Ceritinib

مقدار توصیه شده: 450 میلی گرم خوراکی یک بار در روز همراه با غذا. (2.2)

2.1 انتخاب بیمار بیماران را برای درمان NSCLC متاستاتیک با ZYKADIA بر اساس وجود ALK مثبت در نمونه های تومور انتخاب کنید [به مطالعات بالینی (14.1) مراجعه کنید]. اطلاعات مربوط به تست های مورد تایید FDA برای تشخیص بازآرایی های ALK در NSCLC در: http://www.fda.gov/CompanionDiagnostics موجود است. 2. 2 دوز توصیه شده دوز توصیه شده ZYKADIA 450 میلی گرم خوراکی یک بار در روز همراه با غذا تا پیشرفت بیماری یا سمیت غیرقابل قبول است [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. اگر یک دوز از ZYKADIA فراموش شد، آن دوز را جبران کنید، مگر اینکه دوز بعدی ظرف 12 ساعت موعد دریافت شود. اگر در طول دوره درمان استفراغ رخ داد، دوز اضافی تجویز نکنید و با دوز برنامه ریزی شده بعدی ZYKADIA ادامه دهید. 2. 3 تغییر دوز برای عوارض جانبی جدول 1: کاهش دوز توصیه شده کاهش دوز توصیه شده کاهش دوز توصیه شده کاهش دوز اول 300 میلی گرم خوراکی یک بار در روز با غذا کاهش دوز دوم 150 میلی گرم خوراکی یک بار در روز با غذا مصرف ZYKADIA را برای بیمارانی که قادر به تحمل 150 میلی گرم خوراکی یک بار در روز با غذا نیستند قطع کنید. اصلاحات دوز برای واکنش های جانبی منتخب ZYKADIA در جدول 2 ارائه شده است. اگر به دلیل یک واکنش جانبی که در جدول 2 ذکر نشده است، کاهش دوز مورد نیاز است، دوز روزانه ZYKADIA را 150 میلی گرم کاهش دهید. جدول 2: تغییرات دوز توصیه شده ZYKADIA برای عوارض جانبی واکنش نامطلوب ZYKADIA اصلاح دوز ZYKADIA عوارض جانبی گوارشی [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1)] تهوع، استفراغ، یا اسهال شدید یا غیرقابل تحمل علیرغم درمان بهینه ضد استفراغ یا ضد تهوع مجدد، با درمان ضد تهوع مجدد یا ضد هول. در دوز کمتر بعدی سمیت کبدی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید] افزایش ALT یا AST بیشتر از 5 برابر ULN با افزایش بیلی روبین کل کمتر یا مساوی 2 برابر ULN تا زمان بهبودی به حالت اولیه یا کمتر یا مساوی 3 برابر ULN متوقف شود، سپس ZYKADIA را در دوزهای پایین‌تر بعدی از سر بگیرید. افزایش ALT یا AST بیش از 3 برابر ULN با افزایش بیلی روبین تام بیش از 2 برابر ULN در غیاب کلستاز یا همولیز، ZYKADIA را برای همیشه قطع کنید. بیماری بینابینی ریه/پنومونیت [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3)] هر نوع ILD/پنومونیت مرتبط با درجه درمان ZYKADIA را برای همیشه قطع کنید. طولانی شدن فاصله QT [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) مراجعه کنید] فاصله QTc بیشتر از 500 میلی‌ثانیه در حداقل 2 ECG جداگانه، تا زمانی که فاصله QTc کمتر از 481 میلی‌ثانیه باشد یا بازیابی به خط پایه اگر QTc پایه بزرگتر یا مساوی 481 میلی‌ثانیه در مجموع ADK بعدی باشد، متوقف شود، سپس مجدداً فاصله QTc کمتر از 481 میلی‌ثانیه باشد. طولانی شدن فاصله QTc در ترکیب با تورساد د پویتس یا تاکی کاردی بطنی چندشکل یا علائم/علائم آریتمی جدی زیکادیا را برای همیشه قطع کنید. هایپرگلیسمی [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5)] هیپرگلیسمی پایدار بیش از 250 میلی گرم در دسی لیتر علیرغم درمان بهینه ضد هیپرگلیسمی، تا زمانی که هیپرگلیسمی به اندازه کافی کنترل نشود، خودداری کنید، سپس ZYKADIA را در دوز پایین تر بعدی از سر بگیرید. اگر نمی توان کنترل قند خون کافی را با مدیریت پزشکی بهینه به دست آورد، ZYKADIA را قطع کنید. برادی کاردی [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.6)] برادی کاردی علامتی که تهدید کننده زندگی نیست تا زمان بهبودی به برادی کاردی بدون علامت یا ضربان قلب 60 ضربه در دقیقه یا بالاتر متوقف شود، داروهای همراه شناخته شده که باعث برادی کاردی می شوند را ارزیابی کنید. اگر برادی کاردی را نمی توان به داروی دیگری نسبت داد، ZYKADIA را با دوز کمتر بعدی از سر بگیرید. برادی کاردی بالینی قابل توجهی که نیاز به مداخله دارد یا برادی کاردی تهدید کننده زندگی در بیمارانی که از داروهایی که به طور همزمان باعث برادی کاردی می شود یا دارویی که باعث افت فشار خون می شود مصرف می کنند، تا زمان بهبودی به برادی کاردی بدون علامت یا ضربان قلب 60 ضربه در دقیقه یا بالاتر متوقف شود. اگر می توان داروی همزمان را تنظیم یا قطع کرد، ZYKADIA را در دوز پایین بعدی با نظارت مکرر از سر بگیرید. برادی کاردی تهدید کننده زندگی در بیمارانی که داروی همزمان مصرف نمی‌کنند که باعث برادی کاردی می‌شود یا باعث افت فشار خون می‌شود، زیکادیا را برای همیشه قطع کنید. پانکراتیت [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.7)] افزایش لیپاز یا آمیلاز بیش از 2 برابر ULN تا زمان بهبودی به کمتر از 1.5 برابر ULN خودداری کنید، سپس ZYKADIA را در دوز پایین‌تر بعدی از سر بگیرید. اختصارات: AST، آسپارتات آمینوترانسفراز. ALT، آلانین آمینوترانسفراز؛ ULN، حد بالای نرمال؛ ILD، بیماری بینابینی ریه؛ نوار قلب، نوار قلب؛ ضربان در دقیقه، ضربان در دقیقه. 2. 4 تغییر دوز برای مهارکننده‌های قوی CYP3A از مصرف همزمان مهارکننده‌های قوی CYP3A در طول درمان با ZYKADIA اجتناب کنید [به تداخلات دارویی (7.1)، فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. اگر استفاده همزمان از یک مهارکننده قوی CYP3A اجتناب ناپذیر است، دوز ZYKADIA را تقریباً یک سوم کاهش دهید، به نزدیکترین مضرب قدرت دوز 150 میلی گرمی گرد کنید. پس از قطع یک مهارکننده قوی CYP3A، دوز ZYKADIA را که قبل از شروع مهارکننده قوی CYP3A مصرف شده بود، از سر بگیرید.

2.5 اصلاح دوز برای بیماران مبتلا به نارسایی شدید کبدی برای بیماران مبتلا به نارسایی شدید کبدی (Child-Pugh C)، دوز ZYKADIA را تقریباً یک سوم کاهش دهید، به نزدیکترین مضرب قدرت دوز 150 میلی گرم [به مصرف در جمعیت های خاص (8.3) مراجعه کنید (2.3) در داروشناسی (1).

