزامتازون در دو کارآزمایی با برچسب باز و تصادفی (ENDEAVOR و A.R.R.O.W.) مورد ارزیابی قرار گرفت. ENDEAVOR ایمنی Kyprolis 20/56 mg/m 2 دو بار در هفته در ترکیب با دگزامتازون (Kd) در ENDEAVOR ارزیابی شد [به مطالعات بالینی (14.2) مراجعه کنید]. بیماران درمان را برای مدت متوسط ​​48 هفته در بازوی Kd و 27 هفته در بازوی بورتزومیب/دگزامتازون (Vd) دریافت کردند. مرگ و میر ناشی از عوارض جانبی طی 30 روز پس از آخرین درمان مطالعه در 32/463 (7%) بیمار در بازوی Kd و 21/456 (5%) بیمار در بازوی Vd رخ داد. علل مرگ و میر در بیماران (%) در دو بازو (Kd در مقابل Vd) شامل قلبی 4 (1%) در مقابل 5 (1%)، عفونت 8 (2%) در مقابل 8 (2%)، پیشرفت بیماری 7 (2%) در مقابل 4 (1%)، ریوی 3 (1%) در مقابل 2 (< 1%) (< 1%)، کلیوی 1% در مقابل 0% (<0%) و واکنش کلیوی 1 در مقابل 0% (< 0). (2%) در مقابل 2 (< 1%). عوارض جانبی جدی در 59 درصد از بیماران در بازوی Kd و 40 درصد از بیماران در بازوی Vd گزارش شد. در هر دو بازو، ذات الریه شایع ترین واکنش جانبی جدی گزارش شده بود (8٪ در مقابل 9٪). قطع مصرف به دلیل هرگونه واکنش نامطلوب در 29% در بازوی Kd در مقابل 26% در بازوی Vd رخ داد. شایع‌ترین واکنش جانبی که منجر به قطع شد، نارسایی قلبی در بازوی Kd (2/8=n%) و نوروپاتی محیطی در بازوی Vd (5/22=n) بود. بروز حوادث نارسایی قلبی 11 درصد در بازوی Kd در مقابل 3 درصد در بازوی Vd بود. عوارض جانبی در 6 ماه اول درمان که به میزان 10 درصد یا بیشتر در بازوی Kd رخ داده است در جدول 10 ارائه شده است. جدول 10: واکنش‌های نامطلوب (≥ 10%) که در ماه‌های 1 تا 6 در بیمارانی که Kd (20/56 میلی‌گرم بر متر مربع رژیم غذایی) را در ENDEAVOR دریافت کردند، رخ می‌دهد. 3 Kd = کیپرولیس و دگزامتازون. Vd = بورتزومیب و دگزامتازون اختلالات خون و سیستم لنفاوی کم خونی 161 (35) 57 (12) 112 (25) 43 (9) ترومبوسیتوپنی ترومبوسیتوپنی شامل کاهش تعداد پلاکت و ترومبوسیتوپنی است. 125 (27) 45 (10) 112 (25) 64 (14) اختلالات گوارشی اسهال 117 (25) 14 (3) 149 (33) 27 (6) تهوع 70 (15) 4 (1) 68 (15) (15) 3 یبوست 113 (25) 6 (1) استفراغ 45 (10) 5 (1) 33 (7) 3 (1) اختلالات عمومی و شرایط محل درمان خستگی 116 (25) 14 (3) 126 (28) 25 (6) پیرکسی 102 (22) (22) 539 (21) (16) 9 (2) 65 (14) 13 (3) ادم محیطی 62 (13) 3 (1) 62 (14) 3 (1) عفونت ها عفونت دستگاه تنفسی فوقانی 67 (15) 4 (1) 55 (12) 3 (1) برونشیت 54 (12) 5 (1) 25 (6) 2 (0) اسپاسم اسکلتی عضلانی 5 اسکلتی عضلانی 7 و همبند (0) 23 (5) 3 (1) کمر درد 64 (14) 8 (2) 61 (13) 10 (2) اختلالات سیستم عصبی سردرد 67 (15) 4 (1) 39 (9) 2 (0) نوروپاتی های محیطی نوروپاتی های محیطی شامل نوروپاتی های محیطی نوروپاتی، نوروپاتی حسی محیطی و نوروپاتی حرکتی محیطی. ، به مطالعات بالینی (14.2) مراجعه کنید. 56 (12) 7 (2) 170 (37) 23 (5) اختلالات روانپزشکی بی خوابی 105 (23) 5 (1) 116 (25) 10 (2) اختلالات تنفسی، قفسه سینه و مدیاستن تنگی نفس تنگی نفس شامل تنگی نفس و تنگی نفس است. 128 (28) 23 (5) 69 (15) 8 (2) سرفه سرفه شامل سرفه و سرفه مولد است. 97 (21) 0 (0) 61 (13) 2 (0) اختلالات عروقی فشار خون بالا فشار خون بالا شامل فشار خون بالا، بحران فشار خون بالا و اورژانس فشار خون بالا می باشد. 83 (18) 30 (7) 33 (7) 12 (3) نرخ رویداد نوروپاتی محیطی ≥ درجه 2 در بازوی Kd 7٪ (95٪ CI: 5، 9) در مقابل 35٪ (95٪ CI: 31، 39) در بازوی Vd بود. عوارض جانبی که در فرکانس کمتر از 10٪ اختلالات خونی و سیستم لنفاوی رخ می دهد: نوتروپنی تب دار، لکوپنی، لنفوپنی، نوتروپنی، میکروآنژیوپاتی ترومبوتیک، پورپورای