سلکوکسیب

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی سمیت کبدی: علائم و نشانه های هشدار دهنده سمیت کبدی را به بیماران اطلاع دهید. در صورت تداوم یا بدتر شدن آزمایشات غیرطبیعی کبد یا در صورت بروز علائم و نشانه های بالینی بیماری کبد، آن را متوقف کنید. (5.3) پرفشاری خون: بیمارانی که برخی از داروهای ضد فشار خون مصرف می کنند ممکن است در هنگام مصرف NSAID ها پاسخ به این درمان ها را مختل کنند. فشار خون را کنترل کنید. (5.4، 7) نارسایی قلبی و ادم: از مصرف سلکوکسیب در بیماران مبتلا به نارسایی شدید قلبی خودداری کنید، مگر اینکه انتظار می رود مزایای آن بیشتر از خطر بدتر شدن نارسایی قلبی باشد. (5.5) سمیت کلیوی: عملکرد کلیه را در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی یا کبدی، نارسایی قلبی، کم آبی یا هیپوولمی کنترل کنید. از مصرف سلکوکسیب در بیماران مبتلا به بیماری کلیوی پیشرفته خودداری کنید، مگر اینکه انتظار می رود مزایای آن بیشتر از خطر بدتر شدن عملکرد کلیه باشد. (5.6) واکنش های آنافیلاکتیک: در صورت بروز واکنش آنافیلاکتیک، به دنبال کمک اضطراری باشید. (5.7) تشدید آسم مرتبط با حساسیت به آسپرین: کپسول سلکوکسیب در بیماران مبتلا به آسم حساس به آسپرین منع مصرف دارد. بیماران مبتلا به آسم قبلی (بدون حساسیت به آسپرین) را تحت نظر بگیرید. (5.8) واکنش‌های جدی پوستی: در اولین ظاهر بثورات پوستی یا سایر علائم حساسیت مفرط، مصرف کپسول سلکوکسیب را قطع کنید. (5.9) واکنش دارویی با ائوزینوفیلی و علائم سیستمیک (DRESS): قطع و ارزیابی بالینی. (5.10) سمیت جنینی: استفاده از NSAID ها، از جمله کپسول سلکوکسیب را بین هفته های 20 تا 30 بارداری به دلیل خطر الیگوهیدرآمنیوس/اختلال عملکرد کلیه جنین محدود کنید. به دلیل خطرات الیگوهیدرآمنیوس/اختلال عملکرد کلیه جنین و بسته شدن زودرس مجرای شریانی جنین، از مصرف NSAIDها در زنان در حدود هفته 30 بارداری و بعد از آن در بارداری خودداری کنید. ( 5.11 , 8.1 ) مسمومیت هماتولوژیک : هموگلوبین یا هماتوکریت را در بیمارانی که علائم یا نشانه های کم خونی دارند، کنترل کنید. ( 5.12 , 7 )

5.1 رویدادهای ترومبوتیک قلبی عروقی کارآزمایی‌های بالینی چندین NSAID انتخابی و غیرانتخابی سیکلواکسیژناز-2 (COX-2) تا سه سال، افزایش خطر حوادث ترومبوتیک قلبی عروقی (CV) جدی، از جمله انفارکتوس میوکارد (MI) و سکته مغزی را نشان داده‌اند که می‌تواند کشنده باشد. بر اساس داده های موجود، مشخص نیست که خطر حوادث ترومبوتیک CV برای همه NSAID ها مشابه است. به نظر می رسد افزایش نسبی حوادث ترومبوتیک جدی CV نسبت به سطح پایه ناشی از استفاده از NSAID در مواردی که دارای بیماری شناخته شده CV یا عوامل خطر بیماری CV هستند و بدون آن مشابه باشد. با این حال، بیماران مبتلا به بیماری CV شناخته شده یا عوامل خطر، به دلیل افزایش نرخ پایه، بروز مطلق حوادث ترومبوتیک بیش از حد جدی CV داشتند. برخی از مطالعات مشاهده ای نشان دادند که این افزایش خطر حوادث ترومبوتیک جدی CV از همان اوایل هفته های اول درمان شروع شد. افزایش خطر ترومبوز CV به طور مداوم در دوزهای بالاتر مشاهده شده است. در کارآزمایی APC (پیشگیری از آدنوم با سلکوکسیب)، خطر پایان مرکب مرگ قلبی عروقی، MI یا سکته مغزی برای کپسول سلکوکسیب 400 میلی گرم دو بار در روز و کپسول سلکوکسیب 200 میلی گرم دو بار در روز در مقایسه با گروه دارونما، حدود سه برابر افزایش یافت. افزایش در هر دو گروه دوز سلکوکسیب در مقایسه با بیماران تحت درمان با دارونما عمدتاً به دلیل افزایش بروز انفارکتوس میوکارد بود [مطالعات بالینی (14.7) را ببینید]. یک کارآزمایی تصادفی‌سازی و کنترل‌شده با عنوان ارزیابی تصادفی‌شده آینده‌نگر ایمنی یکپارچه سلکوکسیب در مقابل. ایبوپروفن یا ناپروکسن (PRECISION) برای ارزیابی خطر ترومبوتیک قلبی عروقی نسبی یک مهارکننده COX-2، سلکوکسیب، در مقایسه با NSAIDهای غیرانتخابی ناپروکسن و ایبوپروفن انجام شد. سلکوکسیب 100 میلی‌گرم دو بار در روز نسبت به ناپروکسن 375 تا 500 میلی‌گرم دو بار در روز و ایبوپروفن 600 تا 800 میلی‌گرم سه بار در روز برای نقطه پایانی ترکیبی از همکاری متخصصان ضد پلاکت (APTC)، که شامل مرگ‌های قلبی عروقی (شامل مرگ‌های قلبی-عروقی، همورفاتال غیر همورفنتال) است، پایین‌تر نبود. سکته مغزی [به مطالعات بالینی (14.6) مراجعه کنید]. برای به حداقل رساندن خطر احتمالی یک رویداد نامطلوب CV در بیماران تحت درمان با NSAID، از کمترین دوز موثر برای کوتاه ترین مدت ممکن استفاده کنید. پزشکان و بیماران باید در طول کل دوره درمان، حتی در غیاب علائم CV قبلی، نسبت به بروز چنین رویدادهایی هوشیار باشند. بیماران باید در مورد علائم حوادث CV جدی و اقداماتی که در صورت بروز آنها باید انجام دهند، مطلع شوند. شواهد ثابتی وجود ندارد که نشان دهد مصرف همزمان آسپرین خطر افزایش حوادث ترومبوتیک CV مرتبط با استفاده از NSAID را کاهش می دهد. استفاده همزمان از آسپرین و یک NSAID، مانند سلکوکسیب، خطر حوادث جدی گوارشی (GI) را افزایش می دهد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]. وضعیت پس از جراحی بای پس عروق کرونر (CABG) دو کارآزمایی بالینی بزرگ و کنترل شده یک NSAID انتخابی COX-2 برای درمان درد در 10 تا 14 روز اول پس از جراحی CABG افزایش بروز انفارکتوس میوکارد و سکته را نشان داد. NSAID ها در تنظیم CABG منع مصرف دارند [به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید]. بیماران پس از MI مطالعات مشاهده ای انجام شده در ثبت ملی دانمارک نشان داده است که بیماران تحت درمان با NSAID در دوره پس از MI در معرض افزایش خطر انفارکتوس مجدد، مرگ ناشی از CV و مرگ و میر ناشی از همه علل از هفته اول درمان بودند. در همین گروه، بروز مرگ در سال اول پس از MI در بیماران تحت درمان با NSAID 20 در هر 100 سال در مقایسه با 12 در هر 100 سال در بیماران غیر NSAID بود. اگرچه میزان مطلق مرگ تا حدودی پس از سال اول پس از MI کاهش یافت، افزایش خطر نسبی مرگ در مصرف کنندگان NSAID حداقل در چهار سال بعدی پیگیری ادامه داشت. از مصرف کپسول سلکوکسیب در بیماران مبتلا به MI اخیر خودداری کنید، مگر اینکه انتظار می رود که مزایای آن بیشتر از خطر حوادث ترومبوتیک مکرر CV باشد. اگر سلکوکسیب در بیماران مبتلا به MI اخیر استفاده می شود، بیماران را از نظر علائم ایسکمی قلبی تحت نظر بگیرید.

5.2 خونریزی، زخم و سوراخ شدن دستگاه گوارش NSAID ها، از جمله سلکوکسیب، باعث عوارض جانبی جدی گوارشی (GI) از جمله التهاب، خونریزی، زخم، و سوراخ شدن مری، معده، روده کوچک یا روده بزرگ می شوند که می تواند کشنده باشد. این عوارض جانبی جدی ممکن است در هر زمانی، با یا بدون علائم هشدار دهنده، در بیماران تحت درمان با کپسول سلکوکسیب رخ دهد. تنها یک نفر از هر پنج بیمار مبتلا به عارضه جانبی جدی دستگاه گوارش فوقانی در درمان NSAID علامتدار است. زخم دستگاه گوارش فوقانی، خونریزی شدید یا سوراخ شدن ناشی از NSAIDها در تقریباً 1٪ از بیماران تحت درمان به مدت 3 تا 6 ماه و در حدود 2٪ تا 4٪ از بیمارانی که به مدت یک سال تحت درمان قرار گرفتند، رخ داد. با این حال، حتی درمان کوتاه مدت NSAID بدون خطر نیست. عوامل خطر برای خونریزی دستگاه گوارش، زخم، و سوراخ شدن بیماران با سابقه قبلی بیماری زخم پپتیک و/یا خونریزی دستگاه گوارش که از NSAID استفاده می کردند، در مقایسه با بیمارانی که این عوامل خطر را نداشتند، بیش از 10 برابر افزایش خطر ابتلا به خونریزی دستگاه گوارش داشتند. سایر عواملی که خطر خونریزی دستگاه گوارش را در بیماران تحت درمان با NSAID افزایش می دهد عبارتند از: مدت طولانی تر درمان با NSAID. مصرف همزمان کورتیکواستروئیدهای خوراکی، داروهای ضد پلاکت (مانند آسپرین)، داروهای ضد انعقاد؛ یا مهارکننده های انتخابی بازجذب سروتونین (SSRIs)؛ سیگار کشیدن؛ استفاده از الکل؛ سن بالاتر؛ و وضعیت سلامت عمومی ضعیف است. بیشتر گزارش‌های پس از بازاریابی در مورد حوادث گوارشی کشنده در بیماران مسن یا ناتوان رخ داده است. علاوه بر این، بیماران مبتلا به بیماری پیشرفته کبدی و/یا انعقاد در خطر افزایش خونریزی دستگاه گوارش هستند. نرخ زخم های پیچیده و علامت دار در نه ماهگی برای همه بیماران در کارآزمایی CLASS 0.78٪ و برای زیر گروه ASA با دوز پایین 2.19٪ بود. بیماران 65 ساله و بالاتر در 9 ماهگی 1.40% و در هنگام مصرف ASA 3.06% داشتند [مطالعات بالینی (14. 7) را ببینید]. راهبردهایی برای به حداقل رساندن خطرات دستگاه گوارش در بیماران تحت درمان با NSAID: از کمترین دوز مؤثر برای کوتاه ترین مدت ممکن استفاده کنید. از تجویز بیش از یک NSAID در یک زمان خودداری کنید. از مصرف در بیمارانی که در معرض خطر بالاتری هستند خودداری کنید، مگر اینکه انتظار می رود مزایای آن بیشتر از افزایش خطر خونریزی باشد. برای چنین بیمارانی و همچنین کسانی که خونریزی دستگاه گوارش فعال دارند، درمان های جایگزینی غیر از NSAID ها را در نظر بگیرید. در طول درمان با NSAID نسبت به علائم و نشانه های زخم دستگاه گوارش و خونریزی هوشیار باشید. اگر مشکوک به یک عارضه جانبی جدی دستگاه گوارش هستید، به سرعت ارزیابی و درمان را آغاز کنید و مصرف کپسول سلکوکسیب را تا زمانی که یک عارضه جانبی جدی GI رد شود، قطع کنید. در شرایط استفاده همزمان از آسپرین با دوز پایین برای پروفیلاکسی قلبی، بیماران را برای شواهد خونریزی گوارشی با دقت بیشتری تحت نظر بگیرید [به تداخلات دارویی (7) مراجعه کنید.

5.3 سمیت کبدی افزایش ALT یا AST (سه یا بیشتر از حد بالای نرمال [ULN]) در تقریباً 1 درصد از بیماران تحت درمان با NSAID در کارآزمایی های بالینی گزارش شده است. علاوه بر این، موارد نادر، گاهی کشنده، آسیب شدید کبدی، از جمله هپاتیت برق آسا، نکروز کبد و نارسایی کبدی گزارش شده است. افزایش ALT یا AST (کمتر از سه برابر ULN) ممکن است در 15٪ از بیماران تحت درمان با NSAID ها از جمله سلکوکسیب رخ دهد. در کارآزمایی‌های بالینی کنترل‌شده کپسول‌های سلکوکسیب، بروز افزایش مرزی (بیشتر یا مساوی 1.2 برابر و کمتر از 3 برابر حد بالای نرمال) آنزیم‌های مرتبط با کبد برای کپسول سلکوکسیب 6 درصد و برای دارونما 5 درصد بود و تقریباً 0.2 درصد از بیمارانی که کپسول سلکوکسیب مصرف می‌کردند و ALT غیرقابل استفاده از کپسول‌های سلکوکسیب بود. AST. علائم و نشانه های هشدار دهنده سمیت کبدی (مانند حالت تهوع، خستگی، بی حالی، اسهال، خارش، یرقان، حساسیت ربع فوقانی راست، و علائم «شبیه آنفولانزا») را به بیماران اطلاع دهید. اگر علائم و نشانه‌های بالینی منطبق با بیماری کبدی ایجاد شد، یا اگر تظاهرات سیستمیک رخ داد (مانند ائوزینوفیلی، بثورات پوستی)، فوراً مصرف کپسول سلکوکسیب را قطع کنید و یک ارزیابی بالینی از بیمار انجام دهید.

