Certolizumab Pegol

CIMZIA با تزریق زیر جلدی تجویز می شود. محل های تزریق باید چرخانده شوند و نباید در مناطقی که پوست حساس، کبود، قرمز یا سفت است، تزریق انجام شود. هنگامی که به دوز 400 میلی گرمی نیاز است (به صورت دو تزریق زیر جلدی 200 میلی گرمی داده می شود)، تزریق باید در محل های جداگانه در ران یا شکم انجام شود. محلول قبل از مصرف باید به دقت از نظر وجود ذرات معلق و تغییر رنگ بررسی شود. محلول باید مایعی شفاف تا مادی، بی رنگ تا زرد، اساساً عاری از ذرات باشد و در صورت کدر بودن یا وجود ذرات خارجی نباید استفاده شود. CIMZIA حاوی مواد نگهدارنده نیست. بنابراین، بخش های استفاده نشده از دارو که در سرنگ یا ویال باقی مانده است باید دور ریخته شود. CIMZIA با تزریق زیر جلدی تجویز می شود (2). بیماری کرون (2.1) 400 میلی گرم در ابتدا و در هفته های 2 و 4. در صورت بروز پاسخ، 400 میلی گرم هر چهار هفته یکبار آرتریت روماتوئید (2.2) 400 میلی گرم در ابتدا و در هفته های 2 و 4، و به دنبال آن 200 میلی گرم هر هفته در میان دنبال کنید. برای دوز نگهدارنده، 400 میلی گرم هر 4 هفته را می توان آرتریت ایدیوپاتیک نوجوانان پلی آرتیکول در نظر گرفت (2.3) 10 کیلوگرم (22 پوند) تا کمتر از 20 کیلوگرم (44 پوند): 100 میلی گرم در ابتدا و در هفته های 2 و 4، و به دنبال آن 50 میلی گرم هر هفته: 20 پوند تا 8 کیلوگرم (4 پوند) 200 میلی گرم در ابتدا و در هفته های 2 و 4، به دنبال آن 100 میلی گرم هر هفته بیشتر از یا مساوی 40 کیلوگرم (88 پوند): 400 میلی گرم در ابتدا و در هفته های 2 و 4، به دنبال آن 200 میلی گرم یک هفته در میان آرتریت پسوریاتیک (2.4) 400 میلی گرم در ابتدا و در هفته 2 و 4، به دنبال آن 200 میلی گرم یک هفته در میان. برای دوز نگهدارنده می توان 400 میلی گرم هر 4 هفته در نظر گرفت. اسپوندیلیت آنکیلوزان (2.5) 400 میلی گرم (به صورت 2 تزریق زیر جلدی 200 میلی گرمی هر کدام) در ابتدا و در هفته های 2 و 4 و سپس 200 میلی گرم هر هفته یا 400 میلی گرم هر 4 هفته. اسپوندیلوآرتریت محوری غیر رادیوگرافیک (2.6) 400 میلی گرم (به صورت 2 تزریق زیر جلدی 200 میلی گرمی هر کدام) در ابتدا و در هفته های 2 و 4 و سپس 200 میلی گرم هر هفته یا 400 میلی گرم هر 4 هفته. پسوریازیس پلاکی (2.7، 14.7) 400 میلی گرم (به صورت 2 تزریق زیر جلدی 200 میلی گرمی هر یک) یک هفته در میان. برای برخی از بیماران (با وزن بدن کمتر یا مساوی 90 کیلوگرم)، ممکن است دوز 400 میلی گرم (به صورت 2 تزریق زیر جلدی 200 میلی گرمی) در ابتدا و در هفته های 2 و 4 و سپس 200 میلی گرم هر هفته در نظر گرفته شود.

2.1 بیماری کرون دوز اولیه توصیه شده CIMZIA برای بزرگسالان 400 میلی گرم (به صورت دو تزریق زیر جلدی 200 میلی گرم) در ابتدا و در هفته های 2 و 4 است. در بیمارانی که پاسخ بالینی دریافت می کنند، رژیم نگهداری توصیه شده 400 میلی گرم هر چهار هفته است.

2.2 آرتریت روماتوئید دوز توصیه شده CIMZIA برای بیماران بزرگسال مبتلا به آرتریت روماتوئید 400 میلی گرم (به صورت دو تزریق زیر جلدی 200 میلی گرمی) در ابتدا و در هفته های 2 و 4 و سپس 200 میلی گرم هر هفته در میان است. برای دوز نگهدارنده، CIMZIA 400 میلی گرم هر 4 هفته را می توان در نظر گرفت [به مطالعات بالینی (14.2) مراجعه کنید].

2.3 آرتریت ایدیوپاتیک نوجوانان پلی آرتیکول دوز توصیه شده CIMZIA برای بیماران 2 سال و بالاتر مبتلا به pJIA بر اساس وزن مطابق شکل زیر است. محدوده وزنی (2 سال و بالاتر) دوز بارگیری دوز نگهدارنده (شروع هفته 6) 10 کیلوگرم (22 پوند) تا کمتر از 20 کیلوگرم (44 پوند) 100 میلی گرم در هفته 0، 2 و 4 50 میلی گرم هر 2 هفته 20 کیلوگرم (44 پوند پوند) در هفته کمتر از 80 کیلوگرم در هفته 0، 2 و 4 100 میلی گرم هر 2 هفته بیشتر یا مساوی 40 کیلوگرم (88 پوند) 400 میلی گرم در هفته 0، 2 و 4، 200 میلی گرم هر 2 هفته هیچ گونه دارویی برای Cimzia وجود ندارد که اجازه می دهد تا خود بیمار برای دوزهای زیر 200 میلی گرم تجویز شود. دوزهای کمتر از 200 میلی گرم نیاز به تجویز توسط متخصص مراقبت های بهداشتی با استفاده از کیت ویال دارد.

2.4 آرتریت پسوریاتیک دوز توصیه شده CIMZIA برای بیماران بزرگسال مبتلا به آرتریت پسوریاتیک 400 میلی گرم (به صورت 2 تزریق زیر جلدی 200 میلی گرمی) در ابتدا و در هفته های 2 و 4 است و سپس 200 میلی گرم هر هفته در میان است. برای دوز نگهدارنده، CIMZIA 400 میلی گرم هر 4 هفته را می توان در نظر گرفت [به مطالعات بالینی (14.4) مراجعه کنید].

2.5 اسپوندیلیت آنکیلوزان دوز توصیه شده CIMZIA برای بیماران بزرگسال مبتلا به اسپوندیلیت آنکیلوزان 400 میلی گرم (به صورت 2 تزریق زیر جلدی 200 میلی گرمی هر کدام) در ابتدا و در هفته های 2 و 4 است و سپس 200 میلی گرم هر 2 هفته یا 400 میلی گرم هر 4 هفته می باشد.

2.6 اسپوندیلوآرتریت محوری غیر رادیوگرافیک دوز توصیه شده CIMZIA برای بیماران بزرگسال مبتلا به اسپوندیلوآرتریت محوری غیر رادیوگرافی 400 میلی گرم (به صورت 2 تزریق زیر جلدی 200 میلی گرمی) در ابتدا و در هفته های 2 و 4، و پس از آن 200 یا 4 میلی گرم هر هفته 002/02 است.

2.7 پسوریازیس پلاکی دوز توصیه شده CIMZIA برای بزرگسالان مبتلا به پسوریازیس پلاکی متوسط ​​تا شدید 400 میلی گرم (به صورت 2 تزریق زیر جلدی 200 میلی گرمی) هر هفته در میان است. برای برخی از بیماران (با وزن بدن کمتر یا مساوی 90 کیلوگرم)، می توان CIMZIA 400 میلی گرم (به صورت 2 تزریق زیر جلدی 200 میلی گرمی) در ابتدا و در هفته های 2 و 4 و به دنبال آن 200 میلی گرم هر هفته در میان در نظر گرفت [به مطالعات بالینی (14.7) مراجعه کنید].

2.8 تهیه و تجویز CIMZIA با استفاده از پودر لیوفیلیزه برای تزریق پودر لیوفیلیزه CIMZIA باید توسط یک متخصص مراقبت بهداشتی تهیه و تجویز شود. CIMZIA در بسته‌ای ارائه می‌شود که حاوی همه چیزهایی است که برای بازسازی و تزریق دارو لازم است [نگاه کنید به نحوه تهیه/نگهداری و نگهداری (16)]. دستورالعمل های آماده سازی و تجویز مرحله به مرحله در زیر ارائه شده است. تهیه و نگهداری اگر در یخچال نگهداری می شود، CIMZIA را از یخچال خارج کنید و اجازه دهید ویال(ها) قبل از بازسازی به مدت 30 دقیقه در دمای اتاق بماند. ویال را به روش دیگری گرم نکنید. هنگام تهیه و تجویز CIMZIA از تکنیک آسپتیک مناسب استفاده کنید. ویال(های) CIMZIA را با 1 میلی لیتر آب استریل برای تزریق، USP با استفاده از سوزن 20 گیج ارائه شده، دوباره بسازید. آب استریل برای تزریق باید به جای مستقیماً روی CIMZIA به دیواره ویال هدایت شود. هر ویال CIMZIA را به آرامی به مدت یک دقیقه بدون تکان دادن بچرخانید و مطمئن شوید که تمام پودر با آب استریل برای تزریق تماس پیدا می کند. چرخش باید تا حد امکان ملایم باشد تا از ایجاد اثر کف کردن جلوگیری شود. تا زمانی که ذرات حل نشده مشاهده شوند، هر 5 دقیقه به چرخش ادامه دهید. بازسازی کامل ممکن است تا 30 دقیقه طول بکشد. محلول بازسازي شده نهايي حاوي 200 ميلي گرم در ميلي ليتر است و بايد مايع شفاف تا مادي، بي رنگ تا زرد باشد كه اساساً فاقد ذرات باشد. پس از بازسازي، CIMZIA را مي توان تا 24 ساعت قبل از تزريق در دماي 2 تا 8 درجه سانتيگراد (36 تا 46 درجه فارنهايت) در ويال نگهداري كرد. یخ نزنید. تجویز قبل از تزریق، CIMZIA بازسازی شده باید در دمای اتاق باشد، اما CIMZIA بازسازی شده را بیش از دو ساعت قبل از تزریق در دمای اتاق قرار ندهید. محلول آماده شده را با استفاده از یک سوزن 20 گیج جدید برای هر ویال در یک سرنگ جداگانه برای هر ویال بیرون بکشید تا هر سرنگ حاوی حجم مورد نیاز CIMZIA باشد [دوز و نحوه تجویز (2.1-2.7) را ببینید]. سوزن(های) گیج 20 روی سرنگ ها را با گیج 23 برای تجویز تعویض کنید. محتویات کامل سرنگ(های) را به صورت زیر جلدی با فشار دادن پوست ران یا شکم تزریق کنید. در مواردی که دوز 400 میلی گرم مورد نیاز است، دو تزریق لازم است، بنابراین باید برای هر تزریق 200 میلی گرم از محل های جداگانه استفاده شود.

2.9 تهیه و تجویز CIMZIA با استفاده از سرنگ از پیش پر شده پس از آموزش مناسب در تکنیک تزریق زیر جلدی، در صورتی که پزشک تشخیص دهد که مناسب است، بیمار می تواند سرنگ از پیش پر شده CIMZIA را خود تزریق کند. در صورت نگهداری در یخچال، سرنگ از پیش پر شده را از کارتن خارج کرده و بگذارید تا دمای اتاق گرم شود. مایع موجود در سرنگ از پیش پر شده را بررسی کنید. باید شفاف تا مادی و بی رنگ تا زرد و عاری از ذرات باشد. اگر کدر، تغییر رنگ یا حاوی ذرات است، سرنگ را دور بیندازید. محل های مناسب برای تزریق عبارتند از ران یا شکم در فاصله حداقل 2 اینچ از ناف. حداقل 1 اینچ از محل قبلی تزریق کنید. در مناطقی که پوست حساس، کبود، قرمز یا سفت است، یا جایی که جای زخم یا ترک وجود دارد، تزریق نکنید. محافظ سوزن داخل درپوش قابل جابجایی سرنگ از پیش پر شده CIMZIA حاوی مشتقاتی از لاتکس لاستیکی طبیعی است که ممکن است باعث واکنش های آلرژیک شود و افراد حساس به لاتکس باید با احتیاط از آن استفاده کنند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) مراجعه کنید].

2.10 نظارت برای ارزیابی ایمنی قبل از شروع درمان با CIMZIA، همه بیماران باید از نظر عفونت سل فعال و غیرفعال (نهفته) ارزیابی شوند. در بیمارانی که از کشورهای دارای شیوع بالای سل مهاجرت کرده یا به آنها سفر کرده اند یا با فرد مبتلا به سل فعال تماس نزدیک داشته اند، باید احتمال ابتلا به سل نهفته شناسایی نشده را در نظر گرفت. تست های غربالگری مناسب (مانند تست پوستی توبرکولین و اشعه ایکس قفسه سینه) باید در همه بیماران انجام شود.

2.11 داروهای همزمان CIMZIA ممکن است به عنوان تک درمانی یا همزمان با داروهای ضد روماتیسمی اصلاح کننده بیماری غیربیولوژیکی (DMARDs) استفاده شود. استفاده از CIMZIA در ترکیب با DMARDهای بیولوژیکی یا سایر درمان های مسدود کننده فاکتور نکروز تومور (TNF) توصیه نمی شود.

