سفتازیدیم، آویباکتام

دوز AVYCAZ در بیماران بزرگسال با کلیرانس کراتینین (CrCl) بیش از 50 میلی لیتر در دقیقه (2.1) زمان انفوزیون دوز عفونت فرکانس cIAI *، cUTI شامل پیلونفریت، و HABP/VABP AVYCAZ 2.5 گرم در هر دقیقه و 2.5 گرم 2.5 گرم و 2.5 گرم در روز گرم) هر 8 ساعت 2 ساعت * مصرف همراه با مترونیدازول 0.5 گرم داخل وریدی هر 8 ساعت در بیماران بزرگسال cIAI مقدار مصرف آویکاز در کودکان 2 سال تا کمتر از 18 سال با نرخ تخمینی فیلتراسیون گلومرولی (eGFR) بیش از 50 میلی لیتر در دقیقه/1.73 متر مربع و در کودکان زیر 2 سال بدون نارسایی کلیوی ( 2.2 ) محدوده سنی عفونت، مدت زمان انفوزیون cUII پیلونفریت، HABP/VABP 2 سال تا کمتر از 18 سال AVYCAZ 62.5 میلی گرم بر کیلوگرم تا حداکثر 2.5 گرم (سفتازیدیم 50 میلی گرم/کیلوگرم و آوی‌باکتام 5/12 میلی‌گرم/کیلوگرم تا حداکثر دوز سفتازیدیم 2 گرم و آوی‌باکتام 5/0 گرم) 2 ساعت/ هر 8 ساعت، 6 ماه تا کمتر از 2 سال AVYCAZ mg/kg 62.5 mg/kg (سفتازیدیم 50 mg/kg و 520 mg/kg) mg/kg) 3 ماه تا کمتر از 6 ماه AVYCAZ 50 mg/kg (سفتازیدیم 40 mg/kg و آوی‌باکتام 10 mg/kg) بیشتر از 28 روز تا کمتر از 3 ماه AVYCAZ mg/kg 37.5 (سفتازیدیم 30 میلی گرم/کیلوگرم و آوی‌باکتام 5/7 میلی‌گرم/کیلوگرم) کمتر یا مساوی 28 روز ب با GA 31 هفته و مسن‌تر آویکاز 25 میلی‌گرم/کیلوگرم (سفتازیدیم 20 میلی‌گرم/کیلوگرم و آوی‌باکتام 5 میلی‌گرم/کیلوگرم) 8 ساعت در بیماران cIAI کودکان a شامل نوزادان ترم با PNA > 28 روزه و نوزادان نارس با سن اصلاح شده > 28 روز است. سن اصلاح شده با کم کردن تعداد هفته های متولد شده قبل از هفته 40 بارداری از سن پس از زایمان محاسبه می شود. b شامل PNA نوزادان ≤ 28 روزه و نوزادان نارس با سن اصلاح شده ≤ 28 روزه است. GA = سن حاملگی و PNA = سن پس از زایمان. برای درمان cIAI، مترونیدازول باید به طور همزمان تجویز شود. مدت زمان توصیه شده درمان در بیماران بزرگسال و کودکان: (2.1، 2.2) cIAI: 5 تا 14 روز cUTI شامل پیلونفریت: 7 تا 14 روز HABP/VABP: 7 تا 14 روز تنظیم دوز در بیماران بالغ با کلیرانس کراتینین (CrCl) کمتر یا مساوی 50 میلی لیتر در دقیقه و بیماران مسن تر با سن 2 سال ناقص و نارسایی ناقص ترناال ضروری است. اطلاعات کافی برای توصیه یک رژیم دوز برای کودکان زیر 2 سال با نارسایی کلیوی وجود ندارد. برای اطلاعات بیشتر به اطلاعات کامل نسخه مراجعه کنید. ( 2.3 ) برای دستورالعمل های مربوط به تشکیل پودر خشک عرضه شده و رقت مورد نیاز بعدی، به اطلاعات کامل نسخه مراجعه کنید. (2.4) به اطلاعات کامل نسخه برای سازگاری دارو مراجعه کنید. (2.5)

2.1 دوز توصیه شده در بیماران بزرگسال دوز توصیه شده AVYCAZ 2.5 گرم (سفتازیدیم 2 گرم و آوی باکتام 0.5 گرم) است که هر 8 ساعت به صورت انفوزیون داخل وریدی (IV) طی 2 ساعت در بیماران 18 سال و بالاتر از mL50 C تجویز می شود. برای درمان cIAI، مترونیدازول باید به طور همزمان تجویز شود. دستورالعمل های دوز AVYCAZ در بیماران با کلیرانس کراتینین (CrCl) بیشتر از 50 میلی لیتر در دقیقه در جدول 1 ذکر شده است. جدول 1. دوز AVYCAZ 2.5 گرم (سفتازیدیم 2 گرم و آویباکتام 0.5 گرم) بر اساس اندیکاسیون در بیماران بزرگسال (18 سال به بالا) عفونت دوز دفعات انفوزیون زمان (ساعت) مدت درمان 0.25 ساعت عفونت های داخل شکمی پیچیده هر 25 گرم cIAI: 5 تا 14 روز cUTI: 7 تا 14 روز HABP/VABP: 7 تا 14 روز عفونت های پیچیده مجاری ادراری از جمله پیلونفریت (cUTI) پنومونی باکتریایی اکتسابی بیمارستانی و پنومونی باکتریایی مرتبط با ونتیلاتور (HABP/VABP) * همراه با مترونیدازول 0.5 گرم در بیماران بزرگسال 8 ساعت به صورت داخل وریدی استفاده می شود. 14.1)].

2.2 دوز توصیه شده در بیماران اطفال دوز توصیه شده AVYCAZ در بیماران اطفال 2 سال تا کمتر از 18 سال و نرخ تصفیه گلومرولی تخمینی (eGFR) بیش از 50 میلی لیتر در دقیقه/1.73 متر مربع و در بیماران اطفال کمتر از 2 سال TAVAir در سنین کمتر از 2 سال، بدون عوارض نارسایی مجدد نارسایی نارس در کودکان شرح داده شده است. هر 8 ساعت به صورت انفوزیون داخل وریدی طی 2 ساعت تجویز می شود. برای درمان cIAI، مترونیدازول باید به طور همزمان تجویز شود. جدول 2. دوز AVYCAZ (سفتازیدیم و آوی‌باکتام) در بیماران اطفال عفونت محدوده سنی دوز فرکانس زمان انفوزیون (ساعت) مدت زمان درمان cIAI*، cUTI شامل پیلونفریت و HABP/VABP 2 سال تا کمتر از 18 سال حداکثر mg/22 AVYCAZ. (سفتازیدیم 50 میلی گرم بر کیلوگرم و آوی باکتام 12.5 میلی گرم بر کیلوگرم تا حداکثر دوز سفتازیدیم 2 گرم و آوی باکتام 0.5 گرم) هر 8 ساعت 2 CIAI: 5 تا 14 روز cUTI: 7 تا 14 روز HABP/VABP: 7 تا 14 روز 6 ماه تا کمتر از 2 سال AVYCAZ 62.5 mg/kg (سفتازیدیم 50 mg/kg و آویباکتام 12.5 mg/kg) 3 ماه تا کمتر از 6 ماه AVYCAZ 50 mg/kg (سفتازیدیم 40 mg/kg 8 mg/kg) و avibactam 40 mg/kg 8 تا mg/kg روز. بیش از 3 ماه AVYCAZ 37.5 mg/kg (سفتازیدیم 30 mg/kg و آویباکتام 7.5 mg/kg) کمتر یا مساوی 28 روز c با GA 31 هفته و بالاتر AVYCAZ 25 mg/kg (سفتازیدیم 20 میلی گرم بر کیلوگرم و آوی باکتام 5 میلی گرم بر کیلوگرم) * AVYCAZ همراه با مترونیدازول 10 میلی گرم بر کیلوگرم به صورت داخل وریدی هر 8 ساعت در بیماران cIAI اطفال استفاده شد [به مطالعات بالینی مراجعه کنید (14.1)] a برای بیماران اطفال (در سنین کمتر از 2 سال یا بالاتر از 2 سال FR5) mL/min/1.73m 2، تنظیم دوز توصیه می شود [see Dosage and Administration (2.3)]. b شامل نوزادان ترم با PNA > 28 روزه و نوزادان نارس با سن اصلاح شده > 28 روزه است. سن اصلاح شده با کم کردن تعداد هفته های متولد شده قبل از هفته 40 بارداری از سن پس از زایمان محاسبه می شود. c شامل PNA نوزادان ≤ 28 روزه و نوزادان نارس با سن اصلاح شده ≤ 28 روزه است. GA = سن حاملگی و PNA = سن پس از زایمان.

