سدازوریدین و دسیتابین

دوز توصیه شده INQOVI 1 قرص (35 میلی گرم دسیتابین و 100 میلی گرم سدازوریدین) به صورت خوراکی یک بار در روز در روزهای 1 تا 5 از هر چرخه 28 روزه است. (2.2) INQOVI را با معده خالی مصرف کنید. (2.2)

2.1 اطلاعات مهم در مورد تجویز داروی INQOVI را در یک چرخه جایگزین داروی دسیتابین داخل وریدی نکنید. برای به حداقل رساندن حالت تهوع و استفراغ، قبل از هر دوز، داروهای ضد استفراغ را تجویز کنید [به عوارض جانبی (6.1) مراجعه کنید]. INQOVI را با معده خالی حداقل 2 ساعت قبل یا 2 ساعت بعد از غذا مصرف کنید. هنگامی که INQOVI همراه با ونتوکلاکس تجویز می شود، به بیماران توصیه کنید که INQOVI را 2 ساعت قبل یا 2 ساعت بعد از ونتوکلاکس مصرف کنند. برای دوز و تجویز توصیه شده به اطلاعات تجویز ونتوکلاکس مراجعه کنید.

2.2 دوز توصیه شده INQOVI تک درمانی برای MDS یا CMML دوز توصیه شده INQOVI 1 قرص (حاوی 35 میلی گرم دسیتابین و 100 میلی گرم سدازوریدین) خوراکی یک بار در روز در روزهای 1 تا 5 از هر چرخه 28 روزه برای حداقل 4 سیکل غیرقابل پیشرفت بیماری است. یک پاسخ کامل یا جزئی ممکن است بیش از 4 چرخه طول بکشد. INQOVI در ترکیب با Venetoclax برای AML دوز توصیه شده INQOVI در ترکیب با venetoclax 1 قرص (حاوی 35 میلی گرم دسیتابین و 100 میلی گرم سدازوریدین) خوراکی یک بار در روز در روزهای 1 تا 5 از هر چرخه 28 روزه تا زمانی که پیشرفت بیماری یا مسمومیت غیر قابل قبول باشد. روز اول دوز INQOVI را با روز اول دوز ونتوکلاکس برای هر سیکل 28 روزه تطبیق دهید.

2.3 تجویز موارد زیر را به بیماران آموزش دهید: INQOVI را تقریباً در زمان مشخصی هر روز مصرف کنید. قرص ها را به طور کامل قورت دهید. قرص ها را نبرید، له نکنید یا نجوید. یک قرص در روز به مدت 5 روز در هر چرخه مصرف شود. اگر بیمار یک دوز را در عرض 12 ساعت از زمان مصرف معمول از دست داد، به بیماران دستور دهید که دوز فراموش شده را در اسرع وقت مصرف کنند و سپس برنامه روزانه دوز معمولی را از سر بگیرند. دوره دوز را برای هر نوبت فراموش شده یک روز افزایش دهید تا 5 دوز روزانه برای هر چرخه کامل شود. اگر استفراغ بعد از تجویز INQOVI رخ داد، دوز اضافی مصرف نکنید، اما با دوز برنامه بعدی ادامه دهید. INQOVI یک داروی خطرناک است. رویه‌های مخصوص حمل و دفع را دنبال کنید. 1 2.4 مانیتورینگ و تغییرات دوز برای واکنش های نامطلوب INQOVI تک درمانی برای MDS یا CMML واکنش های نامطلوب هماتولوژیک شمارش کامل سلول های خونی را قبل از شروع INQOVI و قبل از هر سیکل به دست آورید. اگر تعداد مطلق نوتروفیل ها (ANC) کمتر از 1000/µL باشد و پلاکت ها کمتر از 50000/µL در غیاب بیماری فعال باشند، چرخه بعدی را به تاخیر بیندازید. شمارش کامل سلول‌های خون را تا زمانی که ANC 1000/µL یا بیشتر و پلاکت‌ها 50000/µL یا بیشتر شود، کنترل کنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]. اگر بهبودی هماتولوژیک رخ داد (ANC حداقل 1000/µL و پلاکت ها حداقل 50000/µL) ظرف 2 هفته پس از دستیابی به بهبودی، INQOVI را با همان دوز ادامه دهید. اگر بهبودی هماتولوژیک اتفاق نیفتد (ANC حداقل 1000/µL و پلاکت ها حداقل 50000/µL) در عرض 2 هفته پس از دستیابی به بهبودی، INQOVI را تا 2 هفته دیگر به تأخیر انداخته و با دوز کاهش یافته با تجویز INQOVI در روزهای 1 تا 1 به ترتیب دوزهای بعدی، با دوز کاهش یافته از سر بگیرید. پس از کاهش دوز، سرکوب میلو ادامه می یابد. همانطور که از نظر بالینی نشان داده شده است، دوز را در چرخه های بعدی حفظ یا افزایش دهید. جدول 1: کاهش دوز توصیه شده INQOVI برای سرکوب عضلانی (تک درمانی برای MDS یا CMML) دوز کاهش دوز اول 1 قرص خوراکی یک بار در روز در روزهای 1 تا 4 دوم 1 قرص خوراکی یک بار در روز در روزهای 1 تا 3 و سوم 1 قرص خوراکی یک بار در روز یک بار در روز در روزهای 1، 3 و netropeniaent و 5 شدید مردان درمان حمایتی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]. عوارض جانبی غیرهماتولوژیک سیکل بعدی را برای عوارض جانبی غیرهماتولوژیک زیر به تاخیر بیندازید و پس از رفع با دوز مشابه یا کاهش یافته از سر بگیرید: کراتینین سرم 2 میلی گرم در دسی لیتر یا بیشتر بیلی روبین سرم 2 برابر حد بالای نرمال (ULN) یا آسپارتات آمینوترانسفراز بیشتر (AST) یا آلانین آمینوترانسفراز (ALT) 2 برابر ULN یا بیشتر عفونت فعال یا کنترل نشده INQOVI در ترکیب با Venetoclax رزولوشن مکرر سلول های خونی برای AML. تغییر دوز و وقفه برای سیتوپنی ها به وضعیت بهبودی بستگی دارد. برای چرخه 1، ارزیابی مغز استخوان برای پاسخ ممکن است در اوایل روز 22 انجام شود. در صورت عدم بهبودی مغز استخوان (بلاست های مغز استخوان < 5٪)، INQOVI را در ترکیب با ونتوکلاکس به تاخیر نیندازید. عوارض جانبی هماتولوژیک شمارش کامل سلول های خونی را قبل از شروع INQOVI و قبل از هر سیکل دریافت کنید. شمارش کامل سلول‌های خون را تا زمانی که تعداد نوتروفیل‌ها و پلاکت‌ها به درجه 1 یا 2 برسند نظارت کنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]. اگر بهبودی هماتولوژیک رخ داد (ANC حداقل 1000/µL و پلاکت ها حداقل 50000/µL) ظرف 2 هفته پس از دستیابی به بهبودی، INQOVI را با همان دوز ادامه دهید. اگر بهبودی هماتولوژیک اتفاق نیفتد (ANC حداقل 1000/µL و پلاکت ها حداقل 50000/µL) ظرف 2 هفته پس از دستیابی به بهبودی، INQOVI را تا 2 هفته دیگر به تاخیر بیندازید و طبق جدول 2 تعداد روزهای INQOVI در هر سیکل را کاهش دهید. جدول 2: کاهش دوز توصیه شده INQOVI برای عوارض جانبی (ترکیب با Venetoclax برای AML) دوز کاهش دوز اول 1 قرص خوراکی یک بار در روز در روزهای 1، 2 و 3 دوم 1 قرص خوراکی یک بار در روز در روزهای 1، 3 و 5 سوم 1 قرص خوراکی یک بار در روز و Mantropriu 2 قرص شدید در روز. نوتروپنی همراه با درمان حمایتی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]. برای تغییرات دوز برای واکنش های نامطلوب خونی مرتبط با ونتوکلاکس به اطلاعات تجویز ونتوکلاکس مراجعه کنید. عوارض جانبی غیر هماتولوژیک کاهش دوز INQOVI برای عوارض جانبی غیر هماتولوژیک در جدول 2 ارائه شده است. برای تغییرات دوز عوارض جانبی غیرهماتولوژیک مرتبط با ونتوکلاکس به اطلاعات تجویز ونتوکلاکس مراجعه کنید.

