سفتولوزان و تازوباکتام

تمام دوزهای ZERBAXA را هر 8 ساعت به صورت انفوزیون داخل وریدی بیش از 1 ساعت در بیماران بزرگسال تجویز کنید. (2.1) همه دوزهای ZERBAXA را هر 8 ساعت به صورت انفوزیون داخل وریدی بیش از 1 ساعت در بیماران اطفال (حداقل 32 هفته سن حاملگی) با cIAI یا cUTI تجویز کنید. (2.2) همه دوزهای ZERBAXA را هر 8 ساعت به صورت انفوزیون داخل وریدی طی 2 ساعت در بیماران اطفال (حداقل 32 هفته سن حاملگی) با HABP/VABP تجویز کنید. (2.2) دوز توصیه شده ZERBAXA بر اساس عفونت در بیماران بزرگسال (2.1) دوز عفونت مدت زمان درمان cIAI همراه با مترونیدازول 500 میلی گرم به صورت داخل وریدی هر 8 ساعت ZERBAXA 1.5 گرم هر 1.5 گرم ZERBAXAtra در 8 ساعت تجویز شود. 1 گرم سفتولوزان و 0.5 گرم تازوباکتام 4 تا 14 روز cUTI، از جمله پیلونفریت ZERBAXA 1.5 گرم 7 روز HABP/VABP ZERBAXA 3 گرم 2 گرم سفتولوزان و 1 گرم تازوباکتام را برای 8 تا 14 روز ارائه می دهد. دوز توصیه شده ZERBAXA از طریق عفونت در بیماران اطفال (حداقل 32 هفته سن حاملگی) (2.2) دوز عفونت مدت زمان درمان cIAI همراه با metronidale استفاده می شود. ZERBAXA 30 mg/kg 20 mg/kg سفتولوزان و 10 mg/kg تازوباکتام را فراهم می کند. بیماران اطفال مبتلا به cIAI یا cUTI با وزن بیشتر از 50 کیلوگرم نباید از حداکثر دوز 1.5 گرم تجاوز کنند. حداکثر دوز 1.5 گرم در بیماران کودکان مبتلا به cIAI یا cUTI همه دوزهای ZERBAXA را به صورت داخل وریدی هر 8 ساعت در مدت 1 ساعت تجویز کنید. 1 گرم سفتولوزان و 0.5 گرم تازوباکتام را فراهم می کند. cUTI 5 تا 14 روزه، شامل پیلونفریت ZERBAXA 30 mg/kg تا حداکثر دوز 1.5 گرم 7 تا 14 روز HABP/VABP (حداقل سن حاملگی 32 تا کمتر از 2 سال) ZERBAXA 60 mg/kg 40 mg/kg ceft tazoolobact/kg و 40 mg/kg tazoolobact. تا حداکثر دوز 3 گرم در بیماران اطفال مبتلا به HABP/VABP همه دوزهای ZERBAXA را به صورت داخل وریدی هر 8 ساعت و طی 2 ساعت تجویز کنید. 2 گرم سفتولوزان و 1 گرم تازوباکتام فراهم می کند. بیماران اطفال با HABP/VABP با وزن بیشتر از 40 کیلوگرم نباید از حداکثر دوز 3 گرم تجاوز کنند. 8 تا 14 روز HABP/VABP (از 2 سال و بالاتر) ZERBAXA 75 mg/kg 50 mg/kg سفتولوزان و 25 mg/kg تازوباکتام را فراهم می کند. حداکثر دوز 3 گرم در 8 تا 14 روز تنظیم دوز در بیماران بزرگسال و در کودکان 2 سال و بالاتر با نارسایی کلیوی توصیه می شود. اطلاعات کافی برای توصیه دوز برای بیماران کودکان زیر 2 سال با نارسایی کلیوی وجود ندارد. (2.3، 2.4) برای دستورالعمل‌های مربوط به تهیه محلول‌ها، اطلاعات کامل تجویز را ببینید. ( 2.3 ) برای دوزهای بالاتر از 1.5 گرم، ویال دوم را به همان روش اول بازسازی کنید، حجم مناسب (در جدول 4 در اطلاعات کامل تجویز) را بردارید و به همان کیسه انفوزیون اضافه کنید. (2.3)

2.1 دوز توصیه شده در بیماران بزرگسال دوز توصیه شده ZERBAXA در بیماران بزرگسال 1.5 گرم (گرم) (سفتولوزان 1 گرم و تازوباکتام 0.5 گرم) برای cIAI و cUTI و 3 گرم (سفتولوزان 2 گرم و تازوباکتام 1 گرم) هر بار در هر 8 ساعت تزریق در حین تزریق در حین تزریق به مدت 8 ساعت توسط HABP است. بیش از 1 ساعت همانطور که در جدول 1 نشان داده شده است، مدت زمان درمان را بر اساس شدت و محل عفونت و پیشرفت بالینی و باکتریولوژیکی بیمار هدایت کنید. برای درمان cIAI، مترونیدازول را همزمان تجویز کنید. برای دوز توصیه شده در بیماران بزرگسال مبتلا به نارسایی کلیوی به جدول 3 مراجعه کنید، [دوز و نحوه تجویز (2.3) را ببینید] جدول 1: دوز توصیه شده ZERBAXA از طریق عفونت در بیماران بزرگسال دوز عفونت فرکانس انفوزیون مدت زمان درمان عفونت های داخل شکمی پیچیده استفاده همراه با مترونیدازول 500 میلی گرم داخل وریدی هر 8 ساعت ZERBAXA 1.5 گرم 5/0 گرم سئولوزان 1 و 5/1 گرم را ارائه می دهد. ساعت 1 ساعت 4 تا 14 روز عفونت های پیچیده دستگاه ادراری، از جمله پیلونفریت ZERBAXA 1.5 گرم هر 8 ساعت 1 ساعت 7 روز پنومونی باکتریایی اکتسابی از بیمارستان و پنومونی باکتریایی مرتبط با ونتیلاتور ZERBAXA 3 گرم ارائه می دهد 2 گرم سفتولوزان و 1 گرم تازوباکتام هر 8 ساعت و 1 ساعت 8 تا 14 روز 2.2 هفته کاهش یافته است. سن حاملگی) رژیم دوز توصیه شده برای ZERBAXA در بیماران اطفال (حداقل 32 هفته سن حاملگی) در جدول 2 شرح داده شده است. همانطور که در جدول 2 نشان داده شده است، مدت زمان درمان را بر اساس شدت و محل عفونت و پیشرفت بالینی و باکتریولوژیکی بیمار هدایت کنید. برای درمان cIAI، مترونیدازول را همزمان تجویز کنید. برای دوز توصیه شده در بیماران کودکان مبتلا به نارسایی کلیوی به جدول 4 مراجعه کنید [دوز و نحوه تجویز (2.4) را ببینید]. جدول 2: دوز توصیه شده ZERBAXA با عفونت در بیماران اطفال (حداقل 32 هفته سن حاملگی) عفونت محدوده سنی دوز فرکانس زمان انفوزیون مدت زمان درمان عفونت های داخل شکمی پیچیده همراه با مترونیدازول استفاده می شود. همه بیماران اطفال (حداقل 32 هفته سن حاملگی) ZERBAXA 30 mg/kg 20 mg/kg سفتولوزان و 10 mg/kg تازوباکتام ارائه می دهد. حداکثر دوز 1.5 گرم برای بیماران کودکان مبتلا به cUTI یا cIAI با وزن بیشتر از 50 کیلوگرم، از حداکثر دوز 1.5 گرم تجاوز نکنید. 1 گرم سفتولوزان و 0.5 گرم تازوباکتام هر 8 ساعت، 1 ساعت، 5 تا 14 روز، عفونت‌های پیچیده دستگاه ادراری، از جمله پیلونفریت ZERBAXA 30 میلی‌گرم بر کیلوگرم تا حداکثر دوز 1.5 گرم، 1 ساعت، 7 تا 14 روز، در بیمارستان‌های وریدی-اکتیو آکویی پنومونی بیماران اطفال حداقل از هفته 32 بارداری تا کمتر از 2 سال ZERBAXA 60 mg/kg سفتولوزان 40 میلی گرم بر کیلوگرم و تازوباکتام 20 میلی گرم بر کیلوگرم را فراهم می کند. حداکثر دوز 3 گرم برای بیماران اطفال با HABP/VABP با وزن بیشتر از 40 کیلوگرم، از حداکثر دوز 3 گرم تجاوز نکنید. 2 گرم سفتولوزان و 1 گرم تازوباکتام فراهم می کند. 2 ساعت 8 تا 14 روز بیماران اطفال از 2 سال و بالاتر ZERBAXA 75 mg/kg 50 mg/kg سفتولوزان و 25 mg/kg تازوباکتام ارائه می‌کند. حداکثر دوز 3 گرم 2.3 دوز توصیه شده در بیماران بزرگسال مبتلا به نارسایی کلیوی دوز توصیه شده ZERBAXA در بیماران بزرگسال مبتلا به نارسایی کلیوی بر اساس CrCl است که در جدول 3 توضیح داده شده است. تمام دوزهای ZERBAXA را به مدت 1 ساعت تجویز کنید. برای بیمارانی که عملکرد کلیوی آنها در حال تغییر است، حداقل روزانه CrCl را کنترل کنید و دوز ZERBAXA را بر اساس آن تنظیم کنید [به مصرف در جمعیت های خاص (8.6) و فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید. جدول 3: دوز توصیه شده ZERBAXA در بیماران بزرگسال مبتلا به نارسایی کلیوی CrCl تخمینی (mL/min) CrCl تخمینی با استفاده از فرمول Cockcroft-Gault عفونت های داخل شکمی پیچیده و عفونت های پیچیده دستگاه ادراری، از جمله Pyelonphritis-Ven-Ssociate-Ven-Acterial-Aspital پنومونی باکتریایی دوز زمان تزریق دوز زمان تزریق 51 تا کمتر از 90 ZERBAXA 1.5 گرم حاوی 1 گرم سفتولوزان و 0.5 گرم تازوباکتام است. به صورت داخل وریدی هر 8 ساعت یک ساعت ZERBAXA 3 گرم 2 گرم سفتولوزان و 1 گرم تازوباکتام ارائه می دهد. داخل وریدی هر 8 ساعت 1 ساعت 30 تا 50 زرباکسا 750 میلی گرم 500 میلی گرم سفتولوزان و 250 میلی گرم تازوباکتام ارائه می کند. تزریق داخل وریدی هر 8 ساعت ZERBAXA 1.5 گرم وریدی هر 8 ساعت 15 تا 29 ZERBAXA 375 میلی گرم 250 میلی گرم سفتولوزان و 125 میلی گرم تازوباکتام ارائه می دهد. تزریق داخل وریدی هر 8 ساعت ZERBAXA 750 میلی گرم داخل وریدی هر 8 ساعت کمتر از 15 (بدون دریافت همودیالیز متناوب) دوز ZERBAXA تعیین نشد دوز ZERBAXA تعیین نشد دریافت همودیالیز متناوب یک دوز بارگیری تک دوز ZERBAXA mg50 Prova15 a7 100 میلی گرم سفتولوزان و 50 میلی گرم تازوباکتام. دوز نگهدارنده به صورت داخل وریدی هر 8 ساعت برای باقیمانده دوره درمان (در روزهای همودیالیز متناوب، دوز را در اولین زمان ممکن پس از اتمام دیالیز تجویز کنید) یک دوز بارگیری واحد ZERBAXA 2.25 گرم 1.5 گرم سفتولوزان و 0.0 گرم تازوباکتام را فراهم می کند. به دنبال آن یک ZERBAXA 450 میلی گرم، 300 میلی گرم سفتولوزان و 150 میلی گرم تازوباکتام را فراهم می کند. دوز نگهدارنده به صورت داخل وریدی هر 8 ساعت برای باقیمانده دوره درمان (در روزهای همودیالیز متناوب، دوز را در اولین زمان ممکن پس از اتمام دیالیز تجویز کنید)

2.4 دوز توصیه شده در بیماران اطفال مبتلا به نارسایی کلیوی دوز توصیه شده ZERBAXA در بیماران کودکان 2 سال و بالاتر با نارسایی کلیوی بر اساس تخمین GFR در جدول 4 توضیح داده شده است. برای بیماران اطفال مبتلا به HABP/VABP، تمام دوزهای ZERBAXA را طی 2 ساعت تجویز کنید. برای بیماران با تغییر عملکرد کلیه، eGFR را حداقل روزانه کنترل کنید و دوز ZERBAXA را مطابق با آن تنظیم کنید [به مصرف در جمعیت های خاص (8.4 و 8.6) و فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید. ZERBAXA در کودکان کمتر از 2 سال با نارسایی کلیوی توصیه نمی شود [به مصرف در جمعیت های خاص (8.4) مراجعه کنید]. جدول 4: رژیم های دوز توصیه شده برای ZERBAXA در کودکان 2 سال و بالاتر با نارسایی کلیوی برای بیماران کودکان مبتلا به cUTI یا cIAI و نارسایی کلیوی با وزن بیش از 50 کیلوگرم، از دوز توصیه شده برای بزرگسالان مبتلا به نارسایی کلیوی تجاوز نکنید (جدول 3 را ببینید). برای بیماران اطفال با HABP/VABP و نارسایی کلیوی با وزن بیشتر از 40 کیلوگرم، از دوز توصیه شده برای بزرگسالان مبتلا به نارسایی کلیوی تجاوز نکنید (جدول 3 را ببینید). تخمین GFR تخمین eGFR با استفاده از یک معادله معتبر در بیماران اطفال در محدوده سنی تایید شده. (mL/min/1.73 m2) عفونت‌های داخل شکمی پیچیده و عفونت‌های مجاری ادراری پیچیده، از جمله پنومونی باکتریایی اکتسابی از بیمارستان پیلونفریت و پنومونی باکتریایی مرتبط با ونتیلاتور. سفتولوزان 20 میلی گرم بر کیلوگرم و تازوباکتام 10 میلی گرم بر کیلوگرم. تزریق داخل وریدی هر 8 ساعت 1 ساعت ZERBAXA mg/kg 75 mg/kg 50 سفتولوزان و 25 mg/kg تازوباکتام را فراهم می کند. داخل وریدی هر 8 ساعت 2 ساعت 30 تا 50 ZERBAXA 15 mg/kg 10 mg/kg سفتولوزان و 5 mg/kg تازوباکتام ارائه می کند. تزریق داخل وریدی هر 8 ساعت ZERBAXA mg/kg 37.5 mg/kg 25 سفتولوزان و 12.5 mg/kg تازوباکتام را فراهم می‌کند. داخل وریدی هر 8 ساعت 15 تا 29 ZERBAXA 7.5 mg/kg 5 mg/kg سفتولوزان و 2.5 mg/kg تازوباکتام را به صورت داخل وریدی هر 8 ساعت ارائه می دهد ZERBAXA mg/kg 18.5 mg/kg 12.5 mg/kg سفتولوزان و mg/kg 6. تزریق داخل وریدی هر 8 ساعت کمتر از 15 (دریافت نکردن همودیالیز متناوب) دوز ZERBAXA ثابت نشد دوز ZERBAXA تعیین نشد دریافت همودیالیز متناوب یک دوز بارگیری تک دوز ZERBAXA 15 mg/kg و به دنبال آن ZERBAXA 3 mg/kg/kg و 3 mg/kg/kg ZERBAXA تازوباکتام دوز نگهدارنده هر 8 ساعت برای باقیمانده دوره درمان (در روزهای همودیالیز، دوز را در اولین زمان ممکن پس از اتمام دیالیز تجویز کنید) یک دوز بارگیری واحد ZERBAXA 45 mg/kg، 30 mg/kg سفتولوزان و 15 mg/kg سفتولوزان و 15 mg/kg 15 mg/kg سفتولوزان و 15 mg/kg 15 mg/kg تازوباکید را ارائه می‌کند. دوز نگهدارنده mg/kg سفتولوزان و mg/kg 3 تازوباکتام هر 8 ساعت برای بقیه دوره درمان تجویز می شود (در روزهای همودیالیز، دوز را در اولین زمان ممکن پس از اتمام دیالیز تجویز کنید)

