Carospir

CAROSPIR یک آنتاگونیست آلدوسترون است که برای موارد زیر نشان داده شده است: درمان نارسایی قلبی کلاس III-IV NYHA و کاهش کسر جهشی برای افزایش بقا، مدیریت ادم و کاهش نیاز به بستری شدن در بیمارستان برای نارسایی قلبی (1.1) استفاده به عنوان یک درمان اضافی برای درمان فشار خون بالا، برای کاهش فشار خون. کاهش فشار خون خطر حوادث قلبی عروقی کشنده و غیر کشنده، در درجه اول سکته مغزی و انفارکتوس میوکارد را کاهش می دهد (1.2) مدیریت ادم در بیماران سیروزی بزرگسالان زمانی که ادم به محدودیت مایعات و سدیم پاسخ نمی دهد (1.3).

1.1 نارسایی قلبی CAROSPIR برای درمان نارسایی قلبی کلاس III-IV NYHA و کاهش کسر جهشی در بیماران بزرگسال برای افزایش بقا، مدیریت ادم و کاهش نیاز به بستری شدن در بیمارستان برای نارسایی قلبی اندیکاسیون شده است. CAROSPIR معمولاً همراه با سایر درمان‌های نارسایی قلبی تجویز می‌شود.

1.2 فشار خون بالا CAROSPIR به عنوان یک درمان اضافی برای درمان فشار خون بالا، برای کاهش فشار خون در بیماران بزرگسالی که به اندازه کافی با سایر عوامل کنترل نمی شوند، نشان داده شده است. کاهش فشار خون خطر حوادث قلبی عروقی کشنده و غیر کشنده، در درجه اول سکته مغزی و انفارکتوس میوکارد را کاهش می دهد. این مزایا در کارآزمایی های کنترل شده داروهای ضد فشار خون از طیف گسترده ای از کلاس های دارویی دیده شده است. کنترل فشار خون بالا باید بخشی از مدیریت جامع خطرات قلبی عروقی، از جمله، در صورت لزوم، کنترل چربی، مدیریت دیابت، درمان ضد ترومبوتیک، ترک سیگار، ورزش و مصرف محدود سدیم باشد. بسیاری از بیماران برای رسیدن به اهداف فشار خون به بیش از یک دارو نیاز دارند. برای توصیه های خاص در مورد اهداف و مدیریت، به دستورالعمل های منتشر شده، مانند دستورالعمل های کمیته ملی مشترک پیشگیری، تشخیص، ارزیابی و درمان فشار خون بالا (JNC) برنامه ملی آموزش فشار خون بالا مراجعه کنید. داروهای کاهنده فشار خون متعدد، از گروه‌های دارویی مختلف و با مکانیسم‌های اثر متفاوت، در کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی و کنترل‌شده نشان داده شده‌اند که عوارض و مرگ‌ومیر قلبی عروقی را کاهش می‌دهند و می‌توان نتیجه گرفت که کاهش فشار خون و نه برخی از خواص دارویی دیگر داروها، تا حد زیادی مسئول این فواید است. بزرگترین و ثابت ترین مزیت پیامد قلبی عروقی کاهش خطر سکته مغزی بوده است، اما کاهش در سکته قلبی و مرگ و میر قلبی عروقی نیز به طور منظم مشاهده شده است. افزایش فشار سیستولیک یا دیاستولیک باعث افزایش خطر قلبی عروقی می شود و افزایش خطر مطلق در میلی متر جیوه در فشار خون بالاتر بیشتر است، به طوری که حتی کاهش متوسط ​​فشار خون شدید می تواند مزایای قابل توجهی را به همراه داشته باشد. کاهش خطر نسبی ناشی از کاهش فشار خون در بین جمعیت‌ها با خطر مطلق متفاوت مشابه است، بنابراین سود مطلق در بیمارانی که مستقل از فشار خون بالا در معرض خطر بالاتری هستند بیشتر است (به عنوان مثال، بیماران مبتلا به دیابت یا چربی خون)، و انتظار می‌رود چنین بیمارانی از درمان تهاجمی‌تر برای رسیدن به هدف فشار خون پایین‌تر بهره ببرند. برخی از داروهای کاهنده فشار خون اثرات کوچکتری بر فشار خون (به عنوان مونوتراپی) در بیماران سیاه پوست دارند و بسیاری از داروهای ضد فشار خون دارای نشانه ها و اثرات تایید شده اضافی هستند (مانند آنژین صدری، نارسایی قلبی یا بیماری کلیوی دیابتی). این ملاحظات ممکن است انتخاب درمان را راهنمایی کند.

1.3 ادم ناشی از سیروز CAROSPIR برای مدیریت ادم در بیماران سیروزی بزرگسالان زمانی که ادم پاسخگو به محدودیت مایعات و سدیم نیست نشان داده می شود.