تیرگی ترومبوسیتوپنی ترومبوتیک اختلالات قلبی: فیبریلاسیون دهلیزی، ایست قلبی، نارسایی قلبی، نارسایی احتقانی قلب، انفارکتوس میوکارد، ایسکمی قلب و عروق قلب اختلالات: وزوز گوش اختلالات چشمی: آب مروارید، تاری دید اختلالات گوارشی: درد شکم، درد بالای شکم، سوء هاضمه، خونریزی گوارشی، دندان درد اختلالات عمومی و شرایط محل مصرف: درد قفسه سینه، لرز، بیماری‌های مشابه آنفولانزا، واکنش‌های محل تزریق (شامل التهاب، درد و اریتم)، بی‌حالی، درد، نارسایی کبدی و صفراوی، اختلالات کبدی و صفراوی، اختلالات هپاتوکوبیلایی: اختلالات هپاتوکوبیلایی اختلالات: حساسیت به دارو عفونت ها: برونکوپنومونی، گاستروانتریت، آنفولانزا، عفونت ریه، نازوفارنژیت، ذات الریه، رینیت، سپسیس، عفونت دستگاه ادراری، عفونت ویروسی اختلالات متابولیسم و ​​تغذیه: کاهش اشتها، کم آبی، هیپرکلسمی، هیپرکالمی، هیپراوریسمی، هیپوآلبومینمی، هیپوکلسمی، هیپومنیزیمی، هیپوناترمی، هیپوفسفاتمی، سندرم لیز تومور اختلالات اسکلتی- عضلانی و بافت همبند: ضعف عضلانی، درد قفسه سینه اسکلتی عضلانی، درد سینه عضلانی-اسکلتی حوادث عروقی مغز، سرگیجه، کم هوشی، پارستزی، سندرم انسفالوپاتی برگشت پذیر خلفی اختلالات روانپزشکی: اضطراب اختلالات کلیوی و ادراری: نارسایی کلیه، نارسایی حاد کلیه، نارسایی کلیوی اختلالات تنفسی، قفسه سینه و مدیاستن: سندرم دیسترس تنفسی حاد، دیسفونی، اپیستاکسی، بیماری بینابینی ریه، درد اوروفارنکس، ذات الریه، آمبولی ریه، ادم ریوی، فشار خون ریوی، خس خس اختلالات پوست و بافت زیر جلدی: اریتم، هیپرهیدروزیس: اختلالات راش، خارش، ترومبوز ورید عمقی، گرگرفتگی، افت فشار خون جدول 11 ناهنجاری های آزمایشگاهی درجه 3-4 را شرح می دهد که با نرخ ≥ 10% در بازوی Kd گزارش شده است. جدول 11: ناهنجاری های آزمایشگاهی درجه 3-4 (≥ 10٪) در ماه های 1-6 در بیمارانی که Kd (56/20 میلی گرم بر متر مربع رژیم) در ناهنجاری آزمایشگاهی ENDEAVOR دریافت کردند Kd (N = 463) n (٪) Vd (N = Kynproha (45٪)d) Vd = بورتزومیب و دگزامتازون کاهش لنفوسیت 249 (54) 180 (40) افزایش اسید اوریک 244 (53) 198 (43) کاهش هموگلوبین 79 (17) 68 (15) کاهش (118) کاهش پلاکت (117)فو 85 74 (16) 61 (13) کاهش کلیرانس کراتینین با استفاده از فرمول Cockcroft-Gault محاسبه شد. 65 (14) 49 (11) افزایش پتاسیم 55 (12) 21 (5) A.R.R.O.W. ایمنی Kyprolis در ترکیب با دگزامتازون در A.R.R.O.W ارزیابی شد. [به مطالعات بالینی (14.2) مراجعه کنید]. بیماران درمان را برای مدت متوسط ​​38 هفته در بازوی Kd 20/70 mg/m2 یک بار در هفته و 29.1 هفته در بازوی Kd 20/27 mg/m2 دو بار در هفته دریافت کردند. مشخصات ایمنی برای رژیم Kd 20/70 mg/m2 یک بار در هفته مشابه رژیم Kd 20/27 mg/m2 دو بار در هفته بود. مرگ و میر ناشی از عوارض جانبی طی 30 روز پس از آخرین درمان مطالعه در 22/238 (9%) بیمار در بازوی Kd 20/70 mg/m2 و 18/235 (8%) بیمار در بازوی Kd 20/27 mg/m2 رخ داد. شایع ترین عوارض جانبی کشنده که در بیماران (درصد) در دو بازو رخ می دهد (یک بار در هفته Kd 20/70 mg/m 2 در مقابل دو بار در هفته Kd 20/27 mg/m 2 ) سپسیس 2 (< 1%) در مقابل 2 (< 1%)، شوک سپتیک 2 (< 1%) (< 1%) در مقابل 1% (< 1%) (< 1%) (< 1%) در مقابل 1 (< 0%) (< 1 %) (< 0 %) (< 1 %) (< 0 %) عوارض جانبی جدی در 43 درصد از بیماران در بازوی Kd 20/70 mg/m 2 و 41 درصد از بیماران در گروه Kd 20/27 mg/m 2 گزارش شد. در هر دو بازو، ذات الریه شایع ترین واکنش جانبی جدی گزارش شده بود (8٪ در مقابل 7٪). قطع مصرف به دلیل هرگونه واکنش نامطلوب در 13 درصد در بازوی Kd 20/70 mg/m 2 در مقابل 12 درصد در بازوی Kd 20/27 mg/m2 