کاسپوفونگین استات

دستورالعمل های اجرایی مهم برای همه بیماران (2.1):

• از طریق انفوزیون آهسته وریدی (IV) در مدت تقریباً 1 ساعت تجویز شود. از طریق تزریق داخل وریدی (IV) بولوس تجویز نشود.
• کاسپوفانگین استات تزریقی را با سایر داروها مخلوط یا انفوزیون نکنید. از رقیق کننده های حاوی دکستروز (α-D-گلوکز) استفاده نکنید. مقدار مصرف در بزرگسالان [18 سال و بالاتر] (2.2):
• یک دوز بارگیری منفرد 70 میلی گرمی را در روز اول تجویز کنید و سپس 50 میلی گرم یک بار در روز برای همه موارد به جز کاندیدیازیس مری تجویز کنید.
• برای کاندیدیازیس مری، 50 میلی گرم یک بار در روز بدون دوز بارگیری استفاده کنید. دوز در بیماران اطفال [3 ماه تا 17 سال] (2.3):
• دوز باید بر اساس سطح بدن بیمار باشد.
• برای همه نشانه‌ها، یک دوز بارگیری 70 میلی‌گرم بر مترمربع را در روز 1 تجویز کنید و پس از آن 50 میلی‌گرم بر متر مربع را یک‌بار در روز تجویز کنید.
• حداکثر دوز بارگیری و دوز نگهدارنده روزانه بدون توجه به دوز محاسبه شده بیمار نباید از 70 میلی گرم تجاوز کند. تنظیم دوز در بیماران مبتلا به نارسایی کبدی (2.4): دوز را برای بیماران بالغ با نارسایی متوسط ​​کبدی کاهش دهید (35 میلی گرم یک بار در روز، با دوز بارگیری 70 میلی گرم در روز 1 در صورت لزوم). تنظیم دوز در بیمارانی که همزمان القاء کننده آنزیم های CYP کبدی دریافت می کنند (2.5):
• از 70 میلی گرم یک بار در روز برای بیماران بزرگسال تحت درمان با ریفامپین استفاده کنید.
• افزایش دوز را تا 70 میلی گرم یک بار در روز برای بیماران بزرگسالی که نویراپین، افاویرنز، کاربامازپین، دگزامتازون یا فنی توئین مصرف می کنند، در نظر بگیرید.
• بیماران اطفال دریافت کننده این داروهای همزمان ممکن است نیاز به افزایش دوز به 70 میلی گرم در متر مربع یک بار در روز داشته باشند (حداکثر دوز روزانه نباید از 70 میلی گرم تجاوز کند).

2.1 دستورالعمل مهم تجویز برای استفاده در همه بیماران کاسپوفانگین استات را برای تزریق با انفوزیون داخل وریدی آهسته (IV) در مدت تقریباً 1 ساعت تجویز کنید. کاسپوفانگین استات را برای تزریق با تزریق داخل وریدی (IV) بولوس تجویز نکنید.

2.2 دوز توصیه شده در بیماران بزرگسال [18 سال و بالاتر] دوز و مدت زمان کاسپوفانژین استات برای درمان تزریقی برای هر اندیکاسیون به شرح زیر است: درمان تجربی برای عفونت های قارچی احتمالی در بیماران تب دار نوتروپنیک، یک دوز 70 میلی گرم در روز و پس از آن 50 میلی گرم در روز تجویز شود. مدت درمان باید بر اساس پاسخ بالینی بیمار باشد. درمان تجربی را تا رفع نوتروپنی ادامه دهید. به طور کلی، بیمارانی که عفونت قارچی دارند حداقل 14 روز پس از آخرین کشت مثبت درمان کنید و درمان را حداقل تا 7 روز پس از رفع نوتروپنی و علائم بالینی ادامه دهید. اگر دوز 50 میلی گرمی به خوبی تحمل شود اما پاسخ بالینی کافی ارائه نکند، می توان دوز روزانه را تا 70 میلی گرم افزایش داد. کاندیدمی و سایر عفونت های کاندیدا یک دوز بارگیری 70 میلی گرمی را در روز اول تجویز کنید و پس از آن 50 میلی گرم یک بار در روز تجویز شود. مدت درمان باید بر اساس پاسخ بالینی و میکروبیولوژیکی بیمار تعیین شود. به طور کلی، درمان ضد قارچی را حداقل 14 روز پس از آخرین کشت مثبت ادامه دهید. بیماران مبتلا به نوتروپنی که به طور مداوم در نوتروپنی باقی می مانند ممکن است دوره طولانی تری از درمان را در انتظار رفع نوتروپنی تضمین کنند. کاندیدیازیس مری دوز 50 میلی گرم یک بار در روز به مدت 7 تا 14 روز پس از رفع علائم است. دوز بارگیری 70 میلی گرم برای این نشانه مورد مطالعه قرار نگرفته است. به دلیل خطر عود کاندیدیاز اوروفارنکس در بیماران مبتلا به عفونت HIV، درمان خوراکی سرکوب کننده می تواند در نظر گرفته شود [به مطالعات بالینی (14.3) مراجعه کنید]. آسپرژیلوز تهاجمی یک دوز بارگیری 70 میلی گرمی را در روز 1 تجویز کنید و پس از آن 50 میلی گرم یک بار در روز تجویز شود. مدت درمان باید بر اساس شدت بیماری زمینه ای بیمار، بهبودی پس از سرکوب سیستم ایمنی و پاسخ بالینی باشد.

2.3 دوز توصیه شده در بیماران اطفال [3 ماهه تا 17 سال] برای همه موارد، یک دوز بارگیری 70 میلی گرم بر متر مربع را در روز اول تجویز کنید و پس از آن 50 میلی گرم بر متر مربع را یک بار در روز تجویز کنید. حداکثر دوز بارگیری و دوز نگهدارنده روزانه بدون توجه به دوز محاسبه شده بیمار نباید از 70 میلی گرم تجاوز کند. دوز در بیماران اطفال (از 3 ماه تا 17 سال) باید بر اساس مساحت سطح بدن بیمار (BSA) باشد که توسط فرمول Mosteller محاسبه شده است [به مراجع (15) مراجعه کنید]: پس از محاسبه BSA بیمار، دوز بارگیری بر حسب میلی گرم باید به صورت BSA (m 2 2 ) xm محاسبه شود. دوز نگهدارنده بر حسب میلی گرم باید به صورت BSA (m 2 ) x 50 mg/m 2 محاسبه شود. مدت زمان درمان باید براساس اندیکاسیون، همانطور که برای هر اندیکاسیون در بزرگسالان توضیح داده شده است، مشخص شود [دوز و نحوه تجویز (2.2) را ببینید]. اگر دوز 50 میلی گرم بر متر مربع در روز به خوبی تحمل شود اما پاسخ بالینی کافی ارائه نکند، می توان دوز روزانه را تا 70 میلی گرم بر متر مربع در روز افزایش داد (تا 70 میلی گرم بیشتر نشود). تنظیم دوز BSA فرمول 2.4 در بیماران مبتلا به نارسایی کبدی بیماران بزرگسال با نارسایی خفیف کبدی (نمره Child-Pugh 5 تا 6) نیازی به تنظیم دوز ندارند. برای بیماران بالغ با نارسایی متوسط ​​کبدی (امتیاز Child-Pugh 7 تا 9)، کاسپوفانگین استات برای تزریق 35 میلی گرم یک بار در روز بر اساس داده های فارماکوکینتیک [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید] با دوز بارگیری 70 میلی گرم در روز 1 در صورت لزوم توصیه می شود. هیچ تجربه بالینی در بیماران بزرگسال با نارسایی شدید کبدی (نمره Child-Pugh بیشتر از 9) و در بیماران کودکان با هر درجه ای از نارسایی کبدی وجود ندارد.

2.5 تنظیم دوز در بیمارانی که القاء کننده همزمان آنزیم های CYP کبدی دریافت می کنند بیماران بزرگسال: بیماران بزرگسالی که ریفامپین مصرف می کنند باید 70 میلی گرم کاسپوفانگین استات را برای تزریق یک بار در روز دریافت کنند. هنگامی که کاسپوفانژین استات تزریقی به همراه سایر القاکننده‌های آنزیم‌های CYP کبدی مانند نویراپین، افاویرنز، کاربامازپین، دگزامتازون یا فنی‌توئین به بیماران بالغ تجویز می‌شود، تجویز دوز روزانه 70 میلی‌گرم کاسپوفانژین استات برای تزریق باید در نظر گرفته شود. بیماران اطفال: بیماران اطفال تحت درمان با ریفامپین باید روزانه 70 میلی گرم بر متر مربع از کاسپوفانگین استات را برای تزریق دریافت کنند (نه از دوز واقعی روزانه 70 میلی گرم). هنگامی که کاسپوفانژین استات تزریقی به همراه سایر القاء کننده های آنزیم های CYP کبدی مانند افاویرنز، نویراپین، فنی توئین، دگزامتازون یا کاربامازپین به بیماران اطفال تجویز می شود، دوز کاسپوفانژین استات برای تزریق باید از 70 میلی گرم در روز تجاوز کند. تداخلات دارویی (7)].