2.5 تهیه محلول ها ZERBAXA حاوی نگهدارنده باکتریواستاتیک نیست. در تهیه محلول انفوزیون باید از تکنیک آسپتیک پیروی کرد. تهیه دوزها: هر ویال ZERBAXA را با 10 میلی لیتر آب استریل برای تزریق یا 0.9 درصد کلرید سدیم برای تزریق، USP تهیه کنید و به آرامی تکان دهید تا حل شود. حجم نهایی تقریباً 11.4 میلی لیتر در هر ویال است. احتیاط: محلول ساخته شده برای تزریق مستقیم نیست. برای تهیه دوز مورد نیاز، حجم مناسب تعیین شده در جدول 4 را از ویال(های) بازسازی شده خارج کنید. حجم برداشت شده را به یک کیسه تزریق حاوی 100 میلی لیتر کلرید سدیم 0.9٪ برای تزریق، USP یا 5٪ تزریق دکستروز، USP اضافه کنید. برای دوزهای بالاتر از 1.5 گرم، ویال دوم را به همان روش اول بازسازی کنید، حجم مناسبی (در جدول 5) را بردارید و به همان کیسه انفوزیون اضافه کنید. قسمت استفاده نشده را دور بریزید. جدول 5: آماده سازی دوزهای ZERBAXA (سفتولوزان و تازوباکتام) حجم دوز برای خروج از ویال(های) بازسازی شده ZERBAXA 3 گرم (2 گرم و 1 گرم) دو ویال 11.4 میلی لیتری هر کدام (کل محتویات از دو ویال) ZERBAXA 2.25 گرم از ویال(های) گرم (1.5 گرم) و 1.5 میلی لیتر (کل محتویات) و 5.7 میلی لیتر از ویال دوم ZERBAXA 1.5 گرم (1 گرم و 0.5 گرم) 11.4 میلی لیتر (کل محتویات یک ویال) ZERBAXA 750 میلی گرم (500 میلی گرم و 250) mg) 5.7 ml ZERBAXA 450 mg (300 mg و 150 mg) 3.5 ml ZERBAXA 375 mg (250 mg و 125 mg) 2.9 میلی لیتر ZERBAXA 150 mg (100 میلی گرم و 50 میلی گرم) 1.2 میلی لیتر از نظر مصرف ذرات دارویی از نظر بصری مواد دیسکلو را بررسی کنید. دمنوش های ZERBAXA از محلول های شفاف و بی رنگ گرفته تا محلول های شفاف و کمی زرد رنگ است. تغییرات رنگ در این محدوده تاثیری بر قدرت محصول ندارد.

2.6 سازگاری سازگاری ZERBAXA با سایر داروها ثابت نشده است. ZERBAXA نباید با سایر داروها مخلوط شود یا به طور فیزیکی به محلول های حاوی داروهای دیگر اضافه شود.

2.7 ذخیره سازی محلول های ساخته شده پس از ترکیب با آب استریل برای تزریق یا تزریق کلرید سدیم 0.9 درصد، محلول ZERBAXA بازسازی شده را می توان به مدت 1 ساعت قبل از انتقال نگه داشت و در کیسه انفوزیون مناسب رقیق کرد. پس از رقیق شدن محلول با کلرید سدیم 0.9 درصد یا دکستروز 5 درصد، ZERBAXA به مدت 24 ساعت در دمای اتاق یا 7 روز در یخچال در دمای 2 تا 8 درجه سانتی گراد (36 فارنهایت تا 46 درجه فارنهایت) پایدار است. قسمت استفاده نشده را دور بریزید. محلول ZERBAXA ساخته شده یا انفوزیون ZERBAXA رقیق شده نباید منجمد شود.

واکنش‌های جدی زیر با جزئیات بیشتری در بخش هشدارها و اقدامات احتیاطی توضیح داده شده است: واکنش‌های حساسیت مفرط [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید] اسهال مرتبط با کلستریدیویدیس دیفیسیل [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3)] ] بزرگسالان cIAI، cUTIB و HAB. شایع ترین عوارض جانبی در بیماران بزرگسال (≥5٪ در هر دو اندیکاسیون cIAI یا cUTI) حالت تهوع، اسهال، سردرد و تب و تب است. (6.1) شایع ترین عوارض جانبی (≥5% در اندیکاسیون HABP/VABP) افزایش ترانس آمینازهای کبدی، نارسایی کلیوی/نارسایی کلیه و اسهال است. (6.1) بیماران cIAI، cUTI و HABP/VABP کودکان: شایع ترین عوارض جانبی در بیماران اطفال (7% در cIAI، cUTI یا HABP/VABP) ترومبوسیتوز، اسهال، تب، لکوپنی، درد شکمی، استفراغ، افزایش آسپارتات آمینوترانسفراز، افزایش آلانین آمینوترانسفراز و کم خونی است. (6.1) برای گزارش واکنش‌های نامطلوب مشکوک، با Merck Sharp & Dohme LLC به شماره 1-877-888-4231 یا FDA به شماره 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch تماس بگیرید.

