کارودیلول فسفات

کپسول های کارودیلول فسفات طولانی رهش برای تجویز یک بار در روز در نظر گرفته شده است. بیمارانی که با قرص‌های کارودیلول فوری رهش به تنهایی یا در ترکیب با سایر داروها کنترل می‌شوند، ممکن است بر اساس مجموع دوزهای روزانه نشان‌داده‌شده در جدول 1، به کپسول‌های کارودیلول فسفات با رهش طولانی تبدیل شوند. تبدیل دوز دوز روزانه قرص کارودیلول فوری رهش دوز روزانه کپسول کارودیلول فسفات با رهش طولانی مدت 6.25 میلی گرم (3.125 میلی گرم دو بار در روز) 10 میلی گرم یک بار در روز 12.5 میلی گرم (6.25 میلی گرم دو بار در روز) 20 میلی گرم (20 میلی گرم دو بار در روز) 20 میلی گرم 2 بار در روز 25 میلی گرم (1 بار در روز). میلی گرم دو بار در روز) 80 میلی گرم یک بار در روز هنگام تعویض از کارودیلول 12.5 میلی گرم یا 25 میلی گرم دو بار در روز، دوز شروع کپسول های کارودیلول فسفات طولانی رهش 20 میلی گرم یا 40 میلی گرم یک بار در روز، ممکن است برای بیماران مسن یا کسانی که در معرض خطر افزایش فشار خون، سرگیجه یا سنکوپ هستند، تجویز شود. تیتراسیون بعدی به دوزهای بالاتر باید، در صورت لزوم، پس از یک فاصله حداقل 2 هفته ای انجام شود. کپسول های کارودیلول فسفات طولانی رهش باید یک بار در روز در صبح همراه با غذا مصرف شود. کپسول های کارودیلول فسفات طولانی رهش باید به طور کامل بلعیده شوند. کپسول های کارودیلول فسفات طولانی رهش و/یا محتویات آنها نباید خرد، جویده یا در دوزهای منقسم مصرف شوند. روش جایگزین کپسول ها را می توان با دقت باز کرد و دانه ها را روی یک قاشق سس سیب پاشید. سس سیب نباید گرم باشد زیرا می تواند بر خواص رهش اصلاح شده این فرمولاسیون تأثیر بگذارد. مخلوط دارو و سس سیب باید بلافاصله به طور کامل مصرف شود. مخلوط دارو و سس سیب نباید برای استفاده در آینده نگهداری شود. جذب دانه های پاشیده شده روی سایر غذاها آزمایش نشده است. همراه غذا مصرف کنید. کپسول ها را خرد یا نجوید. دوز را شخصی کنید و در طول تیتراسیون نظارت کنید. (2) نارسایی قلبی: از 10 میلی گرم یک بار در روز شروع کنید و به 20 میلی گرم، 40 میلی گرم و سپس 80 میلی گرم یک بار در روز در فواصل حداقل 2 هفته افزایش دهید. در صورت عدم تحمل دوزهای بالاتر، دوزهای کمتر را حفظ کنید. (2.1) اختلال عملکرد بطن چپ به دنبال انفارکتوس میوکارد: از 20 میلی گرم یک بار در روز شروع کنید و پس از فواصل 3 تا 10 روزه به 40 میلی گرم و سپس 80 میلی گرم یک بار در روز افزایش دهید. ممکن است از دوز شروع کمتر یا تیتراسیون کندتر استفاده شود. (2.2) فشار خون بالا: از 20 میلی گرم یک بار در روز شروع کنید و در صورت نیاز برای کنترل فشار خون به 40 میلی گرم و سپس 80 میلی گرم یک بار در روز در فواصل 1 تا 2 هفته افزایش دهید. (2.3) بیماران مسن (بیش از 65 سال): هنگام تغییر از دوزهای بالاتر از قرص های کارودیلول فوری به کپسول های کارودیلول فسفات طولانی رهش، باید دوز اولیه کمتری برای کاهش خطر افت فشار خون و سنکوپ در نظر گرفت. (2.5)

2.1 دوز نارسایی قلبی باید توسط پزشک در طول تیتراسیون فردی و دقیق نظارت شود. قبل از شروع کپسول های کارودیلول فسفات طولانی رهش، توصیه می شود که احتباس مایعات به حداقل برسد. دوز اولیه توصیه شده کپسول کارودیلول فسفات رهش طولانی مدت 10 میلی گرم یک بار در روز به مدت 2 هفته است. بیمارانی که دوز 10 میلی گرم یک بار در روز را تحمل می کنند ممکن است دوز آنها به 20 میلی گرم، 40 میلی گرم و 80 میلی گرم در فواصل متوالی حداقل 2 هفته افزایش یابد. در صورت عدم تحمل دوزهای بالاتر، بیماران باید در دوزهای پایین تر نگهداری شوند. به بیماران باید توصیه شود که شروع درمان و (به میزان کمتر) افزایش دوز ممکن است با علائم گذرا سرگیجه یا سبکی سر (و بندرت سنکوپ) در یک ساعت اول پس از مصرف همراه باشد. بنابراین، در این دوره‌ها، آنها باید از موقعیت‌هایی مانند رانندگی یا کارهای خطرناک که علائم ممکن است منجر به آسیب شود، اجتناب کنند. علائم گشادکننده عروقی اغلب نیازی به درمان ندارند، اما ممکن است جدا کردن زمان دوز کپسول‌های کارودیلول فسفات از بازدارنده ACE یا کاهش موقت دوز مهارکننده ACE مفید باشد. دوز کپسول های کارودیلول فسفات طولانی رهش تا زمانی که علائم بدتر شدن نارسایی قلبی یا اتساع عروق تثبیت نشده باشد نباید افزایش یابد. احتباس مایعات (با یا بدون بدتر شدن علائم نارسایی قلبی گذرا) باید با افزایش دوز دیورتیک ها درمان شود. اگر بیماران برادی کاردی (ضربان قلب کمتر از 55 ضربه در دقیقه) را تجربه کنند، دوز کپسول های کارودیلول فسفات طولانی رهش باید کاهش یابد. اپیزودهای سرگیجه یا احتباس مایعات در طول شروع مصرف کپسول‌های کارودیلول فسفات طولانی‌مدت معمولاً می‌توانند بدون قطع درمان مدیریت شوند و مانع از تیتراسیون موفقیت‌آمیز بعدی یا پاسخ مطلوب به کپسول‌های کارودیلول فسفات طولانی‌رهش نمی‌شوند.

2.2 اختلال عملکرد بطن چپ به دنبال انفارکتوس میوکارد، دوز مصرفی باید در طول تیتراسیون به صورت فردی و نظارتی انجام شود. درمان با کپسول های کارودیلول فسفات طولانی رهش ممکن است به صورت بستری یا سرپایی شروع شود و باید پس از ثبات همودینامیکی بیمار و به حداقل رساندن احتباس مایعات شروع شود. توصیه می شود که کپسول های کارودیلول فسفات با رهش طولانی با 20 میلی گرم یک بار در روز شروع شود و پس از 3 تا 10 روز بر اساس تحمل، به 40 میلی گرم یک بار در روز و سپس دوباره به دوز هدف 80 میلی گرم یک بار در روز افزایش یابد. ممکن است دوز اولیه کمتری استفاده شود (10 میلی گرم یک بار در روز) و/یا در صورت اندیکاسیون بالینی (مثلاً به دلیل فشار خون یا ضربان قلب پایین یا احتباس مایعات) سرعت افزایش تیتراسیون ممکن است کاهش یابد. در صورت عدم تحمل دوزهای بالاتر، بیماران باید در دوزهای پایین تر نگهداری شوند. در بیمارانی که در طول فاز حاد انفارکتوس میوکارد تحت درمان با بتابلوکرهای IV یا خوراکی هستند، رژیم دوز توصیه شده نیازی به تغییر ندارد.

2.3 دوز فشار خون بالا باید فردی باشد. دوز اولیه توصیه شده کپسول کارودیلول فسفات طولانی رهش 20 میلی گرم یک بار در روز است. اگر این دوز تحمل شود، با استفاده از فشار سیستولیک ایستاده که حدود 1 ساعت پس از دوز اندازه گیری می شود به عنوان راهنما، دوز باید به مدت 7 تا 14 روز حفظ شود و سپس در صورت نیاز به 40 میلی گرم یک بار در روز، بر اساس فشار خون پایین، مجدداً با استفاده از فشار سیستولیک ایستاده 1 ساعت پس از دوز به عنوان راهنمای تحمل، افزایش یابد. این دوز همچنین باید به مدت 7 تا 14 روز حفظ شود و سپس در صورت تحمل و نیاز می توان آن را تا 80 میلی گرم یک بار در روز تنظیم کرد. اگرچه به طور خاص مورد مطالعه قرار نگرفته است، پیش‌بینی می‌شود که اثر ضد فشار خون کامل کپسول‌های کارودیلول فسفات با رهش طولانی طی 7 تا 14 روز مشاهده شود، همانطور که با کارودیلول رهش فوری نشان داده شده بود. مجموع دوز روزانه نباید بیش از 80 میلی گرم باشد. انتظار می رود مصرف همزمان با یک دیورتیک باعث ایجاد اثرات افزایشی و اغراق آمیز بودن جزء ارتواستاتیک کارودیلول شود.

2.4 نارسایی کبدی کپسول های کارودیلول فسفات طولانی رهش نباید به بیماران مبتلا به نارسایی شدید کبدی داده شود [به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید].

2.5 استفاده در سالمندان هنگام تعویض بیماران مسن (65 ساله یا بالاتر) که دوزهای بالاتر از قرص کارودیلول فوری رهش (25 میلی گرم دو بار در روز) را مصرف می کنند به کپسول های کارودیلول فسفات طولانی رهش، دوز شروع کمتر (40 میلی گرم) کارودیلول فسفات توصیه می شود که پتانسیل دی سول فسفات را به حداقل برساند. سنکوپ یا افت فشار خون [به دوز و اداره (2) ] . بیمارانی که کپسول های کارودیلول فسفات طولانی رهش را تغییر داده و تحمل می کنند، باید در صورت لزوم، پس از یک فاصله زمانی حداقل 2 هفته ای، دوز آنها افزایش یابد [به مصرف در جمعیت های خاص (8.5) مراجعه کنید].

