کازیمرسن

AMONDYS 45 برای درمان دیستروفی عضلانی دوشن (DMD) در بیمارانی که دارای جهش تایید شده در ژن DMD هستند که در معرض پرش اگزون 45 است اندیکاسیون دارد. این اندیکاسیون بر اساس افزایش تولید دیستروفین در عضله اسکلتی که در بیماران تحت درمان با AMONDYS 45 مشاهده شده است، تحت تایید تسریع شده تایید شده است [به مطالعات بالینی (14) مراجعه کنید]. ادامه تأیید برای این نشانه ممکن است منوط به تأیید یک مزیت بالینی در کارآزمایی‌های تأییدی باشد. AMONDYS 45 یک الیگونوکلئوتید آنتی سنس است که برای درمان دیستروفی عضلانی دوشن (DMD) در بیمارانی که دارای جهش تایید شده در ژن DMD هستند که در معرض پرش اگزون 45 است، نشان داده شده است. این اندیکاسیون بر اساس افزایش تولید دیستروفین در عضله اسکلتی که در بیماران تحت درمان با AMONDYS 45 مشاهده شده است، تحت تایید تسریع شده تایید شده است [به مطالعات بالینی (14) مراجعه کنید]. ادامه تأیید برای این نشانه ممکن است منوط به تأیید یک مزیت بالینی در کارآزمایی‌های تأییدی باشد. (1)

سیستاتین C سرم، نوار ادرار و نسبت پروتئین به کراتینین ادرار باید قبل از شروع AMONDYS 45 (2.1) 30 میلی گرم به ازای هر کیلوگرم وزن بدن یک بار در هفته اندازه گیری شود (2.2) به عنوان یک انفوزیون داخل وریدی (IV) در مدت 35 تا 2 میکرو در 60 دقیقه (35 تا 2 میکرولاین) انجام شود. 2.4) رقت مورد نیاز قبل از تجویز (2.3)

2.1 نظارت برای ارزیابی ایمنی سیستاتین C سرم، نوار ادرار و نسبت پروتئین به کراتینین ادرار (UPCR) باید قبل از شروع AMONDYS 45 اندازه گیری شود. اندازه گیری میزان فیلتراسیون گلومرولی را قبل از شروع AMONDYS 45 در نظر بگیرید. نظارت بر سمیت کلیه توصیه می شود. نمونه ادرار را قبل از انفوزیون AMONDYS 45 یا حداقل 48 ساعت پس از انفوزیون تهیه کنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید].

2.2 اطلاعات دوز دوز توصیه شده AMONDYS 45 30 میلی گرم در کیلوگرم است که یک بار در هفته به عنوان انفوزیون داخل وریدی 35 تا 60 دقیقه از طریق یک فیلتر 0.2 میکرونی در خط تجویز می شود. اگر یک دوز AMONDYS 45 فراموش شود، ممکن است در اسرع وقت پس از دوز برنامه ریزی شده تجویز شود.