6.1 تجربه کارآزمایی‌های بالینی از آنجایی که کارآزمایی‌های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ‌های واکنش نامطلوب مشاهده‌شده در کارآزمایی‌های بالینی یک دارو را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های آزمایش‌های بالینی داروی دیگر مقایسه کرد و همچنین ممکن است نرخ‌های مشاهده شده در عمل را منعکس نکند. بیماران بزرگسال عفونت‌های داخل شکمی پیچیده و عفونت‌های پیچیده دستگاه ادراری، از جمله پیلونفریت ZERBAXA در فاز 3 کارآزمایی بالینی کنترل‌شده با مقایسه cIAI (کارآزمایی 1) و cUTI (کارآزمایی 2)، که در مجموع شامل 1115 بیمار بر اساس GERBAX، 1015 ساعت درمان شده بود، مورد ارزیابی قرار گرفت. در مورد عملکرد کلیه در صورت لزوم) و 1032 بیمار تحت درمان با مقایسه کننده (لووفلوکساسین 750 میلی گرم روزانه در cUTI یا مروپنم 1 گرم هر 8 ساعت در cIAI) تا 14 روز. میانگین سنی بیماران تحت درمان 48 تا 50 سال (محدوده 18 تا 92 سال)، در بازوهای درمان و اندیکاسیون ها بود. در هر دو نشانه، حدود 25 درصد از افراد 65 سال یا بیشتر سن داشتند. اکثر بیماران (75٪) ثبت نام شده در کارآزمایی cUTI زن بودند و بیشتر بیماران (58٪) که در کارآزمایی cIAI ثبت نام کردند مرد بودند. اکثر بیماران (بیش از 70٪) در هر دو کارآزمایی در اروپای شرقی ثبت نام کرده بودند و سفید پوست بودند. شایع ترین واکنش های جانبی (5٪ یا بیشتر در هر دو نشانه) که در بیماران دریافت کننده ZERBAXA رخ می دهد، تهوع، اسهال، سردرد و تب بود. جدول 7 عوارض جانبی را در 1٪ یا بیشتر از بیماران دریافت کننده ZERBAXA در فاز 3 cIAI و cUTI نشان می دهد. جدول 7: عوارض جانبی که در 1% یا بیشتر از بیماران بزرگسال دریافت کننده ZERBAXA در فاز 3 کارآزمایی بالینی cIAI و cUTI (کارآزمایی 1 و کارآزمایی 2) رخ می دهد. 1.5 گرم داخل وریدی هر 8 ساعت، تنظیم شد تا در صورت لزوم مطابق با عملکرد کلیه باشد. در آزمایشات cIAI، ZERBAXA همراه با مترونیدازول تجویز شد. (N=482) n (%) مروپنم (N=497) n (%) ZERBAXA (N=533) n (%) لووفلوکساسین (N=535) n (%) تهوع 38 (7.9) 29 (5.8) 15 (2.8) 9 (1.7) 9 (1.7) 29 (1.5) سردرد (5.8) 26 (4.9) اسهال 30 (6.2) 25 (5) 10 (1.9) 23 (4.3) پیرکسی 27 (5.6) 20 (4) 9 (1.7) 5 (0.9) یبوست 9 (1.9) 9 (1.9) 21.9) 6 (1.2) 21 ثانیه (1.2) 17 (3.5) 11 (2.2) 7 (1.3) 14 (2.6) استفراغ 16 (3.3) 20 (4) 6 (1.1) 6 (1.1) هیپوکالمی 16 (3.3) 10 (2) 4 (0.8) 2 (0.4) ALT افزایش 7 (1.5) 5 (1) 9 (1.7) 5 (0.9) AST افزایش 5 (1) 3 (0.6) 9 (1.7) 5 (0.9) کم خونی 7 (1.5) (1.5) 7 (1.5) ترومبوسیتوز 9 (1.9) 5 (1) 2 (0.4) 2 (0.4) درد شکم 6 (1.2) 2 (0.4) 4 (0.8) 2 (0.4) اضطراب 9 (1.9) 7 (1.4) 1 (0.2) 4 Diz (0.7) (0.7) (1.1) 1 (0.2) فشار خون 8 (1.7) 4 (0.8) 2 (0.4) 1 (0.2) فیبریلاسیون دهلیزی 6 (1.2) 3 (0.6) 1 (0.2) 0 راش 8 (1.7) 7 (1.4) 5 (0.9) 2 (0.4) قطع درمان به دلیل عوارض جانبی در 2.0% (20/1015) از بیماران دریافت کننده ZERBAXA و 1.9% از بیماران دریافت کننده داروی ZERBAXA و 1.9/10% از بیماران دریافت کننده دارو رخ داده است. نارسایی کلیوی (شامل اصطلاحات نارسایی کلیوی، نارسایی کلیوی و نارسایی حاد کلیه) منجر به قطع درمان در 5/1015 (0.5%) از افراد دریافت کننده ZERBAXA و هیچ یک در بازوهای مقایسه نشد. افزایش مرگ و میر در آزمایشات cIAI (فاز 2 و 3)، مرگ در 2.5٪ (14/564) از بیماران دریافت کننده ZERBAXA و در 1.5٪ (8/536) از بیماران دریافت کننده مروپنم رخ داد. علل مرگ متفاوت بود و شامل بدتر شدن و/یا عوارض عفونت، جراحی و شرایط زمینه‌ای بود. عوارض جانبی کمتر رایج در فاز 3 cIAI و cUTI کارآزمایی‌های بالینی واکنش‌های جانبی منتخب زیر در افراد تحت درمان با ZERBAXA با نرخ کمتر از 1% گزارش شد: اختلالات قلبی: تاکی کاردی، آنژین صدری اختلالات گوارشی: گاستریت، اتساع شکم، سوء هاضمه، نفخ، فلج ایلئوس اختلالات عمومی و شرایط محل تزریق: واکنش های محل تزریق عفونت و آلودگی: کاندیدیازیس شامل اوروفارنکس و ولوواژینال، عفونت قارچی مجاری ادراری بررسی ها: افزایش سرم گاما گلوتامیل ترانس پپتیداز (GGT)، افزایش آلکالین فسفاتاز سرم، تست کومبز مثبت اختلالات متابولیسم و تغذیه: هیپرگلیسمی، هیپومنیزیمی، هیپوفسفاتمی اختلالات سیستم عصبی: سکته مغزی ایسکمیک سیستم کلیوی و ادراری: نارسایی کلیوی اسپی، اختلالات تنفسی و تنفسی مدیا، نارسایی کلیوی: اختلالات بافت زیر جلدی: کهیر اختلالات عروقی: ترومبوز وریدی پنومونی باکتریایی اکتسابی بیمارستانی و پنومونی باکتریایی مرتبط با ونتیلاتور ZERBAXA در یک کارآزمایی بالینی کنترل‌شده با مقایسه فاز 3 برای HABP/VABP (کارآزمایی 3)، که شامل 361 بیمار تحت درمان با ZERBAXA بر اساس عملکرد مناسب و در هر ساعت و 3 ساعت مجدد بود، مورد ارزیابی قرار گرفت. 359 بیمار تحت درمان با مقایسه کننده (مروپنم 1 گرم هر 8 ساعت) تا 14 روز. میانگین سنی بیماران تحت درمان 60 سال (محدوده 18 تا 98 سال) در بازوهای درمان بود. حدود 44 درصد از افراد 65 سال یا بیشتر سن داشتند. اکثر بیماران (71٪) که در کارآزمایی ثبت نام کردند مرد بودند. همه افراد به صورت تصادفی تهویه مکانیکی شدند و 92 درصد به صورت تصادفی در بخش مراقبت های ویژه (ICU) قرار گرفتند. میانگین نمره APACHE II 17 بود و 33٪ از افراد دارای نمره پایه APACHE II ≥20 بودند که نشان دهنده شدت بالای بیماری برای بسیاری از بیماران ثبت نام شده در این کارآزمایی است. جدول 8 عوارض جانبی را که در 2% یا بیشتر از بیماران دریافت کننده ZERBAXA در یک کارآزمایی بالینی HABP/VABP فاز 3 رخ می دهد، فهرست می کند. جدول 8: عوارض جانبی که در 2% یا بیشتر از بیماران بزرگسال دریافت کننده ZERBAXA در فاز 3 HABP/VABP کارآزمایی بالینی (کارآزمایی 3) رخ می دهد. N=361 n (%) مروپنم N=359 n (%) افزایش ترانس آمیناز کبدی شامل افزایش آلانین آمینوترانسفراز (ALT)، افزایش آسپارتات آمینوترانسفراز (AST)، افزایش آنزیم کبدی، هیپرترانس آمینازمی، تست عملکرد کبدی غیر طبیعی است. 43 (11.9) 26 (7.2) نارسایی کلیوی/نارسایی کلیه شامل نارسایی حاد کلیه، آنوری، آزوتمی، الیگوری، نارسایی پیش کلیوی، نارسایی کلیه، نارسایی کلیوی است. 32 (8.9) 22 (6.1) اسهال 23 (6.4) 25 (7.0) خونریزی داخل جمجمه شامل خونریزی مخچه، هماتوم مغزی، خونریزی مغزی، خونریزی داخل جمجمه، سکته مغزی خونریزی دهنده، سکته مغزی هموراژیک، سکته مغزی هموراژیک خونریزی، خونریزی زیر عنکبوتیه، هماتوم ساب دورال. 16 (4.4) 5 (1.4) استفراغ 12 (3.3) 10 (2.8) کولیت Clostridioides difficile شامل کولیت Clostridioides difficile، عفونت Clostridioides difficile، تست Clostridioides مثبت است. 10 (2.8) 2 (0.6) قطع درمان به دلیل عوارض جانبی در 1.1٪ (4/361) از بیماران دریافت کننده ZERBAXA و 1.4٪ (5/359) از بیماران دریافت کننده مروپنم رخ داد. عوارض جانبی کمتر رایج در کارآزمایی بالینی فاز 3 HABP/VABP واکنش‌های جانبی انتخاب شده زیر در افراد تحت درمان با ZERBAXA با نرخ کمتر از 2% گزارش شد: بررسی‌ها: آلکالین فسفاتاز خون افزایش یافت، گاما گلوتامیل ترانسفراز افزایش یافت، تست مستقیم کومبز مثبت بود. بیماران اطفال عفونت های پیچیده داخل شکمی و عفونت های پیچیده مجاری ادراری، از جمله پیلونفریت ZERBAXA در دو مطالعه نابینا، تصادفی، تصادفی، تولد بالینی با سن کمتر از 18 سال از تولد بالینی فعال تا 18 ساله مورد بررسی قرار گرفت. cIAI (کارآزمایی 4) و دیگری در cUTI (کارآزمایی 5)، که در مجموع شامل 170 بیمار کودک تحت درمان با ZERBAXA و 54 بیمار کودک تحت درمان با مقایسه کننده بود. رژیم دوز ZERBAXA در هر کارآزمایی یکسان بود [به دوز و نحوه تجویز (2.2) مراجعه کنید]. بیماران 3:1 برای دریافت ZERBAXA به همراه مترونیدازول یا مروپنم به همراه دارونما در مطالعه cIAI و ZERBAXA یا مروپنم در مطالعه cUTI تصادفی شدند [به مطالعات بالینی (14.1، 14.2) مراجعه کنید]. در این بیماران اطفال، نوع واکنش های جانبی به طور کلی با موارد مشاهده شده در بزرگسالان قابل مقایسه بود. جدول 9 عوارض جانبی را که در 4% یا بیشتر از بیماران اطفال دریافت کننده ZERBAXA در کارآزمایی بالینی cIAI یا cUTI کودکان رخ می دهد، فهرست می کند. جدول 9: عوارض جانبی در 4% یا بیشتر از بیماران اطفال (از تولد تا سن کمتر از 18 سال) که ZERBAXA را در کارآزمایی‌های بالینی cIAI یا cUTI (کارآزمایی 4 و کارآزمایی 5) دریافت کرده‌اند. در آزمایشات cIAI، ZERBAXA همراه با مترونیدازول تجویز شد. (N=70) n (%) مروپنم (N=21) n (%) ZERBAXA (N=100) n (%) مروپنم (N=33) n (%) ترومبوسیتوز شامل افزایش تعداد پلاکت ها می شود. 11 (16) 3 (14) 9 (9) 3 (9) اسهال 12 (17) 5 (24) 7 (7) 3 (9) پیرکسیا شامل هیپرترمی است. 9 (13) 3 (14) 7 (7) 1 (3) لکوپنی شامل نوتروپنی و تعداد نوتروفیل ها کاهش یافته است. 3 (4) 0 (0) 8 (8) 0 (0) درد شکم شامل درد بالای شکم می شود. 8 (11) 0 (0) 2 (2) 1 (3) AST افزایش یافته 5 (7) 1 (5) 4 (4) 2 (6) استفراغ 7 (10) 1 (5) 1 (1) 1 (3) ALT افزایش 4 (6) 1 (5) 4 (4) 2 (6) (20) (0) (0) کم خونی فلبیت شامل فلبیت سطحی است. 4 (6) 0 (0) 1 (1) 1 (3) فشار خون بالا 3 (4) 0 (0) 0 (0) 1 (3) گاستریت 3 (4) 0 (0) 0 (0) 0 (0) هیپوکالمی شامل کاهش پتاسیم خون است. 3 (4) 0 (0) 0 (0) 0 (0) برادی پنه شامل کاهش تعداد تنفس است. , 3 (4) 0 (0) 0 (0) 0 (0) پنومونی باکتریایی اکتسابی از بیمارستان و پنومونی باکتریایی مرتبط با ونتیلاتور ایمنی ZERBAXA در یک مطالعه بالینی باز، غیر مقایسه ای و چند مرکزی در کودکان از 33 هفته تا سن کمتر از قاعدگی با سن کمتر از 18 سال بررسی شد. HABP/VABP (NCT04223752؛ کارآزمایی 6). در مجموع 40 بیمار اطفال از سن 10 روزه تا 16 سال و 7 ماهگی وارد مطالعه شدند و ZERBAXA 60 میلی گرم بر کیلوگرم (سفتولوزان 40 میلی گرم بر کیلوگرم و تازوباکتام 20 میلی گرم بر کیلوگرم) را هر 8 ساعت، حداکثر دوز 3 تا 1 ساعت در هر 8 ساعت، به مدت 3 تا 4 گرم در هر 1 روز دریافت کردند. [دوز و نحوه تجویز (2.2) را ببینید]. مشخصات ایمنی ZERBAXA در کودکان مبتلا به HABP/VABP مشابه با بیماران کودکان مبتلا به cIAI و cUTI و بیماران بزرگسال مبتلا به HABP/VABP بود. شایع ترین عوارض جانبی که در بیش از 7 درصد از بیماران اطفال رخ داد شامل ترومبوسیتوز، تب، افزایش AST و ALT، کم خونی، اسهال و لکوپنی بود. مقادیر آزمایشگاهی ایجاد یک تست کومبس مستقیم مثبت ممکن است در طول درمان با ZERBAXA رخ دهد. بروز تبدیل سرمی به تست کومبس مستقیم مثبت 0.2% در بیماران دریافت کننده ZERBAXA و 0% در بیمارانی که مقایسه کننده را در کارآزمایی های بالینی cUTI و cIAI بزرگسالان دریافت کردند. بروز تبدیل سرمی به تست کومبس مستقیم مثبت در بیماران دریافت کننده ZERBAXA 31.2% و در بیماران دریافت کننده مروپنم در کارآزمایی بالینی HABP/VABP بزرگسالان 3.6% بود. در کارآزمایی بالینی cIAI اطفال، بروز تبدیل سرمی به تست مستقیم کومبس مثبت در بیماران دریافت کننده ZERBAXA 45.3 درصد و در بیماران دریافت کننده مروپنم 33.3 درصد بود. در کارآزمایی بالینی cUTI کودکان، بروز تبدیل سروی به یک تست مستقیم کومبس مثبت در بیماران دریافت کننده ZERBAXA 29.7 درصد و در بیماران دریافت کننده مروپنم 8.7 درصد بود. در کارآزمایی‌های بالینی، شواهدی مبنی بر همولیز در بیمارانی که تست کومبس مستقیم مثبت در هر گروه درمانی داشتند، وجود نداشت.

سالمندان: بروز عوارض جانبی بالاتر در بیماران 65 سال و بالاتر مشاهده شد. در یک کارآزمایی فاز 3 cIAI، میزان درمان در بیماران 65 سال و بالاتر کمتر بود. (8.5)

8.1 خلاصه خطر حاملگی هیچ اطلاعاتی در مورد مصرف ZERBAXA، سفتولوزان یا تازوباکتام در زنان باردار وجود ندارد تا امکان ارزیابی خطر مرتبط با دارو برای نقایص مادرزادی، سقط جنین یا پیامدهای نامطلوب مادر یا جنین را فراهم کند. داده‌های موجود از مطالعات همگروهی آینده‌نگر منتشر شده، مجموعه‌های موردی و گزارش‌های موردی در طی چندین دهه، ارتباط مصرف سفالوسپورین در دوران بارداری با نقایص مادرزادی، سقط جنین، یا سایر پیامدهای نامطلوب مادر یا جنین را شناسایی نکرده‌اند (به داده‌ها مراجعه کنید). هیچکدام از سفتولوزان و تازوباکتام هنگامی که به جوندگان در طول دوره اندام زایی در دوزهای سفتولوزان تقریباً 3.5 برابر بیشتر در موش و 2 برابر بیشتر از حداکثر دوز توصیه شده برای انسان (MRHD) 2 گرم در هر 8 ساعت تازوباک در پلاسما بالاتر از دوزهای توصیه شده برای انسان (MRHD) در طول دوره ارگانوژنز در جوندگان تجویز شد، سمیت جنینی ایجاد نکردند. موش ها نسبت به MRHD 1 گرم هر 8 ساعت بر اساس مقایسه سطح بدن. در مطالعات قبل از زایمان، که در آن موش‌های باردار سفتولوزان یا تازوباکتام داخل صفاقی در دوران بارداری و در طول دوره شیردهی تجویز شد، سفتولوزان با کاهش پاسخ لرزش شنوایی در فرزندان نسل اول با دوز کمتر از MRHD بر اساس مقایسه AUC همراه بود و تازوباکت با افزایش وزن مادر همراه بود. افزایش مرده زایی با دوز تقریباً 4 برابر MRHD و کاهش وزن بدن جنین در فرزندان نسل اول با دوز تقریباً معادل MRHD بر اساس مقایسه سطح بدن (به داده ها مراجعه کنید). خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت مشخص شده ناشناخته است. همه حاملگی ها دارای خطر پس زمینه نقص مادرزادی، از دست دادن یا سایر پیامدهای نامطلوب هستند. در جمعیت عمومی ایالات متحده، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2 تا 4 درصد و 15 تا 20 درصد است. داده های انسانی در حالی که مطالعات موجود با سفالوسپورین های متعدد نمی تواند به طور قطعی عدم وجود خطر را ثابت کند، داده های منتشر شده از مطالعات کوهورت آینده نگر، مجموعه های موردی و گزارش های موردی در طی چندین دهه ارتباط مصرف سفالوسپورین در دوران بارداری با نقایص مادرزادی عمده، سقط جنین، یا سایر پیامدهای نامطلوب مادر یا جنین را شناسایی نکرده اند. مطالعات موجود دارای محدودیت‌های روش‌شناختی، از جمله حجم نمونه کوچک، جمع‌آوری داده‌های گذشته‌نگر، و گروه‌های مقایسه ناسازگار هستند. داده‌های حیوانی مطالعات رشد جنینی- جنینی سفتولوزان در موش‌هایی که سفتولوزان داخل وریدی در دوزهای 300، 1000 و 2000 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز در طول دوره اندام‌زایی (روز حاملگی 6 تا 15) و در موش‌هایی که 10، 30، 30 و 30 دوز داخل وریدی تجویز شدند، انجام شد. 1000 mg/kg/day در طول دوره اندامزایی (روز حاملگی 6 تا 17). در موش‌ها، سفتولوزان با دوزهای تا بالاترین دوز 2000 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز (تقریباً 3.5 برابر MRHD 2 گرم هر 8 ساعت بر اساس مقایسه AUC پلاسما) با سمیت مادر یا جنین-جنین همراه نبود. در موش‌های صحرایی، سمیت جنینی-جنی مشاهده نشد، اما افزایش وزن بدن مادر با دوز 1000 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز سفتولوزان کاهش یافت. هیچ اثر نامطلوب مادری در موش با دوز 300 میلی گرم بر کیلوگرم در روز و هیچ اثر نامطلوبی روی جنین و جنین در دوز 1000 میلی گرم بر کیلوگرم در روز (به ترتیب معادل تقریباً 7/0 و 2 برابر MRHD بر اساس مقایسه AUC پلاسما) مشاهده نشد. در یک مطالعه پیش از تولد در موش‌ها، سفتولوزان داخل وریدی که در دوران بارداری و شیردهی (روز 6 بارداری تا روز 20 شیردهی) تجویز شد، با کاهش پاسخ لرزش شنوایی در نوزادان نر روز 60 پس از تولد در دوزهای مادری بیش از 300 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز همراه بود. بر اساس مقایسه AUC پلاسما، هیچ عارضه جانبی در موش‌ها با دوز 100 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز مشاهده نشد، دوز کمتر از MRHD 2 گرم هر 8 ساعت. تازوباکتام در یک مطالعه جنینی- جنینی در موش‌ها، تازوباکتام به صورت داخل وریدی در طول دوره اندام‌زایی (روز 7 تا 17 بارداری) در دوزهای 125، 500 و 3000 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز تجویز شد. دوز بالای 3000 میلی گرم بر کیلوگرم در روز باعث ایجاد سمیت مادر (کاهش مصرف غذا و افزایش وزن بدن) شد اما با سمیت جنینی ارتباط نداشت. هیچ عارضه نامطلوبی برای مادر در دوز 500 میلی گرم بر کیلوگرم در روز و هیچ اثر نامطلوبی روی جنین در دوز 3000 میلی گرم بر کیلوگرم در روز مشاهده نشد (به ترتیب معادل تقریباً 2 و 10 برابر MRHD 1 گرم هر 8 ساعت بر اساس مقایسه سطح بدن). در موش‌ها، تازوباکتام از جفت عبور می‌کند. غلظت در جنین کمتر یا برابر با 10٪ از غلظت های موجود در پلاسمای مادر بود. در یک مطالعه قبل از زایمان بر روی موش‌ها، تازوباکتام که به صورت داخل صفاقی در دوزهای 40، 320 و 1280 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز در پایان حاملگی و در طول شیردهی (روز 17 بارداری تا روز 21 شیردهی) تجویز شد، با کاهش مصرف غذای مادر و افزایش وزن بیشتر در پایان بارداری و افزایش وزن بیشتر در پایان بارداری همراه بود. 1280 mg/kg/day. هیچ تاثیری بر رشد فیزیکی، عملکرد عصبی، یا باروری و توانایی تولیدمثلی نوزادان نسل اول (F1) مشاهده نشد، اما وزن بدن پس از تولد برای نوزادان F1 تحویل داده شده به سدهایی که 320 و 1280 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز تازوباکتام دریافت کردند، 21 روز پس از زایمان به طور قابل توجهی کاهش یافت. جنین های نسل دوم (F2) برای تمام دوزهای تازوباکتام طبیعی بودند. هیچ اثر نامطلوبی بر تولید مثل مادر در دوزهای تا 320 میلی گرم بر کیلوگرم در روز مشاهده نشد و وزن بدن F1 با دوز 40 میلی گرم بر کیلوگرم در روز کاهش پیدا نکرد (به ترتیب معادل تقریباً 1.0 و 0.1 برابر MRHD 1 گرم در هر 8 ساعت).