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی در کارآزمایی‌های بالینی کپسول‌های کارودیلول فسفات طولانی رهش در افراد مبتلا به فشار خون بالا (338 نفر) و در افراد مبتلا به اختلال عملکرد بطن چپ به دنبال انفارکتوس میوکارد یا نارسایی قلبی (187 نفر)، نمایه عوارض جانبی مشابه با کارودیلول مشاهده شد. کارودیلول با رهش فوری بنابراین، اطلاعات موجود در این بخش بر اساس داده‌های کارآزمایی‌های بالینی کنترل‌شده با کپسول‌های کارودیلول فسفات طولانی‌رهش و همچنین قرص‌های کارودیلول با رهش فوری است. تشدید حاد بیماری عروق کرونر پس از قطع درمان: به طور ناگهانی آن را قطع نکنید. (5.1) برادی کاردی، افت فشار خون، بدتر شدن نارسایی قلبی/احتباس مایعات ممکن است رخ دهد. در صورت نیاز دوز را کاهش دهید. (5.2، 5.3، 5.4) برونکواسپاسم غیر آلرژیک (مانند برونشیت مزمن و آمفیزم): از بتابلوکرها اجتناب کنید. (4) با این حال، در صورت لزوم، با احتیاط و با کمترین دوز موثر استفاده شود. (5.5) دیابت: ممکن است علائم هیپوگلیسمی را پنهان کند و سطح گلوکز را تغییر دهد. نظارت کنید. (5.6)

5.1 قطع درمان بیماران مبتلا به بیماری عروق کرونر که تحت درمان با کپسول های کارودیلول فسفات طولانی رهش هستند، باید از قطع ناگهانی درمان توصیه شود. تشدید شدید آنژین و بروز انفارکتوس میوکارد و آریتمی بطنی در بیماران مبتلا به آنژین به دنبال قطع ناگهانی درمان با بتابلوکرها گزارش شده است. 2 عارضه آخر ممکن است با یا بدون تشدید قبلی آنژین صدری رخ دهد. مانند سایر بتابلوکرها، زمانی که قطع کپسول کارودیلول فسفات طولانی مدت برنامه ریزی شده است، بیماران باید به دقت تحت نظر باشند و به آنها توصیه شود که فعالیت بدنی را به حداقل ممکن محدود کنند. در صورت امکان، مصرف کپسول های کارودیلول فسفات طولانی مدت باید طی 1 تا 2 هفته قطع شود. اگر آنژین بدتر شود یا نارسایی حاد عروق کرونر ایجاد شود، توصیه می شود که کپسول های کارودیلول فسفات طولانی رهش فوراً حداقل به طور موقت مجدداً استفاده شوند. از آنجایی که بیماری عروق کرونر شایع است و ممکن است ناشناخته باشد، حتی در بیمارانی که فقط به دلیل فشار خون بالا یا نارسایی قلبی درمان می شوند، ممکن است عاقلانه باشد که درمان با کپسول های کارودیلول فسفات طولانی رهش ناگهانی قطع نشود.

5.2 برادی کاردی در کارآزمایی های بالینی با کارودیلول با رهش فوری، برادی کاردی در حدود 2 درصد از افراد مبتلا به فشار خون بالا، 9 درصد از افراد مبتلا به نارسایی قلبی و 6.5 درصد از افراد مبتلا به انفارکتوس میوکارد با اختلال عملکرد بطن چپ گزارش شد. برادی کاردی در 0.5٪ از افراد دریافت کننده کپسول کارودیلول فسفات طولانی رهش در کارآزمایی با افراد مبتلا به نارسایی قلبی و افراد مبتلا به انفارکتوس میوکارد و اختلال عملکرد بطن چپ گزارش شد. هیچ گزارشی از برادی کاردی در کارآزمایی بالینی کپسول های کارودیلول فسفات با رهش طولانی در فشار خون بالا وجود نداشت. با این حال، اگر ضربان نبض به زیر 55 ضربه در دقیقه کاهش یابد، دوز کپسول‌های کارودیلول فسفات با رهش طولانی باید کاهش یابد.

5.3 افت فشار خون در کارآزمایی‌های بالینی نارسایی قلبی خفیف تا متوسط ​​با کارودیلول فوری، افت فشار خون و افت فشار خون وضعیتی در 9.7% و سنکوپ در 3.4% از افراد دریافت کننده کارودیلول در مقایسه با 3.6% و 2.5% از افراد دارونما به ترتیب رخ داد. خطر این رویدادها در طول 30 روز اول مصرف، مطابق با دوره افزایش تیتراسیون، بالاترین میزان بود و در 0.7٪ از افراد کارودیلول، در مقایسه با 0.4٪ از افراد دارونما، علت قطع درمان بود. در یک کارآزمایی طولانی مدت و کنترل شده با دارونما در نارسایی شدید قلبی (COPERNICUS)، افت فشار خون و افت فشار خون وضعیتی در 15.1٪ و سنکوپ در 2.9٪ از افراد مبتلا به نارسایی قلبی که کارودیلول دریافت کردند، در مقایسه با 8.7٪ و 2.3٪ از افراد دارونما، به ترتیب در 15.1٪ و سنکوپ رخ داد. این رویدادها باعث قطع درمان در 1.1% از افراد کارودیلول در مقایسه با 0.8% از افراد دارونما شد. در یک کارآزمایی با مقایسه افراد مبتلا به نارسایی قلبی که به کپسول‌های کارودیلول فسفات با رهش طولانی‌مدت جایگزین شده بودند یا در قرص‌های کارودیلول با رهش فوری نگهداری می‌شدند، افزایش 2 برابری در بروز ترکیبی افت فشار خون، سنکوپ یا سرگیجه در افراد مسن (بیشتر از 25 سال سن بالاتر) مشاهده شد. میلی گرم دو بار در روز) به کارودیلول کپسول های فسفات با رهش طولانی 80 میلی گرم یک بار در روز [به مقدار مصرف و نحوه تجویز (2)، استفاده در جمعیت های خاص (8.5) مراجعه کنید]. در کارآزمایی بالینی کپسول های کارودیلول فسفات طولانی رهش در افراد مبتلا به فشار خون بالا، سنکوپ در 0.3٪ از افراد دریافت کننده کپسول کارودیلول فسفات طولانی رهش در مقایسه با 0٪ از افراد دریافت کننده دارونما گزارش شد. در این کارآزمایی هیچ گزارشی از افت فشار خون وضعیتی وجود نداشت. افت فشار خون وضعیتی در 1.8٪ و سنکوپ در 0.1٪ از افراد مبتلا به فشار خون بالا که کارودیلول با رهش فوری دریافت می کردند، عمدتاً به دنبال دوز اولیه یا در زمان افزایش دوز رخ داد و در 1٪ از افراد علتی برای قطع درمان بود. در کارآزمایی CAPRICORN بر روی بازماندگان انفارکتوس حاد میوکارد با اختلال عملکرد بطن چپ، افت فشار خون یا افت فشار خون وضعیتی در 20.2٪ از افراد دریافت کننده کارودیلول در مقایسه با 12.6٪ از افراد دارونما رخ داد. سنکوپ به ترتیب در 3.9% و 1.9% از افراد گزارش شد. این رویدادها باعث قطع درمان در 2.5٪ از افراد دریافت کننده کارودیلول، در مقایسه با 0.2٪ از افراد دارونما شد. شروع با دوز کم، تجویز همراه با غذا و افزایش تدریجی تیتراسیون باید احتمال سنکوپ یا افت فشار خون بیش از حد را کاهش دهد [به دوز و نحوه تجویز مراجعه کنید (2.1، 2.2، 2.3)]. در طول شروع درمان، باید به بیمار احتیاط کرد که از موقعیت‌هایی مانند رانندگی یا کارهای خطرناک که ممکن است در صورت بروز سنکوپ منجر به آسیب شود، اجتناب کند.

5.4 نارسایی قلبی/احتباس مایعات بدتر شدن نارسایی قلبی یا احتباس مایعات ممکن است در طول تیتراسیون بالا کارودیلول رخ دهد. در صورت بروز چنین علائمی، دیورتیک ها را باید افزایش داد و دوز کپسول های کارودیلول فسفات طولانی رهش را نباید تا زمانی که ثبات بالینی از سرگرفته شد، افزایش داد. گاهی اوقات لازم است دوز کپسول های کارودیلول فسفات طولانی رهش را کاهش داده یا به طور موقت آن را قطع کنید. چنین دوره‌هایی مانع از تیتراسیون موفقیت‌آمیز بعدی یا پاسخ مطلوب به کپسول‌های کارودیلول فسفات طولانی رهش نمی‌شود. در یک کارآزمایی کنترل شده با دارونما روی افراد مبتلا به نارسایی شدید قلبی، بدتر شدن نارسایی قلبی در طول 3 ماه اول به میزان مشابهی با کارودیلول رهش فوری و با دارونما گزارش شد. هنگامی که درمان بیش از 3 ماه ادامه یافت، بدتر شدن نارسایی قلبی در افراد تحت درمان با کارودیلول کمتر از دارونما گزارش شد. بدتر شدن نارسایی قلبی مشاهده شده در طول درمان طولانی مدت بیشتر به بیماری زمینه ای بیماران مربوط می شود تا درمان با کارودیلول.

5.5 برونکواسپاسم غیر آلرژیک بیماران مبتلا به بیماری برونش اسپاستیک (مانند برونشیت مزمن، آمفیزم) به طور کلی نباید بتا بلوکرها را دریافت کنند. کپسول های کارودیلول فسفات طولانی رهش ممکن است با احتیاط استفاده شود، اما در بیمارانی که به سایر داروهای ضد فشار خون پاسخ نمی دهند یا نمی توانند آن ها را تحمل کنند. در صورت استفاده از کپسول های کارودیلول فسفات طولانی رهش، احتیاط می شود که از کمترین دوز موثر استفاده شود، به طوری که مهار بتا آگونیست های درون زا یا اگزوژن به حداقل برسد. در کارآزمایی‌های بالینی افراد مبتلا به نارسایی قلبی، افراد مبتلا به بیماری اسپاسم برونش در صورتی که برای درمان بیماری برونش اسپاستیک خود به داروهای خوراکی یا استنشاقی نیاز نداشتند، ثبت‌نام می‌شدند. در چنین بیمارانی، استفاده از کپسول های کارودیلول فسفات طولانی رهش با احتیاط توصیه می شود. توصیه های دوز باید به دقت رعایت شود و در صورت مشاهده شواهدی از اسپاسم برونش در طول تیتراسیون، دوز باید کاهش یابد.

