کارموستین — دارونامه

نمای کلی

ماده موثره: کارموستین
طبقه‌بندی دارویی: داروی آلکیله کننده
طبقه‌بندی مکانیسم اثر: فعالیت آلکیله کردن
راه مصرف: داخل حفره ای
تاریخ برچسب: 2024-12-05

موارد مصرف

ویفر GLIADEL برای درمان بیماران مبتلا به: گلیوم با درجه بالا که به تازگی تشخیص داده شده است به عنوان مکمل جراحی و پرتو، و گلیوبلاستوم عود کننده به عنوان کمکی برای جراحی توصیه می شود. ویفر GLIADEL یک داروی آلکیله کننده است که برای درمان این موارد نشان داده شده است: گلیوم با درجه بالا که به تازگی تشخیص داده شده است به عنوان مکمل جراحی و پرتو (1) و گلیوبلاستوما راجعه به عنوان مکمل جراحی (1)

دوز و روش مصرف

دوز توصیه شده: هشت ویفر 7.7 میلی گرمی (61.6 میلی گرم دوز کلی) به صورت داخل جمجمه ای کاشته شده است (2.1، 2.2) توصیه های آماده سازی و نگهداری را دنبال کنید (2.3).

2.1 دوز توصیه شده دوز توصیه شده ویفر GLIADEL 8 ویفر 7.7 میلی گرمی برای مجموع 61.6 میلی گرم کاشته شده داخل جمجمه است. ایمنی و اثربخشی تجویز مکرر مورد مطالعه قرار نگرفته است.

2.2 دستورالعمل درج پس از برداشتن حداکثر تومور، تایید پاتولوژی تومور و ایجاد هموستاز، حداکثر 8 ویفر GLIADEL را قرار دهید تا تا آنجا که ممکن است حفره برداشتن را بپوشاند. در صورتی که اندازه و شکل حفره برداشته شده دارای هشت ویفر نباشد، حداکثر تعداد ویفرهای ممکن را در داخل حفره قرار دهید. همپوشانی جزئی ویفرها قابل قبول است. ویفرهای شکسته شده را می توان استفاده کرد، اما ویفرهای شکسته شده بیش از دو تکه را دور بریزید. سلولز احیا شده اکسید شده (Surgicel®) ممکن است روی ویفرها قرار داده شود تا آنها را در برابر سطح حفره محکم کند. پس از قرار دادن ویفرها، حفره برداشته شده را آبیاری کرده و سخت‌شکم را به‌صورتی محکم ببندید.

2.3 تهیه و استفاده ایمن ویفرهای GLIADEL حاوی یک داروی سیتوتوکسیک هستند. رویه‌های مخصوص حمل و دفع را دنبال کنید. 1 هر ویفر در دو کیسه لمینت فویل آلومینیومی تو در تو بسته بندی می شود. کیسه داخلی استریل است و برای حفظ استریل محصول و محافظت از محصول در برابر رطوبت طراحی شده است. سطح بیرونی کیسه فویل آلومینیومی لمینت شده بیرونی یک روکش قابل جدا شدن است و استریل نیست. ویفرهای GLIADEL را در کیسه بیرونی فویل آلومینیومی، باز نشده به اتاق عمل تحویل دهید. تا زمانی که ویفرها برای کاشت آماده نشده اند کیسه را باز نکنید. ویفرهای GLIADEL در کیسه های فویل بیرونی باز نشده در دمای اتاق به مدت شش ساعت در هر بار تا سه دوره در یک دوره 30 روزه پایدار هستند. قرار گرفتن در معرض کارموستین می تواند باعث سوزش شدید و هیپرپیگمانتاسیون پوست شود. هنگام استفاده از ویفرهای GLIADEL از دستکش دوتایی استفاده کنید. دستکش های بیرونی را پس از استفاده در ظرف زباله های خطرناک بیولوژیکی دور بریزید. برای کاشت ویفر از ابزار جراحی اختصاصی استفاده کنید. اگر مداخله مجدد جراحی مغز و اعصاب نشان داده شد، ویفرهای باقیمانده یا بقایای ویفر را به عنوان عوامل سیتوتوکسیک بالقوه در نظر بگیرید. دستورالعمل باز کردن کیسه حاوی ویفر GLIADEL قبل از باز کردن کیسه تمام مراحل دستورالعمل را بخوانید. دستورالعمل باز کردن کیسه حاوی ویفر GLIADEL را می توانید در وب سایت زیر مشاهده کنید: http://gliadel.com/hcp/pouch-opening-instructions . تصاویر نیز در زیر آمده است. شکل 1: برای برداشتن کیسه داخلی استریل از کیسه بیرونی، گوشه تا شده را پیدا کرده و به آرامی با حرکت به سمت بیرون بکشید. شکل 2: با حرکت رو به پایین بند انگشتان را روی کیسه نکشید. این ممکن است به ویفر فشار وارد کند و باعث شکستن آن شود. شکل 3: کیسه داخلی یک لمینت فویلی چند لایه نقره ای رنگ است. با گرفتن لبه چین دار کیسه داخلی با استفاده از ابزار استریل و کشیدن به سمت بالا، کیسه داخلی را بردارید. شکل 4: برای باز کردن کیسه داخلی، لبه چین دار را به آرامی نگه دارید و به صورت قوس مانند دور ویفر را برش دهید. شکل 5: برای برداشتن ویفر GLIADEL، ویفر را به آرامی با کمک پنس بگیرید و آن را در یک زمین استریل مشخص شده قرار دهید. شکل 1 شکل 2 شکل 3 شکل 4 شکل 5