8.2 خلاصه خطر شیردهی هیچ اطلاعاتی در مورد وجود سفتولوزان یا تازوباکتام در شیر انسان وجود ندارد. هیچ اطلاعاتی در مورد اثرات تازوباکتام یا سفتولوزان بر روی شیرخوار شیرخوار یا اثرات آن بر تولید شیر وجود ندارد. فواید رشدی و سلامتی تغذیه با شیر مادر باید همراه با نیاز بالینی مادر به ZERBAXA و هر گونه اثرات نامطلوب احتمالی روی کودک شیرده از ZERBAXA یا بیماری های زمینه ای مادر در نظر گرفته شود.

8.4 استفاده در کودکان ایمنی و اثربخشی ZERBAXA برای درمان cIAI، cUTI و HABP/VABP در بیماران اطفال حداقل 32 هفته حاملگی و بالاتر ثابت شده است. استفاده از ZERBAXA در این گروه سنی توسط شواهدی از کارآزمایی‌های کافی و به خوبی کنترل شده ZERBAXA در بزرگسالان با داده‌های فارماکوکینتیک و ایمنی اضافی از کارآزمایی‌ها در بیماران کودکان مبتلا به cUTI، cIAI، و HABP/VABP پشتیبانی می‌شود [به واکنش‌های نامطلوب (6.1)، 121.43، مطالعات بالینی و مطالعات بالینی مراجعه کنید. . مشخصات ایمنی ZERBAXA در بیماران اطفال مشابه بزرگسالان مبتلا به cIAI، cUTI و HABP/VABP بود که با ZERBAXA درمان شده بودند [به واکنش های جانبی (6.1) مراجعه کنید]. برای دوز توصیه شده در کودکان 2 سال و بالاتر با نارسایی کلیوی به جدول 4 مراجعه کنید [دوز و نحوه تجویز (2.4) را ببینید]. اطلاعات کافی برای تعیین دوز برای بیماران اطفال کمتر از 2 سال با نارسایی کلیوی وجود ندارد [به دوز و نحوه تجویز (2.4) و فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید. ایمنی و اثربخشی ZERBAXA در بیماران اطفال کمتر از 32 هفته بارداری ثابت نشده است. ZERBAXA در کودکان کمتر از 2 سال با نارسایی کلیوی توصیه نمی شود [به مصرف در جمعیت های خاص (8.6) و فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید.

8.5 استفاده در دوران سالمندی از 1015 بیمار تحت درمان با ZERBAXA در فاز 3 cIAI و cUTI کارآزمایی‌های بالینی، 250 (24.6%) 65 سال یا بیشتر، از جمله 113 (11.1%) 75 سال یا بیشتر بودند. بروز عوارض جانبی در هر دو گروه درمانی در افراد مسن (65 سال یا بالاتر) در کارآزمایی‌ها برای هر دو نشانه بیشتر بود. در کارآزمایی cIAI، میزان درمان در افراد مسن (65 سال و بالاتر) در بازوی ZERBAXA به علاوه مترونیدازول 69/100 (69%) و در بازوی مقایسه کننده 70/85 (82.4%) بود. این یافته در جمعیت مسن در کارآزمایی cUTI مشاهده نشد. از 361 بیمار تحت درمان با ZERBAXA در فاز 3 کارآزمایی بالینی HABP/VABP، 160 نفر (44.3%) 65 سال یا بیشتر داشتند، از جمله 83 (23%) 75 سال یا بیشتر. بروز عوارض جانبی در هر دو گروه درمانی در افراد مسن تر (65 سال یا بالاتر) بیشتر بود. در کارآزمایی، میزان مرگ و میر ناشی از همه علل روز 28 در سالمندان (65 سال و بالاتر) بین گروه‌های درمان قابل مقایسه بود: 50/160 (31.3٪) در بازوی ZERBAXA و 54/160 (33.8٪) در بازوی مقایسه کننده. ZERBAXA به طور قابل توجهی از طریق کلیه دفع می شود و خطر عوارض جانبی ZERBAXA ممکن است در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی بیشتر باشد. از آنجایی که در بیماران مسن احتمال کاهش عملکرد کلیوی بیشتر است، در انتخاب دوز باید دقت شود و ممکن است نظارت بر عملکرد کلیه مفید باشد. دوز را برای بیماران مسن بر اساس عملکرد کلیه تنظیم کنید [دوز و نحوه تجویز (2.2) و فارماکولوژی بالینی (12.3) را ببینید].

8.6 نارسایی کلیوی بیماران بزرگسال جدول 3 را برای دوز توصیه شده در بیماران بزرگسال با CrCl کمتر از 90 میلی لیتر در دقیقه یا CrCl کمتر از 15 میلی لیتر در دقیقه و تحت همودیالیز متناوب مشاهده کنید. دوز برای بیماران بزرگسال با CrCl کمتر از 15 میلی لیتر در دقیقه که همودیالیز متناوب دریافت نمی کنند، تعیین نشده است. [دوز و نحوه تجویز (2.3)، هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) و فارماکولوژی بالینی (12.3) را ببینید]. بیماران اطفال برای دوز توصیه شده در بیماران کودکان 2 سال و بالاتر با eGFR کمتر از 90 میلی لیتر در دقیقه/1.73 متر مربع یا eGFR کمتر از 15 میلی لیتر در دقیقه/1.73 متر مربع و دریافت کننده همودیالیز متناوب به جدول 4 مراجعه کنید. دوز برای بیماران کودکان با eGFR کمتر از 15 میلی لیتر در دقیقه/1.73 متر مربع که همودیالیز متناوب دریافت نمی کنند، تعیین نشده است. اطلاعات کافی برای توصیه به تنظیم دوز برای بیماران اطفال کمتر از 2 سال با نارسایی کلیوی وجود ندارد. [دوز و تجویز (2.4) و فارماکولوژی بالینی (12.3) را ببینید].

خلاصه خطر هیچ داده ای در مورد استفاده از ZERBAXA، سفتولوزان یا تازوباکتام در زنان باردار وجود ندارد تا امکان ارزیابی خطر مرتبط با دارو برای نقایص مادرزادی، سقط جنین یا پیامدهای نامطلوب مادر یا جنین را فراهم کند. داده‌های موجود از مطالعات همگروهی آینده‌نگر منتشر شده، مجموعه‌های موردی و گزارش‌های موردی در طی چندین دهه، ارتباط مصرف سفالوسپورین در دوران بارداری با نقایص مادرزادی، سقط جنین، یا سایر پیامدهای نامطلوب مادر یا جنین را شناسایی نکرده‌اند (به داده‌ها مراجعه کنید). هیچکدام از سفتولوزان و تازوباکتام هنگامی که به جوندگان در طول دوره اندام زایی در دوزهای سفتولوزان تقریباً 3.5 برابر بیشتر در موش و 2 برابر بیشتر از حداکثر دوز توصیه شده برای انسان (MRHD) 2 گرم در هر 8 ساعت تازوباک در پلاسما بالاتر از دوزهای توصیه شده برای انسان (MRHD) در طول دوره ارگانوژنز در جوندگان تجویز شد، سمیت جنینی ایجاد نکردند. موش ها نسبت به MRHD 1 گرم هر 8 ساعت بر اساس مقایسه سطح بدن. در مطالعات قبل از زایمان، که در آن موش‌های باردار سفتولوزان یا تازوباکتام داخل صفاقی در دوران بارداری و در طول دوره شیردهی تجویز شد، سفتولوزان با کاهش پاسخ لرزش شنوایی در فرزندان نسل اول با دوز کمتر از MRHD بر اساس مقایسه AUC همراه بود و تازوباکت با افزایش وزن مادر همراه بود. افزایش مرده زایی با دوز تقریباً 4 برابر MRHD و کاهش وزن بدن جنین در فرزندان نسل اول با دوز تقریباً معادل MRHD بر اساس مقایسه سطح بدن (به داده ها مراجعه کنید). خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت مشخص شده ناشناخته است. همه حاملگی ها دارای خطر پس زمینه نقص مادرزادی، از دست دادن یا سایر پیامدهای نامطلوب هستند. در جمعیت عمومی ایالات متحده، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2 تا 4 درصد و 15 تا 20 درصد است. داده های انسانی در حالی که مطالعات موجود با سفالوسپورین های متعدد نمی تواند به طور قطعی عدم وجود خطر را ثابت کند، داده های منتشر شده از مطالعات کوهورت آینده نگر، مجموعه های موردی و گزارش های موردی در طی چندین دهه ارتباط مصرف سفالوسپورین در دوران بارداری با نقایص مادرزادی عمده، سقط جنین، یا سایر پیامدهای نامطلوب مادر یا جنین را شناسایی نکرده اند. مطالعات موجود دارای محدودیت‌های روش‌شناختی، از جمله حجم نمونه کوچک، جمع‌آوری داده‌های گذشته‌نگر، و گروه‌های مقایسه ناسازگار هستند. داده‌های حیوانی مطالعات رشد جنینی- جنینی سفتولوزان در موش‌هایی که سفتولوزان داخل وریدی در دوزهای 300، 1000 و 2000 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز در طول دوره اندام‌زایی (روز حاملگی 6 تا 15) و در موش‌هایی که 10، 30، 30 و 30 دوز داخل وریدی تجویز شدند، انجام شد. 1000 mg/kg/day در طول دوره اندامزایی (روز حاملگی 6 تا 17). در موش‌ها، سفتولوزان با دوزهای تا بالاترین دوز 2000 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز (تقریباً 3.5 برابر MRHD 2 گرم هر 8 ساعت بر اساس مقایسه AUC پلاسما) با سمیت مادر یا جنین-جنین همراه نبود. در موش‌های صحرایی، سمیت جنینی-جنی مشاهده نشد، اما افزایش وزن بدن مادر با دوز 1000 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز سفتولوزان کاهش یافت. هیچ اثر نامطلوب مادری در موش با دوز 300 میلی گرم بر کیلوگرم در روز و هیچ اثر نامطلوبی روی جنین و جنین در دوز 1000 میلی گرم بر کیلوگرم در روز (به ترتیب معادل تقریباً 7/0 و 2 برابر MRHD بر اساس مقایسه AUC پلاسما) مشاهده نشد. در یک مطالعه پیش از تولد در موش‌ها، سفتولوزان داخل وریدی که در دوران بارداری و شیردهی (روز 6 بارداری تا روز 20 شیردهی) تجویز شد، با کاهش پاسخ لرزش شنوایی در نوزادان نر روز 60 پس از تولد در دوزهای مادری بیش از 300 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز همراه بود. بر اساس مقایسه AUC پلاسما، هیچ عارضه جانبی در موش‌ها با دوز 100 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز مشاهده نشد، دوز کمتر از MRHD 2 گرم هر 8 ساعت. تازوباکتام در یک مطالعه جنینی- جنینی در موش‌ها، تازوباکتام به صورت داخل وریدی در طول دوره اندام‌زایی (روز 7 تا 17 بارداری) در دوزهای 125، 500 و 3000 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز تجویز شد. دوز بالای 3000 میلی گرم بر کیلوگرم در روز باعث ایجاد سمیت مادر (کاهش مصرف غذا و افزایش وزن بدن) شد اما با سمیت جنینی ارتباط نداشت. هیچ عارضه نامطلوبی برای مادر در دوز 500 میلی گرم بر کیلوگرم در روز و هیچ اثر نامطلوبی روی جنین در دوز 3000 میلی گرم بر کیلوگرم در روز مشاهده نشد (به ترتیب معادل تقریباً 2 و 10 برابر MRHD 1 گرم هر 8 ساعت بر اساس مقایسه سطح بدن). در موش‌ها، تازوباکتام از جفت عبور می‌کند. غلظت در جنین کمتر یا برابر با 10٪ از غلظت های موجود در پلاسمای مادر بود. در یک مطالعه قبل از زایمان بر روی موش‌ها، تازوباکتام که به صورت داخل صفاقی در دوزهای 40، 320 و 1280 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز در پایان حاملگی و در طول شیردهی (روز 17 بارداری تا روز 21 شیردهی) تجویز شد، با کاهش مصرف غذای مادر و افزایش وزن بیشتر در پایان بارداری و افزایش وزن بیشتر در پایان بارداری همراه بود. 1280 mg/kg/day. هیچ تاثیری بر رشد فیزیکی، عملکرد عصبی، یا باروری و توانایی تولیدمثلی نوزادان نسل اول (F1) مشاهده نشد، اما وزن بدن پس از تولد برای نوزادان F1 تحویل داده شده به سدهایی که 320 و 1280 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز تازوباکتام دریافت کردند، 21 روز پس از زایمان به طور قابل توجهی کاهش یافت. جنین های نسل دوم (F2) برای تمام دوزهای تازوباکتام طبیعی بودند. هیچ اثر نامطلوبی بر تولید مثل مادر در دوزهای تا 320 میلی گرم بر کیلوگرم در روز مشاهده نشد و وزن بدن F1 با دوز 40 میلی گرم بر کیلوگرم در روز کاهش پیدا نکرد (به ترتیب معادل تقریباً 1.0 و 0.1 برابر MRHD 1 گرم در هر 8 ساعت).