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی عوارض جانبی گوارشی: ZYKADIA می تواند عوارض جانبی گوارشی ایجاد کند. اگر شدید یا غیرقابل تحمل باشد، اگر به داروهای ضد استفراغ یا ضد اسهال پاسخ نمی دهد، خودداری کنید. پس از بهبود، ZYKADIA را با دوز کاهش یافته از سر بگیرید. (2.3، 5.1) سمیت کبدی: ZYKADIA می تواند باعث سمیت کبدی شود. آزمایشات آزمایشگاهی کبد را حداقل ماهانه کنترل کنید. خودداری کنید، سپس دوز را کاهش دهید، یا برای همیشه ZYKADIA را قطع کنید. (2.3، 5.2) بیماری بینابینی ریه/پنومونیت: در 2.4 درصد بیماران رخ داده است. در بیمارانی که بیماری بینابینی ریه (ILD)/پنومونیت مرتبط با درمان تشخیص داده شده است، ZYKADIA را برای همیشه قطع کنید. (2.3، 5.3) طولانی شدن فاصله QT: ZYKADIA می تواند باعث طولانی شدن فاصله QTc شود. نوار قلب و الکترولیت ها را در بیماران مبتلا به نارسایی احتقانی قلب، برادی آریتمی، ناهنجاری های الکترولیتی، یا کسانی که داروهایی مصرف می کنند که فاصله QTc را طولانی تر می کنند، کنترل کنید. خودداری کنید و سپس دوز را کاهش دهید یا برای همیشه ZYKADIA را قطع کنید. (2.3، 5.4) هایپرگلیسمی: ZYKADIA می تواند باعث افزایش قند خون شود. قبل از درمان و پس از آن به صورت دوره ای قند خون ناشتا را کنترل کنید. داروهای ضد قند خون را همانطور که نشان داده شده شروع کنید یا بهینه کنید. خودداری کنید، سپس دوز را کاهش دهید، یا برای همیشه ZYKADIA را قطع کنید. (2.3، 5.5) برادی کاردی: ZYKADIA می تواند باعث برادی کاردی شود. ضربان قلب و فشار خون را به طور منظم کنترل کنید. خودداری کنید، سپس دوز را کاهش دهید، یا برای همیشه ZYKADIA را قطع کنید. (2.3، 5.6) پانکراتیت: افزایش لیپاز و/یا آمیلاز و پانکراتیت ممکن است رخ دهد. لیپاز و آمیلاز را قبل از درمان و پس از آن به صورت دوره‌ای طبق علائم بالینی کنترل کنید. خودداری کنید، سپس دوز ZYKADIA را کاهش دهید. (2.3، 5.7) سمیت جنینی- جنینی: ZYKADIA می تواند باعث آسیب جنین شود. به زنان دارای پتانسیل باروری در مورد خطرات احتمالی برای جنین توصیه کنید و از پیشگیری موثر از بارداری استفاده کنند. (5.8، 8.1، 8.3)

5.1 عوارض جانبی گوارشی عوارض جانبی شدید گوارشی در بیماران تحت درمان با ZYKADIA 750 میلی گرم در شرایط ناشتا رخ داده است [به واکنش های جانبی (6.1) مراجعه کنید]. اسهال، تهوع، استفراغ، یا درد شکم در 95 درصد از 925 بیمار، از جمله موارد شدید (درجه 3 یا 4) در 14 درصد از بیماران تحت درمان با ZYKADIA در مطالعات بالینی رخ داده است. اسهال، تهوع، استفراغ یا درد شکمی که منجر به قطع یا کاهش دوز می‌شود در 36 درصد بیماران و منجر به قطع درمان در 6/1 درصد از بیماران رخ داده است. بروز و شدت عوارض جانبی گوارشی برای بیماران تحت درمان با ZYKADIA 450 میلی گرم همراه با غذا در یک مطالعه بهینه سازی دوز کاهش یافت (ASCEND-8). اسهال، تهوع، استفراغ یا درد شکم در 79 درصد از 108 بیمار تحت درمان با ZYKADIA با دوز توصیه شده 450 میلی گرم همراه با غذا رخ داد. از این تعداد، 53 درصد رویدادهای درجه 1 و 24 درصد رویدادهای درجه 2 بودند. یک بیمار (0.9٪) اسهال درجه 3 و یک بیمار (0.9٪) استفراغ درجه 3 را تجربه کرد. یک بیمار (0.9%) به دلیل استفراغ نیاز به تنظیم دوز داشت. 11 بیمار (10%) دچار اسهال، حالت تهوع، استفراغ یا درد شکم بودند که حداقل به یک قطع دوز نیاز داشت. بیماران را با استفاده از مراقبت های استاندارد، از جمله داروهای ضد اسهال، ضد استفراغ، یا جایگزینی مایعات، در صورت لزوم، تحت نظر و مدیریت کنید. اگر واکنش نامطلوب گوارشی شدید یا غیرقابل تحمل است و به داروهای ضد استفراغ یا ضد اسهال پاسخ نمی دهد، از مصرف داروی ZYKADIA خودداری کنید. پس از بهبود، ZYKADIA را با دوز کاهش یافته از سر بگیرید [به دوز و نحوه تجویز (2.3) مراجعه کنید].

5.2 سمیت کبدی سمیت کبدی ناشی از دارو در بیماران تحت درمان با ZYKADIA رخ داد [به واکنش های جانبی (6.1) مراجعه کنید]. افزایش آلانین آمینوترانسفراز (ALT)> 5 برابر حد بالای نرمال (ULN) در 28% و افزایش آسپارتات آمینوترانسفراز (AST)> 5 برابر ULN در 16% از 925 بیمار در سراسر مطالعات بالینی رخ داد. افزایش همزمان ALT > 3 برابر ULN و بیلی روبین کل > 2 برابر ULN، با آلکالین فسفاتاز کمتر از 2 برابر ULN در 0.3٪ از بیماران در مطالعات بالینی رخ داد. تقریباً 1٪ از بیماران به دلیل سمیت کبدی نیاز به قطع دائمی داشتند. با آزمایش‌های آزمایشگاهی کبد، از جمله ALT، AST، و بیلی‌روبین تام، یک بار در ماه و طبق علائم بالینی، با آزمایش‌های مکرر در بیمارانی که افزایش ترانس آمیناز دارند، نظارت کنید. بر اساس شدت واکنش نامطلوب، ZYKADIA را با از سرگیری با دوز کاهش یافته خودداری کنید، یا برای همیشه ZYKADIA را قطع کنید [دوز و نحوه تجویز (2.3) را ببینید].

5.3 بیماری بینابینی ریه/پنومونیت بیماری های بینابینی ریه (ILD)/پنومونیت شدید، تهدید کننده زندگی یا کشنده در بیماران تحت درمان با ZYKADIA رخ داده است [به واکنش های جانبی (6.1) مراجعه کنید]. در مطالعات بالینی، ILD/پنومونیت در 2.4 درصد از 925 بیمار تحت درمان با ZYKADIA گزارش شد. ILD/پنومونیت درجه 3 یا 4 در 1.3 درصد از بیماران گزارش شد و حوادث کشنده در 0.2 درصد از بیماران گزارش شد. ده بیمار (1.1٪) ZYKADIA را در طول مطالعات بالینی به دلیل ILD/پنومونیت قطع کردند. بیماران را از نظر علائم ریوی نشان دهنده ILD/پنومونیت کنترل کنید. سایر علل بالقوه ILD/پنومونیت را حذف کنید و ZYKADIA را به طور دائم در بیماران مبتلا به ILD/پنومونیت مرتبط با درمان قطع کنید [دوز و نحوه تجویز (2.3) را ببینید].