2.3 تنظیم دوز در بیماران بزرگسال و اطفال (سنین 2 سال و بالاتر) با نارسایی کلیوی دوز توصیه شده AVYCAZ در بیماران بزرگسال و کودکان 2 سال و بالاتر با درجات مختلف عملکرد کلیه به ترتیب در جدول 3 و جدول 4 ارائه شده است. برای بیماران با تغییر عملکرد کلیه، CrCl در بزرگسالان یا eGFR را در بیماران اطفال حداقل روزانه کنترل کنید و دوز AVYCAZ را بر این اساس تنظیم کنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1)، استفاده در جمعیت های خاص (8.6) و فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید. اطلاعات کافی برای توصیه یک رژیم دوز برای کودکان زیر 2 سال با نارسایی کلیوی وجود ندارد. بیماران بزرگسال جدول 3. دوز AVYCAZ در بیماران بزرگسال مبتلا به نارسایی کلیوی کلیرینس تخمینی کراتینین (mL/ دقیقه) یک دوز برای AVYCAZ (سفتازیدیم و آوی‌باکتام) b فرکانس 31 تا 50 AVYCAZ 1.25 گرم (سفتازیدیم 1 در هر گرم 500 گرم). 8 ساعت 16 تا 30 AVYCAZ 0.94 گرم (سفتازیدیم 0.75 گرم و آوی باکتام 0.19 گرم) وریدی هر 12 ساعت 6 تا 15 c AVYCAZ 0.94 گرم (سفتازیدیم 0.75 گرم و آوی‌باکتام 0.19 گرم) به صورت داخل وریدی هر 24 ساعت کمتر یا مساوی 5 c AVYCAZ 0.94 گرم (سفتازیدیم 0.75 گرم و آوی‌باکتام 0.19 گرم) با استفاده از فرمول داخل وریدی 48Gaft هر بار یکبار محاسبه می‌شود. تمام دوزهای AVYCAZ در مدت 2 ساعت تجویز می شوند. بنابراین، AVYCAZ را پس از همودیالیز در روزهای همودیالیز تجویز کنید. جدول 4 بیماران اطفال. دوز AVYCAZ در بیماران اطفال 2 سال و بالاتر با نارسایی کلیوی تخمینی eGFR b (mL/min/1.73m 2) دوز AVYCAZ (سفتازیدیم و آوی‌باکتام) c فرکانس 31 تا 50 AVYCAZ حداکثر 25 mg/g 31 تا 25. (سفتازیدیم 25 میلی گرم/کیلوگرم و آوی‌باکتام 25/6 میلی‌گرم/کیلوگرم تا حداکثر دوز سفتازیدیم 1 گرم و آوی‌باکتام 25/0 گرم) هر 8 ساعت 16 تا 30 AVYCAZ mg/kg 23.75 تا حداکثر 0.94 گرم (سفتازیدیم 19 mg/kg و آوی‌باکتام 4.75 mg/kg تا حداکثر دوز سفتازیدیم 0.75 گرم و آوی‌باکتام 0.19 گرم) هر 12 ساعت 6 تا 15 AVYCAZ 23.74 mg/kg حداکثر 23.75 mg/kg. 19 mg/kg و آوی‌باکتام 4.75 mg/kg تا حداکثر دوز سفتازیدیم 0.75 گرم و آوی‌باکتام 0.19 گرم) هر 24 ساعت کمتر یا مساوی 5 روز AVYCAZ 23.75 mg/kg تا حداکثر 0.94 گرم (سفتازیدیم 19 میلی‌گرم/کیلوگرم و آوی‌باکتام 75/4 میلی‌گرم/کیلوگرم تا حداکثر دوز سفتازیدیم 75/0 گرم و آوی‌باکتام 19/0 گرم) هر 48 ساعت یک دوز بر اساس مدل‌سازی PK جمعیت گرفته می‌شد، که اثرات مشابهی را در بیماران بالغ و 2 سال در بیماران مسن و عوارض کلیوی در افراد مسن فرض می‌کرد. [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید] b همانطور که با استفاده از بالین شوارتز محاسبه شد فرمول c همه دوزهای AVYCAZ در طی 2 ساعت تجویز می‌شوند. بنابراین، AVYCAZ را پس از همودیالیز در روزهای همودیالیز تجویز کنید. الف) پودر را در ویال AVYCAZ با 10 میلی لیتر از یکی از محلول های زیر بسازید: آب استریل برای تزریق، USP 0.9٪ تزریق کلرید سدیم، USP (نرمال سالین) 5٪ تزریق دکستروز، USP همه ترکیبات تزریقی دکستروز و تزریق کلرید سدیم، USP، حاوی حداکثر 2.5٪ دکستروز، USP، و 0.45٪ دکستروز، USP، و 0.45 درصد لاستیکر اکتروز سدیم. تزریق، USP ب) به آرامی مخلوط کنید و مطمئن شوید که محتویات کاملاً حل شده است. محلول AVYCAZ ساخته شده دارای غلظت تقریبی سفتازیدیم 167 میلی گرم در میلی لیتر و غلظت تقریبی آوی باکتام 42 میلی گرم در میلی لیتر خواهد بود. حجم نهایی تقریباً 12 میلی لیتر است. محلول ساخته شده برای تزریق مستقیم نیست. محلول تهیه شده باید قبل از انفوزیون داخل وریدی رقیق شود. ج) دوز مورد نیاز برای انفوزیون وریدی را با برداشتن حجم مناسب تعیین شده از جدول 5 از ویال ساخته شده آماده کنید. برای تهیه دوز برای بیماران اطفال با وزن کمتر از 40 کیلوگرم، از دستورالعمل بالا پیروی کنید تا محلولی با غلظت نهایی AVYCAZ تقریباً 209 میلی‌گرم بر میلی‌لیتر (غلظت سفتازیدیم 167 میلی‌گرم در میلی‌لیتر و غلظت آوی‌باکتام 42 میلی‌گرم بر میلی‌لیتر) به دست آید. از این غلظت ها برای محاسبه حجم AVYCAZ مورد نیاز برای تهیه دوز تجویز شده استفاده کنید. جدول 5. تهیه دوزهای AVYCAZ برای بیماران بزرگسال و اطفال (وزن 40 کیلوگرم یا بیشتر) AVYCAZ (سفتازیدیم و آوی‌باکتام) حجم دوز برای برداشت از ویال تهیه شده برای رقیق‌سازی بیشتر به 50 تا 250 میلی‌لیتر 2.5 گرم (2.2 گرم (215 گرم) در لیتر 1.25 گرم (1 گرم و 0.25 گرم) 6 میلی لیتر 0.94 گرم (0.75 گرم و 0.19 گرم) 4.5 میلی لیتر a. رقیق‌سازی تا 250 میلی‌لیتر فقط برای دوز 2.5 گرمی باید استفاده شود. د) قبل از انفوزیون، حجم خارج‌شده محلول AVYCAZ ساخته شده را با همان رقیق‌کننده‌ای که برای تشکیل پودر استفاده می‌شود (به جز آب استریل تزریقی) بیشتر رقیق کنید تا غلظت سفتازیدیم 8 تا 40 میلی‌گرم بر میلی‌گرم بر میلی‌لیتر در هر میلی‌لیتر و غلظت 2 میلی‌گرم بر میلی‌لیتر در هر میلی‌لیتر حاصل شود. کیسه تزریق اگر از آب استریل برای تزریق برای ترکیب استفاده شده است، از هر یک از رقیق‌کننده‌های مناسب دیگر برای رقیق‌سازی استفاده کنید. ه) به آرامی مخلوط کنید و مطمئن شوید که محتویات کاملا حل شده است. محلول AVYCAZ رقیق شده (برای تجویز) را از نظر وجود ذرات معلق و تغییر رنگ قبل از تجویز به صورت چشمی بررسی کنید (رنگ محلول تزریقی AVYCAZ برای مصرف از شفاف تا زرد روشن متغیر است). و) محلول AVYCAZ رقیق شده را در کیسه های تزریق در مدت 12 ساعت در دمای اتاق استفاده کنید. g) محلول AVYCAZ رقیق شده در کیسه های انفوزیون را می توان تا 24 ساعت پس از رقیق شدن در دمای 2 تا 8 درجه سانتی گراد (36 تا 46 درجه فارنهایت) در یخچال نگهداری کرد و ظرف 12 ساعت پس از نگهداری بعدی در دمای اتاق استفاده کرد. 2. 5 سازگاری با دارو محلول AVYCAZ برای تجویز در محدوده غلظت‌های رقیق‌شده از سفتازیدیم 8 میلی‌گرم بر میلی‌لیتر و آوی‌باکتام 2 میلی‌گرم در میلی‌لیتر تا سفتازیدیم 40 میلی‌گرم در میلی‌لیتر و آوی‌باکتام 10 میلی‌گرم در میلی‌لیتر، با متداول‌ترین روش‌های انفوزیون داخل وریدی Bak (Bas) سازگار است. ™) مانند: تزریق کلرید سدیم 0.9٪، تزریق دکستروز USP 5٪، USP همه ترکیبات تزریق دکستروز و تزریق کلرید سدیم، USP، حاوی حداکثر 2.5٪ دکستروز، USP، و 0.45٪ کلرید سدیم، USP lactated Baxtrose ™B, ringer's, Plusi. حاوی 0.9٪ تزریق کلرید سدیم یا تزریق 5٪ دکستروز تزریق داخل وریدی سازگاری با خط وریدی سازگاری شبیه سازی شده با Y-site AVYCAZ با سایر فرآورده های دارویی در نسبت حجمی 1:1 در دمای اتاق با بازرسی چشمی و اندازه گیری کدورت و ذرات 0، 1 و 4 ساعت پس از اختلاط ارزیابی شد. سفتازیدیم و آوی‌باکتام به ترتیب در غلظت‌های 20 میلی‌گرم بر میلی‌لیتر و 5 میلی‌گرم بر میلی‌لیتر مورد آزمایش قرار گرفتند که می‌توان آن را با رقیق کردن محلول AVYCAZ در کیسه انفوزیون داخل وریدی 100 میلی‌لیتری به دست آورد. بالاترین غلظت توصیه شده (40 میلی گرم در میلی لیتر سفتازیدیم و 10 میلی گرم در میلی لیتر آوی باکتام) در این مطالعه آزمایش نشد و نباید در طول تجویز همزمان AVYCAZ با سایر داروها از طریق همان خط داخل وریدی استفاده شود. داروهای سازگار با رقیق کننده سازگار مربوطه (یعنی تزریق کلرید سدیم 0.9٪، تزریق دکستروز 5٪ یا تزریق رینگر لاکتات) در جدول های 6، 7، 8 و 9 در زیر فهرست شده اند. هر فرآورده دارویی که در جداول زیر فهرست نشده است، نباید با AVYCAZ از طریق همان خط داخل وریدی (یا کانولا) تجویز شود. جدول 6. داروهای سازگار برای استفاده با کلرید سدیم 0.9٪، دکستروز 5٪ یا تزریق رینگر لاکتات به عنوان رقیق کننده داپتومایسین دکسمدتومیدین تزریقی دوپامین هیدروکلراید تزریقی فوروزماید تزریقی جنتامایسین تزریقی ایمی پنم و سیلاستاتینیوم سولپتینه تزریقی تزریقی تزریقی فنیل افرین هیدروکلراید تزریقی وازوپرسین تزریقی وکورونیم بروماید تزریقی مترونیدازول آزترونام تزریقی یا آزترونام تزریقی کولیسیتیماتات تزریقی آمیکاسین سولفات تزریقی آزیترومایسین تزریقی سفتارولین فوزامیل برای تزریق لووفلوکساسین جدول 7. داروهای سازگار برای استفاده با 0.9% سدیم دی ژکتاسین کلرید یا سدیم کلرید 0.9% 5. جدول تزریق فسفات پتاسیم 8. داروهای سازگار برای استفاده با 5% دکستروز یا تزریق رینگر لاکتات به عنوان رقیق کننده هپارین تزریقی سدیم تزریقی لینزولید تزریقی توبرامایسین یا توبرامایسین برای تزریق جدول 9. داروهای سازگار برای استفاده فقط با یک رقیق کننده سازگار مروپنم تزریقی (فقط رقیق کننده تزریقی کلرید سدیم 0.9٪) تزریق بی کربنات سدیم (فقط رقیق کننده تزریقی دکستروز 5٪) تدیزولید فسفات تزریقی (5٪ رقیق کننده تزریقی دکستروز فقط برای تزریق آب 40) mEq/100 میلی لیتر) (فقط رقیق کننده تزریقی رینگر Lactated) 2. محلول AVYCAZ پس از تهیه با رقیق کننده مناسب، نباید بیش از 30 دقیقه قبل از انتقال و رقیق شدن در کیسه انفوزیون مناسب نگهداری شود. پس از رقیق شدن محلول های ساخته شده با رقیق کننده های مناسب، محلول های AVYCAZ در کیسه های انفوزیون به مدت 12 ساعت در دمای اتاق نگهداری می شوند. پس از رقیق شدن محلول‌های ساخته شده با رقیق‌کننده‌های مناسب، محلول‌های AVYCAZ در کیسه‌های انفوزیون نیز ممکن است تا 24 ساعت در دمای 2 تا 8 درجه سانتی‌گراد (36 تا 46 درجه فارنهایت) در یخچال نگهداری شوند. و سپس باید ظرف 12 ساعت پس از نگهداری بعدی در دمای اتاق استفاده شود.

واکنش‌های جانبی زیر با جزئیات بیشتری در بخش هشدارها و اقدامات احتیاطی مورد بحث قرار گرفته‌اند: واکنش‌های حساسیت مفرط [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید] اسهال مرتبط با کلستریدی oid es difficile [به هشدارها و اقدامات احتیاطی مراجعه کنید (5.3 را ببینید] 5.4 ) ] بیماران بزرگسال : شایع ترین عوارض جانبی در بیماران cIAI (≥ 5% در صورت استفاده با مترونیدازول) اسهال، تهوع و استفراغ است. شایع ترین عوارض جانبی (3%) در بیماران cUTI اسهال و تهوع است. شایع ترین عوارض جانبی (≥ 5%) در بیماران HABP/VABP اسهال و استفراغ بود. (6.1) بیماران اطفال (سن 3 ماه تا کمتر از 18 سال): شایع ترین عوارض جانبی (≥ 3%) در کودکان 3 ماهه و بالاتر، استفراغ، اسهال، بثورات پوستی و فلبیت محل انفوزیون بود. (6.1) بیماران اطفال (سن کمتر از 3 ماه): شایع ترین عوارض جانبی (> 3 درصد) در کودکان زیر 3 ماه، استفراغ و افزایش ترانس آمینازها بود. (6.1) برای گزارش واکنش‌های نامطلوب مشکوک، با AbbVie با شماره 1-800-633-9110 یا FDA به شماره 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch تماس بگیرید.