12.1 مکانیسم اثر ZERBAXA یک داروی ضد باکتری است [به فارماکولوژی بالینی (12.4) مراجعه کنید].

12.2 فارماکودینامیک مانند سایر عوامل ضد باکتری بتالاکتام، نشان داده شده است که درصد فاصله زمانی دوز که غلظت پلاسمایی سفتولوزان از حداقل غلظت مهاری (MIC) ارگانیسم آلوده فراتر می رود، بهترین پیش بینی کننده اثربخشی در مدل های حیوانی عفونت است. درصد زمان فاصله دوز که غلظت پلاسمایی تازوباکتام از غلظت آستانه فراتر می رود، به عنوان پارامتری تعیین شده است که به بهترین وجه اثربخشی تازوباکتام را در مدل های in vitro و in vivo پیش بینی می کند. تحلیل‌های مواجهه-پاسخ در کارآزمایی‌های بالینی کارایی و ایمنی برای cIAI، cUTI، و HABP/VABP از رژیم‌های دوز توصیه‌شده ZERBAXA پشتیبانی می‌کنند. الکتروفیزیولوژی قلب در یک مطالعه متقاطع کامل تصادفی، مثبت و کنترل شده با دارونما، به 51 فرد سالم یک دوز درمانی ZERBAXA 1.5 گرم (سفتولوزان 1 گرم و تازوباکتام 0.5 گرم) و یک دوز فوق‌درمانی (gBAXAft. تازوباکتام 1.5 گرم). هیچ اثر قابل توجهی از ZERBAXA بر ضربان قلب، مورفولوژی الکتروکاردیوگرام، PR، QRS یا فاصله QT تشخیص داده نشد.

12.3 فارماکوکینتیک فارماکوکینتیک سفتولوزان و تازوباکتام پس از تجویز تک دوز و چند دوز مشابه است. Cmax و AUC سفتولوزان و تازوباکتام متناسب با دوز افزایش می یابد. میانگین پارامترهای فارماکوکینتیک جمعیت در حالت پایدار ZERBAXA در بیماران مبتلا به cIAI و cUTI که انفوزیون داخل وریدی 1 ساعته ZERBAXA 1.5 گرم (سفتولوزان 1 گرم و تازوباکتام 0.5 گرم) یا بیماران مبتلا به HABP/VABP در 1-hour ZBAXA وریدی دریافت می کنند. (سفتولوزان 2 گرم و تازوباکتام 1 گرم) هر 8 ساعت در جدول 10 خلاصه شده است. جدول 10: میانگین (SD) پارامترهای فارماکوکینتیک جمعیت پلاسمایی حالت پایدار ZERBAXA (سفتولوزان و تازوباکتام) پس از انفوزیون چندگانه داخل وریدی 1 ساعته ZERBAXA 1.5 گرم (سفتولوزان 1 گرم و تازوباکتام 0.5 گرم) و تازوباکتام 0.5 گرم) یا هر 2 گرم تازوباکتام 8 ساعت در بیماران بزرگسال با CrCl بیشتر از 50 میلی لیتر در دقیقه پارامترهای PK ZERBAXA 1.5 گرم (سفتولوزان 1 گرم و تازوباکتام 0.5 گرم) در cIAI و cUTI بیماران ZERBAXA 3 گرم (سفتولوزان 2 گرم و تازوباکتام 1 گرم) در بیماران HABP/VABP سفتولوزان (n=317) تازوباکتام (n=244) سفتولوزان (n=247) تازوباکتام (n=247) 5.7cg max. (9) 105 (46) 26.4 (13) AUC 0-8، ss (mcg∙h/mL) 186 (74) 35.8 (57) 392 (236) 73.3 (76) توزیع اتصال پلاسمای سفتولوزان و تازوباکتام تقریباً 21% و تازوباکتام به 21% پلاسمای انسانی است. 30% به ترتیب. میانگین (CV%) حجم توزیع حالت پایدار ZERBAXA در مردان بالغ سالم (51 نفر) پس از یک دوز وریدی 1.5 گرمی ZERBAXA (سفتولوزان 1 گرم و تازوباکتام 0.5 گرم) 13.5 لیتر (21%) و 18.2 درصد به ترتیب تازولوآم، 18.2 درصد، سفتولو 25 گرم بود. حجم مایع خارج سلولی پس از انفوزیون داخل وریدی 1 ساعته ZERBAXA 3 گرم (سفتولوزان 2 گرم و تازوباکتام 1 گرم) یا تنظیم بر اساس عملکرد کلیه هر 8 ساعت در بیماران تحت تهویه با پنومونی تایید شده یا مشکوک (N = 22)، میانگین مایع پوششی اپیتلیال ریوی تازولوباکتام رایگان C رافتولو باکتام به C raftobactae. تقریباً 50% و 62% به ترتیب و مشابه افراد سالم است (تقریباً 61% و 63% به ترتیب) ZERBAXA 1.5 گرم (سفتولوزان 1 گرم و تازوباکتام 0.5 گرم). حداقل غلظت مایع پوشش اپیتلیال ریه سفتولوزان و تازوباکتام در افراد دارای تهویه در پایان فاصله دوز به ترتیب 8.2 mcg/mL و 1.0 mcg/mL بود. دفع سفتولوزان از طریق دفع کلیوی با نیمه عمر متوسط ​​تقریباً 3 تا 4 ساعت از بدن دفع می شود. تازوباکتام از طریق دفع کلیوی و متابولیسم با نیمه عمر متوسط ​​پلاسما تقریباً 2 تا 3 ساعت دفع می شود. نیمه عمر حذف (t 1/2) سفتولوزان یا تازوباکتام مستقل از دوز است. متابولیسم به نظر نمی رسد سفتولوزان به میزان قابل توجهی متابولیزه شود و سوبسترای آنزیم های CYP نیست. حلقه بتالاکتام تازوباکتام هیدرولیز می شود تا متابولیت M1 تازوباکتام غیرفعال دارویی را تشکیل دهد. دفع سفتولوزان، تازوباکتام و متابولیت تازوباکتام M1 از طریق کلیه ها دفع می شود. پس از تجویز 1.5 گرم ZERBAXA (سفتولوزان 1 گرم و تازوباکتام 0.5 گرم) به صورت داخل وریدی در بزرگسالان مرد سالم، بیش از 95 درصد سفتولوزان به عنوان داروی اصلی بدون تغییر در ادرار دفع شد. بیش از 80 درصد تازوباکتام به عنوان ترکیب اصلی و بقیه به عنوان متابولیت تازوباکتام M1 دفع می شود. پس از یک دوز تک دوز ZERBAXA، کلیرانس کلیوی سفتولوزان (3.41-6.69 L/h) مشابه CL پلاسما (4.10 تا 6.73 L/h) و مشابه نرخ فیلتراسیون گلومرولی برای بخش غیر متصل بود، که نشان می دهد سفتولوزان توسط فیلتر گلومری حذف می شود. تازوباکتام یک سوبسترا برای انتقال دهنده های OAT1 و OAT3 است و نشان داده شده است که حذف آن توسط پروبنسید، یک مهار کننده OAT1/3، مهار می شود. جمعیت های خاص تنظیم دوز بر اساس سن (18 سال و بالاتر)، جنسیت، یا نژاد/قومیت تضمینی نیست. تفاوت معنی داری در فارماکوکینتیک سفتولوزان و تازوباکتام بر اساس سن (18 سال و بالاتر)، جنسیت، وزن، یا نژاد/قومیت مشاهده نشد. بیماران بالغ با نارسایی کلیوی دوز سفتولوزان میانگین هندسی AUC را نرمال کرد تا 1.26 برابر، 2.5 برابر، و 5 برابر در افراد با CrCl 80-51 میلی لیتر در دقیقه، 50-30 میلی لیتر در دقیقه، و 29-15 برابر در افراد سالم نسبت به افراد سالم در دقیقه. دوز مربوطه تازوباکتام میانگین هندسی AUC را نرمال کرد تقریباً تا 1.3 برابر، 2 برابر و 4 برابر افزایش یافت. در افراد با CrCl کمتر از 15 میلی لیتر در دقیقه تحت همودیالیز متناوب، تقریباً دو سوم دوز ZERBAXA تجویز شده توسط همودیالیز متناوب حذف می شود. برای توصیه دوز ZERBAXA در بیماران بالغ با نارسایی کلیوی به جدول 3 مراجعه کنید [دوز و نحوه تجویز (2.3) را ببینید]. دوز برای بیماران بزرگسال با CrCl کمتر از 15 میلی لیتر در دقیقه که همودیالیز متناوب دریافت نمی کنند، تعیین نشده است. بیماران مبتلا به عملکرد کلیوی تقویت شده به دنبال یک انفوزیون داخل وریدی یک ساعته ZERBAXA 3 گرم (سفتولوزان 2 گرم و تازوباکتام 1 گرم) به بیماران بدحال با CrCl بیشتر یا مساوی 180 میلی لیتر در دقیقه (N = 10)، میانگین نیمه عمر تازوباکزا و نیمه عمر 26 تازوباکتام پایانی بود. به ترتیب 1.5 ساعت. هیچ تنظیم دوز ZERBAXA برای بیماران HABP/VABP با عملکرد کلیوی تقویت شده توصیه نمی شود [به مطالعات بالینی (14.3) مراجعه کنید]. بیماران مبتلا به نارسایی کبدی از آنجایی که ZERBAXA تحت متابولیسم کبدی قرار نمی گیرد، انتظار نمی رود که کلیرانس سیستمیک ZERBAXA تحت تأثیر نارسایی کبدی قرار گیرد. هیچ تنظیم دوز برای ZERBAXA در افراد مبتلا به نارسایی کبدی توصیه نمی شود. بیماران سالمند در تجزیه و تحلیل فارماکوکینتیک جمعیت ZERBAXA، هیچ تفاوت بالینی مرتبطی در مواجهه با توجه به سن مشاهده نشد. هیچ تنظیم دوز ZERBAXA بر اساس سن توصیه نمی شود. تنظیم دوز برای ZERBAXA در بیماران سالمند باید بر اساس عملکرد کلیه باشد [دوز و نحوه تجویز (2.3) را ببینید]. بیماران کودکان کودکان مبتلا به cIAI و cUTI فارماکوکینتیک سفتولوزان و تازوباکتام در بیماران 23 روزه تا 17 ساله و 7 ماهه از 3 مطالعه بالینی مورد بررسی قرار گرفت: بیماران با عفونت گرم منفی ثابت یا مشکوک، cIAI و cUTI. قرار گرفتن در معرض سفتولوزان در بیماران کودکان مبتلا به cUTI در مقایسه با بیماران کودکان مبتلا به cIAI از نظر عددی بیشتر بود، با این حال، چنین تفاوتی برای تازوباکتام مشاهده نشد (جدول 11 و جدول 12) [به مطالعات بالینی (14.2) مراجعه کنید]. در بیماران مبتلا به cIAI (جدول 11) و cUTI (جدول 12) کلیرانس کل بدن هر دو سفتولوزان و تازوباکتام با افزایش سن افزایش می یابد و مقادیر در نوجوانان به مقادیر در جمعیت بزرگسال نزدیک می شود. در حالی که نیمه عمر حذف با کاهش سن کاهش می یابد. در حالی که قرار گرفتن در معرض سفتولوزان در بیماران اطفال مبتلا به cIAI و cUTI با محدوده مواجهه‌های مشاهده شده در بزرگسالان همپوشانی دارد، به طور کلی کمتر از میانگین مواجهه در بزرگسالان است. قرار گرفتن در معرض تازوباکتام بین بیماران اطفال و بزرگسالان قابل مقایسه است به جز برای بیمارانی که کمتر از 3 ماهه متولد شده اند (گروه 5) مبتلا به cUTI، که مواجهه بالاتری داشتند. تحلیل‌های فارماکوکینتیک جمعیت و شبیه‌سازی‌های دستیابی به هدف در بیماران اطفال مبتلا به cIAI و cUTI نشان داد که دوز توصیه‌شده برای کودکان از بدو تولد تا کمتر از 18 سال بدون نارسایی کلیوی، هیچ تفاوت بالینی مرتبطی در مواجهه سیستمیک با بیماران بزرگسالی که ZERBAXA 1.5 گرم دریافت کرده‌اند، ندارد. جدول 11: پارامترهای فارماکوکینتیک جمعیت پلاسمایی حالت پایدار (میانگین و SD) ZERBAXA (سفتولوزان و تازوباکتام) در بیماران cIAI کودکان یک بیمار در گروه 4 در بازوی C/T ثبت نام شد اما قبل از روز جمع‌آوری نمونه PK ادامه یافت. یک شرکت‌کننده برای گروه 5 در بازوی C/T با مقادیر پارامتر سفتولوزان PK حالت پایدار ثبت‌نام شد: AUC 0-8 = 173 mcg*h/mL. C eoi = 43.4 میکروگرم بر میلی لیتر؛ و با مقادیر پارامتر تازوباکتام PK: AUC 0-8 =69.9 mcg*h/mL. C eoi = 30.5 میکروگرم در میلی لیتر. ویژگی های بیمار گروه 1 (12 تا <18 سال) گروه 2 (6 تا <12 سال) گروه 3 (2 تا <6 سال) AUC 0-8، ناحیه زیر منحنی در فاصله دوز 0 تا 8 ساعت در حالت پایدار. C eoi، غلظت در پایان تزریق. CL، ترخیص کالا از گمرک حذف. SD، انحراف استاندارد؛ t 1/2، نیمه عمر نهایی. V ss، حجم توزیع حالت پایدار. N=16 N=30 N=20 سفتولوزان AUC 0-8 (mcg

