کارودیلول

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی

• تشدید حاد بیماری عروق کرونر پس از قطع درمان: به طور ناگهانی آن را قطع نکنید. (5.1)
• برادی کاردی، افت فشار خون، بدتر شدن نارسایی قلبی/احتباس مایعات ممکن است رخ دهد. در صورت نیاز دوز را کاهش دهید. (5.2، 5.3، 5.4)
• برونکواسپاسم غیر آلرژیک (مانند برونشیت مزمن و آمفیزم): از بتابلوکرها اجتناب کنید. (4) با این حال، در صورت لزوم، با احتیاط و با کمترین دوز موثر استفاده شود. (5.5)
• دیابت: ممکن است علائم هیپوگلیسمی را بپوشاند و سطح گلوکز را تغییر دهد. مانیتور (5.6)

5.1 قطع درمان بیماران مبتلا به بیماری عروق کرونر، که تحت درمان با قرص کارودیلول هستند، باید از قطع ناگهانی درمان توصیه شود. تشدید شدید آنژین و بروز انفارکتوس میوکارد و آریتمی های بطنی در بیماران مبتلا به آنژین به دنبال قطع ناگهانی درمان با بتابلوکرها گزارش شده است. 2 عارضه آخر ممکن است با یا بدون تشدید قبلی آنژین صدری رخ دهد. مانند سایر بتابلوکرها، زمانی که قطع قرص کارودیلول برنامه ریزی می شود، باید بیماران را به دقت مشاهده کرد و به آنها توصیه کرد که فعالیت بدنی را به حداقل برسانند. تا حد امکان مصرف قرص کارودیلول باید طی 1 تا 2 هفته قطع شود. اگر آنژین بدتر شود یا نارسایی حاد عروق کرونر ایجاد شود، توصیه می شود که قرص کارودیلول به سرعت، حداقل به طور موقت، دوباره مصرف شود. از آنجایی که بیماری عروق کرونر شایع است و ممکن است ناشناخته باشد، ممکن است عاقلانه باشد که درمان با کارودیلول به طور ناگهانی حتی در بیمارانی که فقط به دلیل فشار خون بالا یا نارسایی قلبی درمان می شوند، قطع نشود.

5.2 برادی کاردی در کارآزمایی‌های بالینی، قرص‌های کارودیلول در حدود 2% از افراد مبتلا به فشار خون بالا، 9% از افراد مبتلا به نارسایی قلبی و 6.5% از افراد مبتلا به انفارکتوس میوکارد و اختلال عملکرد بطن چپ باعث برادی کاردی شدند. اگر ضربان نبض به زیر 55 ضربه در دقیقه کاهش یابد، دوز باید کاهش یابد.

5.3 کاهش فشار خون در کارآزمایی‌های بالینی نارسایی قلبی عمدتاً خفیف تا متوسط، افت فشار خون و افت فشار خون وضعیتی در 9.7٪ و سنکوپ در 3.4٪ از افراد دریافت کننده قرص کارودیلول در مقایسه با 3.6٪ و 2.5٪ از افراد دارونما به ترتیب رخ داد. خطر این رویدادها در طول 30 روز اول مصرف، مربوط به دوره افزایش تیتراسیون، بالاترین میزان بود و در 0.7٪ از افراد دریافت کننده قرص کارودیلول، در مقایسه با 0.4٪ از افراد دارونما، علت قطع درمان بود. در یک کارآزمایی طولانی مدت و کنترل شده با دارونما در نارسایی شدید قلبی (COPERNICUS)، افت فشار خون و افت فشار خون وضعیتی در 15.1٪ و سنکوپ در 2.9٪ از افراد مبتلا به نارسایی قلبی که قرص کارودیلول دریافت می کردند، در مقایسه با 8.7٪ و 2.3٪ از افراد دارونما، به ترتیب در 15.1٪ و سنکوپ رخ داد. این رویدادها باعث قطع درمان در 1.1٪ از افراد دریافت کننده قرص کارودیلول، در مقایسه با 0.8٪ از افراد دارونما شد. افت فشار خون وضعیتی در 1.8٪ و سنکوپ در 0.1٪ از افراد مبتلا به فشار خون، عمدتاً به دنبال دوز اولیه یا در زمان افزایش دوز رخ داد و علت قطع درمان در 1٪ از افراد بود. در کارآزمایی CAPRICORN بر روی بازماندگان انفارکتوس حاد میوکارد، افت فشار خون یا افت فشار خون وضعیتی در 20.2 درصد از افراد دریافت کننده قرص کارودیلول در مقایسه با 12.6 درصد از افراد دارونما رخ داد. سنکوپ به ترتیب در 3.9% و 1.9% از افراد گزارش شد. این رویدادها باعث قطع درمان در 2.5٪ از افراد دریافت کننده قرص کارودیلول، در مقایسه با 0.2٪ از افراد دارونما شد. شروع با دوز کم، تجویز همراه با غذا و افزایش تدریجی تیتراسیون باید احتمال سنکوپ یا افت فشار خون بیش از حد را کاهش دهد [به دوز و نحوه تجویز مراجعه کنید (2.1، 2.2، 2.3)]. در طول شروع درمان، باید به بیمار احتیاط کرد که از موقعیت‌هایی مانند رانندگی یا کارهای خطرناک که ممکن است در صورت بروز سنکوپ منجر به آسیب شود، اجتناب کند.

5.4 نارسایی قلبی/احتباس مایعات بدتر شدن نارسایی قلبی یا احتباس مایعات ممکن است در طول تیتراسیون بالا کارودیلول رخ دهد. در صورت بروز چنین علائمی، دیورتیک ها را باید افزایش داد و دوز کارودیلول را نباید افزایش داد تا ثبات بالینی از سر گرفته شود [به دوز و تجویز (2) مراجعه کنید]. گاهی اوقات لازم است دوز کارودیلول را کاهش داده یا به طور موقت آن را قطع کنید. چنین اپیزودهایی مانع از تیتراسیون موفقیت آمیز بعدی کارودیلول یا پاسخ مطلوب به آن نمی شود. در یک کارآزمایی کنترل شده با دارونما روی افراد مبتلا به نارسایی شدید قلبی، بدتر شدن نارسایی قلبی در طول 3 ماه اول به میزان مشابهی با کارودیلول و دارونما گزارش شد. هنگامی که درمان بیش از 3 ماه ادامه یافت، بدتر شدن نارسایی قلبی در افراد تحت درمان با کارودیلول کمتر از دارونما گزارش شد. بدتر شدن نارسایی قلبی مشاهده شده در طول درمان طولانی مدت بیشتر به بیماری زمینه ای بیماران مربوط می شود تا درمان با کارودیلول.