5.6 کنترل قند خون در دیابت نوع 2 بلوک‌کننده‌های بتا ممکن است از علائم هشدار دهنده اولیه هیپوگلیسمی مانند تاکی کاردی جلوگیری کرده و خطر هیپوگلیسمی شدید یا طولانی‌مدت را در هر زمانی در طول درمان افزایش دهند، به‌ویژه در بیماران دیابتی یا کودکان و بیمارانی که ناشتا هستند (مانند جراحی، غذا خوردن منظم یا استفراغ). اگر هیپوگلیسمی شدید رخ دهد، باید به بیماران آموزش داده شود که به دنبال درمان اورژانسی باشند. در بیماران مبتلا به نارسایی قلبی و دیابت، درمان با کارودیلول ممکن است منجر به تشدید هیپرگلیسمی شود که به تشدید درمان هیپوگلیسمی پاسخ می دهد. هنگام شروع، تنظیم یا قطع مصرف کپسول کارودیلول فسفات، توصیه می شود که قند خون کنترل شود. کارآزمایی‌هایی که برای بررسی اثرات کارودیلول بر کنترل قند خون در بیماران مبتلا به دیابت و نارسایی قلبی طراحی شده‌اند، انجام نشده است. در یک کارآزمایی طراحی شده برای بررسی اثرات کارودیلول رهش فوری بر کنترل قند خون در جمعیتی با فشار خون خفیف تا متوسط ​​و دیابت نوع 2 به خوبی کنترل شده، کارودیلول بر اساس اندازه گیری HbA1c اثر نامطلوبی بر کنترل قند نداشت [به مطالعات بالینی مراجعه کنید (14.4)].

5.7 بیماری عروق محیطی بتابلوکرها می توانند علائم نارسایی شریانی را در بیماران مبتلا به بیماری عروق محیطی تسریع یا تشدید کنند. در چنین افرادی باید احتیاط کرد.

5.8 بدتر شدن عملکرد کلیه به ندرت، استفاده از کارودیلول در بیماران مبتلا به نارسایی قلبی منجر به بدتر شدن عملکرد کلیه می شود. به نظر می رسد بیماران در معرض خطر آنهایی هستند که فشار خون پایین (فشار خون سیستولیک کمتر از 100 میلی متر جیوه)، بیماری ایسکمیک قلبی و بیماری عروقی منتشر، و/یا نارسایی زمینه ای کلیوی دارند. با قطع کارودیلول، عملکرد کلیه به حالت اولیه بازگشته است. در بیمارانی که این عوامل خطر را دارند، توصیه می‌شود که عملکرد کلیوی در طول افزایش تیتراسیون کارودیلول فسفات با رهش طولانی مدت کنترل شود و در صورت بدتر شدن عملکرد کلیه، دارو قطع شود یا دوز کاهش یابد.

5.9 جراحی بزرگ درمان مزمن مسدودکننده بتا نباید به طور معمول قبل از جراحی بزرگ قطع شود. با این حال، اختلال در توانایی قلب در پاسخ به محرک های آدرنرژیک رفلکس ممکن است خطرات بیهوشی عمومی و روش های جراحی را افزایش دهد.

5.10 تیروتوکسیکوز بلوک بتا آدرنرژیک ممکن است علائم بالینی پرکاری تیروئید مانند تاکی کاردی را پنهان کند. قطع ناگهانی بتا بلوک ممکن است به دنبال تشدید علائم پرکاری تیروئید باشد یا ممکن است طوفان تیروئید را تشدید کند.

5.11 فئوکروموسیتوم در بیماران مبتلا به فئوکروموسیتوم، یک عامل مسدودکننده آلفا باید قبل از استفاده از هر عامل بتا بلوک کننده شروع شود. اگرچه کارودیلول دارای فعالیت‌های فارماکولوژیک مسدودکننده آلفا و بتا است، هیچ تجربه‌ای در مورد استفاده از آن در این شرایط وجود ندارد. بنابراین، در تجویز کارودیلول به بیماران مشکوک به فئوکروموسیتوم باید احتیاط کرد.

5.12 انواع آنژین پرینزمتال عوامل با فعالیت غیرانتخابی مسدودکننده بتا ممکن است درد قفسه سینه را در بیماران مبتلا به آنژین نوع پرینزمتال تحریک کنند. هیچ تجربه بالینی با کارودیلول در این بیماران وجود ندارد، اگرچه فعالیت مسدودکننده آلفا ممکن است از چنین علائمی جلوگیری کند. با این حال، در تجویز کپسول های کارودیلول فسفات طولانی رهش به بیماران مشکوک به آنژین نوع پرینزمتال باید احتیاط کرد.

5.13 خطر واکنش آنافیلاکتیک در هنگام مصرف بتابلوکرها، بیماران با سابقه واکنش شدید آنافیلاکتیک به انواع آلرژن ها ممکن است نسبت به چالش های مکرر، تصادفی، تشخیصی یا درمانی واکنش بیشتری نشان دهند. چنین بیمارانی ممکن است به دوزهای معمول اپی نفرین که برای درمان واکنش آلرژیک استفاده می شود، پاسخ ندهند.

5.14 سندرم فلاپی عنبیه حین عمل سندرم فلاپی عنبیه حین عمل (IFIS) در طی جراحی آب مروارید در برخی از بیماران تحت درمان با مسدود کننده های آلفا-1 مشاهده شده است (کپسول های رهش طولانی کارودیلول فسفات یک مسدود کننده آلفا/بتا هستند). این نوع از سندرم مردمک کوچک با ترکیب یک عنبیه شل که در پاسخ به جریان‌های آبیاری حین عمل جوش می‌زند، میوز پیشرونده حین عمل علی‌رغم اتساع قبل از عمل با داروهای استاندارد میدریاتیک، و افتادگی بالقوه عنبیه به سمت برش‌های فیکوامولسیفیکاسیون مشخص می‌شود. چشم پزشک بیمار باید برای تغییرات احتمالی در روش جراحی مانند استفاده از قلاب عنبیه، حلقه های گشادکننده عنبیه یا مواد ویسکوالاستیک آماده باشد. به نظر نمی رسد که قطع درمان با مسدود کننده آلفا-1 قبل از جراحی آب مروارید فایده ای داشته باشد.

مهارکننده های آنزیم CYP P450 2D6 ممکن است افزایش یابد و ریفامپین ممکن است سطح کارودیلول را کاهش دهد. (7.1، 7.5) عوامل کاهش دهنده فشار خون (به عنوان مثال، رزرپین، مهارکننده های MAO، کلونیدین) ممکن است خطر افت فشار خون و/یا برادی کاردی شدید را افزایش دهند. (7.2) سطح سیکلوسپورین یا دیگوکسین ممکن است افزایش یابد. (7.3، 7.4) هم گلیکوزیدهای دیژیتالیس و هم بتا بلوکرها، هدایت دهلیزی-بطنی را کند می کنند و ضربان قلب را کاهش می دهند. مصرف همزمان می تواند خطر برادی کاردی را افزایش دهد. (7.4) آمیودارون ممکن است سطح کارودیلول را افزایش دهد و در نتیجه باعث کاهش بیشتر ضربان قلب یا هدایت قلبی شود. (7.6) مسدود کننده های کانال کلسیم از نوع وراپامیل یا دیلتیازم ممکن است بر ECG و/یا فشار خون تأثیر بگذارند. (7.7) انسولین و عملکرد هیپوگلیسمی خوراکی ممکن است افزایش یابد. (7.8)

7.1 مهارکننده‌های CYP2D6 و متابولیزه‌کننده‌های ضعیف برهمکنش کارودیلول با مهارکننده‌های قوی ایزوآنزیم CYP2D6 (مانند کینیدین، فلوکستین، پاروکستین و پروپافنون) مورد مطالعه قرار نگرفته است، اما انتظار می‌رود که این داروها باعث افزایش سطح آنزیم کارودیلول در خون شوند. فارماکولوژی (12.3) ] . تجزیه و تحلیل گذشته‌نگر عوارض جانبی در کارآزمایی‌های بالینی نشان داد که متابولیسم‌های ضعیف 2D6 نرخ بیشتری از سرگیجه در طول تیتراسیون داشتند، که احتمالاً ناشی از اثرات گشادکننده عروق غلظت‌های بالاتر انانتیومر R(+) مسدودکننده آلفا است.

7.2 عوامل کاهش دهنده فشار خون بیمارانی که از یک بتابلوکر و دارویی که می تواند کاتکول آمین ها را کاهش دهد (مثلاً مهارکننده های رزرپین و مونوآمین اکسیداز) مصرف می کنند، باید از نظر علائم افت فشار خون و/یا برادی کاردی شدید تحت نظر باشند. مصرف همزمان کلونیدین با یک بتابلوکر ممکن است باعث افت فشار خون و برادی کاردی شود. هنگامی که قرار است درمان همزمان با بتا بلوکر و کلونیدین قطع شود، ابتدا باید بتا بلاکر قطع شود. سپس درمان با کلونیدین را می توان چند روز بعد با کاهش تدریجی دوز قطع کرد.

7.3 سیکلوسپورین افزایش متوسطی در غلظت متوسط ​​سیکلوسپورین پس از شروع درمان کارودیلول در 21 فرد پیوند کلیه که از رد مزمن عروقی رنج می بردند مشاهده شد. در حدود 30 درصد از افراد، دوز سیکلوسپورین باید کاهش می یافت تا غلظت سیکلوسپورین در محدوده درمانی حفظ شود، در حالی که در بقیه موارد نیازی به تنظیم نبود. به طور متوسط ​​برای گروه، دوز سیکلوسپورین در این افراد حدود 20 درصد کاهش یافت. با توجه به تنوع گسترده بین فردی در تنظیم دوز مورد نیاز، توصیه می شود که غلظت سیکلوسپورین پس از شروع درمان با کارودیلول به دقت کنترل شود و دوز سیکلوسپورین به صورت مناسب تنظیم شود.

