کارموستین

• دوز توصیه شده: به عنوان یک دارو، 150 تا 200 میلی گرم بر متر مربع کارموستین برای تزریق داخل وریدی هر 6 هفته به صورت تک دوز یا تقسیم به تزریق روزانه مانند 75 تا 100 میلی گرم بر متر مربع در 2 روز متوالی. تنظیم دوز برای درمان ترکیبی یا در بیماران با کاهش ذخیره مغز استخوان (2.1)
• محلول آماده شده را فقط به صورت انفوزیون داخل وریدی آهسته طی حداقل 2 ساعت تجویز کنید. (2.2)

2.1 دوز دوز توصیه شده کارموستین برای تزریق به عنوان یک دارو در بیمارانی که قبلاً تحت درمان قرار نگرفته اند 150 تا 200 میلی گرم بر متر مربع به صورت داخل وریدی هر 6 هفته است. به صورت تک دوز یا تقسیم به تزریق روزانه مانند 75 تا 100 میلی گرم بر متر مربع در دو روز متوالی تجویز شود. در صورت استفاده از کارموستین با سایر داروهای سرکوب کننده میلو یا در بیمارانی که ذخیره مغز استخوان در آنها کاهش یافته است، دوز را کاهش دهید. کارموستین را برای مدت زمان طبق رژیم تعیین شده تجویز کنید. هر دوز را با داروهای ضد استفراغ پیش درمان کنید. دوزهای بعد از دوز اولیه را با توجه به پاسخ خونی بیمار به دوز قبلی تنظیم کنید. برنامه زیر به عنوان راهنمای تنظیم دوز پیشنهاد می شود: نادر بعد از دوز قبلی درصد دوز قبلی که باید داده شود لکوسیت/mm 3 پلاکت/mm 3 > 4000 > 100,000 100% 3000-3999 75,000-99,999 100% 2000-2999-2709-2709-24,0% <25000 50% مسمومیت خونی می تواند تاخیری و تجمعی باشد. شمارش خون را هر هفته کنترل کنید. تا زمانی که عناصر خونی در گردش به سطح قابل قبولی نرسیده اند (پلاکت های بالای 100 Gi/L، لکوسیت ها بالاتر از 4 Gi/L و تعداد مطلق نوتروفیل ها بالای 1 Gi/L) یک دوره تکراری از کارموستین تجویز نکنید. فاصله معمول بین دوره ها 6 هفته است. عملکرد کلیه را قبل از تجویز و به طور دوره ای در طول درمان ارزیابی کنید. برای بیمارانی که عملکرد کلیوی آنها به خطر افتاده است، سمیت را به طور مکرر کنترل کنید. اگر کلیرانس کراتینین کمتر از 10 میلی لیتر در دقیقه باشد، کارموستین را قطع کنید. کارموستین را در بیمارانی که عملکرد کلیه دارند تجویز نکنید. در طول درمان، ترانس آمینازها و بیلی روبین را به صورت دوره ای کنترل کنید. [به واکنش های نامطلوب (6) مراجعه کنید].