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی عفونت های جدی: CIMZIA نباید در بیماران مبتلا به عفونت فعال شروع شود. نظارت بر عفونت در طول و بعد از درمان؛ در صورت بروز عفونت جدی مصرف را قطع کنید. اگر عفونت قارچی تهاجمی در بیماران ساکن یا سفر به مناطقی که مایکوزها بومی هستند ایجاد شود، درمان ضد قارچی تجربی را در نظر بگیرید. (5.1) بدخیمی ها: مواردی از لنفوم و سایر بدخیمی‌ها در بیمارانی که مسدودکننده‌های TNF از جمله CIMZIA دریافت می‌کنند، مشاهده شده است. (5.2) نارسایی قلبی: بیماران را از نظر شروع جدید یا بدتر شدن نارسایی احتقانی قلب تحت نظر بگیرید. (5.3) واکنش‌های حساسیت مفرط: در صورت بروز آنافیلاکسی یا سایر واکنش‌های حساسیت شدید CIMZIA را قطع کرده و درمان مناسب را آغاز کنید. (5.4) فعال سازی مجدد ویروس هپاتیت B: قبل از شروع CIMZIA عفونت HBV را آزمایش کنید. ناقلین HBV را در طول درمان و چندین ماه پس از آن کنترل کنید. در صورت فعال شدن مجدد، CIMZIA را متوقف کنید و درمان ضد ویروسی را شروع کنید. در بیماران مبتلا به اختلالات دمیلینه کننده از قبل یا اخیراً با احتیاط مصرف شود. (5.6) واکنش‌های خونی (شامل لکوپنی، پان سیتوپنی و ترومبوسیتوپنی): در بیمارانی که ناهنجاری‌های خونی قابل‌توجه دارند یا سابقه دارند، با احتیاط مصرف شود. به بیماران توصیه کنید در صورت بروز علائم فوراً به دنبال مراقبت پزشکی باشند. قطع CIMZIA را در بیماران با ناهنجاری های تایید شده در نظر بگیرید. (5.7) استفاده با Anakinra، Abatacept، Rituximab و Natalizumab: افزایش خطر عفونت های جدی. مصرف همزمان توصیه نمی شود. (5.8، 7.1) خودایمنی: در صورت ایجاد سندرم شبه لوپوس CIMZIA را قطع کنید. (5.9) واکسن های زنده: از مصرف با CIMZIA خودداری کنید (5.10، 7.2)

5.1 خطر عفونت های جدی بیماران تحت درمان با CIMZIA در معرض خطر بیشتری برای ابتلا به عفونت های جدی هستند که شامل سیستم ها و مکان های مختلف اندام می شود که ممکن است منجر به بستری شدن در بیمارستان یا مرگ شود. عفونت‌های فرصت‌طلب ناشی از باکتری‌ها، مایکوباکتری‌ها، قارچ‌های مهاجم، ویروسی، انگلی یا سایر پاتوژن‌های فرصت‌طلب از جمله آسپرژیلوز، بلاستومایکوز، کاندیدیاز، کوکسیدیوئیدومیکوز، هیستوپلاسموز، لژیونلوز، لیستریوز، پنوموسیستوز و سل گزارش شده‌اند. بیماران اغلب با بیماری منتشر به جای موضعی مواجه شده اند. درمان با CIMZIA نباید در بیماران مبتلا به عفونت فعال، از جمله عفونت های موضعی مهم بالینی آغاز شود. بیماران بالای 65 سال، بیماران مبتلا به بیماری های همراه و/یا بیمارانی که همزمان داروهای سرکوب کننده سیستم ایمنی (مانند کورتیکواستروئیدها یا متوترکسات) مصرف می کنند، ممکن است در معرض خطر بیشتری برای عفونت باشند. خطرات و مزایای درمان باید قبل از شروع درمان در بیماران در نظر گرفته شود: با عفونت مزمن یا عود کننده که در معرض سل با سابقه عفونت فرصت طلب بوده و در مناطقی از سل اندمیک یا قارچ های بومی مانند هیستوپلاسموز، کوکسیدیوئیدومیکوز یا بلاستومیکوز زندگی کرده یا سفر کرده اند با شرایط زمینه ای که ممکن است آنها را مستعد ابتلا به عفونت کند سل موارد جدید سل فعال شدن مجدد سل. عفونت در بیماران دریافت کننده CIMZIA، از جمله بیمارانی که قبلاً یا به طور همزمان برای سل نهفته یا فعال تحت درمان قرار گرفته اند، مشاهده شده است. گزارش‌ها شامل موارد سل ریوی و خارج ریوی (به عنوان مثال، منتشر) بود. قبل از شروع CIMZIA و به طور دوره ای در طول درمان، بیماران را از نظر عوامل خطر ابتلا به سل ارزیابی کنید و عفونت نهفته را آزمایش کنید. نشان داده شده است که درمان عفونت سل نهفته قبل از درمان با عوامل مسدودکننده TNF خطر فعال شدن مجدد سل را در طول درمان کاهش می دهد. قبل از شروع CIMZIA، بررسی کنید که آیا به درمان سل نهفته نیاز است یا خیر. و سفت شدن 5 میلی متر یا بیشتر را یک نتیجه مثبت تست پوستی توبرکولین در نظر بگیرید، حتی برای بیمارانی که قبلاً باسیل کالمت گورین (BCG) واکسینه شده اند. درمان ضد سل را قبل از شروع CIMZIA در بیمارانی با سابقه سل نهفته یا فعال در بیمارانی که دوره درمانی کافی در آنها تأیید نمی شود و برای بیمارانی که تست سل نهفته منفی دارند اما عوامل خطر عفونت سل را دارند، در نظر بگیرید. علیرغم درمان قبلی یا همزمان برای سل نهفته، موارد سل فعال در بیماران تحت درمان با CIMZIA رخ داده است. برخی از بیمارانی که با موفقیت برای سل فعال درمان شده اند، در حین درمان با CIMZIA، مجدداً به سل مبتلا شده اند. برای کمک به تصمیم گیری در مورد مناسب بودن شروع درمان ضد سل برای هر بیمار، مشاوره با یک پزشک متخصص در درمان سل توصیه می شود. در بیمارانی که در طول درمان با CIMZIA دچار عفونت جدید می شوند، به شدت به بیماری سل توجه کنید، به ویژه در بیمارانی که قبلا یا اخیراً به کشورهایی با شیوع بالای سل سفر کرده اند یا با فرد مبتلا به سل فعال تماس نزدیک داشته اند. مانیتورینگ بیماران باید از نظر بروز علائم و نشانه‌های عفونت در طول درمان با CIMZIA و پس از آن، از جمله ایجاد سل در بیمارانی که قبل از شروع درمان برای عفونت سل نهفته منفی بوده‌اند، تحت نظارت دقیق قرار گیرند. آزمایش‌های مربوط به عفونت سل نهفته نیز ممکن است در حین درمان با CIMZIA منفی کاذب باشد. در صورتی که بیمار دچار عفونت جدی یا سپسیس شود، مصرف CIMZIA باید قطع شود. بیماری که در طول درمان با CIMZIA دچار عفونت جدید می شود باید به دقت تحت نظر باشد، تحت یک کار تشخیصی سریع و کامل مناسب برای یک بیمار دچار نقص ایمنی قرار گیرد و درمان ضد میکروبی مناسب باید آغاز شود. عفونت‌های قارچی مهاجم برای بیمارانی که در مناطقی که مایکوزها بومی هستند زندگی می‌کنند یا سفر می‌کنند، در صورت ابتلا به یک بیماری سیستمیک جدی باید به عفونت قارچی مهاجم مشکوک شد. در حین انجام کار تشخیصی باید درمان تجربی ضد قارچی مناسب در نظر گرفته شود. آزمایش آنتی ژن و آنتی بادی برای هیستوپلاسموز ممکن است در برخی از بیماران مبتلا به عفونت فعال منفی باشد. در صورت امکان، تصمیم به انجام درمان ضد قارچی تجربی در این بیماران باید با مشورت یک پزشک متخصص در تشخیص و درمان عفونت‌های قارچی مهاجم گرفته شود و باید هم خطر عفونت قارچی شدید و هم خطرات درمان ضد قارچی را در نظر گرفت.

5.2 بدخیمی‌ها در بخش‌های کنترل‌شده مطالعات بالینی برخی از مسدودکننده‌های TNF، موارد بیشتری از بدخیمی‌ها در بین بیماران دریافت‌کننده مسدودکننده‌های TNF نسبت به بیماران کنترل مشاهده شده است. در طول بخش‌های کنترل‌شده و با برچسب باز مطالعات CIMZIA درباره بیماری کرون و سایر بیماری‌ها، بدخیمی‌ها (به استثنای سرطان پوست غیرملانومی) با نرخ (فاصله اطمینان 95 درصد) 0.5 (0.4، 0.7) در هر 100 بیمار-سال در میان 4.650 بیمار با نرخ 1،60 CIMZIA- مشاهده شد. 1.7) در هر 100 بیمار-سال در میان 1319 بیمار تحت درمان با دارونما. در طی مطالعات CIMZIA در مورد پسوریازیس، بدخیمی‌ها (به استثنای سرطان پوست غیر ملانوما) مطابق با نرخ بروز 0.5 (0.2، 1.0) در هر 100 سال آزمودنی در مجموع 995 نفری که CIMZIA دریافت کردند مشاهده شد. اندازه گروه کنترل و مدت زمان محدود بخش های کنترل شده مطالعات مانع از توانایی نتیجه گیری قطعی می شود. بدخیمی ها، برخی کشنده، در میان کودکان، نوجوانان و بزرگسالان جوانی که تحت درمان با داروهای مسدودکننده TNF (شروع درمان ≤ 18 سال) قرار گرفته اند، گزارش شده است که CIMZIA یکی از اعضای آن است. تقریباً نیمی از موارد لنفوم بودند، از جمله لنفوم هوچکین و غیر هوچکین. موارد دیگر نشان دهنده انواع بدخیمی های مختلف بودند و شامل بدخیمی های نادری بودند که معمولاً با سرکوب سیستم ایمنی و بدخیمی هایی همراه بودند که معمولاً در کودکان و نوجوانان مشاهده نمی شوند. بدخیمی ها پس از 30 ماه درمان (محدوده 1 تا 84 ماه) رخ داد. اکثر بیماران همزمان داروهای سرکوب کننده ایمنی دریافت می کردند. این موارد پس از بازاریابی گزارش شده اند و از منابع مختلفی از جمله ثبت و گزارش های خود به خود پس از بازاریابی مشتق شده اند. در بخش‌های کنترل‌شده کارآزمایی‌های بالینی همه مسدودکننده‌های TNF، موارد بیشتری از لنفوم در بین بیماران دریافت‌کننده مسدودکننده‌های TNF در مقایسه با بیماران کنترل مشاهده شده است. در مطالعات کنترل شده CIMZIA برای بیماری کرون و سایر کاربردهای تحقیقاتی، یک مورد لنفوم در بین 2657 بیمار تحت درمان با Cimzia و یک مورد لنفوم هوچکین در بین 1319 بیمار تحت درمان با دارونما وجود داشت. در آزمایشات بالینی CIMZIA RA (کنترل شده با دارونما و برچسب باز) در مجموع سه مورد لنفوم در بین 2367 بیمار مشاهده شد. این تقریباً 2 برابر بیشتر از حد انتظار در جمعیت عمومی است. بیماران مبتلا به آرتریت روماتوئید، به ویژه آنهایی که بیماری بسیار فعال دارند، در معرض خطر بیشتری برای ایجاد لنفوم هستند. در آزمایشات بالینی CIMZIA PsO (کنترل شده با دارونما و برچسب باز) یک مورد لنفوم هوچکین وجود داشت. نرخ در مطالعات بالینی برای CIMZIA را نمی توان با میزان کارآزمایی های بالینی سایر مسدود کننده های TNF مقایسه کرد و ممکن است نرخ مشاهده شده در هنگام استفاده از CIMZIA در جمعیت وسیع تری از بیماران را پیش بینی نکند. بیماران مبتلا به بیماری کرون که نیاز به مواجهه مزمن با درمان‌های سرکوب‌کننده ایمنی دارند، ممکن است در معرض خطر بیشتری نسبت به جمعیت عمومی برای ایجاد لنفوم باشند، حتی در غیاب درمان با مسدودکننده‌های TNF [به واکنش‌های نامطلوب (6.1) مراجعه کنید]. نقش بالقوه درمان با مسدود کننده TNF در ایجاد بدخیمی در بزرگسالان مشخص نیست. موارد پس از بازاریابی لنفوم سلول T کبدی (HSTCL)، نوع نادری از لنفوم سلول T که سیر بیماری بسیار تهاجمی دارد و معمولاً کشنده است، در بیماران تحت درمان با مسدودکننده های TNF، از جمله CIMZIA گزارش شده است. اکثر موارد مسدودکننده TNF در مردان نوجوان و جوان مبتلا به بیماری کرون یا کولیت اولسراتیو رخ داده است. تقریباً همه این بیماران درمان با داروهای سرکوب کننده سیستم ایمنی آزاتیوپرین و/یا 6- مرکاپتوپورین (6-MP) را همزمان با مسدودکننده TNF در زمان یا قبل از تشخیص دریافت کرده بودند. مشخص نیست که آیا وقوع HSTCL مربوط به استفاده از یک مسدود کننده TNF یا یک مسدود کننده TNF در ترکیب با این سرکوب کننده های ایمنی دیگر است. خطر بالقوه استفاده از مسدود کننده TNF در ترکیب با آزاتیوپرین یا 6-MP باید به دقت در نظر گرفته شود. مواردی از لوسمی حاد و مزمن در ارتباط با استفاده از مسدودکننده های TNF پس از بازاریابی در RA و سایر نشانه ها گزارش شده است. حتی در غیاب درمان با مسدودکننده TNF، بیماران مبتلا به RA ممکن است در معرض خطر بیشتری (تقریباً 2 برابر) نسبت به جمعیت عمومی برای ابتلا به سرطان خون باشند. ملانوما و کارسینوم سلول مرکل در بیماران تحت درمان با مسدود کننده های TNF از جمله CIMZIA گزارش شده است. معاینات پوستی دوره ای برای همه بیماران، به ویژه کسانی که عوامل خطر سرطان پوست دارند، توصیه می شود.