عوارض جانبی قابل توجه بالینی زیر در جای دیگری در برچسب توضیح داده شده است: سرکوب عضلانی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید] در MDS یا CMML، شایع ترین واکنش های جانبی (شود 20٪) عبارتند از خستگی، یبوست، خونریزی، میالژی، التهاب مخاطی، آرترالژی، تهوع، تنگی نفس، تب، اسهال، اسهال. ادم، سردرد، سرفه، کاهش اشتها، عفونت دستگاه تنفسی فوقانی، پنومونی و ترانس آمیناز افزایش یافت. شایع ترین ناهنجاری های آزمایشگاهی درجه 3 یا 4 (≥ 50%) کاهش لکوسیت ها، کاهش تعداد پلاکت ها، کاهش تعداد نوتروفیل ها و کاهش هموگلوبین بود. (6.1) در AML در ترکیب با ونتوکلاکس، شایع‌ترین واکنش‌های جانبی (شیوع ≥ 20%) عبارتند از: نوتروپنی، نوتروپنی تب دار، ترومبوسیتوپنی، خونریزی، کم خونی، عفونت (باکتریایی/ویروسی)، اسهال، خستگی، کاهش موکوزیت، التهاب مفاصل، التهاب مفاصل، التهاب مفاصل ادم، تهوع، کاهش تعداد گلبول های سفید، سپسیس، ذات الریه، بثورات پوستی، ترانس آمینیت، میالژی، آریتمی، و درد شکم شایع ترین ناهنجاری های آزمایشگاهی درجه 3 یا 4 (≥ 50%) کاهش لکوسیت ها، کاهش لنفوسیت ها، کاهش پلاکت ها و کاهش هموگلوبین بود. (6.1) برای گزارش واکنش‌های نامطلوب مشکوک، با Taiho Oncology، Inc. به شماره 1-844-878-2446 یا FDA به شماره 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch تماس بگیرید.