5.4 طولانی شدن فاصله QT طولانی شدن فاصله QTc، که ممکن است منجر به افزایش خطر ابتلا به تاکی آریتمی بطنی (مانند تورساد د پونتس) یا مرگ ناگهانی شود، در بیماران تحت درمان با زیکادیا رخ داده است [به عوارض جانبی (6.1) مراجعه کنید]. در مطالعات بالینی، 6 درصد از 919 بیمار با حداقل یک ارزیابی الکتروکاردیوگرام (ECG) پس از خط پایه، QTc بیش از 60 میلی ثانیه افزایش یافته است. تقریباً 1.3٪ از بیمارانی که 750 میلی گرم ZYKADIA را تحت شرایط ناشتا مصرف می کردند، QTc > 500 میلی ثانیه داشتند. ZYKADIA باعث افزایش وابسته به غلظت در فاصله QTc می شود [به فارماکولوژی بالینی (12.2) مراجعه کنید]. در سراسر مطالعات بالینی، 0.2٪ از بیماران، ZYKADIA را به دلیل طولانی شدن QTc قطع کردند. در صورت امکان، از مصرف ZYKADIA در بیماران مبتلا به سندرم مادرزادی QT طولانی خودداری کنید. در بیماران مبتلا به نارسایی احتقانی قلب، برادی آریتمی، ناهنجاری های الکترولیت، یا کسانی که داروهایی مصرف می کنند که فاصله QTc را طولانی تر می کنند، نظارت دوره ای با ECG و الکترولیت ها انجام دهید. بر اساس شدت واکنش نامطلوب، ZYKADIA را با دوز کاهش‌یافته از سرگیرید، یا به طور دائم زیکادیا را قطع کنید.

5.5 هیپرگلیسمی هیپرگلیسمی در بیماران تحت درمان با ZYKADIA رخ داده است [به واکنش های جانبی (6.1) مراجعه کنید]. در مطالعات بالینی، هیپرگلیسمی درجه 3 یا 4، بر اساس مقادیر آزمایشگاهی، در 13 درصد از 925 بیمار رخ داد. گلوکز سرم ناشتا را قبل از شروع درمان با ZYKADIA و پس از آن به صورت دوره‌ای مطابق با اندیکاسیون بالینی کنترل کنید. داروهای ضد قند خون را همانطور که نشان داده شده شروع کنید یا بهینه کنید. بر اساس شدت واکنش نامطلوب، ZYKADIA را با از سرگیری با دوز کاهش یافته خودداری کنید، یا برای همیشه ZYKADIA را قطع کنید [دوز و نحوه تجویز (2.3) را ببینید].

5.6 برادی کاردی برادی کاردی در بیماران تحت درمان با ZYKADIA رخ داده است [به واکنش های جانبی (6.1) مراجعه کنید]. در مطالعات بالینی، برادی کاردی سینوسی، که به عنوان ضربان قلب کمتر از 50 ضربه در دقیقه تعریف می شود، به عنوان یک یافته جدید در 1.1٪ از 925 بیمار ذکر شد. برادی کاردی به عنوان یک واکنش نامطلوب در 1٪ از بیماران گزارش شد. هیچ بیمار نیاز به قطع و 0.1٪ نیاز به قطع با کاهش دوز بعدی برای برادی کاردی داشت. تا حد امکان از مصرف ZYKADIA در ترکیب با سایر محصولات شناخته شده برای ایجاد برادی کاردی (مانند مسدودکننده های بتا، مسدود کننده های کانال کلسیمی غیر دی هیدروپیریدینی، کلونیدین و دیگوکسین) خودداری کنید. ضربان قلب و فشار خون را به طور منظم کنترل کنید. بر اساس شدت واکنش نامطلوب، ZYKADIA را با دوز کاهش یافته پس از برطرف شدن برادی کاردی از سر بگیرید، یا ZYKADIA را برای همیشه قطع کنید [دوز و نحوه تجویز (2.3) را ببینید].

5.7 پانکراتیت پانکراتیت در بیماران تحت درمان با ZYKADIA رخ داده است [به واکنش های جانبی (6.1) مراجعه کنید]. پانکراتیت، از جمله یک مورد مرگ و میر، در کمتر از 1٪ از بیماران دریافت کننده ZYKADIA در مطالعات بالینی رخ داد. افزایش درجه 3 یا 4 آمیلاز در 7٪ از بیماران دریافت کننده ZYKADIA در طول مطالعات بالینی رخ داد، در حالی که افزایش درجه 3 یا 4 لیپاز در 14٪ از بیماران رخ داد. لیپاز و آمیلاز را قبل از شروع درمان با ZYKADIA و پس از آن به صورت دوره‌ای مطابق با اندیکاسیون بالینی کنترل کنید. بر اساس شدت ناهنجاری‌های آزمایشگاهی، ZYKADIA را با دوز کاهش‌یافته از سرگیرید [نگاه کنید به دوز و نحوه تجویز (2.3)]. 5. 8 مسمومیت جنینی- جنینی بر اساس مکانیسم اثر و یافته های مطالعات حیوانی، ZYKADIA در صورت تجویز به زن باردار می تواند باعث آسیب جنین شود. در مطالعات حیوانی، تجویز ceritinib به موش‌ها و خرگوش‌ها در طول اندام‌زایی در مواجهه با پلاسمای مادر کمتر از دوز توصیه‌شده انسانی باعث افزایش ناهنجاری‌های اسکلتی در موش‌ها و خرگوش‌ها شد. به زنان باردار در مورد خطرات احتمالی جنین توصیه کنید. به زنان با پتانسیل باروری توصیه کنید که در طول درمان با ZYKADIA و به مدت 6 ماه پس از اتمام درمان از پیشگیری موثر از بارداری استفاده کنند. بر اساس پتانسیل سمیت ژنتیکی، به مردان دارای شریک زن دارای پتانسیل باروری توصیه کنید که در طول درمان با ZYKADIA و به مدت 3 ماه پس از اتمام درمان از کاندوم استفاده کنند [به استفاده در جمعیت های خاص (8.1، 8.3)، سم شناسی غیر بالینی (13.1) مراجعه کنید].

عوارض جانبی قابل توجه بالینی زیر در جای دیگری در برچسب توضیح داده شده است: عوارض جانبی دستگاه گوارش [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید] سمیت کبدی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید] بیماری بینابینی ریه/پنومونیت [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید]] طولانی شدن فاصله QT] و اقدامات احتیاطی (5.5)] برادی کاردی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.6) مراجعه کنید]] پانکراتیت [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.7)] شایع ترین عوارض جانبی (بروز ≥ 25٪) در بیماران تحت درمان با ZYKADIA 450 میلی گرم همراه با غذا، اسهال، تهوع، درد شکم، استفراغ و خستگی است. و با ZYKADIA 750 میلی گرم در شرایط ناشتا اسهال، تهوع، استفراغ، خستگی، درد شکم، کاهش اشتها و کاهش وزن است. ( 6 ) برای گزارش واکنش های نامطلوب مشکوک، با Novartis Pharmaceuticals Corporation به شماره 1-888-669-6682 یا FDA به شماره 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch تماس بگیرید.