5.3 نارسایی قلبی موارد بدتر شدن نارسایی احتقانی قلب (CHF) و شروع جدید CHF با مسدود کننده های TNF از جمله CIMZIA گزارش شده است. CIMZIA به طور رسمی در بیماران مبتلا به CHF مطالعه نشده است. با این حال، در مطالعات بالینی در بیماران مبتلا به CHF با مسدود کننده TNF دیگر، بدتر شدن نارسایی احتقانی قلب (CHF) و افزایش مرگ و میر ناشی از CHF مشاهده شد. در بیماران مبتلا به نارسایی قلبی احتیاط کنید و آنها را به دقت تحت نظر بگیرید [به عوارض جانبی (6.1) مراجعه کنید].

5.4 واکنش‌های حساسیت مفرط علائم زیر که می‌تواند با واکنش‌های حساسیت مفرط سازگار باشد، به‌ندرت پس از تجویز CIMZIA به بیماران گزارش شده است: آنژیوادم، آنافیلاکسی، تنگی نفس، افت فشار خون، بثورات پوستی، بیماری سرمی، و کهیر. برخی از این واکنش ها پس از اولین تجویز CIMZIA رخ داد. در صورت بروز چنین واکنش هایی، مصرف بیشتر CIMZIA را قطع کرده و درمان مناسب را آغاز کنید. هیچ اطلاعاتی در مورد خطرات استفاده از CIMZIA در بیمارانی که واکنش حساسیت شدید نسبت به سایر مسدودکننده‌های TNF را تجربه کرده‌اند، وجود ندارد. در این بیماران احتیاط لازم است [به واکنش های نامطلوب (6.1) مراجعه کنید]. محافظ سوزن داخل درپوش قابل جابجایی سرنگ از پیش پر شده CIMZIA حاوی مشتقاتی از لاتکس لاستیک طبیعی است که ممکن است باعث واکنش آلرژیک در افراد حساس به لاتکس شود.

5.5 فعال سازی مجدد ویروس هپاتیت B استفاده از مسدود کننده های TNF، از جمله CIMZIA، با فعال شدن مجدد ویروس هپاتیت B (HBV) در بیمارانی که ناقل مزمن این ویروس هستند، مرتبط است. در برخی موارد، فعال شدن مجدد HBV که همراه با درمان مسدودکننده TNF رخ می دهد، کشنده بوده است. اکثر گزارش‌ها در بیمارانی رخ داده است که همزمان داروهای دیگری دریافت می‌کنند که سیستم ایمنی را سرکوب می‌کنند، که ممکن است به فعال شدن مجدد HBV نیز کمک کند. قبل از شروع درمان با CIMZIA، بیماران را برای عفونت HBV آزمایش کنید. برای بیمارانی که تست عفونت HBV مثبت دارند، مشاوره با یک پزشک متخصص در درمان هپاتیت B توصیه می شود. اطلاعات کافی در مورد ایمنی یا اثربخشی درمان بیمارانی که ناقل HBV هستند با درمان ضد ویروسی همراه با درمان مسدودکننده TNF برای جلوگیری از فعال شدن مجدد HBV در دسترس نیست. بیمارانی که ناقل HBV هستند و نیاز به درمان با CIMZIA دارند باید از نظر علائم بالینی و آزمایشگاهی عفونت فعال HBV در طول درمان و تا چند ماه پس از خاتمه درمان به دقت تحت نظر باشند. در بیمارانی که به فعال سازی مجدد HBV مبتلا می شوند، CIMZIA را قطع کرده و درمان موثر ضد ویروسی را با درمان حمایتی مناسب آغاز کنید. ایمنی از سرگیری درمان با مسدود کننده TNF پس از کنترل مجدد HBV مشخص نیست. بنابراین، هنگام بررسی از سرگیری درمان CIMZIA در این شرایط احتیاط کنید و بیماران را از نزدیک تحت نظر بگیرید.

5.6 واکنش‌های عصبی استفاده از مسدودکننده‌های TNF، که CIMZIA یکی از اعضای آن است، با موارد نادری از شروع جدید یا تشدید علائم بالینی و/یا شواهد رادیوگرافیک بیماری دمیلینه‌کننده سیستم عصبی مرکزی، از جمله مولتیپل اسکلروزیس، و با بیماری دمیلینه‌کننده محیطی، از جمله سندرم گیلن باره، همراه بوده است. در مورد استفاده از CIMZIA در بیماران مبتلا به اختلالات دمیلینه کننده سیستم عصبی مرکزی یا محیطی از قبل یا اخیراً احتیاط کنید. موارد نادری از اختلالات عصبی، از جمله اختلال تشنج، نوریت بینایی، و نوروپاتی محیطی در بیماران تحت درمان با CIMZIA گزارش شده است [به واکنش های جانبی (6.1) مراجعه کنید].

5.7 واکنش های خونی گزارش های نادری از پان سیتوپنی، از جمله کم خونی آپلاستیک، با مسدود کننده های TNF گزارش شده است. عوارض جانبی سیستم هماتولوژیک، از جمله سیتوپنی مهم پزشکی (مانند لکوپنی، پان سیتوپنی، ترومبوسیتوپنی) به ندرت با CIMZIA گزارش شده است [به واکنش های جانبی (6.1) مراجعه کنید]. رابطه علت و معلولی این رویدادها با CIMZIA نامشخص است. اگرچه هیچ گروه پرخطری شناسایی نشده است، اما در بیماران تحت درمان با CIMZIA که دارای ناهنجاری های خونی قابل توجهی هستند، احتیاط کنید. به همه بیماران توصیه کنید در صورت بروز علائم و نشانه های حاکی از دیسکرازی خون یا عفونت (مانند تب مداوم، کبودی، خونریزی، رنگ پریدگی) در هنگام استفاده از CIMZIA، فوراً به دنبال مراقبت های پزشکی باشند. قطع درمان CIMZIA را در بیمارانی که ناهنجاری های خونی قابل توجه تایید شده دارند، در نظر بگیرید.

5.8 استفاده با داروهای ضدروماتیسمی اصلاح کننده بیماری های بیولوژیکی (DMARDs بیولوژیکی) عفونت های جدی در مطالعات بالینی با استفاده همزمان از آناکینرا (آنتاگونیست اینترلوکین-1) و مسدود کننده TNF دیگر، اتانرسپت، بدون هیچ مزیتی در مقایسه با اتانرسپت به تنهایی مشاهده شد. خطر بالاتر عفونت‌های جدی نیز در استفاده ترکیبی از مسدودکننده‌های TNF با آباتاسپت و ریتوکسیماب مشاهده شد. به دلیل ماهیت عوارض جانبی مشاهده شده با این درمان ترکیبی، سمیت های مشابهی نیز ممکن است در اثر استفاده از CIMZIA در این ترکیب ایجاد شود. بنابراین، استفاده از CIMZIA در ترکیب با سایر DMARDهای بیولوژیکی توصیه نمی شود [به تداخلات دارویی (7.1) مراجعه کنید].

5.9 خودایمنی درمان با CIMZIA ممکن است منجر به تشکیل اتوآنتی بادی ها و به ندرت منجر به ایجاد سندرم شبه لوپوس شود. اگر بیمار پس از درمان با CIMZIA علائم حاکی از سندرم شبه لوپوس را نشان داد، درمان را قطع کنید [به عوارض جانبی (6.1) مراجعه کنید].

5.10 ایمن سازی از استفاده از واکسن های زنده در طول یا بلافاصله قبل از شروع درمان با CIMZIA خودداری کنید. قبل از شروع درمان CIMZIA، ایمن سازی ها را مطابق با دستورالعمل های ایمن سازی فعلی به روز کنید. در یک کارآزمایی بالینی کنترل‌شده با دارونما روی بیماران مبتلا به آرتریت روماتوئید، هیچ تفاوتی در پاسخ آنتی‌بادی به واکسن بین CIMZIA و گروه‌های درمان پلاسبو، زمانی که واکسن پلی‌ساکارید پنوموکوک و واکسن آنفولانزا همزمان با CIMZIA تجویز شدند، مشاهده نشد. نسبت های مشابهی از بیماران سطوح محافظتی آنتی بادی های ضد واکسن را بین گروه های درمانی CIMZIA و دارونما ایجاد کردند. با این حال بیماران دریافت کننده CIMZIA و متوترکسات همزمان پاسخ هومورال کمتری در مقایسه با بیماران دریافت کننده CIMZIA به تنهایی داشتند. اهمیت بالینی این ناشناخته است.

5.11 سرکوب سیستم ایمنی از آنجایی که TNF واسطه التهاب و تعدیل پاسخ های ایمنی سلولی است، این امکان وجود دارد که مسدود کننده های TNF، از جمله CIMZIA، بر دفاع میزبان در برابر عفونت ها و بدخیمی ها تأثیر بگذارند. تأثیر درمان با CIMZIA بر توسعه و سیر بدخیمی‌ها، و همچنین عفونت‌های فعال و/یا مزمن، به طور کامل شناخته نشده است [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1، 5.2، 5.5) و واکنش‌های نامطلوب (6.1) مراجعه کنید]. ایمنی و کارایی CIMZIA در بیماران مبتلا به سرکوب سیستم ایمنی به طور رسمی ارزیابی نشده است.

جدی ترین عوارض جانبی عبارت بودند از: عفونت های جدی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید] ] بدخیمی ها [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) ] نارسایی قلبی [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) ] واکنش های حساسیتی [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.4) هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.5) ] واکنش های عصبی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.6) مراجعه کنید] ] واکنش های هماتولوژیک [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.7) ] خودایمنی [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.9) مراجعه کنید] ] سرکوب سیستم ایمنی [نگاه کنید به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.11) ] شایع ترین واکنش های جانبی (≥7%): عفونت دستگاه تنفسی فوقانی، بثورات، و عفونت دستگاه ادراری به گزارش ADUSPESECT 6.1. UCB, Inc. به شماره 1-866-822-0068 یا FDA به شماره 1-800-FDA-1088 یا www.fda.gov/medwatch.