5.4 فشار خون بالا NSAID ها، از جمله سلکوکسیب، می توانند منجر به شروع جدید فشار خون یا بدتر شدن فشار خون قبلی شوند، که هر یک ممکن است در افزایش بروز حوادث CV نقش داشته باشد. بیمارانی که از مهارکننده‌های آنزیم مبدل آنژیوتانسین (ACE)، دیورتیک‌های تیازیدی یا دیورتیک‌های لوپ استفاده می‌کنند، ممکن است در هنگام مصرف NSAID‌ها در پاسخ به این درمان‌ها اختلال ایجاد کنند [به تداخلات دارویی (7) مراجعه کنید. برای اطلاعات بیشتر فشار خون برای کپسول سلکوکسیب به مطالعات بالینی (14.6، 14.7) مراجعه کنید. فشار خون (BP) را در طول شروع درمان با NSAID و در طول دوره درمان کنترل کنید.

5.5 نارسایی قلبی و ادم متاآنالیز مشترک Coxib و کارآزمایی‌های NSAID سنتی از کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی‌شده و کنترل‌شده، افزایش تقریباً دو برابری بستری شدن در بیمارستان به دلیل نارسایی قلبی را در بیماران تحت درمان انتخابی COX-2 و بیماران غیرانتخابی تحت درمان با NSAID در مقایسه با بیماران تحت درمان با دارونما نشان داد. در یک مطالعه ثبت ملی دانمارک بر روی بیماران مبتلا به نارسایی قلبی، استفاده از NSAID خطر MI، بستری شدن در بیمارستان به دلیل نارسایی قلبی و مرگ را افزایش داد. علاوه بر این، احتباس مایعات و ادم در برخی از بیماران تحت درمان با NSAID مشاهده شده است. استفاده از سلکوکسیب ممکن است اثرات CV چندین عامل درمانی مورد استفاده برای درمان این شرایط پزشکی (مانند دیورتیک‌ها، مهارکننده‌های ACE، یا مسدودکننده‌های گیرنده آنژیوتانسین [ARBs]) را کاهش دهد [به تداخلات دارویی (7) مراجعه کنید]. در مطالعه CLASS [به مطالعات بالینی مراجعه کنید (14. 7)]، نرخ تجمعی Kaplan-Meier در 9 ماه ادم محیطی در بیماران مصرف کننده کپسول سلکوکسیب 400 میلی گرم دو بار در روز (به ترتیب 4 برابر و 2 برابر دوزهای توصیه شده OA و RA)، ایبوپروفن 800 میلی گرم سه بار در روز و دیکلوفناک 75.5 درصد و دو بار در روز به ترتیب 75.5 درصد و 4.4 درصد دیکلوفناک بود. از مصرف کپسول سلکوکسیب در بیماران مبتلا به نارسایی شدید قلبی خودداری کنید، مگر اینکه انتظار می رود مزایای آن بیشتر از خطر بدتر شدن نارسایی قلبی باشد. اگر سلکوکسیب در بیماران مبتلا به نارسایی شدید قلبی استفاده می شود، بیماران را از نظر علائم بدتر شدن نارسایی قلبی تحت نظر قرار دهید.

5.6 سمیت کلیوی و هیپرکالمی مسمومیت کلیوی تجویز طولانی مدت NSAID ها منجر به نکروز پاپیلاری کلیه و سایر آسیب های کلیوی شده است. سمیت کلیوی در بیمارانی که پروستاگلاندین های کلیوی نقش جبرانی در حفظ پرفیوژن کلیوی دارند نیز دیده شده است. در این بیماران، تجویز یک NSAID ممکن است باعث کاهش وابسته به دوز در تشکیل پروستاگلاندین و ثانیاً در جریان خون کلیوی شود، که ممکن است باعث جبران خسارت آشکار کلیوی شود. بیمارانی که در معرض بیشترین خطر این واکنش قرار دارند، بیمارانی هستند که عملکرد کلیوی دارند، کم آبی بدن، هیپوولمی، نارسایی قلبی، اختلال عملکرد کبد، کسانی که دیورتیک ها، مهارکننده های ACE یا ARB مصرف می کنند و افراد مسن. قطع درمان با NSAID معمولاً با بهبودی به حالت قبل از درمان همراه است. هیچ اطلاعاتی از مطالعات بالینی کنترل شده در مورد استفاده از سلکوکسیب در بیماران مبتلا به بیماری کلیوی پیشرفته در دسترس نیست. اثرات کلیوی سلکوکسیب ممکن است پیشرفت اختلال عملکرد کلیه را در بیماران مبتلا به بیماری کلیوی از قبل موجود تسریع کند. وضعیت حجم صحیح در بیماران کم آب یا هیپوولمیک قبل از شروع سلکوکسیب. عملکرد کلیه را در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی یا کبدی، نارسایی قلبی، کم آبی یا هیپوولمی در طول استفاده از کپسول سلکوکسیب کنترل کنید [به تداخلات دارویی (7) مراجعه کنید. از مصرف سلکوکسیب در بیماران مبتلا به بیماری کلیوی پیشرفته خودداری کنید، مگر اینکه انتظار می رود مزایای آن بیشتر از خطر بدتر شدن عملکرد کلیه باشد. در صورت استفاده از کپسول سلکوکسیب در بیماران مبتلا به بیماری کلیوی پیشرفته، بیماران را از نظر علائم بدتر شدن عملکرد کلیه تحت نظر بگیرید. هیپرکالمی افزایش غلظت پتاسیم سرم، از جمله هیپرکالمی، با استفاده از NSAIDها حتی در برخی از بیماران بدون نارسایی کلیوی گزارش شده است. در بیماران با عملکرد کلیوی نرمال، این اثرات به حالت هیپورنیمیک- هیپوآلدوسترونیسم نسبت داده شده است.

5.7 واکنش های آنافیلاکسی سلکوکسیب با واکنش های آنافیلاکتیک در بیماران با و بدون حساسیت مفرط شناخته شده به سلکوکسیب و در بیماران مبتلا به آسم حساس به آسپرین همراه بوده است. سلکوکسیب یک سولفونامید است و هم NSAID ها و هم سولفونامیدها ممکن است باعث واکنش های نوع آلرژیک از جمله علائم آنافیلاکتیک و دوره های آسم تهدید کننده زندگی یا کمتر شدید در برخی افراد مستعد شوند [به موارد منع مصرف (4) و هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.8) مراجعه کنید]. در صورت بروز هر گونه واکنش آنافیلاکسی به دنبال کمک اضطراری باشید.

5.8 تشدید آسم مرتبط با حساسیت به آسپرین گروهی از بیماران مبتلا به آسم ممکن است آسم حساس به آسپرین داشته باشند که ممکن است شامل رینوسینوزیت مزمن باشد که با پولیپ بینی پیچیده شده است. برونکواسپاسم شدید و بالقوه کشنده؛ و/یا عدم تحمل آسپرین و سایر NSAID ها. از آنجایی که واکنش متقاطع بین آسپرین و سایر NSAID ها در چنین بیماران حساس به آسپرین گزارش شده است، سلکوکسیب در بیمارانی که این نوع حساسیت به آسپرین دارند منع مصرف دارد [به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید]. هنگامی که سلکوکسیب در بیماران مبتلا به آسم قبلی (بدون حساسیت شناخته شده به آسپرین) استفاده می شود، بیماران را از نظر تغییرات در علائم و نشانه های آسم تحت نظر قرار دهید.

5.9 واکنش های جدی پوستی واکنش های جدی پوستی پس از درمان با کپسول سلکوکسیب رخ داده است، از جمله اریتم مولتی فرم، درماتیت لایه بردار، سندرم استیونز-جانسون (SJS)، نکرولیز اپیدرمی سمی (TEN)، واکنش دارویی همراه با ائوزینوفیلی و علائم عمومی سیستمیک (DRESS) فوران (FDE) که ممکن است به صورت a نوع شدیدتر که به عنوان فوران دارویی ثابت بولوس عمومی (GBFDE) شناخته می شود. این رویدادهای جدی ممکن است بدون هشدار رخ دهند و کشنده باشند. به بیماران در مورد علائم و نشانه های واکنش های جدی پوستی اطلاع دهید و در اولین ظاهر شدن بثورات پوستی یا هر نشانه دیگری از حساسیت مفرط، مصرف سلکوکسیب را قطع کنند. سلکوکسیب در بیمارانی که واکنش های پوستی جدی قبلی به NSAID ها دارند، منع مصرف دارد [به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید].

5.10 واکنش دارویی با ائوزینوفیلی و علائم سیستمیک (DRESS) واکنش دارویی با ائوزینوفیلی و علائم سیستمیک (DRESS) در بیمارانی که از NSAID ها مانند کپسول سلکوکسیب استفاده می کنند گزارش شده است. برخی از این حوادث کشنده یا تهدید کننده زندگی بوده اند. لباس معمولاً، اگرچه نه منحصراً، با تب، بثورات پوستی، لنفادنوپاتی و/یا تورم صورت تظاهر می‌کند. سایر تظاهرات بالینی ممکن است شامل هپاتیت، نفریت، ناهنجاری های خونی، میوکاردیت یا میوزیت باشد. گاهی اوقات علائم DRESS ممکن است شبیه یک عفونت حاد ویروسی باشد. ائوزینوفیلی اغلب وجود دارد. از آنجایی که این اختلال در تظاهرات آن متغیر است، سایر سیستم های اندامی که در اینجا ذکر نشده اند ممکن است درگیر باشند. توجه به این نکته ضروری است که تظاهرات اولیه حساسیت مفرط، مانند تب یا لنفادنوپاتی، ممکن است وجود داشته باشد، حتی اگر بثورات آشکار نباشد. در صورت وجود چنین علائم یا نشانه هایی، مصرف کپسول سلکوکسیب را قطع کرده و بیمار را فورا ارزیابی کنید.

5.11 مسمومیت جنینی بسته شدن زودرس مجرای شریانی جنین از مصرف NSAID ها از جمله کپسول سلکوکسیب در زنان باردار در حدود هفته 30 بارداری و بعد از آن خودداری کنید. NSAID ها، از جمله کپسول سلکوکسیب، خطر بسته شدن زودرس مجرای شریانی جنین را تقریباً در این سن حاملگی افزایش می دهند. Oligohydramnios/نارسایی کلیه نوزادان استفاده از NSAIDها، از جمله کپسول سلکوکسیب، در حدود هفته 20 بارداری یا بعد از آن ممکن است باعث اختلال عملکرد کلیه جنین شود که منجر به الیگوهیدرآمنیوس و در برخی موارد، نارسایی کلیوی نوزادان شود. این پیامدهای نامطلوب به طور متوسط ​​پس از روزها تا هفته‌ها درمان مشاهده می‌شوند، اگرچه الیگوهیدرآمنیوس به ندرت 48 ساعت پس از شروع NSAID گزارش شده است. الیگوهیدرآمنیوس اغلب، اما نه همیشه، با قطع درمان قابل برگشت است. برای مثال، عوارض الیگوهیدرآمنیوس طولانی مدت ممکن است شامل انقباض اندام و تاخیر در بلوغ ریه باشد. در برخی موارد پس از بازاریابی اختلال در عملکرد کلیه نوزادان، اقدامات تهاجمی مانند تعویض خون یا دیالیز مورد نیاز بود. اگر درمان NSAID بین حدود 20 هفته تا 30 هفته بارداری ضروری است، مصرف کپسول سلکوکسیب را به کمترین دوز موثر و کوتاه ترین مدت ممکن محدود کنید. در صورتی که درمان با کپسول سلکوکسیب بیش از 48 ساعت طول بکشد، نظارت سونوگرافی مایع آمنیوتیک را در نظر بگیرید. در صورت بروز الیگوهیدرآمنیوس کپسول سلکوکسیب را قطع کنید و طبق عملکرد بالینی پیگیری کنید [به استفاده در جمعیت های خاص مراجعه کنید (8.1)].

5.12 کم خونی سمیت خونی در بیماران تحت درمان با NSAID رخ داده است. این ممکن است به دلیل از دست دادن خون مخفی یا شدید، احتباس مایعات، یا یک اثر ناقص توصیف شده بر اریتروپویزیس باشد. اگر بیمار تحت درمان با سلکوکسیب علائم یا علائم کم خونی دارد، هموگلوبین یا هماتوکریت را کنترل کنید. در کارآزمایی‌های بالینی کنترل‌شده، بروز کم‌خونی با سلکوکسیب 0.6 درصد و با دارونما 0.4 درصد بود. بیمارانی که تحت درمان طولانی مدت با سلکوکسیب هستند، در صورت بروز علائم یا علائم کم خونی یا از دست دادن خون، باید هموگلوبین یا هماتوکریت خود را بررسی کنند. NSAID ها، از جمله سلکوکسیب، ممکن است خطر خونریزی را افزایش دهند. بیماری های همراه مانند اختلالات انعقادی یا مصرف همزمان وارفارین، سایر داروهای ضد انعقاد، داروهای ضد پلاکت (مانند آسپرین)، SSRI ها و مهارکننده های بازجذب نوراپی نفرین سروتونین (SNRIs) ممکن است این خطر را افزایش دهند. این بیماران را از نظر علائم خونریزی تحت نظر بگیرید [به تداخلات دارویی (7) مراجعه کنید.

5.13 پوشاندن التهاب و تب فعالیت دارویی سلکوکسیب در کاهش التهاب، و احتمالاً تب، ممکن است کاربرد علائم تشخیصی را در تشخیص عفونت کاهش دهد.

5.14 نظارت آزمایشگاهی از آنجایی که خونریزی جدی دستگاه گوارش، سمیت کبدی و آسیب کلیوی می تواند بدون علائم یا علائم هشدار دهنده رخ دهد، بیماران تحت درمان طولانی مدت NSAID را با CBC و مشخصات شیمیایی به طور دوره ای تحت نظر قرار دهید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2، 5.3، 5.6) مراجعه کنید. در کارآزمایی‌های بالینی کنترل‌شده، افزایش BUN در بیمارانی که کپسول سلکوکسیب دریافت می‌کردند در مقایسه با بیمارانی که دارونما دریافت می‌کردند بیشتر بود. این ناهنجاری آزمایشگاهی در بیمارانی که در این مطالعات NSAIDهای مقایسه ای دریافت کرده بودند نیز مشاهده شد. اهمیت بالینی این ناهنجاری ثابت نشده است.

5.15 انعقاد داخل عروقی منتشر (DIC) به دلیل خطر انعقاد داخل عروقی منتشر با استفاده از سلکوکسیب در بیماران اطفال با شروع سیستمیک JRA، بیماران را از نظر علائم و نشانه های لخته شدن غیرطبیعی یا خونریزی تحت نظر قرار دهید و به بیماران و مراقبان آنها اطلاع دهید تا علائم را در اسرع وقت گزارش کنند.