رخ داد. شایع ترین واکنش نامطلوب منجر به قطع، آسیب حاد کلیه (2٪ در مقابل 2٪) بود. بروز حوادث نارسایی قلبی 3.8٪ در بازوی Kd 20/70 mg/m2 یک بار در هفته در مقابل 5.1٪ در بازوی Kd 20/27 mg/m2 دو بار در هفته بود. عوارض جانبی که با نرخ 10٪ یا بیشتر در هر یک از بازوهای Kd رخ داده اند در جدول 12 ارائه شده است. جدول 12: واکنش‌های نامطلوب در بیمارانی که Kd دریافت کردند (≥ 10٪ در هر دو بازوی Kd) در A.R.R.O.W. عوارض جانبی یک بار در هفته Kd 20/70 mg/m 2 (N = 238) n (%) دو بار در هفته Kd 20/27 mg/m 2 (N = 235) n (%) کم خونی، هماتوکریت و هموگلوبین کاهش یافت. 64 (27) 42 (18) 76 (32) 42 (18) ترومبوسیتوپنی ترومبوسیتوپنی شامل کاهش تعداد پلاکت و ترومبوسیتوپنی است. 53 (22) 26 (11) 41 (17) 27 (12) نوتروپنی نوتروپنی شامل کاهش تعداد نوتروفیل ها و نوتروپنی است. 30 (13) 21 (9) 27 (12) 17 (7) اختلالات گوارشی اسهال 44 (19) 2 (1) 47 (20) 3 (1) تهوع 34 (14) 1 (< 1) 26 (11) 2 (1) اختلالات گوارشی 2 و 5 اختلالات عمومی 2 (1) 38 (16) 4 (2) خستگی 48 (20) 11 (5) 47 (20) 5 (2) استنی 24 (10) 3 (1) 25 (11) 2 (1) ادم محیطی 18 (8) 0 (0) 25 (0) عفونت های تنفسی (11) عفونت شامل عفونت دستگاه تنفسی، عفونت دستگاه تنفسی تحتانی، عفونت دستگاه تنفسی فوقانی و عفونت ویروسی دستگاه تنفسی فوقانی است. 70 (29) 7 (3) 79 (34) 7 (3) ذات الریه 28 (12) 24 (10) 20 (9) 16 (7) برونشیت 27 (11) 2 (1) 25 (11) 5 (2) اسکلتی عضلانی و بافت همبند (2) دردهای عضلانی اسکلتی و همبند (28) کمردرد 28 (28) (12) 4 (2) اختلالات سیستم عصبی سردرد 25 (11) 1 (< 1) 23 (10) 1 (< 1) اختلالات روانپزشکی بی خوابی 35 (15) 2 (1) 47 (20) 0 (0) تنفسی، سینه ای و سرفه مدیاستن سرفه مولد 37 (16) 2 (1) 31 (13) 0 (0) تنگی نفس تنگی نفس شامل تنگی نفس و تنگی نفس است. 28 (12) 1 (< 1) 26 (11) 2 (1) اختلالات عروقی فشار خون بالا فشار خون بالا شامل فشار خون بالا و بحران فشار خون بالا است. 51 (21) 13 (6) 48 (20) 12 (5) عوارض جانبی که در فرکانس کمتر از 10٪ اختلالات خون و سیستم لنفاوی رخ می دهد: نوتروپنی تب دار، لکوپنی، لنفوپنی، نوتروپنی، میکروآنژیوپاتی ترومبوتیک اختلالات قلبی: فیبریلاسیون دهلیزی، ایست قلبی، نارسایی قلبی، نارسایی احتقانی قلب، انفارکتوس میوکارد، ایسکمی میوکارد، تپش قلب، اختلال پریکارد و طپش قلب اختلالات چشمی: آب مروارید، تاری دید اختلالات گوارشی: درد شکم، درد بالای شکم، یبوست، سوء هاضمه، دندان درد، استفراغ اختلالات عمومی و شرایط محل مصرف: درد قفسه سینه، لرز، بیماری شبیه آنفولانزا، واکنش‌های محل تزریق (شامل التهاب، درد و اریتم)، بی‌حالی، درد اختلالات کبدی صفراوی: نارسایی‌های کبدی- صفراوی: نارسایی کلستازیس هپاتیک، هپاتیک صفراوی. کولیت کلستریدیوم دیفیسیل، گاستروانتریت، آنفولانزا، عفونت ریه، نازوفارنژیت، رینیت، سپسیس، شوک سپتیک، عفونت دستگاه ادراری، عفونت ویروسی اختلالات متابولیسم و ​​تغذیه: کاهش اشتها، کم آبی، هیپرکلسمی، هیپرگلیسمی، هیپرکالمی، هیپراوریسمی، هیپوآلبومینمی، هیپوکلسمی، هیپومنیزیمی، هیپوناترمی، هیپوفسفاتمی، سندرم لیز تومور اختلالات اسکلتی- عضلانی و بافت همبند: اسپاسم عضلانی، ضعف عضلانی، درد سینه عضلانی-اسکلتی، درد سینه سینه اختلالات: حوادث عروقی مغز، سرگیجه، پارستزی، نوروپاتی محیطی اختلالات روانپزشکی: اضطراب، هذیان اختلالات کلیوی و ادراری: آسیب حاد کلیه، نارسایی کلیه، نارسایی کلیوی اختلالات تنفسی، قفسه سینه و مدیاستن: سندرم دیسترس تنفسی حاد، دیسفونی، اپیستاکسی، بیماری بینابینی ریه، درد اوروفارنکس، پنومونیت، خونریزی ریوی، آمبولی ریوی، فشار خون ریوی، ادم ریوی، خس