6.1 تجربه کارآزمایی های بالینی از آنجا که مطالعات بالینی تحت شرایط بسیار متفاوت و کنترل شده انجام می شود، نرخ واکنش های جانبی مشاهده شده در مطالعات بالینی یک دارو را نمی توان به طور مستقیم با میزان در مطالعات بالینی داروی دیگر مقایسه کرد و ممکن است نرخ های مشاهده شده در یک جمعیت گسترده تر از بیماران را در عمل بالینی پیش بینی نکند. در کارآزمایی‌های کنترل‌شده قبل از بازاریابی بر روی همه جمعیت‌های بیماران بزرگسال، شایع‌ترین واکنش‌های جانبی (≥ 8%) عفونت‌های دستگاه تنفسی فوقانی (18%)، بثورات پوستی (9%) و عفونت‌های دستگاه ادراری (8%) بودند. واکنش‌های جانبی که معمولاً منجر به قطع درمان در کارآزمایی‌های کنترل‌شده قبل از بازاریابی می‌شوند، نسبت بیماران مبتلا به بیماری کرون که درمان را به دلیل عوارض جانبی در مطالعات بالینی کنترل‌شده قطع کردند، برای CIMZIA 8 درصد و برای دارونما 7 درصد بود. شایع ترین عوارض جانبی که منجر به قطع CIMZIA شد (برای حداقل 2 بیمار و با بروز بیشتر از دارونما) درد شکم (0.4٪ CIMZIA، 0.2٪ دارونما)، اسهال (0.4٪ CIMZIA، 0٪ دارونما) و انسداد روده (0.4٪ CIMZIA، 0.4٪ پلاسبو) بود. نسبت بیماران مبتلا به آرتریت روماتوئید که درمان را به دلیل عوارض جانبی در مطالعات بالینی کنترل شده قطع کردند، برای CIMZIA 5٪ و برای دارونما 2.5٪ بود. شایع ترین عوارض جانبی که منجر به قطع CIMZIA شد، عفونت سل (5/0%) بود. و تب، کهیر، ذات الریه و راش (0.3%). مطالعات کنترل شده با بیماری کرون داده های شرح داده شده در زیر نشان دهنده مواجهه با CIMZIA با دوز زیر جلدی 400 میلی گرم در مطالعات بیماران مبتلا به بیماری کرون است. در جمعیت ایمنی در مطالعات کنترل‌شده، در مجموع 620 بیمار مبتلا به بیماری کرون CIMZIA را با دوز 400 میلی‌گرم دریافت کردند، و 614 نفر دارونما دریافت کردند (از جمله افراد تصادفی‌سازی شده به دارونما در مطالعه CD2 به دنبال دوز باز CIMZIA در هفته‌های 0، 2، 4). در مطالعات کنترل شده و کنترل نشده، 1564 بیمار CIMZIA را در سطوحی از دوز دریافت کردند که از این تعداد 1350 بیمار 400 میلی گرم CIMZIA دریافت کردند. تقریباً 55 درصد افراد زن، 45 درصد مرد و 94 درصد قفقازی بودند. اکثر بیماران در گروه فعال بین 18 تا 64 سال سن داشتند. در طول مطالعات بالینی کنترل شده، نسبت بیماران با عوارض جانبی جدی برای CIMZIA 10٪ و برای دارونما 9٪ بود. شایع‌ترین واکنش‌های جانبی (که در ≥ 5 درصد از بیماران تحت درمان با CIMZIA رخ می‌دهد و با بروز بالاتر در مقایسه با دارونما) در مطالعات بالینی کنترل‌شده با CIMZIA، عفونت‌های دستگاه تنفسی فوقانی (مانند. نازوفارنژیت، لارنژیت، عفونت ویروسی) در 20 درصد از بیماران تحت درمان با CIMZIA و 13 درصد از بیماران تحت درمان با دارونما، عفونت های دستگاه ادراری (مانند عفونت مثانه، باکتریوری، سیستیت) در 7 درصد از بیماران تحت درمان با CIMZIA و در 6 درصد از بیماران تحت درمان با CIMZIA، 6 درصد از بیماران تحت درمان با پلاسبو، IMZIA، و 6٪. سایر عوارض جانبی شایع ترین واکنش های جانبی در کارآزمایی های کنترل شده بیماری کرون در بالا توضیح داده شد. سایر عوارض جانبی جدی یا قابل توجه گزارش شده در مطالعات کنترل شده و کنترل نشده در بیماری کرون و سایر بیماری ها که در بیماران دریافت کننده CIMZIA در دوزهای 400 میلی گرم یا سایر دوزها رخ می دهد عبارتند از: اختلالات خونی و سیستم لنفاوی: کم خونی، لکوپنی، لنفادنوپاتی، پان سیتوپنی و ترومبوفیلی. اختلالات قلبی: آنژین صدری، آریتمی، فیبریلاسیون دهلیزی، نارسایی قلبی، بیماری فشار خون بالا، انفارکتوس میوکارد، ایسکمی میوکارد، افیوژن پریکارد، پریکاردیت، سکته مغزی و حمله ایسکمیک گذرا. اختلالات چشمی: نوریت بینایی، خونریزی شبکیه و یووئیت. اختلالات عمومی و شرایط محل تجویز: خونریزی و واکنش های محل تزریق. اختلالات کبدی صفراوی: افزایش آنزیم های کبدی و هپاتیت. اختلالات سیستم ایمنی: آلوپسی توتالیس. اختلالات روانپزشکی: اضطراب، اختلال دوقطبی و اقدام به خودکشی. اختلالات کلیوی و ادراری: سندرم نفروتیک و نارسایی کلیه. اختلالات دستگاه تناسلی و پستان: اختلال قاعدگی. اختلالات پوست و بافت زیر جلدی: درماتیت، اریتم ندوزوم و کهیر. اختلالات عروقی: ترومبوفلبیت، واسکولیت. مطالعات کنترل شده با آرتریت روماتوئید CIMZIA عمدتاً در کارآزمایی‌های کنترل‌شده با دارونما و در مطالعات طولانی‌مدت پیگیری مورد مطالعه قرار گرفت. داده های شرح داده شده در زیر نشان دهنده قرار گرفتن در معرض CIMZIA در 2,367 بیمار RA است که 2,030 بیمار برای حداقل 6 ماه، 1,663 برای حداقل یک سال و 282 بیمار برای حداقل 2 سال در معرض قرار گرفتند. و 1774 در مطالعات کافی و به خوبی کنترل شده است. در مطالعات کنترل شده با دارونما، میانگین سنی جمعیت در بدو ورود 53 سال بود. تقریباً 80٪ زن، 93٪ قفقازی بودند و همه بیماران از آرتریت روماتوئید فعال رنج می بردند، با میانگین طول مدت بیماری 6.2 سال. اکثر بیماران دوز توصیه شده CIMZIA یا بالاتر را دریافت کردند. جدول 1 واکنش های گزارش شده با نرخ حداقل 3% را در بیماران تحت درمان با CIMZIA 200 میلی گرم هر هفته در مقایسه با دارونما (فرمول سالین) که همزمان با متوترکسات تجویز می شود، خلاصه می کند. جدول 1: عوارض جانبی گزارش شده توسط ≥3٪ از بیماران تحت درمان با CIMZIA که هر هفته در طول دوره کنترل شده با دارونما از مطالعات آرتریت روماتوئید، با متوترکسات مصرف شده است. واکنش نامطلوب (اصطلاح ترجیحی) دارونما + MTX EOW = هر هفته، MTX = متوترکسات. (%) N = 324 CIMZIA 200 میلی گرم EOW + MTX(%) N = 640 عفونت دستگاه تنفسی فوقانی 2 6 سردرد 4 5 فشار خون بالا 2 5 نازوفارنژیت 1 5 کمردرد 1 4 پیرکسی 2 3 فارنژیت 1 3 راش 3 هیپرتانسیون برونژیت 1 عوارض جانبی در بیماران دریافت کننده CIMZIA بیشتر از گروه شاهد مشاهده شد. این عوارض جانبی بیشتر در بین بیماران با سابقه اولیه فشار خون بالا و در بین بیمارانی که همزمان کورتیکواستروئیدها و داروهای ضد التهابی غیر استروئیدی (NSAIDs) دریافت می کردند، رخ می داد. بیمارانی که CIMZIA 400 میلی گرم را به صورت تک درمانی هر 4 هفته یکبار در کارآزمایی های بالینی کنترل شده با آرتریت روماتوئید دریافت می کردند، واکنش های جانبی مشابهی با بیماران دریافت کننده CIMZIA 200 میلی گرم هر هفته داشتند. سایر عوارض جانبی سایر عوارض جانبی نادر (که در کمتر از 3 درصد از بیماران RA رخ می دهد) مشابه آنهایی بود که در بیماران مبتلا به بیماری کرون مشاهده شد. مطالعه بالینی آرتریت ایدیوپاتیک نوجوانان پلی آرتیکول CIMZIA در 193 بیمار مبتلا به آرتریت ایدیوپاتیک نوجوانان (JIA) مبتلا به پلی آرتریت فعال 2 ساله و بالاتر مورد مطالعه قرار گرفته است. به طور کلی، پروفایل ایمنی برای بیماران کودکان مبتلا به JIA با پلی آرتریت فعال مشابه مشخصات ایمنی مشاهده شده در بیماران RA بزرگسالان تحت درمان با CIMZIA بود. مطالعه بالینی آرتریت پسوریاتیک CIMZIA بر روی 409 بیمار مبتلا به آرتریت پسوریاتیک (PsA) در یک کارآزمایی کنترل شده با دارونما مورد مطالعه قرار گرفته است. مشخصات ایمنی برای بیماران مبتلا به PsA تحت درمان با CIMZIA مشابه مشخصات ایمنی مشاهده شده در بیماران مبتلا به RA و تجربه قبلی با CIMZIA بود. مطالعه بالینی اسپوندیلیت آنکیلوزان CIMZIA در یک مطالعه کنترل شده با دارونما (AS-1) روی 325 بیمار مبتلا به اسپوندیل آرتریت محوری مورد مطالعه قرار گرفته است. مشخصات ایمنی برای بیماران مطالعه AS-1 تحت درمان با CIMZIA مشابه مشخصات ایمنی مشاهده شده در بیماران مبتلا به RA بود. مطالعه بالینی اسپوندیلوآرتریت محوری غیر رادیوگرافیک CIMZIA در 317 بیمار مبتلا به اسپوندیلوآرتریت محوری غیر رادیوگرافیک (nr-axSpA-1) مورد مطالعه قرار گرفته است. مشخصات ایمنی بیماران مبتلا به nr-axSpA تحت درمان با CIMZIA مشابه مشخصات ایمنی مشاهده شده در بیماران مبتلا به RA و تجربه قبلی با CIMZIA بود. مطالعات بالینی پسوریازیس پلاکی در مطالعات بالینی، در مجموع 1112 فرد مبتلا به پسوریازیس پلاکی با CIMZIA درمان شدند. از این تعداد 779 نفر حداقل 12 ماه، 551 نفر به مدت 18 ماه و 66 نفر به مدت 24 ماه در معرض قرار گرفتند. داده های سه مطالعه کنترل شده با دارونما (مطالعات PS-1، PS-2 و PS-3) در 1020 نفر (میانگین سن 46 سال، 66٪ مرد، 94٪ سفید پوست) برای ارزیابی ایمنی CIMZIA جمع آوری شدند [به مطالعات بالینی (14.7) مراجعه کنید]. دوره کنترل شده با دارونما (هفته 0-16) در دوره کنترل شده با دارونما مطالعات PS-1، PS-2 و PS-3 در گروه 400 میلی گرم، عوارض جانبی در 63.5٪ از افراد در گروه CIMZIA در مقایسه با 61.8٪ از افراد در گروه دارونما رخ داد. میزان عوارض جانبی جدی در گروه CIMZIA 4.7 درصد و در گروه دارونما 4.5 درصد بود. جدول 2 عوارض جانبی را که با نرخ حداقل 1% و با نرخ بالاتری در گروه CIMZIA نسبت به گروه دارونما رخ داده اند، خلاصه می کند. جدول 2: واکنش های نامطلوب در ≥1٪ از افراد در گروه CIMZIA و بیشتر از گروه دارونما در مطالعات پلاک پسوریازیس PS-1، PS-2، و PS-3 رخ می دهد. عوارض جانبی Cimzia 400 میلی گرم هر هفته n (%) N=342 Cimzia 200 میلی گرم آزمودنی ها 400 میلی گرم CIMZIA را در هفته های 0، 2 و 4 دریافت کردند و به دنبال آن 200 میلی گرم هر هفته در میان. هر هفته در میان n (%) N=350 دارونما (%) N=157 عفونت های دستگاه تنفسی فوقانی خوشه عفونت دستگاه تنفسی فوقانی شامل عفونت دستگاه تنفسی فوقانی، فارنژیت باکتریایی، فارنژیت استرپتوکوک، عفونت دستگاه تنفس فوقانی، عفونت دستگاه تنفسی فوقانی باکتریایی، عفونت تنفسی فوقانی ویروسی، عفونت تنفسی فوقانی ویروسی نازوفارنژیت 75 (21.9) 68 (19.4) 33 (21.0) سردرد سردرد شامل سردرد و سردرد تنشی است. 13 (3.8) 10 (2.9) 4 (2.5) واکنش های محل تزریق گروه واکنش های محل تزریق شامل واکنش محل تزریق، اریتم محل تزریق، کبودی محل تزریق، تغییر رنگ محل تزریق، درد محل تزریق، و تورم محل تزریق است. 11 (3.2) 6 (1.7) 1 (0.6) سرفه 11 (3.2) 4 (1.1) 3 (1.9) عفونت های تبخال خوشه عفونت های هرپسی شامل هرپس دهان، درماتیت هرپس، هرپس زوستر و هرپس سیمپلکس است. 5 (1.5) 5 (1.4) 2 (1.3) افزایش آنزیم های کبدی افزایش آنزیم های کبدی در افراد تحت درمان با CIMZIA بیشتر گزارش شد (4.3٪ در گروه 200 میلی گرم و 2.3٪ در گروه 400 میلی گرم) نسبت به افراد تحت درمان با دارونما (2.5٪). از افراد تحت درمان با CIMZIA که دارای افزایش آنزیم های کبدی بودند، دو نفر از کارآزمایی حذف شدند. در مطالعات فاز 3 کنترل شده CIMZIA در بزرگسالان مبتلا به PsO با دوره کنترل شده از 0 تا 16 هفته، افزایش AST و/یا ALT ≥5 × ULN در 0.9٪ از بازوهای CIMZIA 200 میلی گرم یا CIMZIA 400 میلی گرم و هیچ کدام در بازوهای دارونما رخ نداد. عوارض جانبی مرتبط با پسوریازیس در مطالعات بالینی کنترل شده در پسوریازیس، تغییر پسوریازیس پلاکی به انواع مختلف پسوریازیس (شامل اریترودرمیک، پوسچولار و روده ای) در کمتر از 1% از افراد تحت درمان با Cimzia مشاهده شد. واکنش‌های نامطلوب با علایق خاص در میان نشانه‌ها عفونت‌ها بروز عفونت در مطالعات کنترل‌شده در بیماری کرون 38 درصد برای بیماران تحت درمان با CIMZIA و 30 درصد برای بیماران تحت درمان با دارونما بود. عفونت ها عمدتاً شامل عفونت های دستگاه تنفسی فوقانی بودند (20٪ برای CIMZIA، 13٪ برای دارونما). بروز عفونت های جدی در طی مطالعات بالینی کنترل شده 3 درصد در سال برای بیماران تحت درمان با CIMZIA و 1 درصد برای بیماران تحت درمان با دارونما بود. عفونت‌های جدی مشاهده‌شده شامل عفونت‌های باکتریایی و ویروسی، پنومونی و پیلونفریت بود. بروز موارد جدید عفونت در مطالعات بالینی کنترل شده در آرتریت روماتوئید 0.91 در هر بیمار در سال برای همه بیماران تحت درمان با CIMZIA و 0.72 در هر سال بیمار برای بیماران تحت درمان با دارونما بود. عفونت‌ها عمدتاً شامل عفونت‌های دستگاه تنفسی فوقانی، عفونت‌های تبخال، عفونت‌های دستگاه ادراری و عفونت‌های دستگاه تنفسی تحتانی بودند. در مطالعات کنترل‌شده آرتریت روماتوئید، موارد جدید بیشتری از واکنش‌های جانبی جدی عفونت در گروه‌های درمان CIMZIA، در مقایسه با گروه‌های دارونما (0.06 در هر بیمار-سال برای همه دوزهای CIMZIA در مقابل 0.02 در هر بیمار-سال برای دارونما) وجود داشت. میزان عفونت‌های جدی در گروه دوز 200 میلی‌گرم در هفته در میان 06/0 در هر سال بیمار و در گروه دوز 400 میلی‌گرم هر 4 هفته 04/0 در هر سال بیمار بود. عفونت های جدی شامل سل، ذات الریه، سلولیت و پیلونفریت بود. در گروه دارونما، هیچ عفونت جدی در بیش از یک نفر رخ نداد. هیچ مدرکی دال بر افزایش خطر عفونت با قرار گرفتن در معرض مداوم در طول زمان وجود ندارد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]. در مطالعات بالینی کنترل شده در پسوریازیس، میزان بروز عفونت در گروه CIMZIA و دارونما مشابه بود. عفونت ها عمدتاً شامل عفونت های دستگاه تنفسی فوقانی و عفونت های ویروسی (از جمله عفونت های تبخال) بود. عوارض جانبی جدی عفونت در بیماران تحت درمان با CIMZIA در دوره های کنترل شده با دارونما در مطالعات محوری (پنومونی، آبسه شکمی و عفونت هماتوم) و مطالعه فاز 2 (عفونت دستگاه ادراری، گاستروانتریت، و سل منتشر) رخ داد. در یک مطالعه بالینی برچسب باز روی 193 بیمار کودک مبتلا به JIA مبتلا به پلی آرتریت فعال، 26 عفونت جدی وجود داشت. شایع ترین عفونت جدی گزارش شده، پنومونی بود. سل و عفونت‌های فرصت‌طلب در مطالعات بالینی کامل و در حال انجام جهانی در همه نشانه‌ها از جمله 5118 بیمار تحت درمان با CIMZIA، میزان کلی سل تقریباً 0.61 در هر 100 بیمار-سال در همه نشانه‌ها است. اکثر موارد در کشورهایی با میزان بالای آندمیک سل رخ داده است. گزارش ها شامل موارد سل منتشر (نظامی، لنفاوی و صفاقی) و همچنین سل ریوی است. میانگین زمان شروع سل برای همه بیمارانی که در تمام موارد در معرض CIMZIA قرار گرفتند 345 روز بود. در مطالعات با CIMZIA در RA، 36 مورد سل در بین 2367 بیمار مواجهه شده، از جمله موارد مرگبار، وجود داشت. موارد نادری از عفونت های فرصت طلب نیز در این کارآزمایی های بالینی گزارش شده است. در مطالعات فاز 2 و فاز 3 با CIMZIA در پسوریازیس پلاکی، 2 مورد سل در بین 1112 بیمار در معرض تماس وجود داشت [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید]. در یک مطالعه بالینی برچسب باز روی 193 بیمار کودک مبتلا به JIA با پلی آرتریت فعال، عفونت های فرصت طلب شامل سل، سل کبد، واریسلا، پنومونی قارچی و کاندیدیاز مری بود. دو مورد سل منتشر (سل کبدی و سل منتشر) کشنده بود. بدخیمی ها در مطالعات بالینی CIMZIA، میزان بروز کلی بدخیمی ها برای بیماران تحت درمان با CIMZIA و شاهد مشابه بود. برای برخی از مسدودکننده‌های TNF، موارد بیشتری از بدخیمی‌ها در بین بیماران دریافت کننده آن مسدودکننده‌های TNF در مقایسه با بیماران کنترل مشاهده شده است [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید]. نارسایی قلبی در مطالعات کنترل شده و برچسب باز با دارونما، مواردی از نارسایی قلبی جدید یا بدتر شده برای بیماران تحت درمان با CIMZIA گزارش شده است. اکثر این موارد خفیف تا متوسط ​​بودند و در طول سال اول مواجهه اتفاق افتادند [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید]. واکنش های حساسیت مفرط علائم زیر که می تواند با واکنش های حساسیت مفرط سازگار باشد به ندرت پس از تجویز CIMZIA به بیماران گزارش شده است: آنژیوادم، درماتیت آلرژیک، سرگیجه (حالتی)، تنگی نفس، گرگرفتگی، افت فشار خون، واکنش های محل تزریق، کسالت، تب، راش، وارگی، گیجی سرم و سینواس. اقدامات احتیاطی (5.4) ] . اتوآنتی بادی ها در مطالعات بالینی در بیماری کرون، 4 درصد از بیماران تحت درمان با CIMZIA و 2 درصد از بیماران تحت درمان با دارونما که دارای تیتر پایه ANA منفی بودند، در طول مطالعات عیار مثبتی داشتند. یکی از 1564 بیمار مبتلا به بیماری کرون که تحت درمان با CIMZIA قرار گرفتند، علائم سندرم لوپوس مانند را نشان دادند. در کارآزمایی‌های بالینی مسدودکننده‌های TNF، از جمله CIMZIA، در بیماران مبتلا به RA، برخی از بیماران دچار ANA شده‌اند. چهار بیمار از 2367 بیمار تحت درمان با CIMZIA در مطالعات بالینی RA علائم بالینی حاکی از سندرم شبه لوپوس را نشان دادند. تأثیر درمان طولانی مدت با CIMZIA بر ایجاد بیماری های خود ایمنی ناشناخته است [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.9) مراجعه کنید]. در یک مطالعه بالینی در بیماران کودکان مبتلا به JIA با پلی آرتریت فعال، 17.1٪ از بیماران تحت درمان با CIMZIA که تیترهای ANA پایه منفی داشتند، در طول مطالعه عیار مثبت داشتند. 1.1٪ از بیماران در طول مطالعه آنتی بادی های ضد dsDNA ایجاد کردند. هیچ بیمار علائم سندرم لوپوس مانند را نشان نداد.