2.6 آماده سازی برای تجویز بازسازی کاسپوفانژین استات برای تزریق برای انفوزیون داخل وریدی A. 10.8 میلی لیتر از تزریق کلرید سدیم 0.9٪، آب تزریقی استریل، آب تزریقی باکتریواستاتیک با متیل پارابن و پروپیل پارابن 9% با آب 9.0. الکل به ویال. ب. هر ویال کاسپوفانگین استات تزریقی حاوی مقدار زیادی از کاسپوفانگین استات تزریقی است. بنابراین، غلظت داروی محلول حاصل در جدول 1 در زیر آمده است. جدول 1: اطلاعات مربوط به آماده سازی کاسپوفانگین استات برای تزریق *حجم بازسازی رقیق کننده ای که باید اضافه شود بر اساس مقدار بیش از حد کاسپوفانگین (به ترتیب 54.6 و 77.2 میلی گرم) است. ویال کاسپوفانژین استات برای تزریق (معادل کاسپوفانگین) حجم رقیق کننده ای که باید اضافه شود* غلظت حاصل پس از بازسازی 50 میلی گرم 10.8 میلی لیتر 5 میلی گرم در میلی لیتر 70 میلی گرم 10.8 میلی لیتر 7 میلی گرم در میلی لیتر C. کیک سفید تا مایل به سفید کاملا حل می شود. به آرامی مخلوط کنید تا محلول شفافی به دست آید. محلول بازسازي شده را از نظر وجود ذرات معلق يا تغيير رنگ در حين بازسازي و قبل از انفوزيون بازرسي كنيد. اگر محلول کدر یا رسوب کرده است از آن استفاده نکنید. D. محلول بازسازی شده کاسپوفانگین استات برای تزریق در ویال را می توان تا یک ساعت در دمای ≤ 25 درجه سانتیگراد (≤ 77 درجه فارنهایت) قبل از تهیه محلول انفوزیون در کیسه یا بطری وریدی نگهداری کرد. E. ویال های کاسپوفانگین استات برای تزریق فقط برای یک دوز هستند. قسمت استفاده نشده را دور بریزید. رقیق شدن محلول بازسازی شده در کیسه داخل وریدی برای انفوزیون A. حجم مناسب (mL) کاسپوفانژین استات بازسازی شده برای تزریق را به صورت آسپتیکی به یک کیسه (یا بطری) داخل وریدی (IV) حاوی 250 میلی لیتر 0.9٪، 0.45٪ یا 0.225٪ کلرید سدیم تزریقی یا تزریق رینگرهای لاکته منتقل کنید. ب. از طرف دیگر، حجم (mL) استات کاسپوفانژین بازسازی شده برای تزریق را می توان به حجم کاهش یافته 0.9٪، 0.45٪ یا 0.225٪ تزریق کلرید سدیم یا تزریق Ringers Lactated اضافه کرد تا از غلظت نهایی 0.5 میلی گرم در میلی لیتر تجاوز نکند. سی. این محلول انفوزیون رقیق شده در کیسه یا بطری داخل وریدی اگر در دمای ≤ 25 درجه سانتیگراد (≤ 77 درجه فارنهایت) یا در 48 ساعت در یخچال در دمای 2 تا 8 درجه سانتیگراد (36 تا 46 درجه فارنهایت) نگهداری شود، باید ظرف 24 ساعت استفاده شود. دستورالعمل‌های مهم بازسازی و رقیق‌سازی برای بیماران 3 ماهه و بزرگ‌تر از روش‌های بازسازی شرح داده شده در بالا با استفاده از ویال 70 میلی‌گرمی یا 50 میلی‌گرمی برای ایجاد محلول بازسازی‌شده را دنبال کنید [دوز و نحوه تجویز (2.3) را ببینید]. از محلول بازسازی شده در ویال، حجم دارو را معادل دوز بارگیری محاسبه شده یا دوز نگهدارنده محاسبه شده بر اساس غلظت 7 میلی گرم در میلی لیتر (در صورت بازسازی از ویال 70 میلی گرم) یا غلظت 5 میلی گرم در میلی لیتر (در صورت بازسازی از ویال 50 میلی لیتر) بردارید. انتخاب ویال باید بر اساس دوز کل میلی گرمی از دارو باشد که به بیمار اطفال تجویز می شود. برای کمک به اطمینان از دوز دقیق، برای کودکان با دوزهای کمتر از 50 میلی گرم توصیه می شود که در صورت وجود ویال های 50 میلی گرمی (با غلظت 5 میلی گرم در میلی لیتر) استفاده شود. ویال 70 میلی گرمی باید برای بیماران کودکانی که به دوزهای بیشتر از 50 میلی گرم نیاز دارند، رزرو شود. حداکثر دوز بارگیری و دوز نگهدارنده روزانه بدون توجه به دوز محاسبه شده بیمار نباید از 70 میلی گرم تجاوز کند.

2.7 ناسازگاری های دارویی کاسپوفانگین استات تزریقی را با سایر داروها مخلوط یا انفوزیون نکنید، زیرا هیچ اطلاعاتی در مورد سازگاری کاسپوفانژین استات برای تزریق با سایر مواد، افزودنی ها یا داروها داخل وریدی وجود ندارد. از رقیق کننده های حاوی دکستروز (α-D-گلوکز) استفاده نکنید، زیرا کاسپوفانگین استات تزریقی در رقیق کننده های حاوی دکستروز پایدار نیست.

عوارض جانبی جدی زیر به تفصیل در بخش دیگری از برچسب مورد بحث قرار گرفته است:

• حساسیت مفرط [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]
• اثرات کبدی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]
• افزایش آنزیم های کبدی در طول مصرف همزمان با سیکلوسپورین [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید]
• بزرگسالان: شایع ترین عوارض جانبی (شیوع 10 درصد یا بیشتر) اسهال، تب، افزایش ALT/AST، افزایش آلکالین فسفاتاز خون و کاهش پتاسیم خون است. (6.1)
• بیماران اطفال: شایع ترین عوارض جانبی (شیوع 10 درصد یا بیشتر) تب، اسهال، بثورات پوستی، افزایش ALT/AST، کاهش پتاسیم خون، افت فشار خون و لرز است. ( 6.1 ) برای گزارش واکنش های نامطلوب مشکوک، با Fresenius Kabi USA، LLC به شماره 1-800-551-7176 یا FDA به شماره 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch تماس بگیرید.