2.2 تهیه و تجویز محلول داخل وریدی کارموستین را با 3 میلی لیتر رقیق کننده استریل ارائه شده (تزریق الکل دهیدراته، USP) حل کنید. به صورت آسپتیک 27 میلی لیتر آب استریل برای تزریق، USP اضافه کنید. o هر میلی لیتر محلول حاصل حاوی 3.3 میلی گرم کارموستین در اتانول 10 درصد است. چنین محلول هایی باید از نور محافظت شوند. o محلول بازسازي شده محلولي شفاف، بي رنگ تا زرد است. پس از بازسازی، محلول باید بیشتر با تزریق کلرید سدیم، USP یا تزریق دکستروز 5٪، USP رقیق شود. o قبل از استفاده، ویال های بازسازی شده را از نظر تشکیل کریستال بررسی کنید. در صورت مشاهده کریستال ها، ممکن است با گرم کردن ویال تا دمای اتاق با هم زدن، دوباره حل شوند. o فرآورده های دارویی تزریقی باید قبل از تجویز، از نظر وجود ذرات معلق و تغییر رنگ، هر زمان که محلول و ظرف اجازه می دهد، به صورت چشمی بازرسی شوند. o پس از بازسازی طبق توصیه، کارموستین به مدت 24 ساعت در یخچال (2-8 درجه سانتیگراد، 36-46 درجه فارنهایت) در ظرف شیشه ای پایدار است. قبل از استفاده، ویال های بازسازی شده را از نظر تشکیل کریستال بررسی کنید. در صورت مشاهده کریستال ها، ممکن است با گرم کردن ویال تا دمای اتاق با هم زدن، دوباره حل شوند. ویال‌هایی که طبق دستور بازسازي شده و با تزریق کلرید سدیم 500 میلی‌لیتر، USP یا تزریق دکستروز 5 درصد، USP، در ظروف شیشه‌ای یا پلی‌پروپیلن با غلظت 0.2 میلی‌گرم بر میلی‌لیتر رقیق شده‌اند، باید در دمای اتاق، دور از نور و در مدت 8 ساعت استفاده شوند. این محلول ها همچنین 24 ساعت در یخچال (2 تا 8 درجه سانتیگراد، 36 درجه تا 46 درجه فارنهایت) و 6 ساعت دیگر در دمای اتاق محافظت شده از نور پایدار هستند. محلول آماده شده را با انفوزیون داخل وریدی آهسته در طی حداقل دو ساعت تجویز کنید. تجویز کارموستین در مدت کمتر از دو ساعت می تواند منجر به درد و سوزش در محل تزریق شود. ناحیه تزریق شده را در حین تجویز کنترل کنید. سرعت تجویز انفوزیون داخل وریدی نباید بیش از 1.66 میلی گرم بر متر مربع در دقیقه باشد. بخش 16.2 را برای دستورالعمل های مهم در مورد نگهداری و جابجایی تزریق ببینید. کارموستین یک داروی سیتوتوکسیک است. رویه‌های ویژه مربوط به حمل و دفع را دنبال کنید 1. فرمول دوز لیوفیلیزه حاوی مواد نگهدارنده نیست و برای استفاده به عنوان ویال چند دوز در نظر گرفته نشده است. تماس تصادفی کارموستین بازسازی شده با پوست باعث هیپرپیگمانتاسیون گذرا در نواحی آسیب دیده شده است. هنگام استفاده از ویال‌های حاوی کارموستین، از دستکش‌های غیر قابل نفوذ برای به حداقل رساندن خطر مواجهه پوستی، دستکش‌های غیرقابل نفوذ استفاده کنید. اگر ماده یا محلول لیوفیل شده کارموستین با پوست یا مخاط تماس پیدا کرد، فوراً پوست یا مخاط را به طور کامل با آب و صابون بشویید.

2.1 دوز دوز توصیه شده کارموستین برای تزریق به عنوان یک دارو در بیمارانی که قبلاً تحت درمان قرار نگرفته اند 150 تا 200 میلی گرم بر متر مربع به صورت داخل وریدی هر 6 هفته است. به صورت تک دوز یا تقسیم به تزریق روزانه مانند 75 تا 100 میلی گرم بر متر مربع در دو روز متوالی تجویز شود. در صورت استفاده از کارموستین با سایر داروهای سرکوب کننده میلو یا در بیمارانی که ذخیره مغز استخوان در آنها کاهش یافته است، دوز را کاهش دهید. کارموستین را برای مدت زمان طبق رژیم تعیین شده تجویز کنید. هر دوز را با داروهای ضد استفراغ پیش درمان کنید. دوزهای بعد از دوز اولیه را با توجه به پاسخ خونی بیمار به دوز قبلی تنظیم کنید. برنامه زیر به عنوان راهنمای تنظیم دوز پیشنهاد می شود: نادر بعد از دوز قبلی درصد دوز قبلی که باید داده شود لکوسیت/mm 3 پلاکت/mm 3 > 4000 > 100,000 100% 3000-3999 75,000-99,999 100% 2000-2999-2709-2709-24,0% <25000 50% مسمومیت خونی می تواند تاخیری و تجمعی باشد. شمارش خون را هر هفته کنترل کنید. تا زمانی که عناصر خونی در گردش به سطح قابل قبولی نرسیده اند (پلاکت های بالای 100 Gi/L، لکوسیت ها بالاتر از 4 Gi/L و تعداد مطلق نوتروفیل ها بالای 1 Gi/L) یک دوره تکراری از کارموستین تجویز نکنید. فاصله معمول بین دوره ها 6 هفته است. عملکرد کلیه را قبل از تجویز و به طور دوره ای در طول درمان ارزیابی کنید. برای بیمارانی که عملکرد کلیوی آنها به خطر افتاده است، سمیت را به طور مکرر کنترل کنید. اگر کلیرانس کراتینین کمتر از 10 میلی لیتر در دقیقه باشد، کارموستین را قطع کنید. کارموستین را در بیمارانی که عملکرد کلیه دارند تجویز نکنید. در طول درمان، ترانس آمینازها و بیلی روبین را به صورت دوره ای کنترل کنید. [به واکنش های نامطلوب (6) مراجعه کنید].