6.2 ایمنی زایی بروز مشاهده شده آنتی بادی های ضد دارو به شدت به حساسیت و ویژگی سنجش بستگی دارد. تفاوت در روش‌های سنجش، از مقایسه معنی‌دار بروز آنتی‌بادی‌های ضد دارو در مطالعاتی که در زیر توضیح داده می‌شود، با بروز آنتی‌بادی‌های ضد دارو در مطالعات دیگر، از جمله موارد certolizumab pegol یا سایر محصولات certolizumab، جلوگیری می‌کند. بیماران مبتلا به بیماری کرون در طول مطالعات CD1 و CD2 در مقاطع زمانی متعددی از نظر آنتی بادی علیه سرتولیزوماب پگول مورد آزمایش قرار گرفتند. در بیمارانی که به طور مداوم در معرض CIMZIA قرار داشتند، درصد کلی بیمارانی که حداقل در یک مورد آنتی بادی مثبت به CIMZIA داشتند 8٪ بود. تقریباً 6٪ در شرایط آزمایشگاهی خنثی کننده بودند. هیچ ارتباط آشکاری از توسعه آنتی بادی با عوارض جانبی یا اثربخشی مشاهده نشد. بیمارانی که با داروهای سرکوب کننده ایمنی همزمان درمان می شدند، نسبت به بیمارانی که در ابتدا از سرکوب کننده های ایمنی استفاده نمی کردند، نرخ کمتری از رشد آنتی بادی داشتند (به ترتیب 3 و 11 درصد). عوارض جانبی زیر در بیماران مبتلا به بیماری کرون که دارای آنتی بادی مثبت بودند (N = 100) با بروز حداقل 3 درصد بیشتر از بیماران آنتی بادی منفی گزارش شد (N = 1242): درد شکم، آرترالژی، ادم محیطی، اریتم ندوزوم، اریتم محل تزریق، درد محل تزریق، درد در اندام ها و عفونت دستگاه تنفسی فوقانی. در دو مطالعه طولانی مدت (تا 7 سال قرار گرفتن در معرض) بیماری کرون، به طور کلی 23٪ (903/207) از بیماران حداقل در یک مورد آنتی بادی علیه سرتولیزوماب پگول ایجاد کردند. از 207 بیمار که آنتی بادی مثبت بودند، 152 نفر (73%) کاهش مداوم غلظت پلاسمایی دارو داشتند که نشان دهنده 17٪ (903/152) از جمعیت مورد مطالعه است. داده های این دو مطالعه ارتباطی بین ایجاد آنتی بادی و عوارض جانبی را نشان نمی دهد. درصد کلی بیمارانی که آنتی بادی‌های سرتولیزوماب پگول را حداقل در یک مورد قابل تشخیص بودند، در کارآزمایی‌های کنترل‌شده با دارونما آرتریت روماتوئید 7 درصد (105 از 1509) بود. تقریباً یک سوم (3٪، 39 از 1509) از این بیماران دارای آنتی بادی هایی با فعالیت خنثی کننده در شرایط آزمایشگاهی بودند. بیمارانی که با داروهای سرکوب کننده ایمنی همزمان (MTX) درمان می شدند نسبت به بیمارانی که در ابتدا از سرکوب کننده های ایمنی استفاده نمی کردند، میزان تولید آنتی بادی کمتری داشتند. بیمارانی که تحت درمان همزمان با سرکوب کننده سیستم ایمنی (MTX) در RA-I، RA-II، RA-III قرار گرفتند، میزان تشکیل آنتی بادی خنثی کننده به طور کلی نسبت به بیمارانی که با تک درمانی CIMZIA در RA-IV درمان شدند (2٪ در مقابل 8٪) کمتر بود. هر دو دوز بارگیری 400 میلی گرم هر هفته در هفته های 0، 2 و 4 و استفاده همزمان از MTX با کاهش ایمنی زایی همراه بود. تشکیل آنتی بادی با کاهش غلظت پلاسمایی دارو و کاهش اثربخشی همراه بود. در بیمارانی که دوز توصیه شده 200 میلی گرم CIMZIA را هر هفته با MTX همزمان دریافت می کردند، پاسخ ACR20 در بین بیماران آنتی بادی مثبت کمتر از بیماران آنتی بادی منفی بود (مطالعه RA-I، 48% در مقابل 60%؛ مطالعه RA-II به ترتیب 35% در مقابل 59%). در مطالعه RA-III، تعداد کمی از بیماران آنتی بادی ایجاد کردند تا امکان تجزیه و تحلیل معنی دار پاسخ ACR20 بر اساس وضعیت آنتی بادی فراهم شود. در مطالعه RA-IV (تک درمانی)، پاسخ ACR20 به ترتیب 33 درصد در مقابل 56 درصد، وضعیت آنتی بادی مثبت در مقابل آنتی بادی منفی بود [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. هیچ ارتباطی بین توسعه آنتی بادی و ایجاد عوارض جانبی مشاهده نشد. تقریباً 8٪ (22/265) و 19٪ (54/281) از افراد مبتلا به پسوریازیس که به ترتیب CIMZIA 400 میلی گرم هر 2 هفته و CIMZIA 200 میلی گرم هر 2 هفته به مدت 48 هفته دریافت کردند، آنتی بادی علیه سرتولیزوماب پگول ایجاد کردند. از بین افرادی که آنتی بادی برای سرتولیزوماب پگول ایجاد کردند، 45٪ (60/27) دارای آنتی بادی هایی بودند که به عنوان خنثی کننده طبقه بندی شدند. تشکیل آنتی بادی با کاهش غلظت پلاسمایی دارو و کاهش اثربخشی همراه بود. برای اولین بار در مطالعه nr-axSpA-1 از یک روش پل زدن مبتنی بر الکتروشیمیایی با تحمل دارو (ECL) حساس‌تر استفاده شد که منجر به نسبت بیشتری از نمونه‌ها شد که آنتی‌بادی‌های قابل اندازه‌گیری در برابر certolizumab pegol داشتند و در نتیجه شیوع بیشتری از بیماران به عنوان آنتی‌بادی مثبت طبقه‌بندی شد. در کارآزمایی کنترل‌شده با پلاسبو در بیماران مبتلا به اسپوندیلوآرتریت محوری غیررادیوگرافیک، پس از حداکثر 52 هفته درمان، شیوع کلی بیمارانی که آنتی‌بادی سرتولیزوماب پگول مثبت بودند 97 درصد بود (248/255 بیمار). از میان این بیماران آنتی بادی مثبت، تیترهای بالاتر با کاهش سطوح پلاسمایی سرتولیزوماب پگول همراه بود. داده‌های بالا نشان‌دهنده درصد بیمارانی است که نتایج آزمایش آنها برای آنتی‌بادی‌های certolizumab pegol در یک روش پل زدن مبتنی بر ELISA یا ECL مثبت در نظر گرفته شد و به شدت به حساسیت و ویژگی سنجش وابسته است. در یک مطالعه بالینی بر روی بیماران کودکان مبتلا به JIA با پلی آرتریت فعال، ایمنی زایی با استفاده از روش مبتنی بر ECL ارزیابی شد. برای بیمارانی که دوز توصیه شده CIMZIA را دریافت کردند، بروز آنتی بادی اورژانس-ضد سرتولیزوماب پگول درمان 92.4 درصد برای کل دوره درمان بود. از میان این بیماران آنتی بادی مثبت، تیترهای بالاتر با کاهش سطوح پلاسمایی سرتولیزوماب پگول همراه بود.

6.3 تجارب پس از بازاریابی عوارض جانبی زیر در طول استفاده پس از تایید CIMZIA شناسایی شده است. از آنجایی که این واکنش‌ها به‌طور داوطلبانه از جمعیتی با اندازه نامشخص گزارش می‌شوند، همیشه نمی‌توان فراوانی آن‌ها را به طور قابل اعتماد تخمین زد یا یک رابطه علّی با قرار گرفتن در معرض دارو ایجاد کرد. اختلال عروقی: واسکولیت سیستمیک در طول استفاده پس از تایید از مسدود کننده های TNF شناسایی شده است. پوست: مورد واکنش‌های پوستی شدید، از جمله سندرم استیونز-جانسون، نکرولیز اپیدرمی سمی، اریتم مولتی‌فرم، پسوریازیس جدید یا بدتر (همه انواع فرعی از جمله پوسچولار و کف پلانتار) و واکنش پوستی لیکنوئید در طی استفاده پس از تایید از مسدودکننده‌های TNF شناسایی شده است. اختلالات سیستم ایمنی: سارکوئیدوز نئوپلاسم های خوش خیم، بدخیم و نامشخص (شامل کیست و پولیپ): ملانوم، کارسینوم سلول مرکل (کارسینوم نورواندوکرین پوست) [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.2) مراجعه کنید].