• h/mL) 123 (46) 116 (30) 98.8 (26) C eoi (mcg/mL) 51.1 (21) 53.7 (18) 42.4 (13) t 1/2 (ساعت) 2.2 (0.4) 1.8 (7s.2s) (0.2 ثانیه) 3.1 (14.6) 11.5 (5.7) 7.4 (3.2) کلیرنس (L/h) 9.55 (4.70) 5.81 (2.15) 3.58 (1.12) تازوباکتام AUC 0-8 (mcg)
• h/mL) 31.7 (16) 30.1 (7) 23.4 (6) C eoi (mcg/mL) 21.7 (10) 21.4 (6) 16.9 (6) t 1/2 (ساعت) 1.3 (0.2) 1.1 (0.2s) (0.2s) 1.0 L. (10.7) 10.6 (6.2) 7.1 (4.0) ترخیص (L/h) 18.87 (7.54) 11.02 (4.06) 7.62 (2.40) جدول 12: پارامترهای فارماکوکینتیک جمعیت پلاسمایی حالت پایدار (میانگین و SD) ZERBAXA (سفتولوزان و تازوباکتام) در بیماران مبتلا به cUTI کودکان ویژگی های بیمار گروه 1 (12 تا کمتر از 18 سال) گروه 2 (6 تا <12 سال) گروه 3 (2 تا 4 سال <3 ماه تا 5 گروه) ماه) AUC 0-8، سطح زیر منحنی در فاصله دوز 0 تا 8 ساعت در حالت پایدار. C eoi، غلظت در پایان تزریق. CL، ترخیص کالا از گمرک حذف. SD، انحراف استاندارد؛ t 1/2، نیمه عمر نهایی. V SS، حجم توزیع حالت پایدار. N=14 N=19 N=20 N=22 N=14 سفتولوزان AUC 0-8 (mcg
• h/mL) 177 (65) 145 (54) 133 (49) 129 (57) 144 (39) C eoi (mcg/mL) 68.7 (21) 60.8 (20) 60.3 (24) 50.3 (20/212) 4.3 ساعت (0.4) 2.0 (0.6) 1.8 (0.4) 2.0 (0.7) 2.7 (0.6) V ss (L) 15.8 (5.5) 10.7 (5.2) 5.4 (2.1) 3.7 (2.5) 2.5 (1.0 (1.0) Chle 4.84 (2.18) 2.59 (0.69) 1.53 (0.64) 0.75 (0.34) تازوباکتام AUC 0-8 (mcg
• h/mL) 35.0 (12) 26.7 (10) 26.6 (8) 28.6 (13) 44.6 (15) C eoi (mcg/mL) 22.9 (8) 19.2 (7) 19.9 (7) 18.9 (11/3) ساعت 25. (0.5) 1.2 (0.4) 1.0 (0.3) 1.1 (0.4) 1.2 (0.7) V ss (L) 16.0 (6.6) 10.6 (8.2) 5.1 (2.7) 3.7 (3.4) 1.5 (0.8) Chle (0.8) 12.83 (5.39) 6.37 (2.02) 3.53 (1.71) 1.32 (0.81) برای توصیه دوز ZERBAXA در بیماران cIAI و cUTI کودکان، به جدول 2 [دوز و نحوه تجویز (2.2) را ببینید]. بیماران کودکان مبتلا به HABP/VABP فارماکوکینتیک سفتولوزان و تازوباکتام در کارآزمایی 6 در بیماران کودکان 10 روز تا 16 سال و 7 ماه با HABP/VABP مورد بررسی قرار گرفت. بیماران 12 تا کمتر از 18 سال ZERBAXA 3 گرم (سفتولوزان 2 گرم و تازوباکتام 1 گرم) و بیماران حداقل 33 هفته بعد از قاعدگی تا سن کمتر از 12 سال ZERBAXA 60 mg/kg (سفتولوزان 40 mg/kg) و 20 mg/kg 20 mg/kg تازوباکت دریافت کردند. حداقل 8 روز در دوز توصیه شده، میانگین پارامترهای فارماکوکینتیک جمعیت پس از تجویز دوزهای متعدد سفتولوزان و تازوباکتام در بیماران اطفال حداقل 35 هفته پس از قاعدگی تا سن کمتر از 18 سال با HABP/VABP ثبت شده در 5 گروه سنی در جدول 13 نشان داده شده است. در بیماران مبتلا به HABP/VABP، کلیرانس کل بدن سفتولوزان و تازوباکتام با افزایش سن افزایش می‌یابد، به طوری که مقادیر در بیماران کودکان 12 سال تا کمتر از 17 سال به جمعیت بزرگسال نزدیک می‌شود، در حالی که نیمه عمر حذف با کاهش سن تمایل به کاهش دارد. با دوز توصیه شده، هم قرار گرفتن در معرض سفتولوزان و هم تازوباکتام با طیف وسیعی از مواجهه‌هایی که در بزرگسالان مشاهده می‌شود همپوشانی داشت [دوز و نحوه تجویز (2.2، 2.4) را ببینید]. جدول 13: پارامترهای فارماکوکینتیک جمعیت پلاسمایی حالت پایدار (میانگین و SD) ZERBAXA (سفتولوزان و تازوباکتام) در بیماران کودکان با HABP/VABP ویژگی های بیمار گروه 1 (12 تا <18 سال) گروه 2 (7 تا <12 سال) گروه 3 ماه تا گروه 2 تا <4 سال (از تولد تا کمتر از 3 ماه) شامل بیماران اطفال حداقل 35 هفته پس از قاعدگی می شود. C max، حداکثر غلظت سرمی؛ AUC 0-8، سطح زیر منحنی در فاصله دوز 0 تا 8 ساعت در حالت پایدار. t 1/2، نیمه عمر نهایی. V SS، حجم توزیع حالت پایدار. N=8 N=7 N=7 N=10 N=7 سفتولوزان C max (mcg/mL) 77.6 (12) 86.0 (17) 78.2 (11) 73.9 (16) 83.7 (14) AUC 0-8 (mcg
• h/mL) 235 (39) 251 (62) 220 (43) 258 (103) 350 (101) t 1/2 (ساعت) 1.8 (0.2) 1.7 (0.2) 1.5 (0.3) 2.2 (0.8) 2.2 (0.8) 3.1 لیتر (3.1) (3.8) 11.4 (6.0) 4.9 (0.7) 2.8 (1.0) 1.7 (0.5) ترخیص (L/h) 8.53 (1.66) 5.92 (2.68) 3.10 (0.84) 1.24 (0.44) C.45x1.00 (mcg/mL) 13.1 (2) 17.2 (6) 14.2 (4) 15.6 (6) 18.8 (5) AUC 0-8 (mcg
• h/mL) 29.3 (5) 40.5 (17) 31.8 (9) 41.1 (24) 55.2 (27) t 1/2 (ساعت) 1.7 (0.1) 1.7 (0.3) 1.4 (0.1) 1.7 (0.5s) 2.7 V) 2. (7.3) 18.1 (9.7) 7.7 (1.6) 4.5 (1.6) 2.5 (0.7) ترخیص کالا از گمرک (L/h) 34.09 (6.09) 19.17 (8.05) 11.26 (4.37) 4.39 (4.39) (بیماری 2.5) (2.5 بیمار) اختلال قرار گرفتن در معرض ZERBAXA در دوزهای توصیه شده [به دوز و نحوه تجویز (2.4) مراجعه کنید] در کودکان بیماران 2 سال و بالاتر با eGFR کمتر از 90 میلی لیتر در دقیقه / 1.73 متر مربع یا eGFR کمتر از 15 میلی لیتر در دقیقه / 1.73 متر مربع و دریافت کننده همودیالیز متناوب، مشابه بیماران بزرگسال پیش بینی شد. اطلاعات کافی برای ارزیابی قرار گرفتن در معرض ZERBAXA در کودکان زیر 2 سال با نارسایی کلیوی وجود ندارد. برای توصیه دوز ZERBAXA در بیماران کودکان 2 ساله و بالاتر با نارسایی کلیوی به جدول 4 مراجعه کنید [دوز و نحوه تجویز (2.4) را ببینید]. دوز برای بیماران اطفال با eGFR کمتر از 15 میلی لیتر در دقیقه که همودیالیز متناوب دریافت نمی کنند، تعیین نشده است. تداخلات دارویی در یک مطالعه بالینی بر روی 16 فرد سالم، هیچ تداخل دارویی بین سفتولوزان و تازوباکتام مشاهده نشد. داده‌های in vitro و in vivo نشان می‌دهد که ZERBAXA بعید است که تداخلات دارویی مرتبط بالینی مرتبط با CYPs و انتقال‌دهنده‌ها در غلظت‌های درمانی ایجاد کند. آنزیم های متابولیزه کننده دارو داده های In vivo نشان داد که ZERBAXA سوبسترای CYP ها نیست. بنابراین، تداخلات دارویی مرتبط بالینی که شامل مهار یا القای CYPs توسط سایر داروها می شود، بعید است رخ دهد. مطالعات آزمایشگاهی نشان داد که سفتولوزان، تازوباکتام و متابولیت M1 تازوباکتام CYP1A2، CYP2B6، CYP2C8، CYP2C9، CYP2C19، CYP2D6، یا CYP3A4 را مهار نکردند و CYPY2P3Atic، CYPY2P3A4 یا CYPY2P1A2 را القا نکردند. غلظت پلاسما مطالعات القای آزمایشگاهی در سلول‌های کبدی اولیه انسان نشان داد که سفتولوزان، تازوباکتام و متابولیت تازوباکتام M1 باعث کاهش فعالیت آنزیم‌های CYP1A2 و CYP2B6 و سطوح mRNA در سلول‌های کبدی اولیه انسان و همچنین سطوح mRNA CYP3A4 در غلظت‌های پلاسمایی فوق‌درمانی می‌شوند. متابولیت تازوباکتام M1 همچنین فعالیت CYP3A4 را در غلظت های فوق درمانی پلاسما کاهش داد. یک مطالعه بالینی تداخل دارو-دارو انجام شد و نتایج نشان داد که تداخل دارویی شامل مهار CYP1A2 و CYP3A4 توسط ZERBAXA پیش‌بینی نمی‌شود. ناقلان غشایی سفتولوزان و تازوباکتام سوبسترای P-gp یا BCRP نبودند و تازوباکتام بستری برای OCT2 در شرایط آزمایشگاهی در غلظت‌های درمانی نبود. تازوباکتام یک سوبسترای شناخته شده برای OAT1 و OAT3 است. نشان داده شده است که مصرف همزمان تازوباکتام با پروبنسید مهارکننده OAT1/OAT3 نیمه عمر تازوباکتام را تا 71 درصد افزایش می دهد. مصرف همزمان ZERBAXA با داروهایی که OAT1 و/یا OAT3 را مهار می کنند ممکن است غلظت پلاسمایی تازوباکتام را افزایش دهد. داده های آزمایشگاهی نشان می دهد که سفتولوزان P-gp، BCRP، OATP1B1، OATP1B3، OCT1، OCT2، MRP، BSEP، OAT1، OAT3، MATE1 یا MATE2-K را در شرایط آزمایشگاهی در غلظت های پلاسمایی درمانی مهار نمی کند. داده‌های آزمایشگاهی نشان می‌دهد که نه تازوباکتام و نه متابولیت تازوباکتام M1 ناقل‌های P-gp، BCRP، OATP1B1، OATP1B3، OCT1، OCT2 یا BSEP را در غلظت‌های پلاسمایی درمانی مهار نمی‌کنند. در شرایط آزمایشگاهی، تازوباکتام ناقل‌های OAT1 و OAT3 انسانی را با مقادیر IC50 به ترتیب 118 و 147 میکروگرم در میلی‌لیتر مهار کرد. یک مطالعه بالینی تداخل دارو-دارو انجام شد و نتایج نشان داد که تداخلات دارویی مرتبط بالینی شامل مهار OAT1/OAT3 توسط ZERBAXA پیش‌بینی نمی‌شود.