6.1 تجربه کارآزمایی‌های بالینی از آنجایی که کارآزمایی‌های بالینی تحت شرایط بسیار متفاوتی انجام می‌شوند، نرخ‌های واکنش نامطلوب مشاهده‌شده در کارآزمایی‌های بالینی یک دارو را نمی‌توان مستقیماً با نرخ‌های آزمایش‌های بالینی داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است نرخ‌های مشاهده شده در عمل را منعکس نکند. داده‌های موجود در بخش هشدارها و احتیاط‌ها منعکس‌کننده قرار گرفتن در معرض ZYKADIA 750 میلی‌گرم یک بار در روز تحت شرایط ناشتا در 925 بیمار مبتلا به NSCLC ALK مثبت در هفت مطالعه بالینی، از جمله ASCEND-4 و ASCEND-1، که در زیر توضیح داده شده‌اند، یک مطالعه تصادفی‌شده با کنترل فعال، دو مطالعه تک بازویی و دو مطالعه افزایش دوز را نشان می‌دهند. اکثر بیمارانی که در این مطالعات ثبت نام کرده بودند، درمان قبلی با شیمی درمانی و/یا کریزوتینیب برای NSCLC دریافت کرده بودند. در میان این 925 بیمار، شایع ترین عوارض جانبی (بیش از 25 درصد بروز) اسهال، تهوع، استفراغ، خستگی، درد شکم، کاهش اشتها و کاهش وزن بود. تقریباً 45٪ از بیمارانی که درمان با ZYKADIA 750 میلی گرم را در شرایط ناشتا شروع کردند، یک واکنش نامطلوب داشتند که به حداقل یک کاهش دوز نیاز داشت و 66٪ از بیماران یک واکنش نامطلوب داشتند که نیاز به حداقل یک قطع دوز داشت. زمان متوسط ​​تا کاهش اولین دوز به هر دلیلی 7 هفته بود. مطالعه بهینه سازی دوز: رژیم دوز 450 میلی گرم روزانه با غذا در ASCEND-8، یک مطالعه بهینه سازی دوز، ZYKADIA 450 میلی گرم روزانه همراه با غذا (N = 108) با 750 میلی گرم روزانه تحت شرایط ناشتا (N = 110) در بیمارانی که قبلاً درمان شده بودند و یا درمان نشده بودند با NSCLC مثبت ALK مقایسه شد. مشخصات کلی ایمنی ZYKADIA 450 میلی گرم همراه با غذا با ZYKADIA 750 میلی گرم ناشتا مطابقت داشت، به جز کاهش عوارض جانبی گوارشی، در حالی که قرار گرفتن در معرض حالت پایدار قابل مقایسه بود [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. شایع ترین عوارض جانبی (بیش از 25 درصد بروز) در 450 میلی گرم با بازوی غذا، اسهال، تهوع، درد شکم، استفراغ و خستگی بود. بروز و شدت عوارض گوارشی (اسهال 59٪، تهوع 43٪ و استفراغ 38٪) برای بیماران تحت درمان با ZYKADIA 450 میلی گرم همراه با غذا کاهش یافت. عوارض جانبی درجه ≥ 3 در دو بیمار (1.9%) گزارش شد: اسهال درجه 3 و استفراغ درجه 3 در هر یک از بیماران [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]. در بیماران تحت درمان با ZYKADIA 450 میلی گرم همراه با غذا، 24٪ از بیماران یک واکنش نامطلوب داشتند که نیاز به حداقل یک کاهش دوز داشت و 56٪ از بیماران یک واکنش نامطلوب داشتند که نیاز به حداقل یک قطع دوز داشت. زمان متوسط ​​تا کاهش اولین دوز به هر دلیلی 8 هفته بود. NSCLC متاستاتیک ALK-مثبت قبلاً درمان نشده بود ایمنی ZYKADIA در ASCEND-4، یک مطالعه چند مرکزی با برچسب باز، تصادفی و کنترل شده فعال روی 376 بیمار ALK-مثبت NSCLC که قبلاً درمان نشده بودند، ارزیابی شد [به مطالعات بالینی (14.1) مراجعه کنید. بیماران 750 میلی گرم ZYKADIA در روز (N = 189) تحت شرایط ناشتا یا شیمی درمانی و شیمی درمانی نگهدارنده دریافت کردند (N = 187). رژیم‌های شیمی‌درمانی پمترکسد (500 میلی‌گرم بر متر مربع) و سیس پلاتین (75 میلی‌گرم بر متر مربع) یا کربوپلاتین [ناحیه زیر منحنی (AUC) 5 تا 6 میلی‌گرم در دقیقه بر میلی‌لیتر] هر 21 روز یک‌بار به انتخاب محقق انجام شد. بیمارانی که 4 سیکل شیمی درمانی را بدون بیماری پیشرونده تکمیل کردند، پمترکسد (500 میلی گرم بر متر مربع) را به عنوان درمان نگهدارنده تک عاملی هر 21 روز دریافت کردند. میانگین مدت قرار گرفتن در معرض ZYKADIA 18 ماه بود. مشخصات دموگرافیک جمعیت مورد مطالعه 57 درصد زن، میانگین سنی 54 سال (محدوده 22 تا 81 سال)، 22 درصد سن 65 سال یا بیشتر، 54 درصد سفیدپوست، 42 درصد آسیایی، 2 درصد سیاه پوست و 2 درصد سایر نژادها بودند. بیماران در مناطق اروپا (53٪)، آسیا اقیانوسیه (42٪) و آمریکای جنوبی (5٪) ثبت نام کردند. اکثر بیماران آدنوکارسینوما (97%) داشتند، هرگز سیگار نمی کشیدند (61%) و 32% متاستاز مغزی در غربالگری داشتند. عوارض جانبی کشنده زیر در 4 بیمار تحت درمان با ZYKADIA رخ داد: انفارکتوس میوکارد، عفونت دستگاه تنفسی، پنومونیت و علت ناشناخته. عوارض جانبی جدی در 38٪ از بیماران تحت درمان با ZYKADIA گزارش شد. شایع ترین واکنش های جانبی جدی عبارت بودند از: پنومونی (4%)، پلورال افیوژن (4%)، استفراغ (4%)، تهوع (3%)، تنگی نفس (3%)، هیپرگلیسمی (3%)، افزایش AST (2%)، عفونت ریه (2%) و افیوژن پریکارد (2%). در بین بیماران تحت درمان با ZYKADIA، قطع دوز به دلیل عوارض جانبی در 77٪، کاهش دوز در 66٪، و عوارض جانبی که منجر به قطع درمان شد در 12٪ از بیماران رخ داد. شایع ترین عوارض جانبی گزارش شده در حداقل 10 درصد از بیماران تحت درمان با ZYKADIA که منجر به قطع یا کاهش دوز شد عبارتند از: افزایش ALT (48%)، افزایش AST (34%)، استفراغ (15%)، افزایش کراتینین خون (14%)، افزایش گاما گلوتامیل ترانس پپتیداز (GGT) (13%)، اسهال (13%) و تهوع (13%). شایع ترین عوارض جانبی که منجر به قطع ZYKADIA در 1٪ یا بیشتر از بیماران در ASCEND-4 شد، افزایش کراتینین خون (2.1٪)، افزایش آمیلاز (1.1٪) و افزایش لیپاز (1.1٪) بود. جداول 3 و 4 به ترتیب واکنش های جانبی و ناهنجاری های آزمایشگاهی را در ASCEND-4 خلاصه می کنند. جدول 3: عوارض جانبی (> 10٪ برای همه درجات* یا ≥ 2٪ برای درجات 3-4) بیماران در ASCEND-4 ZYKADIA N = 189 شیمی درمانی N = 175 a همه درجات درجه 3-4 همه درجه ها درجه 3-4٪ % % % %a گوارشی . 69 2.6 55 5 استفراغ 67 5 36 6 درد شکم b 40 3.7 13 0 یبوست 20 0 22 0 اختلال مری c 15 0.5 8 0.6 گرم خستگی عمومی d 45 7 49 درد 21 Nochest 1.1 10 0.6 کمردرد 19 1.6 18 2.3 پیرکسی 19 0 14 1.1 درد در اندام 13 0 7 0 درد اسکلتی عضلانی 11 0.5 6 0.6 خارش 11 0.5 5 متابولیسم 11 0.5 5 متابولیسم و متابولیسم 32 1.1 کاهش وزن 24 3.7 15 0.6 سرفه تنفسی 25 0 17 0 بثورات پوستی e 21 1.1 8 0.6 سردرد عصبی 19 0.5 13 1.1 سرگیجه 12 1.1 10 . 