7.4 دیژیتال گلیکوزیدها هم گلیکوزیدهای دیژیتالیس و هم بتا بلوکرها هدایت دهلیزی - بطنی را کند می کنند و ضربان قلب را کاهش می دهند. مصرف همزمان می تواند خطر برادی کاردی را افزایش دهد. غلظت دیگوکسین در صورت تجویز همزمان دیگوکسین و کارودیلول حدود 15 درصد افزایش می یابد. بنابراین، هنگام شروع، تنظیم یا قطع کپسول‌های کارودیلول فسفات طولانی رهش، نظارت بیشتر بر دیگوکسین توصیه می‌شود [به فارماکولوژی بالینی (12.5) مراجعه کنید.

7.5 محرک ها/مهارکننده های متابولیسم کبدی ریفامپین غلظت پلاسمایی کارودیلول را حدود 70% کاهش داد [به فارماکولوژی بالینی (12.5) مراجعه کنید. سایمتیدین سطح زیر منحنی (AUC) را حدود 30 درصد افزایش داد، اما تغییری در Cmax ایجاد نکرد [به فارماکولوژی بالینی (12.5) مراجعه کنید].

7.6 آمیودارون آمیودارون و متابولیت آن دستیل آمیودارون، مهارکننده های CYP2C9 و P-گلیکوپروتئین غلظت انانتیومر S(-) کارودیلول را حداقل تا 2 برابر افزایش دادند [به فارماکولوژی بالینی (12.5) مراجعه کنید. تجویز همزمان آمیودارون یا سایر مهارکننده‌های CYP2C9 مانند فلوکونازول با کپسول‌های طولانی رهش کارودیلول فسفات ممکن است فعالیت مسدودکننده بتا را افزایش داده و منجر به کاهش بیشتر ضربان قلب یا هدایت قلبی شود. بیماران باید از نظر علائم برادی کاردی یا بلوک قلبی تحت نظر باشند، به ویژه زمانی که یک عامل به درمان قبلی با دیگری اضافه شود.

7.7 مسدود کننده های کانال کلسیم اختلال هدایت (به ندرت با اختلال همودینامیک) هنگامی که کارودیلول با دیلتیازم تجویز می شود مشاهده شده است. مانند سایر بتابلوکرها، اگر قرار است کپسول‌های کارودیلول فسفات با مسدودکننده‌های کانال کلسیم از نوع وراپامیل یا دیلتیازم تجویز شود، توصیه می‌شود ECG و فشار خون کنترل شود.

7.8 انسولین یا داروهای هیپوگلیسمی خوراکی بتا بلاکرها ممکن است اثر کاهش قند خون انسولین و داروهای هیپوگلیسمی خوراکی را افزایش دهند. بنابراین، در بیمارانی که انسولین یا داروهای کاهنده قند خون خوراکی مصرف می کنند، نظارت منظم بر گلوکز خون توصیه می شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.6) مراجعه کنید].

7.9 مهارکننده های پمپ پروتون هیچ افزایش معنی داری در AUC و Cmax با تجویز همزمان کپسول های کارودیلول فسفات طولانی رهش با پانتوپرازول وجود ندارد.

7.10 بیهوشی اگر قرار است درمان با کپسول رهش طولانی کارودیلول فسفات در حین عمل ادامه یابد، هنگام استفاده از داروهای بیهوشی که عملکرد میوکارد را کاهش می دهند، مانند اتر، سیکلوپروپان و تری کلرواتیلن، باید احتیاط خاصی کرد.

مشخصات ایمنی کارودیلول فسفات با رهش طولانی مشابه آن چیزی بود که برای کارودیلول با رهش فوری مشاهده شد. شایع ترین عوارض جانبی که با کارودیلول رهش فوری مشاهده می شود. (6.1): نارسایی قلبی و اختلال عملکرد بطن چپ به دنبال انفارکتوس میوکارد (≥ 10%): سرگیجه، خستگی، افت فشار خون، اسهال، هیپرگلیسمی، استنی، برادی کاردی، افزایش وزن. فشار خون بالا (≥ 5%): سرگیجه. برای گزارش واکنش‌های نامطلوب مشکوک، با Amneal Pharmaceuticals LLC به شماره 1-877-835-5472 یا FDA به شماره 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch تماس بگیرید.