اشکال و قدرت‌های دارویی

ویفر GLIADEL یک ویفر گرد مایل به سفید تا زرد کم رنگ است. هر ویفر GLIADEL حاوی 7.7 میلی گرم کارموستین است. هر ویفر GLIADEL حاوی 7.7 میلی گرم کارموستین است (3).

موارد منع مصرف

هیچ کدام. هیچکدام (4)

هشدارها و احتیاط‌ها

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی تشنج: بیماران را از نظر تشنج پس از کاشت تحت نظر بگیرید (5.1). فشار خون داخل جمجمه ای: بیماران را از نظر علائم افزایش فشار داخل جمجمه تحت نظر بگیرید (5.2). اختلال در ترمیم زخم جراحی مغز و اعصاب: بیماران را از نظر عوارض کرانیوتومی تحت نظر بگیرید (5.3). مننژیت: بیماران را از نظر علائم مننژیت باکتریایی یا شیمیایی تحت نظر بگیرید (5.4). مهاجرت ویفر: بیماران را از نظر علائم هیدروسفالی انسدادی تحت نظر بگیرید (5.5). سمیت جنینی: می تواند باعث آسیب جنین شود. به بیماران در مورد خطر احتمالی جنین توصیه کنید. به مردان و زنان بالقوه باروری توصیه کنید که از یک روش موثر پیشگیری از بارداری استفاده کنند. (5.6، 8.1، 8.3).

5.1 تشنج تشنج در 37% از بیماران تحت درمان با ویفر GLIADEL برای گلیوما راجعه در مطالعه 2 رخ داد. تشنج جدید یا بدتر (درمان فوری) در 20% بیماران رخ داد. 54% از تشنج‌های اورژانسی درمان در 5 روز اول بعد از عمل رخ داده است [به واکنش‌های نامطلوب (6.1) مراجعه کنید]. زمان متوسط شروع اولین تشنج جدید یا تشدید شده پس از عمل چهار روز بود. درمان ضد تشنج بهینه را قبل از جراحی انجام دهید. بیماران را از نظر تشنج بعد از عمل تحت نظر بگیرید.

5.2 فشار خون داخل جمجمه ای ادم مغزی در 23 درصد از بیماران مبتلا به گلیومای تازه تشخیص داده شده تحت درمان با ویفرهای GLIADEL در مطالعه 1 رخ داد. علاوه بر این، یک بیمار تحت درمان با GLIADEL اثر توده داخل مغزی را تجربه کرد که به کورتیکواستروئیدها پاسخ نمی داد که منجر به فتق مغزی شد. بیماران را از نظر فشار خون داخل جمجمه مرتبط با ادم مغزی، التهاب یا نکروز بافت مغز اطراف رزکسیون به دقت بررسی کنید. در موارد نسوز، عملیات مجدد و حذف ویفرهای گلیادل یا بقایای ویفر را در نظر بگیرید.

5.3 اختلال در ترمیم زخم جراحی مغز و اعصاب اختلال در ترمیم زخم جراحی مغز و اعصاب شامل باز شدن زخم، تأخیر در بهبود زخم، و افیوژن ساب دورال، ساب گالئال یا زخم با درمان با ویفر GLIADEL رخ می دهد. در مطالعه 1، 16% از بیماران تحت درمان با ویفر GLIADEL با گلیومای تازه تشخیص داده شده دچار اختلال در ترمیم زخم داخل جمجمه ای شدند و 5% نشت مایع مغزی نخاعی داشتند. در مطالعه 2، 14 درصد از بیماران تحت درمان با ویفر GLIADEL با گلیوما با درجه بالا عود کننده، ناهنجاری های بهبود زخم را تجربه کردند [به واکنش های جانبی (6.1) مراجعه کنید]. بیماران را بعد از عمل از نظر اختلال در ترمیم زخم جراحی مغز و اعصاب تحت نظر بگیرید.