6.1 تجربه کارآزمایی‌های بالینی از آنجایی که کارآزمایی‌های بالینی تحت شرایط بسیار متغیری انجام می‌شوند، نرخ عوارض جانبی مشاهده شده در کارآزمایی‌های بالینی یک دارو را نمی‌توان مستقیماً با نرخ آزمایش‌های بالینی داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است نرخ‌های مشاهده شده در عمل را منعکس نکند. تک درمانی INQOVI برای MDS یا CMML ایمنی INQOVI در یک جمعیت ایمنی تلفیقی که شامل بیمارانی که در مطالعه ASTX727-01-B و مطالعه ASTX727-02 ثبت نام کرده بودند ارزیابی شد [به مطالعات بالینی (14.1) مراجعه کنید]. بیماران به طور تصادفی برای دریافت INQOVI (35 میلی گرم دسیتابین و 100 میلی گرم سدازوریدین) خوراکی یک بار در روز در روزهای 1 تا 5 در چرخه 1 و دسیتابین 20 میلی گرم بر متر مربع به صورت داخل وریدی در روزهای 1 تا 5 در چرخه 2 یا توالی معکوس decitabine decitabine و 3INQ10 دریافت کردند. سدازوریدین) خوراکی یک بار در روز در روزهای 1 تا 5 از هر چرخه 28 روزه در چرخه 3 و بعد از آن. بیماران مجاز به داشتن یک دوره قبلی دسیتابین یا آزاسیتیدین بودند و هیچ محدودیتی برای وزن بدن یا مساحت سطح وجود نداشت. در بین بیمارانی که INQOVI دریافت کردند، 61 درصد بیماران به مدت 6 ماه یا بیشتر و 24 درصد بیش از 1 سال در معرض INQOVI قرار گرفتند. عوارض جانبی جدی در 68 درصد بیمارانی که INQOVI دریافت کردند رخ داد. عوارض جانبی جدی در بیش از 5% بیماران شامل نوتروپنی تب دار (30%)، پنومونی (14%) و سپسیس (13%) بود. عوارض جانبی کشنده در 6 درصد بیماران رخ داد. این موارد شامل سپسیس (1%)، شوک سپتیک (1%)، ذات الریه (1%)، نارسایی تنفسی (1%)، و هر کدام یک مورد خونریزی مغزی و مرگ ناگهانی بود. قطع دائمی به دلیل یک واکنش نامطلوب در 5٪ از بیمارانی که INQOVI دریافت کردند رخ داد. شایع ترین عوارض جانبی که منجر به قطع دائمی شد، نوتروپنی تب دار (1%) و پنومونی (1%) بود. قطع دوز به دلیل یک واکنش جانبی در 41٪ از بیمارانی که INQOVI دریافت کردند رخ داد. عوارض جانبی که نیاز به قطع دوز در بیش از 5% از بیمارانی که INQOVI دریافت کردند شامل نوتروپنی (18%)، نوتروپنی تب دار (8%)، ترومبوسیتوپنی (6%) و کم خونی (5%) بود. کاهش دوز به دلیل یک واکنش جانبی در 19٪ از بیمارانی که INQOVI دریافت کردند رخ داد. عوارض جانبی که نیاز به کاهش دوز در بیش از 2% بیمارانی که INQOVI دریافت کردند شامل نوتروپنی (12%)، کم خونی (3%) و ترومبوسیتوپنی (3%) بود. شایع ترین عوارض جانبی (بیشتر از 20%) عبارت بودند از خستگی، یبوست، خونریزی، میالژی، موکوزیت، آرترالژی، تهوع، تنگی نفس، اسهال، بثورات جلدی، سرگیجه، نوتروپنی تب دار، ادم، سردرد، سرفه، کاهش اشتها، کاهش اشتها، افزایش اشتها، افزایش اشتها. افزایش یافت. شایع ترین ناهنجاری های آزمایشگاهی درجه 3 یا 4 (≥ 50%) کاهش لکوسیت ها، کاهش تعداد پلاکت ها، کاهش تعداد نوتروفیل ها و کاهش هموگلوبین بود. جدول 3 واکنش های نامطلوب در جمعیت ایمنی تلفیقی را خلاصه می کند. جدول 3: واکنش‌های نامطلوب (≥10%) در بیمارانی که INQOVI را در گروه ایمنی دریافت کردند. همه چرخه ها N=208 همه نمرات (%) نمرات 3 یا 4 (%) همه نمرات (%) نمرات 3 یا 4 (%) همه نمرات (%) نمرات 3 یا 4 (%) اختلالات عمومی و شرایط محل تجویز خستگی شامل خستگی، آستنیا، و بی حالی 29 2 25 0 55 5 خونریزی، اختلالات عصبی هماچوری، خونریزی ملتحمه، خونریزی دهان، پورپورا، آنژین بولوزا هموراژیک، خونریزی لثه، هماتوم، هموپتیزی، کوفتگی چشم، دیاتز هموراژیک، افزایش تمایل به کبودی، خونریزی واژینال، هماتوم دیواره شکم، تاول خونی، کوفتگی استخوان، کبودی محل کاتتر، اکیموز، خونریزی تناسلی، هماتوم موکوزای داخل شکمی، هماتوم پروسیجری یا پروسیجری خونریزی، خونریزی آلوئولی ریوی، خونریزی شبکیه، خونریزی صلبیه، ترومبوتیک پورپورای ترومبوسیتوپنیک، خونریزی زبان، و خونریزی محل سوراخ شدن عروق 24 2 17 0 43 3 ادم شامل ادم محیطی، تورم محیطی، تورم صورت، اضافه بار مایعات، ادم موضعی، ادم صورت، ادم، ادم اطراف چشم، تورم محیطی، تورم محیطی، ورم چشم تورم، ادم کیسه بیضه، تورم کیسه بیضه و تورم 10 0 11 0 30 0.5 پیرکسی 7 0 7 0 19 1 اختلالات گوارشی یبوست شامل یبوست و مدفوع سفت 20 0 23 0 44 0 موکوزیت شامل درد اوروفارنکس، استوماتیت، زخم دهان، پروکتالژی، درد دهان، التهاب لثه، اختلال دهان، درد لثه، کولیت، گلوسودینیا، التهاب روده‌ای، التهاب روده، التهاب دهانی ناراحتی لثه، تورم لثه، اختلال لب، زخم لب، زخم مخاطی، زخم بینی، غیر عفونی التهاب لثه، تاول مخاطی دهان، اریتم مخاطی دهان، اریتم حلق، زخم حلق، زخم زبان، و ولویت 11 0 37 1 ترانس آمیناز افزایش یافته شامل افزایش آلانین آمینوترانسفراز، افزایش آسپارتات آمینوترانسفراز، افزایش آلکالین فسفاتاز خون، گاما گلوتامیل ترانسفراز افزایش یافت، تست عملکرد کبد افزایش یافت و ترانس آمینازها افزایش یافت 12 1 3 0 21 3 درد شکم شامل درد شکم، درد شکم در قسمت فوقانی، درد شکم پایین، ناراحتی اپیگاستر و ناراحتی شکمی 9 0 7 150 01 اختلالات اسکلتی عضلانی و بافت همبند میالژی شامل میالژی، درد در اندام، اسپاسم عضلانی، درد، درد عضلانی اسکلتی، درد غیر قلبی قفسه سینه، ضعف عضلانی، درد اسکلتی عضلانی قفسه سینه، درد پهلو، سفتی عضلانی اسکلتی، کشیدگی عضلانی، و ناراحتی اسکلتی-عضلانی تورم مفاصل، بورسیت، دامنه حرکتی مفصل کاهش یافت و آسیب مفصل 9 1 13 1 40 3 تنفسی، قفسه سینه و اختلالات مدیاستن تنگی نفس شامل تنگی نفس، تنگی نفس ناشی از فعالیت، هیپوکسی، خس خس سینه، بیماری مزمن انسدادی ریه، و تاکی پنه 13 13 33 32 اختلالات پوست و بافت زیر جلدی راش شامل بثورات ماکولو-پاپولار، راش، اریتم، ضایعات پوستی، فولیکولیت، درماتیت، درماتیت آکنه فرم، اگزما، اریتم مولتی فرم، بثورات اریتماتوز، کراتوز سبورئیک، زخم پوستی، درماتیت آلرژیک، تماس با درماتیت، اگزما نومولار، اریتم تناسلی، بثورات پاپولار، راش خارش، بثورات پوستی پوستی، التهاب پوستی پوستی، سبوره پوستی درماتیت و کراتیت اولسراتیو 12 1 11 1 33 0.5 اختلالات سیستم عصبی سرگیجه شامل سرگیجه، سرگیجه، سرگیجه وضعیتی، و سرگیجه موضعی 16 1 11 0 33 2 سردرد شامل سردرد، درد سینوسی و سردرد سینوسی 22 0 13 0 30 0 نوروپاتی شامل هیپواستزی، پارستزی، نوروپاتی، اختلالات عصبی محیطی، اختلالات عصبی محیطی آتاکسی، اختلال تعادل، پلکسوپاتی بازویی، سندرم تونل کارپ، و درد رادیکول 4 0 8 0 13 0 متابولیسم و اختلالات تغذیه ای کاهش اشتها 10 1 6 0 24 2 عفونت ها و آلودگی ها عفونت دستگاه تنفسی فوقانی شامل عفونت دستگاه تنفسی فوقانی، نازوفارنژیت، سینوزیت و عفونت دستگاه تنفسی فوقانی ویروسی 6 0 3 0 23 1 پنومونیومی شامل پنومونیوم، پنومونی و عفونت ریه 7 7 7 5 21 15 سپسیس شامل سپسیس، باکتریمی، شوک سپتیک، اندوکاردیت، باکتریمی سودومونال و باکتریمی استافیلوکوک 6 6 2 1 14 11 سلولیت شامل سلولیت، سلولیت محل کاتتر و نیش عفونی 4 1 3 2 12 5 بررسی ها نارسایی کلیوی شامل افزایش کراتینین خون، افزایش کراتینین خون، افزایش کراتینین در خون و نارسایی کلیه 9 0 8 1 18 0 کاهش وزن 5 0 3 0 10 1 آسیب، مسمومیت و عوارض رویه ای پاییز 4 0 1 0 12 1 اختلالات روانپزشکی بی خوابی 6 0 2 0 12 0.5 اختلالات عروقی افت فشار خون شامل افت فشار خون، کاهش فشار خون و شوک قلبی 4 0 6 1 11 2 اختلالات قلبی، اختلالات قلبی، اختلالات قلبی، اختلالات قلبی و عروقی، اختلالات قلبی و عروقی برادی کاردی، تاکی کاردی، فلوتر دهلیزی، برادی کاردی سینوسی و اختلال هدایت 3 0 2 0 11 1 از نظر بالینی مرتبط عوارض جانبی در <10% بیمارانی که INQOVI دریافت کردند شامل: درماتوز نوتروفیل تب دار حاد (سندرم سویت) (1%) سندرم لیز تومور (0.5%) جدول 4: انتخاب ناهنجاری های آزمایشگاهی (بیش از 20%) بدتر شدن از سطح پایه در بیمارانی