6.1 تجربه کارآزمایی‌های بالینی از آنجایی که کارآزمایی‌های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ‌های واکنش نامطلوب مشاهده‌شده در کارآزمایی‌های بالینی یک دارو را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های آزمایش‌های بالینی داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است نرخ‌های مشاهده شده در عمل را منعکس نکند. ایمنی کارودیلول در افراد مبتلا به نارسایی قلبی (خفیف، متوسط ​​و شدید)، در افراد مبتلا به اختلال عملکرد بطن چپ به دنبال انفارکتوس میوکارد و در افراد مبتلا به فشار خون مورد ارزیابی قرار گرفته است. نمایه عوارض جانبی مشاهده شده با فارماکولوژی دارو و وضعیت سلامت افراد در کارآزمایی‌های بالینی مطابقت داشت. عوارض جانبی گزارش شده برای هر یک از این جمعیت ها که منعکس کننده استفاده از کپسول های کارودیلول فسفات طولانی رهش یا قرص های کارودیلول با رهش فوری است در زیر ارائه شده است. عوارض جانبی که بیش از حد عمومی برای اطلاع‌رسانی در نظر گرفته می‌شوند، مستثنی می‌شوند، و آن‌هایی که به طور منطقی با مصرف دارو مرتبط نیستند، زیرا با شرایط تحت درمان مرتبط بوده یا در جمعیت تحت درمان بسیار شایع هستند. میزان عوارض جانبی عموماً در میان زیر مجموعه‌های جمعیتی (مردان و زنان، سالمندان و غیر مسن، سیاه‌پوستان و غیرسیاه‌پوستان) مشابه بود. ایمنی کپسول های کارودیلول فسفات طولانی رهش در یک کارآزمایی بالینی 4 هفته ای (2 هفته قرص کارودیلول با رهش فوری و 2 هفته کپسول طولانی رهش کارودیلول فسفات) که شامل 157 فرد مبتلا به نارسایی قلبی مزمن، 30 نفر با نارسایی قلبی مزمن با حالت خفیف یا خفیف بود، ارزیابی شده است. اختلال عملکرد بطن به دنبال میوکارد حاد انفارکتوس نمایه عوارض جانبی مشاهده شده با کپسول‌های کارودیلول فسفات طولانی‌مدت در این کارآزمایی کوتاه‌مدت کوچک، عموماً مشابه مواردی بود که در قرص‌های کارودیلول با رهش فوری مشاهده شد. تفاوت در ایمنی بر اساس شباهت در سطوح پلاسما برای کپسول های رهش طولانی کارودیلول فسفات و کارودیلول فوری رهش انتظار نمی رود. نارسایی قلبی اطلاعات زیر تجربه ایمنی در نارسایی قلبی با کارودیلول رهش فوری را شرح می دهد. کارودیلول برای ایمنی در نارسایی قلبی در بیش از 4500 نفر در سراسر جهان مورد ارزیابی قرار گرفته است که بیش از 2100 نفر از آنها در کارآزمایی های بالینی کنترل شده با دارونما شرکت کردند. تقریباً 60٪ از کل جمعیت تحت درمان در کارآزمایی های بالینی کنترل شده با دارونما کارودیلول را برای حداقل 6 ماه و 30٪ کارودیلول را برای حداقل 12 ماه دریافت کردند. در کارآزمایی COMET، 1511 نفر با نارسایی قلبی خفیف تا متوسط ​​تا 5.9 سال (میانگین 4.8 سال) با کارودیلول درمان شدند. هر دو در ایالات متحده کارآزمایی‌های بالینی در نارسایی قلبی خفیف تا متوسط که کارودیلول را در دوزهای روزانه تا 100 میلی‌گرم (765=n) با دارونما (437=n) و در یک کارآزمایی بالینی چندملیتی در مورد نارسایی شدید قلبی (COPERNICUS) مقایسه کرد که کارودیلول را در دوزهای روزانه تا 50 میلی‌گرم (113 نفر = 1156 نفر) مقایسه کرد. تجارب نامطلوب در افراد کارودیلول و دارونما مشابه بود. در کارآزمایی‌های بالینی کنترل‌شده با دارونما، تنها علت قطع بیش از 1 درصد و بیشتر در کارودیلول، سرگیجه بود (1.3 درصد در کارودیلول، 0.6 درصد در دارونما در کارآزمایی COPERNICUS). جدول 2 عوارض جانبی گزارش شده در افراد مبتلا به نارسایی قلبی خفیف تا متوسط ​​را نشان می دهد که در ایالات متحده ثبت نام کرده اند. کارآزمایی‌های بالینی کنترل‌شده با دارونما، و با نارسایی شدید قلبی در کارآزمایی کوپرنیکوس ثبت‌نام کردند. عوارض جانبی نشان داده شده در افراد تحت درمان با دارو بیشتر از افراد تحت درمان با دارونما با بروز بیش از 3 درصد در افراد تحت درمان با کارودیلول بدون توجه به علت ایجاد می شود. متوسط ​​قرار گرفتن در معرض داروی کارآزمایی 6.3 ماه برای افراد کارودیلول و دارونما در کارآزمایی‌های نارسایی قلبی خفیف تا متوسط ​​و 10.4 ماه در کارآزمایی با افراد مبتلا به نارسایی شدید قلبی بود. نمایه عوارض جانبی کارودیلول مشاهده شده در کارآزمایی طولانی مدت COMET به طور کلی مشابه آنچه در کارآزمایی های نارسایی قلبی ایالات متحده مشاهده شد بود. جدول 2. عوارض جانبی (%) که با کارودیلول با رهش فوری بیشتر از دارونما در افراد دارای نارسایی قلبی خفیف تا متوسط ​​(HF) ثبت‌نام شده در ایالات متحده رخ می‌دهد. کارآزمایی‌های نارسایی قلبی یا در افراد مبتلا به نارسایی شدید قلبی در کارآزمایی کوپرنیکوس (بروز > 3٪ در افراد تحت درمان با کارودیلول، صرف نظر از علت) 1,156) دارونما (n = 1,133) بدن به طور کلی آستنیا 7 7 11 9 خستگی 24 22 - - سطح دیگوکسین افزایش یافت 5 4 2 1 ادم ژنرالیزه 5 3 6 5 ادم وابسته 4 2 - - برادی کاردی قلبی عروقی 9 1 10 3 فشار خون بالا 9 3 14 8 سنکوپ 3 3 8 5 آنژین صدری 2 3 6 4 سیستم عصبی مرکزی سرگیجه 32 19 7 25 8 هنجارشسترون اسهال 12 6 5 3 تهوع 9 5 4 3 استفراغ 6 4 1 2 هیپرگلیسمی متابولیک 12 8 5 3 افزایش وزن 10 7 12 11 BUN افزایش 6 5 - - افزایش NPN 6 5 - هیپرکلسترولمی 43 1 1 ادم محیطی 2 1 7 6 آرترالژی اسکلتی عضلانی 6 5 1 1 سرفه تنفسی افزایش یافت 8 9 5 4 علایم 4 4 4 2 بینایی غیر طبیعی 5 2 - - نارسایی قلبی و تنگی نفس نیز در این کارآزمایی ها گزارش شد، اما میزان دریافتی در افراد مشابه یا بیشتر بود. عوارض جانبی زیر با فراوانی بیش از 1% اما کمتر یا مساوی 3% و بیشتر با کارودیلول در کارآزمایی‌های کنترل‌شده با دارونما در ایالات متحده در افراد مبتلا به نارسایی قلبی خفیف تا متوسط ​​یا در افراد با نارسایی شدید قلبی در کارآزمایی کوپرنیکوس گزارش شد. بروز بیشتر از 1% تا کمتر یا مساوی 3% در کل بدن: آلرژی، ضعف، هیپوولمی، تب، ادم پا. قلبی عروقی: اضافه بار مایعات، افت فشار خون وضعیتی، تشدید آنژین صدری، بلوک AV، تپش قلب، فشار خون بالا. سیستم عصبی مرکزی و محیطی: هیپستزی، سرگیجه، پارستزی. دستگاه گوارش: ملنا، پریودنتیت. کبد و سیستم صفراوی: SGPT افزایش یافته، SGOT افزایش یافته است. متابولیک و تغذیه: هیپراوریسمی، هیپوگلیسمی، هیپوناترمی، افزایش آلکالین فسفاتاز، گلیکوزوری، هیپرولمی، دیابت شیرین، افزایش GGT، کاهش وزن، هیپرکالمی، کراتینین افزایش یافت. عضلانی اسکلتی: گرفتگی عضلات. پلاکت، خونریزی و لخته شدن: کاهش پروترومبین، پورپورا، ترومبوسیتوپنی. روانپزشکی: خواب آلودگی. تولید مثل، مرد: ناتوانی جنسی. حس های خاص: تاری دید. سیستم ادراری: نارسایی کلیه، آلبومینوری، هماچوری. اختلال عملکرد بطن چپ به دنبال انفارکتوس میوکارد اطلاعات زیر تجربه ایمنی در اختلال عملکرد بطن چپ به دنبال انفارکتوس حاد میوکارد با کارودیلول با رهش فوری را شرح می دهد. کارودیلول از نظر ایمنی در بازماندگان انفارکتوس حاد میوکارد با اختلال عملکرد بطن چپ در کارآزمایی CAPRICORN که شامل 969 نفر که کارودیلول و 980 نفر که دارونما دریافت کردند، مورد ارزیابی قرار گرفته است. تقریباً 75٪ از افراد کارودیلول را حداقل به مدت 6 ماه و 53٪ کارودیلول را برای حداقل 12 ماه دریافت کردند. افراد به طور متوسط ​​12.9 ماه و 12.8 ماه به ترتیب با کارودیلول و دارونما تحت درمان قرار گرفتند. شایع ترین عوارض جانبی گزارش شده با کارودیلول در کارآزمایی CAPRICORN با مشخصات دارو در کارآزمایی های نارسایی قلبی در ایالات متحده و کارآزمایی کوپرنیکوس مطابقت داشت. تنها عوارض جانبی اضافی گزارش شده در CAPRICORN در بیش از 3٪ از افراد و بیشتر در مورد کارودیلول، تنگی نفس، کم خونی و ادم ریه بود. عوارض جانبی زیر با فراوانی بیش از 1% اما ≤ 3% و بیشتر با کارودیلول گزارش شده است: سندرم آنفولانزا، حوادث عروقی مغز، اختلالات عروق محیطی، هیپوتونی، افسردگی، دردهای گوارشی، آرتریت و نقرس. میزان کلی قطع مصرف به دلیل عوارض جانبی در هر دو گروه از افراد مشابه بود. در این پایگاه داده، تنها علت قطع > 1٪ و بیشتر در کارودیلول افت فشار خون بود (1.5٪ در کارودیلول، 0.2٪ در دارونما). پرفشاری خون کپسول های کارودیلول فسفات طولانی رهش برای ایمنی در یک کارآزمایی دوسوکور 8 هفته ای بر روی 337 فرد مبتلا به فشار خون ضروری ارزیابی شد. نمایه عوارض جانبی مشاهده شده با کپسول های کارودیلول فسفات با رهش طولانی به طور کلی مشابه موارد مشاهده شده در قرص های کارودیلول با رهش فوری بود. میزان کلی قطع مصرف به دلیل عوارض جانبی بین کپسول‌های کارودیلول فسفات طولانی‌رهش و دارونما مشابه بود. جدول 3. عوارض جانبی (%) که با کپسول های طولانی رهش کارودیلول فسفات بیشتر از دارونما در افراد مبتلا به فشار خون بالا رخ می دهد (بروز ≥ 1% در افراد تحت درمان با کارودیلول، صرف نظر از علت) عارضه جانبی Carvedilol Phosphate (Plasulasen-Capsulen Extend) = 84) نازوفارنژیت 4 0 سرگیجه 2 1 تهوع 2 0 ادم محیطی 2 1 احتقان بینی 1 0 پارستزی 1 0 احتقان سینوسی 1 0 اسهال 1 0 بی خوابی 1 0 اطلاعات زیر تجربه ایمنی در فشار خون بالا را با کارودیلول با رهش فوری توضیح می دهد. کارودیلول از نظر ایمنی در فشار خون بالا در بیش از 2193 نفر در آزمایشات بالینی ایالات متحده و در 2976 نفر در آزمایشات بالینی بین المللی مورد ارزیابی قرار گرفته است. تقریباً 36 درصد از کل جمعیت تحت درمان، کارودیلول را حداقل به مدت 6 ماه دریافت کردند. به طور کلی، کارودیلول در دوزهای تا 50 میلی گرم در روز به خوبی تحمل می شد. بیشتر عوارض جانبی گزارش شده در طول درمان با کارودیلول با شدت خفیف تا متوسط ​​بود. در ایالات متحده کارآزمایی‌های بالینی کنترل‌شده که مستقیماً تک‌تراپی کارودیلول را در دوزهای تا 50 میلی‌گرم (1142=n) با دارونما (462=n) مقایسه می‌کردند، 4.9٪ از افراد کارودیلول به دلیل عوارض جانبی در مقابل 5.2٪ از افراد دارونما قطع کردند. اگرچه تفاوت کلی در میزان قطع وجود نداشت، اما قطع مصرف در گروه کارودیلول برای افت فشار خون وضعیتی شایع‌تر بود (1٪ در مقابل 0). بروز کلی عوارض جانبی در کارآزمایی‌های کنترل‌شده با دارونما در ایالات متحده با افزایش دوز کارودیلول افزایش می‌یابد. برای عوارض جانبی فردی، این فقط برای سرگیجه قابل تشخیص است، که با افزایش دوز کل روزانه از 6.25 میلی‌گرم به 50 میلی‌گرم در دوزهای منفرد یا منقسم، فراوانی آن از 2% به 5% افزایش یافت. جدول 4 عوارض جانبی را در ایالات متحده نشان می دهد. کارآزمایی‌های بالینی کنترل‌شده با دارونما برای پرفشاری خون که با بروز بیش از یا مساوی 1 درصد بدون توجه به علیت رخ داده است و در افراد تحت درمان با دارو بیشتر از افراد تحت درمان با دارونما بود. جدول 4. رویدادهای نامطلوب (% وقوع) در ایالات متحده کارآزمایی‌های فشار خون کنترل‌شده با دارونما با قرص‌های کارودیلول با رهش فوری (بروز ≥ 1٪ در افراد تحت درمان با کارودیلول، بدون توجه به علت) * عارضه جانبی کارودیلول (1142=n) دارونما (462=n) هیپوتندی قلبی عروقی 2 پستی عروقی 1 - - - سیستم عصبی مرکزی سرگیجه بی خوابی 6 2 5 1 اسهال گوارشی 2 1 هماتولوژیک ترومبوسیتوپنی 1 - هیپرتری گلیسیریدمی متابولیک 1 - * رویدادهایی با نرخ > 1% گرد شده به نزدیکترین عدد صحیح نشان داده شده است. تنگی نفس و خستگی نیز در این کارآزمایی‌ها گزارش شد، اما این میزان در افرادی که دارونما دریافت کردند، برابر یا بیشتر بود. عوارض جانبی زیر که در بالا توضیح داده نشده‌اند، احتمالاً یا احتمالاً مرتبط با کارودیلول در کارآزمایی‌های باز یا کنترل‌شده جهانی با کارودیلول در افراد مبتلا به فشار خون بالا یا نارسایی قلبی گزارش شده‌اند. بروز بیشتر از 0.1% تا کمتر یا مساوی 1% قلبی عروقی: ایسکمی محیطی، تاکی کاردی. سیستم عصبی مرکزی و محیطی: هیپوکینزی. دستگاه گوارش: بیلی روبینمی، افزایش آنزیم های کبدی (0.2٪ از بیماران مبتلا به فشار خون بالا و 0.4٪ از بیماران نارسایی قلبی درمان را به دلیل افزایش آنزیم های کبدی متوقف کردند) [به واکنش های جانبی (6.2) مراجعه کنید]. روانپزشکی: عصبی بودن، اختلال خواب، تشدید افسردگی، اختلال در تمرکز، تفکر غیرطبیعی، پارانویا، ناتوانی عاطفی. سیستم تنفسی: آسم [به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید]. تولید مثل، مرد: کاهش میل جنسی. پوست و ضمائم: خارش، راش اریتماتوز، بثورات ماکولوپاپولار، راش پسوریافورم، واکنش حساسیت به نور. حس های خاص: وزوز گوش. سیستم ادراری: دفعات دفع ادرار افزایش یافته است. سیستم عصبی خودمختار: خشکی دهان، افزایش تعریق. متابولیک و تغذیه: هیپوکالمی، هیپرتری گلیسیریدمی. هماتولوژیک: کم خونی، لکوپنی. رویدادهای زیر در کمتر یا مساوی 0.1 درصد از افراد گزارش شده و به طور بالقوه مهم هستند: بلوک کامل AV، بلوک شاخه ای، ایسکمی میوکارد، اختلال عروق مغزی، تشنج، میگرن، نورالژی، فلج، واکنش آنافیلاکتوئید، آلوپسی، درماتیت لایه بردار، فراموشی، خونریزی دستگاه گوارش، برونکواسپاسم، ادم ریوی، کاهش شنوایی مجدد، کاهش آلوپسی، کاهش مجدد HDL، پان سیتوپنی و لنفوسیت های آتیپیک. ناهنجاری های آزمایشگاهی افزایش برگشت پذیر ترانس آمینازهای سرم (ALT یا AST) در طول درمان با کارودیلول مشاهده شده است. میزان افزایش ترانس آمینازها (2 تا 3 برابر حد بالای نرمال) مشاهده شده در طول کارآزمایی های بالینی کنترل شده، عموماً بین افراد تحت درمان با کارودیلول و افرادی که تحت درمان با دارونما قرار گرفته اند، مشابه بوده است. با این حال، افزایش ترانس آمیناز، تایید شده توسط rechallenge، با کارودیلول مشاهده شده است. در یک کارآزمایی طولانی مدت و کنترل شده با دارونما در نارسایی شدید قلبی، افراد تحت درمان با کارودیلول مقادیر کمتری برای ترانس آمینازهای کبدی نسبت به افراد تحت درمان با دارونما داشتند، احتمالاً به این دلیل که بهبودهای ناشی از کارودیلول در عملکرد قلبی منجر به احتقان کبدی کمتر و/یا بهبود جریان خون کبدی شده است. درمان با کارودیلول با تغییرات بالینی قابل توجهی در پتاسیم سرم، تری گلیسیرید کل، کلسترول تام، کلسترول HDL، اسید اوریک، نیتروژن اوره خون، یا کراتینین همراه نبوده است. هیچ تغییر مرتبط بالینی در گلوکز سرم ناشتا در افراد مبتلا به فشار خون بالا مشاهده نشد. گلوکز سرم ناشتا در کارآزمایی‌های بالینی نارسایی قلبی ارزیابی نشد.

