استامینوفن و ایبوپروفن

5 هشدارها و اقدامات احتیاطی

• پرفشاری خون: بیمارانی که برخی از داروهای ضد فشار خون مصرف می کنند ممکن است در هنگام مصرف NSAID ها پاسخ به این درمان ها را مختل کنند. فشار خون را کنترل کنید (5.4).
• نارسایی قلبی و ادم: از مصرف COMBOGESIC در بیماران مبتلا به نارسایی شدید قلبی خودداری کنید، مگر اینکه انتظار می رود منافع آن بیشتر از خطر بدتر شدن نارسایی قلبی باشد (5.5).
• سمیت کلیوی: تجویز طولانی مدت NSAID ها، از جمله جزء ایبوپروفن COMBOGESIC، منجر به نکروز پاپیلاری کلیه و سایر آسیب های کلیوی شده است (5.6).
• واکنش های آنافیلاکتیک: اگر واکنش آنافیلاکسی رخ داد، به دنبال کمک اضطراری باشید (5.7).
• تشدید آسم مرتبط با حساسیت به آسپرین: COMBOGESIC در بیماران مبتلا به آسم حساس به آسپرین منع مصرف دارد. بیماران مبتلا به آسم از قبل (بدون حساسیت به آسپرین) را تحت نظر بگیرید (5.8).
• واکنش های جدی پوستی: در اولین ظاهر بثورات پوستی یا سایر علائم حساسیت مفرط، COMBOGESIC را قطع کنید (5.9).
• واکنش دارویی با ائوزینوفیلی و علائم سیستمیک (DRESS): قطع و ارزیابی بالینی (5.10).
• مسمومیت جنینی: استفاده از محصولات حاوی NSAID، از جمله COMBOGESIC را در حدود 20 تا 30 هفته بارداری به دلیل خطر الیگوهیدرآمنیوس / اختلال عملکرد کلیه جنین محدود کنید. از مصرف محصولات حاوی NSAID، از جمله COMBOGESIC در زنان در حدود هفته 30 بارداری و بعد از آن در بارداری به دلیل خطرات الیگوهیدرآمنیوس / اختلال عملکرد کلیه جنین و بسته شدن زودرس مجرای شریانی جنین خودداری کنید (5.11).
• مسمومیت هماتولوژیک: هموگلوبین یا هماتوکریت را در بیماران با هر گونه علائم یا نشانه های کم خونی کنترل کنید (5.12).

5.1 سمیت کبدی استامینوفن COMBOGESIC حاوی استامینوفن است. استامینوفن با مواردی از نارسایی حاد کبد همراه بوده است که در مواقعی منجر به پیوند کبد و مرگ می شود. بیشتر موارد آسیب کبدی مربوط به استفاده از استامینوفن در دوزهای بیش از 4000 میلی گرم در روز است و اغلب شامل بیش از یک محصول حاوی استامینوفن است. مصرف بیش از حد استامینوفن ممکن است عمدی برای آسیب رساندن به خود یا غیرعمدی باشد زیرا بیماران سعی می کنند تسکین درد بیشتری داشته باشند یا ناآگاهانه سایر محصولات حاوی استامینوفن را مصرف کنند. خطر نارسایی حاد کبد در افراد مبتلا به بیماری زمینه ای کبدی و در افرادی که در حین مصرف استامینوفن الکل مصرف می کنند، بیشتر است. به بیماران دستور دهید که به دنبال استامینوفن یا APAP بر روی برچسب بسته بندی باشند و از بیش از یک محصول حاوی استامینوفن استفاده نکنند. به بیماران آموزش دهید که بلافاصله پس از مصرف بیش از 4000 میلی گرم استامینوفن در روز، حتی اگر احساس خوبی دارند، به پزشک مراجعه کنند. ایبوپروفن افزایش ALT یا AST (سه یا بیشتر از حد بالای نرمال [ULN]) در تقریباً 1٪ از بیماران تحت درمان با NSAID در کارآزمایی های بالینی گزارش شده است. علاوه بر این، موارد نادر، گاهی کشنده، آسیب شدید کبدی، از جمله هپاتیت برق آسا، نکروز کبد و نارسایی کبدی گزارش شده است. افزایش ALT یا AST (کمتر از سه برابر ULN) ممکن است در 15٪ از بیماران تحت درمان با NSAID ها از جمله ایبوپروفن رخ دهد. علائم و نشانه های هشداردهنده سمیت کبدی (مانند حالت تهوع، خستگی، بی حالی، اسهال، خارش، یرقان، حساسیت ربع فوقانی راست، و علائم "شبیه آنفولانزا") را به بیماران اطلاع دهید. اگر علائم و نشانه‌های بالینی منطبق با بیماری کبد ایجاد شد، یا اگر تظاهرات سیستمیک رخ داد (مانند ائوزینوفیلی، بثورات پوستی و غیره)، فوراً COMBOGESIC را قطع کنید و یک ارزیابی بالینی از بیمار انجام دهید. COMBOGESIC در بیماران مبتلا به اختلال عملکرد کبدی مورد مطالعه قرار نگرفته است. استفاده از COMBOGESIC در بیماران مبتلا به نارسایی کبدی توصیه نمی شود.

5.2 رویدادهای ترومبوتیک قلبی عروقی کارآزمایی‌های بالینی چند NSAID انتخابی و غیرانتخابی COX-2 با مدت حداکثر تا سه سال، افزایش خطر رویدادهای ترومبوتیک قلبی عروقی (CV) جدی، از جمله انفارکتوس میوکارد (MI) و سکته مغزی را نشان داده است که می‌تواند کشنده باشد. بر اساس داده های موجود، مشخص نیست که خطر حوادث ترومبوتیک CV برای همه NSAID ها مشابه است. به نظر می رسد افزایش نسبی حوادث ترومبوتیک جدی CV نسبت به سطح پایه ناشی از استفاده از NSAID در مواردی که دارای بیماری شناخته شده CV یا عوامل خطر بیماری CV هستند و بدون آن مشابه باشد. با این حال، بیماران مبتلا به بیماری CV شناخته شده یا عوامل خطر، به دلیل افزایش نرخ پایه، بروز مطلق حوادث ترومبوتیک بیش از حد جدی CV داشتند. برخی از مطالعات مشاهده ای نشان دادند که این افزایش خطر حوادث ترومبوتیک جدی CV از همان اوایل هفته های اول درمان شروع شد. افزایش خطر ترومبوتیک CV به طور مداوم در دوزهای بالاتر مشاهده شده است. برای به حداقل رساندن خطر احتمالی یک رویداد نامطلوب CV در بیماران تحت درمان با NSAID، از کمترین دوز موثر برای کوتاه ترین مدت ممکن استفاده کنید. پزشکان و بیماران باید در طول کل دوره درمان، حتی در غیاب علائم CV قبلی، نسبت به بروز چنین رویدادهایی هوشیار باشند. بیماران باید در مورد علائم و/یا علائم رویدادهای جدی CV و اقداماتی که در صورت بروز آنها باید انجام دهند، مطلع شوند. شواهد ثابتی وجود ندارد که نشان دهد مصرف همزمان آسپرین خطر افزایش حوادث ترومبوتیک CV مرتبط با استفاده از NSAID را کاهش می دهد. استفاده همزمان از آسپرین و یک NSAID، مانند ایبوپروفن، خطر حوادث جدی گوارشی (GI) را افزایش می دهد [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید]. وضعیت پس از جراحی بای پس عروق کرونر (CABG) دو کارآزمایی بالینی کنترل شده بزرگ از یک NSAID انتخابی COX-2 برای درمان درد در 14-10 روز اول پس از جراحی CABG، افزایش بروز انفارکتوس میوکارد و سکته را نشان داد. NSAID ها در تنظیم CABG منع مصرف دارند [به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید]. بیماران پس از MI مطالعات مشاهده ای انجام شده در ثبت ملی دانمارک نشان داده است که بیماران تحت درمان با NSAID در دوره پس از MI در معرض افزایش خطر انفارکتوس مجدد، مرگ ناشی از CV و مرگ و میر ناشی از همه علل از هفته اول درمان بودند. در همین گروه، بروز مرگ در سال اول پس از MI در بیماران تحت درمان با NSAID 20 در هر 100 سال در مقایسه با 12 در هر 100 سال در بیماران غیر NSAID بود. اگرچه میزان مطلق مرگ تا حدودی پس از سال اول پس از MI کاهش یافت، افزایش خطر نسبی مرگ در مصرف کنندگان NSAID حداقل در چهار سال بعدی پیگیری ادامه داشت. از مصرف COMBOGESIC در بیماران مبتلا به MI اخیر خودداری کنید، مگر اینکه انتظار می رود مزایای آن بیشتر از خطر حوادث ترومبوتیک مکرر CV باشد. اگر COMBOGESIC در بیماران مبتلا به MI اخیر استفاده شود، بیماران را از نظر علائم ایسکمی قلبی تحت نظر بگیرید.