2.3 دستورالعمل های آماده سازی AMONDYS 45 در ویال های تک دوز به عنوان یک محلول غلیظ بدون مواد نگهدارنده که نیاز به رقیق شدن قبل از تجویز دارد، عرضه می شود. محصولات دارویی تزریقی باید قبل از تجویز، هر زمان که محلول و ظرف اجازه می دهد، از نظر وجود ذرات معلق و تغییر رنگ به صورت چشمی بازرسی شوند. از تکنیک آسپتیک استفاده کنید. دوز کل AMONDYS 45 را بر اساس وزن بیمار و دوز توصیه شده 30 میلی گرم در کیلوگرم محاسبه کنید. حجم AMONDYS 45 مورد نیاز و تعداد صحیح ویال را برای تامین دوز کامل محاسبه شده تعیین کنید. اجازه دهید ویال ها تا دمای اتاق گرم شوند. محتویات هر ویال را به آرامی 2 یا 3 بار برعکس کنید. تکان نخورید. هر ویال AMONDYS 45 را به صورت چشمی بررسی کنید. محلول یک مایع شفاف تا کمی مادی و بی رنگ است و ممکن است حاوی مقادیر کمی از ذرات بی شکل کوچک و سفید تا مایل به سفید باشد. اگر محلول موجود در ویال ها کدر، تغییر رنگ یا حاوی ذرات ذرات اضافی غیر از مقدار کمی از ذرات بی شکل کوچک، سفید تا مایل به سفید است، استفاده نکنید. با یک سرنگ مجهز به سوزن بدون سوراخ 21 یا کوچکتر، حجم محاسبه شده AMONDYS 45 را از تعداد مناسب ویال خارج کنید. برای جلوگیری از کدر شدن سوزن و تکه تکه شدن درپوش ها، در حین آماده سازی سوزن را به صورت دوره ای تعویض کنید. AMONDYS 45 خارج شده را در تزریق کلرید سدیم 0.9٪، USP رقیق کنید تا حجم کلی 100 تا 150 میلی لیتر باشد. 2 تا 3 بار به آرامی برعکس کنید تا مخلوط شود. تکان نخورید. محلول رقیق شده را به صورت چشمی بررسی کنید. اگر محلول کدر، تغییر رنگ یا حاوی ذرات ذرات خارجی غیر از مقدار کمی از ذرات بی شکل کوچک و سفید تا مایل به سفید است، استفاده نکنید. محلول رقیق شده را از طریق فیلتر 0.2 میکرونی در خط مصرف کنید. AMONDYS 45 فاقد مواد نگهدارنده است و باید بلافاصله پس از رقیق شدن مصرف شود. انفوزیون کامل AMONDYS 45 رقیق شده در عرض 4 ساعت پس از رقیق شدن. اگر استفاده فوری امکان پذیر نباشد، محصول رقیق شده را می توان تا 24 ساعت در دمای 2 تا 8 درجه سانتی گراد (36 درجه فارنهایت تا 46 درجه فارنهایت) نگهداری کرد. یخ نزنید. AMONDYS 45 استفاده نشده را دور بریزید.

2.4 دستورالعمل مصرف استفاده از کرم بی حس کننده موضعی در محل تزریق قبل از تجویز AMONDYS 45 ممکن است در نظر گرفته شود. AMONDYS 45 از طریق انفوزیون داخل وریدی تجویز می شود. قبل و بعد از انفوزیون، خط دسترسی داخل وریدی را با تزریق کلرید سدیم 0.9% USP بشویید. AMONDYS 45 رقیق شده را به مدت 35 تا 60 دقیقه از طریق یک فیلتر 0.2 میکرونی در خط تزریق کنید. سایر داروها را با AMONDYS 45 مخلوط نکنید یا داروهای دیگر را از طریق همان دسترسی داخل وریدی با AMONDYS 45 انفوزیون نکنید. در صورت بروز واکنش حساسیت مفرط، کاهش انفوزیون، قطع یا قطع درمان با AMONDYS 45 را در نظر بگیرید [به موارد منع مصرف (1 و موارد منع مصرف) مراجعه کنید (4). واکنش ها (6.2)].

AMONDYS 45 یک مایع شفاف تا کمی مادی و بی رنگ است و ممکن است حاوی مقادیر کمی ذرات بی شکل کوچک و سفید تا مایل به سفید باشد و به صورت زیر موجود است: تزریق: 100 میلی گرم در 2 میلی لیتر (50 میلی گرم در میلی لیتر) محلول در یک ویال تک دوز تزریق: 100 میلی گرم در 2 میلی لیتر در یک ویال تک دوز

AMONDYS 45 در بیماران مبتلا به حساسیت مفرط جدی شناخته شده به کازیمرسن یا هر یک از مواد غیرفعال موجود در AMONDYS 45 منع مصرف دارد. مواردی از حساسیت بیش از حد، از جمله آنژیوادم و آنافیلاکسی، در بیماران دریافت کننده AMONDYS 45 رخ داده است [به هشدارها و اقدامات احتیاطی مراجعه کنید] (5). AMONDYS 45 در بیماران با حساسیت مفرط شدید به کازیمرسن یا هر یک از مواد غیرفعال موجود در AMONDYS 45 منع مصرف دارد. (4، 5.1)

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی واکنش های حساسیت بیش از حد: واکنش های افزایش حساسیت، از جمله آنژیوادم و آنافیلاکسی، در بیماران تحت درمان با AMONDYS 45 رخ داده است. 5.1) مسمومیت کلیه: بر اساس داده های حیوانی، ممکن است باعث مسمومیت کلیه شود. عملکرد کلیه باید کنترل شود. کراتینین ممکن است معیار قابل اعتمادی برای عملکرد کلیه در بیماران DMD نباشد. ( 5.2 , 13.2 )

5.1 واکنش های افزایش حساسیت واکنش های حساسیت مفرط، از جمله آنژیوادم و آنافیلاکسی، در بیمارانی که تحت درمان با AMONDYS 45 قرار گرفته اند، رخ داده است. اگر واکنش حساسیتی رخ داد، درمان پزشکی مناسب را انجام دهید و انفوزیون را آهسته کنید [دوز و نحوه تجویز (2.4) را ببینید]، انفوزیون AMONDYS 45 را قطع یا قطع کنید و تا رفع عارضه نظارت کنید. AMONDYS 45 در بیماران مبتلا به حساسیت مفرط شناخته شده جدی به کازیمرسن یا هر یک از مواد غیرفعال موجود در AMONDYS 45 منع مصرف دارد [به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید].