6.2 تجارب پس از بازاریابی، واکنش‌های نامطلوب زیر در طول استفاده پس از تایید قرص‌های کارودیلول فوری یا کپسول‌های کارودیلول با رهش طولانی شناسایی شده است. از آنجایی که این واکنش ها به طور داوطلبانه از جمعیتی با اندازه نامشخص گزارش می شوند، همیشه نمی توان به طور قابل اعتماد فراوانی آنها را تخمین زد یا یک رابطه علّی با قرار گرفتن در معرض دارو ایجاد کرد. اختلالات خونی و سیستم لنفاوی کم خونی آپلاستیک. اختلالات سیستم ایمنی حساسیت مفرط (به عنوان مثال، واکنش های آنافیلاکتیک، آنژیوادم، کهیر). اختلالات کلیوی و ادراری بی اختیاری ادرار. اختلالات تنفسی، قفسه سینه و مدیاستن پنومونیت بینابینی. اختلالات پوست و بافت زیر جلدی سندرم استیونز جانسون، نکرولیز سمی اپیدرمی، اریتم مولتی فرم.

8.1 خلاصه خطر بارداری داده های موجود در مورد استفاده از کپسول های کارودیلول فسفات طولانی رهش در زنان باردار برای تعیین اینکه آیا خطرات مرتبط با دارو برای پیامدهای رشد نامطلوب وجود دارد کافی نیست. خطراتی برای مادر و جنین در ارتباط با فشار خون ضعیف در بارداری وجود دارد. استفاده از بتابلوکرها در سه ماهه سوم بارداری ممکن است خطر افت فشار خون، برادی کاردی، هیپوگلیسمی و افسردگی تنفسی را در نوزاد افزایش دهد (به ملاحظات بالینی مراجعه کنید). در مطالعات تولید مثل حیوانی، شواهدی از پیامدهای رشد نامطلوب در دوزهای مرتبط بالینی وجود نداشت (به داده ها مراجعه کنید). تجویز خوراکی کارودیلول به موش های باردار در طول اندام زایی منجر به از دست دادن پس از لانه گزینی، کاهش وزن بدن جنین و افزایش فراوانی تاخیر در رشد اسکلتی جنین در دوزهای سمی برای مادر شد که 50 برابر حداکثر دوز توصیه شده برای انسان (MRHD) بود. علاوه بر این، تجویز خوراکی کارودیلول به خرگوش‌های باردار در طول اندام‌زایی منجر به افزایش تلفات پس از لانه گزینی در دوزهای 25 برابر MRHD شد (به داده‌ها مراجعه کنید). خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت های مشخص شده ناشناخته است. همه حاملگی ها دارای خطر پس زمینه نقص مادرزادی، از دست دادن یا سایر پیامدهای نامطلوب هستند. در ایالات متحده جمعیت عمومی، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2 تا 4 درصد و 15 تا 20 درصد است. ملاحظات بالینی خطر مادر و/یا جنین/جنین مرتبط با بیماری: فشار خون بالا در بارداری خطر پره اکلامپسی، دیابت بارداری، زایمان زودرس و عوارض زایمان را افزایش می دهد (مانند نیاز به سزارین و خونریزی پس از زایمان). فشار خون بالا خطر محدودیت رشد داخل رحمی و مرگ داخل رحمی جنین را افزایش می دهد. زنان باردار مبتلا به فشار خون بالا باید به دقت تحت نظر باشند و بر این اساس مدیریت شوند. عوارض جانبی جنین/نوزادان: نوزادان زنان مبتلا به فشار خون که در سه ماهه سوم بارداری تحت درمان با بلوکرهای بتا قرار می گیرند، ممکن است در معرض خطر افزایش فشار خون، برادی کاردی، هیپوگلیسمی و افسردگی تنفسی باشند. نوزادان را از نظر علائم افت فشار خون، برادی کاردی، هیپوگلیسمی و افسردگی تنفسی مشاهده کنید و بر این اساس مدیریت کنید. داده های حیوانی: مطالعات انجام شده بر روی موش‌ها و خرگوش‌هایی که کارودیلول در طول اندام‌زایی جنین دریافت کرده‌اند، افزایش تلفات پس از لانه‌گزینی را در موش‌ها با دوز سمی مادرانه 300 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز (50 برابر MRHD به عنوان میلی‌گرم در متر مربع) و در خرگوش‌ها (در صورت عدم وجود سمیت مادری) در دوزهای mg 2 بار در هر کیلوگرم M25 در هر میلی‌گرم در هر کیلوگرم M25 نشان داد. ). در موش‌ها نیز کاهش وزن بدن جنین به میزان 300 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز (50 برابر MRHD به عنوان میلی‌گرم در متر مربع) همراه با افزایش بروز جنین‌هایی با تاخیر در رشد اسکلتی مشاهده شد. در موش‌ها، سطح بی‌اثری برای سمیت جنینی- جنینی 60 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز بود (10 برابر MRHD به عنوان میلی‌گرم در متر مربع). در خرگوش ها 15 میلی گرم بر کیلوگرم در روز (5 برابر MRHD میلی گرم در متر مربع) بود. در یک مطالعه رشد قبل و بعد از تولد در موش‌هایی که کارودیلول از اواخر بارداری تا شیردهی مصرف کردند، افزایش مرگ‌ومیر جنینی با دوز سمی 200 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز (تقریباً 32 برابر MRHD به عنوان میلی‌گرم بر متر مربع) مشاهده شد و مرگ و میر نوزادان در هر کیلوگرم رشد و تأخیر در هر 60 کیلوگرم در روز مشاهده شد. (10 برابر MRHD به عنوان میلی گرم در متر مربع) در عدم وجود سمیت مادر سطح بدون اثر 12 میلی گرم بر کیلوگرم در روز (2 برابر MRHD به عنوان میلی گرم در متر مربع) بود. کارودیلول در بافت جنین موش وجود داشت.

8.2 خلاصه خطر شیردهی هیچ اطلاعاتی در مورد وجود کارودیلول در شیر انسان، اثرات آن بر شیرخواری که با شیر مادر تغذیه می شود، یا اثرات آن بر تولید شیر وجود ندارد. کارودیلول در شیر موش های شیرده وجود دارد. فواید رشدی و سلامتی تغذیه با شیر مادر باید همراه با نیاز بالینی مادر به کپسول های کارودیلول فسفات طولانی رهش و هر گونه اثرات نامطلوب احتمالی بر روی نوزاد شیرده از کپسول های کارودیلول فسفات طولانی رهش یا بیماری زمینه ای مادر در نظر گرفته شود.