CAROSPIR از نظر درمانی معادل آلداکتون (2.1) نارسایی قلبی نیست: درمان را با 20 میلی گرم یک بار در روز شروع کنید. (2.2) پرفشاری خون: درمان را با 20 تا 75 میلی گرم در روز در دوزهای منفرد یا منقسم آغاز کنید (2.3) ادم مرتبط با سیروز کبدی: درمان را در بیمارستان شروع کنید و به آرامی تیتر کنید. دوز اولیه توصیه شده روزانه 75 میلی گرم در دوزهای منفرد یا منقسم است (2.4)

2.1 ملاحظات کلی CAROSPIR از نظر درمانی معادل آلداکتون نیست. دستورالعمل های دوز ارائه شده در اینجا را دنبال کنید. در بیمارانی که به دوز بیش از 100 میلی گرم نیاز دارند، از فرمولاسیون دیگری استفاده کنید. دوزهای سوسپانسیون بیشتر از 100 میلی گرم ممکن است منجر به غلظت اسپیرونولاکتون بالاتر از حد انتظار شود [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. CAROSPIR را می توان با یا بدون غذا مصرف کرد، اما باید به طور مداوم با توجه به غذا مصرف شود [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید].

2.2 درمان نارسایی قلبی در بیماران مبتلا به پتاسیم سرم ≤5.0 mEq/L و eGFR > 50 ml/min/1.73m 2، درمان را با 20 میلی گرم (4 میلی لیتر) یک بار در روز شروع کنید. بیمارانی که 20 میلی‌گرم (4 میلی‌لیتر) یک بار در روز را تحمل می‌کنند، ممکن است دوز آن‌ها به 37.5 میلی‌گرم (7.5 میلی‌لیتر) یک بار در روز بر اساس علائم بالینی افزایش یابد. بیمارانی که با 20 میلی گرم (4 میلی لیتر) یک بار در روز دچار هیپرکالمی می شوند، ممکن است دوز آنها به 20 میلی گرم (4 میلی لیتر) یک روز در میان کاهش یابد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی 5.1 مراجعه کنید]. در بیماران مبتلا به eGFR بین 30 تا 50 میلی‌لیتر/دقیقه/73/1 متر مربع، به دلیل خطر هیپرکالمی، درمان را با دوز 10 میلی‌گرم (2 میلی‌لیتر) در نظر بگیرید [به مصرف در جمعیت‌های خاص (8.6) مراجعه کنید

2.3 درمان فشار خون ضروری دوز اولیه توصیه شده روزانه 20 میلی گرم (4 میلی لیتر) تا 75 میلی گرم (15 میلی لیتر) است که در دوزهای منفرد یا منقسم تجویز می شود. دوز را می توان در فواصل دو هفته ای تیتر کرد. دوزهای بیش از 75 میلی گرم در روز به طور کلی کاهش بیشتری در فشار خون ایجاد نمی کنند.

2.4 درمان ادم مرتبط با سیروز کبدی در بیماران مبتلا به سیروز، درمان را در بیمارستان شروع کنید و به آرامی تیتر کنید [به استفاده در جمعیت های خاص (8.6) مراجعه کنید] و فارماکولوژی بالینی (12.3)). دوز اولیه توصیه شده روزانه 75 میلی گرم (15 میلی لیتر) است که در دوزهای منفرد یا منقسم تجویز می شود. در بیمارانی که نیاز به تیتراسیون بالای 100 میلی گرم دارند، از فرمول دیگری استفاده کنید [دوز و نحوه تجویز (2.1) را ببینید]. هنگامی که به عنوان تنها عامل برای دیورز تجویز می شود، حداقل به مدت پنج روز قبل از افزایش دوز برای به دست آوردن اثر مطلوب، تجویز شود.

سوسپانسیون خوراکی: 25 میلی گرم/5 میلی لیتر (5 میلی گرم در میلی لیتر). سفید تا مایل به سفید، با طعم موز. سوسپانسیون خوراکی 25 میلی گرم/5 میلی لیتر

CAROSPIR برای بیماران مبتلا به شرایط زیر منع مصرف دارد: هیپرکالمی بیماری آدیسون مصرف همزمان با eplerenone CAROSPIR در بیماران مبتلا به (4) هایپرکالمی بیماری آدیسون منع مصرف دارد.

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی هیپرکالمی: پتاسیم سرم را ظرف یک هفته پس از شروع و پس از آن به طور منظم بررسی کنید (5.1) فشار خون پایین و بدتر شدن عملکرد کلیه: وضعیت حجم و عملکرد کلیه را به صورت دوره ای کنترل کنید (5.2) الکترولیت ها و اسیدهای متابولیک را به صورت دوره ای کنترل کنید و قند خون را به صورت غیر طبیعی کنترل کنید: 5.3) ژنیکوماستی: CAROSPIR می تواند باعث ژنیکوماستی شود (5.4)

5.1 هیپرکالمی CAROSPIR می تواند باعث هیپرکالمی شود. این خطر با اختلال در عملکرد کلیه یا مصرف همزمان مکمل پتاسیم، جایگزین‌های نمک حاوی پتاسیم یا داروهایی که پتاسیم را افزایش می‌دهند، مانند مهارکننده‌های آنزیم مبدل آنژیوتانسین و مسدودکننده‌های گیرنده آنژیوتانسین افزایش می‌یابد [به تداخلات دارویی (7.1) مراجعه کنید. پتاسیم سرم را ظرف 1 هفته از شروع یا تیتراسیون CAROSPIR و پس از آن به طور منظم کنترل کنید. هنگامی که CAROSPIR با سایر داروهایی که باعث هیپرکالمی می شوند یا در بیماران مبتلا به اختلال عملکرد کلیه تجویز می شود، ممکن است نظارت دقیق تری لازم باشد. اگر هیپرکالمی رخ داد، دوز را کاهش دهید یا CAROSPIR را قطع کنید و هیپرکالمی را درمان کنید.