5.2 سمیت کلیه سمیت کلیه در حیواناتی که کازیمرسن دریافت کرده بودند مشاهده شد [به استفاده در جمعیت های خاص (8.4) و سم شناسی غیر بالینی (13.2) مراجعه کنید]. اگرچه سمیت کلیوی در مطالعات بالینی با AMONDYS 45 مشاهده نشد، سمیت کلیوی، از جمله گلومرولونفریت بالقوه کشنده، پس از تجویز برخی الیگونوکلئوتیدهای آنتی سنس مشاهده شده است. عملکرد کلیه در بیمارانی که AMONDYS 45 مصرف می کنند باید کنترل شود. به دلیل تأثیر کاهش توده عضلانی اسکلتی بر اندازه گیری کراتینین، کراتینین ممکن است معیار قابل اعتمادی برای عملکرد کلیه در بیماران DMD نباشد. سیستاتین C سرم، نشانگر ادرار و نسبت پروتئین ادرار به کراتینین باید قبل از شروع AMONDYS 45 اندازه گیری شود. قبل از شروع AMONDYS 45، میزان فیلتراسیون گلومرولی را با استفاده از یک نشانگر فیلتراسیون اگزوژن اندازه گیری کنید. در طول درمان، هر ماه، سیستاتین C سرم و نسبت پروتئین به کراتینین ادرار (UPCR) را هر سه ماه یکبار کنترل کنید. فقط ادراری که انتظار می رود فاقد AMONDYS 45 دفع شده باشد باید برای نظارت بر پروتئین ادرار استفاده شود. ادرار به دست آمده در روز انفوزیون AMONDYS 45 قبل از انفوزیون، یا ادرار به دست آمده حداقل 48 ساعت پس از آخرین انفوزیون، ممکن است استفاده شود. روش دیگر، از یک آزمایش آزمایشگاهی استفاده کنید که از معرف پیروگالول قرمز استفاده نمی کند، زیرا این معرف پتانسیل واکنش متقابل با هر AMONDYS 45 را دارد که در ادرار دفع می شود و در نتیجه منجر به یک نتیجه مثبت کاذب برای پروتئین ادرار می شود. اگر افزایش مداوم سیستاتین C سرم یا پروتئینوری مشاهده شد، برای ارزیابی بیشتر به نفرولوژیست کودکان مراجعه کنید.

عوارض جانبی مهم بالینی زیر در جای دیگری در برچسب توضیح داده شده است: واکنش‌های حساسیت مفرط [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید] شایع‌ترین واکنش‌های جانبی (بروز بیش از 20٪ و حداقل 5٪ بیشتر از دارونما) عفونت دستگاه تنفسی فوقانی، سرفه، تب، سردرد، سردرد یا ورم مفاصل بود. (6.1) برای گزارش واکنش‌های نامطلوب مشکوک، با Sarepta Therapeutics, Inc. به شماره 1-888-SAREPTA (1-888-727-3782) یا FDA به شماره 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch تماس بگیرید.