5.4 مننژیت مننژیت در 4 درصد از بیماران مبتلا به گلیوم راجعه که ویفرهای GLIADEL دریافت کردند در مطالعه 2 رخ داد. دو مورد مننژیت باکتریایی بود. یک بیمار چهار روز پس از کاشت نیاز به برداشتن ویفر داشت. دیگری بعد از عمل مجدد به دلیل تومور عود کننده مننژیت ایجاد کرد. یک مورد مننژیت شیمیایی تشخیص داده شد و پس از درمان با استروئید برطرف شد. در یک مورد علت نامشخص بود، اما مننژیت پس از درمان آنتی بیوتیکی برطرف شد. بعد از عمل از نظر علائم مننژیت و عفونت سیستم عصبی مرکزی نظارت کنید.

5.5 مهاجرت ویفر GLIADEL مهاجرت ویفر ممکن است رخ دهد. برای کاهش خطر هیدروسفالی انسدادی به دلیل مهاجرت ویفر به سیستم بطنی، قبل از کاشت ویفر، هر ارتباط بزرگتر از قطر ویفر را بین حفره برداشتن جراحی و سیستم بطنی ببندید. بیماران را از نظر علائم هیدروسفالی انسدادی تحت نظر بگیرید.

5.6 مسمومیت جنینی- جنینی ویفرهای گلیادل در صورت مصرف به یک زن باردار می توانند باعث آسیب جنین شوند. کارموستین، جزء فعال ویفر GLIADEL، در موش‌ها در معرض کمتر از قرار گرفتن در معرض دوز توصیه‌شده انسان بر اساس سطح بدن (BSA) جنینی و تراتوژن و در خرگوش‌ها در مواجهه‌هایی مشابه با قرار گرفتن در معرض دوز توصیه‌شده برای انسان بر اساس BSA، جنین‌زا است. به بیماران در مورد خطر احتمالی جنین توصیه کنید. به زنان دارای پتانسیل باروری توصیه کنید تا 6 ماه پس از کاشت ویفر GLIADEL از روش پیشگیری موثر استفاده کنند. به مردانی که شرکای زن با پتانسیل باروری دارند توصیه کنید تا به مدت 3 ماه پس از کاشت ویفرهای GLIADEL از پیشگیری موثر از بارداری استفاده کنند [به استفاده در جمعیت های خاص (8.1، 8.3)، سم شناسی غیر بالینی (13.1) مراجعه کنید.

عوارض جانبی

عوارض جانبی جدی زیر در جای دیگری در برچسب مورد بحث قرار گرفته است: تشنج [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید] فشار خون داخل جمجمه [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2)] اختلال در ترمیم زخم جراحی مغز و اعصاب [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3] هشدارها (5.3) هشدارها را ببینید. گلیوما با درجه بالا تازه تشخیص داده شده: شایع‌ترین واکنش‌های نامطلوب (بروز > 10% و بین بازوها ≥4%) ادم مغزی، آستنی، تهوع، استفراغ، یبوست، ناهنجاری‌های بهبود زخم و افسردگی است (6.1). گلیوما با درجه بالا عود کننده: شایع ترین واکنش های جانبی (شیوع> 10% و اختلاف بین بازو ≥4%) عفونت ادراری، ناهنجاری های بهبود زخم و تب هستند (6.1). برای گزارش واکنش‌های نامطلوب مشکوک، با Azurity Pharmaceuticals، Inc. به شماره 1-800-461-7449 یا FDA به شماره 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch تماس بگیرید.