5.2 افت فشار خون و بدتر شدن عملکرد کلیه دیورز بیش از حد ممکن است باعث کم آبی علامت دار، افت فشار خون و بدتر شدن عملکرد کلیوی شود، به ویژه در بیمارانی که دارای نمک کم هستند یا کسانی که از مهارکننده های آنزیم تبدیل کننده آنژیوتانسین و مسدود کننده های گیرنده آنژیوتانسین II استفاده می کنند. بدتر شدن عملکرد کلیه نیز می تواند با مصرف همزمان داروهای نفروتوکسیک (مانند آمینوگلیکوزیدها، سیس پلاتین و NSAIDها) رخ دهد. وضعیت حجم و عملکرد کلیه را به صورت دوره ای کنترل کنید.

5.3 ناهنجاری های الکترولیت و متابولیک علاوه بر ایجاد هیپرکالمی، CAROSPIR می تواند باعث هیپوناترمی، هیپومنیزیمی، هیپوکلسمی، آلکالوز هیپوکلرمیک و هیپرگلیسمی شود. هیپراوریسمی بدون علامت ممکن است رخ دهد و به ندرت نقرس تشدید می شود. الکترولیت های سرم، اسید اوریک و گلوکز خون را به صورت دوره ای کنترل کنید.

5.4 ژنیکوماستی CAROSPIR می تواند باعث ژنیکوماستی شود. در RALES، بیماران مبتلا به نارسایی قلبی که با دوز متوسط ​​26 میلی گرم اسپیرونولاکتون یک بار در روز تحت درمان قرار گرفتند، حدود 9٪ از افراد مرد دچار ژنیکوماستی شدند. خطر ژنیکوماستی به صورت وابسته به دوز افزایش می یابد و شروع آن به طور گسترده از 1-2 ماه تا بیش از یک سال متغیر است. ژنیکوماستی معمولا برگشت پذیر است.

عوامل افزایش دهنده پتاسیم سرم: مصرف همزمان می تواند منجر به هیپرکالمی شود (5.1، 7.1). لیتیوم: افزایش خطر سمیت لیتیوم (7.2) NSAID ها: ممکن است اثر ادرارآور، ناتریورتیک و ضد فشار خون CAROSPIR را کاهش دهد (7.3، اینتر ایمونوژیک CAROSPIR). قرار گرفتن در معرض دیگوکسین (7.4) کلستیرامین: اسیدوز متابولیک هیپرکالمیک با مصرف همزمان گزارش شده است (7.5) اسید استیل سالیسیلیک (ASA): ASA ممکن است اثر اسپیرونولاکتون را کاهش دهد (7.6)

7.1 داروها و مکمل ها افزایش دهنده پتاسیم سرم مصرف همزمان CAROSPIR با مکمل پتاسیم یا داروهایی که می توانند پتاسیم را افزایش دهند ممکن است منجر به هیپرکالمی شدید شود. به طور کلی، مصرف مکمل پتاسیم را در بیماران نارسایی قلبی که CAROSPIR را شروع می کنند، قطع کنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) و فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. هنگامی که مهارکننده ACE یا درمان ARB در بیماران دریافت کننده CAROSPIR تغییر می کند، سطح سرمی پتاسیم را بررسی کنید. نمونه هایی از داروهایی که می توانند پتاسیم را افزایش دهند عبارتند از: مهارکننده های ACE مسدود کننده های گیرنده آنژیوتانسین مسدود کننده های آلدوسترون داروهای ضد التهابی غیر استروئیدی (NSAIDs) هپارین و هپارین با وزن مولکولی کم تری متوپریم 7.2 لیتیوم مانند سایر دیورتیک ها، CAROSPIR پاکسازی کلیوی لیتیوم را کاهش می دهد، بنابراین خطر سمیت لیتیوم را افزایش می دهد. هنگامی که CAROSPIR همزمان تجویز می شود، سطوح لیتیوم را به صورت دوره ای کنترل کنید [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید].

7.3 داروهای ضد التهابی غیراستروئیدی (NSAIDs) در برخی بیماران، تجویز NSAID می تواند اثر ادرارآور، ناتریورتیک و ضد فشار خون لوپ، نگهدارنده پتاسیم و دیورتیک های تیازیدی را کاهش دهد. بنابراین، هنگامی که CAROSPIR و NSAID ها به طور همزمان استفاده می شوند، برای تعیین اینکه آیا اثر مورد نظر از دیورتیک به دست آمده است، به دقت تحت نظر قرار دهید [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید.

7.4 دیگوکسین اسپیرونولاکتون و متابولیت های آن قرار گرفتن در معرض ظاهری دیگوکسین را افزایش می دهند. در بیمارانی که همزمان دیگوکسین مصرف می کنند، قبل از شروع اسپیرونولاکتون، غلظت دیگوکسین سرم را با استفاده از روشی که با اسپیرونولاکتون تداخلی ندارد اندازه گیری کنید. غلظت دیگوکسین را با کاهش تقریباً 30-15 درصد دوز یا با اصلاح فرکانس دوز کاهش دهید و نظارت را ادامه دهید [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید].

