چنودیول

Chenodiol برای بیماران مبتلا به سنگ های رادیولوسنت در کیسه صفرا که به خوبی مات می شوند، که در آنها جراحی انتخابی به جز وجود افزایش خطر جراحی به دلیل بیماری سیستمیک یا سن، انجام می شود، اندیکاسیون دارد. اگر سنگ ها شناور یا کوچک باشند، احتمال انحلال موفقیت آمیز به مراتب بیشتر است. برای بیماران مبتلا به سنگ‌های غیرقابل شناور، احتمال انحلال کمتر است و باید وزن اضافه کرد تا خطر این که جراحی اورژانسی بیشتر به دلیل درمان ناموفق به تاخیر بیفتد. ایمنی استفاده بیش از 24 ماه ثابت نشده است. چنودیول سنگ های رنگدانه صفراوی کلسیفیه (رادیوپاک) یا رادیولوسنت را حل نمی کند.

محدوده دوز توصیه شده برای Chenodiol 13 تا 16 میلی گرم بر کیلوگرم در روز در دو دوز منقسم صبح و شب است که با 250 میلی گرم روزانه شروع می شود. دو هفته اول و پس از آن 250 میلی گرم در روز هر هفته افزایش می یابد تا زمانی که دوز توصیه شده یا حداکثر قابل تحمل به دست آید. اگر اسهال در طول افزایش دوز یا بعد از درمان رخ دهد، معمولاً می توان با تنظیم موقت دوز تا زمان کاهش علائم، آن را کنترل کرد و پس از آن معمولاً دوز قبلی تحمل می شود. دوز کمتر از 10 میلی گرم بر کیلوگرم معمولاً بی اثر است و ممکن است با افزایش خطر کوله سیستکتومی همراه باشد، بنابراین توصیه نمی شود. قرص‌های توصیه‌شده وزن بدن/محدوده دوز روزانه mg/kg lb kg 100-130 45-58 3 17-13 131-185 59-75 4 17-13 186-200 76-90 5 18-14 2091-14 2091-14 236-275 108-125 7 18-14 فرکانس بهینه نظارت بر تست های عملکرد کبد مشخص نیست. پیشنهاد می شود که سطح سرمی آمینوترانسفرازها باید به صورت ماهانه برای سه ماه اول و پس از آن هر سه ماه در طول تجویز Chenodiol کنترل شود. بر اساس دستورالعمل های NCGS، اگر ارتفاعات جزئی و معمولاً گذرا (1 ½ تا 3 برابر حد بالایی حد طبیعی) بیش از سه تا شش ماه ادامه داشته باشد. Chenodiol تنها پس از بازگشت سطح آمینوترانسفراز به حالت عادی متوقف شد و از سر گرفته شد. با این حال، اجازه دادن به ارتفاعات برای تداوم در چنین فاصله ای ایمن نیست. افزایش بیش از سه برابر حد طبیعی نیاز به قطع فوری Chenodiol دارد و معمولاً در هنگام چالش مجدداً رخ می دهد. کلسترول سرم باید در فواصل شش ماهه کنترل شود. اگر کلسترول از حد قابل قبول تنظیم شده با سن برای بیمار بالا رفت، ممکن است توصیه شود که چنودیول را قطع کنید. کوله سیستوگرام خوراکی یا سونوگرافی در فواصل شش تا نه ماهه برای نظارت بر پاسخ توصیه می شود. انحلال کامل باید پس از یک تا سه ماه ادامه مصرف Chenodiol با یک آزمایش تکرار تایید شود. اکثر بیمارانی که در نهایت به انحلال کامل می رسند، انحلال جزئی (یا کامل) را در اولین آزمایش حین درمان نشان می دهند. اگر انحلال نسبی تا 9 تا 12 ماه مشاهده نشود، احتمال موفقیت درمان تنها به شدت کاهش می یابد. اگر تا 18 ماهگی جواب نداد، چنودیول باید قطع شود. ایمنی استفاده بیش از 24 ماه ثابت نشده است. در 50 درصد موارد می توان در عرض پنج سال عود سنگ را انتظار داشت. پس از انحلال تایید شده، درمان به طور کلی باید متوقف شود. کوله سیستوگرام یا سونوگرافی سریال برای نظارت بر عود توصیه می شود، با توجه به اینکه رادیولوسنسی و عملکرد کیسه صفرا باید قبل از شروع دوره دیگری از Chenodiol ایجاد شود. دوزهای پیشگیرانه ایجاد نشده است. دوزهای کاهش یافته را نمی توان توصیه کرد. سنگ ها با 500 میلی گرم در روز عود کرده اند. گزارش شده است که رژیم های کم کلسترول یا کربوهیدرات و سبوس رژیمی باعث کاهش کلسترول صفراوی می شوند. حفظ وزن کاهش یافته برای جلوگیری از عود سنگ توصیه می شود.