که کاهش پوییت VI در آنها کاهش یافت. شامل هر گونه ناهنجاری آزمایشگاهی که با یک یا چند درجه بدتر شده است. درجه 3-4 شامل هر گونه ناهنجاری آزمایشگاهی است که به درجه 3 یا درجه 4 بدتر شده است. چرخه INQOVI 1 مخرج مورد استفاده برای محاسبه نرخ از 103 تا 107 برای چرخه INQOVI 1، از 102 تا 106 برای چرخه دسیتابین داخل وریدی و بر اساس چرخه دسیتابین داخل وریدی تا 2020 متغیر بوده است. بیماران با ارزش پایه و حداقل یک ارزش پس از درمان. دسیتابین داخل وریدی سیکل 1 INQOVI همه چرخه ها همه درجات (%) نمرات 3 یا 4 (%) همه درجات (%) نمرات 3 یا 4 (%) همه نمرات (%) درجات 3 یا 4 (%) خون شناسی لکوسیت ها کاهش یافت 79 65 77 59 87 81 7 296 7 296 7 کاهش پلاکت تعداد نوتروفیل ها کاهش یافت 70 65 62 59 73 71 هموگلوبین کاهش یافت 58 41 59 36 71 55 شیمی گلوکز افزایش یافت 19 0 11 0 54 7 آلبومین کاهش یافت 22 1 20 0 0 45 2 آلکالن فسفاتاز افزایش یافت 22 1 12 0 42 0.5 گلوکز کاهش یافت 14 0 17 0 40 1 آلانین آمینوترانسفراز افزایش یافت 13 1 7 0 37 2 سدیم کاهش یافت 9 2 8 0 30 4 کلسیم 30 ترانسفرات 20 کاهش یافت. افزایش 6 1 2 0 30 2 کراتینین افزایش 7 0 8 0 29 0.5 INQOVI در ترکیب با ونتوکلاکس برای AML ایمنی INQOVI در ترکیب با ونتوکلاکس (INQOVI+VEN) در بیماران بالغ 75 سال و بالاتر یا کسانی که بیماری های همراه دارند که مانع استفاده از شیمی درمانی القایی فشرده می شود، در مطالعه ASTX727-07 (N=159) مورد ارزیابی قرار گرفت [مطالعات بالینی (14.2) را ببینید]. بیماران INQOVI (35 میلی گرم دسیتابین و 100 میلی گرم سدازوریدین) را به صورت خوراکی یک بار در روز در روزهای 1 تا 5 از اولین چرخه 28 روزه در ترکیب با ونتوکلاکس که به صورت رمپ در روز 1 (100 میلی گرم) و روز 2 (200 میلی گرم) تجویز می شود و به دنبال آن ونتوکلاکس از روز 30 به بعد دریافت کردند. در بین بیمارانی که INQOVI+VEN دریافت کردند، میانگین مدت مواجهه 5.5 ماه (محدوده 0.2-28 ماه) بود: 47% بیماران به مدت 6 ماه یا بیشتر در معرض INQOVI و 20% بیماران بیش از 1 سال در معرض INQOVI قرار گرفتند. عوارض جانبی جدی در 82 درصد از بیمارانی که INQOVI+VEN دریافت کردند رخ داد. عوارض جانبی جدی در بیش از 5% بیماران شامل نوتروپنی تب (31%)، سپسیس (22%)، پنومونی (15%)، عفونت (باکتری/ویروسی) (10%)، خونریزی (9%) و تنگی نفس (6%) بود. عوارض جانبی کشنده در 8 درصد از بیمارانی که INQOVI+VEN دریافت کردند رخ داد. این موارد شامل سپسیس (5%)، تنگی نفس (2%)، انفارکتوس میوکارد (1%)، کم خونی همولیتیک (1%) و سندرم لیز تومور (1%) بود. قطع دائم INQOVI به دلیل یک واکنش جانبی در 9٪ از بیمارانی که INQOVI+VEN دریافت کردند رخ داد. شایع ترین واکنش جانبی که منجر به قطع دائمی در بیش از 1 بیمار شد، خونریزی (1%) بود. قطع دوز INQOVI به دلیل یک واکنش جانبی در 55٪ از بیمارانی که INQOVI+VEN دریافت کردند رخ داد. عوارض جانبی که نیاز به قطع دوز در ≥ 5% از بیمارانی که INQOVI+VEN دریافت کردند شامل نوتروپنی (40%)، نوتروپنی تب دار (11%)، عفونت (باکتریایی/ویروسی) (8%) و ترومبوسیتوپنی (8%) بود. کاهش دوز INQOVI به دلیل یک واکنش جانبی در 6٪ از بیمارانی که INQOVI+VEN دریافت کردند رخ داد. شایع ترین عوارض جانبی که نیاز به کاهش دوز INQOVI داشتند، نوتروپنی (4%)، ترومبوسیتوپنی (1%) و عفونت (1%) بود. شایع ترین عوارض جانبی (≥ 20%) عبارت بودند از نوتروپنی، نوتروپنی تب دار، ترومبوسیتوپنی، خونریزی، کم خونی، عفونت (باکتریایی/ویروسی)، اسهال، خستگی، موکوزیت، یبوست، آرترالژی، تنگی نفس، کاهش اشتها، کاهش اشتها، کاهش گلبول های سفید ذات الریه، راش، ترانس آمینیت، میالژی، آریتمی و درد شکم. شایع ترین ناهنجاری های آزمایشگاهی درجه 3 یا 4 (≥ 50%) کاهش لکوسیت ها، کاهش لنفوسیت ها، کاهش پلاکت ها و کاهش هموگلوبین بود. جدول 5 واکنش های نامطلوب در ASTX727-07 را خلاصه می کند. جدول 5: عوارض جانبی (≥ 20% همه درجات یا ≥ 5% درجات 3-4) در بیماران مبتلا به AML که INQOVI+VEN در ASTX727-07 عوارض جانبی فاز 2 دریافت کردند (N=159) همه درجات (%) درجات 3-4 (%) n=تعداد بیماران؛ SOC = اختلالات گوارشی طبقه ارگان سیستم اسهال 38 4 موکوزیت شامل چندین اصطلاح مرتبط است، شامل التهاب لثه، زخم دهان، استوماتیت، درد اوروفارنکس، زخم آفتی، کولیت، انتروکولیت، آسیب لثه، ناراحتی لثه، زخم لثه، لثه کولیت نوتروپنیک، ادینوفاژی، ازوفاژیت، ناراحتی اوروفارنکس، حلق التهاب، پروکتالژی، پروکتیت، پالپیت دندان، زخم زبان، زخم، ولوواژینیت، انتریت 36 6 یبوست 36 1 حالت تهوع 31 0 درد شکم 21 3 اختلالات عمومی و شرایط محل تجویز خستگی 36 8 تیرگی مغزی و تورم اشتها 31 3 اختلالات سیستم خونی و لنفاوی نوتروپنی 60 58 نوتروپنی تب دار 52 52 ترومبوسیتوپنی 52 50 کم خونی 41 36 تعداد گلبول های سفید کاهش یافته 28 28 اختلالات کبدی صفراوی ترانس آمینیت 24 4 عفونت و هجوم عفونت (به استثنای قارچی) 40 13 سپسیس 28 18 پنومونیا 25 سینه پهلو و عفونی 25 آرترالژی، شامل آرترالژی، کمر درد، درد استخوان، افیوژن مفصل، آسیب مفاصل، کاهش دامنه حرکتی مفصل، درد گردن، درد در اندام، درد فک، درد لگن، پلی آرتریت، استئوآرتریت نخاعی، درد ستون فقرات، پری آرتریت، استئوآرتریت 35 6 میالژی، شامل اسپاسم عضلانی، ضعف عضلانی، درد قفسه سینه اسکلتی عضلانی، سفتی اسکلتی عضلانی، دردهای عضلانی اسکلتی، دردهای عضلانی عضلانی، دردهای عضلانی عضلانی، دردهای عضلانی. درد 23 4 اختلالات قلبی آریتمی، شامل آریتمی، فیبریلاسیون دهلیزی، فلوتر دهلیزی، بلوک دهلیزی، بلوک دهلیزی درجه یک، اکستراسیستول، برادی کاردی سینوسی، تاکی کاردی سینوسی، تاکی کاردی فوق بطنی، تاکی کاردی، آریتمی بطنی، تاکی کاردی بطنی 21 4 اختلالات تنفسی، قفسه سینه و مدیاستن، اختلالات تنفسی، قفسه سینه، و مدیاستن هیپوکسی، خس خس سینه، نارسایی تنفسی، نارسایی حاد تنفسی 30 12 کلیه و ادرار اختلالات نارسایی کلیوی 18 5 اختلالات عروقی خونریزی 42 9 افت فشار خون 19 6 اختلالات پوستی و بافت زیر جلدی بثورات پوستی، شامل کراتوز اکتینیک، اریتم محل کاتتر، راش محل کاتتر، درماتیت، درماتیت آکنه ایفورم، مولتی پلک، پاره پوستی راش، بثورات اریتماتوز، بثورات ماکولا، راش ماکولو-پاپولار، راش خارش دار، کراتوز سبورئیک، پوست اختلال، لایه برداری پوست، هایپرپیگمانتاسیون پوست، تحریک پوست، ضایعات پوستی، زخم پوست و سندرم استیونز جانسون. 25 1 عوارض جانبی مرتبط بالینی در کمتر از 10 درصد از بیمارانی که INQOVI+VEN دریافت کردند شامل: درماتوز نوتروفیل تب دار حاد (سندرم سویت) (1%) سندرم لیز تومور (2%) جدول 6 ناهنجاری های آزمایشگاهی شناسایی شده در جمعیت ایمنی AML ترکیبی را خلاصه می کند. جدول 6: انتخاب ناهنجاری های آزمایشگاهی (> 40% همه گریدهای AE) در بیمارانی که INQOVI+VEN را در مرحله 2 ناهنجاری آزمایشگاهی ASTX727-07 دریافت کردند (N=159) همه درجات (%) نمرات 3-4 (%) خون شناسی و لنفوسیت های انعقادی (10 1910L) 9 / L) کاهش 91 91 پلاکت (10 9 / L) کاهش 70 69 هموگلوبین (g / L) کاهش 54 50 نوتروفیل (10 9 / L) کاهش 48 48 آلبوم شیمی (g/L) کاهش 60 7 بیلی روبین (umol/L) افزایش 54 7 قلیایی فسفاتاز (u/L) افزایش 43 1 کراتینین (umol/L) افزایش 41 4 آسپارتات آمینوترانسفراز (u/L) افزایش 41 3 6.2 در واکنش های تبلیغاتی زیر مشاهده شده است. استفاده پس از تایید دسیتابین داخل وریدی از آنجایی که این واکنش ها به طور داوطلبانه از جمعیتی با اندازه نامشخص گزارش می شوند، همیشه نمی توان به طور قابل اعتماد فراوانی آنها را تخمین زد یا یک رابطه علّی با قرار گرفتن در معرض دارو ایجاد کرد. اختلالات سیستم خونی و لنفاوی: سندرم تمایز اختلالات تنفسی، قفسه سینه و مدیاستن: بیماری بینابینی ریه اختلالات قلبی: کاردیومیوپاتی