7.5 کلستیرامین اسیدوز متابولیک هیپرکالمیک در بیمارانی که اسپیرونولاکتون همزمان با کلستیرامین مصرف می کردند گزارش شده است.

7.6 اسید استیل سالیسیلیک اسید استیل سالیسیلیک ممکن است کارایی اسپیرونولاکتون را کاهش دهد. بنابراین، هنگامی که CAROSPIR و اسید استیل سالیسیلیک به طور همزمان استفاده می شوند، ممکن است لازم باشد CAROSPIR به دوز نگهدارنده بالاتر تیتر شود و بیمار باید از نزدیک تحت نظر باشد تا مشخص شود آیا اثر مورد نظر حاصل شده است [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید].

7.7 سوبستراهای CYP2C8 و CYP3A اسپیرونولاکتون یک مهارکننده غیرقابل برگشت برای CYP2C8 و CYP3A4/5 در شرایط آزمایشگاهی است [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. بنابراین، اسپیرونولاکتون ممکن است قرار گرفتن در معرض سایر داروهای تجویز شده همزمان که توسط CYP2C8 و CYP3A4/5 متابولیزه می شوند را افزایش دهد. در صورت تجویز همزمان با اسپیرونولاکتون، ممکن است تنظیم دوز داروهای متابولیزه شده توسط CYP2C8 (به عنوان مثال، رپاگلینید) و CYP3A4/5 (مانند میدازولام، سیرولیموس و تاکرولیموس) ضروری باشد.

عوارض جانبی قابل توجه بالینی زیر در جای دیگری در برچسب توضیح داده شده است: هیپرکالمی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید] افت فشار خون و بدتر شدن عملکرد کلیه [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2)] ناهنجاری های الکترولیت و متابولیک [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3)] ] ایمپلنت زنانه و هشدارهای پیشگیرانه 5. مراجعه کنید. عملکرد / کما در بیماران مبتلا به نارسایی کبدی، سیروز و آسیت [به استفاده در جمعیت های خاص (8.7) مراجعه کنید] پس از عوارض جانبی مرتبط با استفاده از اسپیرونولاکتون در کارآزمایی‌های بالینی یا گزارش‌های پس از بازاریابی مشخص شد. از آنجایی که این واکنش‌ها داوطلبانه از جمعیتی با اندازه نامشخص گزارش شده‌اند، همیشه نمی‌توان فراوانی آن‌ها را به‌طور قابل اعتماد تخمین زد یا یک رابطه علی با قرار گرفتن در معرض دارو ایجاد کرد. دستگاه گوارش: خونریزی معده، زخم معده، ورم معده، اسهال و گرفتگی عضلات، تهوع، استفراغ. تولید مثل: ژنیکوماستی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) مراجعه کنید]، کاهش میل جنسی، ناتوانی در دستیابی یا حفظ نعوظ، قاعدگی نامنظم یا آمنوره، خونریزی پس از یائسگی، درد سینه و نوک پستان. هماتولوژیک: لکوپنی (از جمله آگرانولوسیتوز)، ترومبوسیتوپنی. حساسیت مفرط: تب، کهیر، رویش های پوستی ماکولوپاپولار یا اریتماتوز، واکنش های آنافیلاکتیک، واسکولیت. متابولیسم: هیپرکالمی، اختلالات الکترولیتی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1، 5.3) مراجعه کنید]، هیپوناترمی، هیپوولمی. عضلانی اسکلتی: گرفتگی عضلات پا. سیستم عصبی / روانپزشکی: بی حالی، آشفتگی ذهنی، آتاکسی، سرگیجه، سردرد، خواب آلودگی. کبد / صفراوی: موارد بسیار کمی از سمیت مختلط کلستاتیک/هپاتوسلولار، با یک مورد مرگ و میر گزارش شده، با تجویز اسپیرونولاکتون گزارش شده است. کلیه: اختلال عملکرد کلیه (از جمله نارسایی کلیه). پوست: سندرم استیونز-جانسون (SJS)، نکرولیز سمی اپیدرمی (TEN)، بثورات دارویی همراه با ائوزینوفیلی و علائم سیستمیک (DRESS)، آلوپسی، خارش، کلواسما. شایع ترین واکنش نامطلوب (بروز > 5٪) با درمان CAROSPIR ژنیکوماستی است (6). برای گزارش واکنش های نامطلوب مشکوک، با CMP Pharma با شماره 1-844-321-1443 یا FDA به شماره 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/med تماس بگیرید.