8.1 ثبت قرار گرفتن در معرض حاملگی یک دفتر ثبت قرار گرفتن در معرض بارداری وجود دارد که نتایج بارداری را در زنانی که در طول بارداری در معرض CIMZIA قرار گرفته اند را بررسی می کند. برای اطلاعات بیشتر، ارائه‌دهندگان مراقبت‌های بهداشتی یا بیماران می‌توانند با: مطالعات بارداری MotherToBaby که توسط سازمان متخصصان اطلاعات تراتولوژی (OTIS) انجام شده است، تماس بگیرند. مطالعه بیماری های خودایمنی OTIS به شماره 1-877-311-8972 یا به http://mothertobaby.org/pregnancy-studies/ مراجعه کنید. خلاصه خطر داده های محدود از یک ثبت تماس مداوم بارداری در مورد استفاده از CIMZIA در زنان باردار برای اطلاع از خطر نقص مادرزادی عمده یا سایر پیامدهای نامطلوب بارداری کافی نیست. با این حال، غلظت پلاسمایی certolizumab pegol به دست آمده از دو مطالعه استفاده از CIMZIA در طول سه ماهه سوم بارداری نشان داد که انتقال جفتی certolizumab pegol در اکثر نوزادان در بدو تولد ناچیز و در سایر نوزادان در هنگام تولد پایین بود (به داده ها مراجعه کنید). خطراتی برای مادر و جنین در ارتباط با آرتریت روماتوئید فعال یا بیماری کرون وجود دارد. خطرات نظری تجویز واکسن های زنده یا تضعیف شده زنده برای نوزادانی که در رحم در معرض CIMZIA قرار گرفته اند باید با مزایای واکسیناسیون سنجیده شود (به ملاحظات بالینی مراجعه کنید). در مطالعات تولید مثل حیوانی که طی آن موش‌های باردار قطعه Fab' (cTN3 PF) پگیله شده با TNFα موش (cTN3 PF) مشابه با سرتولیزوماب پگول تا 2.4 برابر دوز توصیه‌شده انسانی 400 میلی‌گرم به‌صورت داخل وریدی به‌صورت داخل وریدی تجویز شد. خطر پس زمینه نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت(های) نشان داده شده ناشناخته است. همه حاملگی ها دارای خطر پس زمینه نقص مادرزادی، از دست دادن یا سایر پیامدهای نامطلوب هستند. در جمعیت عمومی ایالات متحده، خطرات پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2 تا 4 درصد و 15 تا 20 درصد است. ملاحظات بالینی بیماری مرتبط با خطر مادر و/یا جنین/جنین داده های منتشر شده نشان می دهد که خطر پیامدهای نامطلوب بارداری در زنان مبتلا به آرتریت روماتوئید یا بیماری کرون با فعالیت بیماری مادر مرتبط است و این بیماری فعال خطر پیامدهای نامطلوب بارداری را افزایش می دهد، از جمله از دست دادن جنین برای زایمان زودرس 37 وزن (کمتر از 2500 گرم) و کوچک برای تولد در سن حاملگی. واکنش نامطلوب جنین/نوزاد به دلیل مهار TNFα، CIMZIA تجویز شده در دوران بارداری می‌تواند بر پاسخ‌های ایمنی در نوزادان و نوزادان در معرض تماس داخل رحمی تأثیر بگذارد. اهمیت بالینی BLQ یا سطوح پایین برای نوزادان در معرض رحم ناشناخته است. داده های اضافی موجود از یک نوزاد در معرض تماس نشان می دهد که CIMZIA ممکن است با سرعت کمتری در نوزادان نسبت به بزرگسالان حذف شود (به داده ها مراجعه کنید). ایمنی تزریق واکسن های زنده یا ضعیف شده زنده در نوزادان در معرض ناشناخته است. دوز در دوران بارداری و دوره پس از زایمان بر اساس یک مطالعه فارماکوکینتیک در زنان باردار مبتلا به پسوریازیس یا بیماری‌های روماتولوژیک که در دوران بارداری سرتولیزوماب پگول مصرف کردند، غلظت سرتولیزوماب پگول پلاسما در طول بارداری در محدوده مشابه مشاهده شده در زنان غیرباردار مبتلا به بیماری‌های التهابی مزمن بود. هیچ تنظیم دوز برای زنان باردار لازم نیست [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. داده‌های انسانی تعداد محدودی از حاملگی‌ها در یک ثبت تماس مداوم بارداری گزارش شده است. با توجه به تعداد کمی از حاملگی های در معرض CIMZIA با پیامدهای شناخته شده (n=217)، هیچ مقایسه معنی داری بین گروه در معرض و گروه کنترل ممکن است برای تعیین ارتباط با CIMZIA و نقایص مادرزادی اصلی یا پیامدهای نامطلوب بارداری انجام شود. یک مطالعه بالینی چند مرکزی بر روی 16 زن تحت درمان با CIMZIA با دوز نگهدارنده 200 میلی گرم هر 2 هفته یا 400 میلی گرم هر 4 هفته در طول سه ماهه سوم بارداری برای بیماری های روماتولوژیک یا بیماری کرون انجام شد. آخرین دوز CIMZIA به طور متوسط ​​11 روز قبل از زایمان داده شد (محدوده 1 تا 27 روز). غلظت سرتولیزوماب پگول پلاسمایی در نمونه‌های مادران و نوزادان با استفاده از روشی اندازه‌گیری شد که می‌تواند غلظت سرتولیزوماب پگول را در 0.032 میکروگرم در میلی‌لیتر یا بالاتر از آن اندازه‌گیری کند. غلظت سرتولیزوماب پگول پلاسمایی اندازه گیری شده در مادران هنگام زایمان (محدوده: 4.96 تا 49.4 میکروگرم در میلی لیتر) با غلظت پلاسمایی زنان غیر باردار در مطالعه RA-I مطابقت داشت [به مطالعات بالینی (14.2) مراجعه کنید]. غلظت سرتولیزوماب پگول پلاسمایی در 13 نوزاد از 15 نوزاد هنگام تولد قابل اندازه گیری نبود. غلظت سرتولیزوماب پگول در یک نوزاد هنگام تولد 0.0422 میکروگرم در میلی لیتر (نسبت پلاسمای نوزاد به مادر 0.09٪) بود. در نوزاد دومی که با سزارین اورژانسی به دنیا آمد، غلظت mcg/mL 485/0 (نسبت پلاسمای نوزاد به مادر 49/4 درصد) بود. در هفته 4 و هفته 8، تمام 15 نوزاد هیچ غلظت قابل اندازه گیری نداشتند. در میان 16 نوزاد در معرض تماس، یک واکنش نامطلوب جدی در نوزادی گزارش شد که به دلیل افزایش تعداد گلبول‌های سفید به طور تجربی با آنتی‌بیوتیک‌های داخل وریدی درمان شده بود. کشت خون منفی بود. غلظت پلاسمایی certolizumab pegol برای این نوزاد در هنگام تولد، هفته 4 یا هفته 8 قابل اندازه گیری نبود. در مطالعه بالینی دیگری که روی 10 زن باردار مبتلا به بیماری کرون تحت درمان با CIMZIA (400 میلی‌گرم هر 4 هفته برای هر مادر) انجام شد، غلظت سرتولیزوماب پگول در خون مادر و همچنین در خون بند ناف و نوزاد در روز تولد با سنجشی که می‌تواند غلظت‌های 0.41 میکروگرم در میلی‌لیتر یا بالاتر را اندازه‌گیری کند، اندازه‌گیری شد. آخرین دوز CIMZIA به طور متوسط ​​19 روز قبل از زایمان (محدوده 5 تا 42 روز) داده شد. غلظت سرتولیزوماب پگول پلاسما از غیر قابل اندازه گیری تا 1.66 میکروگرم در میلی لیتر در خون بند ناف و 1.58 میکروگرم در میلی لیتر در خون نوزاد متغیر بود. و در خون مادر بین 1.87 تا 59.57 mcg/mL بود. غلظت سرتولیزوماب پگول پلاسما (حداقل 75 درصد) در نوزادان کمتر از مادران بود که نشان دهنده انتقال کم سرتولیزوماب پگول جفتی بود. در یک نوزاد، غلظت سرتولیزوماب پگول پلاسما از 1.02 به 0.84 میکروگرم در میلی لیتر در طی 4 هفته کاهش یافت که نشان می دهد ممکن است سرتولیزوماب پگول در نوزادان با سرعت کمتری نسبت به بزرگسالان دفع شود. داده های حیوانی از آنجایی که certolizumab pegol با موش یا موش TNFα واکنش متقابل نشان نمی دهد، مطالعات تولید مثل در موش ها با استفاده از قطعه Fab' pegylated TNFα موش (cTN3 PF) مشابه با certolizumab pegol انجام شد. مطالعات تولید مثل حیوانی در موش‌ها در طول اندام‌زایی در دوزهای داخل وریدی تا 100 میلی‌گرم بر کیلوگرم (حدود 2.4 برابر دوز توصیه‌شده انسانی 400 میلی‌گرم، بر اساس سطح سطح) انجام شده است و هیچ شواهدی دال بر آسیب به جنین به دلیل cTN3 PF نشان نداده است.

8.2 خلاصه خطر شیردهی در یک مطالعه بالینی چند مرکزی روی 17 زن شیرده تحت درمان با CIMZIA با دوز 200 میلی گرم هر 2 هفته یا 400 میلی گرم هر 4 هفته، حداقل غلظت سرتولیزوماب پگول در شیر مادر مشاهده شد. هیچ واکنش جانبی جدی در 17 نوزاد مورد مطالعه مشاهده نشد. هیچ اطلاعاتی در مورد اثرات آن بر تولید شیر وجود ندارد. در یک مطالعه جداگانه، غلظت certolizumab pegol در پلاسمای 9 نوزاد شیرده در 4 هفته پس از زایمان شناسایی نشد (به داده ها مراجعه کنید). فواید رشدی و سلامتی تغذیه با شیر مادر باید همراه با نیاز بالینی مادر به CIMZIA و هرگونه اثرات نامطلوب احتمالی بر روی نوزاد شیرده از CIMZIA یا بیماری زمینه ای مادر در نظر گرفته شود. داده ها یک مطالعه بالینی چند مرکزی طراحی شده برای ارزیابی شیر مادر در 17 زن شیرده انجام شد که حداقل 6 هفته پس از زایمان بودند و حداقل 3 دوز متوالی CIMZIA 200 میلی گرم هر 2 هفته یا 400 میلی گرم هر 4 هفته برای بیماری روماتولوژیک یا بیماری کرون دریافت کرده بودند. اثرات certolizumab pegol بر تولید شیر مورد مطالعه قرار نگرفت. غلظت certolizumab pegol در شیر مادر در 77 (56٪) از 137 نمونه گرفته شده در طول دوره های دوز با استفاده از روشی که می تواند غلظت certolizumab pegol را در 0.032 میکروگرم در میلی لیتر یا بالاتر از آن اندازه گیری کند، قابل اندازه گیری نبود. میانه میانگین دوزهای روزانه تخمین زده شده برای نوزادان 0.0035 mg/kg/day (محدوده: 0 تا 0.01 mg/kg/day) بود. درصد دوز مادر (200 میلی گرم CIMZIA دوز یک بار هر 2 هفته)، که به یک نوزاد می رسد بر اساس نمونه هایی با غلظت قابل اندازه گیری certolizumab pegol از 0.56٪ تا 4.25٪ متغیر بود. هیچ عارضه جانبی جدی در 17 نوزادی که با شیر مادر تغذیه شده بودند، مشاهده نشد. در یک مطالعه جداگانه، غلظت سرتولیزوماب پگول پلاسما 4 هفته پس از تولد در 9 نوزاد شیرده که مادرانشان در حال حاضر CIMZIA مصرف می کردند (صرف نظر از اینکه انحصاری با شیر مادر تغذیه می کردند یا نه) جمع آوری شد. Certolizumab pegol در پلاسمای نوزاد قابل اندازه گیری نبود، یعنی کمتر از 0.032 میکروگرم در میلی لیتر.

8.4 استفاده در کودکان ایمنی و اثربخشی CIMZIA برای آرتریت ایدیوپاتیک نوجوانان چند مفصلی فعال در کودکان 2 سال و بالاتر ثابت شده است. استفاده از CIMZIA در این گروه سنی با شواهد به دست آمده از مطالعات کافی و به خوبی کنترل شده CIMZIA در بزرگسالان مبتلا به RA، داده های فارماکوکینتیک از بزرگسالان مبتلا به RA و کودکان مبتلا به JIA مبتلا به پلی آرتریت فعال، و داده های ایمنی حاصل از یک مطالعه بالینی با برچسب باز در 193 بیمار کودک 2 تا < 18 سال با پلی آرت فعال با سن فعال تایید شده است. غلظت‌های مشاهده‌شده قبل از دوز (پایین) معمولاً بین بزرگسالان مبتلا به RA و کودکان مبتلا به JIA با پلی‌آرتریت فعال قابل مقایسه است [به فارماکوکینتیک (12.3) مراجعه کنید]. ایمنی و اثربخشی CIMZIA در کودکان زیر 2 سال مبتلا به pJIA ثابت نشده است. ایمنی و اثربخشی CIMZIA در بیماران اطفال برای سایر اندیکاسیون ها ثابت نشده است. CIMZIA برای درمان بیماران کودکان مبتلا به بیماری کرون فعال متوسط ​​تا شدید مورد ارزیابی قرار گرفت. اثربخشی در یک مطالعه با برچسب باز، تصادفی، گروه موازی، چند دوز برای یک دوره تا 62 هفته در 99 فرد 6 تا 17 ساله نشان داده نشد. مطالعه پیش از موعد به دلیل تعداد زیادی از بیماران قطع شد. به دلیل مهار TNFα، CIMZIA تجویز شده در دوران بارداری می‌تواند بر پاسخ‌های ایمنی در نوزادان و نوزادان در معرض در معرض رحم تأثیر بگذارد [به استفاده در جمعیت‌های خاص (8.1) مراجعه کنید.