خس اختلالات پوستی و بافت زیر جلدی: اختلالات پوستی و بافت زیر جلدی: اریتوسیس راش، اریتوسیس، التهاب ریوی ترومبوز ورید عمقی، گرگرفتگی، افت فشار خون Kyprolis در ترکیب با داراتوموماب داخل وریدی و دگزامتازون ایمنی Kyprolis در ترکیب با داراتوموماب داخل وریدی و دگزامتازون در دو کارآزمایی (CANDOR و EQUULEUS) مورد بررسی قرار گرفت. CANDOR ایمنی Kyprolis 20/56 mg/m 2 دو بار در هفته در ترکیب با داراتوموماب داخل وریدی و دگزامتازون (DKd) در CANDOR ارزیابی شد [به مطالعات بالینی (14.3) مراجعه کنید]. بیماران Kyprolis را به مدت متوسط ​​58 هفته در بازوی DKd و 40 هفته در بازوی Kd دریافت کردند. عوارض جانبی جدی در 56 درصد از بیماران در بازوی DKd و 46 درصد از بیماران در بازوی Kd گزارش شد. شایع ترین واکنش های جانبی جدی گزارش شده در بازوی DKd در مقایسه با بازوی Kd عبارت بودند از: ذات الریه (14% در مقابل 9%)، تب (4.2% در مقابل 2.0%)، آنفولانزا (3.9% در مقابل 1.3%)، سپسیس (3.9% در مقابل 1.3%)، کم خونی (2.9% در مقابل 1.3%)، آنمی (2.9% در مقابل 2.3%). 0٪ و اسهال (1.6٪ در مقابل 0٪). عوارض جانبی کشنده طی 30 روز پس از آخرین دوز هر درمان مورد مطالعه در 10 درصد از 308 بیمار در بازوی DKd در مقایسه با 5 درصد از 153 بیمار در بازوی Kd رخ داد. شایع ترین واکنش جانبی کشنده (DKd در مقابل Kd) عفونت 4.5٪ در مقابل 2.6٪ بود. قطع دائمی به دلیل واکنش نامطلوب در بیمارانی که Kyprolis دریافت کردند در 21% از بیماران در بازوی DKd در مقابل 22% در بازوی Kd رخ داد. شایع ترین واکنش های جانبی که منجر به قطع کیپرولیس شد، نارسایی قلبی (1.9%) و خستگی (1.9%) در بازوی DKd و نارسایی قلبی (2.0%)، فشار خون بالا (2.0%) و آسیب حاد کلیه (2.0%) در بازوی Kd بود. قطع Kyprolis به دلیل عوارض جانبی در 71٪ از بیماران در بازوی DKd در مقابل 63٪ در بازوی Kd رخ داد. کاهش دوز Kyprolis به دلیل عوارض جانبی در 25٪ از بیماران در بازوی DKd در مقابل 20٪ در بازوی Kd رخ داد. واکنش‌های مربوط به انفوزیون که پس از اولین دوز کیپرولیس رخ داد، 13% در بازوی DKd در مقابل 1% در بازوی Kd بود. جدول 13 عوارض جانبی در CANDOR را خلاصه می کند. جدول 13: عوارض جانبی (≥ 15%) در بیمارانی که DKd یا Kd (20/56 mg/m 2 رژیم) را در CANDOR دریافت کردند عوارض جانبی دو بار در هفته DKd (N = 308) دو بار در هفته Kd (N = 153) درجه 3 یا %) همه درجه‌ها (درجه 3 یا %) 4 (%) DKd = کیپرولیس، داراتوموماب و دگزامتازون. Kd = اختلالات عمومی کیپرولیس و دگزامتازون و شرایط محل تجویز واکنش مربوط به انفوزیون بروز واکنش های مربوط به انفوزیون بر اساس گروهی از علائم است (شامل فشار خون بالا، تب، بثورات پوستی، میالژی، افت فشار خون، افزایش فشار خون، کهیر، آسیب حاد کلیوی، پرفشاری خون، هپاتیت حاد، تهوع، برونش خارش چشم، ادم پلک، نارسایی کلیه، تورم صورت) مربوط به واکنش های انفوزیون است که در عرض 1 روز پس از تجویز DKd یا Kd رخ داده است. 41 12 28 5 خستگی خستگی شامل خستگی و آستنی است. 32 11 28 8 پیرکسی 20 1.9 15 0.7 عفونت عفونت دستگاه تنفسی عفونت دستگاه تنفسی شامل عفونت دستگاه تنفسی، عفونت دستگاه تنفسی تحتانی، عفونت دستگاه تنفسی فوقانی و عفونت ویروسی دستگاه تنفسی فوقانی است. 40 شامل عوارض جانبی کشنده است. 7 29 3.3 پنومونی 18 13 12 9 برونشیت 17 2.6 12 1.3 اختلالات خونی و سیستم لنفاوی ترومبوسیتوپنی ترومبوسیتوپنی شامل کاهش تعداد پلاکت و ترومبوسیتوپنی است. 37 25 30 16 کم خونی کم خونی شامل کم خونی، کاهش هماتوکریت و کاهش هموگلوبین است. 33 17 31 14 اختلالات گوارشی اسهال 32 3.9 14 0.7 تهوع 18 0 13 0.7 اختلالات عروقی فشار