شیردهی: توصیه می شود از شیردهی خودداری شود. (8.2) ناباروری: می تواند باروری را مختل کند. (8.3)

8.1 خلاصه خطر بارداری بر اساس یافته‌های داده‌های انسانی، مطالعات حیوانی و مکانیسم اثر آن [به فارماکولوژی بالینی (12.1) مراجعه کنید]، INQOVI می‌تواند باعث آسیب جنینی در هنگام تجویز به زن باردار شود. یک گزارش مورد منتشر شده از مصرف داخل وریدی دسیتابین در طول سه ماهه اول بارداری، پیامدهای رشد نامطلوب، از جمله نقایص مادرزادی اصلی (ناهنجاری‌های ساختاری) را توصیف می‌کند. در مطالعات تولید مثل حیوانی، تجویز داخل وریدی دسیتابین به موش‌های باردار و موش‌ها در طول اندام‌زایی در دوزهای تقریباً 7 درصد از دوز توصیه‌شده انسان بر روی سطح بدن (میلی‌گرم بر متر مربع) باعث پیامدهای رشدی نامطلوب، از جمله افزایش مرگ‌ومیر جنین و جنین، تغییرات در رشد، و ناهنجاری‌های ساختاری شد. به زنان باردار در مورد خطرات احتمالی جنین توصیه کنید. خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت مشخص شده ناشناخته است. همه حاملگی ها دارای خطر پس زمینه نقص مادرزادی، از دست دادن یا سایر پیامدهای نامطلوب هستند. در ایالات متحده جمعیت عمومی، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2 تا 4 درصد و 15 تا 20 درصد است. داده های انسانی داده های موجود در مورد استفاده از INQOVI در زنان باردار وجود ندارد. یک گزارش مورد منتشر شده منفرد از قرار گرفتن در معرض حاملگی با دسیتابین داخل وریدی در یک زن 39 ساله با بدخیمی خونی، ناهنجاری های ساختاری متعدد را پس از 6 سیکل درمان در هفته هجدهم بارداری توصیف کرد. این ناهنجاری ها شامل هولوپروسسفالی، عدم وجود استخوان بینی، بدشکلی وسط صورت، شکاف لب و کام، پلی داکتیلی و کف پا می باشد. حاملگی خاتمه یافت. داده های حیوانی هیچ مطالعه ای درباره سمیت تولید مثلی یا رشدی با INQOVI یا سدازوریدین انجام نشده است. قرار گرفتن در معرض دسیتابین در رحم باعث ایجاد نقایص مربوط به زمانی در موش و/یا موش می‌شود که شامل سرکوب رشد، اگزانسفالی، استخوان‌های معیوب جمجمه، نقص دنده/استرنابرا، فوکوملیا، نقص انگشت، میکروگناتیا، گاستروشیز و میکروملیا می‌شود. دسیتابین تکثیر را مهار می کند و آپوپتوز سلول های پیش ساز عصبی سیستم عصبی مرکزی جنین (CNS) را افزایش می دهد و باعث ایجاد شکاف کام در جنین موش در حال رشد می شود. مطالعات روی موش ها همچنین نشان داده است که تجویز دسیتابین در طول استئوبلاستوژنز (روز 10 بارداری) باعث از بین رفتن استخوان در فرزندان می شود. در موش هایی که در معرض تزریق داخل صفاقی دسیتابین منفرد (0، 0.9 و 3.0 میلی گرم بر متر مربع، تقریباً 2% و 7% دوز بالینی توصیه شده روزانه، به ترتیب) طی روزهای 8، 9، 10 یا 11 حاملگی، هیچ سمیت مادری مشاهده نشد، اما کاهش وزن جنین پس از درمان مشاهده شد. در هر دو سطح دوز مشاهده شد. دوز 3 mg/m2 باعث ایجاد نقص‌های مشخصه جنینی برای هر روز درمان شد، از جمله دنده‌های اضافی (هر دو سطح دوز)، مهره‌ها و دنده‌های جوش خورده، شکاف کام، نقص مهره‌ها، نقص‌های اندام عقبی، و نقایص دیجیتالی اندام‌های جلویی و عقبی. در موش هایی که یک تزریق داخل صفاقی 2.4، 3.6 یا 6 میلی گرم بر متر مربع دسیتابین (به ترتیب 5، 8 یا 13 درصد دوز بالینی توصیه شده روزانه) در روزهای 9 تا 12 حاملگی داده شد، هیچ سمیت مادری مشاهده نشد. هنگامی که دسیتابین در روز نهم بارداری تزریق شد، هیچ جنین زنده ای در هیچ دوزی مشاهده نشد. کاهش قابل توجهی در بقای جنین و کاهش وزن جنین در دوزهای بیشتر از 6/3 میلی گرم بر مترمربع با تجویز دسیتابین در روز 10 بارداری مشاهده شد. افزایش بروز ناهنجاری های مهره ای و دنده ای در تمام سطوح دوز مشاهده شد و القای اگزوفتالمی، اگزونسفالی و 60 میلی گرم پام مشاهده شد. افزایش بروز نقایص جلوی انگشت در جنین در دوزهای بیشتر از 3.6 mg/m2 مشاهده شد. کاهش اندازه و استخوان سازی استخوان های بلند اندام جلویی و اندام عقبی در mg/m2 6 مشاهده شد. اثر دسیتابین بر رشد و ظرفیت تولیدمثلی پس از تولد در موش‌هایی که یک تزریق داخل صفاقی 3 میلی‌گرم بر متر مربع (تقریباً 7 درصد دوز بالینی توصیه‌شده روزانه) در روز 10 بارداری انجام شد، مورد ارزیابی قرار گرفت. وزن بدن مردان و زنان در معرض دسیتابین در رحم به طور قابل توجهی نسبت به گروه شاهد در تمام مقاطع زمانی پس از زایمان کاهش یافت. هیچ اثر ثابتی بر باروری مشاهده نشد که موش‌های ماده در معرض رحم با نرهای درمان‌نشده جفت‌شوند. ماده های درمان نشده جفت شده با نرهایی که در داخل رحم قرار گرفتند، باروری کاهش یافته را در سن 3 و 5 ماهگی نشان دادند (به ترتیب 36% و 0% میزان بارداری). مطالعات پیگیری نشان داد که درمان موش‌های باردار با دسیتابین در روز 10 بارداری با کاهش میزان بارداری ناشی از تأثیرات بر تولید اسپرم در نسل F1 همراه بود.