5.5 برونکواسپاسم غیر آلرژیک بیماران مبتلا به بیماری برونش اسپاستیک (مانند برونشیت مزمن، آمفیزم) به طور کلی نباید بتا بلوکرها را دریافت کنند. قرص کارودیلول ممکن است با احتیاط مصرف شود، اما در بیمارانی که به سایر داروهای ضد فشار خون پاسخ نمی دهند یا نمی توانند آن ها را تحمل کنند. اگر از قرص های کارودیلول استفاده می شود، احتیاط می شود که از کمترین دوز موثر استفاده شود، به طوری که مهار β آگونیست های درون زا یا اگزوژن به حداقل برسد. در کارآزمایی‌های بالینی افراد مبتلا به نارسایی قلبی، افراد مبتلا به بیماری اسپاسم برونش در صورتی که برای درمان بیماری برونش اسپاستیک خود به داروهای خوراکی یا استنشاقی نیاز نداشتند، ثبت‌نام می‌شدند. در چنین بیمارانی توصیه می شود که کارودیلول با احتیاط مصرف شود. توصیه های دوز باید به دقت رعایت شود و در صورت مشاهده شواهدی از اسپاسم برونش در طول تیتراسیون، دوز باید کاهش یابد.

5.6 اثرات بر قند خون بتابلوکرها ممکن است از علائم هشدار دهنده اولیه هیپوگلیسمی مانند تاکی کاردی جلوگیری کرده و خطر هیپوگلیسمی شدید یا طولانی مدت را در هر زمانی در طول درمان افزایش دهند، به ویژه در بیماران مبتلا به دیابت یا کودکان و بیمارانی که روزه می گیرند (یعنی جراحی به طور منظم غذا نمی خورند یا استفراغ می کنند). اگر هیپوگلیسمی شدید رخ دهد، باید به بیماران آموزش داده شود که به دنبال درمان اورژانسی باشند. در بیماران مبتلا به نارسایی قلبی و دیابت، درمان با کارودیلول ممکن است منجر به تشدید هیپرگلیسمی شود که به تشدید درمان هیپوگلیسمی پاسخ می دهد. توصیه می شود هنگام شروع، تنظیم یا قطع دوز کارودیلول، گلوکز خون کنترل شود. کارآزمایی‌هایی که برای بررسی اثرات کارودیلول بر کنترل قند خون در بیماران مبتلا به دیابت و نارسایی قلبی طراحی شده‌اند، انجام نشده است. در یک کارآزمایی طراحی شده برای بررسی اثرات کارودیلول بر کنترل قند خون در جمعیتی با فشار خون خفیف تا متوسط ​​و دیابت نوع 2 به خوبی کنترل شده، کارودیلول بر اساس اندازه گیری HbA1c هیچ اثر نامطلوبی بر کنترل قند خون نداشت [به مطالعات بالینی (14.4) مراجعه کنید].

5.7 بتابلوکرهای بیماری عروق محیطی می توانند علائم نارسایی شریانی را در بیماران مبتلا به بیماری عروق محیطی تسریع یا تشدید کنند. در چنین افرادی باید احتیاط کرد.

5.8 بدتر شدن عملکرد کلیه به ندرت، استفاده از کارودیلول در بیماران مبتلا به نارسایی قلبی منجر به بدتر شدن عملکرد کلیه می شود. به نظر می رسد بیماران در معرض خطر آنهایی هستند که فشار خون پایین (فشار خون سیستولیک کمتر از 100 میلی متر جیوه)، بیماری ایسکمیک قلبی و بیماری عروقی منتشر، و/یا نارسایی زمینه ای کلیوی دارند. با قطع کارودیلول، عملکرد کلیه به حالت اولیه بازگشته است. در بیمارانی که این عوامل خطر را دارند، توصیه می‌شود که عملکرد کلیه در طول تیتراسیون کارودیلول کنترل شود و در صورت بدتر شدن عملکرد کلیه، دارو قطع شود یا دوز کاهش یابد.

5.9 جراحی بزرگ درمان مزمن مسدودکننده β نباید به طور معمول قبل از جراحی بزرگ قطع شود. با این حال، اختلال در توانایی قلب در پاسخ به محرک های آدرنرژیک رفلکس ممکن است خطرات بیهوشی عمومی و روش های جراحی را افزایش دهد.

5.10 انسداد بتا آدرنرژیک تیروتوکسیکوز ممکن است علائم بالینی پرکاری تیروئید مانند تاکی کاردی را پنهان کند. قطع ناگهانی بلوک بتا ممکن است به دنبال تشدید علائم پرکاری تیروئید باشد یا ممکن است طوفان تیروئید را تشدید کند.

5.11 فئوکروموسیتوم در بیماران مبتلا به فئوکروموسیتوم، یک عامل مسدودکننده α باید قبل از استفاده از هر عامل مسدودکننده β شروع شود. اگرچه کارودیلول دارای فعالیت‌های فارماکولوژیک مسدودکننده آلفا و β است، هیچ تجربه‌ای در مورد استفاده از آن در این شرایط وجود ندارد. بنابراین، در تجویز کارودیلول به بیماران مشکوک به فئوکروموسیتوم باید احتیاط کرد.

5.12 آنژین نوع پرینزمتال عوامل با فعالیت غیرانتخابی مسدودکننده β ممکن است درد قفسه سینه را در بیماران مبتلا به آنژین نوع پرینزمتال تحریک کنند. هیچ تجربه بالینی با کارودیلول در این بیماران وجود ندارد، اگرچه فعالیت مسدودکننده α ممکن است از چنین علائمی جلوگیری کند. با این حال، در تجویز کارودیلول به بیماران مشکوک به آنژین نوع پرینزمتال باید احتیاط کرد.

5.13 خطر واکنش آنافیلاکتیک در هنگام مصرف بتابلوکرها، بیماران با سابقه واکنش شدید آنافیلاکتیک به انواع آلرژن ها ممکن است نسبت به چالش های مکرر، تصادفی، تشخیصی یا درمانی واکنش بیشتری نشان دهند. چنین بیمارانی ممکن است به دوزهای معمول اپی نفرین که برای درمان واکنش آلرژیک استفاده می شود، پاسخ ندهند.

5.14 سندرم فلاپی عنبیه حین عمل سندرم فلاپی عنبیه حین عمل (IFIS) در طی عمل جراحی آب مروارید در برخی از بیماران تحت درمان با مسدود کننده های آلفا-1 (کارودیلول یک مسدود کننده آلفا/بتا) مشاهده شده است. این نوع از سندرم مردمک کوچک با ترکیب یک عنبیه شل که در پاسخ به جریان‌های آبیاری حین عمل جوش می‌زند، میوز پیشرونده حین عمل علی‌رغم اتساع قبل از عمل با داروهای استاندارد میدریاتیک، و افتادگی بالقوه عنبیه به سمت برش‌های فیکوامولسیفیکاسیون مشخص می‌شود. چشم پزشک بیمار باید برای تغییرات احتمالی در روش جراحی مانند استفاده از قلاب های عنبیه، حلقه های گشادکننده عنبیه یا مواد ویسکوالاستیک آماده باشد. به نظر نمی رسد که قطع درمان با مسدود کننده آلفا-1 قبل از جراحی آب مروارید فایده ای داشته باشد.

شایع ترین عوارض جانبی (6.1):

• نارسایی قلبی و اختلال عملکرد بطن چپ به دنبال انفارکتوس میوکارد (≥10%): سرگیجه، خستگی، افت فشار خون، اسهال، هیپرگلیسمی، استنی، برادی کاردی، افزایش وزن.
• فشار خون بالا (≥5%): سرگیجه. برای گزارش واکنش‌های نامطلوب مشکوک، با Zydus Pharmaceuticals (USA) Inc. به شماره 1-877-993-8779 یا FDA به شماره 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch تماس بگیرید.