برای تداخلات دارویی مهم با سلکوکسیب به جدول 3 مراجعه کنید. جدول 3: تداخلات دارویی بالینی قابل توجه با سلکوکسیب داروهایی که با هموستاز تداخل دارند تأثیر بالینی: سلکوکسیب و داروهای ضد انعقاد مانند وارفارین اثر هم افزایی بر خونریزی دارند. مصرف همزمان سلکوکسیب و داروهای ضد انعقاد در مقایسه با استفاده از هر دو دارو به تنهایی، خطر خونریزی جدی را افزایش می دهد. ترشح سروتونین توسط پلاکت ها نقش مهمی در هموستاز دارد. مطالعات مورد شاهدی و همگروهی اپیدمیولوژیک نشان داد که مصرف همزمان داروهایی که با بازجذب سروتونین تداخل دارند و یک NSAID ممکن است خطر خونریزی را بیش از یک NSAID به تنهایی تشدید کند. مداخله: بیماران با مصرف همزمان سلکوکسیب با داروهای ضد انعقاد (مانند وارفارین)، داروهای ضد پلاکتی (مانند آسپرین)، SSRI ها و SNRI ها را برای علائم خونریزی تحت نظر بگیرید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.12) مراجعه کنید]. تاثیر بالینی آسپرین: مطالعات بالینی کنترل شده نشان داد که استفاده همزمان از NSAID ها و دوزهای ضد درد آسپرین هیچ اثر درمانی بیشتری نسبت به استفاده از NSAID ها به تنهایی ایجاد نمی کند. در یک مطالعه بالینی، استفاده همزمان از یک NSAID و آسپرین با افزایش قابل توجهی از بروز عوارض جانبی GI در مقایسه با استفاده از NSAID به تنهایی همراه بود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]. در دو مطالعه بر روی داوطلبان سالم و به ترتیب در بیماران مبتلا به استئوآرتریت و بیماری قلبی ثابت، سلکوکسیب (200 میلی گرم تا 400 میلی گرم در روز) عدم تداخل با اثر ضد پلاکتی محافظ قلبی آسپرین (100 میلی گرم تا 325 میلی گرم) را نشان داد. مداخله: مصرف همزمان سلکوکسیب و دوزهای مسکن آسپرین به دلیل افزایش خطر خونریزی معمولاً توصیه نمی شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.12) مراجعه کنید]. سلکوکسیب جایگزین آسپرین با دوز پایین برای محافظت از قلب و عروق نیست. تأثیر بالینی مهارکننده‌های ACE، مسدودکننده‌های گیرنده آنژیوتانسین و مسدودکننده‌های بتا: NSAID ها ممکن است اثر ضد فشار خون مهارکننده های ACE، ARBs، یا مسدودکننده های بتا (از جمله پروپرانولول) را کاهش دهند. در بیماران مسن، کاهش حجم (از جمله کسانی که تحت درمان با دیورتیک هستند)، یا دارای نارسایی کلیوی هستند، تجویز همزمان یک NSAID با مهارکننده های ACE یا ARBs ممکن است منجر به بدتر شدن عملکرد کلیه، از جمله نارسایی حاد کلیوی شود. این اثرات معمولا برگشت پذیر هستند. مداخله: در طول مصرف همزمان سلکوکسیب و مهارکننده های ACE، ARB ها یا بتابلوکرها، فشار خون را کنترل کنید تا مطمئن شوید که فشار خون مورد نظر به دست می آید. در طول مصرف همزمان سلکوکسیب و مهارکننده های ACE یا ARBs در بیماران مسن، کم حجم یا اختلال عملکرد کلیه، علائم بدتر شدن عملکرد کلیه را تحت نظر بگیرید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.6) مراجعه کنید]. هنگامی که این داروها به طور همزمان تجویز می شوند، بیماران باید به اندازه کافی هیدراته شوند. عملکرد کلیه را در آغاز درمان همزمان و پس از آن به صورت دوره ای ارزیابی کنید. تأثیر بالینی دیورتیک ها: مطالعات بالینی و همچنین مشاهدات پس از بازاریابی، نشان داد که NSAID ها اثر ناتریورتیک دیورتیک های لوپ (مانند فوروزماید) و دیورتیک های تیازیدی را در برخی بیماران کاهش می دهند. این اثر به مهار NSAID سنتز پروستاگلاندین کلیوی نسبت داده شده است. مداخله: در طول مصرف همزمان سلکوکسیب با دیورتیک ها، علاوه بر اطمینان از اثربخشی دیورتیک از جمله اثرات کاهنده فشار خون، بیماران را از نظر علائم بدتر شدن عملکرد کلیوی مشاهده کنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.6) مراجعه کنید]. تاثیر بالینی دیگوکسین: گزارش شده است که مصرف همزمان سلکوکسیب با دیگوکسین باعث افزایش غلظت سرمی و افزایش نیمه عمر دیگوکسین می شود. مداخله: در طول مصرف همزمان سلکوکسیب و دیگوکسین، سطح سرمی دیگوکسین را کنترل کنید. تأثیر بالینی لیتیوم: NSAID ها باعث افزایش سطح لیتیوم پلاسما و کاهش کلیرانس لیتیوم کلیوی شده اند. میانگین حداقل غلظت لیتیوم 15 درصد افزایش یافت و کلیرانس کلیوی تقریباً 20 درصد کاهش یافت. این اثر به مهار NSAID سنتز پروستاگلاندین کلیوی نسبت داده شده است. مداخله: در طول مصرف همزمان سلکوکسیب و لیتیوم، بیماران را از نظر علائم سمیت لیتیوم تحت نظر بگیرید. تاثیر بالینی متوترکسات: مصرف همزمان NSAID ها و متوترکسات ممکن است خطر سمیت متوترکسات را افزایش دهد (مانند نوتروپنی، ترومبوسیتوپنی، اختلال عملکرد کلیه). سلکوکسیب هیچ تاثیری بر فارماکوکینتیک متوترکسات ندارد. مداخله: در طول مصرف همزمان سلکوکسیب و متوترکسات، بیماران را از نظر سمیت متوترکسات تحت نظر بگیرید. تأثیر بالینی سیکلوسپورین: مصرف همزمان سلکوکسیب و سیکلوسپورین ممکن است سمیت کلیوی سیکلوسپورین را افزایش دهد. مداخله: در طول مصرف همزمان سلکوکسیب و سیکلوسپورین، بیماران را از نظر علائم بدتر شدن عملکرد کلیه تحت نظر بگیرید. اثرات بالینی NSAID ها و سالیسیلات ها: مصرف همزمان سلکوکسیب با سایر NSAID ها یا سالیسیلات ها (به عنوان مثال، دیفلونیزال، سالسالات) خطر سمیت دستگاه گوارش را افزایش می دهد، با افزایش کم یا بدون افزایش اثر [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]. مداخله: مصرف همزمان سلکوکسیب با سایر NSAID ها یا سالیسیلات ها توصیه نمی شود. تاثیر بالینی پمترکسد: مصرف همزمان سلکوکسیب و پمترکسد ممکن است خطر سرکوب عضلانی مرتبط با پمترکسد، سمیت کلیوی و دستگاه گوارش را افزایش دهد (به اطلاعات مربوط به تجویز پمترکسد مراجعه کنید). مداخله: در طول مصرف همزمان سلکوکسیب و پمترکسد، در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی که کلیرانس کراتینین آنها بین 45 تا 79 میلی لیتر در دقیقه است، از نظر سرکوب میلوسکوپی، سمیت کلیوی و دستگاه گوارش کنترل شود. از مصرف داروهای غیراستروئیدی غیراستروئیدی با نیمه عمر کوتاه (مانند دیکلوفناک، ایندومتاسین) باید به مدت دو روز قبل، روز و دو روز پس از تجویز پمترکسد اجتناب شود. در صورت عدم وجود اطلاعات در مورد تداخل بالقوه بین پمترکسد و NSAID ها با نیمه عمر طولانی تر (مانند ملوکسیکام، نابومتون)، بیمارانی که این NSAID ها را مصرف می کنند باید حداقل پنج روز قبل، روز و دو روز پس از تجویز پمترکسد، دوز را قطع کنند. تأثیر بالینی مهارکننده‌ها یا القاکننده‌های CYP2C9: متابولیسم سلکوکسیب عمدتاً از طریق سیتوکروم P450 (CYP) 2C9 در کبد انجام می شود. مصرف همزمان سلکوکسیب با داروهایی که به عنوان مهارکننده CYP2C9 شناخته شده اند (مانند فلوکونازول) ممکن است قرار گرفتن در معرض و سمیت سلکوکسیب را افزایش دهد در حالی که تجویز همزمان با القا کننده های CYP2C9 (مانند ریفامپین) ممکن است منجر به کاهش اثربخشی سلکوکسیب شود. مداخله: در صورت توجه به تجویز سلکوکسیب، سابقه پزشکی هر بیمار را ارزیابی کنید. هنگامی که سلکوکسیب همراه با مهارکننده‌ها یا القاکننده‌های CYP2C9 تجویز می‌شود، ممکن است تنظیم دوز تجویز شود. [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. سوبستراهای CYP2D6 تأثیر بالینی: مطالعات آزمایشگاهی نشان می‌دهد که سلکوکسیب، اگرچه یک سوبسترا نیست، یک مهارکننده CYP2D6 است. بنابراین، پتانسیل تداخل دارویی in vivo با داروهایی که توسط CYP2D6 متابولیزه می‌شوند (به عنوان مثال، اتوموکستین) وجود دارد و سلکوکسیب ممکن است قرار گرفتن در معرض و سمیت این داروها را افزایش دهد. مداخله: در صورت توجه به تجویز سلکوکسیب، سابقه پزشکی هر بیمار را ارزیابی کنید. هنگامی که سلکوکسیب با سوبستراهای CYP2D6 تجویز می شود، ممکن است تنظیم دوز تجویز شود. [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. تأثیر بالینی کورتیکواستروئیدها: مصرف همزمان کورتیکواستروئیدها با سلکوکسیب ممکن است خطر زخم گوارشی یا خونریزی را افزایش دهد. مداخله: بیماران با مصرف همزمان سلکوکسیب با کورتیکواستروئیدها را از نظر علائم خونریزی تحت نظر بگیرید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]. داروهایی که با هموستاز تداخل می‌کنند (مانند وارفارین، آسپرین، مهارکننده‌های انتخابی بازجذب سروتونین [SSRIs]/مهارکننده‌های بازجذب سروتونین نوراپی نفرین [SNRIs]): بیمارانی را از نظر خونریزی که همزمان از کپسول سلکوکسیب با داروهایی که اینتراکوسیس استفاده می‌کنند، کنترل کنید. استفاده همزمان از کپسول سلکوکسیب و دوزهای ضد درد آسپرین به طور کلی توصیه نمی شود (7). مهارکننده‌های آنزیم مبدل آنژیوتانسین (ACE)، مسدودکننده‌های گیرنده آنژیوتانسین (ARB) یا بتا بلاکرها: مصرف همزمان با کپسول سلکوکسیب ممکن است اثر ضد فشار خون این داروها را کاهش دهد. فشار خون را کنترل کنید (7). مهارکننده های ACE و ARB: مصرف همزمان با کپسول سلکوکسیب در افراد مسن، کم حجم یا مبتلایان به نارسایی کلیوی ممکن است منجر به بدتر شدن عملکرد کلیه شود. در چنین بیماران پرخطر، علائم بدتر شدن عملکرد کلیه را تحت نظر بگیرید (7). دیورتیک ها: NSAID ها می توانند اثر ناتریورتیک فوروزماید و دیورتیک های تیازیدی را کاهش دهند. بیماران را برای اطمینان از اثربخشی دیورتیک از جمله اثرات کاهنده فشار خون زیر نظر بگیرید (7). دیگوکسین: مصرف همزمان با کپسول سلکوکسیب می تواند غلظت سرمی را افزایش داده و نیمه عمر دیگوکسین را طولانی کند. سطح سرمی دیگوکسین را کنترل کنید (7).

عوارض جانبی زیر با جزئیات بیشتری در سایر بخش های برچسب مورد بحث قرار گرفته است: رویدادهای ترومبوتیک قلبی عروقی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید] خونریزی گوارشی، زخم و سوراخ شدن [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2)] سمیت کبدی [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3)] فشار خون بالا [هشدارهای پیش از هدر رفتگی خون] و 5.5 را ببینید. [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5) مراجعه کنید] سمیت کلیوی و هیپرکالمی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.6) مراجعه کنید] واکنش‌های آنافیلاکتیک [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.7) مراجعه کنید] واکنش‌های جدی پوستی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.9) مراجعه کنید] سمیت خونی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.12) مراجعه کنید] شایع‌ترین واکنش‌های نامطلوب در کارآزمایی‌های آرتریت و > 2% عبارتند از: درد شکمی، اسهال، سوء هاضمه، نفخ، ادم محیطی، آسیب تصادفی، سرگیجه، فارنژیت، رینیت، سینوزیت، عفونت دستگاه تنفسی فوقانی، بثورات پوستی. (6.1). برای گزارش واکنش‌های نامطلوب مشکوک، با Modavar Pharmaceuticals LLC به شماره 1-800-688-4697 یا FDA به شماره 1-800-332-1088 یا www.fda.gov/medwatch تماس بگیرید.