0.6 پریکاردیت f 4.2 1.6 2.3 1.1 *معیارهای اصطلاحات مشترک مؤسسه ملی سرطان برای رویدادهای نامطلوب (نسخه 4.03). **برای فراوانی عوارض جانبی گوارشی در دوز توصیه شده 450 میلی گرم با غذا [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1)، عوارض جانبی (6.1) مراجعه کنید]. a 12 بیمار تصادفی شده به شیمی درمانی، داروی مورد مطالعه را دریافت نکردند. ب درد شکم (درد شکم، درد بالای شکم، ناراحتی شکمی و ناراحتی اپی گاستر). c اختلال مری (سوء هاضمه، بیماری ریفلاکس معده به مری و دیسفاژی). د خستگی (خستگی و آستنی). e راش (بثورات پوستی، درماتیت آکنه فرم، راش ماکولو-پاپولار). f پریکاردیت (افیوژن پریکارد و پریکاردیت). عوارض جانبی قابل توجه بالینی اضافی که در 2٪ یا بیشتر از بیماران تحت درمان با ZYKADIA 750 میلی گرم در شرایط ناشتا رخ می دهد شامل: اختلال بینایی (4٪ شامل اختلال بینایی، تاری دید، فتوپسی، اختلال اقامت، پیرچشمی، کاهش حدت بینایی، یا فلوترهای زجاجیه)، برادی کاردی، ILDtoponeum (4٪) (2%) و نارسایی کلیه (2%). علاوه بر این، واکنش نامطلوب حساسیت به نور در 1.1٪ از بیماران گزارش شده است. جدول 4: ناهنجاری های آزمایشگاهی که در > 10٪ (همه درجات*) بیماران در ASCEND-4 ZYKADIA N = 189 شیمی درمانی N = 175 a همه درجات درجه 3-4 همه درجات درجه 3-4 % % % % % شیمی افزایش ALT 91 34 8 65 افزایش یافته است. 2.3 افزایش GGT 84 49 67 10 افزایش آلکالین فسفاتاز 81 12 47 1.7 افزایش کراتینین 77 4.2 37 0.6 هیپرگلیسمی 53 10 67 10 هیپوفسفاتمی 7.407 38. افزایش آمیلاز 37 8 43 4.5 هیپربیلی روبینمی (کل) 15 0.5 6 0.6 افزایش لیپاز b 13 6 7 0.6 خون شناسی کم خونی 67 4.2 84 11 نوتروپنی 27 2.1 1130.582. 4.6 اختصارات: ALT، آلانین آمینوترانسفراز. AST، آسپارتات آمینوترانسفراز؛ GGT، گاما گلوتامیل ترانس پپتیداز. * معیارهای اصطلاحات مشترک مؤسسه ملی سرطان برای رویدادهای نامطلوب (نسخه 4.03). a 12 بیمار تصادفی شده به شیمی درمانی، داروی مورد مطالعه را دریافت نکردند. b در بازوی ZYKADIA، هیچ بیمار ارزیابی آزمایشگاهی لیپاز پایه را انجام نداد، 112 مورد ارزیابی پس از شروع اولیه بودند. در بازوی شیمی‌درمانی، یک بیمار ارزیابی‌های آزمایشگاهی لیپاز پایه داشت، اما ارزیابی پس از شروع مطالعه نداشت. 49 بیمار ارزیابی های پس از شروع مطالعه داشتند. NSCLC متاستاتیک ALK-مثبت قبلاً تحت درمان قرار گرفته بود ایمنی ZYKADIA در ASCEND-1، یک مطالعه بالینی چند مرکزی، تک بازوی و برچسب باز روی 255 بیمار ALK مثبت (246 بیمار مبتلا به NSCLC و 9 بیمار مبتلا به سرطان های دیگر که ZYKADIA را در شرایط روزانه 75 میلی گرم دریافت می کردند) ارزیابی شد. (14.2)]. میانگین مدت قرار گرفتن در معرض ZYKADIA 6 ماه بود. مشخصات جمعیت مورد مطالعه عبارت بودند از: سن متوسط 53 سال، سن کمتر از 65 (84%)، زن (53%)، سفیدپوست (63%)، آسیایی (34%)، بافت شناسی آدنوکارسینوم NSCLC (90%)، هرگز یا سابقاً سیگاری نبوده (97%)، وضعیت عملکرد گروه انکولوژی تعاونی شرقی (ECOG PS) 0 یا 19% (تعداد متعصب مغزی) 2 یا بیشتر (67%). عوارض جانبی کشنده در بیماران تحت درمان با ZYKADIA در 5٪ از بیماران رخ داد که شامل موارد زیر بود: پنومونی (4 بیمار)، نارسایی تنفسی، ILD/پنومونیت، پنوموتوراکس، خونریزی معده، وخامت کلی سلامت جسمانی، سل ریوی، تامپوناد قلبی (هر بیمار 11 نفر، و سپری شدن 10 بیمار). عوارض جانبی جدی گزارش شده در 2% یا بیشتر از بیماران در ASCEND-1 شامل تشنج، ذات الریه، ILD/پنومونیت، تنگی نفس، کم آبی، هیپرگلیسمی و تهوع بود. کاهش دوز به دلیل عوارض جانبی در 59٪ از بیماران تحت درمان با ZYKADIA رخ داد. شایع ترین واکنش های جانبی که در حداقل 10 درصد بیماران گزارش شده و منجر به کاهش یا قطع دوز می شود عبارتند از: افزایش ALT (29%)، تهوع (20%)، افزایش AST (16%)، اسهال (16%) و استفراغ (16%). قطع درمان به دلیل عوارض جانبی در 10٪ از بیماران تحت درمان با ZYKADIA رخ داد. شایع ترین واکنش های جانبی که منجر به قطع در 1٪ یا بیشتر از بیماران در ASCEND-1 شد، پنومونی، ILD/پنومونیت و کاهش اشتها بود. جداول 5 و 6 به ترتیب واکنش های جانبی و ناهنجاری های آزمایشگاهی را در ASCEND-1 خلاصه می کنند. جدول 5: عوارض جانبی (> 10٪ برای همه درجات * یا ≥ 2٪ برای درجات 3-4) در بیماران ALK-مثبت تحت درمان با ZYKADIA در ASCEND-1 ZYKADIA N = 255 همه درجه G درجه 3-4٪٪٪ گوارشی** اسهال 6 4 اسهال 6 08 درد شکم a 54 2 یبوست 29 0 اختلال مری b 16 1 خستگی عمومی ج 52 5 متابولیسم و تغذیه N کاهش اشتها 34 1 راش پوستی d 16 0 تنفسی بیماری بینابینی ریه/پنومونیت 4 3 مخفف: ALK، لنفوم کیناز آناپلاستیک. * معیارهای اصطلاحات مشترک مؤسسه ملی سرطان برای رویدادهای نامطلوب (نسخه 4.03). **برای فراوانی عوارض جانبی گوارشی در دوز توصیه شده 450 میلی گرم با غذا [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1)، عوارض جانبی (6.1) مراجعه کنید]. درد شکم (درد شکم، درد بالای شکم، ناراحتی شکمی و ناراحتی اپی گاستر). b اختلال مری (سوء هاضمه، بیماری ریفلاکس معده و دیسفاژی). ج خستگی (خستگی و آستنی). d راش (بثورات پوستی، بثورات ماکولوپاپولار، و درماتیت آکنه‌ای فرم). عوارض جانبی قابل توجه بالینی اضافی که در 2٪ یا بیشتر از بیماران تحت درمان با ZYKADIA 750 میلی گرم در شرایط ناشتا رخ می دهد، شامل نوروپاتی (17٪ شامل پارستزی، ضعف عضلانی، اختلال راه رفتن، نوروپاتی محیطی، هیپواستزی، نوروپاتی حسی محیطی، نوروپاتی هیپوتونی، دیسستزی، دیسستزی، اختلال در حرکت، اختلال در راه رفتن است. پلی نوروپاتی)، اختلال بینایی (9٪) شامل اختلال بینایی، تاری دید، فتوپسی، اختلال اقامت، پیرچشمی یا کاهش حدت بینایی)، طولانی شدن فاصله QT (4٪) و برادی کاردی (3٪). علاوه بر این، واکنش نامطلوب حساسیت به نور در 1.2٪ از بیماران گزارش شده است. جدول 6: ناهنجاری های کلیدی آزمایشگاهی که در > 10٪ (همه درجات*) بیماران ALK مثبت تحت درمان با ZYKADIA در ASCEND-1 رخ می دهد ZYKADIA N = 255 همه درجه های G درجه 3-4٪٪ کم خونی هماتولوژی 84 5 شیمی افزایش ALT3750 افزایش یافته است. کراتینین 58 2 هیپرگلیسمی 49 13 هیپوفسفاتمی 36 7 افزایش لیپاز 28 10 هیپربیلی روبینمی (کل) 15 1 اختصارات: ALT، آلانین آمینوترانسفراز؛ AST، آسپارتات آمینوترانسفراز؛ ALK، لنفوم کیناز آناپلاستیک. * معیارهای اصطلاحات مشترک مؤسسه ملی سرطان برای رویدادهای نامطلوب (نسخه 4.03).