2.2 تهیه و تجویز محلول داخل وریدی کارموستین را با 3 میلی لیتر رقیق کننده استریل ارائه شده (تزریق الکل دهیدراته، USP) حل کنید. به صورت آسپتیک 27 میلی لیتر آب استریل برای تزریق، USP اضافه کنید. o هر میلی لیتر محلول حاصل حاوی 3.3 میلی گرم کارموستین در اتانول 10 درصد است. چنین محلول هایی باید از نور محافظت شوند. o محلول بازسازي شده محلولي شفاف، بي رنگ تا زرد است. پس از بازسازی، محلول باید بیشتر با تزریق کلرید سدیم، USP یا تزریق دکستروز 5٪، USP رقیق شود. o قبل از استفاده، ویال های بازسازی شده را از نظر تشکیل کریستال بررسی کنید. در صورت مشاهده کریستال ها، ممکن است با گرم کردن ویال تا دمای اتاق با هم زدن، دوباره حل شوند. o فرآورده های دارویی تزریقی باید قبل از تجویز، از نظر وجود ذرات معلق و تغییر رنگ، هر زمان که محلول و ظرف اجازه می دهد، به صورت چشمی بازرسی شوند. o پس از بازسازی طبق توصیه، کارموستین به مدت 24 ساعت در یخچال (2-8 درجه سانتیگراد، 36-46 درجه فارنهایت) در ظرف شیشه ای پایدار است. قبل از استفاده، ویال های بازسازی شده را از نظر تشکیل کریستال بررسی کنید. در صورت مشاهده کریستال ها، ممکن است با گرم کردن ویال تا دمای اتاق با هم زدن، دوباره حل شوند. ویال‌هایی که طبق دستور بازسازي شده و با تزریق کلرید سدیم 500 میلی‌لیتر، USP یا تزریق دکستروز 5 درصد، USP، در ظروف شیشه‌ای یا پلی‌پروپیلن با غلظت 0.2 میلی‌گرم بر میلی‌لیتر رقیق شده‌اند، باید در دمای اتاق، دور از نور و در مدت 8 ساعت استفاده شوند. این محلول ها همچنین 24 ساعت در یخچال (2 تا 8 درجه سانتیگراد، 36 درجه تا 46 درجه فارنهایت) و 6 ساعت دیگر در دمای اتاق محافظت شده از نور پایدار هستند. محلول آماده شده را با انفوزیون داخل وریدی آهسته در طی حداقل دو ساعت تجویز کنید. تجویز کارموستین در مدت کمتر از دو ساعت می تواند منجر به درد و سوزش در محل تزریق شود. ناحیه تزریق شده را در حین تجویز کنترل کنید. سرعت تجویز انفوزیون داخل وریدی نباید بیش از 1.66 میلی گرم بر متر مربع در دقیقه باشد. بخش 16.2 را برای دستورالعمل های مهم در مورد نگهداری و جابجایی تزریق ببینید. کارموستین یک داروی سیتوتوکسیک است. رویه‌های ویژه مربوط به حمل و دفع را دنبال کنید 1. فرمول دوز لیوفیلیزه حاوی مواد نگهدارنده نیست و برای استفاده به عنوان ویال چند دوز در نظر گرفته نشده است. تماس تصادفی کارموستین بازسازی شده با پوست باعث هیپرپیگمانتاسیون گذرا در نواحی آسیب دیده شده است. هنگام استفاده از ویال‌های حاوی کارموستین، از دستکش‌های غیر قابل نفوذ برای به حداقل رساندن خطر مواجهه پوستی، دستکش‌های غیرقابل نفوذ استفاده کنید. اگر ماده یا محلول لیوفیل شده کارموستین با پوست یا مخاط تماس پیدا کرد، فوراً پوست یا مخاط را به طور کامل با آب و صابون بشویید.