چنودیول در حضور اختلال عملکرد سلول های کبدی یا ناهنجاری های مجرای صفراوی مانند کلستاز داخل کبدی، سیروز صفراوی اولیه یا کلانژیتیت های اسکلروزان منع مصرف دارد (به هشدارها مراجعه کنید). یک کیسه صفرا پس از دو دوز متوالی رنگ به عنوان غیربصری تایید شد. سنگ های پرتوپاک؛ یا عوارض سنگ کیسه صفرا یا دلایل قانع کننده برای جراحی کیسه صفرا از جمله کوله سیستیت حاد بدون وقفه، کلانژیت، انسداد صفراوی، پانکراتیت سنگ کیسه صفرا، یا فیستول دستگاه گوارش صفراوی. رده X بارداری: چنودیول ممکن است باعث آسیب به جنین شود، زمانی که به یک زن باردار داده شود. ضایعات جدی کبدی، کلیوی و آدرنال در جنین‌های میمون رزوس ماده که 60 تا 90 میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز (4 تا 6 برابر حداکثر دوز توصیه‌شده برای انسان، MRHD) از روز 21 تا 45 بارداری دریافت کردند، رخ داد. ضایعات کبدی همچنین در بابون‌های نوزادی رخ داد که مادرانشان 18 تا 38 میلی‌گرم بر کیلوگرم (1 تا 2 برابر MRHD) در دوران بارداری دریافت کرده بودند. ناهنجاری های جنینی مشاهده نشد. نه آسیب کبدی جنین و نه ناهنجاری های جنینی در مطالعات تولید مثل در موش ها و همسترها رخ نداد. در حال حاضر هیچ داده انسانی در دسترس نیست. Chenodiol در زنانی که باردار هستند یا ممکن است باردار شوند منع مصرف دارد. اگر این دارو در دوران بارداری استفاده شود، یا اگر بیمار در حین مصرف این دارو باردار شد، باید بیمار را از خطرات احتمالی آن برای جنین آگاه کرد.