12.4 میکروبیولوژی مکانیسم اثر سفتولوزان متعلق به کلاس سفالوسپورین داروهای ضد باکتری است. اثر ضد باکتری سفتولوزان ناشی از مهار بیوسنتز دیواره سلولی است و از طریق اتصال به پروتئین های متصل شونده به پنی سیلین (PBPs) انجام می شود. سفتولوزان یک مهارکننده PBP های P. aeruginosa (مانند PBP1b، PBP1c، و PBP3) و E. coli (به عنوان مثال، PBP3) است. تازوباکتام سدیم به دلیل کاهش میل ترکیبی آن به پروتئین های متصل شونده به پنی سیلین، فعالیت آزمایشگاهی مرتبط بالینی کمی در برابر باکتری ها دارد. این یک مهار کننده برگشت ناپذیر برخی از بتالاکتامازها (مانند پنی سیلینازها و سفالوسپورینازهای خاص) است و می تواند به صورت کووالانسی به برخی از بتالاکتامازهای باکتریایی کروموزومی و با واسطه پلاسمید متصل شود. مکانیسم‌های مقاومتی مقاومت به بتالاکتام ممکن است شامل تولید بتالاکتامازها، اصلاح PBPs با اکتساب ژن یا تغییر هدف، تنظیم افزایشی پمپ‌های جریان و از دست دادن پورین غشای خارجی باشد. ایزوله های بالینی ممکن است چندین بتالاکتاماز تولید کنند، سطوح مختلفی از بتالاکتامازها را بیان کنند، یا دارای تغییرات توالی اسید آمینه باشند، و سایر مکانیسم های مقاومتی که شناسایی نشده اند. در انتخاب یا اصلاح درمان ضد باکتریایی باید اطلاعات کشت و حساسیت و اپیدمیولوژی موضعی در نظر گرفته شود. ZERBAXA در حضور برخی بتالاکتامازهای با طیف گسترده (ESBLs) و سایر بتالاکتامازهای گروه‌های زیر: TEM، SHV، CTX-M و OXA، فعالیت آزمایشگاهی علیه انتروباکترال‌ها را نشان داد. ZERBAXA در برابر باکتری هایی که کارباپنمازهای سرین [K. pneumoniae carbapenemase (KPC)] و متالو بتالاکتاماز تولید می کنند فعال نیست. در کارآزمایی‌های بالینی ZERBAXA، برخی از ایزوله‌های انتروباکترال‌ها با حداقل غلظت بازدارنده ZERBAXA ≤2 mcg/mL بتالاکتاماز تولید کردند. این جدایه ها یک یا چند بتالاکتاماز از گروه های آنزیمی زیر تولید کردند: CTX-M، OXA، TEM یا SHV. برخی از این بتالاکتامازها نیز توسط ایزوله‌های انتروباکترال‌ها با حداقل غلظت مهاری ZERBAXA > 2 mcg/mL تولید شدند. ZERBAXA در شرایط آزمایشگاهی فعالیت خود را در برابر جدایه‌های P. aeruginosa نشان داد که دارای AmpC کروموزومی، از دست دادن پورین غشای خارجی (OprD)، یا افزایش تنظیم پمپ‌های جریان (MexXY، MexAB) بودند. ایزوله های مقاوم به سایر سفالوسپورین ها ممکن است نسبت به ZERBAXA حساس باشند، اگرچه ممکن است مقاومت متقاطع ایجاد شود. تداخل با سایر ضد میکروبی ها مطالعات هم افزایی آزمایشگاهی هیچ تضادی بین ZERBAXA و سایر داروهای ضد باکتری (مانند مروپنم، آمیکاسین، آزترونام، لووفلوکساسین، تیگسیکلین، ریفامپین، لینزولید، داپتومایسین، وانکومایسین و مترونیدازول) را نشان نمی دهد. فعالیت ضد میکروبی ZERBAXA در برابر باکتری های زیر فعال است، هم در شرایط آزمایشگاهی و هم در عفونت های بالینی [نگاه کنید به موارد مصرف و استفاده (1)]. عفونت های پیچیده داخل شکمی باکتری های گرم منفی: انتروباکتر کلوآکا اشرشیاکلی کلبسیلا اکسیتوکا ​​کلبسیلا پنومونیه پروتئوس میرابیلیس سودوموناس آئروژینوزا باکتری های گرم مثبت: استرپتوکوک آنژینوس استرپتوکوکوس کنستلاتوس استرپتوکوک سالیواریوس باکتری های بی هوازی: باکتریاییدس فرگیلیس عفونت های پیچیده دستگاه ادراری، از جمله باکتری های گرم منفی پیلونفریت: باکتری های گرم منفی اشریشیا کلی کلبسیلا پنومونیه پروتئوس میرابیلیس سودوموناس آئروژینوزا پنومونی باکتریایی اکتسابی بیمارستانی و پنومونی باکتریایی مرتبط با ونتیلاتور (HABP/VABP): Enterobacter cloacae Escherichia coli Haemophilus influenzae Klebsiella oxytoca Klebsiella pneumoniae Proteus mirabilis Pseudomonas aeruginosa Serratia marcescens داده های آزمایشگاهی زیر در دسترس هستند، اما اهمیت بالینی آنها ناشناخته است. حداقل 90 درصد از باکتری‌های زیر دارای حداقل غلظت بازدارنده در شرایط آزمایشگاهی (MIC) کمتر یا برابر با نقطه شکست حساس برای سفتولوزان و تازوباکتام در برابر جدایه‌های جنس یا گروه ارگانیسم مشابه هستند. با این حال، اثر ZERBAXA در درمان عفونت های بالینی ناشی از این باکتری ها در کارآزمایی های بالینی کافی و به خوبی کنترل شده ثابت نشده است. باکتری های گرم منفی: سیتروباکتر koseri Klebsiella aerogenes Morganella morganii Proteus vulgaris Providencia rettgeri Providencia stuartii Serratia liquefaciens باکتری های گرم مثبت: تست حساسیت Streptococcus agalactiae Streptococcus intermedius برای کسب اطلاعات خاص در مورد معیارهای تفسیری تست حساسیت و روش های آزمایش مرتبط و استانداردهای کنترل کیفیت شناخته شده توسط FDA برای سفتولوزان و تازوباکتام، لطفاً به: https://www.fda.gov/STIC مراجعه کنید.

فارماکوکینتیک سفتولوزان و تازوباکتام پس از تجویز تک دوز و چند دوز مشابه است. Cmax و AUC سفتولوزان و تازوباکتام متناسب با دوز افزایش می یابد. میانگین پارامترهای فارماکوکینتیک جمعیت در حالت پایدار ZERBAXA در بیماران مبتلا به cIAI و cUTI که انفوزیون داخل وریدی 1 ساعته ZERBAXA 1.5 گرم (سفتولوزان 1 گرم و تازوباکتام 0.5 گرم) یا بیماران مبتلا به HABP/VABP در 1-hour ZBAXA وریدی دریافت می کنند. (سفتولوزان 2 گرم و تازوباکتام 1 گرم) هر 8 ساعت در جدول 10 خلاصه شده است. جدول 10: میانگین (SD) پارامترهای فارماکوکینتیک جمعیت پلاسمایی حالت پایدار ZERBAXA (سفتولوزان و تازوباکتام) پس از انفوزیون چندگانه داخل وریدی 1 ساعته ZERBAXA 1.5 گرم (سفتولوزان 1 گرم و تازوباکتام 0.5 گرم) و تازوباکتام 0.5 گرم) یا هر 2 گرم تازوباکتام 8 ساعت در بیماران بزرگسال با CrCl بیشتر از 50 میلی لیتر در دقیقه پارامترهای PK ZERBAXA 1.5 گرم (سفتولوزان 1 گرم و تازوباکتام 0.5 گرم) در cIAI و cUTI بیماران ZERBAXA 3 گرم (سفتولوزان 2 گرم و تازوباکتام 1 گرم) در بیماران HABP/VABP سفتولوزان (n=317) تازوباکتام (n=244) سفتولوزان (n=247) تازوباکتام (n=247) 5.7cg max. (9) 105 (46) 26.4 (13) AUC 0-8، ss (mcg∙h/mL) 186 (74) 35.8 (57) 392 (236) 73.3 (76) توزیع اتصال پلاسمای سفتولوزان و تازوباکتام تقریباً 21% و تازوباکتام به 21% پلاسمای انسانی است. 30% به ترتیب. میانگین (CV%) حجم توزیع حالت پایدار ZERBAXA در مردان بالغ سالم (51 نفر) پس از یک دوز وریدی 1.5 گرمی ZERBAXA (سفتولوزان 1 گرم و تازوباکتام 0.5 گرم) 13.5 لیتر (21%) و 18.2 درصد به ترتیب تازولوآم، 18.2 درصد، سفتولو 25 گرم بود. حجم مایع خارج سلولی پس از انفوزیون داخل وریدی 1 ساعته ZERBAXA 3 گرم (سفتولوزان 2 گرم و تازوباکتام 1 گرم) یا تنظیم بر اساس عملکرد کلیه هر 8 ساعت در بیماران تحت تهویه با پنومونی تایید شده یا مشکوک (N = 22)، میانگین مایع پوششی اپیتلیال ریوی تازولوباکتام رایگان C رافتولو باکتام به C raftobactae. تقریباً 50% و 62% به ترتیب و مشابه افراد سالم است (تقریباً 61% و 63% به ترتیب) ZERBAXA 1.5 گرم (سفتولوزان 1 گرم و تازوباکتام 0.5 گرم). حداقل غلظت مایع پوشش اپیتلیال ریه سفتولوزان و تازوباکتام در افراد دارای تهویه در پایان فاصله دوز به ترتیب 8.2 mcg/mL و 1.0 mcg/mL بود. دفع سفتولوزان از طریق دفع کلیوی با نیمه عمر متوسط ​​تقریباً 3 تا 4 ساعت از بدن دفع می شود. تازوباکتام از طریق دفع کلیوی و متابولیسم با نیمه عمر متوسط ​​پلاسما تقریباً 2 تا 3 ساعت دفع می شود. نیمه عمر حذف (t 1/2) سفتولوزان یا تازوباکتام مستقل از دوز است. متابولیسم به نظر نمی رسد سفتولوزان به میزان قابل توجهی متابولیزه شود و سوبسترای آنزیم های CYP نیست. حلقه بتالاکتام تازوباکتام هیدرولیز می شود تا متابولیت M1 تازوباکتام غیرفعال دارویی را تشکیل دهد. دفع سفتولوزان، تازوباکتام و متابولیت تازوباکتام M1 از طریق کلیه ها دفع می شود. پس از تجویز 1.5 گرم ZERBAXA (سفتولوزان 1 گرم و تازوباکتام 0.5 گرم) به صورت داخل وریدی در بزرگسالان مرد سالم، بیش از 95 درصد سفتولوزان به عنوان داروی اصلی بدون تغییر در ادرار دفع شد. بیش از 80 درصد تازوباکتام به عنوان ترکیب اصلی و بقیه به عنوان متابولیت تازوباکتام M1 دفع می شود. پس از یک دوز تک دوز ZERBAXA، کلیرانس کلیوی سفتولوزان (3.41-6.69 L/h) مشابه CL پلاسما (4.10 تا 6.73 L/h) و مشابه نرخ فیلتراسیون گلومرولی برای بخش غیر متصل بود، که نشان می دهد سفتولوزان توسط فیلتر گلومری حذف می شود. تازوباکتام یک سوبسترا برای انتقال دهنده های OAT1 و OAT3 است و نشان داده شده است که حذف آن توسط پروبنسید، یک مهار کننده OAT1/3، مهار می شود. جمعیت های خاص تنظیم دوز بر اساس سن (18 سال و بالاتر)، جنسیت، یا نژاد/قومیت تضمینی نیست. تفاوت معنی داری در فارماکوکینتیک سفتولوزان و تازوباکتام بر اساس سن (18 سال و بالاتر)، جنسیت، وزن، یا نژاد/قومیت مشاهده نشد. بیماران بالغ با نارسایی کلیوی دوز سفتولوزان میانگین هندسی AUC را نرمال کرد تا 1.26 برابر، 2.5 برابر، و 5 برابر در افراد با CrCl 80-51 میلی لیتر در دقیقه، 50-30 میلی لیتر در دقیقه، و 29-15 برابر در افراد سالم نسبت به افراد سالم در دقیقه. دوز مربوطه تازوباکتام میانگین هندسی AUC را نرمال کرد تقریباً تا 1.3 برابر، 2 برابر و 4 برابر افزایش یافت. در افراد با CrCl کمتر از 15 میلی لیتر در دقیقه تحت همودیالیز متناوب، تقریباً دو سوم دوز ZERBAXA تجویز شده توسط همودیالیز متناوب حذف می شود. برای توصیه دوز ZERBAXA در بیماران بالغ با نارسایی کلیوی به جدول 3 مراجعه کنید [دوز و نحوه تجویز (2.3) را ببینید]. دوز برای بیماران بزرگسال با CrCl کمتر از 15 میلی لیتر در دقیقه که همودیالیز متناوب دریافت نمی کنند، تعیین نشده است. بیماران مبتلا به عملکرد کلیوی تقویت شده به دنبال یک انفوزیون داخل وریدی یک ساعته ZERBAXA 3 گرم (سفتولوزان 2 گرم و تازوباکتام 1 گرم) به بیماران بدحال با CrCl بیشتر یا مساوی 180 میلی لیتر در دقیقه (N = 10)، میانگین نیمه عمر تازوباکزا و نیمه عمر 26 تازوباکتام پایانی بود. به ترتیب 1.5 ساعت. هیچ تنظیم دوز ZERBAXA برای بیماران HABP/VABP با عملکرد کلیوی تقویت شده توصیه نمی شود [به مطالعات بالینی (14.3) مراجعه کنید]. بیماران مبتلا به نارسایی کبدی از آنجایی که ZERBAXA تحت متابولیسم کبدی قرار نمی گیرد، انتظار نمی رود که کلیرانس سیستمیک ZERBAXA تحت تأثیر نارسایی کبدی قرار گیرد. هیچ تنظیم دوز برای ZERBAXA در افراد مبتلا به نارسایی کبدی توصیه نمی شود. بیماران سالمند در تجزیه و تحلیل فارماکوکینتیک جمعیت ZERBAXA، هیچ تفاوت بالینی مرتبطی در مواجهه با توجه به سن مشاهده نشد. هیچ تنظیم دوز ZERBAXA بر اساس سن توصیه نمی شود. تنظیم دوز برای ZERBAXA در بیماران سالمند باید بر اساس عملکرد کلیه باشد [دوز و نحوه تجویز (2.3) را ببینید]. بیماران کودکان کودکان مبتلا به cIAI و cUTI فارماکوکینتیک سفتولوزان و تازوباکتام در بیماران 23 روزه تا 17 ساله و 7 ماهه از 3 مطالعه بالینی مورد بررسی قرار گرفت: بیماران با عفونت گرم منفی ثابت یا مشکوک، cIAI و cUTI. قرار گرفتن در معرض سفتولوزان در بیماران کودکان مبتلا به cUTI در مقایسه با بیماران کودکان مبتلا به cIAI از نظر عددی بیشتر بود، با این حال، چنین تفاوتی برای تازوباکتام مشاهده نشد (جدول 11 و جدول 12) [به مطالعات بالینی (14.2) مراجعه کنید]. در بیماران مبتلا به cIAI (جدول 11) و cUTI (جدول 12) کلیرانس کل بدن هر دو سفتولوزان و تازوباکتام با افزایش سن افزایش می یابد و مقادیر در نوجوانان به مقادیر در جمعیت بزرگسال نزدیک می شود. در حالی که نیمه عمر حذف با کاهش سن کاهش می یابد. در حالی که قرار گرفتن در معرض سفتولوزان در بیماران اطفال مبتلا به cIAI و cUTI با محدوده مواجهه‌های مشاهده شده در بزرگسالان همپوشانی دارد، به طور کلی کمتر از میانگین مواجهه در بزرگسالان است. قرار گرفتن در معرض تازوباکتام بین بیماران اطفال و بزرگسالان قابل مقایسه است به جز برای بیمارانی که کمتر از 3 ماهه متولد شده اند (گروه 5) مبتلا به cUTI، که مواجهه بالاتری داشتند. تحلیل‌های فارماکوکینتیک جمعیت و شبیه‌سازی‌های دستیابی به هدف در بیماران اطفال مبتلا به cIAI و cUTI نشان داد که دوز توصیه‌شده برای کودکان از بدو تولد تا کمتر از 18 سال بدون نارسایی کلیوی، هیچ تفاوت بالینی مرتبطی در مواجهه سیستمیک با بیماران بزرگسالی که ZERBAXA 1.5 گرم دریافت کرده‌اند، ندارد. جدول 11: پارامترهای فارماکوکینتیک جمعیت پلاسمایی حالت پایدار (میانگین و SD) ZERBAXA (سفتولوزان و تازوباکتام) در بیماران cIAI کودکان یک بیمار در گروه 4 در بازوی C/T ثبت نام شد اما قبل از روز جمع‌آوری نمونه PK ادامه یافت. یک شرکت‌کننده برای گروه 5 در بازوی C/T با مقادیر پارامتر سفتولوزان PK حالت پایدار ثبت‌نام شد: AUC 0-8 = 173 mcg*h/mL. C eoi = 43.4 میکروگرم بر میلی لیتر؛ و با مقادیر پارامتر تازوباکتام PK: AUC 0-8 =69.9 mcg*h/mL. C eoi = 30.5 میکروگرم در میلی لیتر. ویژگی های بیمار گروه 1 (12 تا <18 سال) گروه 2 (6 تا <12 سال) گروه 3 (2 تا <6 سال) AUC 0-8، ناحیه زیر منحنی در فاصله دوز 0 تا 8 ساعت در حالت پایدار. C eoi، غلظت در پایان تزریق. CL، ترخیص کالا از گمرک حذف. SD، انحراف استاندارد؛ t 1/2، نیمه عمر نهایی. V ss، حجم توزیع حالت پایدار. N=16 N=30 N=20 سفتولوزان AUC 0-8 (mcg