5.3 خونریزی، زخم و سوراخ شدن دستگاه گوارش NSAID ها، از جمله ایبوپروفن موجود در قرص های COMBOGESIC، می توانند عوارض جانبی جدی گوارشی (GI) از جمله التهاب، خونریزی، زخم، و سوراخ شدن مری، معده، روده کوچک یا روده بزرگ ایجاد کنند. این عوارض جانبی جدی می تواند در هر زمانی، با یا بدون علائم هشدار دهنده، در بیماران تحت درمان با NSAID رخ دهد. تنها یک نفر از هر پنج بیمار که در درمان NSAID دچار عارضه جانبی جدی دستگاه گوارش فوقانی می شود، علامتدار است. زخم دستگاه گوارش فوقانی، خونریزی شدید یا سوراخ شدن ناشی از NSAIDها در تقریباً 1٪ از بیمارانی که به مدت 3-6 ماه تحت درمان قرار گرفته اند، و در حدود 2-4٪ از بیمارانی که به مدت یک سال درمان می شوند، رخ می دهد. با این حال، حتی درمان کوتاه مدت نیز بدون خطر نیست. عوامل خطر برای خونریزی، زخم و سوراخ شدن بیماران با سابقه قبلی بیماری زخم پپتیک و/یا خونریزی گوارشی که از NSAID استفاده می کردند، در مقایسه با بیمارانی که این عوامل خطر را نداشتند، بیش از 10 برابر افزایش خطر ابتلا به خونریزی دستگاه گوارش داشتند. سایر عواملی که خطر خونریزی گوارشی را در بیماران تحت درمان با NSAID افزایش می‌دهند عبارتند از: طول مدت طولانی‌تر درمان با NSAID، مصرف همزمان کورتیکواستروئیدهای خوراکی، آسپرین، داروهای ضد انعقاد یا مهارکننده‌های انتخابی بازجذب سروتونین (SSRIs). سیگار کشیدن؛ استفاده از الکل؛ سن بالاتر؛ و وضعیت سلامت عمومی ضعیف است. بیشتر گزارش‌های پس از بازاریابی در مورد حوادث گوارشی کشنده در بیماران مسن یا ناتوان رخ داده است. علاوه بر این، بیماران مبتلا به بیماری پیشرفته کبدی و/یا انعقاد در خطر افزایش خونریزی دستگاه گوارش هستند. راهبردهایی برای به حداقل رساندن خطرات دستگاه گوارش در بیماران تحت درمان با NSAID:

• از کمترین دوز موثر برای کوتاه ترین مدت ممکن استفاده کنید.
• از تجویز بیش از یک NSAID در یک زمان خودداری کنید.
• از مصرف در بیمارانی که در معرض خطر بالاتری هستند خودداری کنید، مگر اینکه انتظار می رود فواید آن بیشتر از افزایش خطر خونریزی باشد. برای چنین بیمارانی و همچنین کسانی که خونریزی دستگاه گوارش فعال دارند، درمان های جایگزینی غیر از NSAID ها را در نظر بگیرید.
• در طول درمان با NSAID نسبت به علائم و نشانه های زخم دستگاه گوارش و خونریزی هوشیار باشید.
• اگر به یک عارضه جانبی جدی GI مشکوک هستید، به سرعت ارزیابی و درمان اضافی را آغاز کنید و تا زمانی که یک عارضه جانبی جدی GI رد شود، COMBOGESIC را قطع کنید.
• در شرایط استفاده همزمان از آسپرین با دوز پایین برای پروفیلاکسی قلبی، بیماران را برای شواهد خونریزی گوارشی با دقت بیشتری تحت نظر بگیرید [به تداخلات دارویی (7) مراجعه کنید.

5.4 فشار خون بالا NSAID ها، از جمله ایبوپروفن در COMBOGESIC، می توانند منجر به شروع فشار خون جدید یا بدتر شدن فشار خون قبلی شوند، که هر یک ممکن است در افزایش بروز حوادث CV نقش داشته باشد. بیمارانی که از مهارکننده‌های آنزیم مبدل آنژیوتانسین (ACE)، دیورتیک‌های تیازیدی یا دیورتیک‌های لوپ استفاده می‌کنند، ممکن است در هنگام مصرف NSAID، پاسخ به این درمان‌ها را مختل کنند. فشار خون (BP) را در طول شروع درمان NSAID و در طول دوره درمان کنترل کنید.

5.5 نارسایی قلبی و ادم متاآنالیز مشترک Coxib و کارآزمایی‌های NSAID سنتی از کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی‌شده و کنترل‌شده، افزایش تقریباً دو برابری بستری شدن در بیمارستان به دلیل نارسایی قلبی را در بیماران تحت درمان انتخابی COX-2 و بیماران غیرانتخابی تحت درمان با NSAID در مقایسه با بیماران تحت درمان با دارونما نشان داد. در یک مطالعه ثبت ملی دانمارک بر روی بیماران مبتلا به نارسایی قلبی، استفاده از NSAID خطر MI، بستری شدن در بیمارستان به دلیل نارسایی قلبی و مرگ را افزایش داد. علاوه بر این، احتباس مایعات و ادم در برخی از بیماران تحت درمان با NSAID مشاهده شده است. استفاده از ایبوپروفن ممکن است اثرات CV چندین عامل درمانی مورد استفاده برای درمان این شرایط پزشکی (مانند دیورتیک‌ها، مهارکننده‌های ACE، یا مسدودکننده‌های گیرنده آنژیوتانسین [ARBs]) را کاهش دهد [به تداخلات دارویی (7) مراجعه کنید. از مصرف COMBOGESIC در بیماران مبتلا به نارسایی شدید قلبی خودداری کنید، مگر اینکه انتظار می رود مزایای آن بیشتر از خطر بدتر شدن نارسایی قلبی باشد. اگر COMBOGESIC در بیماران مبتلا به نارسایی شدید قلبی استفاده می شود، بیماران را از نظر علائم بدتر شدن نارسایی قلبی تحت نظر بگیرید.

5.6 سمیت کلیوی و هیپرکالمی مسمومیت کلیوی تجویز طولانی مدت NSAID ها، از جمله جزء ایبوپروفن COMBOGESIC، منجر به نکروز پاپیلاری کلیه و سایر آسیب های کلیوی شده است. سمیت کلیوی در بیمارانی که پروستاگلاندین های کلیوی نقش جبرانی در حفظ پرفیوژن کلیوی دارند نیز دیده شده است. در این بیماران، تجویز یک NSAID ممکن است باعث کاهش وابسته به دوز در تشکیل پروستاگلاندین و ثانیاً در جریان خون کلیوی شود، که ممکن است باعث تسریع جبران آشکار کلیوی شود. بیمارانی که در معرض بیشترین خطر این واکنش قرار دارند، بیمارانی با اختلال عملکرد کلیه، کم آبی بدن، هیپوولمی، نارسایی قلبی، اختلال عملکرد کبد، کسانی که دیورتیک ها و مهارکننده های ACE یا ARB مصرف می کنند و افراد مسن هستند. قطع درمان با NSAID معمولاً با بهبودی به حالت قبل از درمان همراه است. هیپرکالمی افزایش غلظت پتاسیم سرم، از جمله هیپرکالمی، با استفاده از NSAIDها حتی در برخی از بیماران بدون نارسایی کلیوی گزارش شده است. در بیماران با عملکرد کلیوی طبیعی، این اثرات به حالت هیپورنیمیک-هیپوآلدوسترونیسم نسبت داده شده است.

5.7 آنافیلاکسی و سایر واکنش‌های افزایش حساسیت استامینوفن گزارش‌هایی پس از بازاریابی از حساسیت و آنافیلاکسی مرتبط با استفاده از استامینوفن گزارش شده است. علائم بالینی شامل تورم صورت، دهان و گلو، دیسترس تنفسی، کهیر، بثورات پوستی، خارش و استفراغ بود. گزارش‌های نادری از آنافیلاکسی تهدیدکننده زندگی که نیاز به مراقبت‌های پزشکی اورژانسی دارد، وجود دارد. به بیماران دستور دهید که فوراً مصرف COMBOGESIC را قطع کنند و در صورت مشاهده این علائم به دنبال مراقبت های پزشکی اورژانسی باشند. COMBOGESIC را برای بیماران مبتلا به حساسیت به استامینوفن تجویز نکنید [به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید]. ایبوپروفن NSAID ها، از جمله ایبوپروفن موجود در COMBOGESIC، با واکنش های آنافیلاکسی در بیماران با و بدون حساسیت مفرط شناخته شده به ایبوپروفن و در بیماران مبتلا به آسم حساس به آسپرین مرتبط است. به بیماران دستور دهید که فوراً مصرف COMBOGESIC را قطع کنند و در صورت مشاهده این علائم به دنبال مراقبت های پزشکی اورژانسی باشند. COMBOGESIC را برای بیماران مبتلا به حساسیت به ایبوپروفن یا NSAID تجویز نکنید [به موارد منع مصرف (4) و هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.8) مراجعه کنید.

5.8 تشدید آسم مرتبط با حساسیت به آسپرین گروهی از بیماران مبتلا به آسم ممکن است آسم حساس به آسپرین داشته باشند که ممکن است شامل رینوسینوزیت مزمن باشد که با پولیپ بینی پیچیده شده است. برونکواسپاسم شدید و بالقوه کشنده؛ و/یا عدم تحمل آسپرین و سایر NSAID ها. از آنجا که واکنش متقاطع بین آسپرین و سایر NSAID ها در چنین بیماران حساس به آسپرین گزارش شده است، COMBOGESIC در بیمارانی که این نوع حساسیت به آسپرین دارند منع مصرف دارد [به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید]. هنگامی که COMBOGESIC در بیماران مبتلا به آسم از قبل موجود (بدون حساسیت شناخته شده به آسپرین) استفاده می شود، بیماران را از نظر تغییرات در علائم و نشانه های آسم تحت نظر قرار دهید.