6.1 تجربه مطالعات بالینی از آنجایی که کارآزمایی‌های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ‌های واکنش نامطلوب مشاهده‌شده در کارآزمایی‌های بالینی یک دارو را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های آزمایش‌های بالینی داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است نرخ‌های مشاهده شده در عمل را منعکس نکند. قرص کارودیلول برای ایمنی در افراد مبتلا به نارسایی قلبی (خفیف، متوسط ​​و شدید)، در افراد مبتلا به اختلال عملکرد بطن چپ به دنبال انفارکتوس میوکارد و در افراد مبتلا به فشار خون مورد ارزیابی قرار گرفته است. نمایه عوارض جانبی مشاهده شده با فارماکولوژی دارو و وضعیت سلامت افراد در کارآزمایی‌های بالینی مطابقت داشت. عوارض جانبی گزارش شده برای هر یک از این جمعیت بیماران در زیر ارائه شده است. عوارض جانبی که بیش از حد عمومی برای اطلاع‌رسانی در نظر گرفته می‌شوند، مستثنی می‌شوند، و آن‌هایی که به طور منطقی با مصرف دارو مرتبط نیستند، زیرا با شرایط تحت درمان مرتبط بوده یا در جمعیت تحت درمان بسیار شایع هستند. میزان عوارض جانبی عموماً در میان زیر مجموعه‌های جمعیتی (مردان و زنان، سالمندان و غیر مسن، سیاه‌پوستان و غیرسیاه‌پوستان) مشابه بود. قرص کارودیلول نارسایی قلبی برای ایمنی در نارسایی قلبی در بیش از 4500 نفر در سراسر جهان مورد ارزیابی قرار گرفته است که بیش از 2100 نفر از آنها در کارآزمایی های بالینی کنترل شده با دارونما شرکت کردند. تقریباً 60٪ از کل جمعیت تحت درمان در کارآزمایی های بالینی کنترل شده با دارونما، قرص کارودیلول را حداقل به مدت 6 ماه و 30٪ قرص کارودیلول را برای حداقل 12 ماه دریافت کردند. در کارآزمایی COMET، 1511 فرد مبتلا به نارسایی قلبی خفیف تا متوسط ​​با قرص کارودیلول تا 5.9 سال (میانگین: 4.8 سال) درمان شدند. هم در کارآزمایی‌های بالینی در ایالات متحده در مورد نارسایی قلبی خفیف تا متوسط که قرص‌های کارودیلول را در دوزهای روزانه تا 100 میلی‌گرم (765=n) با دارونما (437=n) مقایسه کردند، و هم در یک کارآزمایی بالینی چندملیتی در مورد نارسایی شدید قلبی (COPERNICUS) که قرص‌های کارودیلول را در دوزهای روزانه تا 50،1،11 میلی‌گرم (3=6=n) مقایسه کرد. نرخ قطع برای تجربیات نامطلوب مشابه بود افراد کارودیلول و دارونما. در کارآزمایی‌های بالینی کنترل‌شده با دارونما، تنها علت قطع بیش از 1 درصد و بیشتر در کارودیلول، سرگیجه بود (1.3 درصد در کارودیلول، 0.6 درصد در دارونما در کارآزمایی COPERNICUS). جدول 1 عوارض جانبی گزارش شده در افراد مبتلا به نارسایی قلبی خفیف تا متوسط ​​را نشان می دهد که در کارآزمایی های بالینی کنترل شده با دارونما ایالات متحده ثبت نام کرده بودند، و با نارسایی شدید قلبی که در کارآزمایی کوپرنیکوس ثبت نام کرده بودند. عوارض جانبی نشان داده شده در افراد تحت درمان با دارو بیشتر از افراد تحت درمان با دارونما با بروز بیش از 3 درصد در افراد تحت درمان با کارودیلول بدون توجه به علت ایجاد می شود. متوسط ​​قرار گرفتن در معرض داروی کارآزمایی 6.3 ماه برای افراد کارودیلول و دارونما در کارآزمایی‌های نارسایی قلبی خفیف تا متوسط ​​و 10.4 ماه در کارآزمایی با افراد مبتلا به نارسایی شدید قلبی بود. نمایه عوارض جانبی قرص های کارودیلول مشاهده شده در کارآزمایی طولانی مدت COMET به طور کلی مشابه آنچه در کارآزمایی های نارسایی قلبی در ایالات متحده مشاهده شد بود. جدول 1 عوارض جانبی (%) که بیشتر با قرص های کارودیلول رخ می دهد تا دارونما در افراد دارای نارسایی قلبی خفیف تا متوسط (HF) که در کارآزمایی های نارسایی قلبی ایالات متحده ثبت نام کرده اند یا در افراد دارای نارسایی شدید قلبی در کارآزمایی COPERNICUS (بروز کمتر از 3% کارآزمایی با کارآزمایی با Regvedil). سیستم بدنی HF شدید HF خفیف تا متوسط/عوارض جانبی کارودیلول (n = 765) دارونما (n = 437) کارودیلول (n = 1,156) دارونما (n = 1,133) بدن به عنوان یک کل استنی خستگی سطح دیگوکسین افزایش ادم ادم عمومی وابسته به ادم 7 24 5 5 4 7 22 4 3 2 15 - 9-2-22 سنکوپ فشار خون آنژین صدری 9 9 3 2 1 3 3 3 10 14 8 6 3 8 5 4 سیستم عصبی مرکزی سرگیجه سردرد 32 8 19 7 24 5 17 3 اسهال گوارشی تهوع استفراغ 12 9 6 6 5 4 5 4 1 3 3 2 هیپرگلیسمی متابولیک افزایش وزن BUN افزایش NPN افزایش کلسترول خون بالا ادم محیطی 12 10 6 6 4 2 8 7 5 5 3 1 5 12 — 3 1 6 117 Musculal آرترالژی 6 5 1 1 سرفه تنفسی افزایش یافته 8 4 9 4 5 4 4 2 بینایی دید غیرطبیعی 5 2 — — نارسایی قلبی و تنگی نفس نیز در این کارآزمایی ها گزارش شد، اما میزان آن برابر بود یا در افراد دریافت کننده دارونما بیشتر است. عوارض جانبی زیر با فراوانی بیش از 1 درصد اما کمتر یا مساوی 3 درصد و بیشتر با کارودیلول در کارآزمایی‌های کنترل‌شده با دارونما در ایالات متحده در افراد مبتلا به نارسایی قلبی خفیف تا متوسط ​​یا در افراد با نارسایی شدید قلبی در کارآزمایی کوپرنیکوس گزارش شد. بروز بیشتر از 1% تا کمتر از 3% یا مساوی 3% آلرژی، کسالت، هیپوولمی، تب، ادم پا. اضافه بار مایعات قلبی عروقی، افت فشار خون وضعیتی، تشدید آنژین صدری، بلوک AV، تپش قلب، فشار خون بالا. هیپستزی سیستم عصبی مرکزی و محیطی، سرگیجه، پارستزی. ملنا دستگاه گوارش، پریودنتیت. کبد و سیستم صفراوی SGPT افزایش یافت، SGOT افزایش یافت. هیپراوریسمی متابولیک و تغذیه ای، هیپوگلیسمی، هیپوناترمی، افزایش آلکالین فسفاتاز، گلیکوزوری، هیپرولمی، دیابت شیرین، افزایش GGT، کاهش وزن، هیپرکالمی، کراتینین افزایش یافت. گرفتگی عضلات اسکلتی عضلانی. کاهش پلاکت، خونریزی و لخته شدن پروترومبین، پورپورا، ترومبوسیتوپنی. خواب آلودگی روانپزشکی. باروری، ناتوانی جنسی مردانه. حس های خاص تاری دید. سیستم ادراری نارسایی کلیه، آلبومینوری، هماچوری. اختلال عملکرد بطن چپ به دنبال انفارکتوس میوکارد قرص کارودیلول برای ایمنی در بازماندگان انفارکتوس حاد میوکارد با اختلال عملکرد بطن چپ در کارآزمایی CAPRICORN که شامل 969 نفر که قرص کارودیلول و 980 نفر که دارونما دریافت کرده بودند، مورد ارزیابی قرار گرفته