6.1 تجربه کارآزمایی‌های بالینی از آنجایی که کارآزمایی‌های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ‌های واکنش نامطلوب مشاهده‌شده در کارآزمایی‌های بالینی کاسپوفانگین استات برای تزریق را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های آزمایش‌های بالینی داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است منعکس‌کننده نرخ‌های مشاهده‌شده در عمل نباشد. تجربه کارآزمایی‌های بالینی در بزرگسالان ایمنی کلی کاسپوفانگین استات برای تزریق در 1865 فرد بزرگسالی که دوزهای منفرد یا چندگانه از کاسپوفانگین استات را برای تزریق دریافت کردند، ارزیابی شد: 564 بیمار تب دار و نوتروپنیک (مطالعه درمانی تجربی). 382 بیمار مبتلا به کاندیدمی و/یا آبسه های داخل شکمی، پریتونیت یا عفونت های فضای پلور (از جمله 4 بیمار مبتلا به کاندیدیازیس منتشر مزمن). 297 بیمار مبتلا به کاندیدیازیس مری و/یا اوروفارنکس. 228 بیمار مبتلا به آسپرژیلوزیس مهاجم. و 394 نفر در مطالعات فاز اول. در مطالعه تجربی درمانی، بیماران تحت پیوند سلول های بنیادی خونساز یا شیمی درمانی قرار گرفته بودند. در مطالعاتی که شامل بیماران مبتلا به عفونت‌های کاندیدا مستند شده بود، اکثر بیماران دارای بیماری‌های زمینه‌ای جدی (مانند بدخیمی‌های خونی یا سایر بدخیمی‌ها، جراحی بزرگ اخیر، HIV) بودند که نیاز به چندین داروی همزمان داشتند. بیماران در مطالعات غیرمقایسه‌ای آسپرژیلوس اغلب دارای شرایط پزشکی مستعد کننده جدی (مانند پیوند مغز استخوان یا سلول‌های بنیادی محیطی، بدخیمی‌های خونی، تومورهای جامد یا پیوند اعضا) بودند که نیاز به چندین داروی همزمان داشتند. درمان تجربی برای عفونت‌های قارچی احتمالی در بیماران تب دار نوتروپنی در مطالعه تصادفی درمانی تجربی دوسوکور، بیماران یا کاسپوفانگین استات را برای تزریق 50 میلی‌گرم در روز (به دنبال دوز بارگیری 70 میلی‌گرم) یا AmBisome® (آمفوتریسین B/day 3 mg/day) دریافت کردند. در این مطالعه عوارض جانبی کبدی بالینی یا آزمایشگاهی به ترتیب در 39% و 45% از بیماران در گروه کاسپوفانگین استات تزریقی و AmBisome گزارش شد. همچنین یک واکنش جانبی جداگانه و جدی هیپربیلی روبینمی گزارش شده است. عوارض جانبی که در 7.5 درصد یا بیشتر از بیماران در هر دو گروه درمان رخ می دهد در جدول 2 ارائه شده است. جدول 2: عوارض جانبی در میان بیماران مبتلا به تب مداوم و بروز نوتروپنی 7.5 درصد یا بیشتر برای حداقل یک گروه درمانی در هر کلاس عضوی از سیستم، افراد ممکن است بیش از 1 واکنش نامطلوب را تجربه کنند. * 70 میلی گرم در روز 1، سپس 50 میلی گرم یک بار در روز برای بقیه درمان. دوز روزانه برای 73 بیمار به 70 میلی گرم افزایش یافت. † 3 میلی گرم بر کیلوگرم در روز؛ دوز روزانه برای 74 بیمار به mg/kg 5 افزایش یافت. واکنش‌های نامطلوب کاسپوفانگین استات تزریقی * N=564 (درصد) AmBisome † N=547 (درصد) همه سیستم‌ها، هر گونه واکنش نامطلوب 95 97 بررسی‌ها 58 63 آلانین آمینوترانسفراز افزایش یافته 18 20 افزایش خون قلیایی 18 کاهش 15 23 آسپارتات آمینوترانسفراز افزایش 14 17 بیلی روبین خون افزایش 10 14 منیزیم خون کاهش 7 9 گلوکز خون افزایش 6 9 بیلی روبین کونژوگه افزایش 5 9 اوره خون افزایش 4 8 کراتینین خون افزایش 3 11 اختلالات عمومی و شرایط محل تجویز 57 63 پیرکسی 27 29 لرز 23 31 ادم محیطی 12سالم 1216 اختلالات گوارشی 50 55 اسهال 20 16 تهوع 11 20 درد شکم 9 11 استفراغ 9 17 اختلالات تنفسی، قفسه سینه و مدیاستن 47 49 تنگی نفس 9 10 اختلالات پوست و بافت زیر جلدی 42 37 راش 16 14 اختلالات سیستم عصبی 25 27 سردرد 11 12 اختلالات متابولیسم و تغذیه 21 24 هیپوکالمی 6 8 اختلالات عروقی 20 23 اختلالات قلبی 1011 هیپوتانسیون 6 7 9 نسبت بیمارانی که یک واکنش نامطلوب مرتبط با انفوزیون را تجربه کردند (تعریف شده به عنوان یک رویداد سیستمیک، مانند تب، لرز، گرگرفتگی، افت فشار خون، فشار خون بالا، تاکی کاردی، تنگی نفس، تاکی پنه، بثورات پوستی یا آنافیلاکسی که در طول انفوزیون درمانی مطالعه و یک ساعت پس از انفوزیون ایجاد شد، در گروهی که تحت درمان با کاسپوفانگین استات برای تزریق قرار گرفتند (35٪) به طور قابل توجهی کمتر از گروه تحت درمان با AmBisome (52٪) بود. برای ارزیابی اثر caspofungin acetate برای تزریق و AmBisome بر عملکرد کلیه، سمیت کلیوی به عنوان دو برابر شدن کراتینین سرم نسبت به سطح پایه یا افزایش بیشتر یا مساوی 1 میلی گرم در دسی لیتر در کراتینین سرم در صورتی که کراتینین سرم پایه بالاتر از حد بالایی محدوده طبیعی بود، تعریف شد. در بین بیمارانی که کلیرانس پایه کراتینین آنها بیش از 30 میلی لیتر در دقیقه بود، بروز سمیت کلیوی در گروهی که تحت درمان با کاسپوفانگین استات برای تزریق قرار گرفتند (3٪) نسبت به گروه تحت درمان با AmBisome (12٪) به طور قابل توجهی کمتر بود. کاندیدمی و سایر عفونت های کاندیدا در مطالعه تصادفی کاندیدیازیس تهاجمی دوسوکور، بیماران یا کاسپوفانگین استات را برای تزریق 50 میلی گرم در روز (به دنبال دوز بارگیری 70 میلی گرم) یا آمفوتریسین B 0.6 تا 1 میلی گرم بر کیلوگرم در روز دریافت کردند. عوارض جانبی که در 10٪ یا بیشتر از بیماران در هر دو گروه درمان رخ می دهد در جدول 3 ارائه شده است. جدول 3: واکنش‌های نامطلوب در میان بیماران مبتلا به کاندیدمی یا سایر عفونت‌های کاندیدا * بروز 10% یا بیشتر برای حداقل یک گروه درمانی در هر کلاس عضوی از سیستم، افراد ممکن است بیش از 1 واکنش نامطلوب را تجربه کنند. * آبسه های داخل شکمی، پریتونیت و عفونت های فضای پلور. † بیماران کاسپوفانگین استات را برای تزریق 70 میلی گرم در روز 1، سپس 50 میلی گرم یک بار در روز برای باقیمانده درمان دریافت کردند. عوارض جانبی کاسپوفانگین استات تزریقی 50 میلی گرم † N=114 (درصد) آمفوتریسین B N=125 (درصد) همه سیستم ها، هر گونه واکنش نامطلوب 96 99 بررسی 67 82 پتاسیم خون کاهش یافته 23 32 Phamoglotabinaline خون 23 32 Phamoglotabin11 کاهش 18 23 آلانین آمینوترانسفراز افزایش 16 15 آسپارتات آمینوترانسفراز افزایش 16 14 بیلی روبین خون افزایش 13 17 هماتوکریت کاهش 13 18 کراتینین خون افزایش 11 28 گلبول قرمز خون ادرار مثبت 10 10 اوره خون افزایش یافت 9 23 بیلی روبین مزدوج افزایش یافت 8 14 اختلالات گوارشی 49 53 استفراغ عمومی 191016 اختلالات و شرایط محل تجویز 47 63 پیرکسی 13 33 ادم محیطی 11 12 لرز 9 30 اختلالات تنفسی، قفسه سینه و مدیاستن 40 54 تاکی پنه 1 11 اختلالات قلبی 26 34 تاکی کاردی 8 12 اختلالات پوستی و بافت زیر جلدی 25 28 راش 4 10 اختلالات عروقی 25 38 فشار خون پایین 10 16 اختلالات خونی و سیستم لنفاوی 15 13 کم خونی 11 9 به عنوان یک واکنش شدید در بیماران مبتلا به یک واکنش شدید رویدادهایی مانند تب، لرز، گرگرفتگی، افت فشار خون، فشار خون بالا، تاکی کاردی، تنگی نفس، تاکی پنه، راش، یا آنافیلاکسی، که در طول انفوزیون درمانی مطالعه و یک ساعت پس از انفوزیون ایجاد شد) در گروه تحت درمان با کاسپوفانگین استات برای تزریق (20٪) نسبت به گروه تحت درمان با آمفوتریسین B (49٪) به طور قابل توجهی کمتر بود. برای ارزیابی اثر کاسپوفانگین استات تزریقی و آمفوتریسین B بر عملکرد کلیه، سمیت کلیوی به صورت دو برابر شدن کراتینین سرم نسبت به سطح پایه یا افزایش بیشتر یا مساوی 1 میلی گرم در دسی لیتر در کراتینین سرم در صورتی که کراتینین سرم پایه بالاتر از حد بالایی محدوده طبیعی بود، تعریف شد. در زیرگروهی از بیمارانی که کلیرانس پایه کراتینین آنها بیش از 30 میلی لیتر در دقیقه بود، بروز سمیت کلیوی در گروهی که تحت درمان با کاسپوفانگین استات برای تزریق قرار گرفتند نسبت به گروه تحت درمان با آمفوتریسین B به طور قابل توجهی کمتر بود. در دومین مطالعه کاندیدیازیس تهاجمی تصادفی دوسوکور، بیماران یا کاسپوفانگین استات را برای تزریق 50 میلی گرم در روز (به دنبال دوز بارگیری 70 میلی گرم) یا 150 میلی گرم کاسپوفانگین استات را برای تزریق دریافت کردند. نسبت بیمارانی که هر گونه واکنش نامطلوب را تجربه کردند در 2 گروه درمانی مشابه بود. با این حال، این مطالعه به اندازه کافی بزرگ برای تشخیص تفاوت در واکنش‌های جانبی نادر یا غیرمنتظره نبود. عوارض جانبی که در 5٪ یا بیشتر از بیماران در هر دو گروه درمان رخ می دهد در جدول 4 ارائه شده است. جدول 4: واکنش‌های نامطلوب در میان بیماران مبتلا به کاندیدمی یا سایر عفونت‌های کاندیدا* بروز 5% یا بیشتر برای حداقل یک گروه درمانی در هر کلاس عضوی از سیستم، افراد ممکن است بیش از 1 عارضه جانبی را تجربه کنند. * آبسه های داخل شکمی، پریتونیت و عفونت های فضای پلور. † بیماران کاسپوفانگین استات را برای تزریق 70 میلی گرم در روز 1، سپس 50 میلی گرم یک بار در روز برای باقیمانده درمان دریافت کردند. عوارض جانبی کاسپوفانگین استات تزریقی 50 میلی گرم † N=104 (درصد) کاسپوفانگین استات تزریقی 150 میلی گرم N=100 (درصد) همه سیستم ها، هر گونه واکنش نامطلوب 83 83 اختلالات عمومی و شرایط محل تجویز 33 استفراغ 11 6 اسهال 6 7 تهوع 5 7 بررسی 28 35 آلکالین فسفاتاز افزایش 12 9 آسپارتات آمینوترانسفراز افزایش 6 9 پتاسیم خون کاهش 6 8 آلانین آمینوترانسفراز افزایش 4 7 اختلالات عروقی 19 18 فشار خون بالا 7 3 فشار خون بالا 5 6 کاندیدیازیس مری و کاندیدیاز اوروفارنکس واکنش های نامطلوب در 10 درصد بیماران مبتلا به eophageal orophageal یا یا کاندیدیازیس در جدول 5 ارائه شده است. جدول 5: عوارض جانبی در میان بیماران مبتلا به کاندیدیازیس مری و/یا اوروفارنکس 10% یا بیشتر برای حداقل یک گروه درمانی در هر کلاس عضوی سیستم، افراد ممکن است بیش از 1 واکنش نامطلوب را تجربه کنند. * برگرفته از یک مطالعه بالینی کنترل شده با مقایسه. عوارض جانبی Caspofungin Acetate برای تزریق 50 میلی گرم * N=83 (درصد) فلوکونازول داخل وریدی (IV) 200 میلی گرم * N=94 (درصد) همه سیستم ها، هر گونه واکنش نامطلوب 90 93 اختلالات گوارشی 58 50 اسهال 1181527 61 هموگلوبین کاهش یافت 21 16 هماتوکریت کاهش یافت 18 16 آسپارتات آمینوترانسفراز افزایش یافت 13 19 قلیایی فسفاتاز خون افزایش یافت 13 17 آلانین آمینوترانسفراز افزایش یافت 12 17 تعداد گلبولهای سفید کاهش یافت 12 19 اختلالات عمومی و شرایط محل تجویز 31 36 پیرکسی 21 21 اختلالات عروقی 19 15 فلبیت 18 11 اختلالات سیستم عصبی مطالعه غیرمقایسه آسپرژیلوزیس با برچسب باز، که در آن 69 بیمار کاسپوفانگین استات را برای تزریق (70 میلی گرم دوز بارگیری در روز) دریافت کردند. 1 و سپس 50 میلی گرم در روز)، عوارض جانبی زیر با بروز 12.5٪ یا بیشتر مشاهده شد: افزایش آلکالین فسفاتاز خون (22%)، افت فشار خون (20%)، نارسایی تنفسی (20%)، تب (17%)، اسهال (15%)، تهوع (15%)، سردرد (15%)، بثورات پوستی (13%)، آلانین آمینوترانسفراز افزایش (13%)، افزایش آسپارتات بی‌روب‌فراز (13%)، افزایش بی‌آمینوترانسفراز (1%). پتاسیم کاهش یافت (13%). همچنین در این جمعیت بیمار ادم ریوی، ARDS (سندرم دیسترس تنفسی بزرگسالان) و ارتشاح رادیوگرافیک گزارش شد. تجربه کارآزمایی‌های بالینی در بیماران اطفال (از 3 ماه تا 17 سال) ایمنی کلی کاسپوفانگین استات برای تزریق در 171 بیمار اطفال که دوزهای منفرد یا چندگانه کاسپوفانگین استات را برای تزریق دریافت کردند، ارزیابی شد. توزیع در بین 153 بیمار کودک بالای 3 ماه به شرح زیر بود: 104 بیمار تب دار و نوتروپنی. 38 بیمار مبتلا به کاندیدمی و/یا آبسه های داخل شکمی، پریتونیت یا عفونت های فضای پلور. 1 بیمار مبتلا به کاندیدیازیس مری؛ و 10 بیمار مبتلا به آسپرژیلوزیس مهاجم. مشخصات ایمنی کلی کاسپوفانگین استات برای تزریق در بیماران اطفال با بیماران بزرگسال قابل مقایسه است. جدول 6 بروز عوارض جانبی گزارش شده در 7.5 درصد یا بیشتر از بیماران کودکان در مطالعات بالینی را نشان می دهد. یک بیمار (0.6٪) که caspofungin acetate را برای تزریق دریافت کرده بود، و سه بیمار (12٪) که AmBisome دریافت کردند، یک واکنش جانبی جدی مرتبط با دارو ایجاد کردند. دو بیمار (1٪) از caspofungin acetate برای تزریق و سه بیمار (12٪) از AmBisome به دلیل یک واکنش جانبی مرتبط با دارو قطع شدند. نسبت بیمارانی که یک واکنش نامطلوب مرتبط با انفوزیون را تجربه کردند (تعریف شده به عنوان یک رویداد سیستمیک، مانند تب، لرز، برافروختگی، افت فشار خون، فشار خون بالا، تاکی کاردی، تنگی نفس، تاکی پنه، بثورات پوستی یا آنافیلاکسی، که در طول انفوزیون درمانی مطالعه و یک ساعت پس از تزریق 2% انفوزیون انفوزیون استاتا در گروه 2 تزریق شد) و 35 درصد در گروه تحت درمان با AmBisome. جدول 6: واکنش های نامطلوب در میان بیماران اطفال (0 ماه تا 17 سال) بروز 7.5% یا بیشتر برای حداقل یک گروه درمانی در هر کلاس اندام سیستمی، افراد ممکن است بیش از 1 واکنش نامطلوب را تجربه کنند. * 70 میلی گرم بر متر مربع در روز 1، سپس 50 میلی گرم در متر مربع یک بار در روز برای باقیمانده درمان. عوارض جانبی مطالعات بالینی غیرمقایسه‌ای مطالعه بالینی مقایسه‌ای کنترل‌شده بالینی درمان تجربی کاسپوفانگین استات برای تزریق هر دوز N=115 (درصد) کاسپوفانگین استات برای تزریق 50 میلی‌گرم بر متر 2* N=56 (درصد) (درصد) AmBisome N=2 mg/s واکنش 95 96 89 بررسی ها 55 41 50 پتاسیم خون کاهش یافت 18 9 27 آسپارتات آمینوترانسفراز افزایش یافت 17 2 12 آلانین آمینوترانسفراز افزایش یافت 14 5 12 پتاسیم خون افزایش یافت 3 0 8 اختلالات عمومی و شرایط محل تجویز 47 59 42 پیرکسی 29 30 23 لرز 10 13 8 التهاب مخاطی 4در تست 48 اختلالات 42 41 35 اسهال 17 7 15 استفراغ 8 11 12 درد شکم 7 4 12 تهوع 4 4 8 عفونت و عفونت 40 30 35 عفونت خط مرکزی 1 9 0 پوست و اختلالات بافت زیر جلدی 33 41 39 خارش 7 6 8 راش 6 23 8 اریتم 4 9 0 اختلالات عروقی 24 21 19 افت فشار خون 12 9 8 فشار خون 10 9 4 اختلالات متابولیسم و تغذیه 2214 2214 اختلالات قلبی 17 13 19 تاکی کاردی 4 11 19 اختلالات سیستم عصبی 13 16 8 سردرد 5 9 4 اختلالات اسکلتی عضلانی و بافت همبند 11 14 12 کمردرد 4 0 8 خونی و لنفاوی اختلالات سیستمی 10 2 15 کم خونی 2 0 8 تجربه ایمنی کلی از کاسپوفانگین استات برای تزریق در کارآزمایی های بالینی ایمنی کلی کاسپوفانگین استات برای تزریق در 2036 نفر (شامل 1642 بزرگسال یا 34 بیمار بزرگسال یا 39 بیمار بالینی volunte) ارزیابی شد. این افراد دوزهای منفرد یا چندگانه (یک بار در روز) کاسپوفانگین استات را برای تزریق دریافت کردند که از 5 میلی گرم تا 210 میلی گرم بود. داده های ایمنی کامل از 1951 نفر در دسترس است، زیرا داده های ایمنی از 85 بیمار که در 2 مطالعه استفاده دلسوزانه ثبت نام کرده بودند، فقط به واکنش های جانبی جدی محدود شده بود. عوارض جانبی که در 5٪ یا بیشتر از همه افرادی که کاسپوفانگین استات را برای تزریق دریافت کرده اند در این کارآزمایی ها در جدول 7 نشان داده شده است. به طور کلی، 1,665 از 1,951 (85%) بیمار/داوطلبی که caspofungin acetate را برای تزریق دریافت کردند، یک واکنش نامطلوب را تجربه کردند. جدول 7: واکنش‌های نامطلوب* در بیمارانی که کاسپوفانگین استات را برای تزریق در کارآزمایی‌های بالینی دریافت کردند † بروز 5٪ یا بیشتر برای حداقل یک گروه درمانی * به عنوان یک واکنش نامطلوب، بدون توجه به علت، در حین مصرف کاسپوفانگین استات برای تزریق یا در طول دوره 14 روزه پس از تزریق تعریف می‌شود. † بروز برای هر ترم ترجیحی در بین افرادی که حداقل 1 دوز کاسپوفانگین استات را برای تزریق دریافت کرده اند 5 درصد یا بیشتر است. ‡ در هر کلاس اندام سیستمی، افراد ممکن است بیش از 1 عارضه جانبی را تجربه کنند. واکنش‌های نامطلوب ‡ کاسپوفونگین استات برای تزریق (N = 1951) N (%) همه سیستم‌ها، هر گونه واکنش نامطلوب 1665 (85) بررسی‌ها 901 (46) آلانین آمینوترانسفراز افزایش 258 (13) آسپارتات آمینوترانسفراز (23)آمینوترانسفراز (13) افزایش یافته افزایش 232 (12) پتاسیم خون کاهش 220 (11) بیلی روبین خون افزایش 117 (6) اختلالات عمومی و شرایط محل تجویز 843 (43) پیرکسی 381 (20) لرز 192 (10) ادم محیطی 110 (6) اختلالات گوارشی 754 (39) اسهال 273 (14) تهوع 166 (9) استفراغ 146 (8) عفونت های شکمی 11 730 (37) پنومونی 115 (6) اختلالات تنفسی، قفسه سینه و مدیاستن 613 (31) سرفه 111 (6) اختلالات پوست و بافت زیر جلدی 520 (27) راش 159 (8) اریتم 98 (5) سیستم عصبی اختلالات 412 (21) سردرد 193 (10) اختلالات عروقی 344 (18) فشار خون بالا 118 (6) عوارض جانبی قابل توجه بالینی، صرف نظر از علت یا بروز که در کمتر از 5 درصد از بیماران رخ داده است، در زیر فهرست شده است.