6.1 تجربه کارآزمایی‌های بالینی از آنجایی که کارآزمایی‌های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ‌های واکنش نامطلوب مشاهده‌شده در کارآزمایی‌های بالینی یک دارو را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های آزمایش‌های بالینی داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است نرخ‌های مشاهده شده در عمل را منعکس نکند. گلیوما درجه بالا تازه تشخیص داده شده ایمنی ویفرهای GLIADEL در یک کارآزمایی چند مرکزی، تصادفی (1:1)، دوسوکور و کنترل شده با دارونما روی 240 بیمار بزرگسال مبتلا به گلیوم درجه بالا که به تازگی تشخیص داده شده بودند، که تا هشت ویفر GLIADELS یا منطبق بر روی سطح تومور با پلاسبو مجدد کاشته شده بودند، مورد ارزیابی قرار گرفت. 1). جمعیت در مطالعه 1 67% مرد و 97% سفیدپوست و میانگین سنی 53 سال (محدوده: 21-72) بود. هشتاد و هفت درصد دارای وضعیت عملکرد کارنوفسکی ≥ 70 و 71 درصد وضعیت عملکرد کارنوفسکی ≥ 80 درصد داشتند. هفتاد و هشت درصد دارای یک زیرگروه هیستولوژیک گلیوبلاستوما بودند که با بررسی پاتولوژی مرکزی تعیین شد. سی و هشت درصد از بیماران 8 ویفر و 78 درصد بیش از 6 ویفر دریافت کردند. با شروع سه هفته پس از جراحی، 80 درصد از بیماران تحت پرتودرمانی میدانی محدود استاندارد (RT) قرار گرفتند که به صورت 55-60 گری در 28 تا 30 فراکسیون طی شش هفته ارائه شد. 11% دیگر رادیوتراپی دریافت نکردند و بقیه رادیوتراپی غیر استاندارد یا ترکیبی از رادیوتراپی استاندارد و غیر استاندارد دریافت کردند. در زمان پیشرفت، 12٪ شیمی درمانی سیستمیک دریافت کردند. مرگ و میر در 30 روز پس از کاشت ویفر در 5 (4٪) از بیمارانی که ویفر GLIADEL دریافت کردند در مقایسه با 2 (2٪) از بیماران دریافت کننده دارونما رخ داد. مرگ و میر در بازوی GLIADEL ناشی از هماتوم/ادم مغزی (n=3)، آمبولی ریوی (n=1) و رویداد حاد کرونر (n=1) بود. مرگ و میر در بازوی دارونما ناشی از سپسیس (1=n) و بیماری بدخیم (1=n) بود. بروز عوارض جانبی رایج در بیماران تحت درمان با ویفر GLIADEL در جدول 1 فهرست شده است. بروز عوارض جانبی موضعی در جدول 2 نشان داده شده است. جدول 1. بروز عوارض جانبی به ازای هر بیمار در بیماران تحت درمان با ویفر گلیادل با گلیوما با درجه بالا تازه تشخیص داده شده (مطالعه 1) (بین اختلاف بازو ≥ 4%) واکنش نامطلوب GLIADEL ویفر N=120 %2EST GLIADROINT %2EST N=120 استفراغ 21 16 یبوست 19 12 درد شکم 8 2 وضعیت عمومی و محل تجویز آستنیا 22 15 درد قفسه سینه 5 0 آسیب، مسمومیت و عوارض پروسه ای ناهنجاری های ترمیم زخم شامل (1) مایع، CDS یا جمع آوری مایع ساب دورال. (2) نشت CSF. (3) از بین رفتن زخم، شکستگی، یا بهبود ضعیف. و (4) افیوژن ساب گال یا زخم (از جمله ترشحات زرد در محل برش) 16 12 اسکلتی عضلانی و بافت همبند کمر درد 7 3 افسردگی روانپزشکی 16 10 جدول 2. بروز واکنش‌های نامطلوب موضعی، مطالعه 1 در شروع مطالعه مشاهده نشد یا در صورت وجود در ابتدا بدتر شد. عوارض موضعی GLIADEL Wafer N=120 دارونما N=120 % % ادم مغزی 23 19 فشار خون داخل جمجمه 9 2 خونریزی مغزی 6 4 آبسه مغزی 6 4 کیست مغزی 2 3 عود کننده گلیوم با درجه بالا در مولتی ویفر EL ارزیابی شد. (1:1)، کارآزمایی دوسوکور، کنترل شده با دارونما روی 222 بیمار مبتلا به گلیوما با درجه بالا عود کننده که تا هشت گلیادل دریافت کردند. ویفرها یا دارونماهای همسان که پس از برداشتن حداکثر تومور در برابر سطوح برداشته شده کاشته شده است (مطالعه 2). بیماران باید قبلاً پرتودرمانی قطعی خارجی داشته باشند تا آنها را از پرتودرمانی اضافی محروم کند. همه بیماران واجد شرایط دریافت شیمی درمانی بودند که حداقل چهار هفته (شش هفته برای نیتروز اوره) قبل و دو هفته پس از جراحی متوقف شد. جمعیت در مطالعه 2 64٪ مرد، 92٪ سفید پوست و میانگین سنی 49 سال (محدوده: 19-80) بود. شصت و پنج درصد زیرگروه هیستولوژیک گلیوبلاستوما داشتند، 26 درصد آستروسیتوم آناپلاستیک یا یک نوع آناپلاستیک دیگر داشتند، 73 درصد وضعیت عملکرد کارنوفسکی 70 ≥، 53 درصد وضعیت عملکرد کارنوفسکی 80 ≥، 73 درصد با نیتروسیتومای قبلی تنها 46 درصد داشتند، و فقط یک بار جراحی قبلی داشتند. 81 درصد بیماران 8 ویفر و 96 درصد بیش از 6 ویفر دریافت کردند. شصت و چهار عارضه جانبی شدید در 43 (39%) بیمار دریافت کننده ویفر GLIADEL گزارش شد. عوارض جانبی در بیماران تحت درمان با ویفر GLIADEL در جدول 3 نشان داده شده است. مننژیت در چهار بیمار دریافت کننده ویفر GLIADEL و در هیچ بیمار دریافت کننده دارونما رخ داد. مننژیت باکتریایی در دو بیمار تایید شد: اولی با شروع چهار روز پس از کاشت ویفر GLIADEL. رزکسیون دوم بعد از عود تومور 155 روز پس از کاشت ویفر GLIADEL. یک مورد منتسب به مننژیت شیمیایی پس از درمان با استروئید برطرف شد. علت مورد چهارم نامشخص بود اما پس از درمان آنتی بیوتیکی برطرف شد. جدول 3. بروز عوارض جانبی به ازای هر بیمار در بیماران تحت درمان با ویفر گلیادل با گلیوما عود کننده درجه بالا (مطالعه 2) (بین اختلاف بازو ≥ 4%) واکنش نامطلوب GLIADEL Wafer N=110 دارونما N=112 % % 12 FE INTERRECT INeveral 21 17 آسیب، مسمومیت و عوارض عملی ناهنجاری های ترمیم زخم شامل (1) مایع، CDS، یا جمع آوری مایع ساب دورال. (2) نشت CSF. (3) از بین رفتن زخم، شکستگی، یا بهبود ضعیف. و (4) افیوژن ساب گال یا زخم (از جمله ترشحات زرد در محل برش) 14 5 بروز تشنج در جدول 4 نشان داده شده است. بروز هیدروسفالی، ادم مغزی و فشار خون داخل جمجمه در جدول 5 نشان داده شده است. جدول 4. بروز تشنج، مطالعه 2 واکنش نامطلوب GLIADEL Wafer N=110 دارونما N=112 بیماران مبتلا به تشنج (%) هر گونه تشنج بعد از کاشت ویفر 37 29 تشنج جدید یا بدتر شدن 20 20 زمان تا تشنج جدید یا بدتر شدن تشنج (روزهای شروع تشنج جدید) یا بدتر شدن تشنج از روز اول شروع تشنج تا بدتر شدن. میانگین (SD) 26.09 (0.75) 62.36 (48.66) میانه 3.5 61.0 جدول 5. هیدروسفالی و ادم مغزی، مطالعه 2 در ابتدا مشاهده نشد یا در صورت وجود بدتر شد. واکنش نامطلوب GLIADEL ویفر N=110 دارونما N=112 % % هیدروسفالی 5 2 ادم مغزی 4 1