6.1 تجربه کارآزمایی‌های بالینی از آنجایی که کارآزمایی‌های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ‌های واکنش نامطلوب مشاهده‌شده در کارآزمایی‌های بالینی یک دارو را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های آزمایش‌های بالینی داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است نرخ‌های مشاهده شده در عمل را منعکس نکند. با این حال، اطلاعات واکنش‌های جانبی از آزمایش‌های بالینی، مبنایی را برای شناسایی عوارض جانبی که به نظر می‌رسد مرتبط با مصرف دارو هستند و نرخ‌های تقریبی را فراهم می‌کند. از بیماران تحت درمان با سلکوکسیب در کارآزمایی‌های بالینی کنترل‌شده قبل از بازاریابی، تقریباً 4250 بیمار مبتلا به OA، تقریباً 2100 بیمار مبتلا به RA و تقریباً 1050 بیمار مبتلا به درد پس از جراحی بودند. بیش از 8500 بیمار مجموع دوز روزانه کپسول سلکوکسیب 200 میلی گرم (100 میلی گرم دو بار در روز یا 200 میلی گرم یک بار در روز) یا بیشتر دریافت کردند، از جمله بیش از 400 بیمار تحت درمان با 800 میلی گرم (400 میلی گرم دو بار در روز). تقریباً 3900 بیمار سلکوکسیب را در این دوزها به مدت 6 ماه یا بیشتر دریافت کردند. تقریباً 2300 نفر از این افراد به مدت 1 سال یا بیشتر و 124 نفر از آنها به مدت 2 سال یا بیشتر آن را دریافت کرده اند. جدول 1 کارآزمایی های کنترل شده آرتریت قبل از بازاریابی، تمام عوارض جانبی را که در 2% از بیماران دریافت کننده سلکوکسیب از 12 مطالعه کنترل شده انجام شده در بیماران مبتلا به استئوآرتریت یا آرتریت روماتوئید که شامل دارونما و/یا گروه کنترل مثبت بود، رخ می دهد، بدون توجه به علت، فهرست می کند. از آنجایی که این 12 کارآزمایی مدت زمان متفاوتی داشتند، و بیماران در کارآزمایی‌ها ممکن است برای مدت زمان یکسانی در معرض تماس قرار نگرفته باشند، این درصدها نرخ تجمعی وقوع را نشان نمی‌دهند. جدول 1: عوارض جانبی رخ داده در ≥2% از بیماران سلکوکسیب از کارآزمایی‌های آرتریت کنترل‌شده قبل از بازاریابی اسهال 5.6% 3.8% 5.3% 9.3% 5.8% سوء هاضمه 8.8% 6.2% 12.2% 10.9% 12.8% نفخ 2.2% 1.0% 3.6% 4.1% 3.5% 4.4% تهوع 3.5% 40.3% 6.7% بدن به طور کلی کمردرد 2.8% 3.6% 2.2% 2.6% 0.9% ادم محیطی 2.1% 1.1% 2.1% 1.0% 3.5% آسیب تصادفی 2.9% 2.3% 3.0% 2.6% 3.2% مرکزی ، سیستم عصبی محیطی سرگیجه 2.3% 2.2% 2.3% 2.3% 1. سردرد 15.8% 20.2% 14.5% 15.5% 15.4% بی خوابی روانپزشکی 2.3% 2.3% 2.9% 1.3% 1.4% فارنژیت تنفسی 2.3% 1.1% 1.7% 1.6% Rh2.6% 2.6% 2.4% 2.3% 0.6% سینوزیت 5.0% 4.3% 4.0% 5.4% 5.8% عفونت تنفسی فوقانی 8.1% 6.7% 9.9% 9.8% 9.9% راش پوستی 2.2% 2.1% 2.1% 1.3% 1.2% CBX = کپسول سلکوکسیب 100 میلی گرم تا 200 میلی گرم دو بار در روز یا 200 میلی گرم یک بار در روز. NAP = ناپروکسن 500 میلی گرم دو بار در روز. DCF = دیکلوفناک 75 میلی گرم دو بار در روز. IBU = ایبوپروفن 800 میلی گرم سه بار در روز. در کارآزمایی‌های بالینی کنترل‌شده با دارونما یا فعال، میزان قطع مصرف به دلیل عوارض جانبی برای بیمارانی که کپسول سلکوکسیب دریافت می‌کردند 7.1 درصد و برای بیمارانی که دارونما دریافت می‌کردند 6.1 درصد بود. از جمله شایع ترین دلایل قطع مصرف به دلیل عوارض جانبی در گروه های درمانی سلکوکسیب، سوء هاضمه و درد شکم بود (به ترتیب در 0.8٪ و 0.7٪ از بیماران سلکوکسیب به عنوان دلایل قطع ذکر شد). در بین بیماران دریافت کننده دارونما، 0.6 درصد به دلیل سوء هاضمه و 0.6 درصد به دلیل درد شکمی قطع مصرف کردند. عوارض جانبی زیر در 0.1٪ تا 1.9٪ از بیماران تحت درمان با کپسول سلکوکسیب (100 میلی گرم تا 200 میلی گرم دو بار در روز یا 200 میلی گرم یک بار در روز) رخ داده است: دستگاه گوارش: یبوست، دیورتیکولیت، دیسفاژی، ارکتاسیون، ازوفاژیت، گاستریت، گاستروئیدفلوکسر، همافلوژی مجدد. فتق هیاتال، ملنا، خشکی دهان، استوماتیت، تنسموس، استفراغ قلبی عروقی: تشدید فشار خون، آنژین صدری، اختلال عروق کرونر، انفارکتوس میوکارد عمومی: حساسیت مفرط، واکنش آلرژیک، درد قفسه سینه، کیست NOS، ادم عمومی، ادم صورت، خستگی، تب، گرگرفتگی، علائم شبه آنفولانزا، درد، درد محیطی ناحیه ساق پا، سیستم محیطی مپ: کم هوشی، میگرن، پارستزی، سرگیجه شنوایی و دهلیزی: ناشنوایی، وزوز ضربان قلب و ریتم: تپش قلب، تاکی کاردی کبد و صفراوی: افزایش آنزیم کبدی (شامل افزایش SGOT، افزایش SGPT) متابولیک و تغذیه: نیتروژن اوره خون (BUN) افزایش یافت، کراتین فسفوکیناز (CPK) افزایش یافت، کلسترول خون، هیپرگلیسمی، هیپوکالمی، NPN افزایش یافت، کراتینین افزایش یافت، آلکالین فسفاتاز افزایش یافت، وزن افزایش یافت. اپیستاکسی، ترومبوسیتمی روانپزشکی: بی اشتهایی، اضطراب، افزایش اشتها، افسردگی، عصبی بودن، خواب آلودگی همیک: کم خونی تنفسی: برونشیت، برونکواسپاسم، تشدید برونکواسپاسم، سرفه، تنگی نفس، لارنژیت، ذات الریه پوست و زائده ها: آلوپسی، درماتیت، واکنش حساس به نور، حساسیت به نور، حساسیت به نور ماکولوپاپولار، اختلال پوست، خشکی پوست، افزایش تعریق، کهیر اختلالات محل مصرف: سلولیت، درماتیت تماسی ادراری: آلبومینوری، سیستیت، سوزش ادرار، هماچوری، دفعات دفع ادرار، جرم کلیوی عوارض جانبی جدی زیر (علت بررسی نشده) در <0.1% بیماران رخ داد: قلبی عروقی: سنکوپ، نارسایی احتقانی قلب، فیبریلاسیون بطنی، آمبولیسم ریوی، آمبولیسم ریوی گانگرن، ترومبوفلبیت دستگاه گوارش: انسداد روده، سوراخ شدن روده، خونریزی گوارشی، کولیت همراه با خونریزی، سوراخ شدن مری، پانکراتیت، ایلئوس عمومی: سپسیس، مرگ ناگهانی کبد و مجاری صفراوی: سنگ کلیه: همیک و لنفاوی: ترومبوسیتوپنی (ترومبوسیتوپنی، آتاکسی) کلیه: نارسایی حاد کلیوی مطالعه ایمنی طولانی مدت آرتریت سلکوکسیب [به مطالعات بالینی (14.7) مراجعه کنید] رویدادهای خونی: بروز کاهش بالینی قابل توجه در هموگلوبین (> 2 گرم در دسی لیتر) در بیمارانی که از کپسول سلکوکسیب 400 میلی گرم دو بار در روز (0.5٪) یا 17 میلی گرم دی بوفن دو بار در روز (0.5٪ دیبوفن) دریافت می کردند کمتر بود. 800 میلی گرم سه بار در روز 1.9٪. بروز کمتر حوادث با سلکوکسیب با یا بدون استفاده از آسپرین حفظ شد [به فارماکولوژی بالینی (12.2) مراجعه کنید]. برداشت‌ها/ عوارض جانبی جدی: نرخ تجمعی Kaplan-Meier در 9 ماه برای خروج به دلیل عوارض جانبی برای سلکوکسیب، دیکلوفناک و ایبوپروفن به ترتیب 24٪، 29٪ و 26٪ بود. نرخ عوارض جانبی جدی (یعنی ایجاد بستری شدن در بیمارستان یا احساس خطر برای زندگی یا از نظر پزشکی مهم)، بدون توجه به علت، در گروه‌های درمان متفاوت نبود (به ترتیب 8، 7، و 8 درصد). مطالعه آرتریت روماتوئید نوجوانان در یک مطالعه 12 هفته ای، دوسوکور و کنترل شده فعال، 242 بیمار JRA 2 تا 17 ساله با سلکوکسیب یا ناپروکسن درمان شدند. 77 بیمار JRA با سلکوکسیب 3 میلی گرم بر کیلوگرم دو بار در روز، 82 بیمار با سلکوکسیب 6 میلی گرم بر کیلوگرم دو بار در روز و 83 بیمار با ناپروکسن 7.5 میلی گرم بر کیلوگرم دو بار در روز تحت درمان قرار گرفتند. شایع ترین عوارض جانبی (≥5%) در بیماران تحت درمان با سلکوکسیب عبارت بودند از سردرد، تب (تب تب)، درد بالای شکم، سرفه، نازوفارنژیت، درد شکم، تهوع، آرترالژی، اسهال و استفراغ. شایع ترین تجارب نامطلوب (≥5%) برای بیماران تحت درمان با ناپروکسن سردرد، تهوع، استفراغ، تب، درد بالای شکم، اسهال، سرفه، درد شکمی و سرگیجه بود (جدول 2). در مقایسه با ناپروکسن، سلکوکسیب در دوزهای 3 و 6 میلی گرم بر کیلوگرم دو بار در روز هیچ اثر مضر قابل مشاهده ای بر رشد و نمو در طول مطالعه 12 هفته ای دوسوکور نداشت. تفاوت قابل توجهی در تعداد تشدیدهای بالینی یووئیت یا ویژگی های سیستمیک JRA در بین گروه های درمانی وجود نداشت. در یک مطالعه دوسوکور 12 هفته ای که در بالا توضیح داده شد، 202 بیمار JRA با سلکوکسیب 6 میلی گرم بر کیلوگرم دو بار در روز تحت درمان قرار گرفتند. بروز عوارض جانبی مشابه با موارد مشاهده شده در مطالعه دوسوکور بود. هیچ عارضه جانبی غیرمنتظره ای با اهمیت بالینی ظاهر نشد. جدول 2: عوارض جانبی که در ≥5٪ از بیماران JRA در هر گروه درمانی رخ می دهد، بر اساس کلاس ارگان سیستم (درصد بیماران مبتلا به حوادث) کلاس ارگان سیستم ترم ترجیحی همه دوزها دو بار در روز سلکوکسیب 3 میلی گرم/کیلوگرم N=77 سلکوکسیب 6 میلی گرم/کیلوگرم N=82 ناپروکسن 7.5 mg/kg N=82 Ev20 mg/kg اختلالات 5 5 5 دستگاه گوارش 26 24 36 درد شکم NOS درد شکم فوقانی استفراغ NOS اسهال NOS تهوع 4 8 3 5 7 7 6 6 4 4 7 10 11 8 11 عمومی 13 11 18 پیرکسی 8 9 11 عفونت 25 20 27 نازوفارنژیت 5 6 5 آسیب و مسمومیت 4 6 5 بررسی * 3 11 7 10 اسکلتی عضلانی 4 7 18 سیستم عصبی 17 11 21 سردرد NOS سرگیجه (بدون سرگیجه) 13 1 10 1 16 7 تنفسی 8 15 15 سرفه 7 7 8 پوست و زیر جلدی 10 7 18 * تست های آزمایشگاهی غیر طبیعی که شامل: طولانی شدن زمان ترومبوپلاستین نسبی فعال، وجود باکتریوری NOS، افزایش کراتین فسفوکیناز خون، کشت خون مثبت، گلوکز خون افزایش یافته، فشار خون افزایش یافته، اسید اوریک خون افزایش یافته، هماتوکریت کاهش یافته، وجود هماچوری، هموگلوبین کاهش یافته است، تست‌های عملکرد کبدی NOS وجود غیر طبیعی NOS، پروتئامین افزایش یافته است. دیگر مطالعات قبل از تایید عوارض جانبی ناشی از مطالعات اسپوندیلیت آنکیلوزان: در کل 378 بیمار در مطالعات AS با دارونما و کنترل فعال تحت درمان با سلکوکسیب قرار گرفتند. دوزهای تا 400 میلی گرم یک بار در روز مورد مطالعه قرار گرفت. انواع عوارض جانبی گزارش شده در مطالعات AS مشابه موارد گزارش شده در مطالعات OA/RA بود. عوارض جانبی ناشی از مطالعات بی‌دردی و دیسمنوره: تقریباً 1700 بیمار با سلکوکسیب در مطالعات بی‌دردی و دیسمنوره تحت درمان قرار گرفتند. همه بیماران در مطالعات درد پس از جراحی دهان یک دوز واحد از داروی مورد مطالعه را دریافت کردند. دوزهای تا 600 میلی گرم در روز سلکوکسیب در مطالعات مربوط به دیسمنوره اولیه و درد پس از جراحی ارتوپدی مورد مطالعه قرار گرفت. انواع عوارض جانبی در مطالعات بی دردی و دیسمنوره مشابه موارد گزارش شده در مطالعات آرتریت بود. تنها عارضه جانبی اضافی گزارش شده، استئیت آلوئولی پس از کشیدن دندان (حفره خشک) در مطالعات درد پس از جراحی دهان بود. آزمایش‌های APC و PreSAP واکنش‌های نامطلوب ناشی از مطالعات پیشگیری از پولیپ طولانی‌مدت کنترل‌شده با دارونما: قرار گرفتن در معرض سلکوکسیب در کارآزمایی‌های APC و PreSAP 400 تا 800 میلی‌گرم در روز تا 3 سال بود [به مطالعات بالینی (14.7) مراجعه کنید. برخی از واکنش‌های جانبی در درصد بیشتری از بیماران نسبت به کارآزمایی‌های پیش از بازاریابی آرتریت رخ داده است (طول درمان تا 12 هفته؛ به عوارض جانبی کارآزمایی‌های آرتریت کنترل‌شده قبل از بازاریابی سلکوکسیب، در بالا مراجعه کنید). عوارض جانبی که این تفاوت ها در بیماران تحت درمان با سلکوکسیب در مقایسه با کارآزمایی های آرتریت قبل از بازاریابی بیشتر بود به شرح زیر بود: سلکوکسیب (400 تا 800 میلی گرم روزانه) N = 2285 دارونما N=1303 اسهال 10.5% 7.0% بیماری ریفلاکس معده 4.7% 3.1% تهوع 6.8% 5.3% استفراغ 3.2% فشار خون بالا 2.2% 2.6% هيپرتانسيون 2.2% 12.5% 9.8% نفرولیتیازیس 2.1% 0.8% عوارض جانبی اضافی زیر در ≥0.1% و <1% از بیمارانی که سلکوکسیب مصرف می‌کردند، با بروزی بیشتر از دارونما در پیشگیری طولانی مدت پولیپ رخ داد. مطالعات، و یا در طول کارآزمایی‌های کنترل‌شده آرتریت قبل از بازاریابی گزارش نشده‌اند یا با فراوانی بیشتری در مطالعات طولانی‌مدت پیشگیری از پولیپ کنترل‌شده با دارونما رخ داده‌اند: اختلالات سیستم عصبی: انفارکتوس مغزی اختلالات چشم: شناور زجاجیه، خونریزی ملتحمه گوش و لابیرنت: اختلالات لابیرنتیت: آنژین ناپایدار، نارسایی دریچه آئورت، آترواسکلروز عروق کرونر، برادی کاردی سینوسی، هیپرتروفی بطنی اختلالات عروقی: ترومبوز ورید عمقی اختلالات دستگاه تناسلی و پستان: کیست تخمدان بررسی ها: افزایش پتاسیم خون، افزایش سدیم خون، افزایش تستوسترون در خون، افزایش سدیم خون، افزایش تستوسترون اپیکوندیلیت، پارگی تاندون 6.2 تجربه پس از بازاریابی عوارض جانبی زیر در طی استفاده پس از تایید سلکوکسیب شناسایی شده است. از آنجایی که این واکنش‌ها به‌طور داوطلبانه از جمعیتی با اندازه نامشخص گزارش می‌شوند، همیشه نمی‌توان فراوانی آن‌ها را به‌طور قابل اعتماد تخمین زد یا یک رابطه علّی با قرار گرفتن در معرض دارو ایجاد کرد. واسکولیت، ترومبوز ورید عمقی کلی: واکنش آنافیلاکتوئید، آنژیوادم کبد و صفراوی: نکروز کبد، هپاتیت، یرقان، نارسایی کبدی همیک و لنفاوی: آگرانولوسیتوز، آنمی آپلاستیک، پان سیتوپنی، لکوپنی متابولیک: هیپوگلیسمی، هیپوگلیسمی، هیپوگلیسمی، هیپوگلیسمی، هیپوگلیسمیوز، هیپوگلیسمی، هیپوگلیسمی، هیپوگلیسمیوز، هیپوگلیسمیوز، یرقان. آنوسمی، خونریزی داخل جمجمه کشنده کلیه: نفریت بینابینی پوست و ضمائم: اریتم مولتی فرم، درماتیت لایه بردار، سندرم استیونز-جانسون (SJS)، نکرولیز سمی اپیدرمی (TEN)، واکنش دارویی با ائوزینوفیلی و علائم سیستمیک (DRESS)، پوسچولوز اگزانتماتوز عمومی حاد (AGEP) و فوران دارویی ثابت (FDE)