• اختلالات خون و سیستم لنفاوی: کم خونی، انعقاد، نوتروپنی تب دار، نوتروپنی، ترومبوسیتوپنی
• اختلالات قلبی: آریتمی، فیبریلاسیون دهلیزی، برادی کاردی، ایست قلبی، انفارکتوس میوکارد، تاکی کاردی
• اختلالات گوارشی: اتساع شکم، درد بالای شکم، یبوست، سوء هاضمه
• اختلالات عمومی و شرایط محل مصرف: آستنی، خستگی، درد/خارش/تورم محل تزریق، التهاب مخاط، ادم
• اختلالات کبدی صفراوی: نارسایی کبدی، هپاتومگالی، سمیت کبدی، هیپربیلی روبینمی، زردی
• عفونت ها و آلودگی ها: باکتریمی، سپسیس، عفونت مجاری ادراری
• اختلالات متابولیک و تغذیه: بی اشتهایی، کاهش اشتها، اضافه بار مایعات، هیپومنیزیمی، هیپرکلسمی، هیپرگلیسمی، هیپوکالمی
• اختلالات اسکلتی عضلانی، بافت همبند و استخوان: آرترالژی، کمردرد، درد در اندام ها
• اختلالات سیستم عصبی: تشنج، سرگیجه، خواب آلودگی، لرزش
• اختلالات روانپزشکی: اضطراب، حالت گیجی، افسردگی، بی خوابی
• اختلالات کلیوی و ادراری: هماچوری، نارسایی کلیه
• اختلالات تنفسی، قفسه سینه و مدیاستن: تنگی نفس، اپیستاکسی، هیپوکسی، تاکی پنه
• اختلالات پوست و بافت زیر جلدی: اریتم، پتشی، ضایعه پوستی، کهیر
• اختلالات عروقی: برافروختگی، فشار خون بالا، فلبیت 6.2 تجربه پس از بازاریابی عوارض جانبی اضافی زیر در طول استفاده پس از تایید کاسپوفانگین استات برای تزریق شناسایی شده است. از آنجایی که این واکنش ها به طور داوطلبانه از جمعیتی با اندازه نامشخص گزارش می شوند، همیشه نمی توان به طور قابل اعتماد فراوانی آنها را تخمین زد یا یک رابطه علّی با قرار گرفتن در معرض دارو ایجاد کرد.
• اختلالات گوارشی: پانکراتیت
• اختلالات کبدی صفراوی: نکروز کبدی
• اختلالات پوست و بافت زیر جلدی: اریتم مولتی فرم، نکرولیز سمی اپیدرمی، سندرم استیونز-جانسون و لایه برداری پوست
• اختلالات کلیوی و ادراری: اختلال عملکرد کلیوی قابل توجه بالینی
• اختلالات عمومی و شرایط محل تجویز: تورم و ادم محیطی
• ناهنجاری های آزمایشگاهی: گاما گلوتامیل ترانسفراز افزایش یافت