مصرف در گروه‌های خاص

شیردهی: توصیه می شود از شیردهی خودداری کنید (8.2).

8.1 خلاصه خطر بارداری ویفر GLIADEL می تواند باعث آسیب به جنین در هنگام تجویز به زن باردار شود. هیچ اطلاعاتی در مورد مصرف گلیادل در زنان باردار وجود ندارد. هیچ مطالعه تولید مثل حیوانی با ویفر GLIADEL وجود ندارد. با این حال، کارموستین، جزء فعال ویفر GLIADEL، در موش‌ها در معرض کمتر از قرار گرفتن در معرض دوز توصیه‌شده انسان بر اساس سطح بدن (BSA) جنین‌زا و تراتوژن است و در خرگوش‌ها در مواجهه‌های مشابه با قرار گرفتن در معرض دوز توصیه‌شده برای انسان بر اساس BSA (به داده‌ها مراجعه کنید). به زنان باردار در مورد خطرات احتمالی جنین توصیه کنید. در ایالات متحده جمعیت عمومی، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2 تا 4 درصد و 15 تا 20 درصد است. داده های حیوانی هیچ مطالعه ای برای ارزیابی سمیت تولید مثلی ویفر GLIADEL وجود ندارد. با این حال، کارموستین، جزء فعال ویفر GLIADEL، در موش‌ها با دوزهای داخل صفاقی 0.5 میلی‌گرم/کیلوگرم در روز یا بیشتر هنگامی که در روزهای حاملگی 6 تا 15 تجویز می‌شود، جنینی و تراتوژن است. دوز انسانی، هشت ویفر 7.7 میلی گرم کارموستین/ویفر، بر اساس BSA). کارموستین در دوزهای داخل وریدی 4 میلی گرم بر کیلوگرم در روز (حدود 1.2 برابر دوز توصیه شده برای انسان بر اساس BSA) در خرگوش سمی جنینی بود. سمیت جنینی با افزایش مرگ و میر جنین و جنین، کاهش تعداد بستر و کاهش اندازه بستر مشخص شد.