8.5 استفاده در دوران سالمندی مطالعات بالینی CIMZIA شامل تعداد کافی از بیماران 65 ساله و بالاتر برای تعیین اینکه آیا آنها متفاوت از افراد جوانتر پاسخ می دهند یا خیر. سایر تجربیات بالینی گزارش شده تفاوت هایی را در پاسخ ها بین بیماران مسن و بزرگسالان جوان تر شناسایی نکرده است. تجزیه و تحلیل فارماکوکینتیک جمعیت بیماران ثبت نام شده در مطالعات بالینی CIMZIA به این نتیجه رسید که هیچ تفاوت آشکاری در غلظت دارو بدون توجه به سن وجود ندارد. از آنجایی که به طور کلی شیوع عفونت در افراد مسن بیشتر است، هنگام درمان سالمندان با CIMZIA احتیاط کنید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید].

ثبت قرار گرفتن در معرض بارداری یک دفتر ثبت قرار گرفتن در معرض بارداری وجود دارد که نتایج حاملگی را در زنانی که در دوران بارداری در معرض CIMZIA قرار گرفته اند را بررسی می کند. برای اطلاعات بیشتر، ارائه‌دهندگان مراقبت‌های بهداشتی یا بیماران می‌توانند با: مطالعات بارداری MotherToBaby که توسط سازمان متخصصان اطلاعات تراتولوژی (OTIS) انجام شده است، تماس بگیرند. مطالعه بیماری های خودایمنی OTIS به شماره 1-877-311-8972 یا به http://mothertobaby.org/pregnancy-studies/ مراجعه کنید. خلاصه خطر داده های محدود از یک ثبت تماس مداوم بارداری در مورد استفاده از CIMZIA در زنان باردار برای اطلاع از خطر نقص مادرزادی عمده یا سایر پیامدهای نامطلوب بارداری کافی نیست. با این حال، غلظت پلاسمایی certolizumab pegol به دست آمده از دو مطالعه استفاده از CIMZIA در طول سه ماهه سوم بارداری نشان داد که انتقال جفتی certolizumab pegol در اکثر نوزادان در بدو تولد ناچیز و در سایر نوزادان در هنگام تولد پایین بود (به داده ها مراجعه کنید). خطراتی برای مادر و جنین در ارتباط با آرتریت روماتوئید فعال یا بیماری کرون وجود دارد. خطرات نظری تجویز واکسن های زنده یا تضعیف شده زنده برای نوزادانی که در رحم در معرض CIMZIA قرار گرفته اند باید با مزایای واکسیناسیون سنجیده شود (به ملاحظات بالینی مراجعه کنید). در مطالعات تولید مثل حیوانی که طی آن موش‌های باردار قطعه Fab' (cTN3 PF) پگیله شده با TNFα موش (cTN3 PF) مشابه با سرتولیزوماب پگول تا 2.4 برابر دوز توصیه‌شده انسانی 400 میلی‌گرم به‌صورت داخل وریدی به‌صورت داخل وریدی تجویز شد. خطر پس زمینه نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت(های) نشان داده شده ناشناخته است. همه حاملگی ها دارای خطر پس زمینه نقص مادرزادی، از دست دادن یا سایر پیامدهای نامطلوب هستند. در جمعیت عمومی ایالات متحده، خطرات پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2 تا 4 درصد و 15 تا 20 درصد است. ملاحظات بالینی بیماری مرتبط با خطر مادر و/یا جنین/جنین داده های منتشر شده نشان می دهد که خطر پیامدهای نامطلوب بارداری در زنان مبتلا به آرتریت روماتوئید یا بیماری کرون با فعالیت بیماری مادر مرتبط است و این بیماری فعال خطر پیامدهای نامطلوب بارداری را افزایش می دهد، از جمله از دست دادن جنین برای زایمان زودرس 37 وزن (کمتر از 2500 گرم) و کوچک برای تولد در سن حاملگی. واکنش نامطلوب جنین/نوزاد به دلیل مهار TNFα، CIMZIA تجویز شده در دوران بارداری می‌تواند بر پاسخ‌های ایمنی در نوزادان و نوزادان در معرض تماس داخل رحمی تأثیر بگذارد. اهمیت بالینی BLQ یا سطوح پایین برای نوزادان در معرض رحم ناشناخته است. داده های اضافی موجود از یک نوزاد در معرض تماس نشان می دهد که CIMZIA ممکن است با سرعت کمتری در نوزادان نسبت به بزرگسالان حذف شود (به داده ها مراجعه کنید). ایمنی تزریق واکسن های زنده یا ضعیف شده زنده در نوزادان در معرض ناشناخته است. دوز در دوران بارداری و دوره پس از زایمان بر اساس یک مطالعه فارماکوکینتیک در زنان باردار مبتلا به پسوریازیس یا بیماری‌های روماتولوژیک که در دوران بارداری سرتولیزوماب پگول مصرف کردند، غلظت سرتولیزوماب پگول پلاسما در طول بارداری در محدوده مشابه مشاهده شده در زنان غیرباردار مبتلا به بیماری‌های التهابی مزمن بود. هیچ تنظیم دوز برای زنان باردار لازم نیست [به فارماکولوژی بالینی (12.3) مراجعه کنید]. داده‌های انسانی تعداد محدودی از حاملگی‌ها در یک ثبت تماس مداوم بارداری گزارش شده است. با توجه به تعداد کمی از حاملگی های در معرض CIMZIA با پیامدهای شناخته شده (n=217)، هیچ مقایسه معنی داری بین گروه در معرض و گروه کنترل ممکن است برای تعیین ارتباط با CIMZIA و نقایص مادرزادی اصلی یا پیامدهای نامطلوب بارداری انجام شود. یک مطالعه بالینی چند مرکزی بر روی 16 زن تحت درمان با CIMZIA با دوز نگهدارنده 200 میلی گرم هر 2 هفته یا 400 میلی گرم هر 4 هفته در طول سه ماهه سوم بارداری برای بیماری های روماتولوژیک یا بیماری کرون انجام شد. آخرین دوز CIMZIA به طور متوسط ​​11 روز قبل از زایمان داده شد (محدوده 1 تا 27 روز). غلظت سرتولیزوماب پگول پلاسمایی در نمونه‌های مادران و نوزادان با استفاده از روشی اندازه‌گیری شد که می‌تواند غلظت سرتولیزوماب پگول را در 0.032 میکروگرم در میلی‌لیتر یا بالاتر از آن اندازه‌گیری کند. غلظت سرتولیزوماب پگول پلاسمایی اندازه گیری شده در مادران هنگام زایمان (محدوده: 4.96 تا 49.4 میکروگرم در میلی لیتر) با غلظت پلاسمایی زنان غیر باردار در مطالعه RA-I مطابقت داشت [به مطالعات بالینی (14.2) مراجعه کنید]. غلظت سرتولیزوماب پگول پلاسمایی در 13 نوزاد از 15 نوزاد هنگام تولد قابل اندازه گیری نبود. غلظت سرتولیزوماب پگول در یک نوزاد هنگام تولد 0.0422 میکروگرم در میلی لیتر (نسبت پلاسمای نوزاد به مادر 0.09٪) بود. در نوزاد دومی که با سزارین اورژانسی به دنیا آمد، غلظت mcg/mL 485/0 (نسبت پلاسمای نوزاد به مادر 49/4 درصد) بود. در هفته 4 و هفته 8، تمام 15 نوزاد هیچ غلظت قابل اندازه گیری نداشتند. در میان 16 نوزاد در معرض تماس، یک واکنش نامطلوب جدی در نوزادی گزارش شد که به دلیل افزایش تعداد گلبول‌های سفید به طور تجربی با آنتی‌بیوتیک‌های داخل وریدی درمان شده بود. کشت خون منفی بود. غلظت پلاسمایی certolizumab pegol برای این نوزاد در هنگام تولد، هفته 4 یا هفته 8 قابل اندازه گیری نبود. در مطالعه بالینی دیگری که روی 10 زن باردار مبتلا به بیماری کرون تحت درمان با CIMZIA (400 میلی‌گرم هر 4 هفته برای هر مادر) انجام شد، غلظت سرتولیزوماب پگول در خون مادر و همچنین در خون بند ناف و نوزاد در روز تولد با سنجشی که می‌تواند غلظت‌های 0.41 میکروگرم در میلی‌لیتر یا بالاتر را اندازه‌گیری کند، اندازه‌گیری شد. آخرین دوز CIMZIA به طور متوسط ​​19 روز قبل از زایمان (محدوده 5 تا 42 روز) داده شد. غلظت سرتولیزوماب پگول پلاسما از غیر قابل اندازه گیری تا 1.66 میکروگرم در میلی لیتر در خون بند ناف و 1.58 میکروگرم در میلی لیتر در خون نوزاد متغیر بود. و در خون مادر بین 1.87 تا 59.57 mcg/mL بود. غلظت سرتولیزوماب پگول پلاسما (حداقل 75 درصد) در نوزادان کمتر از مادران بود که نشان دهنده انتقال کم سرتولیزوماب پگول جفتی بود. در یک نوزاد، غلظت سرتولیزوماب پگول پلاسما از 1.02 به 0.84 میکروگرم در میلی لیتر در طی 4 هفته کاهش یافت که نشان می دهد ممکن است سرتولیزوماب پگول در نوزادان با سرعت کمتری نسبت به بزرگسالان دفع شود. داده های حیوانی از آنجایی که certolizumab pegol با موش یا موش TNFα واکنش متقابل نشان نمی دهد، مطالعات تولید مثل در موش ها با استفاده از قطعه Fab' pegylated TNFα موش (cTN3 PF) مشابه با certolizumab pegol انجام شد. مطالعات تولید مثل حیوانی در موش‌ها در طول اندام‌زایی در دوزهای داخل وریدی تا 100 میلی‌گرم بر کیلوگرم (حدود 2.4 برابر دوز توصیه‌شده انسانی 400 میلی‌گرم، بر اساس سطح سطح) انجام شده است و هیچ شواهدی دال بر آسیب به جنین به دلیل cTN3 PF نشان نداده است.

12.1 Mechanism of Action Certolizumab pegol binds to human TNFα with a KD of 90pM. TNFα is a key pro-inflammatory cytokine with a central role in inflammatory processes. Certolizumab pegol selectively neutralizes TNFα (IC 90 of 4 ng/mL for inhibition of human TNFα in the in vitro L929 murine fibrosarcoma cytotoxicity assay) but does not neutralize lymphotoxin α (TNFβ). Certolizumab pegol cross-reacts poorly with TNF from rodents and rabbits, therefore in vivo efficacy was evaluated using animal models in which human TNFα was the physiologically active molecule. Certolizumab pegol was shown to neutralize membrane-associated and soluble human TNFα in a dose-dependent manner. Incubation of monocytes with certolizumab pegol resulted in a dose-dependent inhibition of LPS-induced TNFα and IL-1β production in human monocytes. Certolizumab pegol does not contain a fragment crystallizable (Fc) region, which is normally present in a complete antibody, and therefore does not fix complement or cause antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity in vitro . It does not induce apoptosis in vitro in human peripheral blood-derived monocytes or lymphocytes, nor does certolizumab pegol induce neutrophil degranulation. A tissue reactivity study was carried out ex vivo to evaluate potential cross-reactivity of certolizumab pegol with cryosections of normal human tissues. Certolizumab pegol showed no reactivity with a designated standard panel of normal human tissues.

12.2 Pharmacodynamics Biological activities ascribed to TNFα include the upregulation of cellular adhesion molecules and chemokines, upregulation of major histocompatibility complex (MHC) class I and class II molecules, and direct leukocyte activation. TNFα stimulates the production of downstream inflammatory mediators, including interleukin-1, prostaglandins, platelet activating factor, and nitric oxide. Elevated levels of TNFα have been implicated in the pathology of Crohn's disease and rheumatoid arthritis. Certolizumab pegol binds to TNFα, inhibiting its role as a key mediator of inflammation. TNFα is strongly expressed in the bowel wall in areas involved by Crohn's disease and fecal concentrations of TNFα in patients with Crohn's disease have been shown to reflect clinical severity of the disease. After treatment with certolizumab pegol, patients with Crohn's disease demonstrated a decrease in the levels of C-reactive protein (CRP). Increased TNFα levels are found in the synovial fluid of rheumatoid arthritis patients and play an important role in the joint destruction that is a hallmark of this disease.