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی

• واکنش های تجویزی: ممکن است اکستروازاسیون رخ دهد. محل انفوزیون را در حین تجویز به دقت کنترل کنید (5.3)
• سرطان زایی: بالقوه سرطان زا برای انسان است. بیمار را به صورت دوره ای برای چنین علائمی تحت نظر قرار دهید و بیمار را از علائمی که برای آن نیاز به کمک پزشکی دارد مطلع کنید. (5.4)
• سمیت چشمی: هنگامی که از طریق راه داخل شریان داخل شریان تایید نشده داخل کاروتید تجویز می شود رخ می دهد. (5.5)
• سمیت جنینی: می تواند باعث آسیب به جنین شود. به زنان دارای پتانسیل باروری در مورد خطرات احتمالی برای جنین و جلوگیری از بارداری توصیه کنید. (5.6)

5.1 سرکوب میلو سمیت مغز استخوان یک اثر سمی محدود کننده دوز، شایع و شدید کارموستین است که 4 تا 6 هفته پس از تجویز دارو رخ می دهد (ترومبوسیتوپنی در حدود 4 هفته پس از مصرف رخ می دهد و برای 1 تا 2 هفته ادامه می یابد؛ لکوپنی در هفته های 5 تا 6 پس از دوز پره مبوسی به مدت 1 تا 2 هفته بعد از مصرف دوز کارموستین رخ می دهد. به طور کلی شدیدتر از لکوپنی؛ کم خونی در مقایسه با ترومبوسیتوپنی و/یا لکوپنی کمتر است و شدت کمتری دارد. بنابراین شمارش کامل خون باید به صورت هفتگی حداقل به مدت شش هفته پس از مصرف دوز کنترل شود. دوزهای مکرر کارموستین نباید بیشتر از هر شش هفته تجویز شود. سمیت مغز استخوان کارموستین تجمعی است و بنابراین تنظیم دوز باید بر اساس شمارش خون نادر از دوز قبلی در نظر گرفته شود [به واکنش های جانبی (6) مراجعه کنید]. هنگامی که کارموستین با سایمتیدین ترکیب شد، میلوتوکسیکیتی بیشتر (به عنوان مثال، لکوپنی و نوتروپنی) گزارش شده است [به تداخلات دارویی (7) مراجعه کنید].

5.2 سمیت ریوی مواردی از مسمومیت کشنده ریوی با کارموستین گزارش شده است. گزارش شده است که سمیت ریوی که با ارتشاح ریوی و/یا فیبروز مشخص می شود از 9 روز تا 43 ماه پس از درمان با کارموستین و نیتروز اوره های مرتبط رخ می دهد. سمیت ریوی ناشی از کارموستین وابسته به دوز است. بیمارانی که دوز تجمعی بیش از 1400 میلی گرم بر متر مربع دریافت می کنند، به طور قابل توجهی در معرض خطر بالاتری نسبت به بیمارانی هستند که کمتر از آن دریافت می کنند. با این حال، گزارش هایی از فیبروز ریوی در بیمارانی که دوزهای کلی کمتری دریافت می کنند، گزارش شده است. فیبروز بینابینی (با دوزهای کمتر) به ندرت رخ داد. علاوه بر این، فیبروز ریوی تاخیری که تا 17 سال پس از درمان رخ می‌دهد، در بیمارانی که کارموستین (در دوزهای تجمعی بین 770 تا 1800 میلی‌گرم بر متر مربع همراه با پرتودرمانی جمجمه برای تومورهای داخل جمجمه‌ای) در دوران کودکی و اوایل نوجوانی دریافت کرده‌اند گزارش شده است. سایر عوامل خطر شامل سابقه بیماری ریوی در گذشته و مدت درمان است. مطالعات اولیه عملکرد ریوی باید همراه با آزمایشات مکرر عملکرد ریوی در طول درمان انجام شود. بیمارانی که سطح پایه آنها کمتر از 70 درصد ظرفیت حیاتی اجباری پیش بینی شده (FVC) یا ظرفیت انتشار مونوکسید کربن (DLCO) است، به ویژه در معرض خطر هستند.