خون بالا 31 18 28 13 اختلالات تنفسی، قفسه سینه و مدیاستن سرفه و سرفه شامل فرآورده می شود. 21 0 21 0 تنگی نفس 20 3.9 22 2.6 اختلالات روانپزشکی بی خوابی 18 3.9 11 2.0 اختلالات اسکلتی- عضلانی و بافت همبند کمر درد 16 1.9 10 1.3 واکنش های نامطلوب فراوانی 5% در سیستم بروز و بروز خونی <1 اختلالات: نوتروپنی تب دار، پورپورای ترومبوسیتوپنی ترومبوتیک اختلالات قلبی: فیبریلاسیون دهلیزی، ایست قلبی، نارسایی قلبی، کاردیومیوپاتی، انفارکتوس میوکارد، ایسکمی میوکارد، تاکی کاردی اختلالات چشمی: آب مروارید اختلالات گوارشی: درد شکمی، خونریزی گوارشی اختلالات عمومی و شرایط محل تجویز: درد قفسه سینه، ضعف عفونت: گاستروانتریت، آنفولانزا، عفونت ریه، نازوفارنژیت، سپسیس، شوک سپتیک، عفونت ادراری، عفونت ویروسی بررسی ها: افزایش آلانین آمینوترانسفراز، افزایش کراتینین خون، افزایش پروتئین واکنشی C، کاهش کسر جهشی اختلالات متابولیسم و ​​تغذیه: کم آبی، هیپرگلیسمی، هیپرکالمی، هیپوکالمی، هیپوناترمی، سندرم لیز تومور اختلالات اسکلتی- عضلانی و بافت همبند: درد در اندام های انتهایی اختلالات سیستم عصبی: تصادف عروق مغزی، خونریزی داخل جمجمه ای، سندرم انسفالوپاتی برگشت پذیر خلفی، اختلالات عصبی محیطی و اضطراب عصبی محیطی. اختلالات: آسیب حاد کلیه، نارسایی کلیه، نارسایی کلیه اختلالات تنفسی، قفسه سینه و مدیاستن: نارسایی حاد تنفسی، اپیستاکسی، بیماری بینابینی ریه، پنومونیت، آمبولی ریوی، فشار خون ریوی، ادم ریوی اختلالات پوستی و بافت زیر جلدی: اختلالات عروقی: راش: ترومبوز ورید عمقی، بحران فشار خون بالا EQUULEUS ایمنی Kyprolis 20/70 mg/m 2 یک بار در هفته در ترکیب با داراتوموماب و دگزامتازون داخل وریدی (DKd) در EQULEUS ارزیابی شد [به مطالعات بالینی (14.3) مراجعه کنید]. بیماران Kyprolis را به مدت متوسط ​​66 هفته دریافت کردند. عوارض جانبی جدی در 48 درصد بیماران گزارش شده است. شایع ترین واکنش های جانبی جدی گزارش شده، ذات الریه (4.7%)، عفونت دستگاه تنفسی فوقانی (4.7%)، کارسینوم سلول بازال (4.7%)، آنفولانزا (3.5%)، وخامت جسمی عمومی (3.5%) و هایپرکلسمی (3.5%) بود. واکنش‌های جانبی کشنده طی 30 روز از آخرین دوز هر درمان مطالعه‌ای در 3.5 درصد از بیمارانی رخ داد که به دلیل وخامت عمومی جسمانی، نارسایی چند عضوی ثانویه به آسپرژیلوز ریوی و پیشرفت بیماری فوت کردند. قطع مصرف Kyprolis در 19% بیماران رخ داد. شایع ترین واکنش جانبی که منجر به قطع شد، آستنی (2%) بود. قطع کیپرولیس به دلیل عوارض جانبی در 77 درصد بیماران رخ داد. کاهش دوز Kyprolis به دلیل عوارض جانبی در 31٪ از بیماران در DKd رخ داد. واکنش های مربوط به انفوزیون که پس از اولین دوز Kyprolis رخ داد 11٪ بود. عوارض جانبی فشار خون ریوی در 4.7 درصد از بیماران در EQUULEUS گزارش شد. جدول 14 واکنش های نامطلوب در EQUULEUS را خلاصه می کند. جدول 14: عوارض جانبی (≥ 15%) در بیمارانی که DKd (20/70 میلی گرم بر متر مربع رژیم) را در EQUULEUS یک بار در هفته DKd دریافت کردند (N = 85) همه درجات (%) درجه 3 یا 4 (%) DKd = Kyprolis, dexaum; Kd = کیپرولیس و دگزامتازون اختلالات خونی و سیستم لنفاوی ترومبوسیتوپنی ترومبوسیتوپنی شامل کاهش تعداد پلاکت و ترومبوسیتوپنی است. 68 32 کم خونی کم خونی شامل کم خونی، کاهش هماتوکریت و کاهش هموگلوبین است. 52 21 نوتروپنی نوتروپنی شامل کاهش تعداد نوتروفیل ها و نوتروپنی است. 31 21 لنفوپنی لنفوپنی شامل کاهش تعداد لنفوسیت ها و لنفوپنی است. 29 25 اختلالات عمومی و شرایط محل تجویز خستگی خستگی شامل خستگی و آستنی است. 54 18 واکنش مربوط به انفوزیون بروز واکنش های مربوط به انفوزیون بر اساس گروهی از