8.2 خلاصه خطر شیردهی هیچ اطلاعاتی در مورد وجود سدازوریدین، دسیتابین، یا متابولیت های آنها در شیر انسان یا تأثیر آنها بر روی کودک شیرده یا تولید شیر وجود ندارد. به دلیل احتمال بروز عوارض جانبی جدی در کودک شیرده، به زنان توصیه کنید در طول درمان با INQOVI و تا 2 هفته پس از آخرین دوز، شیر ندهند.

8.3 زنان و مردان با پتانسیل باروری INQOVI می تواند باعث آسیب جنینی در هنگام تجویز به زن باردار شود [به مصرف در جمعیت های خاص (8.1) مراجعه کنید]. تست بارداری وضعیت بارداری در زنان بالقوه باروری را قبل از شروع INQOVI بررسی کنید. زنان بالقوه پیشگیری از بارداری به زنان دارای پتانسیل باروری توصیه کنید که در طول درمان با INQOVI و به مدت 6 ماه پس از آخرین دوز، از پیشگیری موثر از بارداری استفاده کنند. مردان بر اساس یافته‌های سمیت ژنتیکی، به مردان دارای شریک زن با پتانسیل باروری توصیه کنید که در طول درمان با INQOVI و به مدت 3 ماه پس از آخرین دوز، از روش‌های پیشگیری از بارداری مؤثر استفاده کنند [به سم‌شناسی غیر بالینی (13.1) مراجعه کنید. ناباروری بر اساس یافته های دسیتابین و سدازوریدین در حیوانات، INQOVI ممکن است باروری مردان را مختل کند [به سم شناسی غیر بالینی (13.1) مراجعه کنید]. برگشت پذیری اثر بر باروری ناشناخته است.

8.4 استفاده در کودکان ایمنی و اثربخشی INQOVI در بیماران اطفال ثابت نشده است.

8.5 استفاده از سالمندان سندرم های میلودیسپلاستیک/ لوسمی میلومونوسیتی مزمن از 208 بیمار در مطالعات بالینی که INQOVI دریافت کردند، 75 درصد سن 65 سال و بالاتر داشتند، در حالی که 36 درصد سن 75 سال و بالاتر داشتند. هیچ تفاوت کلی در ایمنی یا اثربخشی بین بیماران 65 سال به بالا، 75 سال به بالا و بیماران جوان‌تر مشاهده نشد. لوسمی حاد میلوئیدی از 159 بیمار در مطالعه بالینی که INQOVI را همراه با ونتوکلاکس دریافت کردند، 30٪ سن کمتر از 75 سال داشتند، در حالی که 70٪ سن آنها 75 سال و بالاتر بود. هیچ تفاوت کلی در ایمنی یا اثربخشی در بیماران زیر 75 سال در مقابل 75 سال و بالاتر مشاهده نشد.

8.6 نارسایی کلیوی هیچ تغییری در دوز INQOVI برای بیماران با نارسایی کلیوی خفیف یا متوسط ​​توصیه نمی شود (کلیرانس کراتینین [CLcr] 30 تا 89 میلی لیتر در دقیقه بر اساس Cockcroft-Gault). با توجه به احتمال افزایش عوارض جانبی، بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی متوسط ​​(CLcr 30 تا 59 میلی لیتر در دقیقه) را به طور مکرر از نظر عوارض جانبی تحت نظر بگیرید. INQOVI در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کلیوی (CLcr 15 تا 29 میلی لیتر در دقیقه) یا بیماری کلیوی در مرحله نهایی (ESRD: CLcr <15 میلی لیتر در دقیقه) مورد مطالعه قرار نگرفته است [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید.

7.1 اثرات INQOVI بر داروهای دیگر داروهای متابولیزه شده توسط سیتیدین دآمیناز سدازوریدین یک مهار کننده آنزیم سیتیدین دآمیناز (CDA) است. مصرف همزمان INQOVI با داروهایی که توسط CDA متابولیزه می شوند ممکن است منجر به افزایش مواجهه سیستمیک با پتانسیل افزایش سمیت این داروها شود [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. از مصرف همزمان INQOVI با داروهایی که توسط CDA متابولیزه می شوند خودداری کنید.