6.1 تجربه کارآزمایی‌های بالینی از آنجایی که کارآزمایی‌های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ‌های واکنش نامطلوب مشاهده‌شده در کارآزمایی‌های بالینی یک دارو را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های آزمایش‌های بالینی داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است نرخ‌های مشاهده شده در عمل را منعکس نکند. در برنامه توسعه بالینی AMONDYS 45، 76 بیمار حداقل یک دوز داخل وریدی AMONDYS 45 (30 میلی گرم بر کیلوگرم) دریافت کردند. همه بیماران مرد بودند و دیستروفی عضلانی دوشن را از نظر ژنتیکی تایید کرده بودند. سن ورود به مطالعه 7 تا 20 سال (میانگین 9.9 سال) بود. اکثر بیماران (88٪) سفید پوست و 9٪ آسیایی بودند. AMONDYS 45 در یک مطالعه دوسوکور و کنترل شده با دارونما مورد مطالعه قرار گرفت (مطالعه 1). بیماران در مطالعه 1 در حال انجام، AMONDYS 45 (n=57) 30 mg/kg یا دارونما (n=31) را به صورت داخل وریدی یک بار در هفته به مدت حداکثر 96 هفته دریافت کردند، پس از آن همه بیماران AMONDYS 45 30 mg/kg را تا 48 هفته دریافت کردند یا دریافت خواهند کرد. عوارض جانبی مشاهده شده در ≥20% بیماران تحت درمان با AMONDYS 45 و 5% بیشتر از گروه دارونما در مطالعه 1 در جدول 1 نشان داده شده است. جدول 1. عوارض جانبی که حداقل در 20 درصد از بیماران تحت درمان با AMONDYS 45 و با نرخ حداقل 5 درصد بیشتر از گروه دارونما در مطالعه 1 رخ می دهد *شامل عفونت تنفسی فوقانی، فارنژیت، نازوفارنژیت و رینیت می باشد. واکنش نامطلوب AMONDYS 45 30 mg/kg یک بار در هفته (تعداد = 57) % دارونما (n = 31) % عفونت های دستگاه تنفسی فوقانی* 65 55 سرفه 33 26 پیرکسی 33 23 سردرد 32 19 آرترالژی 21 واکنش های جانبی دیگر حداقل در 10٪ از بیماران تحت درمان با AMONDYS 45 رخ داده است، و در گروه AMONDYS 45 حداقل 5٪ بیشتر از دارونما گزارش شده است. گروه شامل: گوش درد، تهوع، عفونت گوش، درد پس از ضربه و سرگیجه و سبکی سر بود.

6.2 تجربه پس از بازاریابی، واکنش‌های نامطلوب زیر در طول استفاده پس از تایید AMONDYS 45 شناسایی شده است. از آنجایی که این واکنش‌ها به‌طور داوطلبانه از جمعیتی با اندازه نامشخص گزارش می‌شوند، همیشه نمی‌توان فراوانی آن‌ها را به طور قابل اعتماد تخمین زد یا یک رابطه علّی با قرار گرفتن در معرض دارو ایجاد کرد. واکنش‌های مربوط به انفوزیون شامل بثورات، سردرد، سرفه، درد شکم (از جمله درد بالای شکم) و استفراغ در عرض 24 ساعت از شروع تزریق AMONDYS 45 رخ داده است. واکنش‌های حساسیت بیش از حد، از جمله آنژیوادم و آنافیلاکسی، در بیماران تحت درمان با AMONDYS 45D رخ داده است.

8.1 خلاصه خطر بارداری هیچ داده انسانی یا حیوانی برای ارزیابی استفاده از AMONDYS 45 در دوران بارداری در دسترس نیست. در جمعیت عمومی ایالات متحده، نقایص مادرزادی عمده در 2٪ تا 4٪ و سقط جنین در 15٪ تا 20٪ از حاملگی های بالینی شناخته شده رخ می دهد.

8.2 خلاصه خطر شیردهی هیچ داده انسانی یا حیوانی برای ارزیابی اثر AMONDYS 45 بر تولید شیر، وجود کازیمرسن در شیر یا اثرات AMONDYS 45 بر روی شیرخوار شیرخوار وجود ندارد. فواید رشدی و سلامتی تغذیه با شیر مادر باید همراه با نیاز بالینی مادر به AMONDYS 45 و هر گونه اثرات نامطلوب بالقوه بر روی شیرخوار شیرخوار از AMONDYS 45 یا بیماری زمینه ای مادر در نظر گرفته شود.

8.4 استفاده در کودکان AMONDYS 45 برای درمان DMD در بیمارانی که دارای جهش تایید شده در ژن DMD است که در معرض حذف اگزون 45 است، از جمله بیماران کودکان [به مطالعات بالینی (14) مراجعه کنید] نشان داده شده است. داده های سمیت حیوانی نوجوانان تجویز داخل وریدی کازیمرسن (0، 100، 300 و 900 میلی گرم بر کیلوگرم) به موش های صحرایی نر نوجوان یک بار در هفته به مدت 10 هفته (روزهای 14 تا 77 پس از زایمان) منجر به دژنراسیون/نکروز توبولار کلیوی در بالاترین دوز آزمایش شده شد. هیچ اثری بر روی سیستم تولید مثل مردان، رشد عصبی رفتاری، یا عملکرد ایمنی مشاهده نشد. در دوز کلی بدون تأثیر (300 میلی گرم بر کیلوگرم)، قرار گرفتن در معرض پلاسما (AUC) 4 برابر در انسان در دوز توصیه شده 30 میلی گرم بر کیلوگرم در هفته برای انسان بود.