6.1 تجربه کارآزمایی بالینی از آنجا که کارآزمایی‌های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ‌های واکنش نامطلوب مشاهده‌شده در کارآزمایی‌های بالینی یک دارو را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های آزمایش‌های بالینی داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است نرخ‌های مشاهده شده در عمل را منعکس نکند. تجربه کارآزمایی‌های بالینی در بیماران بزرگسال AVYCAZ در شش کارآزمایی بالینی با کنترل فعال در بیماران مبتلا به cIAI، cUTI، از جمله پیلونفریت، یا HABP/VABP مورد ارزیابی قرار گرفت. این کارآزمایی ها شامل دو کارآزمایی فاز 2، یکی در cIAI و دیگری در cUTI، و همچنین چهار کارآزمایی فاز 3، یکی در cIAI، یکی در cUTI (کارآزمایی 1)، یکی در cIAI یا cUTI به دلیل پاتوژن های غیر حساس به سفتازیدیم (کارآزمایی 2) و یکی در HABP/VABP بود. داده‌های cUTI Trial 1 به عنوان مجموعه داده اولیه برای یافته‌های ایمنی AVYCAZ در cUTI استفاده می‌شود، زیرا یک مقایسه‌کننده وجود داشت. cUTI Trial 2 دارای یک طراحی برچسب باز و همچنین رژیم های مقایسه کننده متعدد بود که از ادغام جلوگیری می کرد اما اطلاعات حمایتی را ارائه می کرد. شش کارآزمایی بالینی شامل 1809 بیمار بزرگسال تحت درمان با AVYCAZ و 1809 بیمار تحت درمان با مقایسه کننده بود. عفونت‌های پیچیده داخل شکمی کارآزمایی فاز 3 cIAI شامل 529 بیمار بزرگسال تحت درمان با AVYCAZ 2.5 گرم (سفتازیدیم 2 گرم و آوی‌باکتام 0.5 گرم) که به صورت داخل وریدی بیش از 120 دقیقه هر 8 ساعت به اضافه 0.50 mg 0.50 mg AVYCAZ تزریق شد. دقیقه هر 8 ساعت و 529 بیمار تحت درمان با مروپنم. میانگین سنی بیماران تحت درمان با AVYCAZ 50 سال (محدوده 18 تا 90 سال) و 22.5 درصد از بیماران 65 سال یا بیشتر سن داشتند. بیماران عمدتاً مرد (62%) و قفقازی (76.6%) بودند. قطع درمان به دلیل یک واکنش جانبی در 2.6٪ (14/529) از بیماران دریافت کننده AVYCAZ به همراه مترونیدازول و 1.3٪ (7/529) از بیماران دریافت کننده مروپنم رخ داد. عوارض جانبی که در بیماران دریافت کننده AVYCAZ به اضافه مترونیدازول در 5% یا بیشتر رخ داد، اسهال، تهوع و استفراغ بود. جدول 11 عوارض جانبی را در 1٪ یا بیشتر از بیمارانی که AVYCAZ به علاوه مترونیدازول دریافت می کنند و با بروز بیشتر از مقایسه کننده در فاز 3 کارآزمایی بالینی cIAI نشان می دهد. جدول 11. بروز عوارض جانبی انتخاب شده در 1% یا بیشتر از بیماران بزرگسال (18 سال و بالاتر) که AVYCAZ در کارآزمایی فاز 3 cIAI را دریافت می‌کنند. 2% 1% اختلالات گوارشی اسهال 8% 3% تهوع 7% 5% استفراغ 5% 2% درد شکم 1% 1% در 2.5 گرم (سفتازیدیم) 2 گرم و آوی‌باکتام 0.5 گرم) IV بیش از 120 دقیقه هر 8 ساعت (با مترونیدازول 0.5 گرم IV هر 8 ساعت) b 1 گرم IV بیش از 30 دقیقه هر 8 ساعت افزایش مرگ و میر در فاز 3 کارآزمایی cIAI، مرگ در 132/5٪ از بیماران AVY2 به اضافه 25/5 بیمار دریافت شد. مترونیدازول و در 1.5٪ (8/529) از بیمارانی که مروپنم دریافت کردند. در میان یک زیرگروه از بیماران با CrCl پایه 30 تا کمتر یا مساوی 50 میلی لیتر در دقیقه، مرگ در 19.5٪ (8/41) از بیمارانی که AVYCAZ به همراه مترونیدازول دریافت کردند و در 7.0٪ (3/43) از بیمارانی که مروپنم دریافت کردند، رخ داد. در این زیرگروه، بیماران تحت درمان با AVYCAZ دوز ​​روزانه 33 درصد کمتر از آنچه در حال حاضر برای بیماران با CrCl 30 توصیه می‌شود تا کمتر یا مساوی 50 میلی‌لیتر در دقیقه دریافت کردند [به دوز و نحوه تجویز (2.2) و هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید. در بیمارانی که عملکرد کلیوی طبیعی داشتند یا نارسایی خفیف کلیوی داشتند (CrCl پایه بیشتر از 50 میلی لیتر در دقیقه)، مرگ در 1.0٪ (5/485) از بیمارانی که AVYCAZ به همراه مترونیدازول دریافت کردند و در 1.0٪ (5/484) از بیمارانی که مروپنم دریافت کردند، رخ داد. علل مرگ متفاوت بود و عوامل کمک کننده شامل پیشرفت عفونت زمینه‌ای، پاتوژن‌های پایه جدا شده که بعید به نظر می‌رسید به داروی مورد مطالعه پاسخ دهند و مداخله جراحی تاخیری بود. عفونت های پیچیده دستگاه ادراری، از جمله پیلونفریت فاز 3 cUTI کارآزمایی 1 شامل 511 بیمار بزرگسال تحت درمان با AVYCAZ 2.5 گرم (سفتازیدیم 2 گرم و آوی‌باکتام 0.5 گرم) که به صورت داخل وریدی بیش از 120 ساعت و هر 50 دقیقه درمان شدند. در برخی از بیماران، درمان تزریقی با تغییر به یک عامل ضد میکروبی خوراکی دنبال شد [s ee Clinical Studies (14.2)]. میانگین سنی بیماران تحت درمان با AVYCAZ 54 سال (محدوده 18 تا 89 سال) و 30.7 درصد از بیماران 65 سال یا بیشتر سن داشتند. بیماران عمدتاً زن (68.3%) و قفقازی (82.4%) بودند. بیماران با CrCl کمتر از 30 میلی لیتر در دقیقه از مطالعه خارج شدند. در کارآزمایی 1 مرگ و میر وجود نداشت. قطع درمان به دلیل عوارض جانبی در 1.4٪ (7/511) از بیماران دریافت کننده AVYCAZ و 1.2٪ (6/509) از بیماران دریافت کننده دوریپنم رخ داد. شایع ترین عوارض جانبی که در 3 درصد از بیماران cUTI تحت درمان با AVYCAZ رخ داد، تهوع و اسهال بود. جدول 12 عوارض جانبی را در 1٪ یا بیشتر از بیماران دریافت کننده AVYCAZ و با بروز بیشتر از مقایسه کننده در کارآزمایی 1 فهرست می کند. جدول 12. بروز عوارض جانبی منتخب دارویی که در 1٪ یا بیشتر از بیماران بزرگسال (18 سال و بالاتر) رخ می دهد که AVYCAZ در فاز 3 آزمایش cUTI دریافت می کنند. اسهال 3% 1% یبوست 2% 1% درد بالای شکم 1% < 1% 2.5 گرم (سفتازیدیم 2 گرم و آویباکتام 0.5 گرم) IV در مدت 120 دقیقه هر 8 ساعت b 0.5 گرم IV در 60 دقیقه هر 8 ساعت پنومونی باکتریایی اکتسابی از بیمارستان/پنومونی باکتریایی مرتبط با ونتیلاتور فاز 3 کارآزمایی HABP/VABP شامل 436 بیمار بزرگسال تحت درمان با AVYCAZ 2.5 گرم (2.5 گرم 2. Bactazidime) و 2.5 گرم bactazidime بود. به مدت 120 دقیقه به صورت داخل وریدی تجویز شد و 434 بیمار تحت درمان با مروپنم قرار گرفتند. میانگین سنی بیماران تحت درمان با AVYCAZ 66 سال (محدوده 18 تا 89 سال) و 54.1 درصد از بیماران 65 سال یا بیشتر سن داشتند. بیماران عمدتاً مرد (5/74 درصد) و آسیایی (2/56 درصد) بودند. مرگ در 9.6٪ (42/436) از بیمارانی که AVYCAZ دریافت کردند و در 8.3٪ (36/434) از بیمارانی که مروپنم دریافت کردند، رخ داد. قطع درمان به دلیل یک واکنش جانبی در 3.7٪ (16/436) از بیماران دریافت کننده AVYCAZ و 3٪ (13/434) از بیماران دریافت کننده مروپنم رخ داد. عوارض جانبی که در بیماران دریافت کننده AVYCAZ در 5% یا بیشتر رخ داد، اسهال و استفراغ بود. جدول 13 عوارض جانبی منتخب را فهرست می کند که در 1% یا بیشتر از بیماران دریافت کننده AVYCAZ و با بروز بیشتر از مقایسه کننده در فاز 3 کارآزمایی بالینی HABP/VABP رخ می دهد. جدول 13. بروز عوارض جانبی منتخب دارویی که در 1٪ یا بیشتر از بیماران بزرگسال (18 سال و بالاتر) رخ می دهد که AVYCAZ در فاز 3 کارآزمایی HABP/VABP دریافت می کنند. و اختلالات بافت زیر جلدی خارش 2% 1% در 2.5 گرم (سفتازیدیم 2 گرم و آویباکتام 0.5 گرم) IV بیش از 120 دقیقه هر بار 8 ساعت ب 1 گرم وریدی طی 30 دقیقه هر 8 ساعت سایر عوارض جانبی AVYCAZ و سفتازیدیم در بزرگسالان تست مستقیم کومبس با AVYCAZ در کارآزمایی های فاز 3، تبدیل سروی از منفی به مثبت نتیجه تست کومبز مستقیم در بین بیماران با حداقل یک تست کومبز 3% منفی رخ می دهد. 12.9٪ (cIAI) و 21.4٪ (HABP/VABP) از بیماران دریافت کننده AVYCAZ و 0.9٪ (cUTI)، 3٪ (cIAI) و 7٪ (HABP/VABP) از بیمارانی که مقایسه کننده کارباپنم دریافت می کنند. عوارض جانبی کمتر رایج با AVYCAZ عوارض جانبی انتخاب شده زیر در بیماران تحت درمان با AVYCAZ با نرخ کمتر از 1% در کارآزمایی‌های فاز 3 گزارش شده است و در جای دیگری در برچسب توضیح داده نشده است. اختلالات خونی و لنفاوی - ترومبوسیتوپنی، ترومبوسیتوز، لکوپنی اختلالات عمومی و شرایط محل مصرف - فلبیت محل تزریق عفونت و هجوم - بررسی های کاندیدیازیس - افزایش آسپارتات آمینوترانسفراز، افزایش آلانین آمینوترانسفراز، افزایش اختلالات تغذیه ای هیپوآم بولتاکالاماز و گاما گلوآتامازیلما. سیستم عصبی اختلالات - دیسگوزی اختلالات کلیوی و ادراری - آسیب حاد کلیه، نارسایی کلیوی، نفرولیتیازیس اختلالات پوست و بافت زیر جلدی - بثورات پوستی، راش ماکولو-پاپولار، کهیر اختلالات روانپزشکی - اضطراب عوارض جانبی با سفتازیدیم به تنهایی گزارش نشده است. بیماران در فاز 3 کارآزمایی فهرست شده اند زیر: اختلالات خونی و لنفاوی - آگرانولوسیتوز، کم خونی همولیتیک، لنفوسیتوز، نوتروپنی، ائوزینوفیلی اختلالات عمومی و شرایط محل تزریق - التهاب محل تزریق، هماتوم محل تزریق، ترومبوز محل تزریق اختلالات کبد صفراوی - بررسی یرقان - افزایش مدت زمان غیرهیدروژنز در سیستم لاکتات خون - پارستزی، تشنج، انسفالوپاتی، کما، آستریکسیس، تحریک پذیری عصبی عضلانی، میوکلونیا اختلالات کلیوی و ادراری - نفریت لوله ای بینابینی اختلالات باروری و پستان - التهاب واژن واکنش های حساسیت بیش از حد - آنافیلاکسی، آنژیوادم، اریتم مولتی فرم، تومورسون پیدری، سندروم استیونز تجربه کارآزمایی های بالینی در بیماران اطفال بیماران اطفال A ged AVYCAZ از 3 ماه تا کمتر از 18 سال در 128 بیمار کودک 3 ماهه تا کمتر از 18 سال در دو کارآزمایی بالینی یک سو کور، تصادفی شده و کنترل شده فعال، یکی در بیماران مبتلا به cUTI و دیگری در بیماران مبتلا به cIAI مورد بررسی قرار گرفت. داده های ایمنی از دو مطالعه ادغام شدند. رژیم دوز AVYCAZ در هر دوی این کارآزمایی ها یکسان بود [به دوز و نحوه تجویز (2.2) مراجعه کنید] با میانگین مدت درمان 6 روز و حداکثر 14 روز. این رژیم به گونه ای انتخاب شد که منجر به قرار گرفتن در معرض داروی کودکان در مقایسه با بزرگسالان شود و در کارآزمایی cIAI، مترونیدازول همزمان با AVYCAZ تجویز شد. بیماران 3:1 برای دریافت AVYCAZ یا مقایسه کننده، که به ترتیب مروپنم یا سفپیم در کارآزمایی های cIAI و cUTI بود، تصادفی شدند. میانگین سنی بیماران تحت درمان با آویکاز 6/8 سال و در گروه مقایسه کننده 4/7 سال بود. اکثر بیماران تحت درمان با AVYCAZ زن (57%) و قفقازی (80%) بودند. یک کارآزمایی فارماکوکینتیک و ایمنی تک دوز با برچسب باز در بیماران اطفال مبتلا به HABP/VABP انجام شد و چهار بیمار 11.6 ماهه تا 9.4 ساله را ثبت نام کرد [به فارماکولوژی بالینی 12.3 مراجعه کنید]. هیچ مرگی در کارآزمایی‌های cUTI، cIAI و HABP/VABP در کودکان 3 ماهه و بالاتر گزارش نشد. قطع درمان به دلیل عوارض جانبی در کارآزمایی‌های cUTI و cIAI کودکان در 2.3٪ (3/128) از بیماران دریافت کننده AVYCAZ و 0/50 از بیمارانی که داروهای مقایسه‌کننده دریافت می‌کردند رخ داد. شایع ترین عوارض جانبی که در بیش از 3 درصد از بیماران اطفال 3 ماهه تا کمتر از 18 سال تحت درمان با AVYCAZ رخ داد، استفراغ، اسهال، بثورات پوستی و فلبیت محل انفوزیون بود. بیماران اطفال کمتر از 3 ماه سن AVYCAZ نیز در کارآزمایی با 46 بیمار کودک زیر سه ماه به شرح زیر مورد بررسی قرار گرفت: نوزادان > 28 روز تا کمتر از 3 ماه (N = 17)، نوزادان ترم از بدو تولد تا 28 روز، (N = 13)، نوزادان نارس از تولد (N 6 هفته تا 31 روز). میانگین سنی بیماران تحت درمان با AVYCAZ 24 روز بود. در این کارآزمایی تک دستی، 25 بیمار مبتلا به عفونت باکتریایی مشکوک یا تایید شده یک دوز تک دوز AVYCAZ و 21 بیمار مشکوک یا تایید شده با عفونت های گرم منفی جدی دوزهای متعدد از AVYCAZ را دریافت کردند [به مقدار و نحوه تجویز (2.2) مراجعه کنید]. دموگرافیک بیماران تحت درمان با AVYCAZ زن (54%)، مرد (46%) بودند. گروه های نژادی سفید (78%)، آسیایی (11%)، سیاه پوست یا آفریقایی آمریکایی (9%). اقوام غیر اسپانیایی یا لاتین تبار (91.3%)؛ اسپانیایی یا لاتین (4.3٪). در بیماران تحت درمان با دوزهای متعدد AVYCAZ [نگاه کنید به دوز و نحوه تجویز (2.2)]، میانگین مدت درمان 6 روز و حداکثر مدت درمان 12 روز بود. در این کارآزمایی یک مورد مرگ برای بیماران کودکان کمتر از 3 ماه گزارش شد. هیچ گونه قطع درمان به دلیل عوارض جانبی وجود نداشت. شایع ترین عوارض جانبی که در بیش از 3 درصد از بیماران اطفال کمتر از 3 ماه رخ داد، استفراغ و افزایش ترانس آمینازها بود. مشخصات ایمنی AVYCAZ در بیماران اطفال مشابه بزرگسالان مبتلا به cIAI، cUTI و HABP/VABP تحت درمان با AVYCAZ بود.