ناباروری: NSAID ها با ناباروری برگشت پذیر مرتبط هستند. قطع کپسول سلکوکسیب را در زنانی که مشکل باردار شدن دارند در نظر بگیرید (8.3) برای اطلاعات مشاوره بیمار و راهنمای دارو به بخش 17 مراجعه کنید. تجدید نظر شده: 02/2022 8.1 خلاصه خطر بارداری استفاده از NSAID ها، از جمله سلکوکسیب، می تواند باعث بسته شدن زودرس مجرای شریانی جنین و اختلال عملکرد کلیه جنین شود که منجر به الیگوهیدرآمنیوس و در برخی موارد، نارسایی کلیوی نوزادان می شود. به دلیل این خطرات، دوز و مدت استفاده از کپسول سلکوکسیب را بین هفته های 20 تا 30 بارداری محدود کنید و از مصرف کپسول سلکوکسیب در حدود هفته 30 بارداری و بعد از آن در بارداری خودداری کنید (به ملاحظات بالینی، داده ها مراجعه کنید). بسته شدن زودرس مجرای شریانی جنین استفاده از داروهای NSAID، از جمله کپسول سلکوکسیب، در حدود 30 هفته بارداری یا بعد از آن در بارداری، خطر بسته شدن زودرس مجرای شریانی جنین را افزایش می دهد. الیگوهیدرآمنیوس/نارسایی کلیه نوزادان استفاده از NSAIDها در حدود هفته 20 بارداری یا بعد از آن در بارداری با مواردی از اختلال عملکرد کلیه جنین منجر به الیگوهیدرآمنیوس و در برخی موارد، نارسایی کلیوی نوزادان همراه شده است. داده های حاصل از مطالعات مشاهده ای در مورد سایر خطرات جنینی بالقوه استفاده از NSAID در زنان در سه ماهه اول یا دوم بارداری قطعی نیست. در مطالعات تولید مثل حیوانی، مرگ و میر جنینی و جنینی و افزایش فتق دیافراگم در موش‌هایی که سلکوکسیب روزانه در طول دوره ارگانوژنز در دوزهای خوراکی تقریباً 6 برابر حداکثر دوز توصیه شده انسانی (MRHD) 200 میلی‌گرم دو بار در روز تجویز می‌شدند، مشاهده شد. علاوه بر این، ناهنجاری‌های ساختاری (مانند نقایص سپتوم، جوش خوردن دنده‌ها، به هم پیوستگی استخوان‌های استرنبرا و بدشکل شدن استخوان‌های استرنبرا) در خرگوش‌هایی که دوز خوراکی روزانه سلکوکسیب در طول دوره اندام‌زایی تقریباً 2 برابر MRHD دریافت کردند مشاهده شد. بر اساس داده‌های حیوانی، پروستاگلاندین‌ها نقش مهمی در نفوذپذیری عروق آندومتر، کاشت بلاستوسیست و دسیدوالیزه شدن دارند. در مطالعات حیوانی، تجویز مهارکننده های سنتز پروستاگلاندین مانند سلکوکسیب، منجر به افزایش از دست دادن قبل و بعد از لانه گزینی شد. پروستاگلاندین ها همچنین نقش مهمی در رشد کلیه جنین دارند. در مطالعات حیوانی منتشر شده، گزارش شده است که مهارکننده های سنتز پروستاگلاندین در صورت تجویز در دوزهای مرتبط بالینی، رشد کلیه را مختل می کنند. خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت مشخص شده ناشناخته است. همه حاملگی ها دارای خطر پس زمینه نقص مادرزادی، از دست دادن یا سایر پیامدهای نامطلوب هستند. در ایالات متحده جمعیت عمومی، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی عمده و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده، به ترتیب 2 تا 4 درصد و 15 تا 20 درصد است. ملاحظات بالینی عوارض جانبی جنین/نوزادی: بسته شدن زودرس مجرای شریانی جنین: از مصرف NSAID ها در زنان در حدود هفته 30 بارداری و بعد از آن در بارداری خودداری کنید، زیرا NSAID ها، از جمله سلکوکسیب، می توانند باعث بسته شدن زودرس مجرای شریانی جنین شوند (به داده ها مراجعه کنید). الیگوهیدرآمنیوس/نارسایی کلیه نوزادان: اگر NSAID در حدود هفته 20 بارداری یا بعد از آن در بارداری ضروری است، مصرف را به کمترین دوز موثر و کوتاه ترین مدت ممکن محدود کنید. اگر درمان سلکوکسیب بیش از 48 ساعت طول کشید، نظارت با سونوگرافی برای الیگوهیدرآمنیوس را در نظر بگیرید. در صورت بروز الیگوهیدرآمنیوس، سلکوکسیب را قطع کرده و طبق عملکرد بالینی پیگیری کنید (به داده ها مراجعه کنید). زایمان یا زایمان هیچ مطالعه ای در مورد اثرات سلکوکسیب در حین زایمان یا زایمان انجام نشده است. در مطالعات حیوانی، NSAID ها، از جمله سلکوکسیب، سنتز پروستاگلاندین را مهار می کنند، باعث تاخیر در زایمان و افزایش بروز مرده زایی می شوند. داده های انسانی داده های موجود وجود یا عدم وجود سمیت رشدی مرتبط با استفاده از سلکوکسیب را ثابت نمی کند. بسته شدن زودرس مجرای شریانی جنینی: ادبیات منتشر شده گزارش می دهد که استفاده از NSAID ها در حدود 30 هفته بارداری و بعد از آن در بارداری ممکن است باعث بسته شدن زودرس مجرای شریانی جنین شود. الیگوهیدرآمنیوس/نارسایی کلیه نوزادان: مطالعات منتشر شده و گزارش‌های پس از بازاریابی، مصرف NSAID مادر را در حدود هفته 20 بارداری یا بعد از آن در بارداری همراه با اختلال عملکرد کلیه جنین که منجر به الیگوهیدرآمنیوس و در برخی موارد، نارسایی کلیوی نوزاد می‌شود، توصیف می‌کند. این پیامدهای نامطلوب به طور متوسط ​​پس از روزها تا هفته‌ها درمان مشاهده می‌شوند، اگرچه الیگوهیدرآمنیوس به ندرت 48 ساعت پس از شروع NSAID گزارش شده است. در بسیاری از موارد، اما نه همه، کاهش مایع آمنیوتیک گذرا و با قطع دارو برگشت پذیر بود. تعداد محدودی از موارد مصرف NSAID توسط مادر و اختلال عملکرد کلیه نوزادان بدون الیگوهیدرآمنیوس گزارش شده است که برخی از آنها برگشت ناپذیر بودند. برخی از موارد اختلال عملکرد کلیه نوزاد نیاز به درمان با روش‌های تهاجمی مانند تعویض خون یا دیالیز دارند. محدودیت‌های روش‌شناختی این مطالعات و گزارش‌های پس از بازاریابی شامل فقدان گروه کنترل است. اطلاعات محدود در مورد دوز، مدت و زمان قرار گرفتن در معرض دارو؛ و مصرف همزمان سایر داروها. این محدودیت ها مانع از ایجاد تخمین قابل اعتمادی از خطر پیامدهای نامطلوب جنینی و نوزادی با استفاده از NSAID در مادر می شود. از آنجایی که داده‌های ایمنی منتشر شده در مورد پیامدهای نوزادی عمدتاً شامل نوزادان نارس می‌شد، تعمیم‌پذیری برخی از خطرات گزارش شده برای نوزاد ترم در معرض NSAID‌ها از طریق مصرف مادر نامشخص است. داده های حیوانی سلکوکسیب در دوزهای خوراکی ≥150 میلی گرم/کیلوگرم در روز (تقریباً 2 برابر مواجهه انسان با 200 میلی گرم دو بار در روز که با AUC 0 تا 24 اندازه گیری شد)، باعث افزایش بروز نقایص سپتوم بطنی، یک رویداد نادر، و تغییرات جنینی مانند ریزش مغز و خراشیدگی شد. بدشکل زمانی که خرگوش در سراسر اندام زایی تحت درمان قرار گرفتند. افزایش وابسته به دوز در فتق دیافراگم مشاهده شد که موش‌ها سلکوکسیب در دوزهای خوراکی ≥30 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز (تقریباً 6 برابر قرار گرفتن در معرض انسان بر اساس AUC 0 تا 24 در 200 میلی‌گرم دو بار در روز برای RA) در سراسر اندام‌زایی داده شدند. در موش‌ها، قرار گرفتن در معرض سلکوکسیب در طول رشد اولیه جنینی منجر به تلفات قبل از لانه‌گزینی و پس از لانه‌گزینی در دوزهای خوراکی ≥50 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز شد (تقریباً 6 برابر قرار گرفتن در معرض انسان بر اساس AUC 0 تا 24 در 200 میلی‌گرم دو بار در روز برای RA). سلکوکسیب هیچ شواهدی مبنی بر تاخیر در زایمان یا زایمان با دوزهای خوراکی تا 100 میلی گرم بر کیلوگرم در موش ها ایجاد نکرد (تقریباً 7 برابر قرار گرفتن در معرض انسان که توسط AUC 0 تا 24 در 200 میلی گرم دو بار در روز اندازه گیری شد). اثرات سلکوکسیب بر زایمان و زایمان در زنان باردار ناشناخته است.

8.2 خلاصه خطر شیردهی داده های محدود از 3 گزارش منتشر شده که در مجموع 12 زن شیرده را شامل می شد سطوح پایینی از کپسول سلکوکسیب در شیر مادر را نشان داد. میانگین دوز محاسبه شده روزانه نوزادان 10 تا 40 میکروگرم بر کیلوگرم در روز، کمتر از 1 درصد دوز درمانی مبتنی بر وزن برای یک کودک دو ساله بود. گزارش دو نوزاد 17 و 22 ماهه تغذیه شده با شیر مادر هیچ عارضه جانبی را نشان نداد. هنگام تجویز سلکوکسیب به یک زن شیرده باید احتیاط کرد. فواید رشدی و سلامتی تغذیه با شیر مادر باید همراه با نیاز بالینی مادر به سلکوکسیب و هر گونه اثرات نامطلوب احتمالی از سلکوکسیب یا بیماری زمینه ای مادر بر روی نوزاد شیرده در نظر گرفته شود.

8.3 زنان و مردان ناباروری بالقوه باروری زنان بر اساس مکانیسم اثر، استفاده از NSAID های با واسطه پروستاگلاندین، از جمله سلکوکسیب، ممکن است پارگی فولیکول های تخمدان را به تاخیر بیاندازد یا از پارگی آن جلوگیری کند، که با ناباروری برگشت پذیر در برخی از زنان همراه است. مطالعات حیوانی منتشر شده نشان داده است که تجویز مهارکننده های سنتز پروستاگلاندین پتانسیل ایجاد اختلال در پارگی فولیکولی با واسطه پروستاگلاندین مورد نیاز برای تخمک گذاری را دارد. مطالعات کوچک در زنان تحت درمان با NSAID نیز تأخیر برگشت پذیر در تخمک گذاری را نشان داده است. قطع NSAID ها از جمله سلکوکسیب را در زنانی که مشکل باردار شدن دارند یا تحت بررسی ناباروری قرار دارند را در نظر بگیرید.