• بارداری: بر اساس داده های حیوانی، ممکن است به جنین آسیب برساند. (8.1)
• استفاده در کودکان: ایمنی و اثربخشی در نوزادان و نوزادان کمتر از 3 ماه ثابت نشده است. (8.4)
• نارسایی کبدی: برای بیماران بالغ با نارسایی متوسط ​​کبدی دوز را کاهش دهید (35 میلی گرم یک بار در روز، با دوز بارگیری 70 میلی گرم در روز 1 در صورت لزوم). هیچ اطلاعاتی در مورد بزرگسالان با نارسایی شدید یا در بیماران کودکان با هر درجه ای از نارسایی کبدی در دسترس نیست. (2.4، 8.6، 12.3)

8.1 خلاصه خطر بارداری بر اساس داده های حیوانی، کاسپوفانژین استات برای تزریق ممکن است باعث آسیب جنین شود (به داده ها مراجعه کنید). داده‌های انسانی کافی برای تعیین وجود خطر مرتبط با دارو برای نقایص مادرزادی عمده، سقط جنین، یا پیامدهای نامطلوب مادر یا جنین با مصرف کاسپوفانگین استات برای تزریق در زنان باردار وجود ندارد. در مطالعات حیوانی، caspofungin باعث سمیت جنینی، از جمله افزایش جذب، افزایش از دست دادن حوالی لانه گزینی، و استخوان سازی ناقص در مکان های متعدد جنینی در صورت تجویز داخل وریدی در موش های باردار و خرگوش ها در طول اندام زایی در دوزهای 0.8 و 2 برابر بیشتر از دوز بالینی شد (به ترتیب به داده های بالینی مراجعه کنید). بیماران را در مورد خطرات احتمالی جنین آگاه کنید. خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت مشخص شده ناشناخته است. همه حاملگی ها دارای خطر پس زمینه نقص مادرزادی، از دست دادن یا سایر پیامدهای نامطلوب هستند. در جمعیت عمومی ایالات متحده، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2 تا 4 درصد و 15 تا 20 درصد است. داده‌ها داده‌های حیوانی در مطالعات تولید مثل حیوانی، موش‌های باردار با دوزهای 0.5، 2 یا 5 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز (تا 0.8 برابر دوز بالینی بر اساس مقایسه سطح بدن) در طول اندام‌زایی (روزهای حاملگی [GD] 6 تا 20) به صورت داخل وریدی با caspofungin در طول اندام‌زایی (روزهای حاملگی [GD] 6 تا 20) مصرف شده‌اند (تا 0.8 برابر دوز بالینی بر اساس مقایسه سطح بدن) افزایش جذب و کاهش در حین برنامه ریزی روزانه را نشان دادند. استخوان‌بندی ناقص جمجمه و تنه و افزایش بروز دنده گردنی در فرزندان متولد شده از موش‌های باردار تحت درمان با دوزهای تا 5 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز مشاهده شد. در خرگوش‌های باردار تحت درمان با caspofungin داخل وریدی در طول اندام‌زایی (GD 7 تا 20) با دوزهای 1، 3 یا 6 میلی‌گرم/کیلوگرم در روز (تقریباً 2 برابر دوز بالینی بر اساس مقایسه سطح بدن)، افزایش جذب جنین و افزایش بروز استخوان‌بندی ناقص مشاهده شده در استخوان‌بندی ناقص/دوزکال در حفره‌های استخوانی مشاهده شد. تست شده Caspofungin از جفت در موش ها و خرگوش ها عبور کرد و در پلاسمای جنین قابل تشخیص بود. در مطالعه رشد حین و پس از تولد در موش‌ها، کاسپوفانگین داخل وریدی که با دوز 0.5، 2 یا 5 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز از روز 6 بارداری تا روز 20 شیردهی تجویز شد، با هیچ‌گونه اثرات نامطلوب بر عملکرد تولید مثل یا رشد بعدی نسل اول (F1) فرزندان یا ناهنجاری‌های نسل دوم (F2) در فرزندان همراه نبود.

8.2 خلاصه خطر شیردهی هیچ اطلاعاتی در مورد وجود کاسپوفانگین در شیر انسان، اثرات آن بر روی کودک شیرده یا اثرات آن بر تولید شیر وجود ندارد. Caspofungin در شیر موش های شیرده و تحت درمان با دارو یافت شد. فواید رشدی و سلامتی تغذیه با شیر مادر باید همراه با نیاز بالینی مادر به کاسپوفانگین استات تزریقی و هرگونه عوارض جانبی احتمالی بر روی کودک شیرده از کاسپوفانژین استات تزریقی یا بیماری زمینه ای مادر در نظر گرفته شود.

8.4 استفاده در کودکان ایمنی و اثربخشی caspofungin acetate برای تزریق در بیماران کودکان 3 ماه تا 17 سال با شواهدی از مطالعات کافی و به خوبی کنترل شده در بزرگسالان، داده های فارماکوکینتیک در بیماران اطفال، و داده های اضافی از مطالعات آینده نگر در بیماران کودکان 3 ماه تا 17 سال برای موارد زیر حمایت می شود. و استفاده ( 1 )] :

• درمان تجربی برای عفونت های قارچی احتمالی در بیماران تب دار و نوتروپنی
• درمان کاندیدمی و عفونت های کاندیدا زیر: آبسه های داخل شکمی، پریتونیت و عفونت های فضای پلور.
• درمان کاندیدیازیس مری.
• درمان آسپرژیلوزیس تهاجمی در بیمارانی که نسبت به درمان های دیگر (مانند آمفوتریسین B، فرمولاسیون لیپیدی آمفوتریسین B، ایتراکونازول) مقاوم هستند یا نسبت به آنها عدم تحمل دارند. اثربخشی و ایمنی کاسپوفانگین استات برای تزریق در آزمایشات بالینی آینده نگر شامل نوزادان و نوزادان زیر 3 ماه به اندازه کافی مورد مطالعه قرار نگرفته است. اگرچه داده‌های فارماکوکینتیک محدودی در نوزادان و نوزادان زیر 3 ماه جمع‌آوری شد، این داده‌ها برای ایجاد دوز ایمن و مؤثر کاسپوفانگین در درمان کاندیدیازیس نوزاد کافی نیست. کاندیدیازیس تهاجمی در نوزادان نسبت به بیماران مسن‌تر دارای میزان درگیری CNS و درگیری چند عضوی است. توانایی caspofungin acetate برای نفوذ به سد خونی مغزی و درمان بیماران مبتلا به مننژیت و اندوکاردیت ناشناخته است. کاسپوفانژین استات برای تزریق در کودکان مبتلا به اندوکاردیت، استئومیلیت و مننژیت ناشی از کاندیدا مورد مطالعه قرار نگرفته است. کاسپوفانژین استات تزریقی نیز به عنوان درمان اولیه برای آسپرژیلوزیس مهاجم در بیماران اطفال مورد مطالعه قرار نگرفته است. در کارآزمایی‌های بالینی، 171 بیمار کودک (0 ماه تا 17 سال)، از جمله 18 بیمار که کمتر از 3 ماه سن داشتند، کاسپوفانگین استات وریدی برای تزریق داده شد. مطالعات فارماکوکینتیک در مجموع 66 بیمار اطفال را ثبت کردند و 105 بیمار کودک دیگر کاسپوفانگین استات را برای تزریق در مطالعات ایمنی و اثربخشی دریافت کردند [به فارماکولوژی بالینی (12.3) و مطالعات بالینی (14.5) مراجعه کنید]. اکثر بیماران اطفال کاسپوفانگین استات را برای تزریق با دوز نگهدارنده یک بار در روز 50 میلی گرم بر متر مربع برای مدت متوسط ​​12 روز (متوسط ​​9، محدوده 1 تا 87 روز) دریافت کردند. در تمام مطالعات، ایمنی در طول درمان مطالعه و به مدت 14 روز پس از قطع درمان مطالعه توسط محقق ارزیابی شد. شایع ترین عوارض جانبی در بیماران اطفال تحت درمان با کاسپوفانگین استات تزریقی عبارت بودند از تب (29%)، کاهش پتاسیم خون (15%)، اسهال (14%)، افزایش آسپارتات آمینوترانسفراز (12%)، بثورات پوستی (12%)، افزایش آلانین آمینوترانسفراز (11%)، کاهش فشار خون (هیپوترانسفراز 11%)، کاهش فشار خون (هیپوترانسفراز 11%). واکنش ها (6.2)]. عوارض جانبی کبد صفراوی پس از بازاریابی در بیماران اطفال با بیماری های زمینه ای جدی گزارش شده است [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید].