8.5 مصرف سالمندان DMD عمدتاً یک بیماری کودکان و بزرگسالان جوان است. بنابراین، هیچ تجربه ای با AMONDYS 45 در بیماران DMD سالمندان وجود ندارد.

8.6 بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی کلیرانس کلیوی کازیمرسن در بزرگسالان غیر DMD با نارسایی کلیوی بر اساس نرخ فیلتراسیون گلومرولی تخمینی (محاسبه شده با استفاده از معادله اصلاح رژیم غذایی و بیماری کلیوی (MDRD)) کاهش می یابد [به فارماکولوژی بالینی مراجعه کنید (12.3)]. با این حال، به دلیل اثر کاهش توده عضلانی اسکلتی بر اندازه گیری کراتینین در بیماران DMD، هیچ تنظیم دوز خاصی را نمی توان برای بیماران DMD با نارسایی کلیوی بر اساس میزان فیلتراسیون گلومرولی تخمین زده توصیه کرد. بیماران مبتلا به اختلال عملکرد کلیوی شناخته شده باید در طول درمان با AMONDYS 45 به دقت تحت نظر باشند.

خلاصه خطر هیچ داده انسانی یا حیوانی برای ارزیابی استفاده از AMONDYS 45 در دوران بارداری در دسترس نیست. در جمعیت عمومی ایالات متحده، نقایص مادرزادی عمده در 2٪ تا 4٪ و سقط جنین در 15٪ تا 20٪ از حاملگی های بالینی شناخته شده رخ می دهد.

AMONDYS 45 برای درمان DMD در بیمارانی که دارای یک جهش تایید شده در ژن DMD است که در معرض حذف اگزون 45 است، از جمله بیماران کودکان [به مطالعات بالینی (14) مراجعه کنید] نشان داده شده است. داده های سمیت حیوانی نوجوانان تجویز داخل وریدی کازیمرسن (0، 100، 300 و 900 میلی گرم بر کیلوگرم) به موش های صحرایی نر نوجوان یک بار در هفته به مدت 10 هفته (روزهای 14 تا 77 پس از زایمان) منجر به دژنراسیون/نکروز توبولار کلیوی در بالاترین دوز آزمایش شده شد. هیچ اثری بر روی سیستم تولید مثل مردان، رشد عصبی رفتاری، یا عملکرد ایمنی مشاهده نشد. در دوز کلی بدون تأثیر (300 میلی گرم بر کیلوگرم)، قرار گرفتن در معرض پلاسما (AUC) 4 برابر در انسان در دوز توصیه شده 30 میلی گرم بر کیلوگرم در هفته برای انسان بود.

DMD عمدتاً بیماری کودکان و بزرگسالان جوان است. بنابراین، هیچ تجربه ای با AMONDYS 45 در بیماران DMD سالمندان وجود ندارد.

تزریق آموندیس 45 (کازیمرسن) یک محلول استریل، آبی، بدون نگهدارنده و غلیظ برای رقیق سازی قبل از تزریق داخل وریدی است. AMONDYS 45 مایعی شفاف تا کمی مادی و بی رنگ است و ممکن است حاوی مقادیر کمی از ذرات بی شکل کوچک و سفید تا مایل به سفید باشد. AMONDYS 45 در ویال های تک دوز حاوی 100 میلی گرم کازیمرسن (50 میلی گرم در میلی لیتر) عرضه می شود. AMONDYS 45 به عنوان محلول سالین بافر فسفات ایزوتونیک با اسمولالیته 260 تا 320 mOsm و pH 7.5 فرموله شده است. هر میلی لیتر از AMONDYS 45 حاوی: 50 میلی گرم کازیمرسن است. 0.2 میلی گرم کلرید پتاسیم؛ 0.2 میلی گرم پتاسیم فسفات مونوبازیک؛ 8 میلی گرم کلرید سدیم؛ و 1.14 میلی گرم سدیم فسفات دی بازیک، بی آب، در آب تزریقی. این محصول ممکن است حاوی اسید هیدروکلریک یا هیدروکسید سدیم برای تنظیم pH باشد. کازیمرسن یک الیگونوکلئوتید آنتی سنس از زیر کلاس مورفولینو الیگومر فسفرودی آمیدات (PMO) است. PMO ها مولکول های مصنوعی هستند که در آنها حلقه های ریبوفورانوزیل پنج عضوی موجود در DNA و RNA طبیعی با یک حلقه مورفولینو شش عضوی جایگزین می شوند. هر حلقه مورفولینو به جای پیوند فسفات با بار منفی که در DNA و RNA طبیعی وجود دارد، از طریق یک نیمه فسفرودی آمیدات بدون بار به هم متصل می شود. هر زیر واحد مورفولینو فسفرودیامیدات حاوی یکی از بازهای هتروسیکلیک موجود در DNA (آدنین، سیتوزین، گوانین یا تیمین) است. Casimersen شامل 22 زیر واحد مرتبط است. توالی پایه ها از انتهای 5' تا انتهای 3' CAATGCCATCCTGGAGTTCCTG است. فرمول مولکولی کازیمرسن C 268 H 424 N 124 O 95 P 22 و وزن مولکولی آن 7584.5 دالتون است. ساختار کازیمرسن عبارت است از: فرمول ساختاری