استفاده ایمن از چنودیول به انتخاب بیماران بدون بیماری قبلی کبدی و نظارت دقیق بر سطح آمینوترانسفراز سرم برای تشخیص سمیت کبدی ناشی از دارو بستگی دارد. افزایش آمینوترانسفراز بیش از سه برابر حد بالای نرمال نیاز به قطع چنودیول در 2 تا 3 درصد از بیماران دارد. اگرچه مطالعات بالینی و بیوپسی ضایعات برق آسا را ​​نشان نداده اند، اما این احتمال وجود دارد که یک بیمار گاه به گاه ممکن است به بیماری جدی کبدی مبتلا شود. سه بیمار با تصاویر بیوشیمیایی و بافت شناسی هپاتیت فعال مزمن در حین مصرف چنودیول 375 میلی گرم در روز یا 750 میلی گرم در روز گزارش شده است. ناهنجاری های بیوشیمیایی در دو نفر از بیماران طی 13 و 17 ماه خود به خود به حالت عادی بازگشت. و بعد از 17 ماه درمان با پردنیزون در سوم. بیوپسی های بعدی انجام نشد. و رابطه علت و معلولی دارو مشخص نشد. یکی دیگر از بیماران بیوپسی شده به دلیل افزایش سطح آمینوترانسفراز از درمان خاتمه یافت و بیوپسی کبد به عنوان نشان دهنده هپاتیت دارویی فعال تفسیر شد. یک بیمار مبتلا به کلانژیت اسکلروزان، سیروز صفراوی و سابقه زردی در طول درمان با چنودیول برای سنگ مجرای کبدی فوت کرد. قبل از درمان، سطح آمینوترانسفراز و آلکالین فسفات سرم بیش از دو برابر حد بالای نرمال بود. در عرض یک ماه آنها به بیش از 10 برابر طبیعی افزایش یافتند. زمانی که بیمار با نارسایی پیشرفته کبدی و پریتونیت E. coli در بیمارستان بستری شد، Chenodiol در هفت هفته متوقف شد. مرگ در هفته هشتم رخ داد. سهم چنودیول در نتیجه کشنده را نمی توان رد کرد. مطالعات اپیدمیولوژیک نشان می دهد که اسیدهای صفراوی ممکن است به سرطان روده بزرگ انسان کمک کنند، اما شواهد مستقیم وجود ندارد. اسیدهای صفراوی، از جمله چنودیول و لیتوکولیک اسید، هیچ پتانسیل سرطان زایی در مدل های حیوانی ندارند، اما نشان داده شده است که در صورت تجویز با برخی از مواد سرطان زا، تعداد تومورها را افزایش می دهند. این احتمال که درمان با چنودیول ممکن است به سرطان روده بزرگ در افراد مستعد کمک کند را نمی توان رد کرد.

اطلاعات برای بیماران بیماران باید در مورد اهمیت ویزیت های دوره ای برای آزمایش های عملکرد کبد و کوله سیستوگرام های خوراکی (یا اولتراسونوگرافی) برای نظارت بر انحلال سنگ مشاوره شوند. آنها باید از علائم عوارض سنگ کیسه صفرا آگاه شوند و به آنها هشدار داده شود که فوراً چنین علائمی را به پزشک گزارش دهند. به بیماران باید راه‌هایی برای تسهیل رعایت رژیم دوز در طول درمان طولانی مدت و کاهش موقت دوز در صورت بروز دوره‌های اسهال آموزش داده شود. تداخلات دارویی عوامل جداکننده اسیدهای صفراوی مانند کلستیرامین و کلستیپول ممکن است با کاهش جذب چنودیول در عملکرد آن اختلال ایجاد کنند. نشان داده شده است که آنتی اسیدهای مبتنی بر آلومینیوم اسیدهای صفراوی را در شرایط آزمایشگاهی جذب می کنند و ممکن است انتظار داشته باشیم که به همان روشی که عوامل جداکننده با Chenodiol تداخل داشته باشند. استروژن، ضدبارداری خوراکی و همکاری (و شاید سایر داروهای کاهنده چربی) ترشح کلسترول صفراوی را افزایش می دهند و از این رو بروز سنگ های صفراوی کلسترولی ممکن است با اثربخشی Chenodiol مقابله کند. به دلیل سمیت کبدی، چنودیول می تواند بر فارماکودینامیک کومارین و مشتقات آن تأثیر بگذارد و باعث طولانی شدن غیرمنتظره زمان پروترومبین و خونریزی شود. بیماران تحت درمان همزمان با چنودیول و کومارین یا مشتقات آن باید به دقت تحت نظر باشند. در صورت مشاهده طولانی شدن زمان پروترومبین، دوز کومارین باید مجدداً تنظیم شود تا زمان پروترومبین 1 و نیم تا 2 برابر طبیعی باشد. در صورت لزوم باید چنودیول قطع شود سرطان زایی، جهش زایی، اختلال در باروری مطالعه خوراکی دو ساله چنودیول در موش صحرایی نتوانست پتانسیل سرطان زایی را در سطوح آزمایش شده 15 تا 60 میلی گرم بر کیلوگرم در روز (1 تا 4 برابر حداکثر دوز توصیه شده برای انسان، MRHD) نشان دهد. گزارش شده است که چنودیول در مطالعات طولانی مدت در دوزهای خوراکی تا 600 میلی گرم بر کیلوگرم در روز (40 برابر MRHD) به موش ها و 1000 میلی گرم بر کیلوگرم در روز (65 برابر MRHD) به موش ها باعث ایجاد تومورهای خوش خیم و بدخیم سلول های کبدی در موش های صحرایی ماده و موش های بدخیم کلانژیوآ می شود. مطالعات دو ساله اسید لیتوکولیک (یک متابولیت اصلی چنودیول) در موش ها (125 تا 250 میلی گرم بر کیلوگرم در روز) و موش ها (250 و 500 میلی گرم بر کیلوگرم در روز) سرطان زا نبود. گزارش شده است که تجویز جیره اسید لیتوکولیک به جوجه ها باعث هیپرپلازی آدنوماتوز کبدی می شود. بارداری رده X: موارد منع مصرف را ببینید. مادران شیرده مشخص نیست که آیا چنودیول در بدن انسان دفع می شود یا خیر. از آنجایی که بسیاری از داروها در شیر انسان دفع می شوند، هنگام تجویز چنودیول به مادر شیرده باید احتیاط کرد. استفاده در کودکان ایمنی و اثربخشی چنودیول در کودکان ثابت نشده است.