5.9 واکنش های جدی پوستی COMBOGESIC حاوی استامینوفن و ایبوپروفن است. استامینوفن یا NSAID ها، از جمله ایبوپروفن، ممکن است عوارض جانبی جدی پوستی مانند درماتیت لایه بردار، پوسچولوز اگزانتماتوز عمومی حاد (AGEP)، سندرم استیونز-جانسون (SJS) و نکرولیز اپیدرمی سمی (TEN) ایجاد کنند که می تواند کشنده باشد. NSAID ها همچنین می توانند باعث فوران دارویی ثابت (FDE) شوند. FDE ممکن است به عنوان یک نوع شدیدتر شناخته شده به عنوان فوران دارویی ثابت بولوس عمومی (GBFDE) ظاهر شود که می تواند تهدید کننده زندگی باشد. این حوادث جدی ممکن است بدون هشدار رخ دهد. بیماران را در مورد علائم و نشانه های واکنش های جدی پوستی آگاه کنید و در اولین ظاهر شدن بثورات پوستی یا هر نشانه دیگری از حساسیت مفرط، مصرف COMBOGESIC را قطع کنید. COMBOGESIC در بیمارانی که واکنش های پوستی جدی قبلی به استامینوفن یا NSAID ها دارند، منع مصرف دارد [به موارد منع مصرف (4) مراجعه کنید].

5.10 واکنش دارویی با ائوزینوفیلی و علائم سیستمیک (DRESS) واکنش دارویی با ائوزینوفیلی و علائم سیستمیک (DRESS) در بیمارانی که از NSAID ها استفاده می کنند، مانند ایبوپروفن در COMBOGESIC گزارش شده است. برخی از این حوادث کشنده یا تهدید کننده زندگی بوده اند. لباس معمولاً، اگرچه نه منحصراً، با تب، بثورات پوستی، لنفادنوپاتی و/یا تورم صورت تظاهر می‌کند. سایر تظاهرات بالینی ممکن است شامل هپاتیت، نفریت، ناهنجاری های خونی، میوکاردیت یا میوزیت باشد. گاهی اوقات علائم DRESS ممکن است شبیه یک عفونت حاد ویروسی باشد. ائوزینوفیلی اغلب وجود دارد. از آنجایی که این اختلال در تظاهرات آن متغیر است، سایر سیستم های اندامی که در اینجا ذکر نشده اند ممکن است درگیر باشند. توجه به این نکته ضروری است که تظاهرات اولیه حساسیت مفرط، مانند تب یا لنفادنوپاتی، ممکن است وجود داشته باشد، حتی اگر بثورات آشکار نباشد. در صورت وجود چنین علائم یا نشانه هایی، COMBOGESIC را قطع کرده و بیمار را فورا ارزیابی کنید.

5.11 مسمومیت جنینی بسته شدن زودرس مجرای شریانی جنین از مصرف محصولات حاوی NSAID از جمله COMBOGESIC در زنان باردار در حدود هفته 30 بارداری و بعد از آن خودداری کنید. محصولات حاوی NSAID، از جمله COMBOGESIC، خطر بسته شدن زودرس مجرای شریانی جنین را تقریباً در این سن حاملگی افزایش می دهند. الیگوهیدرآمنیوس/نارسایی کلیه نوزادان: استفاده از محصولات حاوی NSAID، از جمله COMBOGESIC، در حدود هفته 20 بارداری یا بعد از آن ممکن است باعث اختلال عملکرد کلیه جنین شود که منجر به الیگوهیدرآمنیوس و در برخی موارد، نارسایی کلیوی نوزادان شود. این پیامدهای نامطلوب به طور متوسط ​​پس از روزها تا هفته‌ها درمان مشاهده می‌شوند، اگرچه الیگوهیدرآمنیوس به ندرت 48 ساعت پس از شروع NSAID گزارش شده است. الیگوهیدرآمنیوس اغلب، اما نه همیشه، با قطع درمان قابل برگشت است. برای مثال، عوارض الیگوهیدرآمنیوس طولانی مدت ممکن است شامل انقباض اندام و تاخیر در بلوغ ریه باشد. در برخی موارد پس از بازاریابی اختلال در عملکرد کلیه نوزادان، اقدامات تهاجمی مانند تعویض خون یا دیالیز مورد نیاز بود. اگر پس از بررسی دقیق گزینه های درمانی جایگزین برای مدیریت درد، درمان با NSAID بین هفته 20 تا 30 بارداری ضروری است، مصرف COMBOGESIC را به کمترین دوز موثر و کوتاه ترین مدت ممکن محدود کنید. اگر درمان COMBOGESIC بیش از 48 ساعت طول کشید، مانیتورینگ مایع آمنیوتیک را با سونوگرافی در نظر بگیرید. در صورت بروز الیگوهیدرآمنیوس، COMBOGESIC را قطع کنید و طبق عملکرد بالینی پیگیری کنید [به استفاده در جمعیت های خاص (8.1) مراجعه کنید].

5.12 کم خونی سمیت خونی در بیماران تحت درمان با NSAID رخ داده است. این ممکن است به دلیل از دست دادن خون مخفی یا ناخالص GI، احتباس مایعات، یا یک اثر ناقص توصیف شده بر اریتروپویزیس باشد. اگر بیمار تحت درمان با COMBOGESIC علائم یا علائم کم خونی دارد، هموگلوبین یا هماتوکریت را کنترل کنید. NSAID ها، از جمله ایبوپروفن موجود در COMBOGESIC، ممکن است خطر حوادث خونریزی را افزایش دهند. شرایط همراه مانند اختلالات انعقادی یا مصرف همزمان وارفارین، سایر داروهای ضد انعقاد، عوامل ضد پلاکتی (مانند آسپرین)، مهارکننده‌های بازجذب سروتونین (SSRIs) و مهارکننده‌های بازجذب نوراپی نفرین سروتونین (SNRIs) ممکن است این خطر را افزایش دهند. این بیماران را از نظر علائم خونریزی تحت نظر بگیرید [به تداخلات دارویی (7) مراجعه کنید.

5.13 اثرات چشمی در بیمارانی که ایبوپروفن دریافت می کنند، تاری و/یا کاهش دید، اسکوتوماتا و/یا تغییر در دید رنگی گزارش شده است. اگر بیمار در حین دریافت COMBOGESIC دچار چنین شکایاتی شد، دارو باید قطع شود و بیمار باید تحت معاینه چشم پزشکی قرار گیرد که شامل میدان های بینایی مرکزی و آزمایش دید رنگی است.

5.14 مننژیت آسپتیک مننژیت آسپتیک همراه با تب و کما در موارد نادری در بیماران تحت درمان با ایبوپروفن مشاهده شده است. اگرچه احتمالاً در بیماران مبتلا به لوپوس اریتماتوز سیستمیک و بیماری های بافت همبند مرتبط با آن رخ می دهد، اما در بیمارانی که بیماری مزمن زمینه ای ندارند گزارش شده است. اگر علائم یا علائم مننژیت در بیمار تحت درمان با COMBOGESIC ایجاد شود، باید احتمال مرتبط بودن آن با ایبوپروفن در نظر گرفته شود.

5.15 پوشاندن التهاب و تب فعالیت دارویی COMBOGESIC در کاهش التهاب، و احتمالاً تب، ممکن است کاربرد علائم تشخیصی را در تشخیص عفونت کاهش دهد.

5.16 نظارت آزمایشگاهی از آنجا که خونریزی جدی دستگاه گوارش، سمیت کبدی و آسیب کلیوی می تواند بدون علائم یا علائم هشدار دهنده رخ دهد، بیماران تحت درمان طولانی مدت NSAID را با CBC و مشخصات شیمیایی به صورت دوره ای تحت نظر قرار دهید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1، 5.3، 5.6) مراجعه کنید.