5.3 واکنش های تجویز واکنش های محل تزریق ممکن است در طول تجویز کارموستین رخ دهد. انفوزیون سریع داخل وریدی کارموستین ممکن است باعث برافروختگی شدید پوست و نفخ شدن ملتحمه در عرض 2 ساعت شود که حدود 4 ساعت طول می کشد. همچنین با سوزش در محل تزریق همراه است اگرچه ترومبوز واقعی نادر است. با توجه به احتمال اکستروازاسیون، نظارت دقیق بر محل انفوزیون برای نفوذ احتمالی در حین تجویز دارو توصیه می شود. درمان خاصی برای واکنش‌های اکستروازیشن در حال حاضر ناشناخته است.

5.4 سرطان زایی استفاده طولانی مدت از نیتروزوره ها، مانند کارموستین، با ایجاد بدخیمی های ثانویه مرتبط گزارش شده است. زمانی که کارموستین در حیوانات آزمایشگاهی تجویز شد سرطان زا بود [به سمیت غیر بالینی (13.1) مراجعه کنید]. نیتروزوره درمانی مانند کارموستین دارای پتانسیل سرطان زایی در انسان است. بیماران تحت درمان با کارموستین باید به مدت طولانی برای ایجاد بدخیمی های دوم تحت نظر باشند.

5.5 سمیت چشمی کارموستین از طریق یک مسیر داخل شریان داخل کاروتید تجویز شده است. این روش تحقیقاتی است و با سمیت چشمی همراه است. ایمنی و اثربخشی مسیر داخل شریانی ثابت نشده است.

5.6 سمیت جنینی- جنینی کارموستین در موش‌ها و خرگوش‌ها سمیت جنینی و در موش‌ها تراتوژن بود، وقتی در دوزهای کمتر از حداکثر دوز تجمعی انسان بر اساس سطح بدن تجویز می‌شد. هیچ مطالعه کافی و به خوبی کنترل شده در زنان باردار وجود ندارد. زنان باردار را در مورد خطر بالقوه برای جنین راهنمایی کنید [به استفاده در جمعیت های خاص (8.1، 8.3) مراجعه کنید]. به زنان با پتانسیل باروری توصیه کنید که در طول و بعد از درمان با کارموستین حداقل تا 6 ماه پس از درمان از روش‌های پیشگیری از بارداری بسیار مؤثر استفاده کنند. به مردان بالقوه باروری توصیه کنید که در حین و بعد از درمان با کارموستین حداقل 3 ماه پس از درمان از پیشگیری از بارداری موثر استفاده کنند [به مصرف در جمعیت های خاص (8.1، 8.3) مراجعه کنید].

5.1 سرکوب میلو سمیت مغز استخوان یک اثر سمی محدود کننده دوز، شایع و شدید کارموستین است که 4 تا 6 هفته پس از تجویز دارو رخ می دهد (ترومبوسیتوپنی در حدود 4 هفته پس از مصرف رخ می دهد و برای 1 تا 2 هفته ادامه می یابد؛ لکوپنی در هفته های 5 تا 6 پس از دوز پره مبوسی به مدت 1 تا 2 هفته بعد از مصرف دوز کارموستین رخ می دهد. به طور کلی شدیدتر از لکوپنی؛ کم خونی در مقایسه با ترومبوسیتوپنی و/یا لکوپنی کمتر است و شدت کمتری دارد. بنابراین شمارش کامل خون باید به صورت هفتگی حداقل به مدت شش هفته پس از مصرف دوز کنترل شود. دوزهای مکرر کارموستین نباید بیشتر از هر شش هفته تجویز شود. سمیت مغز استخوان کارموستین تجمعی است و بنابراین تنظیم دوز باید بر اساس شمارش خون نادر از دوز قبلی در نظر گرفته شود [به واکنش های جانبی (6) مراجعه کنید]. هنگامی که کارموستین با سایمتیدین ترکیب شد، میلوتوکسیکیتی بیشتر (به عنوان مثال، لکوپنی و نوتروپنی) گزارش شده است [به تداخلات دارویی (7) مراجعه کنید].