8.5 استفاده در سالمندان مطالعات بالینی کاسپوفانگین استات برای تزریق، تعداد کافی از بیماران 65 سال و بالاتر را برای تعیین اینکه آیا آنها متفاوت از بیماران جوانتر پاسخ می دهند، شامل نمی شود. اگرچه تعداد بیماران مسن برای تجزیه و تحلیل آماری به اندازه کافی زیاد نبود، هیچ تفاوت کلی در ایمنی یا اثربخشی بین این بیماران و بیماران جوان‌تر مشاهده نشد. غلظت پلاسمایی caspofungin در مردان و زنان مسن سالم (65 سال و بالاتر) نسبت به مردان جوان سالم اندکی افزایش یافت (تقریباً 28٪ در AUC). اثر مشابهی از سن بر فارماکوکینتیک در بیماران مبتلا به کاندیدمی یا سایر عفونت‌های کاندیدا (آبسه‌های داخل شکمی، پریتونیت یا عفونت‌های فضای پلور) مشاهده شد. هیچ تنظیم دوز برای افراد مسن توصیه نمی شود. با این حال، حساسیت بیشتر برخی از افراد مسن را نمی توان رد کرد.

8.6 بیماران مبتلا به نارسایی کبدی بیماران بالغ با نارسایی خفیف کبدی (نمره Child-Pugh 5 تا 6) نیازی به تنظیم دوز ندارند. برای بیماران بالغ با نارسایی متوسط ​​کبدی (نمره 7 تا 9 Child-Pugh)، کاسپوفانژین استات برای تزریق 35 میلی گرم یک بار در روز بر اساس داده های فارماکوکینتیک توصیه می شود [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. با این حال، در مواردی که توصیه می شود، دوز بارگیری 70 میلی گرم همچنان باید در روز 1 تجویز شود [به دوز و نحوه تجویز (2.4) و فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. هیچ تجربه بالینی در بیماران بالغ با نارسایی شدید کبدی (نمره Child-Pugh بیشتر از 9) و در کودکان 3 ماهه تا 17 ساله با هر درجه ای از نارسایی کبدی وجود ندارد.

8.7 بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی هیچ تنظیم دوز برای بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی لازم نیست. Caspofungin قابل دیالیز نیست. بنابراین، پس از همودیالیز نیازی به دوز مکمل نیست [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید].

12.1 مکانیسم اثر Caspofungin یک داروی ضد قارچ اکینوکاندین است [به Microbiology (12.4) مراجعه کنید].

12.3 فارماکوکینتیک پارامترهای فارماکوکینتیک بزرگسالان و کودکان در جدول 8 ارائه شده است. توزیع غلظت پلاسمایی caspofungin به صورت چند فازی به دنبال انفوزیون داخل وریدی یک ساعته کاهش می یابد. یک فاز α کوتاه بلافاصله پس از انفوزیون رخ می دهد، و به دنبال آن یک فاز β (نیمه عمر 9 تا 11 ساعت) که بیشتر مشخصات را مشخص می کند و رفتار لگ خطی واضحی را از 6 تا 48 ساعت پس از مصرف نشان می دهد که در طی آن غلظت پلاسما 10 برابر کاهش می یابد. یک فاز نیمه عمر اضافی و طولانی تر، فاز y، (نیمه عمر 40 تا 50 ساعت) نیز رخ می دهد. توزیع، به جای دفع یا تبدیل زیستی، مکانیسم غالب مؤثر بر کلیرانس پلاسما است. Caspofungin به طور گسترده به آلبومین متصل است (تقریباً 97٪) و توزیع در گلبول های قرمز حداقل است. نتایج تعادل جرم نشان داد که تقریباً 92 درصد از رادیواکتیویته تجویز شده طی 36 تا 48 ساعت پس از یک دوز 70 میلی گرمی [3H] کاسپوفانگین استات برای تزریق به بافت ها توزیع می شود. در طی 30 ساعت اول پس از تجویز، مقدار کمی دفع یا تبدیل زیستی کاسپوفانگین وجود دارد. متابولیسم Caspofungin به آرامی توسط هیدرولیز و N-استیله متابولیزه می شود. Caspofungin همچنین تحت تجزیه شیمیایی خود به خود به یک ترکیب پپتیدی حلقه باز L-747969 قرار می گیرد. در مقاطع زمانی بعدی (5 روز یا بیشتر پس از دوز)، سطح پایین (7 یا کمتر پیکومول/میلی گرم پروتئین، یا 1.3٪ یا کمتر از دوز تجویز شده) از اتصال کووالانسی برچسب رادیواکتیو در پلاسما به دنبال تجویز تک دوز [3H] کاسپوفانگین استات برای تزریق، وجود دارد که ممکن است به دلیل کاهش دو ماده شیمیایی در طی واکنش‌های شیمیایی باشد. 747969. متابولیسم اضافی شامل هیدرولیز به اسیدهای آمینه سازنده و تجزیه آنها، از جمله دی هیدروکسی هموتیروزین و N-استیل-دی هیدروکسی هموتیروزین است. این دو مشتق تیروزین فقط در ادرار یافت می شوند که نشان دهنده پاکسازی سریع این مشتقات توسط کلیه ها است. دفع دو مطالعه فارماکوکینتیک نشاندار شده با تک دوز انجام شد. در یک مطالعه، پلاسما، ادرار و مدفوع طی 27 روز و در مطالعه دوم پلاسما طی 6 ماه جمع آوری شد. غلظت پلاسمایی رادیواکتیویته و کاسپوفانگین در 24 تا 48 ساعت اول پس از مصرف مشابه بود. پس از آن سطح دارو با سرعت بیشتری کاهش یافت. در پلاسما، غلظت کاسپوفانگین پس از 6 تا 8 روز پس از مصرف به زیر حد تعیین شد، در حالی که برچسب رادیویی در 22.3 هفته پس از مصرف به زیر حد تعیین شد. پس از تزریق داخل وریدی [3H] caspofungin acetate برای تزریق، دفع caspofungin و متابولیت های آن در انسان 35٪ از دوز در مدفوع و 41٪ از دوز در ادرار بود. مقدار کمی از کاسپوفانگین بدون تغییر از طریق ادرار دفع می شود (تقریباً 1.4٪ از دوز). کلیرانس کلیوی داروی اصلی کم است (تقریبا 0.15 میلی لیتر در دقیقه) و کلیرانس کلی کاسپوفانگین 12 میلی لیتر در دقیقه است. جمعیت های خاص نارسایی کلیوی در یک مطالعه بالینی با دوزهای منفرد 70 میلی گرم، فارماکوکینتیک کاسپوفانگین در داوطلبان بالغ سالم با نارسایی خفیف کلیوی (کلرانس کراتینین 50 تا 80 میلی لیتر در دقیقه) و افراد کنترل مشابه بود. اختلال کلیوی متوسط ​​(کلیرانس کراتینین 31 تا 49 میلی‌لیتر در دقیقه)، شدید (کلیرانس کراتینین 5 تا 30 میلی‌لیتر در دقیقه) و مرحله پایانی (کلیرانس کراتینین کمتر از 10 میلی‌لیتر در دقیقه و وابسته به دیالیز) به طور متوسط ​​باعث افزایش غلظت کاسپوفانگین پلاسما (بعد از تجویز تک دوز به 49 درصد در AUC) شد. با این حال، در بیماران بالغ مبتلا به آسپرژیلوز تهاجمی، کاندیدمی، یا سایر عفونت‌های کاندیدا (آبسه‌های داخل شکمی، پریتونیت، یا عفونت‌های فضای پلور) که دوزهای متعدد روزانه کاسپوفانگین استات را برای تزریق 50 میلی‌گرم دریافت کرده‌اند، اثر قابل‌توجهی از مرحله خفیف تا مرحله نهایی نارسایی کلیوی روی نارسایی کلیوی وجود نداشت. برای بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی نیازی به تنظیم دوز نیست. کاسپوفانژین قابل دیالیز نیست، بنابراین پس از همودیالیز نیازی به دوز مکمل نیست. نارسایی کبدی غلظت پلاسمایی caspofungin پس از یک دوز 70 میلی گرمی در بیماران بالغ با نارسایی خفیف کبدی (امتیاز Child-Pugh 5 تا 6) در مقایسه با افراد سالم در AUC تقریباً 55٪ افزایش یافت. در یک مطالعه 14 روزه با دوز چندگانه (70 میلی گرم در روز اول و پس از آن 50 میلی گرم در روز)، غلظت پلاسمایی در بیماران بالغ با نارسایی خفیف کبدی به طور متوسط ​​(19 تا 25 درصد در AUC) در روزهای 7 و 14 نسبت به افراد سالم افزایش یافت. برای بیمارانی که نارسایی خفیف کبدی دارند، هیچ تنظیم دوز توصیه نمی شود. بیماران بالغ با نارسایی متوسط ​​کبدی (امتیاز Child-Pugh 7 تا 9) که یک دوز 70 میلی گرمی کاسپوفانگین استات را برای تزریق دریافت کردند، میانگین افزایش AUC کاسپوفانگین پلاسما 76 درصد نسبت به افراد کنترل داشتند. بر اساس این داده های فارماکوکینتیک، برای بیماران بالغ با نارسایی کبدی متوسط، کاهش دوز توصیه می شود [به دوز و نحوه تجویز (2.4) مراجعه کنید]. هیچ تجربه بالینی در بیماران بزرگسال با نارسایی شدید کبدی (نمره Child-Pugh بیشتر از 9) یا در بیماران اطفال با هر درجه ای از نارسایی کبدی وجود ندارد. جنسیت غلظت پلاسمایی caspofungin در مردان و زنان بالغ سالم پس از یک دوز 70 میلی گرمی مشابه بود. پس از 13 دوز روزانه 50 میلی گرم، غلظت کاسپوفانگین پلاسما در زنان نسبت به مردان اندکی (تقریباً 22٪ در ناحیه زیر منحنی [AUC]) افزایش یافت. هیچ تنظیم دوز بر اساس جنسیت لازم نیست. تجزیه و تحلیل رگرسیون نژادی داده‌های فارماکوکینتیک بیماران نشان داد که هیچ تفاوت بالینی معنی‌داری در فارماکوکینتیک کاسپوفانگین در میان قفقازی‌ها، سیاه‌پوستان و اسپانیایی‌ها دیده نمی‌شود. هیچ تنظیم دوز بر اساس نژاد لازم نیست. بیماران سالمند غلظت پلاسمایی کاسپوفانگین در مردان و زنان مسن سالم (65 سال و بالاتر) در مقایسه با مردان جوان سالم پس از یک دوز 70 میلی گرمی کاسپوفانگین اندکی افزایش یافت (تقریباً 28٪ AUC). در بیمارانی که تحت درمان تجربی قرار گرفتند یا مبتلا به کاندیدمی یا سایر عفونت‌های کاندیدا (آبسه‌های داخل شکمی، پریتونیت، یا عفونت‌های فضای پلور) بودند، تأثیر متوسط ​​مشابهی از سن در بیماران مسن‌تر نسبت به بیماران جوان‌تر مشاهده شد. هیچ تنظیم دوز برای افراد مسن لازم نیست [به استفاده در جمعیت های خاص (8.5) مراجعه کنید]. بیماران اطفال کاسپوفانژین استات تزریقی در پنج مطالعه آینده نگر شامل بیماران اطفال زیر 18 سال، شامل سه مطالعه فارماکوکینتیک کودکان [مطالعه اولیه در نوجوانان (12 تا 17 سال) و کودکان (2 تا 11 سال) و پس از آن یک مطالعه در 2 تا 3 ماهه و بعد از آن در بیماران کوچکتر (3 ماهه) مورد مطالعه قرار گرفته است. نوزادان (کمتر از 3 ماه)] [به استفاده در جمعیت های خاص (8.4) مراجعه کنید]. پارامترهای فارماکوکینتیک به دنبال دوزهای متعدد کاسپوفانگین استات برای تزریق در بیماران کودکان و بزرگسالان در جدول 8 ارائه شده است. جدول 8: پارامترهای فارماکوکینتیک به دنبال دوزهای متعدد کاسپوفانژین استات برای تزریق در بیماران کودکان (3 ماه تا 17 سال) و بزرگسالان * میانگین هارمونیک ± انحراف استاندارد جک نایف. † N=5 برای C 1 ساعت و AUC 0-24 ساعت. N=6 برای C 24 ساعت. ‡ N=117 برای C 24 ساعت؛ N=119 برای C 1 ساعت. § به دنبال دوز بارگیری اولیه 70 میلی گرم در روز 1. جمعیت N پارامترهای فارماکوکینتیک دوز روزانه (میانگین ± انحراف استاندارد) AUC 0-24 ساعت (mcg