جدول 2: تداخلات دارویی مهم بالینی با داروهای COMBOGESIC که با تأثیر بالینی هموستاز تداخل دارند:

• ایبوپروفن و داروهای ضد انعقاد مانند وارفارین اثر هم افزایی بر خونریزی دارند. مصرف همزمان ایبوپروفن و داروهای ضد انعقاد در مقایسه با استفاده از هر دو دارو به تنهایی، خطر خونریزی جدی را افزایش می دهد.
• ترشح سروتونین توسط پلاکت ها نقش مهمی در هموستاز دارد. مطالعات مورد شاهدی و همگروهی اپیدمیولوژیک نشان داد که مصرف همزمان داروهایی که با بازجذب سروتونین تداخل دارند و یک NSAID ممکن است خطر خونریزی را بیش از یک NSAID به تنهایی تشدید کند. مداخله: بیماران با استفاده همزمان از COMBOGESIC با داروهای ضد انعقاد (مانند وارفارین)، عوامل ضد پلاکتی (مانند آسپرین)، مهارکننده‌های انتخابی بازجذب سروتونین (SSRIs) و مهارکننده‌های بازجذب نوراپی نفرین سروتونین (SNRIs) را از نظر نشانه‌های پیش‌بینی شده تحت نظر قرار دهید. تاثیر بالینی آسپرین: مطالعات بالینی کنترل شده نشان داد که استفاده همزمان از NSAID ها و دوزهای ضد درد آسپرین هیچ اثر درمانی بیشتری نسبت به استفاده از NSAID ها به تنهایی ایجاد نمی کند. در یک مطالعه بالینی، استفاده همزمان از یک NSAID و آسپرین با افزایش قابل توجهی از بروز عوارض جانبی دستگاه گوارش در مقایسه با استفاده از NSAID به تنهایی همراه بود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید]. مداخله: مصرف همزمان COMBOGESIC و دوزهای ضد درد آسپرین به دلیل افزایش خطر خونریزی معمولاً توصیه نمی شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید]. COMBOGESIC جایگزینی برای آسپرین با دوز پایین برای محافظت از قلب و عروق نیست. تأثیر بالینی مهارکننده‌های ACE، مسدودکننده‌های گیرنده آنژیوتانسین و مسدودکننده‌های بتا:
• NSAIDها ممکن است اثر ضد فشار خون مهارکننده‌های آنزیم مبدل آنژیوتانسین (ACE)، مسدودکننده‌های گیرنده آنژیوتانسین (ARBs)، یا مسدودکننده‌های بتا (از جمله پروپرانولول) را کاهش دهند.
• در بیماران مسن، کاهش حجم (از جمله کسانی که تحت درمان با دیورتیک هستند)، یا دارای نارسایی کلیوی هستند، تجویز همزمان یک NSAID با مهارکننده های ACE یا ARBs ممکن است منجر به بدتر شدن عملکرد کلیه، از جمله نارسایی حاد کلیوی شود. این اثرات معمولا برگشت پذیر هستند. مداخله:
• در طول استفاده همزمان از COMBOGESIC و مهارکننده‌های ACE، ARBs یا مسدودکننده‌های بتا، فشار خون را کنترل کنید تا مطمئن شوید که فشار خون مورد نظر به دست می‌آید.
• در طول استفاده همزمان از COMBOGESIC و مهارکننده‌های ACE یا ARBs در بیماران مسن، کم حجم یا اختلال عملکرد کلیه، علائم بدتر شدن عملکرد کلیه را تحت نظر بگیرید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.6) مراجعه کنید].
• هنگامی که این داروها به طور همزمان تجویز می شوند، بیماران باید به اندازه کافی هیدراته شوند. عملکرد کلیه را در آغاز درمان همزمان و پس از آن به صورت دوره ای ارزیابی کنید. تأثیر بالینی دیورتیک ها: مطالعات بالینی و همچنین مشاهدات پس از بازاریابی، نشان داد که NSAID ها اثر ناتریورتیک دیورتیک های لوپ (مانند فوروزماید) و دیورتیک های تیازیدی را در برخی بیماران کاهش می دهند. این اثر به مهار NSAID سنتز پروستاگلاندین کلیوی نسبت داده شده است. مداخله: در طول مصرف همزمان COMBOGESIC با دیورتیک ها، علاوه بر اطمینان از اثربخشی دیورتیک از جمله اثرات کاهنده فشار خون، بیماران را از نظر علائم بدتر شدن عملکرد کلیوی مشاهده کنید [به هشدارها و احتیاط ها (5.4 و 5.6) مراجعه کنید. تاثیر بالینی دیگوکسین: گزارش شده است که مصرف همزمان ایبوپروفن با دیگوکسین باعث افزایش غلظت سرمی و افزایش نیمه عمر دیگوکسین می شود. مداخله: در طول مصرف همزمان COMBOGESIC و دیگوکسین، سطح سرمی دیگوکسین را کنترل کنید. تأثیر بالینی لیتیوم: NSAID ها باعث افزایش سطح لیتیوم پلاسما و کاهش کلیرانس لیتیوم کلیوی شده اند. میانگین حداقل غلظت لیتیوم 15 درصد افزایش یافت و کلیرانس کلیوی تقریباً 20 درصد کاهش یافت. این اثر به مهار NSAID سنتز پروستاگلاندین کلیوی نسبت داده شده است. مداخله: در طول مصرف همزمان COMBOGESIC و لیتیوم، بیماران را از نظر علائم سمیت لیتیوم تحت نظر بگیرید. تاثیر بالینی متوترکسات: مصرف همزمان NSAID ها و متوترکسات ممکن است خطر سمیت متوترکسات را افزایش دهد (مانند نوتروپنی، ترومبوسیتوپنی، اختلال عملکرد کلیه). مداخله: در طول مصرف همزمان COMBOGESIC و متوترکسات، بیماران را از نظر سمیت متوترکسات تحت نظر بگیرید. تأثیر بالینی سیکلوسپورین: مصرف همزمان NSAIDS و سیکلوسپورین ممکن است سمیت کلیوی سیکلوسپورین را افزایش دهد. مداخله: در طول مصرف همزمان COMBOGESIC و سیکلوسپورین، بیماران را از نظر علائم بدتر شدن عملکرد کلیه تحت نظر بگیرید. اثرات بالینی NSAID ها و سالیسیلات ها: مصرف همزمان ایبوپروفن با سایر NSAID ها یا سالیسیلات ها (به عنوان مثال، دیفلونیسال، سالسالات) خطر سمیت دستگاه گوارش را افزایش می دهد، با افزایش کم یا بدون افزایش اثر [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.3) مراجعه کنید]. مداخله: مصرف همزمان ایبوپروفن با سایر NSAID ها یا سالیسیلات ها توصیه نمی شود. تأثیر بالینی پمترکسد: مصرف همزمان NSAIDS و پمترکسد ممکن است خطر سرکوب میلوسکوپی مرتبط با پمترکسد، سمیت کلیوی و دستگاه گوارش را افزایش دهد (به اطلاعات تجویز پمترکسد مراجعه کنید). مداخله: در طول مصرف همزمان COMBOGESIC و pemetrexed، در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی که کلیرانس کراتینین آنها بین 45 تا 79 میلی لیتر در دقیقه است، از نظر سرکوب مغزی، سمیت کلیوی و دستگاه گوارش کنترل شود. از مصرف داروهای غیراستروئیدی غیراستروئیدی با نیمه عمر کوتاه (مانند دیکلوفناک، ایندومتاسین) باید به مدت دو روز قبل، روز و دو روز پس از تجویز پمترکسد اجتناب شود. در صورت عدم وجود اطلاعات در مورد تداخل بالقوه بین پمترکسد و NSAID ها با نیمه عمر طولانی تر (مانند ملوکسیکام، نابومتون)، بیمارانی که این NSAID ها را مصرف می کنند باید حداقل پنج روز قبل، روز و دو روز پس از تجویز پمترکسد، دوز را قطع کنند. تعدادی از فعل و انفعالات شناخته شده یا بالقوه بین COMBOGESIC و سایر داروها / کلاس های دارویی وجود دارد. لطفاً برای اطلاعات بیشتر به بخش تداخلات دارویی (7) مراجعه کنید.

• ناباروری: محصولات حاوی NSAID از جمله COMBOGESIC با ناباروری برگشت پذیر مرتبط هستند. قطع قرص COMBOGESIC را در زنانی که مشکل باردار شدن دارند در نظر بگیرید. (8.3)
• نارسایی کلیوی یا کبدی: توصیه نمی شود (5.1، 5.6، 8.6، 8.7).