8.4 استفاده در کودکان اثربخشی کارودیلول در بیماران کمتر از 18 سال ثابت نشده است. در یک کارآزمایی دوسوکور، 161 کودک (میانگین سنی: 6 سال؛ محدوده: 2 ماه تا 17 سال. 45% کمتر از 2 سال) با نارسایی مزمن قلبی [NYHA کلاس II-IV، کسر جهشی بطن چپ کمتر از 40% برای کودکان دارای بطن چپ سیستمیک (LV) و اختلال عملکرد بطن متوسط تا شدید از نظر کیفی با اکو برای کسانی که بطن سیستمیک داشتند یا دارای درمان پس‌زمینه‌ای به LV نبودند یا به‌طور تصادفی تحت درمان قرار نداشتند] سطوح از کارودیلول این سطوح دوز باعث کاهش ضربان قلب 4 تا 6 ضربان قلب در دقیقه با دارونما شد که نشان‌دهنده فعالیت مسدودکننده بتا است. به نظر می رسد قرار گرفتن در معرض در افراد اطفال کمتر از بزرگسالان است. پس از 8 ماه پیگیری، اثر قابل توجهی از درمان بر نتایج بالینی وجود نداشت. عوارض جانبی در این کارآزمایی که در بیش از 10% از افراد تحت درمان با کارودیلول فوری و با نرخ دو برابر افراد تحت درمان با دارونما رخ داد، شامل درد قفسه سینه (17% در مقابل 6%)، سرگیجه (13% در مقابل 2%) و تنگی نفس (11% در مقابل 0%) بود.

8.5 استفاده در دوران سالمندی آزمایشات بالینی اولیه کپسول های کارودیلول فسفات طولانی رهش در افراد مبتلا به فشار خون، نارسایی قلبی و اختلال عملکرد بطن چپ به دنبال انفارکتوس میوکارد شامل تعداد کافی از افراد 65 ساله یا بالاتر برای تعیین اینکه آیا آنها متفاوت از بیماران جوانتر پاسخ می دهند یا خیر. یک کارآزمایی تصادفی شده (405 نفر) که افراد مبتلا به نارسایی قلبی خفیف تا شدید را با کپسول‌های کارودیلول فسفات با رهش طولانی‌مدت مقایسه می‌کرد یا روی قرص‌های کارودیلول رهش فوری ادامه می‌داد، شامل 220 فرد 65 ساله یا بالاتر بود. در این زیرگروه سالمندان، بروز ترکیبی سرگیجه، افت فشار خون، یا سنکوپ 24% (18/75) در افرادی بود که از بالاترین دوز قرص کارودیلول فوری رهش (25 میلی گرم دو بار در روز) به بالاترین دوز کارودیلول فسفات یک بار رهش طولانی مدت (31 میلی گرم در روز در 8 کپسول) (31 میلی گرم در 4% در 8 کپسول) تغییر یافتند (18/75 کپسول) روی قرص های کارودیلول رهش فوری (25 میلی گرم دو بار). روزانه). هنگام تغییر از دوزهای بالاتر قرص های کارودیلول فوری به کپسول های کارودیلول فسفات طولانی رهش، دوز اولیه کمتر برای بیماران مسن توصیه می شود [به مقدار مصرف و نحوه تجویز (2.5) مراجعه کنید]. اطلاعات زیر برای کارآزمایی با کارودیلول با رهش فوری در دسترس است. از 765 فرد مبتلا به نارسایی قلبی به طور تصادفی به کارودیلول در U.S. کارآزمایی‌های بالینی، 31 درصد (235) 65 سال یا بالاتر و 7.3 درصد (56) 75 سال یا بیشتر سن داشتند. از 1156 نفری که در یک کارآزمایی طولانی مدت و کنترل شده با دارونما در نارسایی شدید قلبی به طور تصادفی به کارودیلول انتخاب شدند، 47٪ (547) 65 سال یا بیشتر و 15٪ (174) 75 سال یا بیشتر سن داشتند. از 3025 آزمودنی که کارودیلول را در کارآزمایی‌های نارسایی قلبی در سراسر جهان دریافت کردند، 42 درصد آنها 65 سال یا بیشتر سن داشتند. از 975 فرد مبتلا به انفارکتوس میوکارد که در کارآزمایی CAPRICORN به طور تصادفی با کارودیلول انتخاب شدند، 48٪ (468) 65 سال یا بالاتر و 11٪ (111) 75 سال یا بیشتر سن داشتند. از 2065 فرد مبتلا به فشار خون در کارآزمایی‌های بالینی اثربخشی یا ایمنی در ایالات متحده که تحت درمان با کارودیلول قرار گرفتند، 21٪ (436) 65 سال یا بیشتر سن داشتند. از 3722 نفری که کارودیلول رهش فوری را در کارآزمایی‌های بالینی فشار خون بالا در سرتاسر جهان دریافت کردند، 24 درصد 65 سال یا بیشتر سن داشتند. به استثنای سرگیجه در افراد مبتلا به فشار خون (بروز 8.8٪ در افراد مسن در مقابل 6٪ در افراد جوان)، هیچ تفاوت کلی در ایمنی یا اثربخشی (نگاه کنید به شکل 2 و 4) بین افراد مسن تر و افراد جوان در هر یک از این جمعیت ها مشاهده نشد. به طور مشابه، سایر تجربیات بالینی گزارش شده تفاوت‌هایی را در پاسخ‌ها بین افراد مسن و جوان‌تر شناسایی نکرده‌اند، اما حساسیت بیشتر برخی از افراد مسن‌تر را نمی‌توان رد کرد.

12.1 مکانیسم اثر کارودیلول یک مخلوط راسمیک است که در آن فعالیت غیرانتخابی مسدودکننده گیرنده بتا آدرنرژیک در انانتیومر S(-) و فعالیت مسدودکننده آلفا 1-آدرنرژیک در هر دو انانتیومر R(+) و S(-) با قدرت برابر وجود دارد. کارودیلول فعالیت سمپاتومیمتیک ذاتی ندارد.

12.2 فارماکودینامیک نارسایی قلب و اختلال عملکرد بطن چپ به دنبال انفارکتوس میوکارد اساس اثرات مفید کارودیلول در بیماران مبتلا به نارسایی قلبی و در بیماران مبتلا به اختلال عملکرد بطن چپ به دنبال انفارکتوس حاد میوکارد شناخته شده نیست. رابطه غلظت-پاسخ برای بلوک بتا 1 پس از تجویز کپسول های کارودیلول فسفات با رهش طولانی معادل (20±٪) قرص های کارودیلول با رهش فوری است. پرفشاری خون مکانیسمی که توسط آن بتا بلوک اثر ضد فشار خون ایجاد می کند، ثابت نشده است. فعالیت مسدودکننده گیرنده بتا آدرنرژیک در مطالعات حیوانی و انسانی نشان داده شده است که نشان می دهد کارودیلول (1) برون ده قلبی را در افراد عادی کاهش می دهد، (2) تاکی کاردی ناشی از ورزش و/یا ایزوپروترنول را کاهش می دهد و (3) تاکی کاردی ارتواستاتیک رفلکس را کاهش می دهد. اثر مسدود کننده قابل توجه گیرنده بتا آدرنرژیک معمولاً در عرض 1 ساعت پس از تجویز دارو مشاهده می شود. فعالیت مسدودکننده گیرنده آلفا 1 آدرنرژیک در مطالعات انسانی و حیوانی نشان داده شده است، که نشان می دهد کارودیلول (1) اثرات فشاری فنیل افرین را کاهش می دهد، (2) باعث اتساع عروق می شود. و (3) مقاومت عروق محیطی را کاهش می دهد. این اثرات به کاهش فشار خون کمک می کند و معمولاً در عرض 30 دقیقه پس از تجویز دارو مشاهده می شود. به دلیل فعالیت مسدودکننده گیرنده آلفا 1 کارودیلول، فشار خون در حالت ایستاده بیشتر از حالت خوابیده به پشت کاهش می‌یابد و علائم افت فشار خون وضعیتی (1.8%)، از جمله موارد نادر سنکوپ، ممکن است رخ دهد. پس از مصرف خوراکی، زمانی که افت فشار خون وضعیتی رخ داده است، زمانی که کارودیلول با رهش فوری همراه با غذا در دوز اولیه توصیه شده تجویز می شود و افزایش تیتراسیون به دقت دنبال می شود، گذرا بوده و غیر معمول است. در یک کارآزمایی تصادفی، دوسوکور و کنترل‌شده با دارونما، اثر مسدودکننده بتا 1 کپسول‌های کارودیلول فسفات با رهش طولانی، همانطور که با پاسخ ضربان قلب به ارگومتری دوچرخه زیر حداکثر اندازه‌گیری شد، معادل آن چیزی است که در بیماران بزرگسال با رهش فوری در قرص‌های کارودیل‌دیول در بزرگسالان مشاهده شد. در افراد مبتلا به فشار خون با عملکرد طبیعی کلیه، دوزهای درمانی کارودیلول مقاومت عروق کلیوی را بدون تغییر در میزان فیلتراسیون گلومرولی یا جریان پلاسمای کلیوی کاهش داد. تغییرات در دفع سدیم، پتاسیم، اسید اوریک و فسفر در بیماران مبتلا به فشار خون با عملکرد طبیعی کلیه پس از کارودیلول و دارونما مشابه بود. کارودیلول تأثیر کمی بر کاتکول آمین‌های پلاسما، آلدوسترون پلاسما یا سطوح الکترولیت‌ها دارد، اما در صورت مصرف حداقل 4 هفته، فعالیت رنین پلاسما را به میزان قابل توجهی کاهش می‌دهد. همچنین سطح پپتید ناتریورتیک دهلیزی را افزایش می دهد.