12.1 مکانیسم اثر Ceritinib یک مهارکننده کیناز است. اهداف مهار سریتینیب که در سنجش‌های بیوشیمیایی یا سلولی در غلظت‌های مرتبط بالینی شناسایی شده‌اند شامل ALK، گیرنده فاکتور رشد 1 شبه انسولین (IGF-1R)، گیرنده انسولین (InsR) و ROS1 است. در این میان، سرتینیب بیشتر در برابر ALK فعال است. Ceritinib از اتوفسفوریلاسیون ALK، فسفوریلاسیون با واسطه ALK پروتئین سیگنال دهی پایین دست STAT3 و تکثیر سلول های سرطانی وابسته به ALK در آزمایشات in vitro و in vivo جلوگیری کرد. Ceritinib از تکثیر آزمایشگاهی خطوط سلولی بیان کننده پروتئین های همجوشی EML4-ALK و NPM-ALK جلوگیری کرد و مهار وابسته به دوز رشد پیوند زنوگرافت NSCLC EML4-ALK مثبت را در موش و موش نشان داد. Ceritinib فعالیت ضد توموری وابسته به دوز را در موش‌های دارای پیوند زنوگرافت NSCLC مثبت EML4-ALK با مقاومت نشان‌داده‌شده به کریزوتینیب، در غلظت‌هایی در محدوده بالینی مرتبط نشان داد.