• h/mL) 123 (46) 116 (30) 98.8 (26) C eoi (mcg/mL) 51.1 (21) 53.7 (18) 42.4 (13) t 1/2 (ساعت) 2.2 (0.4) 1.8 (7s.2s) (0.2 ثانیه) 3.1 (14.6) 11.5 (5.7) 7.4 (3.2) کلیرنس (L/h) 9.55 (4.70) 5.81 (2.15) 3.58 (1.12) تازوباکتام AUC 0-8 (mcg)
• h/mL) 31.7 (16) 30.1 (7) 23.4 (6) C eoi (mcg/mL) 21.7 (10) 21.4 (6) 16.9 (6) t 1/2 (ساعت) 1.3 (0.2) 1.1 (0.2s) (0.2s) 1.0 L. (10.7) 10.6 (6.2) 7.1 (4.0) ترخیص (L/h) 18.87 (7.54) 11.02 (4.06) 7.62 (2.40) جدول 12: پارامترهای فارماکوکینتیک جمعیت پلاسمایی حالت پایدار (میانگین و SD) ZERBAXA (سفتولوزان و تازوباکتام) در بیماران مبتلا به cUTI کودکان ویژگی های بیمار گروه 1 (12 تا کمتر از 18 سال) گروه 2 (6 تا <12 سال) گروه 3 (2 تا 4 سال <3 ماه تا 5 گروه) ماه) AUC 0-8، سطح زیر منحنی در فاصله دوز 0 تا 8 ساعت در حالت پایدار. C eoi، غلظت در پایان تزریق. CL، ترخیص کالا از گمرک حذف. SD، انحراف استاندارد؛ t 1/2، نیمه عمر نهایی. V SS، حجم توزیع حالت پایدار. N=14 N=19 N=20 N=22 N=14 سفتولوزان AUC 0-8 (mcg
• h/mL) 177 (65) 145 (54) 133 (49) 129 (57) 144 (39) C eoi (mcg/mL) 68.7 (21) 60.8 (20) 60.3 (24) 50.3 (20/212) 4.3 ساعت (0.4) 2.0 (0.6) 1.8 (0.4) 2.0 (0.7) 2.7 (0.6) V ss (L) 15.8 (5.5) 10.7 (5.2) 5.4 (2.1) 3.7 (2.5) 2.5 (1.0 (1.0) Chle 4.84 (2.18) 2.59 (0.69) 1.53 (0.64) 0.75 (0.34) تازوباکتام AUC 0-8 (mcg
• h/mL) 35.0 (12) 26.7 (10) 26.6 (8) 28.6 (13) 44.6 (15) C eoi (mcg/mL) 22.9 (8) 19.2 (7) 19.9 (7) 18.9 (11/3) ساعت 25. (0.5) 1.2 (0.4) 1.0 (0.3) 1.1 (0.4) 1.2 (0.7) V ss (L) 16.0 (6.6) 10.6 (8.2) 5.1 (2.7) 3.7 (3.4) 1.5 (0.8) Chle (0.8) 12.83 (5.39) 6.37 (2.02) 3.53 (1.71) 1.32 (0.81) برای توصیه دوز ZERBAXA در بیماران cIAI و cUTI کودکان، به جدول 2 [دوز و نحوه تجویز (2.2) را ببینید]. بیماران کودکان مبتلا به HABP/VABP فارماکوکینتیک سفتولوزان و تازوباکتام در کارآزمایی 6 در بیماران کودکان 10 روز تا 16 سال و 7 ماه با HABP/VABP مورد بررسی قرار گرفت. بیماران 12 تا کمتر از 18 سال ZERBAXA 3 گرم (سفتولوزان 2 گرم و تازوباکتام 1 گرم) و بیماران حداقل 33 هفته بعد از قاعدگی تا سن کمتر از 12 سال ZERBAXA 60 mg/kg (سفتولوزان 40 mg/kg) و 20 mg/kg 20 mg/kg تازوباکت دریافت کردند. حداقل 8 روز در دوز توصیه شده، میانگین پارامترهای فارماکوکینتیک جمعیت پس از تجویز دوزهای متعدد سفتولوزان و تازوباکتام در بیماران اطفال حداقل 35 هفته پس از قاعدگی تا سن کمتر از 18 سال با HABP/VABP ثبت شده در 5 گروه سنی در جدول 13 نشان داده شده است. در بیماران مبتلا به HABP/VABP، کلیرانس کل بدن سفتولوزان و تازوباکتام با افزایش سن افزایش می‌یابد، به طوری که مقادیر در بیماران کودکان 12 سال تا کمتر از 17 سال به جمعیت بزرگسال نزدیک می‌شود، در حالی که نیمه عمر حذف با کاهش سن تمایل به کاهش دارد. با دوز توصیه شده، هم قرار گرفتن در معرض سفتولوزان و هم تازوباکتام با طیف وسیعی از مواجهه‌هایی که در بزرگسالان مشاهده می‌شود همپوشانی داشت [دوز و نحوه تجویز (2.2، 2.4) را ببینید]. جدول 13: پارامترهای فارماکوکینتیک جمعیت پلاسمایی حالت پایدار (میانگین و SD) ZERBAXA (سفتولوزان و تازوباکتام) در بیماران کودکان با HABP/VABP ویژگی های بیمار گروه 1 (12 تا <18 سال) گروه 2 (7 تا <12 سال) گروه 3 ماه تا گروه 2 تا <4 سال (از تولد تا کمتر از 3 ماه) شامل بیماران اطفال حداقل 35 هفته پس از قاعدگی می شود. C max، حداکثر غلظت سرمی؛ AUC 0-8، سطح زیر منحنی در فاصله دوز 0 تا 8 ساعت در حالت پایدار. t 1/2، نیمه عمر نهایی. V SS، حجم توزیع حالت پایدار. N=8 N=7 N=7 N=10 N=7 سفتولوزان C max (mcg/mL) 77.6 (12) 86.0 (17) 78.2 (11) 73.9 (16) 83.7 (14) AUC 0-8 (mcg
• h/mL) 235 (39) 251 (62) 220 (43) 258 (103) 350 (101) t 1/2 (ساعت) 1.8 (0.2) 1.7 (0.2) 1.5 (0.3) 2.2 (0.8) 2.2 (0.8) 3.1 لیتر (3.1) (3.8) 11.4 (6.0) 4.9 (0.7) 2.8 (1.0) 1.7 (0.5) ترخیص (L/h) 8.53 (1.66) 5.92 (2.68) 3.10 (0.84) 1.24 (0.44) C.45x1.00 (mcg/mL) 13.1 (2) 17.2 (6) 14.2 (4) 15.6 (6) 18.8 (5) AUC 0-8 (mcg
• h/mL) 29.3 (5) 40.5 (17) 31.8 (9) 41.1 (24) 55.2 (27) t 1/2 (ساعت) 1.7 (0.1) 1.7 (0.3) 1.4 (0.1) 1.7 (0.5s) 2.7 V) 2. (7.3) 18.1 (9.7) 7.7 (1.6) 4.5 (1.6) 2.5 (0.7) ترخیص کالا از گمرک (L/h) 34.09 (6.09) 19.17 (8.05) 11.26 (4.37) 4.39 (4.39) (بیماری 2.5) (2.5 بیمار) اختلال قرار گرفتن در معرض ZERBAXA در دوزهای توصیه شده [به دوز و نحوه تجویز (2.4) مراجعه کنید] در کودکان بیماران 2 سال و بالاتر با eGFR کمتر از 90 میلی لیتر در دقیقه / 1.73 متر مربع یا eGFR کمتر از 15 میلی لیتر در دقیقه / 1.73 متر مربع و دریافت کننده همودیالیز متناوب، مشابه بیماران بزرگسال پیش بینی شد. اطلاعات کافی برای ارزیابی قرار گرفتن در معرض ZERBAXA در کودکان زیر 2 سال با نارسایی کلیوی وجود ندارد. برای توصیه دوز ZERBAXA در بیماران کودکان 2 ساله و بالاتر با نارسایی کلیوی به جدول 4 مراجعه کنید [دوز و نحوه تجویز (2.4) را ببینید]. دوز برای بیماران اطفال با eGFR کمتر از 15 میلی لیتر در دقیقه که همودیالیز متناوب دریافت نمی کنند، تعیین نشده است. تداخلات دارویی در یک مطالعه بالینی بر روی 16 فرد سالم، هیچ تداخل دارویی بین سفتولوزان و تازوباکتام مشاهده نشد. داده‌های in vitro و in vivo نشان می‌دهد که ZERBAXA بعید است که تداخلات دارویی مرتبط بالینی مرتبط با CYPs و انتقال‌دهنده‌ها در غلظت‌های درمانی ایجاد کند. آنزیم های متابولیزه کننده دارو داده های In vivo نشان داد که ZERBAXA سوبسترای CYP ها نیست. بنابراین، تداخلات دارویی مرتبط بالینی که شامل مهار یا القای CYPs توسط سایر داروها می شود، بعید است رخ دهد. مطالعات آزمایشگاهی نشان داد که سفتولوزان، تازوباکتام و متابولیت M1 تازوباکتام CYP1A2، CYP2B6، CYP2C8، CYP2C9، CYP2C19، CYP2D6، یا CYP3A4 را مهار نکردند و CYPY2P3Atic، CYPY2P3A4 یا CYPY2P1A2 را القا نکردند. غلظت پلاسما مطالعات القای آزمایشگاهی در سلول‌های کبدی اولیه انسان نشان داد که سفتولوزان، تازوباکتام و متابولیت تازوباکتام M1 باعث کاهش فعالیت آنزیم‌های CYP1A2 و CYP2B6 و سطوح mRNA در سلول‌های کبدی اولیه انسان و همچنین سطوح mRNA CYP3A4 در غلظت‌های پلاسمایی فوق‌درمانی می‌شوند. متابولیت تازوباکتام M1 همچنین فعالیت CYP3A4 را در غلظت های فوق درمانی پلاسما کاهش داد. یک مطالعه بالینی تداخل دارو-دارو انجام شد و نتایج نشان داد که تداخل دارویی شامل مهار CYP1A2 و CYP3A4 توسط ZERBAXA پیش‌بینی نمی‌شود. ناقلان غشایی سفتولوزان و تازوباکتام سوبسترای P-gp یا BCRP نبودند و تازوباکتام بستری برای OCT2 در شرایط آزمایشگاهی در غلظت‌های درمانی نبود. تازوباکتام یک سوبسترای شناخته شده برای OAT1 و OAT3 است. نشان داده شده است که مصرف همزمان تازوباکتام با پروبنسید مهارکننده OAT1/OAT3 نیمه عمر تازوباکتام را تا 71 درصد افزایش می دهد. مصرف همزمان ZERBAXA با داروهایی که OAT1 و/یا OAT3 را مهار می کنند ممکن است غلظت پلاسمایی تازوباکتام را افزایش دهد. داده های آزمایشگاهی نشان می دهد که سفتولوزان P-gp، BCRP، OATP1B1، OATP1B3، OCT1، OCT2، MRP، BSEP، OAT1، OAT3، MATE1 یا MATE2-K را در شرایط آزمایشگاهی در غلظت های پلاسمایی درمانی مهار نمی کند. داده‌های آزمایشگاهی نشان می‌دهد که نه تازوباکتام و نه متابولیت تازوباکتام M1 ناقل‌های P-gp، BCRP، OATP1B1، OATP1B3، OCT1، OCT2 یا BSEP را در غلظت‌های پلاسمایی درمانی مهار نمی‌کنند. در شرایط آزمایشگاهی، تازوباکتام ناقل‌های OAT1 و OAT3 انسانی را با مقادیر IC50 به ترتیب 118 و 147 میکروگرم در میلی‌لیتر مهار کرد. یک مطالعه بالینی تداخل دارو-دارو انجام شد و نتایج نشان داد که تداخلات دارویی مرتبط بالینی شامل مهار OAT1/OAT3 توسط ZERBAXA پیش‌بینی نمی‌شود.