8.1 خلاصه خطر بارداری ایبوپروفن استفاده از محصولات حاوی NSAID، از جمله COMBOGESIC، می تواند باعث بسته شدن زودرس مجرای شریانی جنین و اختلال عملکرد کلیه جنین شود که منجر به الیگوهیدرآمنیوس و در برخی موارد، نارسایی کلیوی نوزادان می شود. به دلیل این خطرات، دوز و مدت مصرف COMBOGESIC را بین هفته های 20 تا 30 بارداری محدود کنید و از مصرف COMBOGESIC در حدود 30 هفته بارداری و بعد از آن در بارداری خودداری کنید (به ملاحظات بالینی، داده ها مراجعه کنید). بسته شدن زودرس مجرای شریانی جنینی: استفاده از محصولات حاوی NSAID، از جمله COMBOGESIC، در حدود 30 هفته بارداری یا بعد از آن در بارداری، خطر بسته شدن زودرس مجرای شریانی جنین را افزایش می دهد. الیگوهیدرآمنیوس/نارسایی کلیه نوزادان: استفاده از محصولات حاوی NSAID، از جمله COMBOGESIC، در حدود 20 هفته بارداری یا بعد از آن در بارداری با مواردی از اختلال عملکرد کلیه جنین منجر به الیگوهیدرآمنیوس و در برخی موارد، نارسایی کلیوی نوزادان همراه شده است. داده های حاصل از مطالعات مشاهده ای در مورد سایر خطرات جنینی بالقوه استفاده از NSAID در زنان در سه ماهه اول یا دوم بارداری قطعی نیست. در مطالعات تولید مثل حیوانی منتشر شده، هیچ اثر رشدی واضحی در دوزهای 2.7 برابر حداکثر دوز روزانه انسان (MHDD) در خرگوش و 1.5 برابر در موش MHDD هنگام مصرف در طول بارداری وجود نداشت. در مقابل، افزایش نقایص سپتوم بطنی غشایی در موش‌های تحت درمان در روزهای 9 و 10 بارداری با 2.2 برابر MHDD گزارش شد. بر اساس داده‌های حیوانی، پروستاگلاندین‌ها نقش مهمی در نفوذپذیری عروق آندومتر، کاشت بلاستوسیست و دسیدوالیزه شدن دارند. در مطالعات حیوانی، تجویز مهارکننده های سنتز پروستاگلاندین مانند ایبوپروفن، منجر به افزایش از دست دادن قبل و بعد از لانه گزینی شد. پروستاگلاندین ها همچنین نقش مهمی در رشد کلیه جنین دارند. در مطالعات حیوانی منتشر شده، گزارش شده است که مهارکننده های سنتز پروستاگلاندین در صورت تجویز در دوزهای مرتبط بالینی، رشد کلیه را مختل می کنند. استامینوفن تجربه طولانی مدت با استامینوفن در زنان باردار طی چندین دهه، بر اساس مطالعات اپیدمیولوژیک مشاهده‌ای منتشر شده و گزارش‌های موردی، خطر ابتلا به نقص‌های مادرزادی عمده، سقط جنین یا سایر پیامدهای نامطلوب مادر یا جنین را شناسایی نکرد (به داده‌ها مراجعه کنید). مطالعات تولیدمثلی و رشدی در موش‌ها و موش‌ها از متون منتشر شده، عوارض جانبی را در دوزهای بالینی مرتبط با استامینوفن شناسایی کرده‌اند. سمیت جنینی، افزایش تغییرات استخوانی در جنین، و نکروز در کبد و کلیه جنین در مطالعات روی موش‌ها مشاهده شده است. در موش‌های تحت درمان با استامینوفن در دوزهایی در محدوده دوز بالینی، اثرات نامطلوب تجمعی بر تولید مثل در یک مطالعه اصلاحی مداوم مشاهده شد. کاهش در تعداد نوزادان جفت جفت والدین و همچنین تاخیر در رشد و اسپرم غیر طبیعی در فرزندان آنها و کاهش وزن هنگام تولد در نسل بعدی مشاهده شد. خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت مشخص شده ناشناخته است. همه حاملگی ها دارای خطر پس زمینه نقص مادرزادی، از دست دادن یا سایر پیامدهای نامطلوب هستند. در جمعیت عمومی ایالات متحده، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2 تا 4 درصد و 15 تا 20 درصد است. ملاحظات بالینی عوارض جانبی جنین/نوزادی بسته شدن زودرس مجرای شریانی جنین: از مصرف محصولات حاوی NSAID، از جمله COMBOGESIC، در زنان در حدود هفته 30 بارداری و بعد از آن در بارداری خودداری کنید، زیرا محصولات حاوی NSAID، از جمله COMBOGESIC، می توانند باعث ایجاد انسداد نارس جنینی شوند. . الیگوهیدرآمنیوس/نارسایی کلیه نوزادان: اگر پس از بررسی درمان های جایگزین برای کنترل درد، یک محصول حاوی NSAID، از جمله COMBOGESIC، در حدود هفته 20 بارداری یا بعد از آن در بارداری ضروری است، مصرف را به کمترین دوز موثر و کوتاه ترین مدت ممکن محدود کنید. اگر درمان COMBOGESIC بیش از 48 ساعت طول کشید، نظارت با اولتراسوند را برای الیگوهیدرآمنیوس در نظر بگیرید. در صورت بروز الیگوهیدرآمنیوس، COMBOGESIC را قطع کرده و طبق عملکرد بالینی پیگیری کنید (به داده ها مراجعه کنید). زایمان یا زایمان هیچ مطالعه ای در مورد اثرات COMBOGESIC در حین زایمان یا زایمان انجام نشده است. در مطالعات حیوانی، NSAID ها، از جمله ایبوپروفن، سنتز پروستاگلاندین ها را مهار می کنند، باعث تاخیر در زایمان و افزایش بروز مرده زایی می شوند. داده های انسانی ایبوپروفن: بسته شدن زودرس مجرای شریانی جنینی متون منتشر شده گزارش می دهند که استفاده از NSAID ها در حدود هفته 30 بارداری و بعد از آن در بارداری ممکن است باعث بسته شدن زودرس مجرای شریانی جنین شود. Oligohydramnios/نارسایی کلیه نوزادان مطالعات منتشر شده و گزارش های پس از بازاریابی، مصرف NSAID مادر را در حدود هفته 20 بارداری یا بعد از آن در بارداری همراه با اختلال عملکرد کلیه جنین که منجر به الیگوهیدرآمنیوس و در برخی موارد، نارسایی کلیوی نوزاد می شود، توصیف می کند. این پیامدهای نامطلوب به طور متوسط ​​پس از روزها تا هفته‌ها درمان مشاهده می‌شوند، اگرچه الیگوهیدرآمنیوس به ندرت 48 ساعت پس از شروع NSAID گزارش شده است. در بسیاری از موارد، اما نه همه، کاهش مایع آمنیوتیک گذرا و با قطع دارو برگشت پذیر بود. تعداد محدودی از موارد مصرف NSAID توسط مادر و اختلال عملکرد کلیه نوزادان بدون الیگوهیدرآمنیوس گزارش شده است که برخی از آنها برگشت ناپذیر بودند. برخی از موارد اختلال عملکرد کلیه نوزاد نیاز به درمان با روش‌های تهاجمی مانند تعویض خون یا دیالیز دارند. محدودیت‌های روش‌شناختی این مطالعات و گزارش‌های پس از بازاریابی شامل فقدان گروه کنترل است. اطلاعات محدود در مورد دوز، مدت و زمان قرار گرفتن در معرض دارو؛ و مصرف همزمان سایر داروها. این محدودیت ها مانع از ایجاد تخمین قابل اعتمادی از خطر پیامدهای نامطلوب جنینی و نوزادی با استفاده از NSAID در مادر می شود. از آنجایی که داده‌های ایمنی منتشر شده در مورد پیامدهای نوزادی عمدتاً شامل نوزادان نارس می‌شد، تعمیم‌پذیری برخی از خطرات گزارش شده برای نوزاد ترم در معرض NSAID‌ها از طریق مصرف مادر نامشخص است. استامینوفن: نتایج یک گروه آینده‌نگر مبتنی بر جمعیت، شامل داده‌های 26424 زن با تک قلوهای زنده که در سه ماهه اول در معرض استامینوفن خوراکی قرار گرفته‌اند، نشان می‌دهد که در مقایسه با گروه کنترل کودکانی که در معرض خطر قرار نگرفته‌اند، خطر افزایش ناهنجاری‌های مادرزادی وجود ندارد. میزان ناهنجاری های مادرزادی (4.3%) مشابه میزان در جمعیت عمومی بود. یک مطالعه مورد-شاهدی مبتنی بر جمعیت از مطالعه ملی پیشگیری از نقایص مادرزادی نشان داد که 11610 کودکی که در سه ماهه اول بارداری در معرض استامینوفن قرار گرفته بودند، در مقایسه با 4500 کودک در گروه کنترل، خطر ابتلا به نقایص اصلی مادرزادی را افزایش ندادند. سایر داده های اپیدمیولوژیک نتایج مشابهی را نشان دادند. با این حال، این مطالعات به دلیل محدودیت‌های روش‌شناختی، از جمله سوگیری یادآوری، نمی‌توانند به طور قطع عدم وجود خطر را ثابت کنند. اطلاعات حیوانی ایبوپروفن: در یک مطالعه منتشر شده، خرگوش‌های ماده 7.5، 20 یا 60 میلی‌گرم بر کیلوگرم ایبوپروفن (0.12، 0.33 یا 0.99 برابر حداکثر دوز روزانه 1170 میلی‌گرم ایبوپروفن بر اساس مقایسه سطح بدن انسان) از روزهای 1 تا 29 حاملگی دریافت کردند. این دوز با سمیت قابل توجه مادر (زخم معده، ضایعات معده) همراه بود. در همین نشریه، موش‌های ماده با دوزهای 7.5، 20، 60، 180 میلی‌گرم بر کیلوگرم ایبوپروفن (0.06، 0.17، 0.50، 1.5 برابر حداکثر دوز روزانه) اثرات نامطلوب رشدی آشکاری نداشتند. سمیت مادر (ضایعات گوارشی) در mg/kg 20 و بالاتر مشاهده شد. در یک مطالعه منتشر شده، موش‌ها با دوز خوراکی 300 میلی‌گرم بر کیلوگرم ایبوپروفن (2.5 برابر حداکثر دوز روزانه 1170 میلی‌گرم بر اساس مقایسه سطح بدن) در طول روزهای 9 و 10 بارداری (نقاط زمانی بحرانی برای رشد قلب در موش‌ها) مصرف کردند. درمان با ایبوپروفن منجر به افزایش بروز نقایص سپتوم بطنی غشایی شد. این دوز با سمیت قابل توجه مادر از جمله سمیت گوارشی همراه بود. هر یک از یک نقص دیواره بین بطنی غشایی و گاستروشیزیس در جنین‌های خرگوش‌های تحت درمان با mg/kg 500 (8.3 برابر حداکثر دوز روزانه انسان) از روز 9 تا 11 بارداری مشاهده شد. استامینوفن: مطالعات بر روی موش‌های باردار که استامینوفن خوراکی را در طول اندام‌زایی با دوزهایی تا 0.87 برابر حداکثر دوز روزانه انسان (MHDD = 3.9 گرم در روز، بر اساس مقایسه سطح بدن) دریافت کردند، شواهدی از سمیت جنینی (کاهش وزن و طول جنین) و افزایش وابسته به دوز در تغییرات ساییده‌سازی استخوان و تغییرات کاهشی استخوان را نشان داد. فرزندان هیچ شواهدی از ناهنجاری های خارجی، احشایی یا اسکلتی نداشتند. هنگامی که موش های باردار استامینوفن خوراکی را در طول دوران بارداری با دوزهای 1.2 برابر MHDD دریافت کردند (بر اساس مقایسه سطح بدن)، مناطقی از نکروز در کبد و کلیه موش های باردار و جنین رخ داد. بر اساس مقایسه سطح بدن، این اثرات در حیواناتی که استامینوفن خوراکی با دوزهای 0.3 برابر MHDD دریافت کردند، رخ نداد. در یک مطالعه اصلاحی مداوم، موش‌های باردار 0.25، 0.5 یا 1.0 درصد استامینوفن را از طریق رژیم غذایی (357، 715، یا 1430 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز) دریافت کردند. این دوزها بر اساس مقایسه سطح بدن به ترتیب تقریباً 0.45، 0.89 و 1.8 برابر MHDD هستند. کاهش وابسته به دوز در وزن بدن فرزندان چهارم و پنجم جفت جفت گیری تحت درمان در طول شیردهی و پس از از شیر گرفتن در تمام دوزها رخ داد. حیوانات در گروه دوز بالا تعداد کمتری از نوزادان در هر جفت جفت گیری، فرزندان نر با افزایش درصد اسپرم غیرطبیعی، و کاهش وزن هنگام تولد در نوزادان نسل بعدی داشتند.