5.2 سمیت ریوی مواردی از مسمومیت کشنده ریوی با کارموستین گزارش شده است. گزارش شده است که سمیت ریوی که با ارتشاح ریوی و/یا فیبروز مشخص می شود از 9 روز تا 43 ماه پس از درمان با کارموستین و نیتروز اوره های مرتبط رخ می دهد. سمیت ریوی ناشی از کارموستین وابسته به دوز است. بیمارانی که دوز تجمعی بیش از 1400 میلی گرم بر متر مربع دریافت می کنند، به طور قابل توجهی در معرض خطر بالاتری نسبت به بیمارانی هستند که کمتر از آن دریافت می کنند. با این حال، گزارش هایی از فیبروز ریوی در بیمارانی که دوزهای کلی کمتری دریافت می کنند، گزارش شده است. فیبروز بینابینی (با دوزهای کمتر) به ندرت رخ داد. علاوه بر این، فیبروز ریوی تاخیری که تا 17 سال پس از درمان رخ می‌دهد، در بیمارانی که کارموستین (در دوزهای تجمعی بین 770 تا 1800 میلی‌گرم بر متر مربع همراه با پرتودرمانی جمجمه برای تومورهای داخل جمجمه‌ای) در دوران کودکی و اوایل نوجوانی دریافت کرده‌اند گزارش شده است. سایر عوامل خطر شامل سابقه بیماری ریوی در گذشته و مدت درمان است. مطالعات اولیه عملکرد ریوی باید همراه با آزمایشات مکرر عملکرد ریوی در طول درمان انجام شود. بیمارانی که سطح پایه آنها کمتر از 70 درصد ظرفیت حیاتی اجباری پیش بینی شده (FVC) یا ظرفیت انتشار مونوکسید کربن (DLCO) است، به ویژه در معرض خطر هستند.

5.3 واکنش های تجویز واکنش های محل تزریق ممکن است در طول تجویز کارموستین رخ دهد. انفوزیون سریع داخل وریدی کارموستین ممکن است باعث برافروختگی شدید پوست و نفخ شدن ملتحمه در عرض 2 ساعت شود که حدود 4 ساعت طول می کشد. همچنین با سوزش در محل تزریق همراه است اگرچه ترومبوز واقعی نادر است. با توجه به احتمال اکستروازاسیون، نظارت دقیق بر محل انفوزیون برای نفوذ احتمالی در حین تجویز دارو توصیه می شود. درمان خاصی برای واکنش‌های اکستروازیشن در حال حاضر ناشناخته است.

5.4 سرطان زایی استفاده طولانی مدت از نیتروزوره ها، مانند کارموستین، با ایجاد بدخیمی های ثانویه مرتبط گزارش شده است. زمانی که کارموستین در حیوانات آزمایشگاهی تجویز شد سرطان زا بود [به سمیت غیر بالینی (13.1) مراجعه کنید]. نیتروزوره درمانی مانند کارموستین دارای پتانسیل سرطان زایی در انسان است. بیماران تحت درمان با کارموستین باید به مدت طولانی برای ایجاد بدخیمی های دوم تحت نظر باشند.

5.5 سمیت چشمی کارموستین از طریق یک مسیر داخل شریان داخل کاروتید تجویز شده است. این روش تحقیقاتی است و با سمیت چشمی همراه است. ایمنی و اثربخشی مسیر داخل شریانی ثابت نشده است.