عوامل جداکننده اسیدهای صفراوی مانند کلستیرامین و کلستیپول ممکن است با کاهش جذب چنودیول در عملکرد آن اختلال ایجاد کنند. نشان داده شده است که آنتی اسیدهای مبتنی بر آلومینیوم اسیدهای صفراوی را در شرایط آزمایشگاهی جذب می کنند و ممکن است انتظار داشته باشیم که به همان روشی که عوامل جداکننده با Chenodiol تداخل داشته باشند. استروژن، ضدبارداری خوراکی و همکاری (و شاید سایر داروهای کاهنده چربی) ترشح کلسترول صفراوی را افزایش می دهند و از این رو بروز سنگ های صفراوی کلسترولی ممکن است با اثربخشی Chenodiol مقابله کند. به دلیل سمیت کبدی، چنودیول می تواند بر فارماکودینامیک کومارین و مشتقات آن تأثیر بگذارد و باعث طولانی شدن غیرمنتظره زمان پروترومبین و خونریزی شود. بیماران تحت درمان همزمان با چنودیول و کومارین یا مشتقات آن باید به دقت تحت نظر باشند. در صورت مشاهده طولانی شدن زمان پروترومبین، دوز کومارین باید مجدداً تنظیم شود تا زمان پروترومبین 1 و نیم تا 2 برابر طبیعی باشد. در صورت لزوم باید چنودیول قطع شود