12.3 Pharmacokinetics Absorption A total of 126 healthy subjects received doses of up to 800 mg certolizumab pegol subcutaneously (sc) and up to 10 mg/kg intravenously (IV) in four pharmacokinetic studies. Data from these studies demonstrate that single intravenous and subcutaneous doses of certolizumab pegol have predictable dose-related plasma concentrations with a linear relationship between the dose administered and the maximum plasma concentration (C max ), and the Area Under the certolizumab pegol plasma concentration versus time Curve (AUC). A mean C max of approximately 43 to 49 mcg/mL occurred at Week 5 during the initial loading dose period using the recommended dose regimen for the treatment of patients with rheumatoid arthritis (400 mg sc at Weeks 0, 2 and 4 followed by 200 mg every other week). Certolizumab pegol plasma concentrations were broadly dose-proportional and pharmacokinetics observed in patients with rheumatoid arthritis, Crohn's disease, and plaque psoriasis were consistent with those seen in healthy subjects. Following subcutaneous administration, peak plasma concentrations of certolizumab pegol were attained between 54 and 171 hours post-injection. Certolizumab pegol has bioavailability (F) of approximately 80% (ranging from 76% to 88%) following subcutaneous administration compared to intravenous administration. In pediatric patients with JIA with active polyarthritis, mean peak plasma concentrations, measured 1 week following loading dose and maintenance dose were 58.8 µg/ml and 41.8 µg/ml, respectively. Similar peak plasma concentrations were observed across the different body weight groups (10 kg to less than 20 kg, 20 kg to less than 40 kg, and greater than or equal to 40 kg). Distribution The steady state volume of distribution (Vss) was estimated as 4.7 to 8 L in the population pharmacokinetic analysis for adult patients with Crohn's disease, patients with rheumatoid arthritis, and adult patients with plaque psoriasis. The volume of distribution in pediatric patients with JIA with active polyarthritis was dependent on body size. Metabolism The metabolism of certolizumab pegol has not been studied in human subjects. Data from animals indicate that once cleaved from the Fab' fragment the PEG moiety is mainly excreted in urine without further metabolism. Elimination PEGylation, the covalent attachment of PEG polymers to peptides, delays the metabolism and elimination of these entities from the circulation by a variety of mechanisms, including decreased renal clearance, proteolysis, and immunogenicity. Accordingly, certolizumab pegol is an antibody Fab' fragment conjugated with PEG in order to extend the terminal plasma elimination half-life (t 1/2 ) of the Fab'. The terminal elimination phase half-life (t 1/2 ) was approximately 14 days for all doses tested. The clearance following IV administration to healthy subjects ranged from 9.21 mL/h to 14.38 mL/h. The clearance following sc dosing was estimated 17 mL/h in the Crohn's disease population PK analysis with an inter-subject variability of 38% (CV) and an inter-occasion variability of 16%. Similarly, the clearance following sc dosing was estimated as 21.0 mL/h in the RA population PK analysis, with an inter-subject variability of 30.8% (%CV) and inter-occasion variability 22.0%. The clearance following subcutaneous dosing in patients with plaque psoriasis was 14 mL/h with an inter-subject variability of 22.2% (CV). The route of elimination of certolizumab pegol has not been studied in human subjects. Studies in animals indicate that the major route of elimination of the PEG component is via urinary excretion. In pediatric patients with JIA with active polyarthritis, clearance was body weight dependent, and t 1/2 was similar to adult indications. Specific Populations Population pharmacokinetic analysis was conducted on data from adult patients with rheumatoid arthritis and adult patients with Crohn's disease, to evaluate the effect of age, race, sex, concomitant medication (NSAIDs, Cyclooxygenase-2 (COX-2) inhibitors, DMARDs including methotrexate), creatinine clearance and presence of anti-certolizumab antibodies on pharmacokinetics of certolizumab pegol. A population pharmacokinetic analysis was also conducted on data from patients with plaque psoriasis to evaluate the effect of age, sex, body weight, and presence of anti-certolizumab pegol antibodies. Only bodyweight and presence of anti-certolizumab antibodies significantly affected certolizumab pegol pharmacokinetics. Pharmacokinetic exposure was inversely related to body weight but pharmacodynamic exposure-response analysis showed that no additional therapeutic benefit would be expected from a weight-adjusted dose regimen. When assessed using the previous ELISA method, the presence of anti-certolizumab antibodies was associated with a ≥ 3 to 4 fold increase in clearance. Geriatric Patients: Pharmacokinetics of certolizumab pegol was not different in elderly compared to young adults (≥18 years old). Pregnant Patients In a pharmacokinetic study, 21 women were treated with CIMZIA subcutaneously during pregnancy and through at least 12 weeks postpartum. Based on population pharmacokinetic analysis, median plasma pre-dose concentrations and C max of certolizumab pegol were lower (by up to 36% and 19%, respectively) during pregnancy compared to postpartum; however, the concentrations during pregnancy were within the range of observed concentrations in non-pregnant adult patients in clinical studies of rheumatoid arthritis, ankylosing spondylitis, non-radiographic axial spondyloarthritis, and plaque psoriasis. Pediatric Patients: In the JIA with active polyarthritis study (NCT01550003), the mean trough plasma concentrations at Week 12 (steady-state) were 31.8 µg/mL, 27.9 µg/mL, and 36.8 µg/mL for patients weighing 10 to <20 kg, 20 to <40 kg, and ≥40 kg, respectively. Population pharmacokinetic analyses showed that plasma concentrations in pediatric patients with JIA with active polyarthritis are in the same range as observed in adult patients with RA receiving a 200 mg Q2W maintenance dose. Similar to the adult data, body weight and anti-certolizumab antibodies titers affected certolizumab pegol pharmacokinetics, where higher body weights and presence of anti-certolizumab antibodies was associated with lower exposures. There was no observed impact from the use of concomitant methotrexate on certolizumab pegol plasma concentrations. Racial or Ethnic Groups: A specific clinical study showed no difference in pharmacokinetics between Caucasian and Japanese subjects. Male and Female Patients: Pharmacokinetics of certolizumab pegol was similar in male and female subjects in both adult and pediatric patients. Patients with Renal Impairment: Specific clinical studies have not been performed to assess the effect of renal impairment on the pharmacokinetics of CIMZIA. The pharmacokinetics of the PEG (polyethylene glycol) fraction of certolizumab pegol is expected to be dependent on renal function but has not been assessed in renal impairment. There are insufficient data to provide a dosing recommendation in moderate and severe renal impairment. Drug Interaction Studies Methotrexate pharmacokinetics is not altered by concomitant administration with CIMZIA in patients with rheumatoid arthritis. The effect of methotrexate on CIMZIA pharmacokinetics was not studied. However, methotrexate-treated patients have lower incidence of antibodies to CIMZIA. Thus, therapeutic plasma levels are more likely to be sustained when CIMZIA is administered with methotrexate in patients with rheumatoid arthritis. Formal drug-drug interaction studies have not been conducted with CIMZIA upon concomitant administration with corticosteroids, nonsteroidal anti-inflammatory drugs, analgesics or immunosuppressants.

Absorption A total of 126 healthy subjects received doses of up to 800 mg certolizumab pegol subcutaneously (sc) and up to 10 mg/kg intravenously (IV) in four pharmacokinetic studies. Data from these studies demonstrate that single intravenous and subcutaneous doses of certolizumab pegol have predictable dose-related plasma concentrations with a linear relationship between the dose administered and the maximum plasma concentration (C max ), and the Area Under the certolizumab pegol plasma concentration versus time Curve (AUC). A mean C max of approximately 43 to 49 mcg/mL occurred at Week 5 during the initial loading dose period using the recommended dose regimen for the treatment of patients with rheumatoid arthritis (400 mg sc at Weeks 0, 2 and 4 followed by 200 mg every other week). Certolizumab pegol plasma concentrations were broadly dose-proportional and pharmacokinetics observed in patients with rheumatoid arthritis, Crohn's disease, and plaque psoriasis were consistent with those seen in healthy subjects. Following subcutaneous administration, peak plasma concentrations of certolizumab pegol were attained between 54 and 171 hours post-injection. Certolizumab pegol has bioavailability (F) of approximately 80% (ranging from 76% to 88%) following subcutaneous administration compared to intravenous administration. In pediatric patients with JIA with active polyarthritis, mean peak plasma concentrations, measured 1 week following loading dose and maintenance dose were 58.8 µg/ml and 41.8 µg/ml, respectively. Similar peak plasma concentrations were observed across the different body weight groups (10 kg to less than 20 kg, 20 kg to less than 40 kg, and greater than or equal to 40 kg). Distribution The steady state volume of distribution (Vss) was estimated as 4.7 to 8 L in the population pharmacokinetic analysis for adult patients with Crohn's disease, patients with rheumatoid arthritis, and adult patients with plaque psoriasis. The volume of distribution in pediatric patients with JIA with active polyarthritis was dependent on body size. Metabolism The metabolism of certolizumab pegol has not been studied in human subjects. Data from animals indicate that once cleaved from the Fab' fragment the PEG moiety is mainly excreted in urine without further metabolism. Elimination PEGylation, the covalent attachment of PEG polymers to peptides, delays the metabolism and elimination of these entities from the circulation by a variety of mechanisms, including decreased renal clearance, proteolysis, and immunogenicity. Accordingly, certolizumab pegol is an antibody Fab' fragment conjugated with PEG in order to extend the terminal plasma elimination half-life (t 1/2 ) of the Fab'. The terminal elimination phase half-life (t 1/2 ) was approximately 14 days for all doses tested. The clearance following IV administration to healthy subjects ranged from 9.21 mL/h to 14.38 mL/h. The clearance following sc dosing was estimated 17 mL/h in the Crohn's disease population PK analysis with an inter-subject variability of 38% (CV) and an inter-occasion variability of 16%. Similarly, the clearance following sc dosing was estimated as 21.0 mL/h in the RA population PK analysis, with an inter-subject variability of 30.8% (%CV) and inter-occasion variability 22.0%. The clearance following subcutaneous dosing in patients with plaque psoriasis was 14 mL/h with an inter-subject variability of 22.2% (CV). The route of elimination of certolizumab pegol has not been studied in human subjects. Studies in animals indicate that the major route of elimination of the PEG component is via urinary excretion. In pediatric patients with JIA with active polyarthritis, clearance was body weight dependent, and t 1/2 was similar to adult indications. Specific Populations Population pharmacokinetic analysis was conducted on data from adult patients with rheumatoid arthritis and adult patients with Crohn's disease, to evaluate the effect of age, race, sex, concomitant medication (NSAIDs, Cyclooxygenase-2 (COX-2) inhibitors, DMARDs including methotrexate), creatinine clearance and presence of anti-certolizumab antibodies on pharmacokinetics of certolizumab pegol. A population pharmacokinetic analysis was also conducted on data from patients with plaque psoriasis to evaluate the effect of age, sex, body weight, and presence of anti-certolizumab pegol antibodies. Only bodyweight and presence of anti-certolizumab antibodies significantly affected certolizumab pegol pharmacokinetics. Pharmacokinetic exposure was inversely related to body weight but pharmacodynamic exposure-response analysis showed that no additional therapeutic benefit would be expected from a weight-adjusted dose regimen. When assessed using the previous ELISA method, the presence of anti-certolizumab antibodies was associated with a ≥ 3 to 4 fold increase in clearance. Geriatric Patients: Pharmacokinetics of certolizumab pegol was not different in elderly compared to young adults (≥18 years old). Pregnant Patients In a pharmacokinetic study, 21 women were treated with CIMZIA subcutaneously during pregnancy and through at least 12 weeks postpartum. Based on population pharmacokinetic analysis, median plasma pre-dose concentrations and C max of certolizumab pegol were lower (by up to 36% and 19%, respectively) during pregnancy compared to postpartum; however, the concentrations during pregnancy were within the range of observed concentrations in non-pregnant adult patients in clinical studies of rheumatoid arthritis, ankylosing spondylitis, non-radiographic axial spondyloarthritis, and plaque psoriasis. Pediatric Patients: In the JIA with active polyarthritis study (NCT01550003), the mean trough plasma concentrations at Week 12 (steady-state) were 31.8 µg/mL, 27.9 µg/mL, and 36.8 µg/mL for patients weighing 10 to <20 kg, 20 to <40 kg, and ≥40 kg, respectively. Population pharmacokinetic analyses showed that plasma concentrations in pediatric patients with JIA with active polyarthritis are in the same range as observed in adult patients with RA receiving a 200 mg Q2W maintenance dose. Similar to the adult data, body weight and anti-certolizumab antibodies titers affected certolizumab pegol pharmacokinetics, where higher body weights and presence of anti-certolizumab antibodies was associated with lower exposures. There was no observed impact from the use of concomitant methotrexate on certolizumab pegol plasma concentrations. Racial or Ethnic Groups: A specific clinical study showed no difference in pharmacokinetics between Caucasian and Japanese subjects. Male and Female Patients: Pharmacokinetics of certolizumab pegol was similar in male and female subjects in both adult and pediatric patients. Patients with Renal Impairment: Specific clinical studies have not been performed to assess the effect of renal impairment on the pharmacokinetics of CIMZIA. The pharmacokinetics of the PEG (polyethylene glycol) fraction of certolizumab pegol is expected to be dependent on renal function but has not been assessed in renal impairment. There are insufficient data to provide a dosing recommendation in moderate and severe renal impairment. Drug Interaction Studies Methotrexate pharmacokinetics is not altered by concomitant administration with CIMZIA in patients with rheumatoid arthritis. The effect of methotrexate on CIMZIA pharmacokinetics was not studied. However, methotrexate-treated patients have lower incidence of antibodies to CIMZIA. Thus, therapeutic plasma levels are more likely to be sustained when CIMZIA is administered with methotrexate in patients with rheumatoid arthritis. Formal drug-drug interaction studies have not been conducted with CIMZIA upon concomitant administration with corticosteroids, nonsteroidal anti-inflammatory drugs, analgesics or immunosuppressants.