12.2 فارماکودینامیک الکتروفیزیولوژی قلب، 12 نفر از 919 بیمار (1.3%) تحت درمان با ZYKADIA 750 میلی گرم یک بار در روز تحت شرایط ناشتا با حداقل یک ارزیابی ECG بعد از شروع، QTc > 500 میلی ثانیه داشتند و 58 بیمار (6٪) نسبت به QT پایه 60 درصد افزایش داشتند. در ASCEND-4، یک تجزیه و تحلیل تمایل مرکزی داده‌های QTc در غلظت‌های متوسط ​​حالت پایدار نشان داد که حد بالایی CI 90٪ دو طرفه برای QTc 15.3 میلی‌ثانیه در ZYKADIA 750 میلی‌گرم یک بار در روز در شرایط ناشتا بود. تجزیه و تحلیل فارماکوکینتیک/فارماکودینامیک طولانی شدن فاصله QTc وابسته به غلظت را پیشنهاد کرد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) مراجعه کنید]. ده نفر از 925 بیمار (1.1%) برادی کاردی داشتند که کمتر از 50 ضربه در دقیقه تعریف شده بود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.6) مراجعه کنید].

12.3 فارماکوکینتیک پس از یک بار مصرف خوراکی ZYKADIA در بیماران، AUC و C max دوز را به نسبت 50 میلی گرم به 750 میلی گرم در شرایط ناشتا افزایش داد. پس از 750 میلی گرم ZYKADIA یک بار در روز در شرایط ناشتا، به حالت پایدار در 15 روز با میانگین هندسی نسبت تجمع 6.2 پس از 3 هفته رسید. قرار گرفتن در معرض سیستمیک به روشی بیشتر از دوز متناسب پس از دوزهای تکراری 50 میلی گرم تا 750 میلی گرم یک بار در روز در شرایط ناشتا افزایش یافت. جذب پس از یک بار مصرف خوراکی ZYKADIA در بیماران، حداکثر سطوح پلاسمایی (Cmax) سرتینیب در حدود 4 تا 6 ساعت به دست آمد. اثر غذا یک مطالعه اثر غذایی که در افراد سالم با دوز 500 میلی‌گرمی کپسول ZYKADIA انجام شد، نشان داد که یک وعده غذایی پرچرب (حاوی تقریباً 1000 کالری و 58 گرم چربی) AUC سرتینیب را تا 73 درصد و C max را تا 41 درصد و یک وعده غذایی کم‌چرب (حدود 30 گرم) را افزایش داد. AUC سرتینیب را 58 درصد و C max را 43 درصد در مقایسه با افراد ناشتا افزایش داد. شرایط یک مطالعه اثر غذایی که در افراد سالم با دوز 750 میلی‌گرمی قرص ZYKADIA انجام شد، نشان داد که یک وعده غذایی پرچرب (حاوی تقریباً 1000 کالری و 58 گرم چربی) باعث افزایش AUC سریتینیب تا 64 درصد و C max تا 58 درصد و یک وعده غذایی کم‌چرب (حاوی 330 گرم چربی) و تقریباً 330 کالری ceritib می‌شود. AUC 39% و C max 42% در مقایسه با شرایط ناشتا. مطالعه بهینه سازی دوز: رژیم دوز 450 میلی گرم روزانه با غذا در یک مطالعه بهینه سازی دوز (ASCEND-8) در بیمارانی که دوز 450 میلی گرم کپسول زیکادیا را روزانه همراه با غذا دریافت می کردند (تقریباً 100 تا 500 کالری و 1.5 تا 15 گرم چربی) یا 750 میلی گرم روزانه در شرایط بالینی معنی دار در شرایط ناشتا وجود نداشت. قرار گرفتن در معرض سریتینیب (AUC) بین 450 میلی گرم با بازوی غذا و 750 میلی گرم بازوی ناشتا. توزیع Ceritinib 97% مستقل از غلظت دارو به پروتئین های پلاسمای انسانی متصل می شود. میانگین هندسی حجم توزیع ظاهری (V d /F) 4230 لیتر به دنبال یک دوز 750 میلی گرم ZYKADIA در شرایط ناشتا در بیماران است. Ceritinib همچنین دارای توزیع ترجیحی اندکی در گلبول های قرمز خون، نسبت به پلاسما، با میانگین نسبت خون به پلاسما در شرایط آزمایشگاهی 1.35 است. دفع پس از یک دوز 750 میلی گرمی ZYKADIA در شرایط ناشتا، میانگین هندسی نیمه عمر پایانی ظاهری پلاسما (t 1/2) سرتینیب در بیماران 41 ساعت بود. Ceritinib در طول زمان PK غیرخطی را نشان می دهد. میانگین کلیرانس ظاهری هندسی (CL/F) سرتینیب در حالت پایدار (33.2 L/h) پس از دوز 750 میلی گرم در روز کمتر از پس از یک دوز 750 میلی گرمی (88.5 لیتر در ساعت) بود. متابولیسم: مطالعات آزمایشگاهی نشان داد که CYP3A آنزیم اصلی دخیل در کلیرانس متابولیکی سرتینیب است. پس از تجویز خوراکی یک دوز 750 میلی گرمی نشاندار رادیویی در شرایط ناشتا، سرتینیب جزء اصلی گردش خون (82٪) در پلاسمای انسان بود. دفع: پس از تجویز خوراکی یک دوز 750 میلی گرمی نشاندار شده رادیویی تحت شرایط ناشتا، 92 درصد از دوز تجویز شده در مدفوع (با 68 درصد به عنوان ترکیب اصلی بدون تغییر) در حالی که 1.3 درصد از دوز تجویز شده در ادرار بازیابی شد. جمعیت های خاص سن، جنس، نژاد، وزن بدن، و نارسایی کلیوی خفیف تا متوسط ​​(CLcr 30 تا < 90 میلی لیتر در دقیقه تخمین زده شده با Cockcroft-Gault) هیچ اثر بالینی مهمی بر مواجهه سیستمیک با سریتینیب بر اساس آنالیزهای فارماکوکینتیک جمعیت ندارد. بیماران با نارسایی شدید کلیوی (CLcr < 30 میلی لیتر در دقیقه) در کارآزمایی بالینی شرکت نکردند. بیماران مبتلا به نارسایی کبدی: پس از یک دوز 750 میلی‌گرمی ZYKADIA در شرایط ناشتا، میانگین هندسی قرار گرفتن در معرض سیستمیک (AUC 0-INF) سرتینیب 66 درصد افزایش یافت و AUC 0-INF سرتینیب غیرمجاز در افراد مبتلا به اختلال شدید کبدی (Child-Pugh C) با عملکرد کبدی نرمال (Child-Pugh C) با عملکرد کبدی [air) 66 درصد افزایش یافت. مدیریت (2.5)]. قرار گرفتن در معرض سیستمیک کل و بدون پیوند با سریتینیب در افراد دارای نارسایی کبدی خفیف (Child-Pugh A) تا متوسط ​​(Child-Pugh B) در مقایسه با افراد با عملکرد طبیعی کبد مشابه بود. مطالعات تداخل دارویی اثر مهارکننده‌های قوی CYP3A/P-gp بر Ceritinib: تجویز همزمان یک دوز 450 میلی گرمی ZYKADIA تحت شرایط ناشتا با کتوکونازول (یک مهارکننده قوی CYP3A/P-gp) به مدت 14 روز AUC سریتینیب را 2.9 برابر و Cmax را 22 درصد افزایش داد. AUC حالت پایدار سریتینیب با دوز 450 میلی گرم یک بار در روز تحت شرایط ناشتا با کتوکونازول به مدت 14 روز پیش بینی شده بود که مشابه AUC حالت پایدار سرتینیب با دوز 750 میلی گرم به تنهایی در شرایط ناشتا باشد. اثر القا کننده های قوی CYP3A/P-gp بر Ceritinib: مصرف همزمان یک دوز 750 میلی گرمی ZYKADIA تحت شرایط ناشتا با ریفامپین (یک القاء کننده قوی CYP3A/P-gp) به مدت 14 روز باعث کاهش AUC سریتینیب تا 70 درصد و Cmax تا 44 درصد شد. اثر Ceritinib بر بسترهای CYP3A: تجویز همزمان یک دوز از میدازولام (یک سوبسترای حساس CYP3A) به دنبال 3 هفته ZYKADIA (750 میلی گرم در روز در شرایط ناشتا) AUC میدازولام را 5.4 برابر و C max را 1.8 برابر در مقایسه با میدازولام که به تنهایی تجویز می شود، افزایش داد (7 را ببینید). اثر Ceritinib بر بسترهای CYP2C9: تجویز همزمان یک دوز واحد از وارفارین (یک سوبسترای CYP2C9) به دنبال 3 هفته ZYKADIA (750 میلی گرم روزانه در شرایط ناشتا) AUC S-وارفارین را تا 54 درصد افزایش داد بدون اینکه تغییری در Cmax نسبت به وارفارین تجویز شده به تنهایی داشته باشد [به تداخلات دارویی (7.2) مراجعه کنید]. اثر عوامل کاهنده اسید بر Ceritinib: تجویز همزمان یک دوز 750 میلی گرمی ZYKADIA تحت شرایط ناشتا با یک مهارکننده پمپ پروتون (اسومپرازول) به مدت 6 روز در افراد سالم باعث کاهش AUC سرتینیب به میزان 76% و Cmax تا 79% شد. با این حال، تجویز همزمان یک دوز 750 میلی‌گرمی ZYKADIA تحت شرایط ناشتا با مهارکننده‌های پمپ پروتون به مدت 6 روز در زیرگروهی از بیماران از ASCEND-1 تأثیر کمتری را بر قرار گرفتن در معرض سرتینیب نسبت به افراد سالم نشان داد زیرا AUC 30 درصد کاهش یافت و Cmax 25 درصد کاهش یافت و هیچ اثر بالینی در مواجهه با ceritin مشاهده نشد. حالت ثابت تأثیر حمل‌کننده‌ها بر وضعیت Ceritinib: Ceritinib یک بستر انتقال‌دهنده جریان P-gp است، اما بستری از BCRP، MRP2، OCT1، OAT2، یا OATP1B1 در شرایط آزمایشگاهی نیست. اثر Ceritinib بر انتقال دهنده ها: بر اساس داده های آزمایشگاهی، سرتینیب بعید است که P-gp، BCRP، MRP2، OATP1B1، OATP1B3، OAT1، OAT3، OCT1 یا OCT2 را در غلظت های بالینی مهار کند.