است. تقریباً 75% از افراد حداقل به مدت 6 ماه قرص کارودیلول و 53% قرص کارودیلول را حداقل به مدت 12 ماه دریافت کردند. افراد به طور متوسط ​​12.9 ماه و 12.8 ماه به ترتیب با قرص کارودیلول و دارونما تحت درمان قرار گرفتند. شایع ترین عوارض جانبی گزارش شده با قرص های کارودیلول در کارآزمایی CAPRICORN با مشخصات دارو در کارآزمایی های نارسایی قلبی ایالات متحده و کارآزمایی COPERNICUS مطابقت داشت. تنها عوارض جانبی اضافی گزارش شده در CAPRICORN در بیش از 3 درصد از افراد و بیشتر در مورد کارودیلول، تنگی نفس، کم خونی و ادم ریه بود. عوارض جانبی زیر با فراوانی بیش از 1% اما کمتر یا مساوی 3% و اغلب با قرص کارودیلول گزارش شده است: سندرم آنفولانزا، حوادث عروقی مغز، اختلال عروق محیطی، هیپوتونی، افسردگی، دردهای گوارشی، آرتریت و نقرس. میزان کلی قطع مصرف به دلیل عوارض جانبی در هر دو گروه از افراد مشابه بود. در این پایگاه داده، تنها علت قطع بیش از 1% و بیشتر روی کارودیلول افت فشار خون بود (1.5% در کارودیلول، 0.2% در دارونما). پرفشاری خون قرص کارودیلول برای ایمنی در فشار خون بالا در بیش از 2193 نفر در آزمایشات بالینی ایالات متحده و در 2976 نفر در آزمایشات بالینی بین المللی مورد ارزیابی قرار گرفته است. تقریباً 36 درصد از کل جمعیت تحت درمان، قرص کارودیلول را برای حداقل 6 ماه دریافت کردند. بیشتر عوارض جانبی گزارش شده در طول درمان با قرص کارودیلول با شدت خفیف تا متوسط ​​بود. در کارآزمایی‌های بالینی کنترل‌شده ایالات متحده که مستقیماً قرص‌های کارودیلول را در دوزهای تا 50 میلی‌گرم (1142=n) با دارونما (462=n) مقایسه کردند، 4.9٪ از افراد دریافت کننده قرص کارودیلول به دلیل عوارض جانبی در مقابل 5.2٪ از افراد دارونما، مصرف قرص کارودیلول را متوقف کردند. اگرچه تفاوت کلی در میزان قطع وجود نداشت، اما قطع مصرف در گروه کارودیلول برای افت فشار خون وضعیتی شایع‌تر بود (1٪ در مقابل 0). بروز کلی عوارض جانبی در کارآزمایی‌های کنترل‌شده با دارونما ایالات متحده با افزایش دوز قرص‌های کارودیلول افزایش یافت. برای عوارض جانبی فردی، این تنها برای سرگیجه قابل تشخیص است، که با افزایش دوز روزانه از 6.25 میلی گرم به 50 میلی گرم، فراوانی آن از 2٪ به 5٪ افزایش یافت. جدول 2 عوارض جانبی را در کارآزمایی‌های بالینی کنترل‌شده با دارونما در ایالات متحده برای فشار خون بالا نشان می‌دهد که با بروز بیش از یا مساوی 1 درصد بدون توجه به علت و علت و در افراد تحت درمان با دارو بیشتر از افراد تحت درمان با دارونما بود. جدول 2 عوارض جانبی (%) رخ داده در کارآزمایی‌های فشار خون کنترل‌شده با دارونما ایالات متحده (بروز ≥1٪، صرف‌نظر از علت) و a رویدادهایی با نرخ > 1% گرد شده به نزدیک‌ترین عدد صحیح نشان داده شده‌اند. سیستم بدن/عوارض جانبی قرص کارودیلول پلاسبو (n = 1,142) (n = 462) برادی کاردی قلبی عروقی 2 - افت فشار خون وضعیتی 2 - ادم محیطی 1 - سیستم عصبی مرکزی سرگیجه 6 5 بی خوابی 2 1 اسهال گوارشی 2-1-1- Heapertensional Hea. هیپرتری گلیسیریدمی متابولیک 1 - تنگی نفس و خستگی نیز در این کارآزمایی‌ها گزارش شد، اما این میزان در آنها برابر یا بیشتر بود. افرادی که دارونما دریافت کردند. عوارض جانبی زیر که در بالا توضیح داده نشده‌اند، احتمالاً یا احتمالاً مرتبط با قرص‌های کارودیلول در کارآزمایی‌های باز یا کنترل‌شده جهانی با قرص‌های کارودیلول در افراد مبتلا به فشار خون بالا یا نارسایی قلبی گزارش شده‌اند. بروز بیشتر از 0.1٪ تا کمتر یا مساوی 1٪ ایسکمی محیطی قلبی عروقی، تاکی کاردی. هیپوکینزی سیستم عصبی مرکزی و محیطی. بیلی روبینمی گوارشی، افزایش آنزیم های کبدی (0.2٪ از بیماران مبتلا به فشار خون بالا و 0.4٪ از بیماران نارسایی قلبی درمان را به دلیل افزایش آنزیم های کبدی متوقف کردند) [به واکنش های جانبی (6.2) مراجعه کنید]. عصبی بودن روانپزشکی، اختلال خواب، تشدید افسردگی، اختلال در تمرکز، تفکر غیرطبیعی، پارونیری، ناتوانی عاطفی. آسم سیستم تنفسی [به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید]. تولید مثل، مردان کاهش میل جنسی. پوست و ضمائم خارش، بثورات اریتماتوز، بثورات ماکولوپاپولار، راش پسوریافورم، واکنش حساسیت به نور. وزوز حواس خاص دفعات دفع ادرار سیستم ادراری افزایش یافت. سیستم عصبی اتونومیک خشکی دهان، افزایش تعریق. هیپوکالمی متابولیک و تغذیه ای، هیپرتری گلیسیریدمی. کم خونی خونی، لکوپنی. رویدادهای زیر در کمتر یا مساوی 0.1 درصد از افراد گزارش شده و به طور بالقوه مهم هستند: بلوک کامل AV، بلوک شاخه ای، ایسکمی میوکارد، اختلال عروق مغزی، تشنج، میگرن، نورالژی، فلج، واکنش آنافیلاکتوئید، آلوپسی، درماتیت لایه بردار، فراموشی، خونریزی دستگاه گوارش، برونکواسپاسم، ادم ریوی، کاهش شنوایی مجدد، کاهش آلوپسی، کاهش مجدد HDL، پان سیتوپنی و لنفوسیت های آتیپیک. ناهنجاری های آزمایشگاهی افزایش برگشت پذیر ترانس آمینازهای سرم (ALT یا AST) در طول درمان با قرص کارودیلول مشاهده شده است. میزان افزایش ترانس آمینازها (2 تا 3 برابر حد بالای نرمال) مشاهده شده در طول کارآزمایی های بالینی کنترل شده، عموماً بین افراد تحت درمان با قرص کارودیلول و افرادی که تحت درمان با دارونما قرار گرفته اند، مشابه بوده است. با این حال، افزایش ترانس آمیناز، تایید شده توسط rechallenge، با قرص کارودیلول مشاهده شده است. در یک کارآزمایی طولانی مدت و کنترل شده با دارونما در نارسایی شدید قلبی، افراد تحت درمان با قرص کارودیلول مقادیر کمتری برای ترانس آمینازهای کبدی نسبت به افراد تحت درمان با دارونما داشتند، احتمالاً به این دلیل که بهبود عملکرد قلبی ناشی از کارودیلول منجر به احتقان کبدی کمتر و/یا بهبود جریان خون کبدی شد. قرص های کارودیلول با تغییرات بالینی قابل توجهی در پتاسیم سرم، تری گلیسیرید کل، کلسترول تام، کلسترول HDL، اسید اوریک، نیتروژن اوره خون یا کراتینین همراه نبوده است. هیچ تغییر بالینی مرتبط در گلوکز سرم ناشتا در بیماران مبتلا به فشار خون بالا مشاهده نشد. گلوکز سرم ناشتا در کارآزمایی‌های بالینی نارسایی قلبی ارزیابی نشد.