خلاصه خطر بر اساس یافته‌های داده‌های انسانی، مطالعات حیوانی و مکانیسم اثر آن [به فارماکولوژی بالینی (12.1) مراجعه کنید]، INQOVI می‌تواند باعث آسیب جنینی در هنگام تجویز به زن باردار شود. یک گزارش مورد منتشر شده از مصرف داخل وریدی دسیتابین در طول سه ماهه اول بارداری، پیامدهای رشد نامطلوب، از جمله نقایص مادرزادی اصلی (ناهنجاری‌های ساختاری) را توصیف می‌کند. در مطالعات تولید مثل حیوانی، تجویز داخل وریدی دسیتابین به موش‌های باردار و موش‌ها در طول اندام‌زایی در دوزهای تقریباً 7 درصد از دوز توصیه‌شده انسان بر روی سطح بدن (میلی‌گرم بر متر مربع) باعث پیامدهای رشدی نامطلوب، از جمله افزایش مرگ‌ومیر جنین و جنین، تغییرات در رشد، و ناهنجاری‌های ساختاری شد. به زنان باردار در مورد خطرات احتمالی جنین توصیه کنید. خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت مشخص شده ناشناخته است. همه حاملگی ها دارای خطر پس زمینه نقص مادرزادی، از دست دادن یا سایر پیامدهای نامطلوب هستند. در ایالات متحده جمعیت عمومی، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2 تا 4 درصد و 15 تا 20 درصد است. داده های انسانی داده های موجود در مورد استفاده از INQOVI در زنان باردار وجود ندارد. یک گزارش مورد منتشر شده منفرد از قرار گرفتن در معرض حاملگی با دسیتابین داخل وریدی در یک زن 39 ساله با بدخیمی خونی، ناهنجاری های ساختاری متعدد را پس از 6 سیکل درمان در هفته هجدهم بارداری توصیف کرد. این ناهنجاری ها شامل هولوپروسسفالی، عدم وجود استخوان بینی، بدشکلی وسط صورت، شکاف لب و کام، پلی داکتیلی و کف پا می باشد. حاملگی خاتمه یافت. داده های حیوانی هیچ مطالعه ای درباره سمیت تولید مثلی یا رشدی با INQOVI یا سدازوریدین انجام نشده است. قرار گرفتن در معرض دسیتابین در رحم باعث ایجاد نقایص مربوط به زمانی در موش و/یا موش می‌شود که شامل سرکوب رشد، اگزانسفالی، استخوان‌های معیوب جمجمه، نقص دنده/استرنابرا، فوکوملیا، نقص انگشت، میکروگناتیا، گاستروشیز و میکروملیا می‌شود. دسیتابین تکثیر را مهار می کند و آپوپتوز سلول های پیش ساز عصبی سیستم عصبی مرکزی جنین (CNS) را افزایش می دهد و باعث ایجاد شکاف کام در جنین موش در حال رشد می شود. مطالعات روی موش ها همچنین نشان داده است که تجویز دسیتابین در طول استئوبلاستوژنز (روز 10 بارداری) باعث از بین رفتن استخوان در فرزندان می شود. در موش هایی که در معرض تزریق داخل صفاقی دسیتابین منفرد (0، 0.9 و 3.0 میلی گرم بر متر مربع، تقریباً 2% و 7% دوز بالینی توصیه شده روزانه، به ترتیب) طی روزهای 8، 9، 10 یا 11 حاملگی، هیچ سمیت مادری مشاهده نشد، اما کاهش وزن جنین پس از درمان مشاهده شد. در هر دو سطح دوز مشاهده شد. دوز 3 mg/m2 باعث ایجاد نقص‌های مشخصه جنینی برای هر روز درمان شد، از جمله دنده‌های اضافی (هر دو سطح دوز)، مهره‌ها و دنده‌های جوش خورده، شکاف کام، نقص مهره‌ها، نقص‌های اندام عقبی، و نقایص دیجیتالی اندام‌های جلویی و عقبی. در موش هایی که یک تزریق داخل صفاقی 2.4، 3.6 یا 6 میلی گرم بر متر مربع دسیتابین (به ترتیب 5، 8 یا 13 درصد دوز بالینی توصیه شده روزانه) در روزهای 9 تا 12 حاملگی داده شد، هیچ سمیت مادری مشاهده نشد. هنگامی که دسیتابین در روز نهم بارداری تزریق شد، هیچ جنین زنده ای در هیچ دوزی مشاهده نشد. کاهش قابل توجهی در بقای جنین و کاهش وزن جنین در دوزهای بیشتر از 6/3 میلی گرم بر مترمربع با تجویز دسیتابین در روز 10 بارداری مشاهده شد. افزایش بروز ناهنجاری های مهره ای و دنده ای در تمام سطوح دوز مشاهده شد و القای اگزوفتالمی، اگزونسفالی و 60 میلی گرم پام مشاهده شد. افزایش بروز نقایص جلوی انگشت در جنین در دوزهای بیشتر از 3.6 mg/m2 مشاهده شد. کاهش اندازه و استخوان سازی استخوان های بلند اندام جلویی و اندام عقبی در mg/m2 6 مشاهده شد. اثر دسیتابین بر رشد و ظرفیت تولیدمثلی پس از تولد در موش‌هایی که یک تزریق داخل صفاقی 3 میلی‌گرم بر متر مربع (تقریباً 7 درصد دوز بالینی توصیه‌شده روزانه) در روز 10 بارداری انجام شد، مورد ارزیابی قرار گرفت. وزن بدن مردان و زنان در معرض دسیتابین در رحم به طور قابل توجهی نسبت به گروه شاهد در تمام مقاطع زمانی پس از زایمان کاهش یافت. هیچ اثر ثابتی بر باروری مشاهده نشد که موش‌های ماده در معرض رحم با نرهای درمان‌نشده جفت‌شوند. ماده های درمان نشده جفت شده با نرهایی که در داخل رحم قرار گرفتند، باروری کاهش یافته را در سن 3 و 5 ماهگی نشان دادند (به ترتیب 36% و 0% میزان بارداری). مطالعات پیگیری نشان داد که درمان موش‌های باردار با دسیتابین در روز 10 بارداری با کاهش میزان بارداری ناشی از تأثیرات بر تولید اسپرم در نسل F1 همراه بود.

12.1 مکانیسم اثر دسیتابین یک مهارکننده متابولیک نوکلئوزیدی است که اعتقاد بر این است که اثرات خود را پس از فسفوریلاسیون و الحاق مستقیم به DNA و مهار DNA متیل ترانسفراز اعمال می کند و باعث هیپومتیلاسیون DNA و تمایز سلولی و/یا آپوپتوز می شود. دسیتابین متیلاسیون DNA را در شرایط آزمایشگاهی مهار می کند، که در غلظت هایی حاصل می شود که باعث سرکوب عمده سنتز DNA نمی شود. هیپومتیلاسیون ناشی از دسیتابین در سلول های سرطانی ممکن است عملکرد طبیعی ژن هایی را که برای کنترل تمایز و تکثیر سلولی حیاتی هستند، بازگرداند. در سلول‌هایی که به سرعت تقسیم می‌شوند، سمیت سلولی دسیتابین ممکن است به تشکیل ترکیب‌های افزایشی کووالانسی بین DNA متیل ترانسفراز و دسیتابین وارد شده در DNA نسبت داده شود. سلول های غیر تکثیر شونده نسبتاً به دسیتابین حساس نیستند. سیتیدین دآمیناز (CDA) آنزیمی است که تجزیه سیتیدین از جمله دسیتابین آنالوگ سیتیدین را کاتالیز می کند. سطوح بالای CDA در دستگاه گوارش و کبد، دسیتابین را تجزیه می کند و فراهمی زیستی خوراکی آن را محدود می کند. سدازوریدین یک مهارکننده CDA است. تجویز سدازوریدین با دسیتابین باعث افزایش مواجهه سیستمیک با دسیتابین می شود.

12.2 فارماکودینامیک دسیتابین هیپومتیلاسیون را هم در شرایط in vitro و هم in vivo القا می کند. در بیمارانی که دوز توصیه شده INQOVI را تجویز کردند، حداکثر تغییر از پایه در دمتیلاسیون عناصر نوکلئوتیدی طولانی پراکنده (LINE-1) در روز 8 مشاهده شد، با کمتر از بازیابی کامل متیلاسیون LINE-1 به خط پایه در پایان چرخه درمان. روابط مواجهه-پاسخ بر اساس آنالیزهای مواجهه-پاسخ، یک رابطه بین افزایش قرار گرفتن در معرض تجمعی روزانه 5 روزه دسیتابین و احتمال بیشتر برخی از عوارض جانبی (مانند نوتروپنی هر درجه، ترومبوسیتوپنی) در مطالعات بالینی مشاهده شد. الکتروفیزیولوژی قلب در مواجهه با دو برابر بیشتر از حداکثر دوز توصیه شده، سدازوریدین فاصله QTc را تا حد بالینی مرتبط طولانی نمی کند.