8.2 خلاصه خطر شیردهی هیچ اطلاعاتی در مورد وجود کارموستین، جزء فعال ویفر GLIADEL، یا متابولیت های آن در شیر انسان یا اثرات آن بر روی کودک شیرده یا بر تولید شیر در دسترس نیست. به دلیل احتمال بروز عوارض جانبی جدی در کودکان شیرده از ویفرهای گلیادل، به زنان توصیه کنید پس از کاشت ویفر گلیادل و حداقل تا 7 روز پس از کاشت، از شیر مادر خودداری کنند.

8.3 تست بارداری پتانسیل باروری زنان و مردان قبل از کاشت ویفر GLIADEL وضعیت بارداری زنان بالقوه باروری را بررسی کنید [به استفاده در جمعیت های خاص (8.1) مراجعه کنید]. ویفر GLIADEL می تواند باعث آسیب به جنین شود [به استفاده در جمعیت های خاص (8.1) مراجعه کنید زنان به زنان دارای پتانسیل باروری توصیه کنید تا 6 ماه پس از کاشت ویفر GLIADEL از پیشگیری موثر استفاده کنند. مردان بر اساس مکانیسم اثر آن، به مردان دارای شریک زن با پتانسیل باروری توصیه کنید که به مدت 3 ماه پس از کاشت ویفر GLIADEL از روش پیشگیری موثر استفاده کنند [به فارماکولوژی بالینی (12.1)، سم شناسی غیر بالینی (13.1) مراجعه کنید. ناباروری نرها کارموستین باعث انحطاط بیضه در حیوانات شد. بیماران مرد را در مورد خطر بالقوه ناباروری راهنمایی کنید [به سم شناسی غیر بالینی (13.1) مراجعه کنید].

8.4 استفاده در کودکان ایمنی و اثربخشی ویفر GLIADEL در بیماران اطفال ثابت نشده است.

8.5 استفاده در دوران سالمندی کارآزمایی‌های بالینی ویفر GLIADEL تعداد کافی از بیماران 65 سال و بالاتر را برای تعیین اینکه آیا آنها متفاوت از بیماران جوان‌تر پاسخ می‌دهند، شامل نمی‌شد.

بارداری

خلاصه خطر GLIADEL ویفر می تواند باعث آسیب به جنین در صورت مصرف به زن باردار شود. هیچ اطلاعاتی در مورد مصرف گلیادل در زنان باردار وجود ندارد. هیچ مطالعه تولید مثل حیوانی با ویفر GLIADEL وجود ندارد. با این حال، کارموستین، جزء فعال ویفر GLIADEL، در موش‌ها در معرض کمتر از قرار گرفتن در معرض دوز توصیه‌شده انسان بر اساس سطح بدن (BSA) جنین‌زا و تراتوژن است و در خرگوش‌ها در مواجهه‌های مشابه با قرار گرفتن در معرض دوز توصیه‌شده برای انسان بر اساس BSA (به داده‌ها مراجعه کنید). به زنان باردار در مورد خطرات احتمالی جنین توصیه کنید. در ایالات متحده جمعیت عمومی، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2 تا 4 درصد و 15 تا 20 درصد است. داده های حیوانی هیچ مطالعه ای برای ارزیابی سمیت تولید مثلی ویفر GLIADEL وجود ندارد. با این حال، کارموستین، جزء فعال ویفر GLIADEL، در موش‌ها با دوزهای داخل صفاقی 0.5 میلی‌گرم/کیلوگرم در روز یا بیشتر هنگامی که در روزهای حاملگی 6 تا 15 تجویز می‌شود، جنینی و تراتوژن است. دوز انسانی، هشت ویفر 7.7 میلی گرم کارموستین/ویفر، بر اساس BSA). کارموستین در دوزهای داخل وریدی 4 میلی گرم بر کیلوگرم در روز (حدود 1.2 برابر دوز توصیه شده برای انسان بر اساس BSA) در خرگوش سمی جنینی بود. سمیت جنینی با افزایش مرگ و میر جنین و جنین، کاهش تعداد بستر و کاهش اندازه بستر مشخص شد.