LD50 خوراکی اسپیرونولاکتون بیش از 1000 میلی گرم بر کیلوگرم در موش، موش صحرایی و خرگوش است. مصرف بیش از حد حاد CAROSPIR ممکن است با خواب آلودگی، سردرگمی ذهنی، بثورات ماکولوپاپولار یا اریتماتوز، تهوع، استفراغ، سرگیجه یا اسهال ظاهر شود. به ندرت، مواردی از هیپوناترمی، هیپرکالمی یا کمای کبدی ممکن است در بیماران مبتلا به بیماری شدید کبدی رخ دهد، اما این موارد به دلیل مصرف بیش از حد حاد بعید است. هیپرکالمی ممکن است رخ دهد، به ویژه در بیماران مبتلا به اختلال عملکرد کلیه. درمان: ایجاد استفراغ یا تخلیه معده با شستشو. پادزهر خاصی وجود ندارد. درمان برای حفظ هیدراتاسیون، تعادل الکترولیت ها و عملکردهای حیاتی حمایتی است. بیمارانی که نارسایی کلیوی دارند ممکن است دچار هیپرکالمی شوند. در چنین مواردی، CAROSPIR را قطع کنید.

خلاصه خطر بر اساس مکانیسم اثر و یافته های مطالعات حیوانی، اسپیرونولاکتون ممکن است بر تمایز جنسی نر در طول جنین زایی تأثیر بگذارد [به فارماکولوژی بالینی (12.1) مراجعه کنید]. مطالعات جنینی موش، زنانه شدن جنین‌های پسر و اختلال عملکرد غدد درون ریز را در ماده‌هایی که در داخل رحم در معرض اسپیرونولاکتون قرار گرفته‌اند، گزارش می‌کنند. داده‌های محدود موجود از گزارش‌های مورد منتشر شده و سری موارد، ارتباط ناهنجاری‌های اصلی یا سایر پیامدهای نامطلوب بارداری را با اسپیرونولاکتون نشان ندادند. خطراتی برای مادر و جنین در ارتباط با نارسایی قلبی، سیروز و فشار خون بالا کنترل نشده در دوران بارداری وجود دارد (به ملاحظات بالینی مراجعه کنید). به دلیل خطر بالقوه برای جنین پسر به دلیل خواص ضد آندروژنی اسپیرونولاکتون و داده های حیوانی، از اسپیرونولاکتون در زنان باردار اجتناب کنید یا به زن باردار در مورد خطر احتمالی جنین پسر توصیه کنید. خطر پیش‌زمینه تخمینی ناهنجاری‌های مادرزادی عمده و سقط جنین برای جمعیت مشخص شده ناشناخته است. همه حاملگی ها دارای خطر پس زمینه نقص مادرزادی، از دست دادن یا سایر پیامدهای نامطلوب هستند. در جمعیت عمومی ایالات متحده، خطر پس زمینه تخمینی ناهنجاری های مادرزادی عمده و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2 تا 4 درصد و 15 تا 20 درصد است. ملاحظات بالینی خطر مادر و/یا جنین/جنین مرتبط با بیماری زنان باردار مبتلا به نارسایی احتقانی قلب در معرض افزایش خطر زایمان زودرس هستند. حجم سکته مغزی و ضربان قلب در دوران بارداری افزایش می یابد و برون ده قلبی را افزایش می دهد، به ویژه در سه ماهه اول. طبقه بندی بالینی بیماری قلبی ممکن است با بارداری بدتر شود و منجر به مرگ مادر شود. بیماران باردار را از نظر بی‌ثباتی نارسایی قلبی از نزدیک تحت نظر بگیرید. زنان باردار مبتلا به سیروز علامت دار معمولاً پیامدهای بدی از جمله نارسایی کبدی، خونریزی واریس، زایمان زودرس، محدودیت رشد جنین و مرگ مادر دارند. پیامدها با وجود واریس مری بدتر می شوند. زنان باردار مبتلا به سیروز کبدی باید به دقت تحت نظارت و مدیریت قرار گیرند. فشار خون بالا در بارداری خطر پره اکلامپسی، دیابت بارداری، زایمان زودرس و عوارض زایمان را افزایش می دهد (مانند نیاز به سزارین و خونریزی پس از زایمان). فشار خون بالا خطر محدودیت رشد داخل رحمی و مرگ داخل رحمی جنین را افزایش می دهد. داده های حیوانی مطالعات تراتولوژی با اسپیرونولاکتون در موش ها و خرگوش ها با دوزهای حداکثر 20 میلی گرم بر کیلوگرم در روز انجام شده است. بر اساس سطح بدن، این دوز در موش به طور قابل ملاحظه ای کمتر از حداکثر دوز توصیه شده برای انسان است و در خرگوش، تقریباً حداکثر دوز توصیه شده برای انسان است. هیچ اثر تراتوژنیک یا سایر سموم جنینی در موش مشاهده نشد، اما دوز 20 میلی گرم بر کیلوگرم باعث افزایش سرعت جذب و تعداد کمتر جنین زنده در خرگوش شد. به دلیل فعالیت ضد آندروژنیک و نیاز به تستوسترون برای مورفوژنز نر، CAROSPIR ممکن است پتانسیل تأثیر نامطلوب بر تمایز جنسی نر در طول جنین زایی داشته باشد. هنگامی که در موش‌ها با دوز 200 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز، دوز 10 برابر دوز انسان 200 میلی‌گرم در روز تجویز شد، زمانی که بر اساس سطح بدن، بین روزهای 13 و 21 حاملگی (زمان جنین زایی و رشد جنین)، زنانه شدن جنین‌های پسر مشاهده شد. فرزندانی که در اواخر بارداری در معرض دوزهای 50 و 100 میلی گرم بر کیلوگرم در روز اسپیرونولاکتون قرار گرفتند، تغییراتی را در دستگاه تناسلی نشان دادند که شامل کاهش وابسته به دوز در وزن پروستات شکمی و وزیکول منی در مردان، تخمدان‌ها و رحم که در زنان بزرگ شده بود، و سایر نشانه‌هایی که منجر به اختلال در بزرگسالی می‌شد. اسپیرونولاکتون (CAROSPIR) اثرات غدد درون ریز شناخته شده در حیوانات از جمله اثرات پروژستاتیک و ضد آندروژنی دارد.