8.2 خلاصه خطر شیردهی اجزای COMBOGESIC، ایبوپروفن و استامینوفن، در شیر انسان وجود دارد. منابع محدود منتشر شده گزارش می دهند که ایبوپروفن خوراکی در شیر انسان در دوزهای نسبی نوزادان 0.06٪ تا 0.6٪ از دوز روزانه تنظیم شده با وزن مادر وجود دارد. هیچ گزارشی مبنی بر اثرات نامطلوب ایبوپروفن بر روی شیرخوار شیرده و هیچ اثری بر تولید شیر وجود ندارد. مطالعات محدود منتشر شده گزارش می دهند که استامینوفن خوراکی به سرعت با سطوح مشابه در شیر و پلاسما وارد شیر انسان می شود. میانگین و حداکثر دوز نوزادی به ترتیب 1% و 2% از دوز تنظیم شده با وزن مادر پس از تجویز خوراکی 1 گرم استامینوفن گزارش می شود. یک گزارش مستند از بثورات پوستی در یک نوزاد شیرخوار وجود دارد که با قطع مصرف استامینوفن توسط مادر برطرف شد و با از سرگیری مصرف استامینوفن دوباره عود کرد. فواید رشدی و سلامتی تغذیه با شیر مادر باید همراه با نیاز بالینی مادر به COMBOGESIC و هر گونه اثرات نامطلوب احتمالی بر روی نوزاد شیرده از COMBOGESIC یا بیماری زمینه ای مادر در نظر گرفته شود.

8.3 زنان و مردان ناباروری بالقوه باروری ایبوپروفن بر اساس مکانیسم اثر، استفاده از محصولات حاوی NSAID با واسطه پروستاگلاندین، از جمله COMBOGESIC، ممکن است پارگی فولیکول های تخمدان را به تاخیر بیاندازد یا از پارگی آن جلوگیری کند، که با ناباروری برگشت پذیر در برخی از زنان همراه است. مطالعات حیوانی منتشر شده نشان داده است که تجویز مهارکننده های سنتز پروستاگلاندین پتانسیل ایجاد اختلال در پارگی فولیکولی با واسطه پروستاگلاندین مورد نیاز برای تخمک گذاری را دارد. مطالعات کوچک در زنان تحت درمان با NSAID نیز تأخیر برگشت پذیر در تخمک گذاری را نشان داده است. قطع محصولات حاوی NSAID از جمله COMBOGESIC را در زنانی که مشکل باردار شدن دارند یا تحت بررسی ناباروری قرار دارند را در نظر بگیرید. استامینوفن بر اساس داده های حیوانی، استفاده از استامینوفن ممکن است باعث کاهش باروری در مردان و زنان بالقوه باروری شود. مشخص نیست که آیا این اثرات بر باروری قابل برگشت هستند یا خیر. مطالعات منتشر شده بر روی جوندگان گزارش می دهد که درمان خوراکی استامینوفن حیوانات نر در دوزهای تقریباً 1.2 برابر MHDD و بیشتر (بر اساس مقایسه سطح بدن) منجر به کاهش وزن بیضه، کاهش اسپرم زایی و کاهش باروری می شود. در حیوانات ماده که دوزهای مشابه دریافت کردند، کاهش مکان‌های کاشت گزارش شد. مطالعات حیوانی منتشر شده اضافی نشان می دهد که قرار گرفتن در معرض استامینوفن در رحم به طور نامطلوبی بر ظرفیت تولید مثل فرزندان نر و ماده در مواجهه های بالینی مرتبط تأثیر می گذارد [به سم شناسی غیر بالینی (13.1) مراجعه کنید.

8.4 استفاده در کودکان ایمنی و اثربخشی COMBOGESIC در بیماران اطفال ثابت نشده است. COMBOGESIC برای بیماران زیر 18 سال تایید نشده است.

8.5 استفاده در سالمندان بیماران مسن، در مقایسه با بیماران جوانتر، در معرض خطر بیشتری برای عوارض جانبی جدی قلبی عروقی، گوارشی و/یا کلیوی مرتبط با NSAID هستند. اگر سود پیش بینی شده برای بیمار مسن بیشتر از این خطرات بالقوه است، دوز را در انتهای محدوده دوز شروع کنید و بیماران را از نظر عوارض جانبی تحت نظر بگیرید [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1، 5.2، 5.3، 5.4، 5.5، 5.6) مراجعه کنید. شناخته شده است که این دارو به طور قابل توجهی از طریق کلیه دفع می شود و خطر عوارض جانبی به این دارو ممکن است در بیماران مبتلا به اختلال عملکرد کلیوی بیشتر باشد. از آنجایی که در بیماران مسن احتمال کاهش عملکرد کلیوی بیشتر است، در انتخاب دوز باید دقت شود و ممکن است نظارت بر عملکرد کلیه مفید باشد.

8.6 استفاده در بیماری کلیوی COMBOGESIC در بیماران مبتلا به اختلال عملکرد کلیه مورد مطالعه قرار نگرفته است. استفاده از COMBOGESIC در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی توصیه نمی شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.6) مراجعه کنید].

8.7 استفاده در بیماری کبدی COMBOGESIC در بیماران مبتلا به اختلال عملکرد کبدی مطالعه نشده است. استفاده از COMBOGESIC در بیماران مبتلا به نارسایی کبدی توصیه نمی شود [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) مراجعه کنید].