5.6 سمیت جنینی- جنینی کارموستین در موش‌ها و خرگوش‌ها سمیت جنینی و در موش‌ها تراتوژن بود، وقتی در دوزهای کمتر از حداکثر دوز تجمعی انسان بر اساس سطح بدن تجویز می‌شد. هیچ مطالعه کافی و به خوبی کنترل شده در زنان باردار وجود ندارد. زنان باردار را در مورد خطر بالقوه برای جنین راهنمایی کنید [به استفاده در جمعیت های خاص (8.1، 8.3) مراجعه کنید]. به زنان با پتانسیل باروری توصیه کنید که در طول و بعد از درمان با کارموستین حداقل تا 6 ماه پس از درمان از روش‌های پیشگیری از بارداری بسیار مؤثر استفاده کنند. به مردان بالقوه باروری توصیه کنید که در حین و بعد از درمان با کارموستین حداقل 3 ماه پس از درمان از پیشگیری از بارداری موثر استفاده کنند [به مصرف در جمعیت های خاص (8.1، 8.3) مراجعه کنید].

• شیردهی: به زنان شیرده توصیه کنید از شیردهی خودداری کنند (8.2)

8.1 خلاصه خطر بارداری کارموستین تزریقی می تواند بر اساس مکانیسم اثر [به فارماکولوژی بالینی (12.1) مراجعه کنید] و یافته ها در حیوانات [به داده ها مراجعه کنید]، باعث آسیب به جنین شود. داده های محدود موجود در مورد استفاده از کارموستین در زنان باردار برای اطلاع از خطر نقص های مادرزادی عمده و سقط جنین ناشی از دارو کافی نیست. کارموستین در موش‌ها و خرگوش‌ها جنینی و در موش‌ها تراتوژن (بسته شدن قفسه سینه شکمی، لوله عصبی و نقص‌های چشمی و ناهنجاری‌های سیستم اسکلتی جنین) بود که در دوزهای کمتر از حداکثر دوز تجمعی انسان بر اساس سطح بدن تجویز شد. هنگام تجویز کارموستین برای مادر باردار، فواید و خطرات کارموستین را برای مادر و خطرات احتمالی برای جنین در نظر بگیرید. پیامدهای نامطلوب در بارداری بدون توجه به سلامت مادر یا استفاده از داروها رخ می دهد. خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت مشخص شده ناشناخته است. در ایالات متحده جمعیت عمومی، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2 تا 4 درصد و 15 تا 20 درصد است. داده‌های حیوانی تزریق داخل صفاقی (IP) کارموستین به موش‌های باردار 14 روز قبل از جفت‌گیری و در طول دوره اندام‌زایی در دوزهای تجمعی ≥ 26 میلی‌گرم بر کیلوگرم (158 میلی‌گرم بر متر مربع)، تقریباً 0.1 برابر حداکثر دوز تجمعی انسانی 1400 میلی‌گرم در هر متر مربع، افزایش افت قبل از برنامه‌ریزی در هر دقیقه. (از جمله بسترهای کاملاً جذب شده)، و تعداد زنده را کاهش داد زایمان در حضور سمیت مادر. کارموستین تزریق IP به موش‌های باردار در طول دوره اندام‌زایی در دوزهای تجمعی ≥ 4 میلی‌گرم بر کیلوگرم (24 میلی‌گرم بر متر مربع)، تقریباً 02/0 برابر حداکثر دوز تجمعی انسان بر اساس mg/m2، منجر به کاهش وزن جنین و ناهنجاری‌های مختلف از جمله ناهنجاری‌های قفسه سینه و شکم شد. نقایص، از جمله میکروفتالمی/آنوفتالمی، و ناهنجاری های اسکلتی در جمجمه، استرنبرا، مهره ها و دنده ها و کاهش استخوان سازی اسکلتی) در حضور سمیت مادر. مرگ جنین و جنین در دوزهای تجمعی ≥ 8 mg/kg (48 mg/m2)، تقریباً 0.03 برابر حداکثر دوز تجمعی انسان بر اساس mg/m2 مشاهده شد. تزریق داخل وریدی (IV) کارموستین به موش‌ها با دوز تجمعی 50 میلی‌گرم بر کیلوگرم (300 میلی‌گرم بر متر مربع)، تقریباً 0.2 برابر حداکثر دوز تجمعی انسان بر اساس میلی‌گرم بر متر مربع، در سه‌ماهه آخر بارداری منجر به مرگ فرزندان در طی 4 ماه شد. کارموستین تزریق داخل وریدی به خرگوش ها در طول دوره اندام زایی منجر به سقط خود به خود در مادران و نقص رشد در جنین شد، عمدتاً در دوزهای تجمعی ≥ 13 میلی گرم بر کیلوگرم (156 میلی گرم بر متر مربع)، تقریباً 0.1 برابر حداکثر دوز تجمعی انسان بر اساس mg/m 2.