کبد صفراوی: افزایش آمینوترانسفراز سرم (عمدتاً SGPT) وابسته به دوز، که معمولاً با افزایش آلکالن فسفاتاز یا بیلی روبین همراه نیست، در 30٪ یا بیشتر از بیماران تحت درمان با دوز توصیه شده Chenodiol رخ داده است. در بیشتر موارد، این افزایش‌ها جزئی (1 و نیم تا 3 برابر حد بالای نرمال آزمایشگاهی) و گذرا بودند و علیرغم ادامه مصرف دارو در عرض شش ماه به محدوده طبیعی بازگشتند. در 2% تا 3% از بیماران، سطح SGPT به بیش از سه برابر حد بالای نرمال آزمایشگاهی افزایش یافت، پس از مصرف مجدد دارو عود کرد و نیاز به قطع درمان با چنودیول داشت. سطح آنزیم پس از قطع چنودیول به حالت عادی بازگشته است (به هشدارها مراجعه کنید). مطالعات مورفولوژیکی بیوپسی های کبد گرفته شده قبل و بعد از 9 و 24 ماه درمان با چنودیول نشان داده است که 63 درصد از بیماران قبل از درمان با چنودیول شواهدی از کلستاز داخل کبدی داشتند. تقریباً همه بیماران قبل از درمان دارای اختلالات میکروسکوپی الکترونی بودند. در ماه نهم درمان، معاینه مجدد دو سوم بیماران 89 درصد بروز علائم کلستاز داخل کبدی را نشان داد. دو نفر از 89 بیمار در ماه نهم دارای ضایعات لیتوکولات مانند در غشای کانالی بودند، اگرچه در صورت ادامه درمان، اختلالات آنزیمی بالینی وجود نداشت و هیچ تغییری در پارامترهای میکروسکوپی نوری نوع 2 وجود نداشت. افزایش نرخ کوله سیستکتومی: بیماران NCGS با سابقه درد صفراوی قبل از درمان، نرخ کوله سیستکتومی بالاتری در طول مطالعه داشتند، در صورتی که چنودیول با دوز پایین (375 میلی گرم در روز) نسبت به دارونما یا چنودیول با دوز بالا (750 میلی گرم در روز) تخصیص داده شود. ارتباط با چنودیول با دوز پایین اگرچه به وضوح دلیلی نیست، اما نشان می دهد که بیمارانی که قادر به مصرف دوزهای بالاتر چنودیول نیستند ممکن است در معرض خطر کوله سیستکتومی باشند. دستگاه گوارش: اسهال وابسته به دوز در 30 تا 40 درصد از بیماران تحت درمان با چنودیول مشاهده شده است و ممکن است در هر زمانی در طول درمان رخ دهد، اما معمولاً زمانی که درمان شروع می شود با آن مواجه می شود. معمولاً اسهال خفیف، شفاف، به خوبی قابل تحمل است و تداخلی با درمان ندارد. کاهش دوز در 10 تا 15 درصد بیماران مورد نیاز بوده است و در یک کارآزمایی کنترل شده حدود نیمی از این موارد نیاز به کاهش دائمی دوز داشتند. داروهای ضد اسهال در برخی از بیماران مفید بوده است. قطع چنودیول به دلیل عدم کنترل اسهال در حدود 3 درصد از بیماران تحت درمان قابل انتظار است. درد ثابت اپی گاستر همراه با حالت تهوع معمول لیتیازیس (کولیک صفراوی) معمولاً به راحتی از درد شکمی کرامپ ناشی از اسهال ناشی از دارو قابل تشخیص است. سایر عوارض جانبی گوارشی کمتر شایع گزارش شده عبارتند از: فوریت، گرفتگی عضلات، سوزش سر دل، یبوست، تهوع و استفراغ، بی اشتهایی، ناراحتی اپی گاستر، سوء هاضمه، نفخ شکم و درد غیر اختصاصی شکم. لیپیدهای سرم: کلسترول تام سرم و کلسترول لیپوپروتئین با چگالی کم (LDL) ممکن است در طول تجویز چنودیول 10 درصد یا بیشتر افزایش یابد: هیچ تغییری در بخش لیپوپروتئین با چگالی بالا (HDL) دیده نشده است. کاهش اندکی در سطح تری گلیسیرید سرم در زنان گزارش شده است. هماتولوژیک: کاهش تعداد گلبول های سفید، هرگز کمتر از 3000، در تعداد کمی از بیماران تحت درمان با چنودیول مشاهده شده است. دارو در تمام بیماران بدون هیچ گونه حادثه ای ادامه یافت.