خلاصه خطر ایبوپروفن استفاده از محصولات حاوی NSAID، از جمله COMBOGESIC، می تواند باعث بسته شدن زودرس مجرای شریانی جنین و اختلال عملکرد کلیه جنین شود که منجر به الیگوهیدرآمنیوس و در برخی موارد، نارسایی کلیوی نوزادان می شود. به دلیل این خطرات، دوز و مدت مصرف COMBOGESIC را بین هفته های 20 تا 30 بارداری محدود کنید و از مصرف COMBOGESIC در حدود 30 هفته بارداری و بعد از آن در بارداری خودداری کنید (به ملاحظات بالینی، داده ها مراجعه کنید). بسته شدن زودرس مجرای شریانی جنینی: استفاده از محصولات حاوی NSAID، از جمله COMBOGESIC، در حدود 30 هفته بارداری یا بعد از آن در بارداری، خطر بسته شدن زودرس مجرای شریانی جنین را افزایش می دهد. الیگوهیدرآمنیوس/نارسایی کلیه نوزادان: استفاده از محصولات حاوی NSAID، از جمله COMBOGESIC، در حدود 20 هفته بارداری یا بعد از آن در بارداری با مواردی از اختلال عملکرد کلیه جنین منجر به الیگوهیدرآمنیوس و در برخی موارد، نارسایی کلیوی نوزادان همراه شده است. داده های حاصل از مطالعات مشاهده ای در مورد سایر خطرات جنینی بالقوه استفاده از NSAID در زنان در سه ماهه اول یا دوم بارداری قطعی نیست. در مطالعات تولید مثل حیوانی منتشر شده، هیچ اثر رشدی واضحی در دوزهای 2.7 برابر حداکثر دوز روزانه انسان (MHDD) در خرگوش و 1.5 برابر در موش MHDD هنگام مصرف در طول بارداری وجود نداشت. در مقابل، افزایش نقایص سپتوم بطنی غشایی در موش‌های تحت درمان در روزهای 9 و 10 بارداری با 2.2 برابر MHDD گزارش شد. بر اساس داده‌های حیوانی، پروستاگلاندین‌ها نقش مهمی در نفوذپذیری عروق آندومتر، کاشت بلاستوسیست و دسیدوالیزه شدن دارند. در مطالعات حیوانی، تجویز مهارکننده های سنتز پروستاگلاندین مانند ایبوپروفن، منجر به افزایش از دست دادن قبل و بعد از لانه گزینی شد. پروستاگلاندین ها همچنین نقش مهمی در رشد کلیه جنین دارند. در مطالعات حیوانی منتشر شده، گزارش شده است که مهارکننده های سنتز پروستاگلاندین در صورت تجویز در دوزهای مرتبط بالینی، رشد کلیه را مختل می کنند. استامینوفن تجربه طولانی مدت با استامینوفن در زنان باردار طی چندین دهه، بر اساس مطالعات اپیدمیولوژیک مشاهده‌ای منتشر شده و گزارش‌های موردی، خطر ابتلا به نقص‌های مادرزادی عمده، سقط جنین یا سایر پیامدهای نامطلوب مادر یا جنین را شناسایی نکرد (به داده‌ها مراجعه کنید). مطالعات تولیدمثلی و رشدی در موش‌ها و موش‌ها از متون منتشر شده، عوارض جانبی را در دوزهای بالینی مرتبط با استامینوفن شناسایی کرده‌اند. سمیت جنینی، افزایش تغییرات استخوانی در جنین، و نکروز در کبد و کلیه جنین در مطالعات روی موش‌ها مشاهده شده است. در موش‌های تحت درمان با استامینوفن در دوزهایی در محدوده دوز بالینی، اثرات نامطلوب تجمعی بر تولید مثل در یک مطالعه اصلاحی مداوم مشاهده شد. کاهش در تعداد نوزادان جفت جفت والدین و همچنین تاخیر در رشد و اسپرم غیر طبیعی در فرزندان آنها و کاهش وزن هنگام تولد در نسل بعدی مشاهده شد. خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین برای جمعیت مشخص شده ناشناخته است. همه حاملگی ها دارای خطر پس زمینه نقص مادرزادی، از دست دادن یا سایر پیامدهای نامطلوب هستند. در جمعیت عمومی ایالات متحده، خطر پس زمینه تخمینی نقایص مادرزادی و سقط جنین در حاملگی های بالینی شناخته شده به ترتیب 2 تا 4 درصد و 15 تا 20 درصد است. ملاحظات بالینی عوارض جانبی جنین/نوزادی بسته شدن زودرس مجرای شریانی جنین: از مصرف محصولات حاوی NSAID، از جمله COMBOGESIC، در زنان در حدود هفته 30 بارداری و بعد از آن در بارداری خودداری کنید، زیرا محصولات حاوی NSAID، از جمله COMBOGESIC، می توانند باعث ایجاد انسداد نارس جنینی شوند. . الیگوهیدرآمنیوس/نارسایی کلیه نوزادان: اگر پس از بررسی درمان های جایگزین برای کنترل درد، یک محصول حاوی NSAID، از جمله COMBOGESIC، در حدود هفته 20 بارداری یا بعد از آن در بارداری ضروری است، مصرف را به کمترین دوز موثر و کوتاه ترین مدت ممکن محدود کنید. اگر درمان COMBOGESIC بیش از 48 ساعت طول کشید، نظارت با اولتراسوند را برای الیگوهیدرآمنیوس در نظر بگیرید. در صورت بروز الیگوهیدرآمنیوس، COMBOGESIC را قطع کرده و طبق عملکرد بالینی پیگیری کنید (به داده ها مراجعه کنید). زایمان یا زایمان هیچ مطالعه ای در مورد اثرات COMBOGESIC در حین زایمان یا زایمان انجام نشده است. در مطالعات حیوانی، NSAID ها، از جمله ایبوپروفن، سنتز پروستاگلاندین ها را مهار می کنند، باعث تاخیر در زایمان و افزایش بروز مرده زایی می شوند. داده های انسانی ایبوپروفن: بسته شدن زودرس مجرای شریانی جنینی متون منتشر شده گزارش می دهند که استفاده از NSAID ها در حدود هفته 30 بارداری و بعد از آن در بارداری ممکن است باعث بسته شدن زودرس مجرای شریانی جنین شود. Oligohydramnios/نارسایی کلیه نوزادان مطالعات منتشر شده و گزارش های پس از بازاریابی، مصرف NSAID مادر را در حدود هفته 20 بارداری یا بعد از آن در بارداری همراه با اختلال عملکرد کلیه جنین که منجر به الیگوهیدرآمنیوس و در برخی موارد، نارسایی کلیوی نوزاد می شود، توصیف می کند. این پیامدهای نامطلوب به طور متوسط ​​پس از روزها تا هفته‌ها درمان مشاهده می‌شوند، اگرچه الیگوهیدرآمنیوس به ندرت 48 ساعت پس از شروع NSAID گزارش شده است. در بسیاری از موارد، اما نه همه، کاهش مایع آمنیوتیک گذرا و با قطع دارو برگشت پذیر بود. تعداد محدودی از موارد مصرف NSAID توسط مادر و اختلال عملکرد کلیه نوزادان بدون الیگوهیدرآمنیوس گزارش شده است که برخی از آنها برگشت ناپذیر بودند. برخی از موارد اختلال عملکرد کلیه نوزاد نیاز به درمان با روش‌های تهاجمی مانند تعویض خون یا دیالیز دارند. محدودیت‌های روش‌شناختی این مطالعات و گزارش‌های پس از بازاریابی شامل فقدان گروه کنترل است. اطلاعات محدود در مورد دوز، مدت و زمان قرار گرفتن در معرض دارو؛ و مصرف همزمان سایر داروها. این محدودیت ها مانع از ایجاد تخمین قابل اعتمادی از خطر پیامدهای نامطلوب جنینی و نوزادی با استفاده از NSAID در مادر می شود. از آنجایی که داده‌های ایمنی منتشر شده در مورد پیامدهای نوزادی عمدتاً شامل نوزادان نارس می‌شد، تعمیم‌پذیری برخی از خطرات گزارش شده برای نوزاد ترم در معرض NSAID‌ها از طریق مصرف مادر نامشخص است. استامینوفن: نتایج یک گروه آینده‌نگر مبتنی بر جمعیت، شامل داده‌های 26424 زن با تک قلوهای زنده که در سه ماهه اول در معرض استامینوفن خوراکی قرار گرفته‌اند، نشان می‌دهد که در مقایسه با گروه کنترل کودکانی که در معرض خطر قرار نگرفته‌اند، خطر افزایش ناهنجاری‌های مادرزادی وجود ندارد. میزان ناهنجاری های مادرزادی (3/4%) مشابه میزان در جمعیت عمومی بود. یک مطالعه مورد-شاهدی مبتنی بر جمعیت از مطالعه ملی پیشگیری از نقایص مادرزادی نشان داد که 11610 کودکی که در سه ماهه اول بارداری در معرض استامینوفن قرار گرفته بودند، در مقایسه با 4500 کودک در گروه کنترل، خطر ابتلا به نقایص اصلی مادرزادی را افزایش ندادند. سایر داده های اپیدمیولوژیک نتایج مشابهی را نشان دادند. با این حال، این مطالعات به دلیل محدودیت‌های روش‌شناختی، از جمله سوگیری یادآوری، نمی‌توانند به طور قطع عدم وجود خطر را ثابت کنند. اطلاعات حیوانی ایبوپروفن: در یک مطالعه منتشر شده، خرگوش‌های ماده 7.5، 20 یا 60 میلی‌گرم بر کیلوگرم ایبوپروفن (0.12، 0.33 یا 0.99 برابر حداکثر دوز روزانه 1170 میلی‌گرم ایبوپروفن بر اساس مقایسه سطح بدن انسان) از روزهای 1 تا 29 حاملگی دریافت کردند. این دوز با سمیت قابل توجه مادر (زخم معده، ضایعات معده) همراه بود. در همین نشریه، موش‌های ماده با دوزهای 7.5، 20، 60، 180 میلی‌گرم بر کیلوگرم ایبوپروفن (0.06، 0.17، 0.50، 1.5 برابر حداکثر دوز روزانه) اثرات نامطلوب رشدی آشکاری نداشتند. سمیت مادر (ضایعات گوارشی) در mg/kg 20 و بالاتر مشاهده شد. در یک مطالعه منتشر شده، موش‌ها با دوز خوراکی 300 میلی‌گرم بر کیلوگرم ایبوپروفن (2.5 برابر حداکثر دوز روزانه 1170 میلی‌گرم بر اساس مقایسه سطح بدن) در طول روزهای 9 و 10 بارداری (نقاط زمانی بحرانی برای رشد قلب در موش‌ها) مصرف کردند. درمان با ایبوپروفن منجر به افزایش بروز نقایص سپتوم بطنی غشایی شد. این دوز با سمیت قابل توجه مادر از جمله سمیت گوارشی همراه بود. هر یک از یک نقص دیواره بین بطنی غشایی و گاستروشیزیس در جنین‌های خرگوش‌های تحت درمان با mg/kg 500 (8.3 برابر حداکثر دوز روزانه انسان) از روز 9 تا 11 بارداری مشاهده شد. استامینوفن: مطالعات بر روی موش‌های باردار که استامینوفن خوراکی را در طول اندام‌زایی با دوزهایی تا 0.87 برابر حداکثر دوز روزانه انسان (MHDD = 3.9 گرم در روز، بر اساس مقایسه سطح بدن) دریافت کردند، شواهدی از سمیت جنینی (کاهش وزن و طول جنین) و افزایش وابسته به دوز در تغییرات ساییده‌سازی استخوان و تغییرات کاهشی استخوان را نشان داد. فرزندان هیچ شواهدی از ناهنجاری های خارجی، احشایی یا اسکلتی نداشتند. هنگامی که موش های باردار استامینوفن خوراکی را در طول دوران بارداری با دوزهای 1.2 برابر MHDD دریافت کردند (بر اساس مقایسه سطح بدن)، مناطقی از نکروز در کبد و کلیه موش های باردار و جنین رخ داد. بر اساس مقایسه سطح بدن، این اثرات در حیواناتی که استامینوفن خوراکی با دوزهای 0.3 برابر MHDD دریافت کردند، رخ نداد. در یک مطالعه اصلاحی مداوم، موش‌های باردار 0.25، 0.5 یا 1.0 درصد استامینوفن را از طریق رژیم غذایی (357، 715، یا 1430 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز) دریافت کردند. این دوزها بر اساس مقایسه سطح بدن به ترتیب تقریباً 0.45، 0.89 و 1.8 برابر MHDD هستند. کاهش وابسته به دوز در وزن بدن فرزندان چهارم و پنجم جفت جفت گیری تحت درمان در طول شیردهی و پس از از شیر گرفتن در تمام دوزها رخ داد. حیوانات در گروه دوز بالا تعداد کمتری از نوزادان در هر جفت جفت گیری، فرزندان نر با افزایش درصد اسپرم غیرطبیعی، و کاهش وزن هنگام تولد در نوزادان نسل بعدی داشتند.