8.4 استفاده در کودکان سلکوکسیب برای تسکین علائم و نشانه های آرتریت روماتوئید نوجوانان در بیماران 2 سال و بالاتر تایید شده است. ایمنی و اثربخشی بیش از شش ماهگی در کودکان مطالعه نشده است. سمیت طولانی مدت قلبی عروقی در کودکانی که در معرض سلکوکسیب قرار دارند ارزیابی نشده است و مشخص نیست که آیا خطرات درازمدت ممکن است مشابه آنهایی باشد که در بزرگسالان در معرض سلکوکسیب یا سایر NSAIDهای انتخابی و غیرانتخابی COX-2 مشاهده می شود [به جعبه هشدار، هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) و Clinical1 مراجعه کنید. استفاده از سلکوکسیب در بیماران 2 ساله تا 17 ساله با دوره JRA پائوسیکولار، چند مفصلی یا در بیماران با شروع سیستمیک JRA در یک مطالعه 12 هفته ای، دوسوکور، کنترل شده فعال، فارماکوکینتیک، ایمنی و اثربخشی، با یک پسوند 12 هفته ای با برچسب باز مورد مطالعه قرار گرفت. سلکوکسیب در بیماران زیر 2 سال، در بیماران با وزن بدن کمتر از 10 کیلوگرم (22 پوند)، و در بیماران با ویژگی های سیستمیک فعال مطالعه نشده است. به نظر می‌رسد بیماران مبتلا به JRA با شروع سیستمیک (بدون ویژگی‌های سیستمیک فعال) در معرض خطر ایجاد آزمایش‌های آزمایشگاهی انعقاد غیرطبیعی هستند. در برخی از بیماران مبتلا به JRA با شروع سیستمیک، سلکوکسیب و ناپروکسن هر دو با طولانی شدن خفیف زمان ترومبوپلاستین جزئی فعال (APTT) و نه زمان پروترومبین (PT) همراه بودند. هنگامی که از NSAID ها از جمله سلکوکسیب در بیماران مبتلا به JRA با شروع سیستمیک استفاده می شود، به دلیل خطر انعقاد داخل عروقی منتشر، بیماران را از نظر علائم و نشانه های لخته شدن یا خونریزی غیرطبیعی تحت نظر بگیرید. بیماران مبتلا به JRA با شروع سیستمیک باید از نظر ایجاد آزمایشات انعقادی غیرطبیعی تحت نظر قرار گیرند [به دوز و نحوه تجویز (2.4)، هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.15)، عوارض جانبی (6.1)، سم شناسی حیوانی (13.2)، مطالعات بالینی (14) مراجعه کنید.]. درمان‌های جایگزین برای درمان JRA باید در بیماران اطفال در نظر گرفته شود که متابولیسم‌های ضعیف CYP2C9 دارند [به متابولیزورهای ضعیف سوبستراهای CYP2C9 (8.8) مراجعه کنید].

8.5 استفاده در سالمندان بیماران مسن، در مقایسه با بیماران جوانتر، در معرض خطر بیشتری برای عوارض جانبی جدی قلبی عروقی، گوارشی و/یا کلیوی مرتبط با NSAID هستند. اگر سود پیش بینی شده برای بیمار مسن بیشتر از این خطرات بالقوه است، دوز را در انتهای محدوده دوز شروع کنید و بیماران را از نظر عوارض جانبی تحت نظر بگیرید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1، 5.2، 5.3، 5.6، 5.14) مراجعه کنید. از مجموع بیمارانی که سلکوکسیب در آزمایش‌های بالینی قبل از تأیید دریافت کردند، بیش از 3300 نفر 65 تا 74 سال سن داشتند، در حالی که تقریباً 1300 بیمار دیگر 75 سال و بالاتر بودند. هیچ تفاوت اساسی در اثربخشی بین این افراد و افراد جوان‌تر مشاهده نشد. در مطالعات بالینی که عملکرد کلیه را با GFR، BUN و کراتینین و عملکرد پلاکت اندازه‌گیری شده با زمان خونریزی و تجمع پلاکت‌ها مقایسه کردند، نتایج بین داوطلبان مسن و جوان تفاوتی نداشت. با این حال، مانند سایر NSAID ها، از جمله آنهایی که به طور انتخابی COX-2 را مهار می کنند، گزارش های خودبخودی پس از بازاریابی از حوادث کشنده دستگاه گوارش و نارسایی حاد کلیه در افراد مسن نسبت به بیماران جوانتر گزارش شده است [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2، 5.6) مراجعه کنید].

8.6 نارسایی کبدی دوز توصیه شده روزانه کپسول سلکوکسیب در بیماران مبتلا به نارسایی متوسط ​​کبدی (کلاس Child-Pugh کلاس B) باید 50 درصد کاهش یابد. استفاده از سلکوکسیب در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کبدی توصیه نمی شود [به دوز و نحوه تجویز (2.7) و فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید].

8.7 نارسایی کلیوی سلکوکسیب در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کلیوی توصیه نمی شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.6) و فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید.

8.8 متابولیزورهای ضعیف سوبستراهای CYP2C9 در بیمارانی که شناخته شده یا مشکوک به متابولیزورهای ضعیف CYP2C9 هستند (یعنی CYP2C9*3/*3)، بر اساس ژنوتیپ یا سابقه قبلی/تجربه با سایر سوبستراهای CYP2C9 (مانند وارفارین) با کمترین مقدار توصیه می شود. در بیماران JRA که متابولیسم ضعیف CYP2C9 شناسایی شده اند، باید درمان جایگزین در نظر گرفته شود. [دوز و تجویز (2.7) و فارماکولوژی بالینی (12.5) را ببینید].

خلاصه خطر استفاده از NSAID ها، از جمله سلکوکسیب، می تواند باعث بسته شدن زودرس مجرای شریانی جنین و اختلال عملکرد کلیه جنین شود که منجر به الیگوهیدرآمنیوس و در برخی موارد، نارسایی کلیوی نوزادان می شود. به دلیل این خطرات، دوز و مدت استفاده از کپسول سلکوکسیب را بین هفته های 20 تا 30 بارداری محدود کنید و از مصرف کپسول سلکوکسیب در حدود هفته 30 بارداری و بعد از آن در بارداری خودداری کنید (به ملاحظات بالینی، داده ها مراجعه کنید). بسته شدن زودرس مجرای شریانی جنین استفاده از داروهای NSAID، از جمله کپسول سلکوکسیب، در حدود 30 هفته بارداری یا بعد از آن در بارداری، خطر بسته شدن زودرس مجرای شریانی جنین را افزایش می دهد. الیگوهیدرآمنیوس/نارسایی کلیه نوزادان استفاده از NSAIDها در حدود هفته 20 بارداری یا بعد از آن در بارداری با مواردی از اختلال عملکرد کلیه جنین منجر به الیگوهیدرآمنیوس و در برخی موارد، نارسایی کلیوی نوزادان همراه شده است. داده های حاصل از مطالعات مشاهده ای در مورد سایر خطرات جنینی بالقوه استفاده از NSAID در زنان در سه ماهه اول یا دوم بارداری قطعی نیست. در مطالعات تولید مثل حیوانی، مرگ و میر جنینی و جنینی و افزایش فتق دیافراگم در موش‌هایی که سلکوکسیب روزانه در طول دوره ارگانوژنز در دوزهای خوراکی تقریباً 6 برابر حداکثر دوز توصیه شده انسانی (MRHD) 200 میلی‌گرم دو بار در روز تجویز می‌شدند، مشاهده شد. علاوه بر این، ناهنجاری‌های ساختاری (مانند نقایص سپتوم، جوش خوردن دنده‌ها، به هم پیوستگی استخوان‌های استرنبرا و بدشکل شدن استخوان‌های استرنبرا) در خرگوش‌هایی که دوز خوراکی روزانه سلکوکسیب در طول دوره اندام‌زایی تقریباً 2 برابر MRHD دریافت کردند مشاهده شد. بر اساس داده‌های حیوانی، پروستاگلاندین‌ها نقش مهمی در نفوذپذیری عروق آندومتر، کاشت بلاستوسیست و دسیدوالیزه شدن دارند. در مطالعات حیوانی، تجویز مهارکننده های سنتز پروستاگلاندین مانند سلکوکسیب، منجر به افزایش از دست دادن قبل و بعد از لانه گزینی شد. پروستاگلاندین ها همچنین نقش مهمی در رشد کلیه جنین دارند. در مطالعات حیوانی منتشر شده، گزارش شده است که مهارکننده های سنتز پروستاگلاندین در صورت تجویز در دوزهای مرتبط بالینی، رشد کلیه را مختل می کنند. خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت مشخص شده ناشناخته است. همه حاملگی ها دارای خطر پس زمینه نقص مادرزادی، از دست دادن یا سایر پیامدهای نامطلوب هستند. در ایالات متحده جمعیت عمومی، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی عمده و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده، به ترتیب 2 تا 4 درصد و 15 تا 20 درصد است. ملاحظات بالینی عوارض جانبی جنین/نوزادی: بسته شدن زودرس مجرای شریانی جنین: از مصرف NSAID ها در زنان در حدود هفته 30 بارداری و بعد از آن در بارداری خودداری کنید، زیرا NSAID ها، از جمله سلکوکسیب، می توانند باعث بسته شدن زودرس مجرای شریانی جنین شوند (به داده ها مراجعه کنید). الیگوهیدرآمنیوس/نارسایی کلیه نوزادان: اگر NSAID در حدود هفته 20 بارداری یا بعد از آن در بارداری ضروری است، مصرف را به کمترین دوز موثر و کوتاه ترین مدت ممکن محدود کنید. اگر درمان سلکوکسیب بیش از 48 ساعت طول کشید، نظارت با سونوگرافی برای الیگوهیدرآمنیوس را در نظر بگیرید. در صورت بروز الیگوهیدرآمنیوس، سلکوکسیب را قطع کرده و طبق عملکرد بالینی پیگیری کنید (به داده ها مراجعه کنید). زایمان یا زایمان هیچ مطالعه ای در مورد اثرات سلکوکسیب در حین زایمان یا زایمان انجام نشده است. در مطالعات حیوانی، NSAID ها، از جمله سلکوکسیب، سنتز پروستاگلاندین را مهار می کنند، باعث تاخیر در زایمان و افزایش بروز مرده زایی می شوند. داده های انسانی داده های موجود وجود یا عدم وجود سمیت رشدی مرتبط با استفاده از سلکوکسیب را ثابت نمی کند. بسته شدن زودرس مجرای شریانی جنینی: ادبیات منتشر شده گزارش می دهد که استفاده از NSAID ها در حدود 30 هفته بارداری و بعد از آن در بارداری ممکن است باعث بسته شدن زودرس مجرای شریانی جنین شود. الیگوهیدرآمنیوس/نارسایی کلیه نوزادان: مطالعات منتشر شده و گزارش‌های پس از بازاریابی، مصرف NSAID مادر را در حدود هفته 20 بارداری یا بعد از آن در بارداری همراه با اختلال عملکرد کلیه جنین که منجر به الیگوهیدرآمنیوس و در برخی موارد، نارسایی کلیوی نوزاد می‌شود، توصیف می‌کند. این پیامدهای نامطلوب به طور متوسط ​​پس از روزها تا هفته‌ها درمان مشاهده می‌شوند، اگرچه الیگوهیدرآمنیوس به ندرت 48 ساعت پس از شروع NSAID گزارش شده است. در بسیاری از موارد، اما نه همه، کاهش مایع آمنیوتیک گذرا و با قطع دارو برگشت پذیر بود. تعداد محدودی از موارد مصرف NSAID توسط مادر و اختلال عملکرد کلیه نوزادان بدون الیگوهیدرآمنیوس گزارش شده است که برخی از آنها برگشت ناپذیر بودند. برخی از موارد اختلال عملکرد کلیه نوزاد نیاز به درمان با روش‌های تهاجمی مانند تعویض خون یا دیالیز دارند. محدودیت‌های روش‌شناختی این مطالعات و گزارش‌های پس از بازاریابی شامل فقدان گروه کنترل است. اطلاعات محدود در مورد دوز، مدت و زمان قرار گرفتن در معرض دارو؛ و مصرف همزمان سایر داروها. این محدودیت ها مانع از ایجاد تخمین قابل اعتمادی از خطر پیامدهای نامطلوب جنینی و نوزادی با استفاده از NSAID در مادر می شود. از آنجایی که داده‌های ایمنی منتشر شده در مورد پیامدهای نوزادی عمدتاً شامل نوزادان نارس می‌شد، تعمیم‌پذیری برخی از خطرات گزارش شده برای نوزاد ترم در معرض NSAID‌ها از طریق مصرف مادر نامشخص است. داده های حیوانی سلکوکسیب در دوزهای خوراکی ≥150 میلی گرم/کیلوگرم در روز (تقریباً 2 برابر مواجهه انسان با 200 میلی گرم دو بار در روز که با AUC 0 تا 24 اندازه گیری شد)، باعث افزایش بروز نقایص سپتوم بطنی، یک رویداد نادر، و تغییرات جنینی مانند ریزش مغز و خراشیدگی شد. بدشکل زمانی که خرگوش در سراسر اندام زایی تحت درمان قرار گرفتند. افزایش وابسته به دوز در فتق دیافراگم مشاهده شد که موش‌ها سلکوکسیب در دوزهای خوراکی ≥30 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز (تقریباً 6 برابر قرار گرفتن در معرض انسان بر اساس AUC 0 تا 24 در 200 میلی‌گرم دو بار در روز برای RA) در سراسر اندام‌زایی داده شدند. در موش‌ها، قرار گرفتن در معرض سلکوکسیب در طول رشد اولیه جنینی منجر به تلفات قبل از لانه‌گزینی و پس از لانه‌گزینی در دوزهای خوراکی ≥50 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز شد (تقریباً 6 برابر قرار گرفتن در معرض انسان بر اساس AUC 0 تا 24 در 200 میلی‌گرم دو بار در روز برای RA). سلکوکسیب هیچ شواهدی مبنی بر تاخیر در زایمان یا زایمان با دوزهای خوراکی تا 100 میلی گرم بر کیلوگرم در موش ها ایجاد نکرد (تقریباً 7 برابر قرار گرفتن در معرض انسان که توسط AUC 0 تا 24 در 200 میلی گرم دو بار در روز اندازه گیری شد). اثرات سلکوکسیب بر زایمان و زایمان در زنان باردار ناشناخته است.

12.1 مکانیسم اثر سلکوکسیب دارای خواص ضد درد، ضد التهابی و تب بر است. اعتقاد بر این است که مکانیسم اثر سلکوکسیب به دلیل مهار سنتز پروستاگلاندین، عمدتاً از طریق مهار COX-2 است. سلکوکسیب یک مهارکننده قوی سنتز پروستاگلاندین در شرایط آزمایشگاهی است. غلظت سلکوکسیب به دست آمده در طول درمان، اثرات in vivo ایجاد کرده است. پروستاگلاندین ها اعصاب آوران را حساس می کنند و عمل برادی کینین را در القای درد در مدل های حیوانی تقویت می کنند. پروستاگلاندین ها واسطه های التهاب هستند. از آنجایی که سلکوکسیب یک مهارکننده سنتز پروستاگلاندین است، نحوه عملکرد آن ممکن است به دلیل کاهش پروستاگلاندین ها در بافت های محیطی باشد.