Casimersen برای اتصال به اگزون 45 دیستروفین pre-mRNA طراحی شده است که منجر به حذف این اگزون در طول پردازش mRNA در بیماران مبتلا به جهش ژنتیکی می شود که در معرض پرش اگزون 45 هستند. پرش اگزون 45 برای اجازه دادن به تولید یک پروتئین دیستروفین کوتاه شده داخلی در بیماران مبتلا به جهش های ژنتیکی که در معرض پرش اگزون 45 هستند در نظر گرفته شده است [به مطالعات بالینی (14) مراجعه کنید].

در تجزیه و تحلیل موقت بافت بیوپسی عضلانی که در ابتدا و در هفته 48 از بیماران در مطالعه 1 به دست آمد، بیمارانی که AMONDYS 45 (n=27) دریافت کردند افزایش قابل توجهی در حذف اگزون 45 (001/0p<) در مقایسه با پایه نشان دادند که با رونویسی معکوس واکنش زنجیره ای قطره پلیمراز دیجیتالی CRP نشان داده شد. بیمارانی که دارونما دریافت کردند (16=n) افزایش قابل توجهی در پرش اگزون 45 نشان ندادند (808/0=p). سطح پرش اگزون با بیان پروتئین دیستروفین همبستگی مثبت دارد [به مطالعات بالینی (14) مراجعه کنید]. در مطالعه 1 [به مطالعات بالینی (14) مراجعه کنید]، سطوح دیستروفین که توسط روش وسترن بلات ارزیابی شد از 0.93٪ (SD 1.67) از حد نرمال در ابتدا به 1.74٪ (SD 1.97) پس از 48 هفته درمان با AMONDYS هفته درمان با AMONDYS me dystron در پایه 45 افزایش یافت. AMONDYS 45 0.81٪ (SD 0.70) از سطوح نرمال بود (p<0.001). این افزایش در بیان پروتئین دیستروفین پس از درمان با AMONDYS 45 با سطح پرش اگزون همبستگی مثبت داشت. میانگین تغییر دیستروفین از سطح پایه پس از 48 هفته درمان با دارونما 0.22٪ بود (SD 0.49). بیمارانی که AMONDYS 45 دریافت کردند افزایش قابل توجهی در سطح پروتئین دیستروفین از ابتدا تا هفته 48 در مقایسه با بیمارانی که دارونما دریافت کردند (0.004 = p = 0.59 تفاوت) نشان دادند. سطوح دیستروفین ارزیابی شده توسط وسترن بلات می تواند به طور معنی داری تحت تأثیر تفاوت در پردازش نمونه، تکنیک تحلیلی، مواد مرجع و روش های کمی قرار گیرد. بنابراین، مقایسه نتایج دیستروفین از پروتکل‌های سنجش مختلف به یک ماده مرجع استاندارد و مطالعات پل زدن اضافی نیاز دارد. محلی سازی صحیح دیستروفین در سارکولم در بیماران تحت درمان با AMONDYS 45 با رنگ آمیزی ایمونوفلورسانس نشان داده شد.