ایمنی و اثربخشی در بیماران اطفال ثابت نشده است. CAROSPIR برای درمان فشار خون بالا در بیماران اطفال توصیه نمی شود زیرا خطرات بالقوه مرتبط با خواص ضد آندروژنیک، پروژستوژنیک و استروژنی اسپیرونولاکتون در بیماران اطفال دارد.

8.6 استفاده در نارسایی کلیوی CAROSPIR به طور قابل توجهی از طریق کلیه دفع می شود و خطر عوارض جانبی این دارو ممکن است در بیماران با اختلال عملکرد کلیوی بیشتر باشد. بیماران مبتلا به نارسایی کلیه در معرض افزایش خطر هیپرکالمی هستند. پتاسیم را به دقت کنترل کنید.

8.7 استفاده در نارسایی کبدی CAROSPIR می تواند باعث تغییرات ناگهانی تعادل مایعات و الکترولیت ها شود که ممکن است باعث اختلال در عملکرد عصبی، تشدید انسفالوپاتی کبدی و کما در بیماران مبتلا به بیماری کبدی با سیروز و آسیت شود. در این بیماران، CAROSPIR را در بیمارستان شروع کنید [دوز و نحوه تجویز (2.4) و فارماکولوژی بالینی (12.3) را ببینید. پاکسازی اسپیرونولاکتون و متابولیت های آن در بیماران مبتلا به سیروز کاهش می یابد. در بیماران مبتلا به سیروز، با کمترین دوز اولیه شروع کنید و به آرامی تیتر کنید [دوز و نحوه تجویز (2.1، 2.4) و فارماکولوژی بالینی (12.3) را ببینید.

CAROSPIR به طور قابل توجهی از طریق کلیه دفع می شود و خطر عوارض جانبی این دارو در بیماران مبتلا به اختلال عملکرد کلیه بیشتر است. از آنجایی که در بیماران مسن احتمال کاهش عملکرد کلیه وجود دارد، عملکرد کلیه را کنترل کنید.

سوسپانسیون خوراکی CAROSPIR حاوی 25 میلی گرم اسپیرونولاکتون آنتاگونیست آلدوسترون، 17-هیدروکسی-7α-مرکاپتو-3-oxo-17α-pregn-4-ene-21- کربوکسیلیک اسید γ-لاکتون استات به ازای هر 5 میلی لیتر است که دارای فرمول ساختاری الکلی و قابل حل در آب است: و آزادانه در بنزن و در کلروفرم محلول است. مواد غیرفعال شامل اسید سوربیک، سوربات پتاسیم، اسید سیتریک بدون آب، سیترات سدیم دی هیدرات، امولسیون سیمتیکون، سدیم ساخارین، صمغ زانتان، مگناسویت 110، گلیسیرین، طعم موز و آب تصفیه شده است. ساختار شیمیایی

اسپیرونولاکتون و متابولیت‌های فعال آن آنتاگونیست‌های دارویی خاص آلدوسترون هستند که عمدتاً از طریق اتصال رقابتی گیرنده‌ها در محل تبادل سدیم-پتاسیم وابسته به آلدوسترون در لوله‌های پیچیده کلیه دیستال عمل می‌کنند. اسپیرونولاکتون باعث افزایش مقدار سدیم و آب دفع می شود، در حالی که پتاسیم حفظ می شود. اسپیرونولاکتون با این مکانیسم هم به عنوان یک ادرار آور و هم به عنوان یک داروی ضد فشار خون عمل می کند. این دارو ممکن است به تنهایی یا با سایر داروهای ادرارآور که بیشتر در لوله های کلیوی عمل می کنند تجویز شود.

فعالیت آنتاگونیست آلدوسترون: افزایش سطح مینرالوکورتیکوئید، آلدوسترون، در هیپرآلدوسترونیسم اولیه و ثانویه وجود دارد. حالت های ادماتوز که معمولاً آلدوسترونیسم ثانویه در آن دخیل است شامل نارسایی احتقانی قلب، سیروز کبدی و سندرم نفروتیک است. اسپیرونولاکتون با رقابت با آلدوسترون برای مکان‌های گیرنده، درمان مؤثری را برای ادم و آسیت در آن شرایط ارائه می‌کند. اسپیرونولاکتون با آلدوسترونیسم ثانویه ناشی از کاهش حجم و کاهش سدیم ناشی از درمان با دیورتیک فعال مقابله می کند.