مصرف در کودکان

ایمنی و اثربخشی ویفر GLIADEL در بیماران اطفال ثابت نشده است.

مصرف در سالمندان

کارآزمایی‌های بالینی ویفر GLIADEL شامل تعداد کافی از بیماران 65 ساله و بالاتر برای تعیین اینکه آیا آنها متفاوت از بیماران جوان‌تر پاسخ می‌دهند یا خیر.

توضیحات

ویفر GLIADEL یک ایمپلنت برای استفاده داخل جمجمه ای است که حاوی کارموستین، یک عامل آلکیله کننده نیتروزوره و پولیفپروسان، یک کوپلیمر زیست تخریب پذیر است که برای کنترل آزاد شدن کارموستین استفاده می شود. این ویفر استریل، سفید مایل به زرد تا زرد کم رنگ است که قطر آن تقریباً 1.45 سانتی متر و ضخامت آن 1 میلی متر است. هر ویفر حاوی 7.7 میلی گرم کارموستین [1، 3-bis (2-chloroethyl)-1-nitrosourea یا BCNU] و 192.3 میلی گرم یک کوپلیمر پلی انیدرید زیست تخریب پذیر است. کوپلیمر، polifeprosan 20، از پلی [bis (p-carboxyphenoxy)] پروپان و اسید سباسیک در نسبت مولی 20:80 تشکیل شده است. کارموستین به طور همگن در ماتریس کوپلیمری توزیع می شود. فرمول ساختاری polifeprosan 20 به صورت زیر است: فرمول ساختاری کارموستین عبارت است از: ساختار شیمیایی ساختار شیمیایی

فارماکولوژی بالینی

12.1 مکانیسم اثر فعالیت ویفر GLIADEL به دلیل انتشار غلظت سیتوتوکسیک کارموستین، یک عامل آلکیله کننده DNA و RNA، در حفره برداشتن تومور است. در مواجهه با محیط آبی حفره رزکسیون، پیوندهای انیدرید در کوپلیمر هیدرولیز می شوند و کارموستین، کربوکسی فنوکسی پروپان و سباسیک اسید را در بافت مغز اطراف آزاد می کنند.

12.3 فارماکوکینتیک غلظت کارموستین ارائه شده توسط ویفر GLIADEL در بافت مغز انسان مشخص نشده است. پس از قرار دادن ویفر، میانگین Cmax خون کامل (± SD) 10.2 نانوگرم در میلی لیتر ± 4.8 نانوگرم در میلی لیتر است. جذب جذب سیستمیک کارموستین تقریباً 24 ساعت پس از قرار دادن ویفر قابل اندازه گیری است. کارموستین C max تقریباً 3 ساعت پس از قرار دادن ویفر به دست آمد. از بین بردن متابولیسم کارموستین هم خود به خود و هم به صورت متابولیکی تخریب می شود.

12.6 تجزیه زیستی ویفر ویفرهای GLIADEL زمانی که در مغز انسان کاشته می شوند تجزیه پذیر هستند. بقایای ویفر در سی تی اسکن های بدست آمده 49 روز پس از کاشت ویفر GLIADEL قابل مشاهده بود. بیش از 70 درصد کوپلیمر در عرض سه هفته تجزیه می شود. بقایای ویفر تا 7.8 ماه پس از کاشت ویفر GLIADEL در عمل مجدد و کالبد شکافی وجود داشته است و بیشتر از آب و اجزای مونومر با حداقل کارموستین قابل تشخیص تشکیل شده است.

مکانیسم اثر

فعالیت ویفر GLIADEL به دلیل انتشار غلظت سیتوتوکسیک کارموستین، یک عامل آلکیله کننده DNA و RNA، در حفره برداشتن تومور است. در مواجهه با محیط آبی حفره رزکسیون، پیوندهای انیدرید در کوپلیمر هیدرولیز می شوند و کارموستین، کربوکسی فنوکسی پروپان و سباسیک اسید را در بافت مغز اطراف آزاد می کنند.