6.2 تجارب پس از بازاریابی عوارض جانبی زیر در طی استفاده پس از تایید قرص کارودیلول شناسایی شده است. از آنجایی که این واکنش ها به طور داوطلبانه از جمعیتی با اندازه نامشخص گزارش می شوند، همیشه نمی توان به طور قابل اعتماد فراوانی آنها را تخمین زد یا یک رابطه علّی با قرار گرفتن در معرض دارو ایجاد کرد. اختلالات خونی و سیستم لنفاوی کم خونی آپلاستیک. اختلالات سیستم ایمنی حساسیت مفرط (به عنوان مثال، واکنش های آنافیلاکتیک، آنژیوادم، کهیر). اختلالات کلیوی و ادراری بی اختیاری ادرار. اختلالات تنفسی، قفسه سینه و مدیاستن پنومونیت بینابینی. اختلالات پوست و بافت زیر جلدی سندرم استیونز جانسون، نکرولیز سمی اپیدرمی، اریتم مولتی فرم.

8.1 خلاصه خطر بارداری داده های موجود در مورد استفاده از کارودیلول در زنان باردار برای تعیین اینکه آیا خطرات مرتبط با دارو برای پیامدهای رشد نامطلوب وجود دارد کافی نیست. خطراتی برای مادر و جنین در ارتباط با فشار خون ضعیف در بارداری وجود دارد. استفاده از مسدودکننده های بتا در سه ماهه سوم بارداری ممکن است خطر افت فشار خون، برادی کاردی، هیپوگلیسمی و افسردگی تنفسی را در نوزاد افزایش دهد [به ملاحظات بالینی مراجعه کنید]. در مطالعات تولید مثل حیوانی، شواهدی از پیامدهای رشد نامطلوب در دوزهای مرتبط بالینی وجود نداشت [به داده ها مراجعه کنید]. تجویز خوراکی کارودیلول به موش های باردار در طول اندام زایی منجر به از دست دادن پس از لانه گزینی، کاهش وزن بدن جنین و افزایش فراوانی تاخیر در رشد اسکلتی جنین در دوزهای سمی برای مادر شد که 50 برابر حداکثر دوز توصیه شده برای انسان (MRHD) بود. علاوه بر این، تجویز خوراکی کارودیلول به خرگوش‌های باردار در طول اندام‌زایی منجر به افزایش تلفات پس از لانه گزینی در دوزهای ۲۵ برابر MRHD شد [به داده‌ها مراجعه کنید]. خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت های نشان داده شده ناشناخته است. همه حاملگی ها دارای خطر پس زمینه نقص مادرزادی، از دست دادن یا سایر پیامدهای نامطلوب هستند. در ایالات متحده جمعیت عمومی، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2 تا 4 درصد و 15 تا 20 درصد است. ملاحظات بالینی خطر مادر و/یا جنین/جنین مرتبط با بیماری: فشار خون بالا در بارداری خطر پره اکلامپسی، دیابت بارداری، زایمان زودرس و عوارض زایمان را افزایش می دهد (مانند نیاز به سزارین و خونریزی پس از زایمان). فشار خون بالا خطر محدودیت رشد داخل رحمی و مرگ داخل رحمی جنین را افزایش می دهد. زنان باردار مبتلا به فشار خون بالا باید به دقت تحت نظر باشند و بر این اساس مدیریت شوند. عوارض جانبی جنین/نوزادان: نوزادان زنان مبتلا به فشار خون که در سه ماهه سوم بارداری تحت درمان با بلوکرهای بتا قرار می گیرند، ممکن است در معرض خطر افزایش فشار خون، برادی کاردی، هیپوگلیسمی و افسردگی تنفسی باشند. نوزادان را از نظر علائم افت فشار خون، برادی کاردی، هیپوگلیسمی و افسردگی تنفسی مشاهده کنید و بر این اساس مدیریت کنید. داده های حیوانی: مطالعات انجام شده بر روی موش‌ها و خرگوش‌هایی که کارودیلول در طول اندام‌زایی جنین دریافت کرده‌اند، افزایش تلفات پس از لانه‌گزینی را در موش‌ها با دوز سمی مادرانه 300 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز (50 برابر MRHD به عنوان میلی‌گرم در متر مربع) و در خرگوش‌ها (در صورت عدم وجود سمیت مادری) در دوزهای mg 2 بار در هر کیلوگرم M25 در هر میلی‌گرم در هر کیلوگرم M25 نشان داد. ). در موش‌ها نیز کاهش وزن بدن جنین به میزان 300 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز (50 برابر MRHD به عنوان میلی‌گرم در متر مربع) همراه با افزایش بروز جنین‌هایی با تاخیر در رشد اسکلتی مشاهده شد. در موش‌ها، سطح بی‌اثری برای سمیت جنینی- جنینی 60 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز بود (10 برابر MRHD به عنوان میلی‌گرم در متر مربع). در خرگوش ها 15 میلی گرم بر کیلوگرم در روز (5 برابر MRHD میلی گرم در متر مربع) بود. در یک مطالعه رشد قبل و بعد از تولد در موش‌هایی که کارودیلول از اواخر بارداری تا شیردهی مصرف کردند، افزایش مرگ‌ومیر جنینی با دوز سمی 200 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز (تقریباً 32 برابر MRHD به عنوان میلی‌گرم بر متر مربع) مشاهده شد و مرگ و میر نوزادان در هر کیلوگرم رشد و تأخیر در هر 60 کیلوگرم در روز مشاهده شد. (10 برابر MRHD به عنوان میلی گرم در متر مربع) در عدم وجود سمیت مادر سطح بدون اثر 12 میلی گرم بر کیلوگرم در روز (2 برابر MRHD به عنوان میلی گرم در متر مربع) بود. کارودیلول در بافت جنین موش وجود داشت.