پس از یک بار مصرف خوراکی ZYKADIA در بیماران، AUC و C max دوز را به نسبت 50 میلی گرم به 750 میلی گرم در شرایط ناشتا افزایش داد. پس از 750 میلی گرم ZYKADIA یک بار در روز در شرایط ناشتا، به حالت پایدار در 15 روز با میانگین هندسی نسبت تجمع 6.2 پس از 3 هفته رسید. قرار گرفتن در معرض سیستمیک به روشی بیشتر از دوز متناسب پس از دوزهای تکراری 50 میلی گرم تا 750 میلی گرم یک بار در روز در شرایط ناشتا افزایش یافت. جذب پس از یک بار مصرف خوراکی ZYKADIA در بیماران، حداکثر سطوح پلاسمایی (Cmax) سرتینیب در حدود 4 تا 6 ساعت به دست آمد. اثر غذا یک مطالعه اثر غذایی که در افراد سالم با دوز 500 میلی‌گرمی کپسول ZYKADIA انجام شد، نشان داد که یک وعده غذایی پرچرب (حاوی تقریباً 1000 کالری و 58 گرم چربی) AUC سرتینیب را تا 73 درصد و C max را تا 41 درصد و یک وعده غذایی کم‌چرب (حدود 30 گرم) را افزایش داد. AUC سرتینیب را 58 درصد و C max را 43 درصد در مقایسه با افراد ناشتا افزایش داد. شرایط یک مطالعه اثر غذایی که در افراد سالم با دوز 750 میلی‌گرمی قرص ZYKADIA انجام شد، نشان داد که یک وعده غذایی پرچرب (حاوی تقریباً 1000 کالری و 58 گرم چربی) باعث افزایش AUC سریتینیب تا 64 درصد و C max تا 58 درصد و یک وعده غذایی کم‌چرب (حاوی 330 گرم چربی) و تقریباً 330 کالری ceritib می‌شود. AUC 39% و C max 42% در مقایسه با شرایط ناشتا. مطالعه بهینه سازی دوز: رژیم دوز 450 میلی گرم روزانه با غذا در یک مطالعه بهینه سازی دوز (ASCEND-8) در بیمارانی که دوز 450 میلی گرم کپسول زیکادیا را روزانه همراه با غذا دریافت می کردند (تقریباً 100 تا 500 کالری و 1.5 تا 15 گرم چربی) یا 750 میلی گرم روزانه در شرایط بالینی معنی دار در شرایط ناشتا وجود نداشت. قرار گرفتن در معرض سریتینیب (AUC) بین 450 میلی گرم با بازوی غذا و 750 میلی گرم بازوی ناشتا. توزیع Ceritinib 97% مستقل از غلظت دارو به پروتئین های پلاسمای انسانی متصل می شود. میانگین هندسی حجم توزیع ظاهری (V d /F) 4230 لیتر به دنبال یک دوز 750 میلی گرم ZYKADIA در شرایط ناشتا در بیماران است. Ceritinib همچنین دارای توزیع ترجیحی اندکی در گلبول های قرمز خون، نسبت به پلاسما، با میانگین نسبت خون به پلاسما در شرایط آزمایشگاهی 1.35 است. دفع پس از یک دوز 750 میلی گرمی ZYKADIA در شرایط ناشتا، میانگین هندسی نیمه عمر پایانی ظاهری پلاسما (t 1/2) سرتینیب در بیماران 41 ساعت بود. Ceritinib در طول زمان PK غیرخطی را نشان می دهد. میانگین کلیرانس ظاهری هندسی (CL/F) سرتینیب در حالت پایدار (33.2 L/h) پس از دوز 750 میلی گرم در روز کمتر از پس از یک دوز 750 میلی گرمی (88.5 لیتر در ساعت) بود. متابولیسم: مطالعات آزمایشگاهی نشان داد که CYP3A آنزیم اصلی دخیل در کلیرانس متابولیکی سرتینیب است. پس از تجویز خوراکی یک دوز 750 میلی گرمی نشاندار رادیویی در شرایط ناشتا، سرتینیب جزء اصلی گردش خون (82٪) در پلاسمای انسان بود. دفع: پس از تجویز خوراکی یک دوز 750 میلی گرمی نشاندار شده رادیویی تحت شرایط ناشتا، 92 درصد از دوز تجویز شده در مدفوع (با 68 درصد به عنوان ترکیب اصلی بدون تغییر) در حالی که 1.3 درصد از دوز تجویز شده در ادرار بازیابی شد. جمعیت های خاص سن، جنس، نژاد، وزن بدن، و نارسایی کلیوی خفیف تا متوسط ​​(CLcr 30 تا < 90 میلی لیتر در دقیقه تخمین زده شده با Cockcroft-Gault) هیچ اثر بالینی مهمی بر مواجهه سیستمیک با سریتینیب بر اساس آنالیزهای فارماکوکینتیک جمعیت ندارد. بیماران با نارسایی شدید کلیوی (CLcr < 30 میلی لیتر در دقیقه) در کارآزمایی بالینی شرکت نکردند. بیماران مبتلا به نارسایی کبدی: پس از یک دوز 750 میلی‌گرمی ZYKADIA در شرایط ناشتا، میانگین هندسی قرار گرفتن در معرض سیستمیک (AUC 0-INF) سرتینیب 66 درصد افزایش یافت و AUC 0-INF سرتینیب غیرمجاز در افراد مبتلا به اختلال شدید کبدی (Child-Pugh C) با عملکرد کبدی نرمال (Child-Pugh C) با عملکرد کبدی [air) 66 درصد افزایش یافت. مدیریت (2.5)]. قرار گرفتن در معرض سیستمیک کل و بدون پیوند با سریتینیب در افراد دارای نارسایی کبدی خفیف (Child-Pugh A) تا متوسط ​​(Child-Pugh B) در مقایسه با افراد با عملکرد طبیعی کبد مشابه بود. مطالعات تداخل دارویی اثر مهارکننده‌های قوی CYP3A/P-gp بر Ceritinib: تجویز همزمان یک دوز 450 میلی گرمی ZYKADIA تحت شرایط ناشتا با کتوکونازول (یک مهارکننده قوی CYP3A/P-gp) به مدت 14 روز AUC سریتینیب را 2.9 برابر و Cmax را 22 درصد افزایش داد. AUC حالت پایدار سریتینیب با دوز 450 میلی گرم یک بار در روز تحت شرایط ناشتا با کتوکونازول به مدت 14 روز پیش بینی شده بود که مشابه AUC حالت پایدار سرتینیب با دوز 750 میلی گرم به تنهایی در شرایط ناشتا باشد. اثر القا کننده های قوی CYP3A/P-gp بر Ceritinib: مصرف همزمان یک دوز 750 میلی گرمی ZYKADIA تحت شرایط ناشتا با ریفامپین (یک القاء کننده قوی CYP3A/P-gp) به مدت 14 روز باعث کاهش AUC سریتینیب تا 70 درصد و Cmax تا 44 درصد شد. اثر Ceritinib بر بسترهای CYP3A: تجویز همزمان یک دوز از میدازولام (یک سوبسترای حساس CYP3A) به دنبال 3 هفته ZYKADIA (750 میلی گرم در روز در شرایط ناشتا) AUC میدازولام را 5.4 برابر و C max را 1.8 برابر در مقایسه با میدازولام که به تنهایی تجویز می شود، افزایش داد (7 را ببینید). اثر Ceritinib بر بسترهای CYP2C9: تجویز همزمان یک دوز واحد از وارفارین (یک سوبسترای CYP2C9) به دنبال 3 هفته ZYKADIA (750 میلی گرم روزانه در شرایط ناشتا) AUC S-وارفارین را تا 54 درصد افزایش داد بدون اینکه تغییری در Cmax نسبت به وارفارین تجویز شده به تنهایی داشته باشد [به تداخلات دارویی (7.2) مراجعه کنید]. اثر عوامل کاهنده اسید بر Ceritinib: تجویز همزمان یک دوز 750 میلی گرمی ZYKADIA تحت شرایط ناشتا با یک مهارکننده پمپ پروتون (اسومپرازول) به مدت 6 روز در افراد سالم باعث کاهش AUC سرتینیب به میزان 76% و Cmax تا 79% شد. با این حال، تجویز همزمان یک دوز 750 میلی‌گرمی ZYKADIA تحت شرایط ناشتا با مهارکننده‌های پمپ پروتون به مدت 6 روز در زیرگروهی از بیماران از ASCEND-1 تأثیر کمتری را بر قرار گرفتن در معرض سرتینیب نسبت به افراد سالم نشان داد زیرا AUC 30 درصد کاهش یافت و Cmax 25 درصد کاهش یافت و هیچ اثر بالینی در مواجهه با ceritin مشاهده نشد. حالت ثابت تأثیر حمل‌کننده‌ها بر وضعیت Ceritinib: Ceritinib یک بستر انتقال‌دهنده جریان P-gp است، اما بستری از BCRP، MRP2، OCT1، OAT2، یا OATP1B1 در شرایط آزمایشگاهی نیست. اثر Ceritinib بر انتقال دهنده ها: بر اساس داده های آزمایشگاهی، سرتینیب بعید است که P-gp، BCRP، MRP2، OATP1B1، OATP1B3، OAT1، OAT3، OCT1 یا OCT2 را در غلظت های بالینی مهار کند.