برای یک دوز معادل، CAROSPIR در مقایسه با قرص آلداکتون، 15 تا 37 درصد غلظت سرمی بالاتری را به همراه دارد. اطلاعات مربوط به تناسب دوز قرص‌های اسپیرونولاکتون محدود است و بر اساس نتایج مطالعاتی که سوسپانسیون را با قرص‌ها مقایسه می‌کند، دوزهای سوسپانسیون بالاتر از 100 میلی‌گرم ممکن است منجر به غلظت اسپیرونولاکتون شود که می‌تواند بالاتر از حد انتظار باشد. جذب حداکثر غلظت پلاسمایی (Cmax) اسپیرونولاکتون 0.5 تا 1.5 ساعت پس از دوز در داوطلبان سالم به دست می آید. برای متابولیت فعال کانرنون، Cmax حدود 2.5 تا 5 ساعت پس از مصرف به دست می آید. تاثیر غذا: یک وعده غذایی پرچرب و پر کالری (57٪ از 1000 کیلو کالری وعده غذایی از چربی بود) فراهمی زیستی اسپیرونولاکتون (که با AUC اندازه گیری می شود) را تقریبا 90٪ افزایش داد. بیماران باید یک الگوی روتین برای مصرف CAROSPIR با توجه به وعده های غذایی ایجاد کنند [دوز و نحوه تجویز (2.1) را ببینید]. توزیع اسپیرونولاکتون و متابولیت های آن بیش از 90 درصد به پروتئین های پلاسما متصل می شوند. حذف نیمه عمر اسپیرونولاکتون تقریباً 1 تا 2 ساعت است و نیمه عمر کانرنون، 7-α-(تیومتیل) اسپیرولاکتون (TMS) و 6-β-هیدروکسی-7-α-(تیومتیل) اسپیرولاکتون (HTMS) بین 10 تا 35 ساعت است. متابولیسم: اسپیرونولاکتون به سرعت و به طور گسترده عمدتاً توسط CYP 3A4/5 و به میزان کمتری توسط CYP2C8 متابولیزه می شود. متابولیت ها را می توان به دو دسته اصلی تقسیم کرد: آنهایی که در آنها گوگرد مولکول اصلی حذف می شود (مانند کانرنون) و آنهایی که گوگرد در آنها حفظ می شود (مانند TMS و HTMS). در انسان، قدرت TMS و 7-α-تیوسپیرولاکتون در معکوس کردن اثرات مینرالوکورتیکوئید مصنوعی، فلودروکورتیزون، بر ترکیب الکترولیت ادرار تقریباً یک سوم نسبت به اسپیرونولاکتون بود. با این حال، از آنجایی که غلظت سرمی این استروئیدها مشخص نشده است، جذب ناقص و/یا متابولیسم گذر اول آنها را نمی توان به عنوان دلیلی برای کاهش فعالیت های in vivo آنها رد کرد. دفع: متابولیت ها عمدتاً از طریق ادرار و ثانویه از طریق صفرا دفع می شوند. جمعیت های خاص تاثیر سن، جنس، نژاد/قومیت، و نارسایی کلیوی بر فارماکوکینتیک اسپیرونولاکتون به طور خاص مورد مطالعه قرار نگرفته است. بیماران مبتلا به نارسایی کبدی: گزارش شده است که نیمه عمر نهایی اسپیرونولاکتون در بیماران مبتلا به آسیت سیروز افزایش یافته است [به مصرف در جمعیت های خاص (8.7) مراجعه کنید]. مطالعات تداخل دارویی: داروها و مکمل های افزایش دهنده پتاسیم سرم: مصرف همزمان CAROSPIR با مکمل‌های پتاسیم، جایگزین‌های نمک حاوی پتاسیم، رژیم غذایی غنی از پتاسیم یا داروهایی که می‌توانند پتاسیم را افزایش دهند، از جمله مهارکننده‌های ACE، آنتاگونیست‌های آنژیوتانسین II، داروهای ضدالتهاب غیراستروئیدی (NSAIDs)، هپارین و هپارین شدید منجر به افزایش وزن و مولکول‌های کم خون می‌شود. اقدامات احتیاطی (5.1) ] . لیتیوم: CAROSPIR کلیرانس کلیوی لیتیوم را کاهش می دهد و باعث ایجاد خطر بالای سمیت لیتیوم می شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) و تداخلات دارویی (7.2) مراجعه کنید]. داروهای ضد التهابی غیر استروئیدی (NSAIDs): در برخی بیماران، تجویز یک NSAID می‌تواند اثر ادرارآور، ناتریورتیک و ضد فشار خون لوپ، نگه‌دارنده پتاسیم و دیورتیک‌های تیازیدی را کاهش دهد [به تداخلات دارویی (7.3) مراجعه کنید]. اسید استیل سالیسیلیک: یک دوز منفرد 600 میلی گرم اسید استیل سالیسیلیک اثر ناتریورتیک اسپیرونولاکتون را مهار می کند، که فرض بر این بود که به دلیل مهار ترشح لوله ای کانرنون است و باعث کاهش اثربخشی اسپیرونولاکتون می شود [به تداخلات دارویی (7.6) مراجعه کنید]. مطالعات آزمایشگاهی: اسپیرونولاکتون یک مهارکننده غیرقابل برگشت برای CYP2C8 و CYP3A4/5 است. دیگوکسین: CAROSPIR Cmax و AUC 0-96 یک دوز منفرد دیگوکسین را در مقایسه با دیگوکسین به تنهایی 55% و 18% افزایش داد. کلیرانس کلیوی دیگوکسین تقریباً 11% کاهش یافت و t max و t 1/2 انتهایی دیگوکسین در هنگام تجویز همزمان با اسپیرونولاکتون تغییری نکرد [به تداخلات دارویی (7.4) مراجعه کنید].