• hr/mL) C 1hr (mcg/mL) C 24hr (mcg/mL) t 1/2 (ساعت)* CI (mL/min) بیماران اطفال نوجوانان، سن 12 تا 17 سال 8 50 mg/m2 4.9 ± 124.9 ± 4.9 ± 504.124.9. 1.0 11.2 ± 1.7 12.6 ± 5.5 کودکان، سن 2 تا 11 سال 9 50 میلی گرم در متر مربع 33.4 ± 120.0 16.1 ± 4.2 1.7 ± 0.8 8.2 ± 8.2 ± 2.4 ± 2.8 ماه 2.6 ± 6.4 ماه شما 50 mg/m2 17.7 ± 131.2 17.6 ± 3.9 1.7 ± 0.7 8.8 ± 2.1 3.2 ± 0.4 بیماران بزرگسال بزرگسالان مبتلا به کاندیدیازیس مری 6 † 50 میلی گرم 30.0 ± 87.3 8.7 ± 2.1 1.7 ± 0.7 13.0 ± 1.9 10.6 ± 3.8 بزرگسالان دریافت کننده درمان تجربی 119 ± ± 6. ± 50 میلی گرم. 0.7 -- -- تداخلات دارویی [به تداخلات دارویی (7) مراجعه کنید] مطالعات آزمایشگاهی نشان می دهد که کاسپوفانگین استات مهارکننده هیچ آنزیمی در سیستم سیتوکروم P (CYP) نیست. Caspofungin سوبسترای P-glycoprotein نیست و سوبسترای ضعیفی برای آنزیم های CYP است. در مطالعات بالینی، caspofungin متابولیسم CYP3A4 سایر داروها را القا نکرد. مطالعات بالینی بر روی داوطلبان سالم بالغ نیز نشان داد که فارماکوکینتیک کاسپوفانگین توسط ایتراکونازول، آمفوتریسین B، مایکوفنولات، نلفیناویر یا تاکرولیموس تغییر نمی‌کند. Caspofungin بر فارماکوکینتیک ایتراکونازول، آمفوتریسین B یا متابولیت فعال مایکوفنولات تأثیری ندارد. سیکلوسپورین: در دو مطالعه بالینی بزرگسالان، سیکلوسپورین (یک دوز 4 mg/kg یا دو دوز 3 mg/kg) AUC کاسپوفانگین را تقریباً 35 درصد افزایش داد. کاسپوفانگین استات تزریقی باعث افزایش سطح پلاسمایی سیکلوسپورین نشد. هنگامی که کاسپوفانگین استات تزریقی و سیکلوسپورین تجویز می شدند، افزایش گذرا در ALT و AST کبد مشاهده شد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]. تاکرولیموس: کاسپوفانژین استات تزریقی AUC خون تاکرولیموس (FK-506، Prograf ®) را تقریباً 20٪، حداکثر غلظت خون (C max) را تا 16٪ و غلظت خون 12 ساعته (C 12hr) را تا 26٪ در افراد بالغ سالم کاهش داد که تاکرولیموس (1 mg/1 ساعت) 0.1 ساعت در هر دوز بود. در روز دهم 70 میلی گرم کاسپوفانگین استات برای تزریق در روز، در مقایسه با نتایج حاصل از یک دوره کنترل که در آن تاکرولیموس به تنهایی تجویز شد. برای بیمارانی که هر دو روش درمانی را دریافت می‌کنند، نظارت استاندارد بر غلظت تاکرولیموس در خون کامل و تنظیم دوز مناسب تاکرولیموس توصیه می‌شود. ریفامپین: یک مطالعه تداخل دارو-دارو با ریفامپین در داوطلبان سالم بالغ کاهش 30 درصدی در غلظت پایین کاسپوفانگین را نشان داده است [به دوز و نحوه تجویز (2.5) مراجعه کنید]. سایر القا کننده های آنزیم CYP کبدی بزرگسالان: نتایج حاصل از تجزیه و تحلیل رگرسیون داده‌های فارماکوکینتیک بیماران بزرگسال نشان می‌دهد که تجویز همزمان سایر القاکننده‌های آنزیم CYP کبدی (مانند افاویرنز، نویراپین، فنی توئین، دگزامتازون یا کاربامازپین) با کاسپوفانگین استات برای تزریق ممکن است منجر به کاهش غلظت بالینی معنی‌دار شود. مشخص نیست که کدام مکانیسم ترخیص دارو درگیر در انحراف کاسپوفانگین ممکن است القایی باشد [به دوز و نحوه تجویز (2.5) مراجعه کنید]. بیماران اطفال: در بیماران اطفال، نتایج حاصل از تجزیه و تحلیل رگرسیون داده های فارماکوکینتیک نشان می دهد که تجویز همزمان دگزامتازون با کاسپوفانگین استات برای تزریق ممکن است منجر به کاهش معنی دار بالینی در غلظت های پایین کاسپوفانگین شود. این یافته ممکن است نشان دهد که بیماران اطفال کاهش مشابهی را با القا کننده ها خواهند داشت که در بزرگسالان مشاهده می شود [به دوز و نحوه تجویز (2.5) مراجعه کنید].

12.4 Microbiology Mechanism of Action Caspofungin, an echinocandin, inhibits the synthesis of beta (1,3)-D-glucan, an essential component of the cell wall of susceptible Aspergillus species and Candida species. Beta (1,3)-D-glucan is not present in mammalian cells. Caspofungin has shown activity against Candida species and in regions of active cell growth of the hyphae of Aspergillus fumigatus . Resistance There have been reports of clinical failures in patients receiving caspofungin therapy due to the development of drug resistant Candida or Aspergillus species. Some of these reports have identified specific mutations in the Fks subunits, encoded by the fks 1 and/or fks 2 genes, of the glucan synthase enzyme. These mutations are associated with higher MICs and breakthrough infection. Candida species that exhibit reduced susceptibility to caspofungin as a result of an increase in the chitin content of the fungal cell wall have also been identified, although the significance of this phenomenon in vivo is not well known. Interactions With Other Antimicrobials Studies in vitro and in vivo of caspofungin, in combination with amphotericin B, suggest no antagonism of antifungal activity against either A. fumigatus or C. albicans . The clinical significance of these results is unknown. Antimicrobial Activity Caspofungin has been shown to be active against most strains of the following microorganisms both in vitro and in clinical infections [see Indications and Usage ( 1 )] : Aspergillus flavus Aspergillus fumigatus Aspergillus terreus Candida albicans Candida glabrata Candida guilliermondii Candida krusei Candida parapsilosis Candida tropicalis Susceptibility Testing For specific information regarding susceptibility test interpretive criteria and associated test methods and quality control standards recognized by FDA for this drug, please see: https://www.fda.gov/STIC.