8.2 خلاصه خطر شیردهی هیچ اطلاعاتی در مورد وجود کارودیلول در شیر انسان، اثرات آن بر شیرخواری که با شیر مادر تغذیه می شود، یا اثرات آن بر تولید شیر وجود ندارد. کارودیلول در شیر موش های شیرده وجود دارد. فواید رشدی و سلامتی تغذیه با شیر مادر باید همراه با نیاز بالینی مادر به کارودیلول و هرگونه اثرات نامطلوب احتمالی بر روی نوزاد شیرخوار از کارودیلول یا بیماری زمینه ای مادر در نظر گرفته شود.

8.4 استفاده در کودکان اثربخشی قرص کارودیلول در بیماران کمتر از 18 سال ثابت نشده است. در یک کارآزمایی دوسوکور، 161 کودک (میانگین سنی: 6 سال؛ محدوده: 2 ماه تا 17 سال. 45% کمتر از 2 سال) با نارسایی مزمن قلبی [NYHA کلاس II-IV، کسر جهشی بطن چپ کمتر از 40% برای کودکان دارای بطن چپ سیستمیک (LV) و اختلال عملکرد بطن متوسط تا شدید از نظر کیفی با اکو برای کسانی که بطن سیستمیک داشتند یا دارای درمان پس‌زمینه‌ای به LV نبودند یا به‌طور تصادفی تحت درمان قرار نداشتند] سطوح از کارودیلول این سطوح دوز باعث کاهش ضربان قلب 4 تا 6 ضربان قلب در دقیقه با دارونما شد که نشان‌دهنده فعالیت مسدودکننده β است. به نظر می رسد قرار گرفتن در معرض در افراد اطفال کمتر از بزرگسالان است. پس از 8 ماه پیگیری، اثر قابل توجهی از درمان بر نتایج بالینی وجود نداشت. عوارض جانبی در این کارآزمایی که در بیش از 10 درصد از افراد تحت درمان با کارودیلول و با نرخ دو برابر افراد تحت درمان با دارونما رخ داد، شامل درد قفسه سینه (17 درصد در مقابل 6 درصد)، سرگیجه (13 درصد در مقابل 2 درصد) و تنگی نفس (11 درصد در مقابل 0 درصد) بود.

8.5 استفاده در سالمندان از 765 فرد مبتلا به نارسایی قلبی که به طور تصادفی به کارودیلول در کارآزمایی‌های بالینی ایالات متحده انتخاب شدند، 31٪ (235) 65 سال یا بالاتر و 7.3٪ (56) 75 سال یا بیشتر سن داشتند. از 1156 نفری که در یک کارآزمایی طولانی مدت و کنترل شده با دارونما در نارسایی شدید قلبی به طور تصادفی به کارودیلول انتخاب شدند، 47٪ (547) 65 سال یا بیشتر و 15٪ (174) 75 سال یا بیشتر سن داشتند. از 3025 آزمودنی که کارودیلول را در کارآزمایی‌های نارسایی قلبی در سراسر جهان دریافت کردند، 42 درصد آنها 65 سال یا بیشتر سن داشتند. از 975 فرد مبتلا به انفارکتوس میوکارد که به صورت تصادفی با قرص های کارودیلول در کارآزمایی CAPRICORN انتخاب شدند، 48٪ (468) 65 سال یا بالاتر و 11٪ (111) 75 سال یا بیشتر سن داشتند. از 2065 فرد مبتلا به فشار خون در کارآزمایی‌های بالینی کارآیی یا ایمنی ایالات متحده که با قرص‌های کارودیلول درمان شدند، 21 درصد (436) 65 سال یا بیشتر سن داشتند. از 3722 آزمودنی که در کارآزمایی‌های بالینی فشار خون بالا در سراسر جهان، قرص کارودیلول دریافت کردند، 24 درصد آن‌ها 65 سال یا بیشتر سن داشتند. به استثنای سرگیجه در افراد مبتلا به فشار خون (بروز 8.8٪ در افراد مسن در مقابل 6٪ در افراد جوان)، هیچ تفاوت کلی در ایمنی یا اثربخشی (نگاه کنید به شکل 2 و 4) بین افراد مسن تر و افراد جوان در هر یک از این جمعیت ها مشاهده نشد. به طور مشابه، سایر تجربیات بالینی گزارش شده تفاوت‌هایی را در پاسخ‌ها بین افراد مسن و جوان‌تر شناسایی نکرده‌اند، اما حساسیت بیشتر برخی از افراد مسن‌تر را نمی‌توان رد کرد.

12.1 مکانیسم اثر کارودیلول یک مخلوط راسمیک است که در آن فعالیت مسدودکننده غیرانتخابی گیرنده β-آدرنرژیک در انانتیومر S(-) و فعالیت مسدودکننده α1-آدرنرژیک در هر دو انانتیومر R(+) و S(-) با قدرت یکسان وجود دارد. کارودیلول فعالیت سمپاتومیمتیک ذاتی ندارد.