12.1 مکانیسم اثر بی دردی COMBOGESIC حاوی استامینوفن و ایبوپروفن است. استامینوفن یک مسکن غیر مواد افیونی و غیر سالیسیلاتی است. مکانیسم دقیق خواص ضد درد استامینوفن مشخص نشده است، اما تصور می شود که عمدتاً شامل اعمال مرکزی است. ایبوپروفن یک داروی ضد التهابی غیر استروئیدی (NSAID) است. مکانیسم اثر آن برای بی دردی، مانند سایر NSAID ها، به طور کامل شناخته نشده است، اما شامل مهار سیکلواکسیژناز (COX-1 و COX-2) است. ایبوپروفن یک مهارکننده قوی سنتز پروستاگلاندین در شرایط آزمایشگاهی است. پروستاگلاندین ها اعصاب آوران را حساس می کنند و عمل برادی کینین را در القای درد در مدل های حیوانی تقویت می کنند. پروستاگلاندین ها واسطه های التهاب هستند. از آنجایی که ایبوپروفن یک مهارکننده سنتز پروستاگلاندین است، نحوه عملکرد آن ممکن است به دلیل کاهش پروستاگلاندین ها در بافت های محیطی باشد.

12.2 فارماکودینامیک اثرات هماتولوژیک NSAID ها تجمع پلاکتی را مهار می کنند و نشان داده شده است که زمان خونریزی را در برخی بیماران طولانی می کنند. برخلاف آسپرین، تأثیر آنها بر عملکرد پلاکت ها از نظر کمی کمتر، مدت کوتاه تر و برگشت پذیر است.

12.3 فارماکوکینتیک جذب حداکثر غلظت پلاسمایی پس از تجویز سه قرص COMBOGESIC تقریباً در 45 دقیقه و 1 ساعت و 15 دقیقه پس از تجویز استامینوفن و ایبوپروفن در شرایط ناشتا رخ می دهد. در همین مطالعه، حداکثر غلظت پلاسما (Cmax) و میزان جذب (AUC 0-inf) 14.88 mcg/mL و 47.44 mcg.h/mL برای استامینوفن و 25.58 mcg/mL و 95.62 mcg/h/m به ترتیب برای ibuprofen می باشد. مقادیر Cmax و AUC 0-inf برای هر دو استامینوفن و ایبوپروفن متناسب با افزایش دوزهای COMBOGESIC از یک، به دو، تا سه قرص، دوز را افزایش می دهد. یک مطالعه فارماکوکینتیک تک دوز COMBOGESIC در داوطلبان هیچ تداخل دارویی بین استامینوفن و ایبوپروفن را نشان نداد. اثرات غذا هنگامی که COMBOGESIC با غذا تجویز شد، زمان رسیدن به حداکثر غلظت پلاسمایی برای استامینوفن تقریباً 30 دقیقه به تعویق افتاد و در مقایسه با شرایط ناشتا برای ایبوپروفن تقریباً یکسان بود. حداکثر غلظت پلاسمایی استامینوفن تقریباً 30٪ کاهش یافت، اما میزان جذب تحت تأثیر قرار نگرفت. اوج غلظت پلاسمایی و میزان جذب برای ایبوپروفن تأثیری نداشت. توزیع به نظر می رسد استامینوفن به طور گسترده در اکثر بافت های بدن به جز چربی توزیع می شود. حجم توزیع ظاهری آن حدود 0.9 لیتر بر کیلوگرم است. بخش نسبتاً کوچکی (20%) از استامینوفن به پروتئین پلاسما متصل می شود. دفع نیمه عمر استامینوفن در بزرگسالان حدود 2 تا 3 ساعت است. در کودکان تا حدودی کوتاهتر و در نوزادان و بیماران سیروز تا حدودی طولانی تر است. استامینوفن عمدتاً با تشکیل ترکیبات گلوکورونید و سولفات به روشی وابسته به دوز از بدن دفع می شود. ایبوپروفن به سرعت متابولیزه می شود و از طریق ادرار دفع می شود. نیمه عمر دفع ایبوپروفن در محدوده 1.9 تا 2.2 ساعت است. متابولیسم استامینوفن اساساً توسط سینتیک مرتبه اول در کبد متابولیزه می شود و شامل سه مسیر مجزای اصلی است: 1. کونژوگه با گلوکورونید. 2. صرف با سولفات. و 3. اکسیداسیون از طریق مسیر آنزیم اکسیداز با عملکرد مخلوط سیتوکروم، وابسته به P450، برای تشکیل یک متابولیت میانی فعال، که با گلوتاتیون ترکیب می‌شود و سپس بیشتر متابولیزه می‌شود تا ترکیبات سیستئین و مرکاپتوریک اسید را تشکیل دهد. به نظر می رسد که ایزوآنزیم اصلی سیتوکروم P450 درگیر CYP2E1 است، با CYP1A2 و CYP3A4 به عنوان مسیرهای اضافی. در بزرگسالان، اکثر استامینوفن با اسید گلوکورونیک و به میزان کمتری با سولفات کونژوگه می شود. این متابولیت های مشتق شده از گلوکورونید، سولفات و گلوتاتیون فاقد فعالیت بیولوژیکی هستند. در نوزادان نارس، نوزادان و نوزادان جوان، مزدوج سولفات غالب است. دفع کمتر از 9 درصد استامینوفن بدون تغییر از طریق ادرار دفع می شود. دفع ایبوپروفن تقریباً 24 ساعت پس از آخرین دوز کامل می شود. مطالعات نشان داده است که پس از مصرف ایبوپروفن، 45 تا 79 درصد از دوز در ادرار در عرض 24 ساعت به عنوان متابولیت A (25%)، (+)-2-[p-(2هیدروکسی متیل-پروپیل) فنیل]پروپیونیک اسید و متابولیت B (37%)، (+)-2-[p-p-propil)p; درصد ایبوپروفن آزاد و کونژوگه به ​​ترتیب تقریباً 1% و 14% بود. جمعیت های خاص بیماران اطفال فارماکوکینتیک COMBOGESIC در بیماران کودکان زیر 18 سال مطالعه نشده است. نارسایی کبدی فارماکوکینتیک COMBOGESIC در بیماران مبتلا به اختلال عملکرد کبدی مطالعه نشده است [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.1) و استفاده در جمعیت های خاص (8.7) مراجعه کنید. نارسایی کلیوی فارماکوکینتیک COMBOGESIC در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی مطالعه نشده است. [به هشدارها و اقدامات احتیاطی (5.6) و استفاده در جمعیت های خاص (8.6) مراجعه کنید]. مطالعات تداخل دارویی آسپرین: هنگامی که ایبوپروفن همراه با آسپرین تجویز می شود، اتصال پروتئینی آن کاهش می یابد، اگرچه پاکسازی ایبوپروفن آزاد تغییری نمی کند. اهمیت بالینی این تداخل مشخص نیست [به تداخلات دارویی (7) مراجعه کنید].