6.2 تجربه پس از بازاریابی، واکنش‌های جانبی زیر و آزمایش‌های آزمایشگاهی تغییر یافته در طی استفاده پس از تایید سفتازیدیم (یکی از اجزای AVYCAZ) یا سایر داروهای ضد باکتریایی کلاس سفالوسپورین شناسایی شده‌اند. از آنجایی که این واکنش ها به طور داوطلبانه از جمعیتی با اندازه نامشخص گزارش می شوند، همیشه نمی توان به طور قابل اعتماد فراوانی آنها را تخمین زد یا یک رابطه علّی با قرار گرفتن در معرض دارو ایجاد کرد. کولیت، نفروپاتی سمی، اختلال عملکرد کبدی شامل کلستاز، خونریزی، پان سیتوپنی، کم خونی آپلاستیک، طولانی شدن زمان پروترومبین، تست مثبت کاذب برای گلوکز ادرار. ایسکمی حاد میوکارد با یا بدون انفارکتوس میوکارد ممکن است به عنوان بخشی از یک واکنش آلرژیک رخ دهد.

8.1 خلاصه خطر بارداری هیچ مطالعه کافی و به خوبی کنترل شده در مورد AVYCAZ، سفتازیدیم یا آوی‌باکتام در زنان باردار وجود ندارد. نه سفتازیدیم و نه آوی‌باکتام در موش‌ها در دوزهای 40 و 9 برابر دوز بالینی توصیه‌شده برای انسان، تراتوژن نبودند. در خرگوش، در دو برابر مواجهه با دوز بالینی انسان، هیچ اثری بر رشد جنینی با آوی‌باکتام وجود نداشت. خطر پس زمینه نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت مشخص شده ناشناخته است. خطر پس زمینه نقایص مادرزادی عمده 2-4٪ و سقط جنین 15-20٪ از حاملگی های بالینی شناخته شده در جمعیت عمومی است. از آنجایی که مطالعات تولید مثل حیوانی همیشه پاسخ انسان را پیش بینی نمی کند، این دارو باید در بارداری فقط در صورت نیاز واضح استفاده شود. داده‌ها داده‌های حیوانی مطالعات تولید مثل سفتازیدیم در موش‌ها و موش‌های صحرایی با دوزهای تا 40 برابر دوز انسان انجام شده است و هیچ شواهدی مبنی بر آسیب به جنین ناشی از سفتازیدیم نشان نداده است. آوی‌باکتام آوی‌باکتام در موش‌ها یا خرگوش‌ها تراتوژن نبود. در موش‌های صحرایی، مطالعات داخل وریدی با 0، 250، 500 و 1000 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز آوی‌باکتام طی روزهای 17-6 حاملگی، هیچ سمیت جنینی را در دوزهای 1000 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز، تقریباً 9 برابر دوز انسان بر اساس مواجهه (AUC) نشان نداد. در یک مطالعه قبل و بعد از زایمان موش تا 825 میلی گرم بر کیلوگرم در روز به صورت داخل وریدی (11 برابر قرار گرفتن در معرض انسان بر اساس AUC)، هیچ تاثیری بر رشد و زنده ماندن توله ها وجود نداشت. افزایش وابسته به دوز در بروز اتساع لگن و حالب کلیه در توله‌های ماده از شیر گرفتن مشاهده شد که با تغییرات پاتولوژیک پارانشیم کلیوی یا عملکرد کلیه همراه نبود، با اتساع لگن کلیه پس از بالغ شدن نوزادان ماده از شیر گرفتن. خرگوش‌هایی که آوی‌باکتام داخل وریدی در روزهای 19-6 حاملگی با دوزهای 0، 100، 300 و 1000 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز تجویز کردند، هیچ تأثیری بر رشد جنینی با دوز 100 میلی‌گرم بر کیلوگرم، دوبرابر مواجهه انسان (AUC) نشان ندادند. در دوزهای بالاتر، افزایش از دست دادن پس از لانه گزینی، میانگین وزن جنین کمتر، استخوان سازی تاخیری چندین استخوان و سایر ناهنجاری ها مشاهده شد. 8. 2 خطر شیردهی خلاصه سفتازیدیم در غلظت های کم در شیر انسان دفع می شود. مشخص نیست که آیا آوی‌باکتام در شیر انسان دفع می‌شود، اگرچه نشان داده شده است که آوی‌باکتام در شیر موش‌ها ترشح می‌شود. اطلاعاتی در مورد اثرات سفتازیدیم و آوی‌باکتام بر روی کودک شیرده یا تولید شیر در دسترس نیست. فواید رشدی و سلامتی تغذیه با شیر مادر باید همراه با نیاز بالینی مادر به AVYCAZ و هرگونه عوارض جانبی احتمالی بر روی کودک شیرده از AVYCAZ یا بیماری های زمینه ای مادر در نظر گرفته شود. داده‌ها در یک مطالعه قبل و بعد از زایمان موش‌ها در دوزهای 825 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز به صورت داخل وریدی (11 برابر قرار گرفتن در معرض انسان بر اساس AUC)، قرار گرفتن در معرض آوی‌باکتام در توله‌ها در مقایسه با دام‌ها حداقل بود. قرار گرفتن در معرض آوی‌باکتام هم در نوزادان و هم در شیر در PND 7 مشاهده شد.

8.4 استفاده در کودکان ایمنی و اثربخشی AVYCAZ در درمان cUTI، cIAI و HABP/VABP در بیماران اطفال حداقل 31 هفته حاملگی و بالاتر ثابت شده است. استفاده از AVYCAZ توسط شواهد به دست آمده از مطالعات کافی و به خوبی کنترل شده AVYCAZ در بزرگسالان مبتلا به cUTI، cIAI، و HABP/VABP و داده های فارماکوکینتیک و ایمنی اضافی از کارآزمایی های کودکان پشتیبانی می شود [به فارماکولوژی بالینی (12.3)، مطالعات بالینی (14.2 و 14.1) مراجعه کنید. مشخصات ایمنی AVYCAZ در بیماران اطفال مشابه بزرگسالان مبتلا به cIAI، cUTI و HABP/VABP بود که با AVYCAZ درمان شده بودند [به واکنش های جانبی (6.1) مراجعه کنید]. ایمنی و اثربخشی AVYCAZ در درمان cUTI، cIAI و HABP/VABP در بیماران اطفال کمتر از 31 هفته سن حاملگی ثابت نشده است.