12.2 فارماکودینامیک نارسایی قلبی اساس اثرات مفید قرص کارودیلول در نارسایی قلبی ثابت نشده است. دو کارآزمایی کنترل‌شده با دارونما، اثرات همودینامیک حاد قرص‌های کارودیلول را با اندازه‌گیری‌های پایه در 59 و 49 فرد مبتلا به نارسایی قلبی کلاس II-IV NYHA که دیورتیک‌ها، مهارکننده‌های ACE و دیژیتال دریافت می‌کردند، مقایسه کردند. کاهش قابل توجهی در فشار خون سیستمیک، فشار شریان ریوی، فشار گوه مویرگی ریوی و ضربان قلب مشاهده شد. اثرات اولیه بر برون ده قلبی، شاخص حجم سکته مغزی و مقاومت عروقی سیستمیک کوچک و متغیر بود. این کارآزمایی‌ها اثرات همودینامیک را دوباره در 12 تا 14 هفته اندازه‌گیری کردند. قرص کارودیلول به طور قابل توجهی فشار خون سیستمیک، فشار شریان ریوی، فشار دهلیز راست، مقاومت عروقی سیستمیک و ضربان قلب را کاهش داد، در حالی که شاخص حجم سکته مغزی افزایش یافت. در میان 839 فرد مبتلا به نارسایی قلبی کلاس II-III NYHA که به مدت 26 تا 52 هفته در 4 کارآزمایی کنترل شده با دارونما ایالات متحده تحت درمان قرار گرفتند، میانگین کسر جهشی بطن چپ (EF) اندازه‌گیری شده با بطن‌نگاری رادیونوکلئید 9 واحد EF (درصد) در افراد دریافت کننده 2 قرص کارودیلول در 5 تا 5 واحد EF در یک واحد هدف EF افزایش یافت. میلی گرم دو بار در روز. اثر کارودیلول بر کسر جهشی مربوط به دوز بود. دوزهای 6.25 میلی گرم دو بار در روز، 12.5 میلی گرم دو بار در روز، و 25 میلی گرم دو بار در روز به ترتیب با افزایش تصحیح شده با دارونما در EF 5 واحد EF، 6 واحد EF و 8 واحد EF همراه بود. هر یک از این اثرات اسمی از نظر آماری معنی دار بود. اختلال عملکرد بطن چپ به دنبال انفارکتوس میوکارد اساس اثرات مفید قرص کارودیلول در بیماران مبتلا به اختلال عملکرد بطن چپ به دنبال انفارکتوس حاد میوکارد ثابت نشده است. پرفشاری خون مکانیسمی که توسط آن بلاکد اثر ضد فشار خون ایجاد می کند، ثابت نشده است. فعالیت مسدودکننده گیرنده β-آدرنرژیک در مطالعات حیوانی و انسانی نشان داده شده است که نشان می دهد کارودیلول (1) برون ده قلبی را در افراد عادی کاهش می دهد، (2) تاکی کاردی ناشی از ورزش و/یا ایزوپروترنول را کاهش می دهد و (3) تاکی کاردی ارتواستاتیک رفلکس را کاهش می دهد. اثر مسدود کننده قابل توجه گیرنده β آدرنرژیک معمولاً در عرض 1 ساعت پس از تجویز دارو مشاهده می شود. فعالیت مسدودکننده گیرنده آ 1 آدرنرژیک در مطالعات انسانی و حیوانی نشان داده شده است، که نشان می دهد کارودیلول (1) اثرات فشاری فنیل افرین را کاهش می دهد، (2) باعث اتساع عروق می شود و (3) مقاومت عروق محیطی را کاهش می دهد. این اثرات به کاهش فشار خون کمک می کند و معمولاً در عرض 30 دقیقه پس از تجویز دارو مشاهده می شود. به دلیل فعالیت مسدودکننده گیرنده α 1 کارودیلول، فشار خون در حالت ایستاده بیشتر از حالت خوابیده به پشت کاهش می‌یابد و علائم افت فشار خون وضعیتی (1.8%)، از جمله موارد نادر سنکوپ، ممکن است رخ دهد. پس از مصرف خوراکی، هنگامی که افت فشار خون وضعیتی رخ داده است، زمانی که قرص کارودیلول همراه با غذا در دوز اولیه توصیه شده تجویز می شود و افزایش تیتراسیون به دقت دنبال می شود، گذرا بوده و غیر معمول است [به دوز و نحوه تجویز مراجعه کنید (2)]. در بیماران مبتلا به فشار خون با عملکرد طبیعی کلیه، دوزهای درمانی قرص کارودیلول مقاومت عروق کلیوی را بدون تغییر در میزان فیلتراسیون گلومرولی یا جریان پلاسمای کلیوی کاهش داد. تغییرات در دفع سدیم، پتاسیم، اسید اوریک و فسفر در بیماران مبتلا به فشار خون با عملکرد طبیعی کلیه پس از قرص کارودیلول و دارونما مشابه بود. قرص های کارودیلول تاثیر کمی بر کاتکول آمین های پلاسما، آلدوسترون پلاسما یا سطح الکترولیت ها دارند، اما در صورت مصرف حداقل 4 هفته به طور قابل توجهی فعالیت رنین پلاسما را کاهش می دهند. همچنین سطح پپتید ناتریورتیک دهلیزی را افزایش می دهد.

12.3 فارماکوکینتیک قرص های کارودیلول پس از مصرف خوراکی به سرعت و به طور گسترده جذب می شوند، با فراهمی زیستی مطلق تقریباً 25٪ تا 35٪ به دلیل درجه قابل توجهی از متابولیسم عبور اول. پس از مصرف خوراکی، میانگین نیمه عمر حذف نهایی کارودیلول معمولاً بین 7 تا 10 ساعت است. غلظت پلاسمایی به دست آمده متناسب با دوز خوراکی تجویز شده است. هنگامی که همراه با غذا تجویز می شود، سرعت جذب کند می شود، همانطور که با تاخیر در زمان رسیدن به اوج سطوح پلاسما، بدون تفاوت قابل توجهی در میزان فراهمی زیستی، مشهود است. مصرف قرص کارودیلول همراه با غذا باید خطر افت فشار خون ارتواستاتیک را به حداقل برساند. کارودیلول به طور گسترده متابولیزه می شود. پس از تجویز خوراکی کارودیلول نشاندار شده با رادیواکتیو به داوطلبان سالم، کارودیلول تنها حدود 7 درصد از کل رادیواکتیویته پلاسما را که با سطح زیر منحنی (AUC) اندازه‌گیری می‌شود، تشکیل می‌دهد. کمتر از 2٪ از دوز بدون تغییر از طریق ادرار دفع می شود. کارودیلول عمدتاً از طریق اکسیداسیون حلقه آروماتیک و گلوکورونیداسیون متابولیزه می شود. متابولیت های اکسیداتیو بیشتر توسط کونژوگه از طریق گلوکورونیداسیون و سولفاته شدن متابولیزه می شوند. متابولیت های کارودیلول عمدتاً از طریق صفرا به مدفوع دفع می شوند. د متیلاسیون و هیدروکسیلاسیون در حلقه فنل 3 متابولیت فعال با فعالیت مسدود کننده گیرنده β تولید می کند. بر اساس مطالعات پیش بالینی، متابولیت 4'-hydroxyphenyl تقریباً 13 برابر قوی تر از کارودیلول برای بتا بلوک است. در مقایسه با کارودیلول، 3 متابولیت فعال فعالیت گشادکننده عروق ضعیفی را نشان می‌دهند. غلظت پلاسمایی متابولیت‌های فعال در حدود یک دهم غلظت‌های مشاهده شده برای کارودیلول است و فارماکوکینتیک مشابه با مادر دارد. کارودیلول پس از تجویز خوراکی در افراد سالم، تحت متابولیسم استریوسالکتیو عبور اول با سطوح پلاسمایی R(+)-carvedilol تقریباً 2 تا 3 برابر بیشتر از S(-)-carvedilol قرار می گیرد. میانگین نیمه عمر حذف نهایی ظاهری برای R(+)-carvedilol از 5 تا 9 ساعت در مقایسه با 7 تا 11 ساعت برای S(-) -anantiomer است. آنزیم های اولیه P450 مسئول متابولیسم R(+) و S(-)-carvedilol در میکروزوم های کبد انسان، CYP2D6 و CYP2C9 و به میزان کمتری CYP3A4، 2C19، 1A2، و 2E1 بودند. تصور می شود که CYP2D6 آنزیم اصلی در 4'- و 5'-hydroxylation کارودیلول است، با سهم بالقوه 3A4. تصور می شود که CYP2C9 از اهمیت اولیه در مسیر O-متیلاسیون S(-)-carvedilol برخوردار باشد. کارودیلول در معرض اثرات پلی‌مورفیسم ژنتیکی با متابولیسم‌های ضعیف دبریزوکین (نشانگر سیتوکروم P450 2D6) است که غلظت پلاسمایی R(+)-کارودیلول را 2 تا 3 برابر در مقایسه با متابولیزورهای گسترده نشان می‌دهد. در مقابل، سطوح پلاسمایی S(-)-carvedilol تنها حدود 20% تا 25% در متابولیزه کننده های ضعیف افزایش می یابد، که نشان می دهد این انانتیومر به میزان کمتری توسط سیتوکروم P450 2D6 نسبت به R(+)-carvedilol متابولیزه می شود. به نظر نمی رسد فارماکوکینتیک کارودیلول در متابولیزه کننده های ضعیف S-مفنی توئین (بیماران دارای کمبود سیتوکروم P450 2C19) متفاوت باشد. کارودیلول بیش از 98 درصد به پروتئین های پلاسما، عمدتاً با آلبومین، متصل می شود. اتصال به پروتئین پلاسما مستقل از غلظت در محدوده درمانی است. کارودیلول یک ترکیب پایه و چربی دوست با حجم توزیع حالت پایدار تقریباً 115 لیتر است که نشان دهنده توزیع قابل توجهی در بافت های خارج عروقی است. کلیرانس پلاسما بین 500 تا 700 میلی لیتر در دقیقه است.