علائم است (شامل فشار خون بالا، تب، بثورات پوستی، میالژی، افت فشار خون، افزایش فشار خون، کهیر، آسیب حاد کلیه، برونکواسپاسم، ادم صورت، حساسیت بیش از حد، نارسایی سنکوپ، خس خس سینه، تهوع مجدد چشم، خس خس سینه. تورم صورت) مربوط به واکنش های تزریقی است که رخ داده است ظرف 1 روز پس از تجویز DKd. 53 12 پیرکسی 37 1.2 عفونت عفونت دستگاه تنفسی عفونت دستگاه تنفسی شامل عفونت دستگاه تنفسی، عفونت دستگاه تنفسی تحتانی، عفونت دستگاه تنفسی فوقانی و عفونت دستگاه تنفسی فوقانی ویروسی است. 53 3.5 برونشیت 19 0 نازوفارنژیت 18 0 آنفولانزا 17 3.5 اختلالات گوارشی تهوع 42 1.2 استفراغ 40 1.2 اسهال 38 2.4 یبوست 17 0 یبوست 17 0 دیسوراسیک تنفسی 3 سینه ای سرفه شامل سرفه مولد و سرفه است. 33 0 اختلالات عروقی فشار خون 33 20 اختلالات روانپزشکی بی خوابی 33 4.7 اختلالات سیستم عصبی سردرد 27 1.2 اختلالات اسکلتی- عضلانی و بافت همبند کمر درد 25 0 درد در اندام 15 0 فراوانی و عود خونی 1% اختلالات سیستم لنفاوی: نوتروپنی تب دار، میکروآنژیوپاتی ترومبوتیک اختلالات قلبی: نارسایی قلبی، ایسکمی میوکارد اختلالات گوارشی: درد شکمی اختلالات عمومی و شرایط محل مصرف: سندرم اختلال عملکرد ارگان های متعدد عفونت: پنومونی، سپسیس، شوک سپتیک اختلالات متابولیسم و ​​تغذیه: کم آبی، هیپرکلسمی اختلالات کلیوی و ادراری: آسیب حاد کلیه، نارسایی کلیه، نارسایی کلیه اختلالات تنفسی، قفسه سینه و مدیاستن: آمبولی ریه، فشار خون ریوی اختلالات عروقی: کاهش فشار خون Kyprolis در ترکیب با داراتوموماب زیر جلدی و دگزامتازون ایمنی Kyprolis در ترکیب با داراتوموماب و هیالورونیداز-fihj و دگزامتازون در PLEIADES ارزیابی شد [به مطالعات بالینی (14.3) مراجعه کنید]. PLEIADES ایمنی Kyprolis در ترکیب با داراتوموماب و هیالورونیداز-fihj و دگزامتازون (DKd) در یک گروه تک بازوی PLEIADES مورد ارزیابی قرار گرفت. بیماران کیپرولیس را به عنوان…

استفاده در سالمندان: در آزمایشات بالینی Kyprolis، بروز عوارض جانبی در بیماران بالای 75 سال بیشتر بود. (8.5) نارسایی کبدی: دوز کیپرولیس را در بیماران با نارسایی خفیف یا متوسط ​​کبد تا 25 درصد کاهش دهید. ( 2.4 ) بیماران تحت همودیالیز: کیپرولیس را بعد از عمل همودیالیز تجویز کنید. (2.1) شیردهی: به زنان توصیه کنید که از شیر مادر خودداری کنند. (8.2)

8.1 خلاصه خطر بارداری Kyprolis بر اساس یافته های مطالعات حیوانی و مکانیسم اثر آن می تواند باعث آسیب جنین شود [به فارماکولوژی بالینی (12.1) مراجعه کنید]. هیچ اطلاعاتی در مورد استفاده از Kyprolis در زنان باردار برای ارزیابی خطرات مرتبط با دارو وجود ندارد. کیپرولیس در دوزهای کمتر از دوز بالینی باعث مرگ جنین-جنین در خرگوش ها شد (به داده ها مراجعه کنید). زنان باردار را در مورد خطرات احتمالی برای جنین آگاه کنید. در جمعیت عمومی ایالات متحده، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی عمده و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2 تا 4 درصد و 15 تا 20 درصد است. داده های حیوانی کارفیلزومیب تجویز داخل وریدی به موش ها و خرگوش های باردار در طول دوره اندام زایی در دوزهای تا 2 میلی گرم بر کیلوگرم در روز در موش ها و 0.8 میلی گرم بر کیلوگرم در روز در خرگوش تراتوژن نبود. در خرگوش‌ها، افزایش از دست دادن قبل از لانه‌گزینی ≥ 0.4 mg/kg/day و افزایش تحلیل‌های اولیه و کاهش پس از لانه‌گزینی و کاهش وزن جنین در دوز سمی 0.8 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز مشاهده شد. دوزهای 0.4 و 0.8 mg/kg/day در خرگوش ها به ترتیب تقریباً 20 و 40 درصد دوز توصیه شده در انسان 27 mg/m2 بر اساس BSA است.