مقدار زیاد مصرف بیش از حد تصادفی یا عمدی چنودیول گزارش نشده است. یک بیمار 4 گرم در روز (58 میلی گرم بر کیلوگرم در روز) را به مدت شش ماه بدون حادثه تحمل کرد.

مقدار زیاد مصرف بیش از حد تصادفی یا عمدی چنودیول گزارش نشده است. یک بیمار 4 گرم در روز (58 میلی گرم بر کیلوگرم در روز) را به مدت شش ماه بدون حادثه تحمل کرد.

رده X بارداری: موارد منع مصرف را ببینید.

مشخص نیست که آیا چنودیول در بدن انسان دفع می شود یا خیر. از آنجایی که بسیاری از داروها در شیر انسان دفع می شوند، هنگام تجویز چنودیول به مادر شیرده باید احتیاط کرد.

ایمنی و اثربخشی چنودیول در کودکان ثابت نشده است.

چنودیول نام غیر اختصاصی چنودوکسی کولیک اسید، اسید صفراوی طبیعی انسان است. این یک پودر سفید تلخ است که از ذرات کریستالی و آمورف تشکیل شده است که آزادانه در متانول، استون و اسید استیک حل می شود و عملاً در آب نامحلول است. نام شیمیایی آن اسید 3α، 7α-دی هیدروکسی-5β-کولان-24-وئیک (C 24 H 40 O 4 ) است، وزن مولکولی آن 392.58 است و ساختار آن در زیر نشان داده شده است. قرص های روکش شده با فیلم Chenodiol برای تجویز خوراکی حاوی 250 میلی گرم چنودیول هستند. مواد غیر فعال: نشاسته پیش ژلاتینه. دی اکسید سیلیکون؛ سلولز میکروکریستالی، گلیکولات نشاسته سدیم؛ و استئارات منیزیم؛ پوشش لایه نازک شامل: opadry YS-2-7035 [متشکل از متیل سلولز و گلیسیرین] و سدیم لوریل سولفات است.

جهش زایی، اختلال در باروری یک مطالعه خوراکی دو ساله روی چنودیول در موش صحرایی نتوانست پتانسیل سرطان زایی را در سطوح آزمایش شده 15 تا 60 میلی گرم بر کیلوگرم در روز (1 تا 4 برابر حداکثر دوز توصیه شده برای انسان، MRHD) نشان دهد. گزارش شده است که چنودیول در مطالعات طولانی مدت در دوزهای خوراکی تا 600 میلی گرم بر کیلوگرم در روز (40 برابر MRHD) به موش ها و 1000 میلی گرم بر کیلوگرم در روز (65 برابر MRHD) به موش ها باعث ایجاد تومورهای خوش خیم و بدخیم سلول های کبدی در موش های صحرایی ماده و موش های بدخیم کلانژیوآ می شود. مطالعات دو ساله اسید لیتوکولیک (یک متابولیت اصلی چنودیول) در موش ها (125 تا 250 میلی گرم بر کیلوگرم در روز) و موش ها (250 و 500 میلی گرم بر کیلوگرم در روز) سرطان زا نبود. گزارش شده است که تجویز جیره اسید لیتوکولیک به جوجه ها باعث هیپرپلازی آدنوماتوز کبدی می شود.

بیماران باید در مورد اهمیت ویزیت های دوره ای برای آزمایش های عملکرد کبد و کوله سیستوگرام های دهانی (یا اولتراسونوگرافی) برای نظارت بر انحلال سنگ مشاوره شوند. آنها باید از علائم عوارض سنگ کیسه صفرا آگاه شوند و به آنها هشدار داده شود که فوراً چنین علائمی را به پزشک گزارش دهند. به بیماران باید راه‌هایی برای تسهیل رعایت رژیم دوز در طول درمان طولانی مدت و کاهش موقت دوز در صورت بروز دوره‌های اسهال آموزش داده شود.