12.3 فارماکوکینتیک فارماکوکینتیک دسیتابین و سدازوریدین به دنبال تجویز INQOVI در بیماران مبتلا به MDS/CMML و AML در جدول 7 نشان داده شده است. افزایش تقریباً متناسب با دوز در حداکثر غلظت (Cmax) و AUC در فاصله دوز برای دسیتابین پس از تجویز خوراکی 20 تا 40 میلی گرم دسیتابین یک بار در روز (0.6 تا 1.1 برابر دوز توصیه شده) در ترکیب با 100 میلی گرم سدازوریدینال خوراکی متعاقب تجویز آتازوریدینال و آتازوریدین فورسدین مشاهده شد. 40 تا 100 میلی گرم یک بار در روز (0.4 تا 1.0 برابر دوز توصیه شده) همراه با 20 میلی گرم دسیتابین خوراکی. پس از تجویز دوز توصیه شده، نسبت متوسط ​​هندسی (GMR) سطح دسیتابین زیر منحنی (AUC) پس از اولین دوز INQOVI در مقایسه با دسیتابین داخل وریدی در روز 1 60٪ (90٪ فواصل اطمینان (CI): 55، 65) و تجویز (2.1) بود. GMR AUC دسیتابین پس از 5 دوز متوالی یک بار در روز INQOVI در مقایسه با دسیتابین داخل وریدی در روز 5 106% (90% فاصله اطمینان (CI: 98, 114) و GMR AUC تجمعی 5 روزه پس از 5 نوبت متوالی AUC یک بار در روز در مقایسه با INQ بود. دسیتابین 99% بود (90% فاصله اطمینان: 93، 106). جدول 7: فارماکوکینتیک اجزای INQOVI با میانگین دوز توصیه شده (%CV)، مگر اینکه پارامتر دیگری مشخص شده باشد دسیتابین سدازوریدین اختصارات: C max = حداکثر غلظت پلاسما. AUC 0-24h =منطقه زیر منحنی غلظت-زمان پلاسما از زمان صفر تا 24 ساعت. CV=ضریب تغییرات; T max = زمان رسیدن به حداکثر غلظت. V/F = حجم ظاهری توزیع. CL/F = ترخیص کالا از گمرک ظاهری اطلاعات عمومی با دوز توصیه شده INQOVI برای 5 روز متوالی: AUC تجمعی 5 روزه، ng.hr/mL 851 (50%) -- روز 1 AUC، ng·hr/mL 103 (55%) 2950 (49%) AUC حالت پایدار، ng·hr/mL 178 (53%) 3291 (45%) زمان تجمع بر اساس 2 روز درجه سانتی گراد 1.7 (42%) 1.1 (63%) C max، ng/mL 145 (55%) 371 (52%) جذب فراهمی زیستی سدازوریدین قرار گرفتن در معرض خوراکی دسیتابین را 20% (23%) T max افزایش می دهد، ساعت ها (محدوده) 1 (0.3) 1 (0.3) تا 1.3 (0.3) (0.1) تا اثر غذای غذای پرچرب تقریباً 1000-800 کالری، با 50 درصد کالری از چربی AUC 0-inf به 50 درصد کاهش یافت، Cmax به 25 درصد کاهش یافت. (51%) کسر غیر متصل، در شرایط آزمایشگاهی 96٪ (4٪) تا 94٪ (2٪) بین 17 نانوگرم در میلی لیتر تا 342 نانوگرم در میلی لیتر، 66٪ (6٪) تا 62٪ (2٪) بین 1000 نانوگرم در میلی لیتر و 50000 نانوگرم در میلی لیتر حذف نیمه عمر در حالت پایدار، ساعت 1.5 (27%)، 6.7 (19%) CL/F در حالت پایدار، L/hours 197 (53%) 30.3 (46%) مسیرهای اولیه متابولیسم عمدتاً توسط سیتیدین دآمیناز (CDA) و تجزیه epidymeration توسط تجزیه شیمیایی به شیمیایی دفع افراد سالم مجموع (% بدون تغییر) -- 46% (21%) در ادرار و 51% (27%) در مدفوع جمعیت های خاص سن (32 تا 92 سال)، جنس، و نارسایی خفیف کبدی (بیلی روبین کل > 1 تا 1.5 × ULN یا AST>ULN) تأثیری بر فارماکوکینتیک دسیتابین یا سدازوریدین پس از دوز با INQOVI نداشت. قرار گرفتن در معرض دسیتابین (AUC) با کاهش سطح بدن یا وزن بدن افزایش یافت و قرار گرفتن در معرض سدازوریدین با کاهش CLcr افزایش یافت. با این حال، سطح بدن (1.3 تا 2.9 متر مربع)، وزن بدن (41 تا 158 کیلوگرم)، و نارسایی کلیوی خفیف تا متوسط ​​(CLcr 30 تا 89 میلی‌لیتر در دقیقه بر اساس Cockcroft Gault) از نظر بالینی تأثیر معنی‌داری بر فارماکوکینتیک دسیتابین و سدازوریدین (dosingazuridine) نداشتند. اثرات متوسط (بیلی روبین کل > 1.5 تا 3 × ULN و هر AST) و نارسایی شدید کبدی (بیلی روبین کل > 3 × ULN و هر AST) یا نارسایی شدید کلیوی (CLcr 15 تا <30 میلی‌لیتر در دقیقه) و ESRD (CLcr <15 میلی‌لیتر در دقیقه) بر روی pharmacokins و tabticine کمتر از 15 سدازوریدین ناشناخته است. مطالعات تداخل دارویی مطالعات بالینی دسیتابین هیچ اثر بالینی معنی داری بر فارماکوکینتیک سدازوریدین نداشت. سدازوریدین قرار گرفتن در معرض دسیتابین را افزایش داد. هیچ تداخل دارویی-دارویی بین INQOVI و ونتوکلاکس در مطالعه بالینی ASTX727-07 مشاهده نشد. مصرف همزمان INQOVI با مهارکننده‌های پمپ پروتون هیچ اثر بالینی معنی‌داری بر مواجهه با دسیتابین یا سدازوریدین نداشت. مطالعات آزمایشگاهی آنزیم‌های CYP: سدازوریدین سوبسترای آنزیم‌های سیتوکروم P450 (CYP) نیست. سدازوریدین CYP1A، CYP2B6، CYP2C9، یا CYP3A را القا نمی کند یا CYP1A، CYP2B6، CYP2C8، CYP2C9، CYP2C19، CYP2D6، CYP2E1، یا CYP3A را مهار نمی کند. سیستم های حمل و نقل: سدازوریدین سوبسترای P-گلیکوپروتئین (P-gp)، MATE1، MATE2-K، OAT1، OAT3، OATP1B1، OAPT1B3، OATP2B1، OCT1، یا OCT2 نیست و P-gp، BCRP، MATE1، OAT1، OAT1، OAT1، OAT1، OAT1، OATP2، P-gp را مهار نمی کند. OATP1B3 یا OCT2.