فارماکوکینتیک کازیمرسن در بیماران DMD پس از تجویز دوزهای داخل وریدی (IV) از 4 میلی گرم بر کیلوگرم در هفته تا 30 میلی گرم بر کیلوگرم در هفته (یعنی دوز توصیه شده) مورد ارزیابی قرار گرفت. پس از یک دوز IV کازیمرسن، C max در پایان انفوزیون به دست آمد. قرار گرفتن در معرض کازیمرسن به شیوه ای متناسب با افزایش دوز افزایش یافت. پس از مصرف یک بار در هفته، هیچ تجمعی از کازیمرسن در پلاسما مشاهده نشد. تنوع بین آزمودنی (به عنوان %CV) برای casimersen C max و AUC به ترتیب از 12% تا 34% و 16% تا 34% متغیر بود. توزیع اتصال کازیمرسن به پروتئین پلاسمای انسانی وابسته به غلظت نبود و از 4/8 تا 6/31 درصد متغیر بود. میانگین حجم ظاهری توزیع در حالت پایدار (Vss) 367 میلی‌لیتر بر کیلوگرم (%CV = 28.9) به دنبال دوز 30 میلی‌گرم بر کیلوگرم کازیمرسن به صورت داخل وریدی بود. حذف کلیرانس پلاسمایی (CL) کازیمرسن 180 میلی لیتر در ساعت بر کیلوگرم در دوز 30 میلی گرم بر کیلوگرم بود. نیمه عمر حذف (t 1/2) 3.5 ساعت (SD 0.4 ساعت) بود. متابولیسم کازیمرسن از نظر متابولیکی در انکوباسیون میکروزومی کبد انسان پایدار است. هیچ متابولیتی در پلاسما یا ادرار مشاهده نشد. دفع کازیمرسن عمدتاً بدون تغییر از طریق ادرار دفع می شود. در یک مطالعه بالینی با کازیمرسن نشاندار شده با رادیواکتیو، بیش از 90 درصد دارو از طریق ادرار با دفع ناچیز مدفوع دفع شد. جمعیت های خاص سن، جنس و نژاد فارماکوکینتیک AMONDYS 45 در بیماران مرد DMD 9 تا 20 ساله ارزیابی شده است. هیچ تجربه ای در مورد استفاده از AMONDYS 45 در بیماران DMD 65 سال یا بالاتر وجود ندارد. AMONDYS 45 در بیماران زن مطالعه نشده است. تأثیر بالقوه نژاد بر فارماکوکینتیک کازیمرسن ناشناخته است. بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی اثر نارسایی کلیوی بر فارماکوکینتیک کازیمرسن در افراد غیر DMD در سنین 35 تا 65 سال با مرحله 2 بیماری مزمن کلیه (CKD) مورد بررسی قرار گرفت (8=n، نرخ فیلتراسیون گلومرولی تخمین زده شده [eGFR] ≥60 و m3/min 3.3 mL ≥60 و <10mL3. (n=8، eGFR ≥30 و <60 ml/min/1.73 m2) و افراد سالم همسان (n=9، eGFR ≥90 ml/min/1.73 m2). آزمودنی ها یک دوز 30 میلی گرم بر کیلوگرم کازیمرسن وریدی دریافت کردند. در افراد مبتلا به CKD مرحله 2 یا مرحله 3، قرار گرفتن در معرض (AUC) به ترتیب تقریبا 1.2 برابر و 1.8 برابر در مقایسه با افراد با عملکرد کلیوی طبیعی افزایش یافت. Cmax در افراد مبتلا به CKD مرحله 2 مشابه Cmax در افراد با عملکرد طبیعی کلیه بود. در افراد مبتلا به CKD مرحله 3، افزایش 1.2 برابری در C max در مقایسه با افراد با عملکرد کلیوی طبیعی وجود داشت. اثر مرحله 4 یا مرحله 5 CKD بر فارماکوکینتیک و ایمنی کازیمرسن مورد مطالعه قرار نگرفته است. مقادیر تخمینی GFR که از معادلات MDRD و تعاریف آستانه برای مراحل مختلف CKD در بزرگسالان سالم به دست می‌آید، قابل تعمیم به بیماران کودکان مبتلا به DMD نیست. بنابراین، هیچ تنظیم دوز خاصی را نمی توان برای بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی توصیه کرد [به استفاده در جمعیت های خاص (8.6) مراجعه کنید]. بیماران مبتلا به نارسایی کبدی AMONDYS 45 در بیماران مبتلا به نارسایی کبدی مطالعه نشده است. با این حال، کازیمرسن تحت متابولیسم کبدی قرار نمی گیرد و انتظار نمی رود که کلیرانس سیستمیک کازیمرسن تحت تأثیر نارسایی کبدی قرار گیرد. مطالعات تداخل دارویی بر اساس داده‌های آزمایشگاهی، کازیمرسن پتانسیل کمی برای تداخلات دارویی-دارویی مرتبط بالینی با آنزیم‌ها و ناقل‌های اصلی CYP دارد. کازیمرسن CYP1A2، CYP2B6، CYP2C8، یا CYP2D6 را در شرایط آزمایشگاهی مهار نکرد. کازیمرسن یک مهارکننده بالقوه CYP3A4/5، CYP2C9 و CYP2C19 در شرایط آزمایشگاهی بود. با این حال، با توجه به نیمه عمر کوتاه پلاسما و عدم تجمع پلاسما در رژیم دوز هفتگی، تداخل دارویی بالینی با سوبستراهای این آنزیم ها بعید است. کازیمرسن CYP1A2، CYP2B6، یا CYP3A4 را در سطح mRNA یا پروتئین (فعالیت) القا نکرد. کازیمرسن توسط میکروزوم های کبدی انسان متابولیزه نشد و یک سوبسترا یا بازدارنده قوی برای انتقال دهنده های اصلی داروی انسانی آزمایش شده (OAT1، OAT3، OCT2، OATP1B1، OATP1B3، MATE1، MATE2-K، P-gp، BCRP، و MRP2) نبود.