Adult and pediatric pharmacokinetic parameters are presented in Table 8 . Distribution Plasma concentrations of caspofungin decline in a polyphasic manner following single 1 hour intravenous infusions. A short α-phase occurs immediately postinfusion, followed by a β-phase (half-life of 9 to 11 hours) that characterizes much of the profile and exhibits clear log-linear behavior from 6 to 48 hours postdose during which the plasma concentration decreases 10-fold. An additional, longer half-life phase, y -phase, (half-life of 40 to 50 hours), also occurs. Distribution, rather than excretion or biotransformation, is the dominant mechanism influencing plasma clearance. Caspofungin is extensively bound to albumin (approximately 97%), and distribution into red blood cells is minimal. Mass balance results showed that approximately 92% of the administered radioactivity was distributed to tissues by 36 to 48 hours after a single 70 mg dose of [ 3 H] caspofungin acetate for injection. There is little excretion or biotransformation of caspofungin during the first 30 hours after administration. Metabolism Caspofungin is slowly metabolized by hydrolysis and N-acetylation. Caspofungin also undergoes spontaneous chemical degradation to an open-ring peptide compound, L-747969. At later time points (5 or more days postdose), there is a low level (7 or less picomoles/mg protein, or 1.3% or less of the administered dose) of covalent binding of radiolabel in plasma following single-dose administration of [ 3 H] caspofungin acetate for injection, which may be due to two reactive intermediates formed during the chemical degradation of caspofungin to L- 747969. Additional metabolism involves hydrolysis into constitutive amino acids and their degradates, including dihydroxyhomotyrosine and N-acetyl-dihydroxyhomotyrosine. These two tyrosine derivatives are found only in urine, suggesting rapid clearance of these derivatives by the kidneys. Excretion Two single-dose radiolabeled pharmacokinetic studies were conducted. In one study, plasma, urine, and feces were collected over 27 days, and in the second study plasma was collected over 6 months. Plasma concentrations of radioactivity and of caspofungin were similar during the first 24 to 48 hours postdose; thereafter drug levels fell more rapidly. In plasma, caspofungin concentrations fell below the limit of quantitation after 6 to 8 days postdose, while radiolabel fell below the limit of quantitation at 22.3 weeks postdose. After single intravenous administration of [ 3 H] caspofungin acetate for injection, excretion of caspofungin and its metabolites in humans was 35% of dose in feces and 41% of dose in urine. A small amount of caspofungin is excreted unchanged in urine (approximately 1.4% of dose). Renal clearance of parent drug is low (approximately 0.15 mL/min) and total clearance of caspofungin is 12 mL/min. Special Populations Renal Impairment In a clinical study of single 70 mg doses, caspofungin pharmacokinetics were similar in healthy adult volunteers with mild renal impairment (creatinine clearance 50 to 80 mL/min) and control subjects. Moderate (creatinine clearance 31 to 49 mL/min), severe (creatinine clearance 5 to 30 mL/min), and end-stage (creatinine clearance less than 10 mL/min and dialysis dependent) renal impairment moderately increased caspofungin plasma concentrations after single-dose administration (range: 30 to 49% for AUC). However, in adult patients with invasive aspergillosis, candidemia, or other Candida infections (intra-abdominal abscesses, peritonitis, or pleural space infections) who received multiple daily doses of caspofungin acetate for injection 50 mg, there was no significant effect of mild to end-stage renal impairment on caspofungin concentrations. No dosage adjustment is necessary for patients with renal impairment. Caspofungin is not dialyzable, thus supplementary dosing is not required following hemodialysis. Hepatic Impairment Plasma concentrations of caspofungin after a single 70 mg dose in adult patients with mild hepatic impairment (Child-Pugh score 5 to 6) were increased by approximately 55% in AUC compared to healthy control subjects. In a 14 day multiple-dose study (70 mg on Day 1 followed by 50 mg daily thereafter), plasma concentrations in adult patients with mild hepatic impairment were increased modestly (19 to 25% in AUC) on Days 7 and 14 relative to healthy control subjects. No dosage adjustment is recommended for patients with mild hepatic impairment. Adult patients with moderate hepatic impairment (Child-Pugh score 7 to 9) who received a single 70 mg dose of caspofungin acetate for injection had an average plasma caspofungin increase of 76% in AUC compared to control subjects. A dosage reduction is recommended for adult patients with moderate hepatic impairment based upon these pharmacokinetic data [see Dosage and Administration ( 2.4 )] . There is no clinical experience in adult patients with severe hepatic impairment (Child-Pugh score greater than 9) or in pediatric patients with any degree of hepatic impairment. Gender Plasma concentrations of caspofungin in healthy adult men and women were similar following a single 70 mg dose. After 13 daily 50 mg doses, caspofungin plasma concentrations in women were elevated slightly (approximately 22% in area under the curve [AUC]) relative to men. No dosage adjustment is necessary based on gender. Race Regression analyses of patient pharmacokinetic data indicated that no clinically significant differences in the pharmacokinetics of caspofungin were seen among Caucasians, Blacks, and Hispanics. No dosage adjustment is necessary on the basis of race. Geriatric Patients Plasma concentrations of caspofungin in healthy older men and women (65 years of age and older) were increased slightly (approximately 28% AUC) compared to young healthy men after a single 70 mg dose of caspofungin. In patients who were treated empirically or who had candidemia or other Candida infections (intra-abdominal abscesses, peritonitis, or pleural space infections), a similar modest effect of age was seen in older patients relative to younger patients. No dosage adjustment is necessary for the elderly [see Use in Specific Populations ( 8.5 )]. Pediatric Patients Caspofungin acetate for injection has been studied in five prospective studies involving pediatric patients under 18 years of age, including three pediatric pharmacokinetic studies [initial study in adolescents (12 to 17 years of age) and children (2 to 11 years of age) followed by a study in younger patients (3 to 23 months of age) and then followed by a study in neonates and infants (less than 3 months of age)] [see Use in Specific Populations ( 8.4 )] . Pharmacokinetic parameters following multiple doses of caspofungin acetate for injection in pediatric and adult patients are presented in Table 8 . Table 8: Pharmacokinetic Parameters Following Multiple Doses of Caspofungin Acetate for Injection in Pediatric (3 months to 17 years) and Adult Patients * Harmonic Mean ± jackknife standard deviation. † N=5 for C 1hr and AUC 0-24hr ; N=6 for C 24hr . ‡ N=117 for C 24hr ; N=119 for C 1hr . § Following an initial 70 mg loading dose on day 1. Population N Daily Dose Pharmacokinetic Parameters (Mean ±Standard Deviation) AUC 0-24hr (mcg

• hr/mL) C 1hr (mcg/mL) C 24hr (mcg/mL) t 1/2 (hr)* CI (mL/min) PEDIATRIC PATIENTS Adolescents, Aged 12 to 17 years 8 50 mg/m 2 124.9 ± 50.4 14.0 ± 6.9 2.4 ± 1.0 11.2 ± 1.7 12.6 ± 5.5 Children, Aged 2 to 11 years 9 50 mg/m 2 120.0 ± 33.4 16.1 ± 4.2 1.7 ± 0.8 8.2 ± 2.4 6.4 ± 2.6 Young Children, Aged 3 to 23 months 8 50 mg/m 2 131.2 ± 17.7 17.6 ± 3.9 1.7 ± 0.7 8.8 ± 2.1 3.2 ± 0.4 ADULT PATIENTS Adults with Esophageal Candidiasis 6 † 50 mg 87.3 ± 30.0 8.7 ± 2.1 1.7 ± 0.7 13.0 ± 1.9 10.6 ± 3.8 Adults receiving Empirical Therapy 119 ‡ 50 mg § -- 8.0 ± 3.4 1.6 ± 0.7 -- -- Drug Interactions [see Drug Interactions ( 7 )] Studies in vitro show that caspofungin acetate is not an inhibitor of any enzyme in the cytochrome P (CYP) system. Caspofungin is not a substrate for P-glycoprotein and is a poor substrate for CYP enzymes. In clinical studies, caspofungin did not induce the CYP3A4 metabolism of other drugs. Clinical studies in adult healthy volunteers also demonstrated that the pharmacokinetics of caspofungin are not altered by itraconazole, amphotericin B, mycophenolate, nelfinavir, or tacrolimus. Caspofungin has no effect on the pharmacokinetics of itraconazole, amphotericin B, or the active metabolite of mycophenolate. Cyclosporine: In two adult clinical studies, cyclosporine (one 4 mg/kg dose or two 3 mg/kg doses) increased the AUC of caspofungin by approximately 35%. Caspofungin acetate for injection did not increase the plasma levels of cyclosporine. There were transient increases in liver ALT and AST when caspofungin acetate for injection and cyclosporine were co-administered [see Warnings and Precautions ( 5.2 )]. Tacrolimus : Caspofungin acetate for injection reduced the blood AUC 0-12 of tacrolimus (FK-506, Prograf ® ) by approximately 20%, peak blood concentration (C max ) by 16%, and 12 hour blood concentration (C 12hr ) by 26% in healthy adult subjects when tacrolimus (2 doses of 0.1 mg/kg 12 hours apart) was administered on the 10th day of caspofungin acetate for injection 70 mg daily, as compared to results from a control period in which tacrolimus was administered alone. For patients receiving both therapies, standard monitoring of tacrolimus whole blood trough concentrations and appropriate tacrolimus dosage adjustments are recommended. Rifampin: A drug-drug interaction study with rifampin in adult healthy volunteers has shown a 30% decrease in caspofungin trough concentrations [see Dosage and Administration ( 2.5 )] . Other Inducers of Hepatic CYP Enzymes Adults : Results from regression analyses of adult patient pharmacokinetic data suggest that co-administration of other hepatic CYP enzyme inducers (e.g., efavirenz, nevirapine, phenytoin, dexamethasone, or carbamazepine) with caspofungin acetate for injection may result in clinically meaningful reductions in caspofungin concentrations. It is not known which drug clearance mechanism involved in caspofungin disposition may be inducible [see Dosage and Administration ( 2.5 )] . Pediatric patients: In pediatric patients, results from regression analyses of pharmacokinetic data suggest that co-administration of dexamethasone with caspofungin acetate for injection may result in clinically meaningful reductions in caspofungin trough concentrations. This finding may indicate that pediatric patients will have similar reductions with inducers as seen in adults [see Dosage and Administration ( 2.5 )] .