8.5 استفاده در دوران سالمندی از 1809 بیمار تحت درمان با AVYCAZ در فاز 2 و فاز 3 کارآزمایی بالینی، 621 (34.5%) 65 سال و بالاتر بودند، از جمله 302 (16.7%) بیمار 75 سال و بالاتر. در کارآزمایی‌های بالینی فاز 2 و فاز 3 cIAI AVYCAZ، 20٪ (126/630) از بیماران تحت درمان با AVYCAZ 65 سال و بالاتر بودند، از جمله 49 (7.8٪) بیمار 75 سال و بالاتر. بروز عوارض جانبی در هر دو گروه درمانی در بیماران مسن تر (بالای 65 سال) بیشتر و در هر دو گروه درمانی مشابه بود. نرخ درمان بالینی برای بیماران 65 ساله یا بالاتر 73.0٪ (73/100) در بازوی AVYCAZ به علاوه مترونیدازول و 78.6٪ (77/98) در بازوی مروپنم بود. در کارآزمایی فاز 3 cUTI، 30.7٪ (157/511) از بیماران تحت درمان با AVYCAZ 65 سال یا بیشتر سن داشتند، از جمله 78 (15.3٪) بیماران 75 سال یا بیشتر. بروز عوارض جانبی در هر دو گروه درمانی در بیماران مسن تر (بالای 65 سال) کمتر و بین گروه های درمانی مشابه بود. در میان بیماران 65 سال یا بالاتر در فاز 3 cUTI کارآزمایی، 66.1٪ (82/124) از بیماران تحت درمان با AVYCAZ در روز 5 در مقایسه با 56.6٪ (77/136) از بیمارانی که با دوریپنم درمان شده بودند، بهبود علائم داشتند. پاسخ ترکیبی (درمان میکروبیولوژیکی و پاسخ علامتی) مشاهده شده در ویزیت تست درمان (TOC) برای بیماران 65 ساله یا بالاتر 58.1٪ (72/124) در بازوی AVYCAZ و 58.8٪ (80/136) در بازوی دوریپنم بود. در کارآزمایی فاز 3 HABP/VABP، 54.1٪ (236/436) از بیماران تحت درمان با AVYCAZ 65 سال یا بیشتر سن داشتند، از جمله 129 (29.6٪) بیماران 75 سال یا بیشتر. بروز عوارض جانبی در بیماران ≥ 65 سال مشابه بیماران کمتر از 65 سال بود. مرگ و میر 28 روزه به هر علت بین گروه های درمانی برای بیماران 65 سال یا بیشتر مشابه بود (12.7٪ [29/229] برای بیماران در بازوی AVYCAZ و 11.3٪ [26/230] برای بیماران در بازوی مروپنم). سفتازیدیم و آوی‌باکتام به طور قابل‌توجهی از طریق کلیه دفع می‌شوند. بنابراین، خطر عوارض جانبی به سفتازیدیم و آوی‌باکتام ممکن است در بیماران با کاهش عملکرد کلیه بیشتر باشد. از آنجایی که بیماران مسن احتمال کاهش عملکرد کلیوی دارند، باید در انتخاب دوز دقت شود و ممکن است نظارت بر عملکرد کلیه مفید باشد. افراد مسن سالم در مقایسه با افراد جوان سالم 17 درصد بیشتر در معرض قرار گرفتن در معرض همان دوز منفرد آوی‌باکتام قرار گرفتند که ممکن است با کاهش عملکرد کلیه در افراد مسن مرتبط باشد. تنظیم دوز برای بیماران مسن باید بر اساس عملکرد کلیه باشد [به دوز و تجویز (2.2) و فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید. 8. 6 نارسایی کلیوی تنظیم دوز در بیماران بالغ با اختلال عملکرد کلیوی متوسط ​​یا شدید (CrCl 50 میلی لیتر در دقیقه یا کمتر) مورد نیاز است. برای بیماران با تغییر عملکرد کلیه، CrCl باید حداقل روزانه، به ویژه در اوایل درمان، کنترل شود و دوز AVYCAZ بر این اساس تنظیم شود. هر دو سفتازیدیم و آوی‌باکتام قابل همودیالیز هستند. بنابراین، AVYCAZ باید پس از همودیالیز در روزهای همودیالیز تجویز شود [به دوز و نحوه تجویز (2.2) و فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. همچنین تنظیم دوز در بیماران اطفال با نارسایی کلیوی از 2 سال تا کمتر از 18 سال با eGFR 50 میلی لیتر در دقیقه / 1.73 متر مربع یا کمتر مورد نیاز است. اطلاعات کافی برای توصیه یک رژیم دوز برای بیماران اطفال کمتر از 2 سال با نارسایی کلیوی وجود ندارد [به دوز و نحوه تجویز (2.3) و فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید].

12.1 مکانیسم اثر AVYCAZ یک داروی ضد باکتری است [به فارماکولوژی بالینی (12.4) مراجعه کنید].

12.2 فارماکودینامیک مانند سایر داروهای ضد میکروبی بتالاکتام، نشان داده شده است که زمانی که غلظت پلاسمایی غیر پیوندی سفتازیدیم از حداقل غلظت مهاری AVYCAZ (MIC) در برابر ارگانیسم عفونی فراتر می رود، بهترین همبستگی را با اثربخشی در مدل موش نوتروپنیک Pseobacterie ران ae. زمان بالاتر از غلظت آستانه به عنوان پارامتری تعیین شده است که به بهترین وجه اثربخشی آوی‌باکتام را در مدل‌های غیر بالینی in vitro و in vivo پیش‌بینی می‌کند. الکتروفیزیولوژی قلب در یک مطالعه QT کامل، یک دوز فوق‌درمانی از سفتازیدیم (3 گرم) برای اثرات QT در ترکیب با دوز فوق‌درمانی آوی‌باکتام (2 گرم) به‌صورت انفوزیون 30 دقیقه‌ای مورد بررسی قرار گرفت. هیچ اثر قابل توجهی بر فاصله QT c F در اوج غلظت پلاسما یا در هر زمان دیگری مشاهده نشد. بزرگ‌ترین حد بالای 90 درصد برای دارونما اصلاح شده میانگین تغییر از سطح پایه 5.9 میلی‌ثانیه بود. هیچ فواصل QT cF بیشتر از 450 میلی ثانیه وجود نداشت و همچنین هیچ تغییری در فاصله QT cF نسبت به خط پایه بیشتر از 30 میلی ثانیه وجود نداشت.