12.2 فارماکودینامیک پلاکت ها در کارآزمایی های بالینی با استفاده از داوطلبان عادی، سلکوکسیب در دوزهای منفرد تا 800 میلی گرم و دوزهای متعدد 600 میلی گرم دو بار در روز به مدت حداکثر 7 روز (بیشتر از دوزهای درمانی توصیه شده) تأثیری بر کاهش تجمع پلاکتی یا افزایش زمان خونریزی نداشت. سلکوکسیب به دلیل فقدان اثرات پلاکتی، جایگزینی برای آسپرین برای پیشگیری از بیماری های قلبی عروقی نیست. مشخص نیست که آیا سلکوکسیب روی پلاکت ها اثراتی دارد که ممکن است به افزایش خطر عوارض جانبی ترومبوتیک قلبی عروقی مرتبط با استفاده از سلکوکسیب کمک کند. احتباس مایعات مهار سنتز PGE2 ممکن است به احتباس سدیم و آب از طریق افزایش بازجذب در حلقه صعودی ضخیم مدولاری کلیوی هنله و شاید سایر بخش‌های نفرون دیستال منجر شود. در مجاری جمع آوری، به نظر می رسد PGE2 با خنثی کردن عملکرد هورمون ضد ادرار، بازجذب آب را مهار می کند.

12.3 فارماکوکینتیک سلکوکسیب پس از تجویز خوراکی تا 200 میلی گرم دو بار در روز افزایش متناسب با دوز را نشان می دهد و در دوزهای بالاتر افزایش کمتری نسبت به آن دارد. توزیع گسترده و اتصال پروتئین بالایی دارد. این ماده عمدتاً توسط CYP2C9 با نیمه عمر تقریباً 11 ساعت متابولیزه می شود. جذب حداکثر سطوح پلاسمایی سلکوکسیب تقریباً 3 ساعت پس از دوز خوراکی رخ می دهد. در شرایط ناشتا، هر دو سطح اوج پلاسما (Cmax) و سطح زیر منحنی (AUC) تقریباً تا 200 میلی گرم دو بار در روز متناسب با دوز هستند. در دوزهای بالاتر، افزایش کمتری در Cmax و AUC وجود دارد (به اثرات غذایی مراجعه کنید). مطالعات فراهمی زیستی مطلق انجام نشده است. با دوزهای متعدد، شرایط حالت پایدار در روز 5 یا قبل از آن حاصل می شود. پارامترهای فارماکوکینتیک سلکوکسیب در گروهی از افراد سالم در جدول 4 نشان داده شده است. جدول 4. خلاصه ای از تک دوز (200 میلی گرم) سینتیک سلکوکسیب در افراد سالم 1 میانگین (%CV) مقادیر پارامتر PK C max , ng/mL T max , hr موثر t 1/2 , hr V ss /F, L CL/F, L CL/F, L/hr , L CL/F, L CL/F, L/hr , L CL/F, L CL/F , L CL/F , L CL/F , L CL/F, L/hr . 429 (34) 27.7 (28) 1 آزمودنی تحت شرایط ناشتا (36 نفر، 19 تا 52 سال). حدود 1 تا 2 ساعت با افزایش جذب کل (AUC) از 10٪ تا 20٪. در شرایط ناشتا، در دوزهای بالای 200 میلی گرم، افزایش کمتر از نسبتی در Cmax و AUC وجود دارد که تصور می شود به دلیل حلالیت کم دارو در محیط های آبی باشد. مصرف همزمان سلکوکسیب با آنتی اسیدهای حاوی آلومینیوم و منیزیم منجر به کاهش غلظت سلکوکسیب پلاسما با کاهش 37% در Cmax و 10% در AUC شد. سلکوکسیب، با دوزهای حداکثر 200 میلی گرم دو بار در روز، می تواند بدون توجه به زمان وعده های غذایی تجویز شود. دوزهای بالاتر (400 میلی گرم دو بار در روز) برای بهبود جذب باید همراه با غذا تجویز شود. در داوطلبان بالغ سالم، قرار گرفتن در معرض کلی سیستمیک (AUC) سلکوکسیب زمانی معادل بود که سلکوکسیب به عنوان کپسول دست نخورده یا محتویات کپسول پاشیده شده روی سس سیب تجویز شد. پس از تجویز محتویات کپسول روی سس سیب، تغییرات قابل توجهی در Cmax، Tmax یا t 1/2 مشاهده نشد [به دوز و نحوه تجویز (2) مراجعه کنید. توزیع در افراد سالم، سلکوکسیب در محدوده دوز بالینی به شدت به پروتئین متصل می شود (97٪). مطالعات آزمایشگاهی نشان می دهد که سلکوکسیب در درجه اول به آلبومین و تا حدی کمتر به گلیکوپروتئین آلفا 1-اسید متصل می شود. حجم ظاهری توزیع در حالت پایدار (Vss/F) تقریباً 400 لیتر است که نشان‌دهنده توزیع گسترده در بافت‌ها است. سلکوکسیب ترجیحاً به گلبول های قرمز خون متصل نمی شود. متابولیسم حذف متابولیسم سلکوکسیب عمدتاً از طریق CYP2C9 انجام می شود. سه متابولیت، یک الکل اولیه، اسید کربوکسیلیک مربوطه و مزدوج گلوکورونید آن، در پلاسمای انسان شناسایی شده است. این متابولیت ها به عنوان مهار کننده های COX-1 یا COX-2 غیر فعال هستند. دفع سلکوکسیب عمدتاً توسط متابولیسم کبدی با مقدار کمی (کمتر از 3٪) داروی بدون تغییر در ادرار و مدفوع دفع می شود. پس از یک دوز خوراکی داروی نشاندار شده با رادیواکتیو، تقریباً 57٪ از دوز از طریق مدفوع و 27٪ از طریق ادرار دفع می شود. متابولیت اولیه در ادرار و مدفوع متابولیت کربوکسیلیک اسید (73 درصد دوز) بود که مقادیر کمی از گلوکورونید نیز در ادرار ظاهر می‌شود. به نظر می رسد که حلالیت کم دارو فرآیند جذب را طولانی می کند و تعیین نیمه عمر نهایی (t 1/2) را متغیرتر می کند. نیمه عمر موثر در شرایط ناشتا تقریباً 11 ساعت است. کلیرانس ظاهری پلاسما (CL/F) حدود 500 میلی لیتر در دقیقه است. جمعیت های خاص سالمندان در حالت پایدار، افراد مسن (بالای 65 سال) 40٪ Cmax بالاتر و 50٪ AUC بالاتر نسبت به افراد جوان داشتند. در زنان مسن، سلکوکسیب C max و AUC بالاتر از مردان مسن است، اما این افزایش ها عمدتاً به دلیل کاهش وزن بدن در زنان مسن است. تنظیم دوز در افراد مسن معمولاً ضروری نیست. با این حال، برای بیماران با وزن بدن کمتر از 50 کیلوگرم، درمان را با کمترین دوز توصیه شده شروع کنید [به مصرف در جمعیت های خاص مراجعه کنید (8.5)]. اطفال فارماکوکینتیک حالت پایدار سلکوکسیب که به عنوان سوسپانسیون خوراکی آزمایشی تجویز می شود در 152 بیمار JRA 2 سال تا 17 سال با وزن ≥10 کیلوگرم با دوره Pauciarticular یا polyarticular JRA و در بیماران با شروع سیستمیک JRA مورد ارزیابی قرار گرفت. تجزیه و تحلیل فارماکوکینتیک جمعیت نشان داد که کلیرانس خوراکی (تعدیل‌نشده برای وزن بدن) سلکوکسیب کمتر از متناسب با افزایش وزن افزایش می‌یابد، به طوری که بیماران 10 کیلوگرمی و 25 کیلوگرمی پیش‌بینی می‌کنند که به ترتیب 40 و 24 درصد کلیرانس کمتری در مقایسه با یک بیمار بالغ 70 کیلوگرمی RA دارند. تجویز دو بار در روز از کپسول های 50 میلی گرمی به بیماران JRA با وزن ≥12 تا 25 کیلوگرم و کپسول های 100 میلی گرم در بیماران JRA با وزن بیش از 25 کیلوگرم باید غلظت های پلاسمایی مشابه با غلظت های مشاهده شده در یک کارآزمایی بالینی را به دست آورد که نشان دهنده عدم حقارت سلکوکسیب به دو بار در روز و 5 میلی گرم در روز است. 2.4)]. سلکوکسیب در بیماران JRA زیر 2 سال، در بیماران با وزن بدن کمتر از 10 کیلوگرم (22 پوند)، یا بیشتر از 24 هفته مطالعه نشده است. متاآنالیز نژادی مطالعات فارماکوکینتیک نشان می دهد که AUC سلکوکسیب در سیاه پوستان تقریباً 40٪ بیشتر از قفقازی ها است. علت و اهمیت بالینی این یافته ناشناخته است. نارسایی کبدی یک مطالعه فارماکوکینتیک در افراد مبتلا به اختلال کبدی خفیف (کلاس Child-Pugh کلاس A) و متوسط ​​(کلاس Child-Pugh کلاس B) نشان داده است که AUC سلکوکسیب در حالت پایدار به ترتیب حدود 40% و 180% بیشتر از آنچه در افراد سالم مشاهده می شود افزایش یافته است. بنابراین، دوز توصیه شده روزانه کپسول سلکوکسیب در بیماران مبتلا به نارسایی کبدی متوسط ​​(کلاس Child-Pugh) باید تقریباً 50٪ کاهش یابد. بیماران با نارسایی شدید کبدی (کلاس C Child-Pugh) مورد مطالعه قرار نگرفته اند. استفاده از سلکوکسیب در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کبدی توصیه نمی شود [به دوز و نحوه تجویز (2.7) و استفاده در جمعیت های خاص (8.6) مراجعه کنید]. نارسایی کلیوی در یک مقایسه مطالعات متقابل، AUC سلکوکسیب در بیماران مبتلا به نارسایی مزمن کلیوی (GFR 35 تا 60 میلی لیتر در دقیقه) تقریباً 40 درصد کمتر از افراد با عملکرد طبیعی کلیه بود. ارتباط معنی داری بین GFR و کلیرانس سلکوکسیب یافت نشد. بیماران مبتلا به نارسایی شدید کلیوی مورد مطالعه قرار نگرفته اند. مشابه سایر NSAID ها، سلکوکسیب در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کلیوی توصیه نمی شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.6) مراجعه کنید]. مطالعات تداخلات دارویی مطالعات آزمایشگاهی نشان می دهد که سلکوکسیب مهارکننده سیتوکروم P450 2C9، 2C19 یا 3A4 نیست. مطالعات in vivo موارد زیر را نشان داده اند: آسپرین هنگامی که NSAID ها همراه با آسپرین تجویز می شدند، اتصال پروتئینی NSAID ها کاهش می یافت، اگرچه پاکسازی NSAID آزاد تغییری نکرد. اهمیت بالینی این تداخل مشخص نیست. برای تداخلات دارویی مهم NSAIDها با آسپرین به جدول 3 مراجعه کنید [به تداخلات دارویی (7) مراجعه کنید]. لیتیوم در مطالعه ای که در افراد سالم انجام شد، میانگین سطح لیتیوم پلاسما در حالت پایدار در افراد دریافت کننده لیتیوم 450 میلی گرم دو بار در روز با سلکوکسیب 200 میلی گرم دو بار در روز در مقایسه با افراد دریافت کننده لیتیوم به تنهایی، تقریباً 17 درصد افزایش یافت [به تداخلات دارویی (7) مراجعه کنید]. فلوکونازول مصرف همزمان فلوکونازول 200 میلی گرم یک بار در روز منجر به افزایش دو برابری غلظت سلکوکسیب در پلاسما شد. این افزایش به دلیل مهار متابولیسم سلکوکسیب از طریق P450 2C9 توسط فلوکونازول است [به تداخلات دارویی (7) مراجعه کنید. سایر داروها اثرات سلکوکسیب بر فارماکوکینتیک و/یا فارماکودینامیک گلیبورید، کتوکونازول، [نگاه کنید به تداخلات دارویی (7)]، فنی توئین و تولبوتامید در داخل بدن مورد مطالعه قرار گرفته است و تداخلات مهم بالینی یافت نشده است.

12.5 Pharmacogenomics CYP2C9 activity is reduced in individuals with genetic polymorphisms that lead to reduced enzyme activity, such as those homozygous for the CYP2C9*2 and CYP2C9*3 polymorphisms. Limited data from 4 published reports that included a total of 8 subjects with the homozygous CYP2C9*3/*3 genotype showed celecoxib systemic levels that were 3- to 7-fold higher in these subjects compared to subjects with CYP2C9*1/*1 or *I/*3 genotypes. The pharmacokinetics of celecoxib have not been evaluated in subjects with other CYP2C9 polymorphisms, such as *2, *5, *6, *9 and *11. It is estimated that the frequency of the homozygous *3/*3 genotype is 0.3% to 1.0% in various ethnic groups. [ see Dosage and Administration ( 2.7 ), Use in Specific Populations ( 8.8 ) ].