12.3 فارماکوکینتیک جذب کارودیلول پس از تجویز خوراکی قرص های کارودیلول با رهش فوری به سرعت و به طور گسترده جذب می شود، با فراهمی زیستی مطلق تقریباً 25٪ تا 35٪ به دلیل درجه قابل توجهی از متابولیسم عبور اول. کپسول های کارودیلول فسفات طولانی رهش تقریباً 85 درصد از فراهمی زیستی قرص های کارودیلول فوری رهش را دارند. برای دوزهای مربوطه [دوز و نحوه تجویز (2) را ببینید]، قرار گرفتن در معرض (AUC، C max، غلظت پایین) کارودیلول به عنوان کپسول های کارودیلول فسفات با رهش طولانی برابر با قرص های کارودیلول با رهش فوری است، زمانی که هر دو با غذا تجویز می شوند. جذب کارودیلول از یک کپسول کارودیلول فسفات با رهش طولانی‌تر در مقایسه با قرص کارودیلول با رهش فوری با حداکثر غلظت تقریباً 5 ساعت پس از تجویز، کندتر و طولانی‌تر است. غلظت پلاسمایی کارودیلول در محدوده دوز کارودیلول فسفات کپسول های رهش طولانی مدت 10 تا 80 میلی گرم به صورت متناسب با دوز افزایش می یابد. تنوع درون آزمودنی و بین آزمودنی برای AUC و C max برای کپسول‌های رهش طولانی‌شده فسفات کارودیلول و کارودیلول فوری رهش مشابه است. تاثیر غذا: تجویز کپسول‌های کارودیلول فسفات طولانی رهش همراه با یک وعده غذایی پرچرب منجر به افزایش (~20%) در AUC و Cmax در مقایسه با کپسول‌های کارودیلول فسفات طولانی رهش همراه با یک وعده غذایی استاندارد شد. کاهش در AUC (27٪) و Cmax (43٪) هنگامی که کپسول های کارودیلول فسفات طولانی رهش در حالت ناشتا در مقایسه با تجویز بعد از یک وعده غذایی استاندارد تجویز شد، مشاهده شد. کپسول های کارودیلول فسفات طولانی رهش باید با غذا مصرف شود. در یک کارآزمایی با افراد بالغ، پاشیدن محتویات کپسول کارودیلول فسفات طولانی رهش روی سس سیب در مقایسه با تجویز کپسول دست نخورده پس از یک وعده غذایی استاندارد، تأثیر قابل توجهی بر قرار گرفتن در معرض کلی (AUC) نداشت، اما منجر به کاهش Cmax (18٪) شد. توزیع کارودیلول بیش از 98 درصد به پروتئین های پلاسما، عمدتاً با آلبومین، متصل می شود. اتصال به پروتئین پلاسما مستقل از غلظت در محدوده درمانی است. کارودیلول یک ترکیب پایه و چربی دوست با حجم توزیع حالت پایدار تقریباً 115 لیتر است که نشان دهنده توزیع قابل توجهی در بافت های خارج عروقی است. متابولیسم و ​​دفع کارودیلول به طور گسترده متابولیزه می شود. پس از تجویز خوراکی کارودیلول نشاندار شده با رادیواکتیو به داوطلبان سالم، کارودیلول تنها حدود 7 درصد از کل رادیواکتیویته پلاسما را که توسط AUC اندازه گیری شد، تشکیل می دهد. کمتر از 2٪ از دوز بدون تغییر از طریق ادرار دفع می شود. کارودیلول عمدتاً از طریق اکسیداسیون حلقه آروماتیک و گلوکورونیداسیون متابولیزه می شود. متابولیت های اکسیداتیو بیشتر توسط کونژوگه از طریق گلوکورونیداسیون و سولفاته شدن متابولیزه می شوند. متابولیت های کارودیلول عمدتاً از طریق صفرا به مدفوع دفع می شوند. د متیلاسیون و هیدروکسیلاسیون در حلقه فنل 3 متابولیت فعال با فعالیت مسدود کننده گیرنده بتا تولید می کند. بر اساس مطالعات پیش بالینی، متابولیت 4’-hydroxyphenyl تقریباً 13 برابر قوی تر از کارودیلول برای بلوک بتا است. در مقایسه با کارودیلول، 3 متابولیت فعال فعالیت گشادکننده عروق ضعیفی را نشان می‌دهند. غلظت پلاسمایی متابولیت‌های فعال در حدود یک دهم غلظت‌های مشاهده شده برای کارودیلول است و فارماکوکینتیک مشابه با مادر دارد. کارودیلول به دنبال مصرف خوراکی کپسول های کارودیلول فسفات طولانی رهش در افراد سالم، تحت متابولیسم استریوسالکتیو گذر اول با سطوح پلاسمایی R(+)-کارودیلول تقریباً 2 تا 3 برابر بیشتر از S(-)-کارودیلول قرار می گیرد. کلیرانس ظاهری برای R(+)- و S(-)-کارودیلول به ترتیب 90 لیتر در ساعت و 213 لیتر در ساعت است. آنزیم‌های اولیه P450 مسئول متابولیسم R(+) و S(-)-carvedilol در میکروزوم‌های کبد انسان، CYP2D6 و CYP2C9 و به میزان کمتری CYP3A4، 2C19، 1A2، و 2E1 بودند. تصور می شود که CYP2D6 آنزیم اصلی در هیدروکسیلاسیون 4' و 5' کارودیلول است، با سهم بالقوه 3A4. تصور می شود که CYP2C9 در مسیر O-متیلاسیون S(-)-carvedilol از اهمیت اولیه برخوردار باشد. کارودیلول در معرض اثرات پلی‌مورفیسم ژنتیکی با متابولیسم‌های ضعیف دبریزوکین (نشانگر سیتوکروم P450 2D6) است که غلظت پلاسمایی R(+)-کارودیلول را 2 تا 3 برابر در مقایسه با متابولیزورهای گسترده نشان می‌دهد. در مقابل، سطوح پلاسمایی S(-)-کارودیلول در متابولیزه کننده های ضعیف تنها حدود 20% تا 25% افزایش می یابد، که نشان می دهد این انانتیومر به میزان کمتری توسط سیتوکروم P450 2D6 نسبت به R(+)-carvedilol متابولیزه می شود. به نظر نمی رسد فارماکوکینتیک کارودیلول در متابولیزه کننده های ضعیف S-مفنی توئین (بیماران دارای کمبود سیتوکروم P450 2C19) متفاوت باشد.

12.4 Specific Populations Heart Failure Following administration of immediate-release carvedilol tablets, steady-state plasma concentrations of carvedilol and its enantiomers increased proportionally over the dose range in subjects with heart failure. Compared with healthy subjects, subjects with heart failure had increased mean AUC and C max values for carvedilol and its enantiomers, with up to 50% to 100% higher values observed in 6 subjects with NYHA class IV heart failure. The mean apparent terminal elimination half-life for carvedilol was similar to that observed in healthy subjects. For corresponding dose levels [see Dosage and Administration (2) ] , the steady-state pharmacokinetics of carvedilol (AUC, C max , trough concentrations) observed after administration of carvedilol phosphate extended-release capsules to subjects with chronic heart failure (mild, moderate, and severe) were similar to those observed after administration of immediate-release carvedilol tablets. Hypertension For corresponding dose levels [see Dosage and Administration (2) ] , the pharmacokinetics (AUC, C max , and trough concentrations) observed with administration of carvedilol phosphate extended-release capsules were equivalent (±20%) to those observed with immediate-release carvedilol tablets following repeat dosing in subjects with essential hypertension. Geriatric Plasma levels of carvedilol average about 50% higher in the elderly compared with young subjects after administration of immediate-release carvedilol. Hepatic Impairment No trials have been performed with carvedilol phosphate extended-release capsules in subjects with hepatic impairment. Compared with healthy subjects, subjects with severe liver impairment (cirrhosis) exhibit a 4- to 7-fold increase in carvedilol levels. Carvedilol is contraindicated in patients with severe liver impairment. Renal Impairment No trials have been performed with carvedilol phosphate extended-release capsules in subjects with renal impairment. Although carvedilol is metabolized primarily by the liver, plasma concentrations of carvedilol have been reported to be increased in patients with renal impairment after dosing with immediate-release carvedilol. Based on mean AUC data, approximately 40% to 50% higher plasma concentrations of carvedilol were observed in subjects with hypertension and moderate to severe renal impairment compared with a control group of subjects with hypertension and normal renal function. However, the ranges of AUC values were similar for both groups. Changes in mean peak plasma levels were less pronounced, approximately 12% to 26% higher in subjects with impaired renal function. Consistent with its high degree of plasma protein binding, carvedilol does not appear to be cleared significantly by hemodialysis.

12.5 Drug-Drug Interactions Since carvedilol undergoes substantial oxidative metabolism, the metabolism and pharmacokinetics of carvedilol may be affected by induction or inhibition of cytochrome P450 enzymes. The following drug interaction trials were performed with immediate-release carvedilol tablets. Amiodarone In a pharmacokinetic trial conducted in 106 Japanese subjects with heart failure, co-administration of small loading and maintenance doses of amiodarone with carvedilol resulted in at least a 2-fold increase in the steady-state trough concentrations of S(–)-carvedilol [see Drug Interactions (7.6) ] . Cimetidine In a pharmacokinetic trial conducted in 10 healthy male subjects, cimetidine (1,000 mg per day) increased the steady-state AUC of carvedilol by 30% with no change in C max [see Drug Interactions (7.5) ] . Digoxin Following concomitant administration of carvedilol (25 mg once daily) and digoxin (0.25 mg once daily) for 14 days, steady-state AUC and trough concentrations of digoxin were increased by 14% and 16%, respectively, in 12 subjects with hypertension [see Drug Interactions (7.4) ] . Glyburide In 12 healthy subjects, combined administration of carvedilol (25 mg once daily) and a single dose of glyburide did not result in a clinically relevant pharmacokinetic interaction for either compound. Hydrochlorothiazide A single oral dose of carvedilol 25 mg did not alter the pharmacokinetics of a single oral dose of hydrochlorothiazide 25 mg in 12 subjects with hypertension. Likewise, hydrochlorothiazide had no effect on the pharmacokinetics of carvedilol. Rifampin In a pharmacokinetic trial conducted in 8 healthy male subjects, rifampin (600 mg daily for 12 days) decreased the AUC and C max of carvedilol by about 70% [see Drug Interactions (7.5) ]. Torsemide In a trial of 12 healthy subjects, combined oral administration of carvedilol 25 mg once daily and torsemide 5 mg once daily for 5 days did not result in any significant differences in their pharmacokinetics compared with administration of the drugs alone. Warfarin Carvedilol (12.5 mg twice daily) did not have an effect on the steady-state prothrombin time ratios and did not alter the pharmacokinetics of R(+)- and S(−)-warfarin following concomitant administration with warfarin in 9 healthy volunteers.