جهش زایی، اختلال در کارسینوژنز باروری اسپیرونولاکتون خوراکی در مطالعات رژیم غذایی انجام شده در موش نشان داده شده است که یک تومور زا است و اثرات تکثیری آن بر اندام های غدد درون ریز و کبد آشکار می شود. در یک مطالعه 18 ماهه با استفاده از دوزهای حدود 50، 150 و 500 میلی گرم بر کیلوگرم در روز، از نظر آماری افزایش قابل توجهی در آدنوم های خوش خیم تیروئید و بیضه ها و در موش های صحرایی نر، افزایش وابسته به دوز در تغییرات تکثیری در کبد (از جمله نوک کبدی و هیپاتوسیتومگالی) مشاهده شد. در یک مطالعه 24 ماهه که در آن به همان سویه موش دوزهای حدود 10، 30، 100 و 150 میلی گرم اسپیرونولاکتون/کیلوگرم در روز تجویز شد، دامنه اثرات تکثیری شامل افزایش قابل توجه آدنوم سلول های کبدی و افزایش قابل توجه تومورهای سلول بینابینی بیضه و سلول های فولیک تیروئید در مالخرها، سرطان در هر دو جنس همچنین یک افزایش آماری معنی‌دار، اما نه وابسته به دوز، در پولیپ‌های استرومایی خوش‌خیم رحم در زنان وجود داشت. افزایش تومور در دوزهای mg/kg/day 100 مشاهده نشد. این دوز تقریباً 5 برابر دوز توصیه شده روزانه 200 میلی گرم در روز توسط انسان است که بر اساس سطح بدن است. جهش زایی نه اسپیرونولاکتون و نه کانرنوات پتاسیم در آزمایشات با استفاده از باکتری یا مخمر اثرات جهش زایی ایجاد نکردند. در غیاب فعال‌سازی متابولیک، نه اسپیرونولاکتون و نه کانرنوات پتاسیم در آزمایش‌های آزمایشگاهی پستانداران جهش‌زا نشان داده نشده است. در حضور فعال‌سازی متابولیک، اسپیرونولاکتون در برخی از آزمایش‌های جهش‌زایی پستانداران در شرایط آزمایشگاهی منفی و در آزمایش‌های آزمایشگاهی دیگر پستانداران برای جهش‌زایی غیرقطعی (اما کمی مثبت) گزارش شده است. در حضور فعال سازی متابولیک، کانرنوات پتاسیم برای جهش زایی در برخی از تست های پستانداران در شرایط آزمایشگاهی مثبت، در برخی دیگر غیرقطعی و در برخی دیگر منفی گزارش شده است. اختلال در باروری در یک مطالعه تولیدمثلی سه لیتری که در آن موش‌های ماده دوزهای 15 و 50 میلی‌گرم اسپیرونولاکتون/کیلوگرم در روز را دریافت کردند، هیچ تأثیری بر جفت‌گیری و باروری نداشتند، اما افزایش اندکی در بروز نوزادان مرده در 50 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز مشاهده شد. هنگامی که اسپیرونولاکتون به موش های ماده (100 میلی گرم/کیلوگرم در روز به مدت 7 روز، داخل صفاقی) تزریق شد، با طولانی کردن دی استروس در طول درمان و القای دی استروس ثابت در طی یک دوره دو هفته ای مشاهده پس از درمان، طول چرخه فحلی را افزایش داد. این اثرات با تاخیر در رشد فولیکول تخمدان و کاهش سطح استروژن در گردش همراه بود که انتظار می‌رود جفت‌گیری، باروری و باروری را مختل کند. اسپیرونولاکتون (100 میلی گرم بر کیلوگرم در روز)، تزریق داخل صفاقی. در موش‌های ماده در طول یک دوره دو هفته‌ای زندگی مشترک با نرهای درمان‌نشده، تعداد موش‌های جفت‌گیری که باردار شدند (اثر نشان‌داده‌شده که ناشی از مهار تخمک‌گذاری است) و تعداد جنین‌های کاشته‌شده در آن‌هایی که باردار شدند (اثر نشان‌داده‌شده که ناشی از مهار لانه‌گزینی است) را کاهش داد و همچنین در 20 میلی‌گرم، دوره لانه‌گزینی را افزایش داد.

17 اطلاعات مشاوره بیمار به بیماران توصیه کنید که CAROSPIR را با توجه به غذا به طور مداوم مصرف کنند. بیمارانی که CAROSPIR دریافت می کنند باید از مکمل های پتاسیم و غذاهای حاوی سطوح بالای پتاسیم از جمله جایگزین های نمک خودداری کنند. بارداری: به زن باردار در مورد خطرات احتمالی جنین توصیه کنید. به زنان دارای پتانسیل باروری توصیه کنید که تجویز کننده خود را از بارداری شناخته شده یا مشکوک مطلع کنند [به استفاده در جمعیت های خاص (8.1) مراجعه کنید].