8.2 خلاصه خطر شیردهی هیچ اطلاعاتی در مورد وجود کیپرولیس در شیر انسان، اثرات آن بر روی کودک شیرده، یا اثرات دارو بر تولید شیر وجود ندارد. به دلیل احتمال بروز عوارض جانبی جدی در کودک شیرده، به زنان توصیه کنید در طول درمان با Kyprolis و تا 2 هفته پس از درمان از شیر مادر خودداری کنند.

8.3 ماده ها و نرها با پتانسیل باروری بر اساس مکانیسم اثر و یافته های آن در حیوانات، کیپرولیس در صورت تجویز به زن باردار می تواند باعث آسیب جنین شود [به مصرف در جمعیت های خاص (8.1) مراجعه کنید]. تست بارداری قبل از شروع درمان با کیپرولیس، آزمایش بارداری را بر روی زنان دارای پتانسیل باروری انجام دهید. زنان بالقوه پیشگیری از بارداری به زنان دارای پتانسیل باروری توصیه کنید که در طول درمان با Kyprolis و به مدت 6 ماه پس از آخرین دوز، از پیشگیری موثر از بارداری استفاده کنند. مردان به مردانی که شریک جنسی زن با پتانسیل باروری دارند توصیه کنید که در طول درمان با Kyprolis و به مدت 3 ماه پس از آخرین دوز، از پیشگیری موثر از بارداری استفاده کنند. ناباروری بر اساس مکانیسم اثر، Kyprolis ممکن است بر باروری مردان یا زنان تأثیر بگذارد [به فارماکولوژی بالینی (12.1)، سم شناسی غیر بالینی (13.1) مراجعه کنید. هیچ داده ای در مورد اثر Kyprolis بر باروری انسان وجود ندارد.

8.4 استفاده در کودکان ایمنی و اثربخشی Kyprolis در بیماران اطفال ثابت نشده است. ایمنی و اثربخشی کیپرولیس در ترکیب با شیمی درمانی ارزیابی شد، اما در یک کارآزمایی با برچسب باز ثابت نشد (مطالعه 20140106; NCT02303821) در 124 بیمار 1 تا کمتر از 17 سال مبتلا به لوسمی لنفوبلاستیک حاد سلول B (ALL) عودکننده یا مقاوم به درمان (ALL) که قبلاً درمان ایمنی سلول B یا ALL سلول T عودکننده یا مقاوم دریافت کرده بودند. هیچ سیگنال ایمنی جدیدی در این بیماران اطفال مشاهده نشد. قرار گرفتن در معرض سیستمیک کارفیلزومیب در این بیماران اطفال در محدوده ای بود که در بزرگسالان با همان دوز بر اساس سطح بدن مشاهده شد.

8.5 استفاده از سالمندان از 2837 بیمار مبتلا به مولتیپل میلوم عودکننده یا مقاوم که در معرض کیپرولیس در مطالعات تک درمانی و درمان ترکیبی قرار گرفتند [به مطالعات بالینی (14.1، 14.2، 14.3، 14.4، 14.5) مراجعه کنید]. بروز عوارض جانبی جدی در بیماران کمتر از 65 سال 50 درصد، در بیماران 65 تا 74 سال 60 درصد و در بیماران بالای 75 سال 63 درصد بود. از 308 بیمار در CANDOR که DKd دریافت کردند، 47٪ بیماران 65 سال و بالاتر بودند، در حالی که 9٪ 75 سال و بالاتر بودند. عوارض جانبی کشنده در بازوی DKd CANDOR در 6٪ از بیماران کمتر از 65 سال، 14٪ از بیماران بین 65 تا 74 سال، و 14٪ از بیماران بالای 75 سال رخ داد [به واکنش های جانبی (6.1) مراجعه کنید]. هیچ تفاوت کلی در اثربخشی بین بیماران مسن و جوان‌تر مشاهده نشد.

8.6 اختلال کبدی دوز کیپرولیس را تا 25 درصد در بیماران مبتلا به خفیف (بیلی روبین کل 1 تا 1.5 × ULN و هر AST یا بیلی روبین تام ≤ ULN و AST > ULN) یا متوسط ​​(بیلی روبین کل > 1.5 تا 3 هپاتیک هپاتیک ASTULN) کاهش دهید. دوز توصیه شده از Kyprolis برای بیماران مبتلا به نارسایی شدید کبدی (بیلی روبین کل > 3 × ULN و هر AST) ایجاد نشده است [به دوز و نحوه تجویز (2.4)، فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید. بروز عوارض جانبی جدی در بیماران با نارسایی کبدی خفیف، متوسط ​​و شدید (22/35 یا 63٪) بیشتر از بیماران با عملکرد طبیعی کبد (3/11 یا 27٪) بود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.12)، فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید.

12.1 Mechanism of Action Carfilzomib is a tetrapeptide epoxyketone proteasome inhibitor that irreversibly binds to the N-terminal threonine-containing active sites of the 20S proteasome, the proteolytic core particle within the 26S proteasome. Carfilzomib had antiproliferative and proapoptotic activities in vitro in solid and hematologic tumor cells. In animals, carfilzomib inhibited proteasome activity in blood and tissue and delayed tumor growth in models of multiple myeloma, hematologic, and solid tumors.