12.3 فارماکوکینتیک میانگین پارامترهای فارماکوکینتیک برای سفتازیدیم و آوی‌باکتام در افراد سالم مرد بالغ با عملکرد کلیوی طبیعی پس از انفوزیون داخل وریدی 2 ساعته و چند ساعته AVYCAZ 2.5 گرم (سفتازیدیم 2 گرم و اوی‌باکتام در هر 8 ساعت یک بار جمع‌آوری می‌شود. 14. پارامترهای فارماکوکینتیک سفتازیدیم و آوی‌باکتام برای تجویز تک دوز و چند دوز AVYCAZ مشابه بود و مشابه آنهایی بود که وقتی سفتازیدیم یا آوی‌باکتام به تنهایی تجویز می‌شدند. جدول 14. پارامترهای فارماکوکینتیک (میانگین هندسی [%CV]) سفتازیدیم و آوی‌باکتام پس از تجویز AVYCAZ 2.5 گرم (سفتازیدیم 2 گرم و آوی‌باکتام 0.5 گرم) در افراد سالم مرد بالغ. یک انفوزیون 2 ساعته (n = 16) چندگانه AVYCAZ 2.5 گرم در دوز هر 8 ساعت به صورت انفوزیون 2 ساعته به مدت 11 روز تجویز می شود. (n = 16) تک دوز AVYCAZ 2.5 گرم در دوز تجویز شده به صورت انفوزیون 2 ساعته (n = 16) چندگانه AVYCAZ 2.5 گرم در دوز هر 8 ساعت به صورت انفوزیون 2 ساعته به مدت 11 روز (n = 18.9) 1 L 4 (16 میلی‌گرم / 4 درجه سانتیگراد حداکثر) (16) 15.2 (14) 14.6 (17) AUC (mg-h/L) b 289 (15) c 291 (15) 42.1 (16) d 38.2 (19) T 1/2 (ساعت) 3.27 (33) c 2.221 (3.72) (7) CL (L/h) 6.93 (15) c 6.86 (15) 11.9 (16) d 13.1 (19) V ss (L) 18.1 (20) c 17 (16) 23.2 (23) d 22.2 (18) CL = پاکسازی پلاسما. C max = حداکثر غلظت مشاهده شده. T 1/2 = نیمه عمر حذف نهایی. V ss (L) = حجم توزیع در حالت پایدار یک سفتازیدیم 2 گرم و آوی باکتام 0.5 گرم b AUC 0-inf (منطقه تحت منحنی غلظت-زمان از زمان 0 تا بی نهایت) برای تجویز تک دوز گزارش شده است. AUC 0 -tau (منطقه تحت منحنی غلظت در فاصله دوز) برای تجویز چند دوز گزارش شده است. Avibactam فارماکوکینتیک تقریبا خطی را در محدوده دوز مورد مطالعه (50 میلی گرم تا 2000 میلی گرم) برای تزریق داخل وریدی منفرد نشان داد. پس از انفوزیون داخل وریدی متعدد آویکاز 2.5 گرم (سفتازیدیم 2 گرم و آوی‌باکتام 0.5 گرم) که هر 8 ساعت به مدت حداکثر 11 روز در بزرگسالان سالم با عملکرد کلیوی طبیعی تجویز شد، تجمع قابل توجهی از سفتازیدیم یا آوی‌باکتام مشاهده نشد. توزیع کمتر از 10 درصد سفتازیدیم به پروتئین متصل شد. درجه اتصال پروتئین مستقل از غلظت بود. اتصال آوی‌باکتام به پروتئین‌های پلاسمای انسانی کم بود (5.7٪ تا 8.2٪) و در طیف وسیعی از غلظت‌های آزمایش شده در شرایط آزمایشگاهی (0.5 تا 50 میلی‌گرم در لیتر) مشابه بود. حجم توزیع حالت پایدار سفتازیدیم و آوی‌باکتام به ترتیب 17 لیتر و 22.2 لیتر در بزرگسالان سالم به دنبال دوزهای متعدد AVYCAZ 2.5 گرم (سفتازیدیم 2 گرم و آوی‌باکتام 0.5 گرم) هر 8 ساعت به مدت 112 روز انفوزیون شد. پس از تجویز AVYCAZ 2.5 گرم (سفتازیدیم 2 گرم و آوی‌باکتام 0.5 گرم) به افراد مرد سالم هر 8 ساعت به صورت انفوزیون 2 ساعته به مدت 3 روز، میانگین نسبت مایع پوششی پوششی اپیتلیال برونش به پلاسما AUC30-maxtau و AUC30-% بود. میانگین نسبت مایع پوششی اپیتلیال برونش به پلاسما سفتازیدیم C max و AUC 0-tau به ترتیب 26% و 31% بود. متابولیسم سفتازیدیم عمدتاً (80 تا 90 درصد دوز مصرفی) به عنوان داروی بدون تغییر حذف می شود. هیچ متابولیسم آوی‌باکتام در فرآورده‌های کبدی انسان (میکروزوم‌ها و سلول‌های کبدی) مشاهده نشد. آوی‌باکتام بدون تغییر، جزء اصلی مرتبط با دارو در پلاسمای انسان و ادرار پس از یک دوز داخل وریدی 0.5 گرم آوی‌باکتام 14 C بود. دفع هم سفتازیدیم و هم آوی‌باکتام عمدتاً از طریق کلیه‌ها دفع می‌شوند. تقریباً 80 تا 90 درصد از یک دوز داخل وریدی سفتازیدیم بدون تغییر توسط کلیه ها در یک دوره 24 ساعته دفع می شود. پس از تجویز داخل وریدی دوزهای 0.5 گرمی یا 1 گرمی، تقریباً 50 درصد دوز در 2 ساعت اول در ادرار ظاهر شد. 20٪ اضافی بین 2 تا 4 ساعت پس از مصرف دفع شد و تقریباً 12٪ دیگر از دوز بین 4 تا 8 ساعت بعد در ادرار ظاهر شد. حذف سفتازیدیم توسط کلیه ها منجر به غلظت بالای درمانی در ادرار شد. میانگین کلیرانس کلیوی سفتازیدیم تقریبا 100 میلی لیتر در دقیقه بود. کلیرانس پلاسمایی محاسبه شده تقریباً 115 میلی لیتر در دقیقه حاکی از حذف تقریباً کامل سفتازیدیم از طریق کلیه است. پس از تجویز یک دوز 0.5 گرمی داخل وریدی آوی‌باکتام نشاندار شده رادیواکتیو، به طور متوسط ​​97 درصد از رادیواکتیویته تجویز شده از ادرار بازیابی شد و بیش از 95 درصد ظرف 12 ساعت پس از دوز بهبود یافت. به طور متوسط ​​0.20٪ از کل رادیواکتیویته تجویز شده در مدفوع طی 96 ساعت پس از دوز بازیافت شد. به طور متوسط ​​85 درصد از آوی‌باکتام تجویز شده از ادرار به‌عنوان داروی بدون تغییر در عرض 96 ساعت، با بیش از 50 درصد ظرف 2 ساعت پس از شروع انفوزیون، از ادرار خارج شد. کلیرانس کلیوی 158 میلی‌لیتر در دقیقه بود که بیشتر از فیلتراسیون گلومرولی است، که نشان می‌دهد ترشح لوله‌ای فعال علاوه بر فیلتراسیون گلومرولی به دفع آوی‌باکتام نیز کمک می‌کند. جمعیت های خاص بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی سفتازیدیم تقریباً تنها از طریق کلیه ها دفع می شود. نیمه عمر سرمی آن در بیماران مبتلا به اختلال عملکرد کلیه به طور قابل توجهی طولانی می شود. کلیرانس آوی‌باکتام در افراد مبتلا به خفیف (CrCl بیشتر از 50 تا 80 میلی‌لیتر در دقیقه، n = 6)، متوسط ​​(CrCl 30 به کمتر از یا مساوی 50 میلی‌لیتر در دقیقه، n = 6) و شدید (CrCl 30 میلی‌لیتر در دقیقه یا کمتر، به‌طور کلی کاهش یافت. n = 6) نارسایی کلیوی در مقایسه با افراد سالم با عملکرد کلیوی طبیعی (CrCl بیشتر از 80 میلی لیتر در دقیقه، n = 6) پس از تجویز یک دوز 100 میلی گرمی داخل وریدی آوی‌باکتام. ترخیص کالا از گمرک آهسته تر منجر به افزایش قرار گرفتن در معرض سیستمیک (AUC) آوی باکتام به ترتیب 2.6 برابر، 3.8 برابر و 7 برابر در افراد با نارسایی کلیوی خفیف، متوسط ​​و شدید در مقایسه با افراد با عملکرد طبیعی کلیه شد. یک دوز 100 میلی گرمی آوی‌باکتام به افراد مبتلا به ESRD (6=n) 1 ساعت قبل یا بعد از همودیالیز تجویز شد. AUC آوی‌باکتام پس از انفوزیون پس از همودیالیز 19.5 برابر AUC افراد سالم با عملکرد کلیوی طبیعی بود. آوی‌باکتام به‌طور گسترده با همودیالیز، با ضریب استخراج 0.77 و میانگین کلیرانس همودیالیز 9.0 L/h حذف شد. تقریباً 55 درصد از دوز آوی‌باکتام طی یک جلسه 4 ساعته همودیالیز برداشته شد. تنظیم دوز AVYCAZ در بزرگسالان و کودکان 2 سال و بالاتر با نارسایی کلیوی متوسط ​​و شدید و بیماری کلیوی در مرحله نهایی توصیه می شود. مدل‌های PK جمعیت برای سفتازیدیم و آوی‌باکتام برای انجام شبیه‌سازی برای بیماران مبتلا به اختلال عملکرد کلیوی استفاده شد. شبیه‌سازی‌ها نشان داد که تنظیم‌های دوز توصیه‌شده [نگاه کنید به دوز و نحوه تجویز (2.3)] مواجهه‌های قابل مقایسه‌ای با سفتازیدیم و آوی‌باکتام را در بیماران بزرگسال و کودکان مبتلا به نارسایی کلیوی متوسط ​​و شدید و بیماری کلیوی در مرحله نهایی با بیماران مبتلا به عملکرد کلیوی طبیعی یا نارسایی خفیف کلیوی فراهم می‌کند. از آنجایی که قرار گرفتن در معرض هر دو سفتازیدیم و آوی‌باکتام به شدت به عملکرد کلیه وابسته است، عملکرد کلیه (یعنی CrCl در بیماران بزرگسال و eGFR در بیماران اطفال) را حداقل روزانه کنترل کنید و دوز AVYCAZ را بر این اساس تنظیم کنید [دوز و نحوه تجویز (2.3) را ببینید. اطلاعات کافی برای توصیه یک رژیم دوز برای کودکان زیر 2 سال با نارسایی کلیوی وجود ندارد. بیماران مبتلا به نارسایی کبدی وجود اختلال عملکرد کبدی بر فارماکوکینتیک سفتازیدیم در افرادی که 2 گرم به صورت داخل وریدی هر 8 ساعت به مدت 5 روز تجویز شده بودند، تأثیری نداشت. فارماکوکینتیک آوی‌باکتام در بیماران مبتلا به نارسایی کبدی ثابت نشده است. به نظر نمی رسد که آویباکتام متابولیسم کبدی قابل توجهی داشته باشد. بنابراین، انتظار نمی رود که کلیرانس سیستمیک آویباکتام به طور قابل توجهی تحت تأثیر نارسایی کبدی قرار گیرد. در حال حاضر تنظیم دوز برای AVYCAZ در بیماران مبتلا به اختلال عملکرد کبد ضروری نیست. بیماران اطفال تجزیه و تحلیل فارماکوکینتیک جمعیت و شبیه سازی های دستیابی به هدف برای توصیه دوز AVYCAZ در بیماران کودکان مبتلا به cIAI، cUTI و HABP/VABP انجام شد. رژیم‌های دوز توصیه‌شده برای کودکان از 2 تا کمتر از 18 سال با eGFR بیشتر از 50 میلی‌لیتر/دقیقه/1.73 متر مربع و برای بیماران از بدو تولد (با سن حاملگی 31 هفته و بالاتر) تا کمتر از 2 سال بدون نارسایی کلیوی پیش‌بینی می‌شود که منجر به قرار گرفتن در معرض سیستمیک در بیماران بالغ AVY 5 مشابه آن شود. مدل‌سازی PK جمعیت، از جمله فرض اثرات متناسب نارسایی کلیوی در بزرگسالان و بیماران اطفال، همچنین پیش‌بینی کرد که تنظیم دوز توصیه‌شده برای بیماران 2 ساله و بالاتر با eGFR کمتر یا مساوی 50 میلی‌لیتر/دقیقه/1.73 متر مربع، منجر به مواجهه سیستمیک مشابه با بیماران بزرگسال می‌شود. اطلاعات کافی برای توصیه به تنظیم دوز در کودکان زیر 2 سال با نارسایی کلیوی وجود ندارد. بیماران سالمندی پس از تجویز تک دوز 0.5 گرم آوی‌باکتام به‌عنوان انفوزیون 30 دقیقه‌ای، میانگین AUC آوی‌باکتام در افراد مسن سالم (65 سال و بالاتر، 16=n) 17 درصد بیشتر از افراد بالغ جوان سالم (18 تا 45 سال) بود. هیچ اثر سنی معنی‌داری برای آوی‌باکتام C max وجود نداشت. هیچ تنظیم دوز بر اساس سن توصیه نمی شود. تنظیم دوز AVYCAZ در بیماران مسن باید بر اساس عملکرد کلیه باشد [دوز و نحوه تجویز (2.2) را ببینید]. جنسیت پس از تجویز تک دوز 0.5 گرم آوی‌باکتام به‌عنوان انفوزیون 30 دقیقه‌ای، افراد مرد سالم (17 نفر) 18 درصد مقادیر Cmax آوی‌باکتام کمتری نسبت به افراد زن سالم داشتند (16 نفر). هیچ اثر جنسیتی برای پارامترهای AUC آوی‌باکتام وجود نداشت. هیچ تنظیم دوز بر اساس جنسیت توصیه نمی شود. تداخل دارویی آوی‌باکتام در غلظت‌های مرتبط بالینی، ایزوفرم‌های سیتوکروم P450 CYP1A2، CYP2A6، CYP2B6، CYP2C8، CYP2C9، CYP2C19، CYP2D6، CYP2E4، CYP2E4 و CYP2E4 in/5P را مهار نمی‌کند. آوی‌باکتام هیچ پتانسیلی برای القای آزمایشگاهی ایزوآنزیم‌های CYP1A2، 2B6، 2C9 و 3A4 در سلول‌های کبدی انسان نشان نداد. در مقابل CYP2E1، آوی‌باکتام پتانسیل القای خفیفی در غلظت‌های بسیار بالا نشان داد که بیش از هر مواجهه بالینی مرتبط است. سفتازیدیم به طور مستقل در سلول‌های کبدی انسان ارزیابی شد و هیچ پتانسیل القایی در فعالیت یا بیان mRNA CYP1A1/2، CYP2B6، و CYP3A4/5 نشان نداد. هیچ یک از سفتازیدیم و آوی‌باکتام به عنوان مهارکننده‌های ناقل‌های کبدی و کلیوی زیر در غلظت‌های بالینی مرتبط در شرایط آزمایشگاهی یافت نشد: MDR1، BCRP، OAT1، OAT3، OATP1B1، OATP1B3، BSEP، MRP4، OCT1 و OCT2. آوی‌باکتام سوبسترای MDR1، BCRP، MRP4، یا OCT2 نبود، بلکه سوبسترای ناقل‌های کلیه OAT1 و OAT3 انسانی بر اساس نتایج تولید شده در سلول‌های کلیه جنینی انسان بود که این ناقل‌ها را بیان می‌کنند. پروبنسید 56 تا 70 درصد جذب آوی‌باکتام توسط OAT1 و OAT3 را در شرایط آزمایشگاهی مهار می‌کند. سفتازیدیم انتقال آوی باکتام با واسطه OAT1 و OAT3 را مهار نمی کند. تأثیر بالینی مهارکننده‌های OAT قوی بر فارماکوکینتیک آوی‌باکتام مشخص نیست. تجویز همزمان AVYCAZ با پروبنسید توصیه نمی شود [به تداخلات روی D rug I مراجعه کنید (7.1)]. تجویز AVYCAZ 2.5 گرم (سفتازیدیم 2 گرم و آوی‌باکتام 0.5 گرم) به افراد مرد سالم (28 نفر) به عنوان انفوزیون 2 ساعته پس از انفوزیون 1 ساعته مترونیدازول هر 8 ساعت به مدت 3 روز تأثیری بر مقادیر C max یا AUCam در مقایسه با ceft و avi نداشت. آویکاز 2.5 گرم (سفتازیدیم 2 گرم و آوی باکتام 0.5 گرم) به تنهایی. تجویز 0.5 گرم مترونیدازول به افراد مرد سالم به عنوان انفوزیون 1 ساعته قبل از انفوزیون 2 ساعته AVYCAZ 2.5 گرم (سفتازیدیم 2 گرم و آوی‌باکتام 0.5 گرم) هر 8 ساعت به مدت 3 روز تأثیری بر C max و C max AUzogram نداشت. مترونیدازول به تنهایی