فارماکوکینتیک

غلظت کارموستین ارائه شده توسط ویفر GLIADEL در بافت مغز انسان مشخص نشده است. پس از قرار دادن ویفر، میانگین Cmax خون کامل (± SD) 10.2 نانوگرم در میلی لیتر ± 4.8 نانوگرم در میلی لیتر است. جذب جذب سیستمیک کارموستین تقریباً 24 ساعت پس از قرار دادن ویفر قابل اندازه گیری است. کارموستین C max تقریباً 3 ساعت پس از قرار دادن ویفر به دست آمد. از بین بردن متابولیسم کارموستین هم خود به خود و هم به صورت متابولیکی تخریب می شود.

سرطان‌زایی، جهش‌زایی و باروری

جهش زایی، اختلال در باروری هیچ مطالعه سرطان زایی، جهش زایی یا اختلال در باروری با ویفر GLIADEL انجام نشده است. مطالعات سرطان زایی، جهش زایی و اختلال در باروری با کارموستین، جزء فعال ویفر GLIADEL انجام شده است. کارموستین در موش‌ها و موش‌ها سرطان‌زا بود که از طریق تزریق داخل صفاقی در دوزهای کمتر از دوزهای تزریق شده توسط ویفر GLIADEL در دوز توصیه‌شده تجویز شد. افزایش در بروز تومور در تمام حیوانات تحت درمان وجود دارد. کارموستین در شرایط آزمایشگاهی (آزمون ایمز، سنجش HGPRT لنفوبلاست انسانی) و کلاستوژنیک هم در شرایط آزمایشگاهی (آزمایش میکرونوکلئوس سلول همستر V79) و هم در داخل بدن (آزمایش SCE در تومورهای مغزی جوندگان، سنجش میکرونوکلئوس مغز استخوان موش) بود. در موش های صحرایی نر، کارموستین با دوزهای داخل صفاقی 8 میلی گرم بر کیلوگرم در هفته به مدت هشت هفته (حدود 1.3 برابر دوز توصیه شده برای انسان بر اساس سطح بدن) باعث دژنراسیون بیضه شد.

اطلاعات برای بیماران

17 اطلاعات مشاوره بیمار تشنج به بیماران توصیه کنید که هرگونه تغییر یا تغییر جدید در فعالیت تشنجی خود را گزارش کنند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]. فشار خون داخل جمجمه ای به بیماران توصیه کنید سردردهای شدید، تهوع، استفراغ یا اختلالات بینایی با شروع جدید را گزارش کنند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]. اختلال در ترمیم زخم جراحی مغز و اعصاب به بیماران توصیه کنید که هرگونه شواهدی از گشادی زخم، تب یا نشت مایع مغزی نخاعی را گزارش کنند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید]. مننژیت به بیماران توصیه کنید علائم مننژیت مانند تب یا سفتی گردن را گزارش کنند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) مراجعه کنید]. مسمومیت جنینی- جنینی به بیماران در مورد خطرات احتمالی جنین توصیه کنید. به زنان توصیه کنید که پزشک خود را در مورد حاملگی شناخته شده یا مشکوک مطلع کنند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.6)، استفاده در جمعیت های خاص (8.1) مراجعه کنید]. به زنان دارای پتانسیل باروری توصیه کنید که حداقل به مدت 6 ماه پس از کاشت ویفر GLIADEL از پیشگیری موثر از بارداری استفاده کنند [به استفاده در جمعیت های خاص (8.3) مراجعه کنید]. به مردان دارای شرکای زن با پتانسیل باروری توصیه کنید که به مدت 3 ماه پس از کاشت ویفر GLIADEL از پیشگیری موثر از بارداری استفاده کنند [به استفاده در جمعیت های خاص (8.3)، سم شناسی غیر بالینی (13.1) مراجعه کنید. شیردهی به زنان توصیه کنید پس از کاشت ویفر گلیادل و حداقل 7 روز پس از کاشت، شیر ندهند [به مصرف در جمعیت های خاص (8.2) مراجعه کنید]. ناباروری به مردان بالقوه باروری توصیه کنید که ویفر GLIADEL ممکن است باروری را مختل کند [به استفاده در جمعیت های خاص (8.3)، سم شناسی غیر بالینی (13.1) مراجعه کنید.

شرایط نگهداری

ویفر GLIADEL را در دمای -20 درجه سانتیگراد (-4 درجه فارنهایت) یا کمتر از آن نگهداری کنید. کیسه های فویل باز نشده را در دمای محیط برای بیش از شش ساعت در هر بار تا سه دوره در یک دوره 30 روزه نگهداری نکنید. ویفر GLIADEL یک داروی سیتوتوکسیک است و باید روش‌های ویژه‌ای در نظر گرفته شود. 1