12.2 Pharmacodynamics Intravenous carfilzomib administration resulted in suppression of proteasome chymotrypsin-like (CT-L) activity when measured in blood 1 hour after the first dose. Doses of carfilzomib ≥ 15 mg/m 2 with or without lenalidomide and dexamethasone induced a ≥ 80% inhibition of the CT-L activity of the proteasome. In addition, carfilzomib, 20 mg/m 2 intravenously as a single agent, resulted in a mean inhibition of the low molecular mass polypeptide 2 (LMP2) and multicatalytic endopeptidase complex-like 1 (MECL1) subunits of the proteasome ranging from 26% to 32% and 41% to 49%, respectively. Proteasome inhibition was maintained for ≥ 48 hours following the first dose of carfilzomib for each week of dosing.

12.3 Pharmacokinetics Carfilzomib at doses between 20 mg/m 2 and 70 mg/m 2 administered as a 30-minute infusion resulted in dose-dependent increases in maximum plasma concentrations (C max ) and area under the curve over time to infinity (AUC 0-INF ) in patients with multiple myeloma. A dose-dependent increase in C max and AUC 0-INF was also observed between carfilzomib 20 mg/m 2 and 56 mg/m 2 as a 2- to 10-minute infusion in patients with relapsed or refractory multiple myeloma. A 30-minute infusion resulted in a similar AUC 0-INF , but 2- to 3-fold lower C max than that observed with a 2- to 10-minute infusion at the same dose. There was no evidence of carfilzomib accumulation following repeated administration of carfilzomib 70 mg/m 2 as a 30-minute once weekly infusion or 15 and 20 mg/m 2 as a 2- to 10-minute twice weekly infusion. Table 21 lists the estimated mean average daily area under the curve in the first cycle (AUC C1,avg ), average daily area under the curve at steady-state (AUC ss ) and C max at the highest dose in the first cycle (C max,C1 ) for the different dosing regimens. Table 21: Carfilzomib Exposure Parameters for Different Dosing Regimens Estimated Parameters (%CV) 20/27 mg/m 2 twice weekly with 2- to 10-minute infusion 20/56 mg/m 2 twice weekly with 30-minute infusion 20/70 mg/m 2 once weekly with 30-minute infusion CV = Coefficient of variation AUC C1,avg (ng∙hr/mL) 95 (40) 170 (35) 114 (36) AUC ss (ng∙hr/mL) 111 (34) 228 (28) 150 (35) C max,C1 (ng/mL) 1282 (17) 1166 (29) 1595 (36) Distribution The mean steady-state volume of distribution of a 20 mg/m 2 dose of carfilzomib was 28 L. Carfilzomib is 97% bound to human plasma proteins over the concentration range of 0.4 to 4 micromolar in vitro. Elimination Carfilzomib has a half-life of ≤ 1 hour on Day 1 of Cycle 1 following intravenous doses ≥ 15 mg/m 2 . The half-life was similar when administered either as a 30-minute infusion or a 2- to 10-minute infusion. The systemic clearance ranged from 151 to 263 L/hour. Metabolism Carfilzomib is rapidly metabolized. Peptidase cleavage and epoxide hydrolysis were the principal pathways of metabolism. Cytochrome P450 (CYP)-mediated mechanisms contribute a minor role in overall carfilzomib metabolism. Excretion Approximately 25% of the administered dose of carfilzomib was excreted in urine as metabolites in 24 hours. Urinary and fecal excretion of the parent compound was negligible (0.3% of total dose). Specific Populations Age (35-89 years), sex, race or ethnicity (80% White, 11% Black, 6% Asians, 3% Hispanics), and mild to severe renal impairment (creatinine clearance 15-89 mL/min) did not have clinically meaningful effects on the pharmacokinetics of carfilzomib. Patients with Hepatic Impairment Compared to patients with normal hepatic function, patients with mild (total bilirubin 1 to 1.5 × ULN and any AST or total bilirubin ≤ ULN and AST > ULN) and moderate (total bilirubin > 1.5 to 3 × ULN and any AST) hepatic impairment had approximately 50% higher carfilzomib AUC. The pharmacokinetics of carfilzomib has not been evaluated in patients with severe hepatic impairment (total bilirubin > 3 × ULN and any AST). Patients with Renal Impairment Relative to patients with normal renal function, ESRD patients on hemodialysis showed 33% higher carfilzomib AUC. Since hemodialysis clearance of Kyprolis concentrations has not been studied, the drug should be administered after the hemodialysis procedure. Drug Interaction Studies Clinical Studies Effect of Carfilzomib on Sensitive CYP3A Substrate: Midazolam (a sensitive CYP3A substrate) pharmacokinetics was not affected by concomitant administration of carfilzomib. In Vitro Studies Effect of Carfilzomib on Cytochrome P450 (CYP) Enzymes: Carfilzomib showed direct and time-dependent inhibition of CYP3A but did not induce CYP1A2 and CYP3A4 in vitro. Effect of Transporters on Carfilzomib: Carfilzomib is a P-glycoprotein (P-gp) substrate in vitro. Effect of Carfilzomib on Transporters: Carfilzomib inhibits P-gp in vitro. However, given that Kyprolis is administered intravenously and is extensively metabolized, the pharmacokinetics of Kyprolis is unlikely to be affected by P-gp inhibitors or inducers.