جهش زایی، اختلال در سرطانزایی باروری تجویز کازیمرسن به موش های تراریخته نر (Tg.rasH2) (0، 100، 300 یا 1000 میلی گرم بر کیلوگرم) در هفته به مدت 26 هفته با تزریق زیر جلدی و به موش های صحرایی نر (0، 250 تا 125، 0، 0، 125، 100 میلی گرم بر کیلوگرم). 104 هفته با تزریق داخل وریدی منجر به افزایش نئوپلاسم نشد. جهش زایی کازیمرسن در آزمایش‌های آزمایشگاهی (آزمایش جهش معکوس باکتریایی و سنجش انحراف کروموزومی در سلول‌های CHO) و در داخل بدن (ریز هسته‌های مغز استخوان موش) منفی بود. اختلال در باروری مطالعات باروری در حیوانات با کازیمرسن انجام نشد. هیچ اثری از کازیمرسن بر روی سیستم تولید مثل نر پس از تجویز هفتگی در موش‌های نر در دوزهای زیر جلدی تا 960 میلی‌گرم بر کیلوگرم به مدت 26 هفته یا میمون‌های نر در دوزهای داخل وریدی تا 640 میلی‌گرم بر کیلوگرم به مدت 39 هفته مشاهده نشد. قرار گرفتن در معرض پلاسما در بالاترین دوزهای آزمایش شده در موش و میمون به ترتیب تقریباً 9 و 35 برابر در انسان در دوز توصیه شده انسانی 30 میلی گرم بر کیلوگرم در هفته بود.

17 اطلاعات مشاوره ای با بیمار واکنش های حساسیت بیش از حد به بیماران و/یا مراقبان توصیه کنید که واکنش های حساسیت مفرط، از جمله آنژیوادم و آنافیلاکسی، در بیمارانی که تحت درمان با AMONDYS 45 قرار گرفته اند، رخ داده است. . مسمومیت کلیه به بیماران اطلاع دهید که سمیت کلیوی با داروهای مشابه AMONDYS 45 رخ داده است. به بیماران در مورد اهمیت نظارت بر سمیت کلیه توسط ارائه دهندگان مراقبت های بهداشتی در طول درمان با AMONDYS 45 توصیه کنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]. تولید شده برای: Sarepta Therapeutics, Inc. Cambridge, MA 02142 USA Sarepta و Sarepta Therapeutics علائم تجاری Sarepta Therapeutics, Inc. هستند که در اداره ثبت اختراع و علائم تجاری ایالات متحده ثبت شده اند و ممکن است در حوزه های قضایی مختلف دیگری به ثبت رسیده باشند. AMONDYS 45 و آرم AMONDYS 45 علائم تجاری Sarepta Therapeutics, Inc.

AMONDYS 45 را در دمای 2 تا 8 درجه سانتی گراد (36 درجه فارنهایت تا 46 درجه فارنهایت) نگهداری کنید. یخ نزنید. برای محافظت در برابر نور تا زمان آماده شدن برای استفاده در کارتن اصلی نگهداری شود.