12.4 جمعیت های خاص نارسایی قلبی غلظت پلاسمایی حالت پایدار کارودیلول و انانتیومرهای آن به طور متناسب در محدوده دوز 6.25 تا 50 میلی گرم در افراد مبتلا به نارسایی قلبی افزایش یافت. در مقایسه با افراد سالم، افراد مبتلا به نارسایی قلبی میانگین مقادیر AUC و C max را برای کارودیلول و انانتیومرهای آن افزایش دادند، که در 6 فرد مبتلا به نارسایی قلبی کلاس IV NYHA بین 50 تا 100 درصد مقادیر بالاتر مشاهده شد. میانگین نیمه عمر پایانی ظاهری کارودیلول مشابه آنچه در افراد سالم مشاهده شد بود. سطوح پلاسمایی سالمندان کارودیلول در افراد مسن به طور متوسط ​​حدود 50 درصد بیشتر از افراد جوان است. نارسایی کبد در مقایسه با افراد سالم، بیماران مبتلا به نارسایی شدید کبدی (سیروز) 4 تا 7 برابر افزایش سطح کارودیلول را نشان می دهند. کارودیلول در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کبدی منع مصرف دارد. نارسایی کلیه اگرچه کارودیلول عمدتاً توسط کبد متابولیزه می شود، غلظت پلاسمایی کارودیلول در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی افزایش یافته است. بر اساس داده های میانگین AUC، تقریباً 40 تا 50 درصد غلظت پلاسمایی کارودیلول بالاتر در افراد مبتلا به فشار خون بالا و نارسایی کلیوی متوسط ​​تا شدید در مقایسه با گروه کنترل از افراد مبتلا به فشار خون بالا و عملکرد کلیوی طبیعی مشاهده شد. با این حال، محدوده مقادیر AUC برای هر دو گروه مشابه بود. تغییرات در میانگین اوج سطح پلاسما کمتر مشخص بود، تقریباً 12٪ تا 26٪ در افراد مبتلا به اختلال عملکرد کلیه بیشتر بود. کارودیلول مطابق با درجه بالایی از اتصال به پروتئین پلاسما، به نظر نمی رسد به طور قابل توجهی با همودیالیز پاک شود.

12.5 تداخلات دارو و دارو از آنجایی که کارودیلول تحت متابولیسم اکسیداتیو قابل توجهی قرار می گیرد، متابولیسم و ​​فارماکوکینتیک کارودیلول ممکن است تحت تأثیر القاء یا مهار آنزیم های سیتوکروم P450 قرار گیرد. آمیودارون در یک کارآزمایی فارماکوکینتیک که بر روی 106 فرد ژاپنی مبتلا به نارسایی قلبی انجام شد، تجویز همزمان دوزهای بارگیری و نگهدارنده کوچک آمیودارون با کارودیلول منجر به افزایش حداقل 2 برابری غلظت پایین S(-)-کارودیلول در حالت پایدار شد [به تداخلات دارویی مراجعه کنید] (7). سایمتیدین در یک کارآزمایی فارماکوکینتیک که روی 10 مرد سالم انجام شد، سایمتیدین (1000 میلی گرم در روز) AUC حالت پایدار کارودیلول را تا 30 درصد بدون تغییر در Cmax افزایش داد [به تداخلات دارویی (7.5) مراجعه کنید]. دیگوکسین به دنبال مصرف همزمان کارودیلول (25 میلی گرم یک بار در روز) و دیگوکسین (0.25 میلی گرم یک بار در روز) به مدت 14 روز، AUC حالت پایدار و غلظت های پایین دیگوکسین به ترتیب 14% و 16% در 12 فرد مبتلا به فشار خون بالا افزایش یافت (به تداخلات دارویی مراجعه کنید). گلیبورید در 12 فرد سالم، تجویز ترکیبی کارودیلول (25 میلی گرم یک بار در روز) و یک دوز واحد از گلیبورید منجر به یک تعامل فارماکوکینتیک بالینی مرتبط برای هر یک از این ترکیبات نشد. هیدروکلروتیازید یک دوز خوراکی 25 میلی گرمی کارودیلول، فارماکوکینتیک یک دوز خوراکی هیدروکلروتیازید 25 میلی گرم را در 12 فرد مبتلا به فشار خون تغییر نداد. به همین ترتیب، هیدروکلروتیازید هیچ تأثیری بر فارماکوکینتیک کارودیلول نداشت. ریفامپین در یک کارآزمایی فارماکوکینتیک که روی 8 مرد سالم انجام شد، ریفامپین (600 میلی گرم روزانه به مدت 12 روز) AUC و C max کارودیلول را حدود 70 درصد کاهش داد [به تداخلات دارویی (7.5) مراجعه کنید]. تورسماید در یک کارآزمایی با 12 فرد سالم، تجویز ترکیبی خوراکی کارودیلول 25 میلی گرم یک بار در روز و تورسماید 5 میلی گرم یک بار در روز به مدت 5 روز، هیچ تفاوت قابل توجهی در فارماکوکینتیک آنها در مقایسه با تجویز دارو به تنهایی نداشت. وارفارین کارودیلول (12.5 میلی گرم دو بار در روز) تأثیری بر نسبت های زمان پروترومبین حالت پایدار نداشت و فارماکوکینتیک R(+)- و S(-)-وارفارین را به دنبال مصرف همزمان با وارفارین در 9 داوطلب سالم تغییر نداد.