12.4 مکانیسم اثر میکروبیولوژی جزء سفتازیدیم AVYCAZ یک داروی ضد باکتری سفالوسپورین با فعالیت آزمایشگاهی در برابر برخی باکتری های گرم منفی و گرم مثبت است. اثر باکتری کش سفتازیدیم از طریق اتصال به پروتئین های ضروری متصل شونده به پنی سیلین (PBPs) انجام می شود. جزء آوی‌باکتام AVYCAZ یک مهارکننده بتالاکتاماز غیر بتالاکتام است که بتالاکتامازهای خاصی را که سفتازیدیم را تجزیه می‌کنند غیرفعال می‌کند. آوی‌باکتام فعالیت سفتازیدیم را در برابر ارگانیسم‌های حساس به سفتازیدیم کاهش نمی‌دهد. AVYCAZ در حضور برخی بتالاکتامازها و بتالاکتامازهای طیف گسترده (ESBLs) از گروه‌های زیر در شرایط آزمایشگاهی فعالیت خود را علیه انتروباکتریاسه نشان داد: TEM، SHV، CTX-M، کلبسیلا پنومونیه کارباپنماز (KPCs)، AmpCAXill (Ooxacinases) و برخی دیگر. AVYCAZ همچنین فعالیت in vitro را علیه P نشان داد. aeruginosa در حضور برخی از بتالاکتامازهای AmpC و سویه‌های خاصی فاقد پورین غشای خارجی (OprD). AVYCAZ در برابر باکتری‌هایی که متالو بتالاکتاماز تولید می‌کنند فعال نیست و ممکن است در برابر باکتری‌های گرم منفی که پمپ‌های خروجی را بیش از حد بیان می‌کنند یا دارای جهش پورین هستند، فعالیت نداشته باشد. مقاومت هیچ گونه مقاومت متقاطع با سایر کلاس های ضد میکروبی شناسایی نشده است. برخی از ایزوله های مقاوم به سایر سفالوسپورین ها (از جمله سفتازیدیم) و کارباپنم ها ممکن است به AVYCAZ حساس باشند. تداخل با سایر ضد میکروبی ها مطالعات آزمایشگاهی تضاد بین AVYCAZ و کولیستین، لووفلوکساسین، لینزولید، مترونیدازول، تیگسیکلین، توبرامایسین یا وانکومایسین را نشان نداده است. فعالیت در برابر باکتری‌های حساس به سفتازیدیم - N در مدل‌های عفونت حیوانی آوی‌باکتام فعالیت سفتازیدیم را در مدل‌های حیوانی عفونت بازیابی کرد (مانند عفونت ران، پیلونفریت، عفونت سیستمیک ناشی از تزریق داخل صفاقی) ناشی از سفتازیدیم (B.B.C. و AmpC) باکتری های گرم منفی. فعالیت ضد میکروبی AVYCAZ در برابر اکثر جدایه‌های باکتری‌های زیر فعال است، هم در شرایط آزمایشگاهی و هم در عفونت‌های بالینی [نگاه کنید به موارد مصرف و استفاده (1.1)، (1.2) و (1.3)]. عفونت های پیچیده داخل شکمی (cIAI) باکتری های هوازی گرم منفی باکتری سیتروباکتر فروندی کمپلکس Enterobacter cloacae Escherichia coli Klebsiella oxytoca Klebsiella Pneumoniae Proteus mirabilis Tradeus mirabilis Pseudomonas Complexated aeruginoc. پیلونفریت باکتری های هوازی گرم منفی باکتری سیتروباکتر فروندی کمپلکس Enterobacter cloacae اشریشیا کلی کلبسیلا پنومونیه پروتئوس میرابیلیس سودوموناس آئروژینوزا پنومونی باکتریایی اکتسابی از بیمارستان و پنومونی باکتریایی مرتبط با ونتیلاتور (HABP/VABP) باکتری های هوازی گرم منفی باکتری های همفلوآلیاسکئوفیریش Klebsiella pneumoniae Proteus mirabilis Pseudomonas aeruginosa Serratia marcescens داده های آزمایشگاهی زیر عبارتند از در دسترس است، اما اهمیت بالینی آنها ناشناخته است. حداقل 90 درصد از باکتری‌های زیر دارای حداقل غلظت بازدارنده در شرایط آزمایشگاهی (MIC) کمتر یا برابر با نقطه شکست حساس AVYCAZ در برابر جدایه‌های جنس یا گروه ارگانیسم مشابه هستند. با این حال، اثر AVYCAZ در درمان عفونت های بالینی ناشی از این باکتری ها در کارآزمایی های بالینی کافی و به خوبی کنترل شده ثابت نشده است. باکتری های گرم منفی سیتروباکتر koseri Enterobacter aerogenes Morganella morganii Pro videncia rettgeri Providencia stuartii روش های تست حساسیت برای اطلاعات خاص در مورد روش های تست حساسیت، معیارهای تفسیری، و روش های تست مرتبط و استانداردهای کنترل کیفیت شناخته شده توسط FDA برای AVYCAZ.wwwf مراجعه کنید.