Celecoxib exhibits dose-proportional increase in exposure after oral administration up to 200 mg twice daily and less than proportional increase at higher doses. It has extensive distribution and high protein binding. It is primarily metabolized by CYP2C9 with a half-life of approximately 11 hours. Absorption Peak plasma levels of celecoxib occur approximately 3 hours after an oral dose. Under fasting conditions, both peak plasma levels (C max ) and area under the curve (AUC) are roughly dose-proportional up to 200 mg twice daily; at higher doses there are less than proportional increases in C max and AUC ( see Food Effects) . Absolute bioavailability studies have not been conducted. With multiple dosing, steady-state conditions are reached on or before Day 5. The pharmacokinetic parameters of celecoxib in a group of healthy subjects are shown in Table 4. Table 4. Summary of Single Dose (200 mg) Disposition Kinetics of Celecoxib in Healthy Subjects 1 Mean (%CV) PK Parameter Values C max , ng/mL T max , hr Effective t 1/2 , hr V ss /F, L CL/F, L/hr 705 (38) 2.8 (37) 11.2 (31) 429 (34) 27.7 (28) 1 Subjects under fasting conditions (n=36, 19 to 52 yrs.) Food Effects When celecoxib capsules were taken with a high fat meal, peak plasma levels were delayed for about 1 to 2 hours with an increase in total absorption (AUC) of 10% to 20%. Under fasting conditions, at doses above 200 mg, there is less than a proportional increase in C max and AUC, which is thought to be due to the low solubility of the drug in aqueous media. Coadministration of celecoxib with an aluminum- and magnesium-containing antacids resulted in a reduction in plasma celecoxib concentrations with a decrease of 37% in C max and 10% in AUC. Celecoxib, at doses up to 200 mg twice daily, can be administered without regard to timing of meals. Higher doses (400 mg twice daily) should be administered with food to improve absorption. In healthy adult volunteers, the overall systemic exposure (AUC) of celecoxib was equivalent when celecoxib was administered as intact capsule or capsule contents sprinkled on applesauce. There were no significant alterations in C max , T max or t 1/2 after administration of capsule contents on applesauce [ see Dosage and Administration ( 2 )]. Distribution In healthy subjects, celecoxib is highly protein bound (~97%) within the clinical dose range. In vitro studies indicate that celecoxib binds primarily to albumin and, to a lesser extent, α 1 –acid glycoprotein. The apparent volume of distribution at steady state (V ss /F) is approximately 400 L, suggesting extensive distribution into the tissues. Celecoxib is not preferentially bound to red blood cells. Elimination Metabolism Celecoxib metabolism is primarily mediated via CYP2C9. Three metabolites, a primary alcohol, the corresponding carboxylic acid and its glucuronide conjugate, have been identified in human plasma. These metabolites are inactive as COX-1 or COX-2 inhibitors. Excretion Celecoxib is eliminated predominantly by hepatic metabolism with little (<3%) unchanged drug recovered in the urine and feces. Following a single oral dose of radiolabeled drug, approximately 57% of the dose was excreted in the feces and 27% was excreted into the urine. The primary metabolite in both urine and feces was the carboxylic acid metabolite (73% of dose) with low amounts of the glucuronide also appearing in the urine. It appears that the low solubility of the drug prolongs the absorption process making terminal half-life (t 1/2 ) determinations more variable. The effective half-life is approximately 11 hours under fasted conditions. The apparent plasma clearance (CL/F) is about 500 mL/min. Specific Populations Geriatric At steady state, elderly subjects (over 65 years old) had a 40% higher C max and a 50% higher AUC compared to the young subjects. In elderly females, celecoxib C max and AUC are higher than those for elderly males, but these increases are predominantly due to lower body weight in elderly females. Dose adjustment in the elderly is not generally necessary. However, for patients of less than 50 kg in body weight, initiate therapy at the lowest recommended dose [see Use in Specific Populations ( 8.5 )]. Pediatric The steady state pharmacokinetics of celecoxib administered as an investigational oral suspension was evaluated in 152 JRA patients 2 years to 17 years of age weighing ≥10 kg with pauciarticular or polyarticular course JRA and in patients with systemic onset JRA. Population pharmacokinetic analysis indicated that the oral clearance (unadjusted for body weight) of celecoxib increases less than proportionally to increasing weight, with 10 kg and 25 kg patients predicted to have 40% and 24% lower clearance, respectively, compared with a 70 kg adult RA patient. Twice-daily administration of 50 mg capsules to JRA patients weighing ≥12 to ≤25 kg and 100 mg capsules to JRA patients weighing >25 kg should achieve plasma concentrations similar to those observed in a clinical trial that demonstrated the non-inferiority of celecoxib to naproxen 7.5 mg/kg twice daily [( see Dosage and Administration ( 2.4 )]. Celecoxib has not been studied in JRA patients under the age of 2 years, in patients with body weight less than 10 kg (22 lbs), or beyond 24 weeks. Race Meta-analysis of pharmacokinetic studies has suggested an approximately 40% higher AUC of celecoxib in Blacks compared to Caucasians. The cause and clinical significance of this finding is unknown. Hepatic Impairment A pharmacokinetic study in subjects with mild (Child-Pugh Class A) and moderate (Child-Pugh Class B) hepatic impairment has shown that steady-state celecoxib AUC is increased about 40% and 180%, respectively, above that seen in healthy control subjects. Therefore, the daily recommended dose of celecoxib capsules should be reduced by approximately 50% in patients with moderate (Child-Pugh Class B) hepatic impairment. Patients with severe hepatic impairment (Child-Pugh Class C) have not been studied. The use of celecoxib in patients with severe hepatic impairment is not recommended [ see Dosage and Administration ( 2.7 ) and Use in Specific Populations ( 8.6 )]. Renal Impairment In a cross-study comparison, celecoxib AUC was approximately 40% lower in patients with chronic renal insufficiency (GFR 35 to 60 mL/min) than that seen in subjects with normal renal function. No significant relationship was found between GFR and celecoxib clearance. Patients with severe renal insufficiency have not been studied. Similar to other NSAIDs, celecoxib is not recommended in patients with severe renal insufficiency [ see Warnings and Precautions ( 5.6) ]. Drug interactions studies In vitro studies indicate that celecoxib is not an inhibitor of cytochrome P450 2C9, 2C19 or 3A4. In vivo studies have shown the following: Aspirin When NSAIDs were administered with aspirin, the protein binding of NSAIDs were reduced, although the clearance of free NSAID was not altered. The clinical significance of this interaction is not known. See Table 3 for clinically significant drug interactions of NSAIDs with aspirin [see Drug Interactions ( 7 ) ]. Lithium In a study conducted in healthy subjects, mean steady-state lithium plasma levels increased approximately 17% in subjects receiving lithium 450 mg twice daily with celecoxib 200 mg twice daily as compared to subjects receiving lithium alone [ see Drug Interactions ( 7 ) ]. Fluconazole Concomitant administration of fluconazole at 200 mg once daily resulted in a two-fold increase in celecoxib plasma concentration. This increase is due to the inhibition of celecoxib metabolism via P450 2C9 by fluconazole [ see Drug Interactions ( 7) ]. Other Drugs The effects of celecoxib on the pharmacokinetics and/or pharmacodynamics of glyburide, ketoconazole, [ see Drug Interactions (7) ], phenytoin, and tolbutamide have been studied in vivo and clinically important interactions have not been found.

17 PATIENT COUNSELING INFORMATION Advise the patient to read the FDA-approved patient labeling (Medication Guide) that accompanies each prescription dispensed. Inform patients, families, or their caregivers of the following information before initiating therapy with celecoxib and periodically during the course of ongoing therapy. Cardiovascular Thrombotic Events Advise patients to be alert for the symptoms of cardiovascular thrombotic events, including chest pain, shortness of breath, weakness, or slurring of speech, and to report any of these symptoms to their health care provider immediately [see Warnings and Precautions ( 5.1 )]. Gastrointestinal Bleeding, Ulceration, and Perforation Advise patients to report symptoms of ulcerations and bleeding, including epigastric pain, dyspepsia, melena, and hematemesis to their health care provider. In the setting of concomitant use of low-dose aspirin for cardiac prophylaxis, inform patients of the increased risk for and the signs and symptoms of GI bleeding [see Warnings and Precautions ( 5.2 )]. Hepatotoxicity Inform patients of the warning signs and symptoms of hepatotoxicity (e.g., nausea, fatigue, lethargy, pruritus, diarrhea, jaundice, right upper quadrant tenderness, and “flu-like” symptoms). If these occur, instruct patients to stop celecoxib and seek immediate medical therapy [see Warnings and Precautions ( 5.3 ), Use in Specific Populations ( 8.6 )]. Heart Failure and Edema Advise patients to be alert for the symptoms of congestive heart failure including shortness of breath, unexplained weight gain, or edema and to contact their healthcare provider if such symptoms occur [ see Warnings and Precautions ( 5.5 ) ]. Anaphylactic Reactions Inform patients of the signs of an anaphylactic reaction (e.g., difficulty breathing, swelling of the face or throat). Instruct patients to seek immediate emergency help if these occur [ see Contraindications ( 4 ) and Warnings and Precautions ( 5.7 )]. Serious Skin Reactions Including DRESS Advise patients to stop taking celecoxib immediately if they develop any type of rash or fever and to contact their healthcare provider as soon as possible [see Warnings and Precautions ( 5.9 , 5.10 )]. Female Fertility Advise females of reproductive potential who desire pregnancy that NSAIDs, including celecoxib, may be associated with a reversible delay in ovulation [see Use in Specific Populations ( 8.3 )]. Fetal Toxicity Inform pregnant women to avoid use of celecoxib and other NSAIDs starting at 30 weeks of gestation because of the risk of the premature closing of the fetal ductus arteriosus If treatment with celecoxib is needed for a pregnant woman between about 20 to 30 weeks gestation, advise her that she may need to be monitored for oligohydramnios, if treatment continues for longer than 48 hours [see Warnings and Precautions ( 5.11 ) and Use in Specific Populations ( 8.1) ] . Avoid Concomitant Use of NSAIDs Inform patients that the concomitant use of celecoxib with other NSAIDs or salicylates (e.g., diflunisal, salsalate) is not recommended due to the increased risk of gastrointestinal toxicity, and little or no increase in efficacy [see Warnings and Precautions ( 5.2 ) and Drug Interactions ( 7 )]. Alert patients that NSAIDs may be present in “over the counter” medications for treatment of colds, fever, or insomnia. Use of NSAIDS and Low-Dose Aspirin Inform patients not to use low-dose aspirin concomitantly with celecoxib capsules until they talk to their healthcare provider [see Drug Interactions ( 7) ]. Manufactured by: Cadila Pharmaceuticals Ltd. 1389, Dholka-382225, Dist. Ahmedabad, Gujarat State, INDIA. Manufactured for: Modavar Pharmaceuticals LLC. 1016, 16th Street, Suite 602, Washington, DC 20036 Revised: December/2024 Medication Guide for Non-Steroidal Anti-inflammatory Drugs (NSAIDs) What is the most important information I should know about medicines called Non-Steroidal Anti-inflammatory Drugs (NSAIDs)? NSAIDs can cause serious side effects, including: Increased risk of a heart attack or stroke that can lead to death . This risk may happen early in treatment and may increase: with increasing doses of NSAIDs with longer use of NSAIDs Do not take NSAIDs right before or after a heart surgery called a "coronary artery bypass graft (CABG)." Avoid taking NSAIDs after a recent heart attack, unless your healthcare provider tells you to. You may have an increased risk of another heart attack if you take NSAIDs after a recent heart attack. Increased risk of bleeding, ulcers, and tears (perforation) of the esophagus (tube leading from the mouth to the stomach), stomach and intestines: anytime during use without warning symptoms that may cause death The risk of getting an ulcer or bleeding increases with: o past history of stomach ulcers, or stomach or intestinal bleeding with use of NSAIDs o taking medicines called “corticosteroids”,“antiplatelet drugs”, “anticoagulants”, “SSRIs” or “SNRIs” o increasing doses of NSAIDs o older age o longer use of NSAIDs o poor health o smoking o advanced liver disease o drinking alcohol o bleeding problems NSAIDs should only be used:

• exactly as prescribed
• at the lowest dose possible for your treatment
• for the shortest time needed What are NSAIDs? NSAIDs are used to treat pain and redness, swelling, and heat (inflammation) from medical conditions such as different types of arthritis, menstrual cramps, and other types of short-term pain. Who should not take NSAIDs? Do not take NSAIDs:
• if you have an asthma attack, hives, or other allergic reaction with aspirin or any other NSAIDs.
• right before or after heart bypass surgery. Before taking NSAIDS, tell your healthcare provider about all of your medical conditions, including if you: have liver or kidney problems have high blood pressure have asthma are pregnant or plan to become pregnant. Taking NSAIDs at about 20 weeks of pregnancy or later may harm your unborn baby. If you need to take NSAIDs for more than 2 days when you are between 20 and 30 weeks of pregnancy, your healthcare provider may need to monitor the amount of fluid in your womb around your baby. You should not take NSAIDs after about 30 weeks of pregnancy are breastfeeding or plan to breast feed. Tell your healthcare provider about all of the medicines you take, including prescription or over-the-counter medicines, vitamins or herbal supplements. NSAIDs and some other medicines can interact with each other and cause serious side effects. Do not start taking any new medicine without talking to your healthcare provider first. What are the possible side effects of NSAIDs? NSAIDs can cause serious side effects, including: See “What is the most important information I should know about medicines called Nonsteroidal Anti-inflammatory Drugs (NSAIDs)? new or worse high blood pressure heart failure liver problems including liver failure kidney problems including kidney failure low red blood cells (anemia) life-threatening skin reactions life-threatening allergic reactions Other side effects of NSAIDs include: stomach pain, constipation, diarrhea, gas, heartburn, nausea, vomiting, and dizziness. Get emergency help right away if you have any of the following symptoms: shortness of breath or trouble breathing chest pain weakness in one part or side of your body slurred speech swelling of the face or throat Stop taking your NSAID and call your healthcare provider right away if you have any of the following symptoms: nausea more tired or weaker than usual diarrhea itching your skin or eyes look yellow indigestion or stomach pain flu-like symptoms vomit blood there is blood in your bowel movement or it is black and sticky like tar skin rash or blisters with fever unusual weight gain swelling of the arms, legs, hands and feet If you take too much of your NSAID, call your healthcare provider or get medical help right away. These are not all the possible side effects of NSAIDs. For more information, ask your healthcare provider or pharmacist about NSAIDs. Call your doctor for medical advice about side effects. You may report side effects to FDA at 1-800-FDA-1088. Other information about NSAIDs
• Aspirin is an NSAID but it does not increase the chance of a heart attack. Aspirin can cause bleeding in the brain, stomach, and intestines. Aspirin can also cause ulcers in the stomach and intestines.
• Some NSAIDs are sold in lower doses without a prescription (over–the–counter). Talk to your healthcare provider before using over –the –counter NSAIDs for more than 10 days. General information about the safe and effective use of NSAIDs Medicines are sometimes prescribed for purposes other than those listed in a Medication Guide. Do not use NSAIDs for a condition for which it was not prescribed. Do not give NSAIDs to other people, even if they have the same symptoms that you have. It may harm them. If you would like more information about NSAIDs, talk with your healthcare provider. You can ask your pharmacist or healthcare provider for information about NSAIDs that is written for health professionals. This Medication Guide has been approved by the U.S. Food and Drug Administration. Manufactured by: Cadila Pharmaceuticals Ltd. 1389, Dholka-382225, Dist. Ahmedabad, Gujarat State, INDIA. Manufactured for: Modavar Pharmaceuticals LLC. 1016, 16th Street, Suite 602, Washington, DC 20036 Revised: December/2024