8.2 خلاصه خطر شیردهی هیچ اطلاعاتی در مورد وجود کارموستین در شیر انسان، اثرات آن بر روی شیرخوار شیرده یا اثرات آن بر تولید شیر وجود ندارد. از آنجایی که بسیاری از داروها در شیر انسان دفع می شوند و به دلیل احتمال بروز عوارض جانبی جدی (مانند سرطان زایی و سرکوب سلولی) در نوزادان شیرده، شیردهی باید در حین مصرف کارموستین قطع شود.

8.3 زنان و مردان با پتانسیل باروری پیشگیری از بارداری به بیماران زن توصیه کنید در طول درمان با کارموستین از بارداری خودداری کنند زیرا خطر آسیب جنین وجود دارد [به مصرف در جمعیت های خاص (8.1) مراجعه کنید]. به بیماران زن با پتانسیل باروری توصیه کنید که در طول درمان و تا شش ماه پس از اتمام درمان از روش‌های پیشگیری بسیار موثر استفاده کنند. به مردانی که شرکای جنسی زن با پتانسیل باروری دارند توصیه کنید که در طول درمان با کارموستین و حداقل سه ماه پس از دوز نهایی کارموستین از پیشگیری موثر از بارداری استفاده کنند [به سم شناسی غیر بالینی (13.1) مراجعه کنید. ناباروری بر اساس یافته های غیر بالینی، باروری مردان ممکن است با درمان با کارموستین به خطر بیفتد [به سم شناسی غیر بالینی (13.1) مراجعه کنید].

8.4 استفاده در کودکان ایمنی و اثربخشی در کودکان ثابت نشده است. فیبروز ریوی با شروع تاخیری که تا 17 سال پس از درمان رخ می دهد، در یک مطالعه طولانی مدت بر روی بیمارانی که کارموستین را در دوران کودکی و اوایل نوجوانی (1-16 سال) دریافت کرده بودند، گزارش شده است. هشت نفر از 17 بیمار (47٪) که از تومورهای مغزی دوران کودکی جان سالم به در بردند، شامل تمام 5 بیمار تحت درمان اولیه در سن کمتر از 5 سال، بر اثر فیبروز ریوی فوت کردند. [به واکنش های نامطلوب (6.1) مراجعه کنید].

8.5 استفاده در دوران سالمندی مطالعات بالینی کارموستین تعداد کافی از افراد 65 ساله و بالاتر را برای تعیین اینکه آیا آنها متفاوت از افراد جوانتر پاسخ می دهند، شامل نمی شود. سایر تجربیات بالینی گزارش شده تفاوت هایی را در پاسخ ها بین بیماران مسن و جوان تر شناسایی نکرده است. به طور کلی، انتخاب دوز برای یک بیمار مسن باید با احتیاط باشد، معمولاً از انتهای محدوده دوز پایین شروع می شود، که منعکس کننده دفعات بیشتر کاهش عملکرد کبد، کلیه، یا قلب و بیماری های همزمان یا سایر درمان های دارویی است. کارموستین و متابولیت های آن به طور قابل توجهی از طریق کلیه دفع می شوند و خطر واکنش های سمی به این دارو ممکن است در بیماران مبتلا به اختلال عملکرد کلیوی بیشتر باشد. از آنجایی که در بیماران مسن احتمال کاهش عملکرد کلیوی بیشتر است، در انتخاب دوز باید دقت شود و عملکرد کلیه باید کنترل شود.