میانگین پارامترهای فارماکوکینتیک برای سفتازیدیم و آوی‌باکتام در افراد سالم مرد بالغ با عملکرد طبیعی کلیه پس از انفوزیون داخل وریدی 2 ساعته و چند ساعته آویکاز 2.5 گرم (سفتازیدیم 2 گرم و آوی‌باکتام 0.5 گرم) هر 14 ساعت خلاصه می‌شود. پارامترهای فارماکوکینتیک سفتازیدیم و آوی‌باکتام برای تجویز تک دوز و چند دوز AVYCAZ مشابه بود و مشابه آنهایی بود که وقتی سفتازیدیم یا آوی‌باکتام به تنهایی تجویز می‌شدند. جدول 14. پارامترهای فارماکوکینتیک (میانگین هندسی [%CV]) سفتازیدیم و آوی‌باکتام پس از تجویز AVYCAZ 2.5 گرم (سفتازیدیم 2 گرم و آوی‌باکتام 0.5 گرم) در افراد سالم مرد بالغ. یک انفوزیون 2 ساعته (n = 16) چندگانه AVYCAZ 2.5 گرم در دوز هر 8 ساعت به صورت انفوزیون 2 ساعته به مدت 11 روز تجویز می شود. (n = 16) تک دوز AVYCAZ 2.5 گرم در دوز تجویز شده به صورت انفوزیون 2 ساعته (n = 16) چندگانه AVYCAZ 2.5 گرم در دوز هر 8 ساعت به صورت انفوزیون 2 ساعته به مدت 11 روز (n = 18.9) 1 L 4 (16 میلی‌گرم / 4 درجه سانتیگراد حداکثر) (16) 15.2 (14) 14.6 (17) AUC (mg-h/L) b 289 (15) c 291 (15) 42.1 (16) d 38.2 (19) T 1/2 (ساعت) 3.27 (33) c 2.221 (3.72) (7) CL (L/h) 6.93 (15) c 6.86 (15) 11.9 (16) d 13.1 (19) V ss (L) 18.1 (20) c 17 (16) 23.2 (23) d 22.2 (18) CL = پاکسازی پلاسما. C max = حداکثر غلظت مشاهده شده. T 1/2 = نیمه عمر حذف نهایی. V ss (L) = حجم توزیع در حالت پایدار یک سفتازیدیم 2 گرم و آوی باکتام 0.5 گرم b AUC 0-inf (منطقه تحت منحنی غلظت-زمان از زمان 0 تا بی نهایت) برای تجویز تک دوز گزارش شده است. AUC 0 -tau (منطقه تحت منحنی غلظت در فاصله دوز) برای تجویز چند دوز گزارش شده است. Avibactam فارماکوکینتیک تقریبا خطی را در محدوده دوز مورد مطالعه (50 میلی گرم تا 2000 میلی گرم) برای تزریق داخل وریدی منفرد نشان داد. پس از انفوزیون داخل وریدی متعدد آویکاز 2.5 گرم (سفتازیدیم 2 گرم و آوی‌باکتام 0.5 گرم) که هر 8 ساعت به مدت حداکثر 11 روز در بزرگسالان سالم با عملکرد کلیوی طبیعی تجویز شد، تجمع قابل توجهی از سفتازیدیم یا آوی‌باکتام مشاهده نشد. توزیع کمتر از 10 درصد سفتازیدیم به پروتئین متصل شد. درجه اتصال پروتئین مستقل از غلظت بود. اتصال آوی‌باکتام به پروتئین‌های پلاسمای انسانی کم بود (5.7٪ تا 8.2٪) و در طیف وسیعی از غلظت‌های آزمایش شده در شرایط آزمایشگاهی (0.5 تا 50 میلی‌گرم در لیتر) مشابه بود. حجم توزیع حالت پایدار سفتازیدیم و آوی‌باکتام به ترتیب 17 لیتر و 22.2 لیتر در بزرگسالان سالم به دنبال دوزهای متعدد AVYCAZ 2.5 گرم (سفتازیدیم 2 گرم و آوی‌باکتام 0.5 گرم) هر 8 ساعت به مدت 112 روز انفوزیون شد. پس از تجویز AVYCAZ 2.5 گرم (سفتازیدیم 2 گرم و آوی‌باکتام 0.5 گرم) به افراد مرد سالم هر 8 ساعت به صورت انفوزیون 2 ساعته به مدت 3 روز، میانگین نسبت مایع پوششی پوششی اپیتلیال برونش به پلاسما AUC30-maxtau و AUC30-% بود. میانگین نسبت مایع پوششی اپیتلیال برونش به پلاسما سفتازیدیم C max و AUC 0-tau به ترتیب 26% و 31% بود. متابولیسم سفتازیدیم عمدتاً (80 تا 90 درصد دوز مصرفی) به عنوان داروی بدون تغییر حذف می شود. هیچ متابولیسم آوی‌باکتام در فرآورده‌های کبدی انسان (میکروزوم‌ها و سلول‌های کبدی) مشاهده نشد. آوی‌باکتام بدون تغییر، جزء اصلی مرتبط با دارو در پلاسمای انسان و ادرار پس از یک دوز داخل وریدی 0.5 گرم آوی‌باکتام 14 C بود. دفع هم سفتازیدیم و هم آوی‌باکتام عمدتاً از طریق کلیه‌ها دفع می‌شوند. تقریباً 80 تا 90 درصد از یک دوز داخل وریدی سفتازیدیم بدون تغییر توسط کلیه ها در یک دوره 24 ساعته دفع می شود. پس از تجویز داخل وریدی دوزهای 0.5 گرمی یا 1 گرمی، تقریباً 50 درصد دوز در 2 ساعت اول در ادرار ظاهر شد. 20٪ اضافی بین 2 تا 4 ساعت پس از مصرف دفع شد و تقریباً 12٪ دیگر از دوز بین 4 تا 8 ساعت بعد در ادرار ظاهر شد. حذف سفتازیدیم توسط کلیه ها منجر به غلظت بالای درمانی در ادرار شد. میانگین کلیرانس کلیوی سفتازیدیم تقریبا 100 میلی لیتر در دقیقه بود. کلیرانس پلاسمایی محاسبه شده تقریباً 115 میلی لیتر در دقیقه حاکی از حذف تقریباً کامل سفتازیدیم از طریق کلیه است. پس از تجویز یک دوز 0.5 گرمی داخل وریدی آوی‌باکتام نشاندار شده رادیواکتیو، به طور متوسط ​​97 درصد از رادیواکتیویته تجویز شده از ادرار بازیابی شد و بیش از 95 درصد ظرف 12 ساعت پس از دوز بهبود یافت. به طور متوسط ​​0.20٪ از کل رادیواکتیویته تجویز شده در مدفوع طی 96 ساعت پس از دوز بازیافت شد. به طور متوسط ​​85 درصد از آوی‌باکتام تجویز شده از ادرار به‌عنوان داروی بدون تغییر در عرض 96 ساعت، با بیش از 50 درصد ظرف 2 ساعت پس از شروع انفوزیون، از ادرار خارج شد. کلیرانس کلیوی 158 میلی‌لیتر در دقیقه بود که بیشتر از فیلتراسیون گلومرولی است، که نشان می‌دهد ترشح لوله‌ای فعال علاوه بر فیلتراسیون گلومرولی به دفع آوی‌باکتام نیز کمک می‌کند. جمعیت های خاص بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی سفتازیدیم تقریباً تنها از طریق کلیه ها دفع می شود. نیمه عمر سرمی آن در بیماران مبتلا به اختلال عملکرد کلیه به طور قابل توجهی طولانی می شود. کلیرانس آوی‌باکتام در افراد مبتلا به خفیف (CrCl بیشتر از 50 تا 80 میلی‌لیتر در دقیقه، n = 6)، متوسط ​​(CrCl 30 به کمتر از یا مساوی 50 میلی‌لیتر در دقیقه، n = 6) و شدید (CrCl 30 میلی‌لیتر در دقیقه یا کمتر، به‌طور کلی کاهش یافت. n = 6) نارسایی کلیوی در مقایسه با افراد سالم با عملکرد کلیوی طبیعی (CrCl بیشتر از 80 میلی لیتر در دقیقه، n = 6) پس از تجویز یک دوز 100 میلی گرمی داخل وریدی آوی‌باکتام. ترخیص کالا از گمرک آهسته تر منجر به افزایش قرار گرفتن در معرض سیستمیک (AUC) آوی باکتام به ترتیب 2.6 برابر، 3.8 برابر و 7 برابر در افراد با نارسایی کلیوی خفیف، متوسط ​​و شدید در مقایسه با افراد با عملکرد طبیعی کلیه شد. یک دوز 100 میلی گرمی آوی‌باکتام به افراد مبتلا به ESRD (6=n) 1 ساعت قبل یا بعد از همودیالیز تجویز شد. AUC آوی‌باکتام پس از انفوزیون پس از همودیالیز 19.5 برابر AUC افراد سالم با عملکرد کلیوی طبیعی بود. آوی‌باکتام به‌طور گسترده با همودیالیز، با ضریب استخراج 0.77 و میانگین کلیرانس همودیالیز 9.0 L/h حذف شد. تقریباً 55 درصد از دوز آوی‌باکتام طی یک جلسه 4 ساعته همودیالیز برداشته شد. تنظیم دوز AVYCAZ در بزرگسالان و کودکان 2 سال و بالاتر با نارسایی کلیوی متوسط ​​و شدید و بیماری کلیوی در مرحله نهایی توصیه می شود. مدل‌های PK جمعیت برای سفتازیدیم و آوی‌باکتام برای انجام شبیه‌سازی برای بیماران مبتلا به اختلال عملکرد کلیوی استفاده شد. شبیه‌سازی‌ها نشان داد که تنظیم‌های دوز توصیه‌شده [نگاه کنید به دوز و نحوه تجویز (2.3)] مواجهه‌های قابل مقایسه‌ای با سفتازیدیم و آوی‌باکتام را در بیماران بزرگسال و کودکان مبتلا به نارسایی کلیوی متوسط ​​و شدید و بیماری کلیوی در مرحله نهایی با بیماران مبتلا به عملکرد کلیوی طبیعی یا نارسایی خفیف کلیوی فراهم می‌کند. از آنجایی که قرار گرفتن در معرض هر دو سفتازیدیم و آوی‌باکتام به شدت به عملکرد کلیه وابسته است، عملکرد کلیه (یعنی CrCl در بیماران بزرگسال و eGFR در بیماران اطفال) را حداقل روزانه کنترل کنید و دوز AVYCAZ را بر این اساس تنظیم کنید [دوز و نحوه تجویز (2.3) را ببینید. اطلاعات کافی برای توصیه یک رژیم دوز برای کودکان زیر 2 سال با نارسایی کلیوی وجود ندارد. بیماران مبتلا به نارسایی کبدی وجود اختلال عملکرد کبدی بر فارماکوکینتیک سفتازیدیم در افرادی که 2 گرم به صورت داخل وریدی هر 8 ساعت به مدت 5 روز تجویز شده بودند، تأثیری نداشت. فارماکوکینتیک آوی‌باکتام در بیماران مبتلا به نارسایی کبدی ثابت نشده است. به نظر نمی رسد که آویباکتام متابولیسم کبدی قابل توجهی داشته باشد. بنابراین، انتظار نمی رود که کلیرانس سیستمیک آویباکتام به طور قابل توجهی تحت تأثیر نارسایی کبدی قرار گیرد. در حال حاضر تنظیم دوز برای AVYCAZ در بیماران مبتلا به اختلال عملکرد کبد ضروری نیست. بیماران اطفال تجزیه و تحلیل فارماکوکینتیک جمعیت و شبیه سازی های دستیابی به هدف برای توصیه دوز AVYCAZ در بیماران کودکان مبتلا به cIAI، cUTI و HABP/VABP انجام شد. رژیم‌های دوز توصیه‌شده برای کودکان از 2 تا کمتر از 18 سال با eGFR بیشتر از 50 میلی‌لیتر/دقیقه/1.73 متر مربع و برای بیماران از بدو تولد (با سن حاملگی 31 هفته و بالاتر) تا کمتر از 2 سال بدون نارسایی کلیوی پیش‌بینی می‌شود که منجر به قرار گرفتن در معرض سیستمیک در بیماران بالغ AVY 5 مشابه آن شود. مدل‌سازی PK جمعیت، از جمله فرض اثرات متناسب نارسایی کلیوی در بزرگسالان و بیماران اطفال، همچنین پیش‌بینی کرد که تنظیم دوز توصیه‌شده برای بیماران 2 ساله و بالاتر با eGFR کمتر یا مساوی 50 میلی‌لیتر/دقیقه/1.73 متر مربع، منجر به مواجهه سیستمیک مشابه با بیماران بزرگسال می‌شود. اطلاعات کافی برای توصیه به تنظیم دوز در کودکان زیر 2 سال با نارسایی کلیوی وجود ندارد. بیماران سالمندی پس از تجویز تک دوز 0.5 گرم آوی‌باکتام به‌عنوان انفوزیون 30 دقیقه‌ای، میانگین AUC آوی‌باکتام در افراد مسن سالم (65 سال و بالاتر، 16=n) 17 درصد بیشتر از افراد بالغ جوان سالم (18 تا 45 سال) بود. هیچ اثر سنی معنی‌داری برای آوی‌باکتام C max وجود نداشت. هیچ تنظیم دوز بر اساس سن توصیه نمی شود. تنظیم دوز AVYCAZ در بیماران مسن باید بر اساس عملکرد کلیه باشد [دوز و نحوه تجویز (2.2) را ببینید]. جنسیت پس از تجویز تک دوز 0.5 گرم آوی‌باکتام به‌عنوان انفوزیون 30 دقیقه‌ای، افراد مرد سالم (17 نفر) 18 درصد مقادیر Cmax آوی‌باکتام کمتری نسبت به افراد زن سالم داشتند (16 نفر). هیچ اثر جنسیتی برای پارامترهای AUC آوی‌باکتام وجود نداشت. هیچ تنظیم دوز بر اساس جنسیت توصیه نمی شود. تداخل دارویی آوی‌باکتام در غلظت‌های مرتبط بالینی، ایزوفرم‌های سیتوکروم P450 CYP1A2، CYP2A6، CYP2B6، CYP2C8، CYP2C9، CYP2C19، CYP2D6، CYP2E4، CYP2E4 و CYP2E4 in/5P را مهار نمی‌کند. آوی‌باکتام هیچ پتانسیلی برای القای آزمایشگاهی ایزوآنزیم‌های CYP1A2، 2B6، 2C9 و 3A4 در سلول‌های کبدی انسان نشان نداد. در مقابل CYP2E1، آوی‌باکتام پتانسیل القای خفیفی در غلظت‌های بسیار بالا نشان داد که بیش از هر مواجهه بالینی مرتبط است. سفتازیدیم به طور مستقل در سلول‌های کبدی انسان ارزیابی شد و هیچ پتانسیل القایی در فعالیت یا بیان mRNA CYP1A1/2، CYP2B6، و CYP3A4/5 نشان نداد. هیچ یک از سفتازیدیم و آوی‌باکتام به عنوان مهارکننده‌های ناقل‌های کبدی و کلیوی زیر در غلظت‌های بالینی مرتبط در شرایط آزمایشگاهی یافت نشد: MDR1، BCRP، OAT1، OAT3، OATP1B1، OATP1B3، BSEP، MRP4، OCT1 و OCT2. آوی‌باکتام سوبسترای MDR1، BCRP، MRP4، یا OCT2 نبود، بلکه سوبسترای ناقل‌های کلیه OAT1 و OAT3 انسانی بر اساس نتایج تولید شده در سلول‌های کلیه جنینی انسان بود که این ناقل‌ها را بیان می‌کنند. پروبنسید 56 تا 70 درصد جذب آوی‌باکتام توسط OAT1 و OAT3 را در شرایط آزمایشگاهی مهار می‌کند. سفتازیدیم انتقال آوی باکتام با واسطه OAT1 و OAT3 را مهار نمی کند. تأثیر بالینی مهارکننده‌های OAT قوی بر فارماکوکینتیک آوی‌باکتام مشخص نیست. تجویز همزمان AVYCAZ با پروبنسید توصیه نمی شود [به تداخلات روی D rug I مراجعه کنید (7.1)]. تجویز AVYCAZ 2.5 گرم (سفتازیدیم 2 گرم و آوی‌باکتام 0.5 گرم) به افراد مرد سالم (28 نفر) به عنوان انفوزیون 2 ساعته پس از انفوزیون 1 ساعته مترونیدازول هر 8 ساعت به مدت 3 روز تأثیری بر مقادیر C max یا AUCam در مقایسه با ceft و avi نداشت. آویکاز 2.5 گرم (سفتازیدیم 2 گرم و آوی باکتام 0.5 گرم) به تنهایی. تجویز 0.5 گرم مترونیدازول به افراد مرد سالم به عنوان انفوزیون 1 ساعته قبل از انفوزیون 2 ساعته AVYCAZ 2.5 گرم (سفتازیدیم 2 گرم و آوی‌باکتام 0.5 گرم) هر 8 ساعت به مدت 3 روز تأثیری بر C max و C max AUzogram نداشت. مترونیدازول به تنهایی